Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Glucopyranosyloxy-pyrazole der allgemeinen Formel I
wobei die Reste R1 bis R6 und R7% R7b, R7c nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2 besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.
Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 02/36602, WO 02/088157, WO 01/16147, WO 02/053573, WO 02/068439, WO 02/068440 sowie WO 02/098893 sind Glucopyranosyloxy-pyrazol-Derivate sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-lnhibitoren bekannt.
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Glucopyranosyloxy- pyrazol-Derivate aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Glucopyranosyloxy-pyrazol-Derivaten, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit -bekannten, strukturähnlichen Glucopyranosyloxy-pyrazolen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Glucopyranosyloxy-pyrazole der allgemeinen Formel I
R1 C3-6-Alkinyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranyl-Cι-3-alkyl-, Tetrahydropyranyl-Cι-3-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, oder eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-yl-Gruppe bedeutet, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom mit einer Cι-4-Alkyl-, Formyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (Cι-4- Alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl- oder (Cι- -Alkyl)- oxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann, oder falls R3 (a) ausgewählt ist aus einer der Bedeutungen der Gruppe A; oder (b) zusammen mit R4 Difluormethylendioxy bedeutet; oder (c) C3-6-Cycloälkyl-oxy oder C3-6-Cycloaikyliden methyl und gleichzeitig R4 Fluor, Chlor, Brom, d-3-Alkyl, Cι-3-Alkoxy oder eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeuten; dann R1 auch Wasserstoff, d-e-Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Cι-4-Alkyl-Gruppe, eine durch eine Hydroxy- oder Cι-3- Alkoxygruppe substituierte C2-4-Alkyl-Gruppe, C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3. 6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Aryl oder Aryl-Cι.3-alkyl bedeuten kann, und
R2 Cι-4-Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Cι-4-Alkyl-Gruppe, oder C3-6-Cycloalkyl bedeutet, und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6- Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkylidenmethyl, Cι-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl-oxy, C3-6- Cycloalkyl-Cι-3-alkoxy, Aryl, Aryl-Cι-3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-Cι-3-alkyl, Aryloxy, Aryl-Cι-3-alkyl-oxy, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyloder Methoxy-Gruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C2-4-Alkyl- oder C2-4-Alkoxy-Gruppe, eine durch eine Cyangruppe substituierte Cι-4-Alkyl-
Gruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C-ι.3-Alkyloxygruppe substituierte Cι-4. Alkyl-Gruppe, Cyan-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (C1-3- Alkylamino)carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyI)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4- (Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3- alkyl)amino-, (Cι- -Alkyl)carbonylamino-, Cι- -Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aryl-Cι-3-alkylsulfonylamino, Cι-4-Alkylsulfanyl-, C1-4- Alkylsulfinyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl- oder Arylsulfonyl- bedeutet, oder eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe A besitzt, und
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, d-3-Alkoxy, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeuten, oder
R3 zusammen mit R4, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine geradkettige G3-5-Alkylen-, eine . Methylendioxy- oder Difluormethylendioxy-Brücke bedeuten können, und
R6 , R7a,
R7b, R70 unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (Cι-i8-Alkyl)carbonyl, (Cι-ι8-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(Cι-3-alkyl)-carbonyl besitzen,
A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl- Cι-3-alkoxy-, Tetrahydropyranyl-Cι.3-alkoxy-, Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3- yloxy-, Piperidin-4-yloxy-Gruppe, sowie
Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy- und Piperidin-4-yloxy-, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom mit Cι-4-Alkyl-, Formyl-, C-ι- - Alkyl-carbonyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (C^-Alkyl)-
aminocarbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl- oder (C-ι-4-Alkyl)-oxycarbonyl- substituiert sein kann,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cι-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Cyan bedeutet,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothio- phenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend definiert ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Aikylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose- Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2. Ferner können erfindunsgemäße Verbindungen eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1 hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise selektiv SGLT2.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße, Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstόffen und/oderVerdünnungsmitteln. u-v ry; ψ
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2.
Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 wie zuvor definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2 bis R6 sowie R7a, R7b, R70 wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - R1 (III),
in der
R die eingangs für R1 erwähnten Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, und Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 gegebenenfalls substituiertes d-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl-oxy, C3.5-Cycloalkyl-C1.3- alkoxy oder eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe A, die wie vorstehend erwähnt definiert ist, darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1, R2 und R4 bis R6 sowie R7a, R7b, R7c wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R 3' (V),
in der
R3' gegebenenfalls substituiertes Cι-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl-oxy, C3.5-Cycloalkyl-C1.3- alkoxy oder eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe A, die wie vorstehend erwähnt definiert ist, darstellt, und Z2 eine Austrittsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, umgesetzt wird und
nach Durchführung des Schrittes a) oder b) gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels
Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.
Detail ierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R1 bis R6 sowie R7a, R7b, R70, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen R1, R3, R6, R7a , R7b , R7c vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Aryl-Gruppe, insbesondere die Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten Rh substituiert sein.
Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer ersten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
R1 C3-6-Alkinyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranyl-Cι-3-alkyl-, Tetrahydropyranyl-Cι-3-alkyl-, PyrroIidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, oder
eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-yl-Gruppe bedeutet, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom mit einer Cι.4-Alkyl-, Formyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (Cι-4- Alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-arriinocarbonyl- oder (Cι-4-Alkyl)- oxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann, und
die übrigen Reste R2 bis R6 sowie R7a, R7b, R7c wie zuvor definiert sind,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind 2-Propin- 1-yl, 2-Butin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranylmethyl und Tetrahydropyranylmethyl. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind hierbei 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- und Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R3sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isόpropyl, tert.-Butyl, 2-Cyan-2-propyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethoxy, Cyclopropyl- oxy, Cyclobutyl-oxy, Cyclopentyl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3- yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy, Tetrahydropyranyl- methyloxy, Methylsulfanyl, 2-Methyl-1-propen-1-yl, Cyclopropylidenmethyl-, Ethinyl, Rhenyl-, Fluorphenyl, Pyridyl und Methylthiazolyl. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind hierbei Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, insbesondere Ethyl.
Gemäß dieser ersten Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer zweiten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
R1 Wasserstoff, Cι.6-Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Cι-4-Alkyl, durch eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiertes C2-4-Alkyl,
C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl, Aryl oder Aryl-Cι-3-alkyl bedeutet, und
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe A bestehend aus Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl- Cι.3-alkoxy-, Tetrahydropyranyl-Cι-3-alkoxy-, Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3- yloxy-, Piperidin-4-yloxy-Gr.uppe, und :
Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy- und Piperidin-4-yloxy-, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom durch Cι-4-Alkyl-, Formyl-, Cι-4- Alkyl-carbonyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (Cι.4-Alkyl)- aminocarbonyl-, Di-(Cι.4-alkyl)-aminocarbonyl- oder (Cι-4-Alkyl)-oxycarbonyl- substituiert ist, und
die übrigen Reste, insbesondere R2 und R4 bis R6 sowie R7a, R7b, R7c die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind Cι-6- Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Cι-4-Alkyl-Gruppe , C3-6-Cycloalkyl und C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, insbesondere Cι-4-Alkyl, das mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, ganz besonders bevorzugt Isopropyl.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy und Tetrahydropyranylmethyloxy.
Gemäß dieser zweiten Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer dritten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
R1 Wasserstoff, Cι-6-Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Cι-4-Alkyl, durch eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiertes C2-4-Alkyl,
C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Aryl oder Aryl-Cι.3-alkyl bedeutet, und
R3 zusammen mit R4, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, eine Difluormethylendioxy-Brücke bedeutet, und
die übrigen Reste, insbesondere R2, R5 und R6 sowie R7a, R7b, R7c die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind Cι.6- Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Cι.4-Alkyl-Gruppe, C3-6-Cycloalkyl und C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, insbesondere Cι-4-Alkyl, das mit 1 bis 3 Fluoratomen
substituiert sein kann, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, ganz besonders bevorzugt Isopropyl.
Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer vierten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
R1 Wasserstoff, Cι-6-Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Cι.4-Alkyl, durch eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiertes C2-4-Alkyl,
C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Aryl oder Aryl-Cι-3-alkyl bedeutet, und
R3 C3-6-Cycloalkyl-oxy bedeutet, und
R4 Fluor, Chlor, Brom, Cι- -Alkyl, Cι-3-Alkoxy oder eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeutet, und
die übrigen Reste, insbesondere R2, R5 und R6 sowie R7a, R7b, R7c die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind Cι-6- Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Cι.4-Alkyl-Gruppe, C3-6-Cycloalkyl und C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, insbesondere Cι- -Alkyl, das mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, ganz besonders bevorzugt Isopropyl.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind Cylopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy, insbesondere Fluor.
Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer fünften Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
R1 Wasserstoff, Cι-6-Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Cι-4-Alkyl, durch eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiertes C2-4-Alkyl,
C3l6-Alkenyl, C3-6-CycloaIkyl, C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Aryl oder Aryl-Cι-3-alkyl bedeutet, und
R3 C3-6-Cycloalkyliden-methyl bedeutet, und
R4 Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Cι-3-Alkoxy oder eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeutet, und
die übrigen Reste, insbesondere R2, R5 und Rδ sowie R7a, R7b, R7c die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind Ci-β- Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Cι-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C3-6- Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, insbesondere Cι-4-Alkyl, das mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert
sein kann, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, ganz besonders bevorzugt Isopropyl.
Eine gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutung des Rests R3 ist Cyclopropylidenmethyl.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy, insbesondere Fluor.
Nachfolgende Ausführungen beziehen sich auf die Verbindungen der Formel I, insbesondere auf die zuvor angeführte erste, zweite, dritte, vierte und fünfte Ausführungsform.
Besitzt die Gruppe R1 die Bedeutung Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl oder Piperidin-4-yl, so ist das Stickstoffatom vorzugsweise wie angegeben substituiert.
Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die Phenylgruppe, die den Substituenten R3 trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4 und/oder R5 aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, die einen Substituenten R4 in der Bedeutung Fluor aufweisen.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R5sind Wasserstoff und Fluor.
Erfindungsgemäß bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Methyl und Trifluormethyl, insbesondere Methyl.
Der Rest R6 bedeutet erfindungsgemäß vorzugsweise Wasserstoff, (C1-8- Alkyl)oxycarbonyl- oder Cι-8-Alkylcarbonyl-, insbesondere H oder (Cι-6- Alkyl)oxycarbonyl, besonders bevorzugt H, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
Die Substituenten R7a, R7b, R7c bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff oder (Cι-iδ-Alkyl)carbonyl, insbesondere Wasserstoff oder (Cι-8-
Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b und R7c Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R6, R7a, R7b und R7c eine erfindungsgemäße, von H verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise Ci-s-Alkylcarbonyl, eignen sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten.
Erfindungsgemäß sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen
R1 2-Propin-1-yl, 2-Butin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranylmethyl oder Tetrahydropyranylmethyl bedeutet, oder, falls R3 (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy und Tetrahydropyranylmethyloxy, oder (b) zusammen mit R4 eine Difluormethylendioxy-Brücke bedeutet, oder, (c) Cylopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy oder Cyclopropylidenmethyl und R4 gleichzeitig Fluor bedeutet, dann R auch Isopropyl bedeuten kann, und
R2 Methyl- oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Cyan-2-propyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethoxy, Cylopropyl-oxy, Cyclobutyl-oxy, Cyclopentyl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Methylsulfanyl, 2-Methyl-1-propen-1-
yl, Cyclopropylidenmethyl-, Ethinyl, Phenyl-, Fluorphenyl, Pyridyl oder Methylthiazolyl bedeutet, und
R4 Wasserstoff- oder Fluor bedeutet, oder,
R3 zusammen mit R4, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine 1 ,3-Propylen-, Methylendioxy- oder Difluormethylendioxy-Brücke bedeuten kann, und
R5 Wasserstoff und
R6 Wasserstoff, (Cι-8-Alkyl)oxycarbonyl- oder Cι-8-Alkylcarbonyl- bedeutet ,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Erfindungsgemäß sind Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bevorzugt, in denen
R1 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethyl- oder, . falls R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy und Tetrahydrofuranylmethyloxy, dann R1 auch Isopropyl bedeuten kann,
R2 Methyl,
R3 Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy oder Tetrahydrofuranylmethyloxy,
R4 Wasserstoff oder Fluor
R5 Wasserstoff und
R6 Wasserstoff, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Erfindungsgemäß sind Verbindungen der aligemeinen Formel I ganz besonders bevorzugt, in denen
R1 Tetrahyd rof u ran-3-yl oder Tetrahy d ropy ran-4-y I ,
R2 Methyl,
R3 Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy,
R4 Wasserstoff oder Fluor,
R5 Wasserstoff,
R6 Wasserstoff, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl und
R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten,, , . , >. deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe :
(a) 1 -(2-Propin-1-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1 H- pyrazol
(b) 1-(2-Propin-1-yl)-3-(6-O-methoxycarbonyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4- ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
(c) 1-((S)-Tetrahydrofuran-3-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5- methyl-1 H-pyrazol
(d) 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl- 1 H-pyrazol,
(e) 1-lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-[4-((S)-tetrahydrofuran-3- yloxy)benzyl]-5-methyl-1 H-pyrazol,
(f) 1-lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-[4-((R)-tetrahydrofuran-3- yloxy)benzyl]-5-methyl-1H-pyrazol,
(g) 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-methoxybenzyI)-5- methyl-1H-pyrazol,
sowie deren Derivate, in denen R6 eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweist, insbesondere R6 Ethoxycarbonyl oder Methoxycarbonyl bedeutet,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der.;*, .t :. erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert. πr, v. y
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die Bezeichnung Cι-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 2 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C- Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso--Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung Cι-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 2 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C- Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1-Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1,3- ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3- ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2.n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2- Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1- Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2- Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-MethyI-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff Cι-n-Alkoxy oder Cι.n-Alkyloxy bezeichnet eine Cι-n-Alkyl-0-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, isö-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy-.iso- Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff C -n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine Cι-n-Alkyl-C(=0)-Gruppe, worin Ci-n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso- Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso- Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso- Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.
Der Begriff Cs-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-0-Gruppe, worin C3.n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=0)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer Phenylgruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte des Phenylrings hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein!H- Atom tragende Position des. Phenylrings gebunden sein kann. v;
Dieierfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter <:■.,-■ Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2 bis R6 sowie R7a, R7b, R7c wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - R1' (III),
in der
R1' die eingangs für R1 erwähnten Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, und Z1 eine Austrittsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, gegebenfalls in,; Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bei Temperaturen zwischen 20°C μnd 160°C.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether oder Gemischen aus diesen bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 gegebenenfalls substituiertes Cι.6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl-oxy, C3-5-Cycloalkyl-Cι-3- alkoxy oder eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe A, die wie vorstehend erwähnt definiert ist, darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1, R2 und R4 bis R6 sowie R7a, R7b, R7c wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - R3 (V),
in der
R3' gegebenenfalls substituiertes C -6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl-oxy, C3-5-Cycloalkyl-Cι-3- alkoxy oder eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe A, die wie vorstehend erwähnt definiert ist, darstellt, und Z2 eine Austrittsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, gegebenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bei Temperaturen zwischen 20°C und 160°C.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der Z2 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels,
vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether oder Gemischen aus diesen bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Acylierung, beispielsweise mittels Acylierung in Gegenwart einer Base wie Pyridin, Collidin, Triethylamin oder N-Ethyl- diisopropylamin, in eine Verbindung übergeführt werden, in der R6 eine (CM8- Alkyl)carbonylgruppe, eine (Cι-ι8-Alkyl)oxycarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe oder eine Aryl-(Cι-3-alkyl)-carbonylgruppe darstellt. Als Acylierungsmittel kommen insbesondere die entsprechenden aktivierten Acylderivate wie Säurechloride oder Anhydride in Betracht.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen. können. gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4- Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/ asser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder
Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder BenzyloxycarbonyIrest.es erfolgt jedoch vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy- benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid', Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C-
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans- Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen iLöslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaterrdie freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter. Mittel freigesetzt werden können. s-Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D-,und L-Formen vonrWeinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1 :1 oder 1 :2 Gemische mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VI), gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 02/36602, WO 02/088157, WO 01/16147, WO 02/053573, WO 02/068439, WO 02/068440 sowie WO 02/098893 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung i. rauf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT, vorzugsweise SGLT2. ,ι <v
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie folgt geprüft werden:
Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zelllinie (ATCC No. CCL 61) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573), die stabil mit einem Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc. No.NM_003041) enthält (CHO-hSGLT2 bzw. HEK- hSGLT2). Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig 14C-markie'rtes alpha- Methyl-Glucopyranosid (14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt:
CHO-hSGLT2 Zellen werden in Harn 's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 /g/ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum und 250 //g/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert.
Die Zellen werden von den Kulturflaschen durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA abgelöst. Nachzugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert, in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell-counter gezählt. Anschließend werden 40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete 96-Loch Platte ausgesät und über Nacht bei 37°C, 5% C02 inkubiert. Die Zellen werden zweimal mit 250μl Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCI, 5,4 mM KCI, 2,8 mM CaCI2, 1 ,2 mM MgS04 und 10 mM HEPES (pH7,4),.50//g/ml Gentamycin) gewaschen. In jedes Loch werden dann 250 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung hinzugegeben und für weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle werden 5μl 10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5μl 14C-AMG (0.05 /Ci) in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation bei 37°C, 5% C02 werden die Zellen wiederum mit 250 μl PBS (20°C) gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 /I 0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C). Pro Loch werden 200 μl MicroScint20 (Packard)tιinzugefügt und für weitere 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen 14C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels eines :14C-Sziήtillationsprogramms gemessen. r
Zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem humanen SGLT1 wird ein analoger ' Test aufgebaut, in dem die cDNA für hSGLTI (Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw. HEK293 Zellen exprimiert wird.
Alternativ kann für hSGLTI und hSGLT2 auch die Messung des zellulären Membranpotentials zur biologischen Testung von Substanzen herangezogen werden. Hierzu können die weiter oben beschriebenen Zellmodelle angewendet werden? Für den Test werden 10.000 Zellen pro Loch einer poly-D-Lysin beschichteten schwarzen 384-Loch-Platte mit durchsichtigem Boden in Kulturmedium ausgesät und 16 Stunden bei 37°C, 5% C02 inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit glucosefreiem HBSS Puffer (12,67 mol/l CaCI2, 4,93 mmol/l MgCI2, 4,07 mmol/l MgS04, 4,41 mmol/l KH2P04; pH 7,4) gewaschen und mit 20μl HBSS überschichtet. Nach Zugabe von 2O I Ladepuffer (Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) und 20 μl der zu testenden Substanz in geeigneter Konzentration wird für weitere 30 min. bei 37°C, 5% C02 inkubiert. Die Messung erfolgt im Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH,
Ismaning) bei 485 nm Anregungswellenlänge und wird durch Zugabe von 20μl Stimulationspuffer (140 mM NaCI und 120 mM Glucose) gestartet. Die durch den Glucose-induzierten Na+-Einstrom verursachte Depolarisation der Zelle kann als Fluoreszenzänderung gemessen und quantifiziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200 nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen. Beispielsweise weist die Verbindung (4) des Beispiels 3 einen EC50-Wert von etwa 5 nM im SGLT-2-Assay auf.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der SGLT Aktivität, insbesondere der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiterϊ.πnsbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta- Zel Idegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
Der Patient, dessen Krankheit oder Zustand es erfindungsgemäß zu behandeln oder vorzubeugen gilt, ist ein Säugetier, insbesondere ein Mensch.
Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristallinerrZellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, AVasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder »fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen SGLT- Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT-Antagonisten erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylhamstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR- gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose,
Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombi nationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG- CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine Antagöhistenϊdes Cannabinoid Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MG4 Rezeptor;,Αgonisten, NPY5:όder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD.-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-Il Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2- adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA- 0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 , etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe;; zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch. Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen
Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit- of-parts, vorliegen.
Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht, in federn Fall explizit dargestellt: Die nachfolgenden. Beispiele ^sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken: ; - Ϊ
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
1-(2-Propin-1-yl)-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5- methyl-1 H-pyrazol
600 mg 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl- 1 H-pyrazoH (zur Synthese siehe auch WO 01/16147, WO 02/53573, WO 02/68439), 390 mg Cesiumcarbonat und 0.091 ml Propargylbromid -werden .in 5 ml Dimethylformamid 16 Stunden gerührt. Es werden nochmal 195 mg Cesiumcarbonat und 0.046 ml Propargylbromid zugesetzt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 25 ml Wasser und 30 ml Essigester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gradienten (99:1 bis 95:5) gereinigt. Ausbeute: 234 mg (36% der Theorie) Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 585 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindung erhalten:
(1) 1 -(2-Butin-1 -yl)-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)- 5-methyl-1 H-pyrazol
R
f-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Cyclohexan = 20:1 :2) Massenspektrum (ESI
+): m/z = 599 [M+H]
+
(2) 1-lsopropyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4- benzyloxybenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
hergestellt aus der Verbindung des Beispiels IV durch Umsetzung mit Isopropyliodid RrWert: 0.72 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 :1) Massenspektrum (ESI
+): m/z = 667 [M+H]
+ Darüberhinaus werden aus dem Reaktionsgemisch teilweise deacetylierte Derivate der
Titelverbindung mit Rf-Werten von 0.48, 0.33 und 0.22 isoliert (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 :1).
Beispiel II
2-(4-Benzyloxybenzyl)-acetessigsäure-ethylester
hergestellt durch Behandlung von Acetessigsäureethylester mit Natriumhydrid und anschließender Umsetzung mit 4-Benzyloxybenzylbromid. Die Reaktion wird in
Tetrahydrofuran durchgeführt.
RrWert: 0.48 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 4:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 344 [M+NH4] +
Beispiel
1 ,2-Dihydro-4-(4-benzyloxybenzyl)-5-methyl-pyrazol-3-on
hergestellt aus der Verbindung des Beispiels II durch Umsetzung mit Hydrazin-hydrat in Ethanol
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 293 [M-H]'
Beispiel IV
3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-benzyloxybenzyl)-5-methyl-1H- pyrazol
5.1 g 1 ,2-Dihydro-4-(4-benzyloxybenzyl)-5-methyl-pyrazol-3-on, 7.13 g 2,3,4, 6-Tetra- O-acetyl-alpha-glucopyranosylbrorηid und 4.78 g Silbercarbonat werden 3 Tage bei 65°C unter Lichtausschluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über eine Nutsche filtriert, der feste Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit einem Essigester/Cyclohexan-Gradienten (1 :1 bis 3:1) gereinigt. Ausbeute: 4.7 g (43% der Theorie) Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 3:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 625 [M+H]+
Beispiel V
1-lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-benzyloxybenzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol
wird aus den teilweise deacetylierten Derivaten der Verbindung des Beispiels l(2) durch Behandlung mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Methanol hergestellt. Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 499 [M+H]+
Beispiel VI
1-lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol
wird durch katalytische Hydrierung von 1-lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4- benzyloxybenzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol in Methanol in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) bei Raumtemperatur (ca. 20°C) hergestellt.
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 6:1) Mässenspektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+
Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 1 -lsopropyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-hydroxybenzyl)- 5-methyl-1 H-pyrazol
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
1-(2-Propin-1-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol
Eine Lösung von 250 mg 1-(2-Propin-1-yl)-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D- glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol in einem Gemisch aus 1 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad abgekühlt und mit 1.81 ml einer 1 M wässrigen Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. /
Ausbeute: 167 mg (93% der Theorie) Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1-(2-Butin-1-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H] +
Beispiel 2
1-(2-Propin-1-yl)-3-(6-0-methoxycarbonyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5- methyl-1 H-pyrazol
100 mg 1-(2-Propin-1-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1 H- pyrazol in 0.5 ml 2,4,6-Collidin werden im Eisbad mit 0.023 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt und 6 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 3.5 ml 0.1 N Salzsäure gegeben und mit 10 ml Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Essigester aufgenommen, nochmals mit 5 ml 0.1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 85 mg (75% der Theorie) RrWert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:
(2) 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-3-(6-0-ethoxycarbonyl-ß-D-glucopyranosyloxy) 4-(4- methoxybenzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H] +
Beispiel 3
1-((^-Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5- methyl-1 H-pyrazol
300 mg 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl- 1 H-pyrazol (zur Synthese siehe auch WO 01/16147, WO 02/53573, WO 02/68439), 1808 mg Cesiumcarbonat und 666 mg (S)-p-Toluolsulfonsäure-(tetrahydrofuran-2- ylmethyl)-ester werden in 5 ml Dimethylformamid 5 Stunden bei 100°C gerührt.. Das- Reaktionsgemisch wird eingeengt, und der Rückstand unter Kühlung im Eisbad mit 0.9 ml Methanol, ,1.8 ml Tetrahydrofuran und 1.5 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch zwischen 20 ml Wasser und 30 ml Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch
Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) gereinigt.
Ausbeute: 128 mg (50% der Theorie)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 463 [M+H]+
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(3) 1-((S)-Tetrahydrofuran-3-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl- 1 H-pyrazol
(H)-p-Toluolsulfonsäure-(tetrahydrofuran-3-yl)-ester kann als Alkylierungsmittel verwendet werden.
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 7:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H] +
(4) 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl- 1 H-pyrazol !
p-Toluolsulfonsäure-(tetrahydropyran-4-yl)-ester kann als Alkylierungsmittel verwendet werden.
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 463 [M+H] +
(5) 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-methoxybenzyl)-5- methyl-1 H-pyrazol
Das Ausgangsmaterial ist beispielsweise 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D- glucopyranosyloxy)-4-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-1 H-pyrazol, wie es analog in der WO 01/16147 oder WO 02/53573 beschrieben ist. P-Toluolsulfonsäure- (tetrahydropyran-4-yl)-ester kann als Alkylierungsmittel verwendet werden. RrWert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H] +
Beispiel 4
1-lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl]-5- methyl-1 H-pyrazol
50 mg 1 -lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-methyl-1 H- pyrazol, 33.92 mg (H)-p-Toluolsulfonsäure-(tetrahydrofuran-3-yl)-ester und 45.61 mg
Cesiumcarbonat werden in 0.5 ml Dimethylformamid bei 50°C 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt. Ausbeute: 35 mg (60% der Theorie) Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 6:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(6) 1-lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-[4-((S)-tetrahydrofuran-2-yl- methyloxy)benzyl]-5-methyl-1 H-pyrazol
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 6:1) Massenspektrum (ESI
+): m/z = 493 [M+H]
+
(7) 1-lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-[4-(tetrahydropyran-4-yloxy)benzyl]-5- methyl-1 H-pyrazol
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 6:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 493 [M+H]+
(8) 1-lsopropyl-3-(ß-D-glucopyranosyloxy)-4-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl]-5- methy 1-1 H-pyrazol
hergestellt durch Alkylierung der Verbindung des Beispiels Vl(1) und anschließender Hydrolyse der Acetylgruppen analog Beispiel V Massenspektrum (ESI
+): m/z = 479 [M+H]
+
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100.0 mg Milchzucker 80.0 mg Maisstärke 34.0 mg Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg Magnesiumstearat 2.0 mg 220.0 mg
Herstell un verfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel B
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mg Milchzucker pulv. 89.0 mg Maisstärke 40.0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg 300.0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidoniösung' befeuchtet und durch ein Sieb mit
1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel C
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150.0 mg Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Mi Ichzucker pulv. ca. 87.0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzu ng : ; .
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff '■• ■ 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel F
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.