WO2005026132A1 - ホスホジエステラーゼのｃＡＭＰ基質特異的阻害剤 - Google Patents

ホスホジエステラーゼのｃＡＭＰ基質特異的阻害剤 Download PDF

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WO2005026132A1
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maleate
benzoguanamine derivative
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Takashi Kyoi
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines

Definitions

  • the present invention provides a cAMP substrate for phosphodiesterase, comprising as an active ingredient a benzoguanamine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as the compound of the present invention). Related to specific inhibitors.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or halogen.
  • the compound of the present invention has excellent anti-ulcer action, cell defense action, and gastric mucosal blood flow increasing action (see, for example, Patent Documents 13 and 13, 13).
  • 2,4-Diamino 6- (2,5-dichroic phenol) -1,3,5-triazine maleate (generic name: ilsogladine maleate) (hereinafter referred to as ilsogramazine maleate) It is marketed under the brand name Gaslon N as a treatment for gastric ulcers, acute gastritis and chronic gastritis.
  • maleic Sani Rusogurajin are known to have increased activity of the rat gastric mucosa intracellular cAMP (e.g., Non-Patent Document 4 reference.) 0
  • cAMP 3,5,1-monocyclic adenosine monophosphate
  • Intracellular levels of cAMP which functions as a second messenger, are regulated by mechanisms that control synthesis and degradation.
  • the synthesis of cAMP is controlled by adenylate cyclase, which is directly activated by drugs such as forskolin.
  • prostaglandins such as PGE or PGI
  • j8-adrenergic receptor agonists may bind to cell surface receptors.
  • cAMP degradation is controlled by some phosphodiesterase (PDE) isozymes. These PDEs also control the degradation of cGMP (guanosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate).
  • PDE phosphodiesterase
  • cGMP guanosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate
  • PDEs are functionally classified on the basis of their substrate specificity, enzyme activity regulation mechanism, and sensitivity of various inhibitors.
  • PDE1—PDE11 11 types of PDEs
  • PDE4—PDE8 are cAMP substrate-specific PDEs that hydrolyze only cAMP as a substrate.
  • PDE5, PDE6 and PDE9 are cGMP-specific PDEs that hydrolyze only cGMP as a substrate.
  • PDE1-PDE3, PDE10 and PDE11 are PDEs that hydrolyze both cAMP and cGMP cyclic nucleotides.
  • PDE1 is regulated by calmodulin
  • PDE2 and PDE3 are regulated by cGMP.
  • PDE10 and PDE11 are both PDEs that hydrolyze both cAMP and cGMP cyclic nucleotides, but PDE10 is distributed very much in the brain, while PDE11 is distributed in peripheral tissues such as skeletal muscle and prostate. I do.
  • PDE5, PDE6 and PDE9 are all cGMP-specific PDEs. Force PDE6 is expressed only in the retina! /, And is known as PDE! /.
  • PDE4 inhibitors include bronchial asthma, including atopic asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory distress syndrome, systemic lupus erythematosus, allergic rhinitis, atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, psoriasis, keloids, gingiva It can be used to treat inflammation, periodontitis, alveolar pyorrhea, scleroderma, rheumatoid arthritis, chronic glomerulonephritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and esophagitis.
  • PDE7 is also highly expressed on T-lymphocytes (for example, see Non-Patent Document 8), its inhibitor can be used for treating T cell-dependent diseases such as rheumatoid arthritis and psoriasis.
  • PDE 1 is a calmodulin-dependent PDE. Inhibitors of PDE 1 are useful as therapeutic agents for urinary incontinence (e.g., see Patent Document 9.) 0
  • PDE3 is a cGMP inhibitory PDE. Increased intracellular cAMP due to PDE3 inhibition causes, for example, relaxation of vascular smooth muscle and inhibition of platelet aggregation (for example, see Non-Patent Document 10). Therefore, this inhibitor is useful as a therapeutic agent for thrombosis. It is.
  • Patent Document 1 JP-A-50-111085
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 50-111086
  • Patent Document 3 JP-A-51-75083
  • Non-Patent Document l Ueda F, et al, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 34 (1), 474 (1984)
  • Non-Patent Document 2 Fumio Ueda et al., Applied Pharmacology, 33 (1), 143 (1987)
  • Non-Patent Document 3 Shin Hiramatsu et al., Pharmacology and Therapy, 11 (7), 2481 (1983)
  • Non-Patent Document 4 Fumio Ueda et al., Applied Pharmacology, 33 (1), 157 (1987)
  • Non-Patent Document 5 Francis SH, et al, Prog Nucleic Acid Res Mol Biol,
  • Non-Patent Document 6 Barnes PJ, Nature, 402, B31-B38 (1999)
  • Non-Patent Document 7 Mauro M, et al, Trends Pharmacol Sci, 18, 164-170 (1997)
  • Non-Patent Document 8 Li L, et al, Science, 283, 848-851 (1999)
  • Non-Patent Document 9 Truss MC, et al, World J Urol, 18, 439-443 (2000)
  • Non-Patent Document 10 Sudo T, et al, Biochem Pharmacol, 59, 347-356 (2 000)
  • Non-Patent Document 11 Banner KH, et al, Eur Respir J, 8, 996-1000 (199 5)
  • Non-Patent Document 12 Mauro M, et al, Trends Pharmacol Sci, 18, 164-170 (1997)
  • Non-Patent Document 13 Ministry of Health and Welfare Pharmaceutical Safety Bureau, "Pharmaceutical Safety Information Separate Volume, Summary of Side Effects of New Pharmaceuticals, etc. 1996,” October 1997, pl2
  • Non-Patent Document 14 Nichols MR, et al, Mol. Pharmacol., 57, 738-45 (2000)
  • Non-Patent Document 15 Oka M, et al, Naunyn Schmie debergs Arch Pharmacol, 356, 189-96 (1997)
  • Non-Patent Document 16 Wang P, et al, Mol. Pharmacol., 56, 170-174 (1999)
  • An object of the present invention is to provide a cAMP substrate-specific inhibitor of PDE, comprising a benzoguanamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted extensive studies on the effect of the compound of the present invention on increasing cAMP in gastric mucosal cells, and as a result, the compound of the present invention selectively inhibits only the hydrolysis of cAMP by PDE. And completed the present invention.
  • the present invention provides
  • Bronchial asthma including atopic asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory distress syndrome, systemic lupus erythematosus, allergic rhinitis, atopic dermatitis containing the compound of the present invention as an active ingredient , Conjunctivitis, urticaria, psoriasis, keloid, gingivitis, periodontitis, alveolar pyorrhea, scleroderma, rheumatoid arthritis, chronic glomerulonephritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, esophagitis, urinary incontinence or Preventive drugs for thrombosis or their treatment
  • the compound of the present invention shows a strong inhibitory effect on the hydrolysis of cAMP by PDE, but has a clear effect on the hydrolysis of cGMP by PDE. No inhibitory effect.
  • Test Examples 2 to 4 below they have almost the same inhibitory activity against PDE1, PDE2, PDE3 and PDE4 isozymes.
  • a cAMP substrate-specific inhibitor of phosphodiesterase is a drug that selectively inhibits only the hydrolysis of cAMP by PDE and has no obvious inhibitory effect on the hydrolysis of cGMP by PDE! / ⁇ ⁇ .
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfur Organic acid salts such as fonic acid, benzenesulfonic acid and methanesulfonic acid can be mentioned.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of examining the effect of ilsogradazine maleate on the hydrolysis of cAMP by purified PDEs derived from human brain.
  • the vertical axis represents the amount of cAMP (pmol / 30 min.), And the horizontal axis represents the concentration (M) of ilsogladine maleate.
  • "**" in the graph indicates the result of Dunnett's test (** P * 0.01).
  • FIG. 2 is a graph showing the results of examining the effect of ilsoglazin maleate on the hydrolysis of cGMP by purified PDE derived from cereal brain.
  • the vertical axis represents the amount of cGMP (pmolZ30min.), And the horizontal axis represents the concentration (M) of ilsograzin maleate.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of an investigation of the effects of various PDE inhibitors on the hydrolysis of cAMP by purified PDEs derived from human brain.
  • the vertical axis indicates the amount of cAMP (pmol / 30 min.).
  • "**" in the graph indicates the result of Dunnett's test (** P ⁇ 0.01).
  • FIG. 4 is a graph showing the results of examining the effects of various PDE inhibitors on the hydrolysis of cAMP by purified PDE derived from the red heart.
  • the vertical axis indicates the amount of cAMP (pmol / 30min.).
  • "**" in the graph indicates the result of Dunnett's test (** P * 0.01).
  • FIG. 6 is a graph showing the results of studies on the effects of various PDE inhibitors on human neutrophil cAMP production.
  • FIG. 8 is a graph showing the results of examining the effect of ilsoglazin maleate in the presence of IBMX on cAMP production by human neutrophils.
  • the vertical axis represents the amount of cAMP (pmol / 30min.).
  • "**" in the graph indicates the result of Dunnett's test (** P * 0.01).
  • the compound of the present invention is a known compound and can be produced by a known method (for example, see Patent Documents 11 to 13). For example, by reacting a mono- or dihalogenobenzo-tolyl with dicyandiamide, or by reacting a mono- or dihalogenobenzoic acid derivative (potassium carboxylic acid, acid halide, ester, amide, etc.) with a biguanide. Can be manufactured.
  • the compound of the present invention can be used as a medicament as a free base, but can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • the maleate salt of the compound of the present invention can be obtained by dissolving a benzoguanamine derivative in an alcohol solution or an ethyl acetate solution in which an equivalent amount of maleic acid is dissolved, and concentrating the solution.
  • the compound of the present invention is used as a pharmaceutical composition containing, for example, 0.01 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%, as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier. Administered to animals, including humans.
  • the carrier one or more of solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and other auxiliaries for formulation are used.
  • the drug is administered in unit dosage form.
  • the drug is not limited to those capable of being administered intravenously, orally, intramuscularly, topically (such as transdermally), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
  • the dose of the PDE as a cAMP substrate-specific inhibitor is preferably determined in consideration of the nature and degree of disease 'injury, age, patient condition such as body weight, administration route, and the like.
  • the amount of the active ingredient of the drug according to the present invention for an adult is generally in the range of 0.1 to 10 OOmgZ human, preferably in the range of 500mg / human per day.
  • lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in 2-4 divided doses a day.
  • solid or liquid dosage units for example, powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets and other agents This can be done by type.
  • Powders are produced by making the drug into a suitable fineness. Powders are prepared by comminuting the drug to a suitable fineness and then admixing it with a pharmaceutical carrier, such as starch, edible carbohydrates such as mannitol, and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • a pharmaceutical carrier such as starch, edible carbohydrates such as mannitol, and the like.
  • flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • a capsule is prepared by first filling a powdered powder, a powder or a granule as described in the section of a tablet as described above into a capsule shell such as a gelatin capsule. It is manufactured by Lubricants and glidants, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol, are mixed with the powdered state, and then the filling operation is performed. You can do it too.
  • Capsules were ingested by adding disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, calcium carbonate, and sodium carbonate. Sometimes the efficacy of the drug can be improved.
  • a fine powder of a drug can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and this can be wrapped in a gelatin sheet to form a soft capsule.
  • Tablets are made by adding an excipient, forming a powder mixture, granulating or slugging, adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • the powder mixture is prepared by mixing the appropriately powdered drug with the diluent or base described above and, if necessary, a binder (eg, sodium carboxymethinoresenorelose, methinoresenorelose, hydroxypropinolemethinoresenole).
  • the powder mixture can be moistened with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution, stirred and mixed, dried and ground to give granules.
  • a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution, stirred and mixed, dried and ground to give granules.
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearic acid salt, talc, mineral oil or the like as a lubricant.
  • the lubricated mixture is then compressed with tablets.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film or coated with sugar.
  • the drug may be directly tableted after being mixed with a fluid inactive carrier that does not undergo the granulating and sluging steps as described above.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a hermetic shell coating, coatings of sugar or polymeric materials, and polish coatings made of wax may also be used.
  • compositions such as solutions, syrups, elixirs and the like can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrups are prepared by dissolving the drug in an appropriate flavored aqueous solution, while elixirs are prepared through the use of a non-toxic alcoholic carrier.
  • Suspensions are formulated by dispersing the drug in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, peppermint oil, saccharin
  • flavoring agents eg, peppermint oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated.
  • the formulation can also provide an extended period of action or sustained release by coating or embedding in a polymer 'wax or the like.
  • Administration into tissues can be performed by using a liquid dosage unit form for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, a solution or suspension. These are produced by suspending or dissolving a fixed amount of the drug in a non-toxic liquid carrier suitable for the purpose of injection, such as an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. You. Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. More stable Agents, preservatives and emulsifiers can be used in combination.
  • a drug is used to dissolve or dissolve a drug in water having a low melting point, such as polyethylene dalicol, cocoa butter, semi-synthetic fat (eg, Vitebsol®), higher esters (eg, palmitic acid).
  • a low melting point such as polyethylene dalicol, cocoa butter, semi-synthetic fat (eg, Vitebsol®), higher esters (eg, palmitic acid).
  • Myristyl ester and a suppository produced by dissolving or suspending them in a mixture thereof.
  • Test Example 1 The effect of ilsoglazin maleate on purified PDE derived from pea brain
  • PDE (Sigma-RBI, Natick, Mass., USA) purified from the brain of the rat was subjected to a Krebs-Ringer bicarbonate solution (120 mM NaCl, 3.3 mM KC1, 1 mM) in the presence of cAMP or cGMP and ilsogladine maleate. 3 mM CaCl, 1.2 mM MgSO,
  • KRB solution ucose, pH 7.4
  • perchloric acid final concentration 0.2 M
  • the reaction solution was centrifuged at 10,000 X g for 15 minutes (4 ° C), and the supernatant was used for quantification of cAMP and cGMP.
  • the supernatant is neutralized by adding KCO, and 10,000 xg for 15 minutes (4
  • Test Example 1 The PDE used in Test Example 1 was incubated in the KRB solution for 30 minutes (37 ° C.) in the presence of cAMP and each test drug. The reaction was stopped by exothermic perchloric acid (final concentration 0.2 M). The reaction solution was centrifuged at 10,000 X g for 15 minutes (4 ° C), and the supernatant was used for cAMP quantification. The supernatant is neutralized by adding K CO and 10,000 X g
  • PDE 1 is a selective inhibitor vinpocetine (5 X 10- 5 M), a PD E2 selective inhibitors Erisuro 9-1 (2-hydroxy-3-Noel) adenine hydrochloride ( EH NA) (5 X 10- 5 M), and a PDE4 selective inhibitor rolipram (5 X 10- 5 M) is partially suppressed the hydrolysis of cAMP by any ⁇ shea brain-derived purified PDE did.
  • PDE3 selective inhibitors cilostamide (5 X 10- 5 M) are ⁇ shea NoYukari come mosquitoes such effect on cAMP hydrolysis by purified PDE ⁇ ivy.
  • Test Example 3 Discussion on the effect of ilsoglazin maleate on purified PDE derived from red heart The same examination as in Test Example 1 and Test Example 2 was carried out using purified PDE derived from the oak heart instead of the purified PDE derived from the oak brain.
  • reaction solution was centrifuged at 10,000 X g for 15 minutes (4 ° C), and the supernatant was used for cAMP quantification.
  • the supernatant was neutralized by adding KCO, and
  • cAMP was quantified using an EIA kit. The results are shown in Fig. 4 (Effects of various PDE selective inhibitors on the hydrolysis of ScAMP) and Fig. 5 (Effects of illsogladine maleate on the hydrolysis of ScAMP).
  • PDE 1 is a selective inhibitor vinpocetine (5 X 10- 5 M), ⁇ Beauty, a is cilostamide (5 X 10- 5 M) is PDE3 selective inhibitors, both The effect of the combined use of vinpocetine and cilostamide was additive, partially inhibiting the hydrolysis of cAMP by purified PDEs from ⁇ ⁇ heart.
  • PDE2 selective inhibitors EHNA (5 X 10- 5 M)
  • a PDE4 selective inhibitor rolipram (5 X 10- 5 M) are of cAMP by ⁇ shea heart from purified PDE hydrolyzed Had no effect on It is a non-selective PDE inhibitor IBMX (10- 3 M) was completely inhibited hydrolysis by PDE.
  • Irusogurajin maleic acid PDE 1 was selective inhibitors and it Binpo Sechin presence (5 X 10- 5 M) the hydrolysis of cAMP by PDE depending on the concentration in the suppression. Further, Irusogurajin maleate, even for cAMP hydrolysis by PDE in the presence Shirosuta bromide is PDE3 selective inhibitors (5 X 10- 5 M), it showed a concentration-dependent inhibitory effect.
  • Neutrophils were collected from vein blood of healthy subjects. After heparinized blood was diluted with physiological saline, the blood was layered on a blood cell separating agent (Polymorphprep, AXIS-Shield PoCAS, Oslo, Norway), and neutrophils were separated and collected according to the manual attached to the blood separating agent. The collected neutrophils were adjusted to a predetermined concentration with Hank's balanced salt solution (HBSS). The cAMP content was measured according to a known method (for example, see Non-Patent Document 15). 0 Separated neutrophils (1 ⁇ 10 6 per assav) were washed with HBSS, and then washed at 37 ° C. CO
  • cAMP quantification was performed using an EIA kit. The results are shown in Fig. 6 (effects of various PDE selective inhibitors), Fig. 7 (effects of illsogladine maleate), and Fig. 8 (effects of illsogladine maleate and non-selective PDE inhibitors).
  • cAMP amount is PDE4 selective inhibitor rolipram - reacted with (5 X 10 5 M), or a non-selective PDE inhibitor IBMX (10- 3 M) was increased when the, PDE 1 is a selective inhibitor vinpocetine (5 X 10- 5 M), PDE2 are selective iNHIBITOR EHNA (5 X 10- 5 M) , or PDE3 is a selective inhibitor when cilostamide the (5 X 10- 5 M) were allowed to act respectively, the increase in cAMP amount it has failed observed.
  • ilsograzin maleate increased AMP production of neutrophils in a concentration-dependent manner, and the effect was statistically significant at concentrations of 10-'M or more.
  • PDE4 is mainly responsible for cAMP hydrolysis in human neutrophils. This result is consistent with the report that PDE4B is highly expressed in human neutrophils (for example, see Non-Patent Document 16). In addition, it is clear that ilsograzin maleate exhibits an inhibitory effect on at least PDE4.
  • the mixed powder in this ratio is tablet-formed by an ordinary method to give an internal tablet.
  • the mixed powder in this ratio is tablet-formed by an ordinary method to give an internal tablet.
  • the compound of the present invention selectively inhibits only the hydrolysis of cAMP by PDE and has no clear inhibitory effect on the hydrolysis of cGMP by PDE.
  • Asthma chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, adult dyspnea syndrome, systemic lupus erythematosus, allergic rhinitis, atopic dermatitis, conjunctivitis, hives Rash, psoriasis, keloid, gingivitis, periodontitis, alveolar pyorrhea, scleroderma, rheumatoid arthritis, chronic glomerulonephritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, esophagitis, urinary incontinence or thrombosis Or it is useful as a therapeutic agent.

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Description

明 細 書
ホスホジエステラーゼの cAMP基質特異的阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、次の一般式 (I)で表されるベンゾグアナミン誘導体又はその医薬上許容 される塩 (以下、本発明化合物という。）を有効成分として含有する、ホスホジエステラ ーゼの cAMP基質特異的阻害剤に関する。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1及び R2は、同一又は異なって、水素又はハロゲンを表す。 ) 背景技術
[0002] 本発明化合物は、優れた抗潰瘍作用、細胞防御作用、胃粘膜血流増加作用を有 しており（例えば、特許文献 1一 3、非特許文献 1一 3参照。）、その中でも 2, 4—ジアミ ノ一 6— (2, 5—ジクロ口フエ-ル)一 1, 3, 5—トリァジン マレイン酸塩（一般名：マレイン 酸ィルソグラジン）（以下、マレイン酸ィルソグラジンという。）は、商品名「ガスロン N」 で、胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎の治療剤として上市されている。また、マレイン酸ィ ルソグラジンは、ラット胃粘膜細胞内 cAMPの増加作用を有していることが知られて いる (例えば、非特許文献 4参照。 ) 0
[0003] 多くのホルモン及び神経伝達物質は、 cAMP (3，， 5，一サイクリックアデノシンモノ ホスフェート）の細胞内レベルを上昇させることで組織機能を調節している。セカンド メッセンジャーとして機能する cAMPの細胞内レベルは、合成及び分解を制御する 機序によって調整される。 cAMPの合成はアデ-ル酸シクラーゼによって制御され、そのアデ-ル酸シクラ一 ゼはホルスコリンなどの薬物によって直接活性ィ匕される。また、プロスタグランジン (P GEあるいは PGIなど）や j8—アドレナリン受容体作動薬などは、細胞表面受容体へ
2 2
の特異的作働薬であり、間接的にアデ-ル酸シクラーゼを活性ィ匕させて細胞内の c AMPを増加させる弓 Iき金としての役割を果たす。
一方、 cAMPの分解は、いくつかのホスホジエステラーゼ（以下、 PDEという。）アイ ソザィムによって制御される。これら一連の PDEは、 cGMP (グアノシン 3' , 5'—サイ クリックモノホスフェート）の分解も制御する。 PDEは、 cAMPの加水分解を制御する ことにより、細胞内情報伝達機構の活性ィ匕の程度やその持続に極めて重要な役割を 果たしている。また、 cAMPの生物学的機能の多様性を決めるコンバートメンテーシ ヨンにも関与する重要な不活ィ匕酵素である。
[0004] PDEは、その基質特異性、酵素活性調節機構、及び種々の阻害剤の感受性に基 づいて機能的に分類され、現在まで、 PDEには遺伝子的に異なる 11種 (PDE1— P DE11)の既知のファミリーが知られている（例えば、非特許文献 5参照)。この中で、 PDE4、 PDE7及び PDE8は、基質として cAMPのみを加水分解する cAMP基質特 異的 PDEである。 PDE5、 PDE6及び PDE9は、基質として cGMPのみを加水分解 する cGMP特異的 PDEである。 PDE1— PDE3、 PDE10及び PDE11は、 cAMPと cGMPの両環状ヌクレオチドをカ卩水分解する PDEである。なかでも PDE1は、カルモ ジュリンにより制御されており、 PDE2と PDE3は cGMPによって活性の制御が行わ れている。
PDEは、組織によりその発現が大きく異なることも良く知られている。例えば、 PDE 10と PDE11は、いずれも cAMP、 cGMPの両環状ヌクレオチドを加水分解する PD Eであるが、 PDE10は脳に非常に多く分布する一方で、 PDE11は骨格筋や前立腺 など末梢組織に分布する。また、 PDE5、 PDE6ならびに PDE9はいずれも cGMP 特異的 PDEである力 PDE6は網膜にのみ発現して!/、る PDEとして知られて!/、る。
[0005] PDE4阻害による細胞内 cAMPの増加は、たとえば、好中球、好酸球、 T リンパ球 、マクロファージなどの炎症性細胞の不活性化や、気管平滑筋の弛緩を引き起こす ことが報告されている（例えば、非特許文献 6、 7参照。；)。したがって、 PDE4阻害剤 は、アトピー性喘息を含む気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人性 呼吸困難症候群、全身性エリテマトーデス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、 結膜炎、じんま疹、乾癬、ケロイド、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、強皮症、慢性関節リ ゥマチ、慢性糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食道炎などの治療に利用す ることがでさる。
PDE7も T-リンパ球に多く発現していることから (例えば、非特許文献 8参照。）、そ の阻害剤は慢性関節リウマチや乾癬など T細胞依存性疾患の治療に利用することが できる。
PDE 1はカルモジユリン依存性の PDEである。 PDE 1の阻害剤は尿失禁の治療剤 として有用である（例えば、特許文献 9参照。 )0
また、 PDE3は cGMP阻害性の PDEである。 PDE3阻害による細胞内 cAMPの増 加は、たとえば、血管平滑筋の弛緩や血小板凝集の阻害を引き起こすことから (例え ば、非特許文献 10参照。）、この阻害剤は血栓症の治療剤として有用である。
特許文献 1：特開昭 50— 111085号公報
特許文献 2：特開昭 50-111086号公報
特許文献 3：特開昭 51-75083号公報
非特許文献 l:Ueda F, et al, Arzneim. -Forsch. /Drug Res. , 34(1) , 474(1984)
非特許文献 2:上田房雄ほか， 応用薬理， 33(1), 143(1987)
非特許文献 3:平松新ほか， 薬理と治療， 11(7), 2481(1983)
非特許文献 4:上田房雄ほか， 応用薬理， 33(1), 157(1987)
非特許文献 5: Francis SH, et al, Prog Nucleic Acid Res Mol Biol,
65, 1-52(2001)
非特許文献 6: Barnes PJ, Nature, 402, B31-B38 (1999)
非特許文献 7:Mauro M, et al, Trends Pharmacol Sci, 18, 164—17 0(1997)
非特許文献 8:Li L, et al, Science, 283, 848-851(1999)
非特許文献 9:Truss MC, et al, World J Urol, 18, 439—443(2000) 非特許文献 10 : Sudo T, et al, Biochem Pharmacol, 59, 347—356 (2 000)
非特許文献 11 : Banner KH, et al, Eur Respir J, 8, 996—1000 (199 5)
非特許文献 12 : Mauro M， et al, Trends Pharmacol Sci, 18, 164—1 70 (1997)
非特許文献 13 :厚生省医薬安全局， 「医薬品等安全性情報別冊 平成 8年度 新医 薬品等の副作用のまとめ」， 1997年 10月， pl2
非特許文献 14 : Nichols MR, et al, Mol. Pharmacol. , 57, 738— 45 ( 2000)
非特許文献 15 : Oka M， et al, Naunyn Schmie deb ergs Arch Pharmac ol, 356, 189-96 (1997)
非特許文献 16 : Wang P, et al, Mol. Pharmacol. , 56, 170—174 (19 99)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、ベンゾグアナミン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として 含有する、 PDEの cAMP基質特異的阻害剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は、本発明化合物が有する胃粘膜細胞内 cAMPの増加作用につ 、て鋭 意研究を重ねた結果、本発明化合物が、 PDEによる cAMPの加水分解のみを選択 的に阻害することを見出し、本発明を完成した。
[0009] 本発明は、
(1) 本発明化合物を有効成分として含有する、 PDEの cAMP基質特異的阻害剤、
(2) ベンゾグアナミン誘導体が 2, 4—ジァミノ— 6— (2, 5—ジクロ口フエ-ル)— 1， 3, 5—トリァジンである、上記（1)の阻害剤、
(3) ベンゾグアナミン誘導体の医薬上許容される塩がマレイン酸ィルソグラジンであ る、上記（1)の阻害剤、 (4) 本発明化合物を有効成分として含有する、アトピー性喘息を含む気管支喘息、 慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、全身性エリテマトー デス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、乾癬、ケロイド、歯 肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、強皮症、慢性関節リウマチ、慢性糸球体腎炎、クローン病 、潰瘍性大腸炎、食道炎、尿失禁若しくは血栓症に対する予防薬又はこれらの治療
(5) ベンゾグアナミン誘導体が 2, 4—ジァミノ— 6— (2, 5—ジクロ口フエ-ル)— 1, 3, 5—トリァジンである、上記 (4)の予防薬又は治療薬、
(6) ベンゾグアナミン誘導体の医薬上許容される塩がマレイン酸ィルソグラジンであ る、上記 (4)の予防薬又は治療薬、
に関する。
[0010] 後述の試験例 1に示す通り、本発明化合物は、 PDEによる cAMPの加水分解に対 して強力な阻害作用を示す一方で、 PDEによる cGMPの加水分解に対しては明ら 力な阻害作用を示さない。さらに詳細に検討した結果、後述の試験例 2— 4に示す通 り、 PDE1、 PDE2、 PDE3及び PDE4の各ァイソザィムに対してほとんど同程度の阻 害活性を有する。
[0011] PDE4阻害剤の有する優れた抗炎症作用などを臨床的に応用する場合、しばしば 悪心、嘔吐などの消ィ匕器系の副作用の発現が問題になることは良く知られている（例 えば、非特許文献 11、 12参照。 )0本発明化合物は、臨床上、悪心、嘔吐などの消 ィ匕器系の副作用をほとんど発現しないことから、 PDE4阻害剤としても非常に有用で ある (例えば、非特許文献 13参照。 )0
[0012] 以下に本発明を詳述する。
「ホスホジエステラーゼの cAMP基質特異的阻害剤」とは、 PDEによる cAMPの加 水分解のみを選択的に阻害し、 PDEによる cGMPの加水分解に対しては明らかな 阻害作用を有さな!/ヽ薬剤を ヽぅ。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
「医薬上許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱 酸の塩、酢酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、 p—トルエンスル ホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩を挙げることができ る。
図面の簡単な説明
[図 1]ゥシ脳由来精製 PDEによる cAMPの加水分解に対するマレイン酸ィルソグラジ ンの作用を検討した結果を示したグラフである。縦軸は cAMP量 (pmol/30min. ) 、横軸はマレイン酸ィルソグラジンの濃度 (M)を表す。各カラムは平均値士標準誤差 を示す (n= 5)。グラフ中の「* *」はダネット検定の結果（* *Pく 0. 01)を表す。
[図 2]ゥシ脳由来精製 PDEによる cGMPの加水分解に対するマレイン酸ィルソグラジ ンの作用を検討した結果を示したグラフである。縦軸は cGMP量 (pmolZ30min. ) 、横軸はマレイン酸ィルソグラジンの濃度 (M)を表す。各カラムは平均値士標準誤差 を示す (n= 5)。グラフ中の「*」はダネット検定の結果（*P< 0. 05)を表す。
[図 3]ゥシ脳由来精製 PDEによる cAMPの加水分解に対する各種 PDE阻害剤の作 用を検討した結果を示したグラフである。縦軸は cAMP量 (pmol/30min. )を示す 。各カラムは平均値士標準誤差を示す (n= 5)。グラフ中の「* *」はダネット検定の 結果（* *P< 0. 01)を表す。
[図 4]ゥシ心臓由来精製 PDEによる cAMPの加水分解に対する各種 PDE阻害剤の 作用を検討した結果を示したグラフである。縦軸は cAMP量 (pmol/30min. )を示 す。各カラムは平均値士標準誤差を示す (n= 5)。グラフ中の「* *」はダネット検定 の結果（* *Pく 0. 01)を表す。
[図 5]ビンポセチン（ 5 X 10—5 M)、又はシロスタミド（ 5 X 10—5 M)存在下 、ゥシ心臓由来精製 PDEによる cAMPの加水分解に対するマレイン酸ィルソグラジ ンの作用を検討した結果を示したグラフである。縦軸は cAMP量 (pmol/30min. ) を示す。各カラムは平均値士標準誤差を示す (n= 5)。グラフ中の「* *」はダネット 検定の結果（* *Pく 0. 01)を表す。
[図 6]ヒト好中球の cAMP産生に対する各種 PDE阻害剤の作用を検討した結果を示 したグラフである。縦軸は cAMP量 (pmol/30min. )を示す。各カラムは平均値士 標準誤差を示す (n= 5)。グラフ中の「* *」はダネット検定の結果（* *Pく 0. 01)を 表す。 [図 7]ヒト好中球の cAMP産生に対するマレイン酸ィルソグラジンの作用を検討した結 果を示したグラフである。縦軸は cAMP量 (pmolZ30min. )示す。各カラムは平均 値士標準誤差を示す (n= 5)。グラフ中の「*」「* *」はダネット検定の結果（*P< 0 . 05、 * *P< 0. 01)を表す。
[図 8]ヒト好中球の cAMP産生に対する IBMX存在下でのマレイン酸ィルソグラジン の作用を検討した結果を示したグラフである。縦軸は cAMP量 (pmol/30min. )を 表す。各カラムは平均値士標準誤差を示す (n= 5)。グラフ中の「* *」はダネット検 定の結果（* *Pく 0. 01)を表す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明化合物は公知化合物であり、公知の方法 (例えば、特許文献 1一 3参照。 ) により製造することができる。例えば、モノ若しくはジハロゲノベンゾ-トリルとジシアン ジアミドとを反応させることにより、又は、モノ若しくはジハロゲノ安息香酸誘導体 (力 ルボン酸、酸ハロゲンィ匕物、エステル、アミド、等）とビグアナイドとを反応させることに より製造することができる。
本発明化合物は、遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法 により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。例えば、本発明化合物の マレイン酸塩は、ベンゾグアナミン誘導体を、当量のマレイン酸が溶解したアルコー ル溶液又は酢酸ェチル溶液に溶解し、濃縮することにより得ることができる。
[0015] 本発明化合物は、そのまま又は医薬上許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 01— 99. 5%、好ましくは 0. 5— 90%を含有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与される。
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助 剤一種以上が用いられる。薬物は投与単位形態で投与することが望ましい。また、薬 物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与 (経皮投与等)又は経直腸的 に投与することができる力 これらに限定されるものではない。これらの投与方法に適 した剤型で投与されるのはもちろんである。
PDEの cAMP基質特異的阻害剤としての用量は、疾患'傷害の性質と程度、年齢 、体重などの患者の状態、投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、 通常は、成人に対して本発明に係る薬物の有効成分量として、 1日あたり、 0. 1一 10 OOmgZヒトの範囲、好ましくは 1一 500mg/ヒトの範囲が一般的である。
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることも ある。また 1日 2— 4回に分割して投与することもできる。
[0016] 経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カブ セル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によつ て行うことができる。
末剤は薬物を適当な細力さにすることにより製造される。散剤は薬物を適当な細か さと成し、ついで同様に細力べした医薬用担体、例えば澱粉、マン-トールのような可 食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、 分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。
[0017] カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤又は錠剤の項で 述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中 へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タ ルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコ ールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる 。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル口 ースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム 、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば 、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
[0018] また、薬物の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中 に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤 は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は 滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化さ れた薬物を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキ シメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 、ゼラチン、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコールなど）、溶解遅延ィ匕剤（例えば 、ノラフィンなど）、再吸収剤（例えば、四級塩)や吸着剤（例えばベントナイト、力オリ ン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例え ばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒ィ匕 するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して 顆粒にすることも可能である。
[0019] このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、 ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化された混合物をつ 、で打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコ 一ティングや糖衣を施すことができる。
また薬物は、上述のように顆粒ィ匕ゃスラグイ匕の工程を経ることなぐ流動性の不活 性担体と混合したのちに直接打錠してもょ ヽ。シヱラックの密閉被膜からなる透明又 は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の 如きも用いうる。
[0020] 他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬 物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、薬物を 適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担 体を用いることにより製造される。懸濁剤は、薬物を非毒性担体中に分散させること により処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシィ匕されたイソステアリルアル コール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例え ば、ぺパミント油、サッカリン)その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセルィ匕してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、高分子'ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時 間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
[0021] 組織内投与は、皮下，筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、 薬物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の 媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造され る。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。更に、安定 剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。
[0022] 直腸投与は、薬物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレンダリ コール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテブゾール、登録商標）、高級エステ ル類 (例えばパルミチン酸ミリスチルエステル)及びそれらの混合物に溶解又は懸濁 させて製造した坐剤等を用いることによって行うことができる。
実施例
[0023] 以下に試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれ らのみに限定されるものではない。
[0024] 試験例 1 マレイン酸ィルソグラジンがゥシ脳由来精製 PDEに及ぼす影響にっ 、て の驢
マレイン酸ィルソグラジンが、ゥシ脳由来精製 PDEによる cAMP及び cGMPの加 水分解に及ぼす影響につ!、て検討した。
ゥシ脳から精製された PDE (Sigma— RBI, Natick, MA, USA)を、 cAMP 又は cGMP、及び、マレイン酸ィルソグラジン共存下、 Krebs— Ringer bicarbonat e液（120 mM NaCl、 3. 3mM KC1、 1. 3 mM CaCl、 1. 2 mM MgSO、
2 4
1. 2 mM KH PO、 0. 03 mM EDTA、 25 mM NaHCO 、 11 mM gl
2 4 3
ucose、 pH 7. 4) (以下、 KRB液という）中で 30分間（37°C)のインキュベーションを 行った。反応は、過塩素酸 (最終濃度 0. 2 M)を加えることにより停止した。反応 液は 10, 000 X g にて 15分間（4°C)遠心した後、上清を cAMP及び cGMPの 定量に用いた。上清は K CO を加えて中和し、 10, 000 X g にて 15分間（4
2 3
°C)遠心した。 cAMP及び cGMPの定量は EIAキット （Amersham, Buckingh amshire, U. K. ) (以下同様)を用いて行った。その結果を図 1 (マレイン酸ィルソ グラジンが cAMPの加水分解に及ぼす影響)及び図 2 (マレイン酸ィルソグラジンが c GMPの加水分解に及ぼす影響）に示す。
[0025] cAMPの加水分解に及ぼす影響について、図 1に示す通り、マレイン酸ィルソダラ ジンは PDEによる cAMPの加水分解を濃度依存的に、かつ、ほぼ完全に抑制し、そ の抑制作用は、 10— 7M以上の濃度で統計学的に有意なものであった。一方、 cGMP の加水分解に及ぼす影響については、図 2に示す通り、マレイン酸ィルソグラジンは 、極めて高用量（10— 5 M)でのみ、 cGMPの加水分解をわずかに抑制するにとどま つ 7こ。
この結果から、マレイン酸ィルソグラジンは PDEによる cAMPの加水分解のみを選 択的に阻害し、 PDEによる cGMPの加水分解に対しては明らかな阻害作用を有さな いことが明らかである。
[0026] 試験例 2 マレイン酸ィルソグラジンの PDE阻害作用と PDEアイソザィムとの関係に ついての検討
ゥシ脳由来精製 PDEに含まれるアイソザィムを明らかにし、マレイン酸ィルソグラジ ンの cAMP加水分解阻害作用と各 PDEアイソザィムとの関係を検討した。
試験例 1で用いた PDEを、 cAMP及び各被験薬物共存下、 KRB液中で 30分間（ 37 °C)のインキュベーションを行った。反応は、過塩素酸 (最終濃度 0. 2 M)をカロ えることにより停止した。反応液は 10, 000 X g にて 15分間（4°C)遠心した後、 上清を cAMPの定量に用いた。上清は K CO を加えて中和し、 10, 000 X g
2 3
にて 15分間（4°C)遠心した。 cAMPの定量は EIAキットを用いて行った。その結果 を図 3に示す。
[0027] 図 3に示すように、 PDE1選択的阻害剤であるビンポセチン（5 X 10— 5 M)、PD E2選択的阻害剤であるエリスロー 9ー（2—ヒドロキシー 3—ノエル）アデニン塩酸塩 (EH NA) ( 5 X 10—5 M) 、及び、 PDE4選択的阻害剤であるロリプラム（5 X 10— 5 M) は、いずれもゥシ脳由来精製 PDEによる cAMPの加水分解を部分的に抑制 した。 一方、 PDE3選択的阻害剤であるシロスタミド（5 X 10—5 M)は、ゥシ脳由 来精製 PDEによる cAMPの加水分解に対して影響を及ぼさなカゝつた。非選択的 PD E阻害剤である 3—イソブチルー 1ーメチルキサンチン（IBMX、 10—3 M)は、 PDEによ る加水分解を完全に抑制した。
この結果と試験例 1の結果を総合的に判断すると、ゥシ脳由来精製 PDEには少な くとも PDE1、 PDE2及び PDE4のァイソザィムが含まれており、マレイン酸ィルソグラ ジンは、 PDE1、 PDE2及び PDE4に対し、阻害作用を示すことが明らかである。
[0028] 試験例 3 マレイン酸ィルソグラジンがゥシ心臓由来精製 PDEに及ぼす影響にっ ヽ ての枪討 ゥシ脳由来精製 PDEの代わりにゥシ心臓由来精製 PDEを用い、試験例 1及び試 験例 2と同様の検討を行った。
ゥシ心臓から精製された PDE (Sigma— RBI, Natick, MA, USA)を、 cAM P及び各被験薬物（図 4)又はマレイン酸ィルソグラジン（図 5)の共存下、 KRB液中 で 30分間（37°C)のインキュベーションを行った。反応は、過塩素酸 (最終濃度 0. 2
M)を加えることにより停止した。反応液は 10, 000 X g にて 15分間（4°C)遠心 した後、上清を cAMPの 定量に用いた。上清は K CO を加えて中和し、 10, 0
2 3
00 X g にて 15分間（4°C)遠心した。 cAMPの定量は EIAキットを用いて行った 。その結果を図 4 (各種 PDE選択的阻害剤力 ScAMPの加水分解に及ぼす影響)及 び図 5 (マレイン酸ィルソグラジン力 ScAMPの加水分解に及ぼす影響）に示す。
[0029] 図 4に示すように、 PDE1選択的阻害剤であるビンポセチン（5 X 10— 5 M)、及 び、 PDE3選択的阻害剤であるシロスタミド（5 X 10—5 M)は、いずれもゥシ心臓 由来精製 PDEによる cAMPの加水分解を部分的に抑制し、かつ、ビンポセチン と シロスタミドの併用による効果は相加的なものであった。一方、 PDE2選択的阻害 剤である EHNA( 5 X 10—5 M)、及び、 PDE4選択的阻害剤であるロリプラム（ 5 X 10— 5 M)は、ゥシ心臓由来精製 PDEによる cAMPの加水分解に対して影響 を及ぼさなカゝつた。非選択的 PDE阻害剤である IBMX(10— 3 M)は、 PDE による 加水分解を完全に抑制した。
図 5に示すように、マレイン酸ィルソグラジンは、 PDE1選択的阻害剤であるビンポ セチン存在下（ 5 X 10— 5 M)での PDEによる cAMPの加水分解を濃度依存的 に抑制した。また、マレイン酸ィルソグラジンは、 PDE3選択的阻害剤であるシロスタ ミド存在下（ 5 X 10—5 M)での PDEによる cAMPの加水分解に対しても、濃度 依存的な抑制作用を示した。
[0030] これらの結果より、ゥシ心臓由来精製 PDEには少なくとも PDE1及び PDE3のサブ タイプが含まれていることが明らかである。この結果は、ゥシ心臓由来 PDEは主に PD E1と PDE3で構成されているとの報告 (例えば、非特許文献 14参照。）と一致する。 また、マレイン酸ィルソグラジンは、少なくとも、 PDE1、及び、 PDE3に対し、阻害作 用を示すことが明らかである。 [0031] 試験例 4 マレイン酸ィルソグラジンがヒト好中球の cAMP産生に及ぼす影響につい ての枪討
マレイン酸ィルソグラジン、及び各種 PDE阻害剤が、ヒト好中球の cAMP産生に及 ぼす影響を検討した。
好中球は健常人静脈血より採取した。へパリン加血液を生理食塩水で希釈した後 、血球分離剤 (Polymorphprep, AXIS— Shield PoC AS, Oslo, Norwa y)に重層し、血液分離剤添付マニュアルに従い好中球を分離採取した。採取した好 中球は Hank' s balanced salt solution (HBSS) にて所定の濃度に調整し た。 cAMP含量の測定は、公知の方法に準拠した (例えば、非特許文献 15参照。 ) 0 分離した好中球（1 assav あたり 1 X 106 個）を HBSSにて洗浄後、 37°Cにて CO
2 インキュベータ一中で 10分間プレインキュベーションを行った。その後、各被験薬物を 添加し、 37° Cで 30分間のインキュベーションを行った。反応は、過塩素酸 (最終濃度 0. 2 M)をカ卩えることにより停止した。反応液を 10, 000 X g にて 15分間（4°C )遠心した後、上清を cAMPの定量に用いた。上清は K CO を加えて中和し、 10
2 3
, 000 X g にて 15分間（4°C)遠心した。 cAMP定量は EIAキットを用いて行った 。その結果を図 6 (各種 PDE選択的阻害剤が及ぼす影響)、図 7 (マレイン酸ィルソグ ラジンが及ぼす影響）、図 8 (マレイン酸ィルソグラジン、非選択的 PDE阻害剤が及ぼ す影響)に示す。
[0032] 図 6に示すように、 cAMP量は、 PDE4 選択的阻害剤であるロリプラム（5 X 10 — 5 M)、 又は非選択的 PDE阻害剤である IBMX(10— 3 M)を作用させた場合に増 加し、 PDE1選択的阻害剤であるビンポセチン（5 X 10— 5 M)、PDE2選択的阻 害剤である EHNA(5 X 10—5 M)、又は PDE3選択的阻害剤であるシロスタミド（ 5 X 10— 5 M)をそれぞれ作用させた場合には、 cAMP量の増加は見られなかつ た。
図 7に示すように、マレイン酸ィルソグラジンは、濃度依存的に好中球の cAMP産 生量を増加させ、その効果は 10—' M以上の濃度において統計学的に有意であつ た。
図 8に示すように、マレイン酸ィルソグラジンの cAMP産生亢進作用は、非選択的 P DE阻害剤である IBMX(10— 3 M)を共存させても増強しなかった。
[0033] これらの結果から、ヒト好中球においては主に PDE4 が cAMPの加水分解を担つ ていることが明らかである。この結果は、ヒト好中球には PDE4Bが高発現していると の報告 (例えば、非特許文献 16参照）と一致する。また、マレイン酸ィルソグラジンは 、少なくとも、 PDE4 に対し、阻害作用を示すことが明らかである。
[0034] 製剤例 1
錠剤（内服錠）
処方 1錠 80mg 中
マレイン酸ィルソグラジン 2. Omg
トウモロコシ澱粉 49. 6mg
結晶セノレロース 24. Omg
メチノレセノレロース 4. Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
製剤例 2
錠剤（内服錠）
処方 1錠 80mg 中
マレイン酸ィルソグラジン 4. Omg
トウモロコシ澱粉 47. 6mg
結晶セノレロース 24. Omg
メチノレセノレロース 4. Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
産業上の利用可能性
[0035] 本発明化合物は、 PDEによる cAMPの加水分解のみを選択的に阻害し、 PDEに よる cGMPの加水分解に対しては明らかな阻害作用を有さないことから、アトピー性 喘息を含む気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人性呼吸困難症候 群、全身性エリテマトーデス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま 疹、乾癬、ケロイド、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、強皮症、慢性関節リウマチ、慢性糸 球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食道炎、尿失禁若しくは血栓症に対する予 防薬又は治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 次の一般式 (I)で表されるベンゾグアナミン誘導体又はその医薬上許容される塩を有 効成分として含有する、ホスホジエステラーゼの cAMP基質特異的阻害剤。
[化 2]
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1及び R2は、同一又は異なって、水素又はハロゲンを表す。 )
[2] ベンゾグアナミン誘導体が 2, 4—ジァミノ— 6— (2, 5—ジクロ口フエ-ル)— 1, 3, 5—トリ ァジンである、請求項 1記載の阻害剤。
[3] ベンゾグアナミン誘導体の医薬上許容される塩が 2, 4—ジァミノ— 6—（2, 5—ジクロ口 フエ-ル) -1, 3, 5—トリァジン マレイン酸塩である、請求項 1記載の阻害剤。
[4] 請求項 1記載の一般式 (I)で表されるベンゾグアナミン誘導体又はその医薬上許容さ れる塩を有効成分として含有する、アトピー性喘息を含む気管支喘息、慢性気管支 炎、慢性閉塞性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、全身性エリテマトーデス、アレル ギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、乾癬、ケロイド、歯肉炎、歯周炎 、歯槽膿漏、強皮症、慢性関節リウマチ、慢性糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸 炎、食道炎、尿失禁若しくは血栓症に対する予防薬又はこれらの治療薬。
[5] ベンゾグアナミン誘導体が 2, 4—ジァミノ— 6— (2, 5—ジクロ口フエ-ル)— 1, 3, 5—トリ ァジンである、請求項 4記載の予防薬又は治療薬。
[6] ベンゾグアナミン誘導体の医薬上許容される塩が 2, 4—ジァミノ— 6—（2, 5—ジクロ口 フエ-ル) 1, 3, 5—トリァジン マレイン酸塩である、請求項 4記載の予防薬又は治
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