WO2005021555A1 - 二環性ピペラジン化合物およびその用途 - Google Patents

二環性ピペラジン化合物およびその用途 Download PDF

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WO2005021555A1
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Kohji Fukatsu
Yutaka Nakayama
Naoki Tarui
Masaaki Mori
Hirokazu Matsumoto
Osamu Kurasawa
Hiroshi Banno
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds useful for the prevention and treatment of cancer. More specifically, the present invention relates to a compound having a function of preventing or treating cancer by regulating, particularly inhibiting, the function of a TGR23 receptor.
  • TGR23 which is a G protein-coupled receptor, has an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 in the sequence listing.
  • the TGR23 and its ligand (TGR23 ligand) are reported in TO 02/31145 (Patent Document 1) and TO 03/025179 (Patent Document 2), and when TGR23 responds to the ligand, Eating behavior is suppressed, and tumors grow (WO003 / 025179).
  • TGR23 antagonists include, for example, cancer (eg, colon, colon, rectum, breast, lung, non-small cell lung, prostate, esophagus, stomach, liver, biliary, spleen, kidney) Cancer, bladder cancer, uterine cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, thyroid cancer, kidney cancer, brain tumor, blood tumor, etc.) Prevention and treatment, feeding (appetite) promoter, prevention of anorexia • It is useful as a low-toxicity and safe drug such as therapeutic agents and apoptosis inducers.
  • cancer eg, colon, colon, rectum, breast, lung, non-small cell lung, prostate, esophagus, stomach, liver, biliary, spleen, kidney
  • Cancer eg, bladder cancer, uterine cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, thyroid cancer, kidney cancer, brain tumor, blood tumor, etc.
  • Non-patent Document 1 describes the following compound as a 2,6-disubstituted piperazine derivative synthesized by an asymmetric synthesis method. There is no description about the use.
  • Patent Document 3 describes the following compound as an intermediate of an oxazolidinone derivative having an antibacterial action.
  • Patent Document 4 describes the following compounds as intermediates of dipeptide derivatives having a growth hormone secretion promoting action.
  • Non-patent Document 2 J. Org. Chem., Vol. 67, p. 3866, 2002 (Non-patent Document 2) states that the following compounds as related compounds of monocyclic oxopiperazine derivatives having CCK receptor affinity. Has been described.
  • Patent Document 5 the following compounds are described as examples of compounds useful as preventive and therapeutic agents for diseases involving inflammation and cell adhesion and central nervous system diseases. You.
  • Patent Document 1 W002 / 31145
  • Patent Document 2 W003 / 025179
  • Patent Document 3 W097 / 19089
  • Patent Document 4 TO 98/58947
  • Non-Patent Document 2 J. Org. Chem., 67, 3866, 2002
  • the bicyclic piperazine compound has an acyl group at the 7-position and a substituent at the 1-position. Having the characteristic of chemical structure
  • R 1 represents an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 4 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • n is an integer of 0 to 4 (when n is an integer of 2 to 4, R 4 may be the same or different), and
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by the formula NR 5 (wherein, R 5 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; ) Represents a group represented by. ]
  • the compound (I) has an unexpectedly superior TGR based on its specific chemical structure. It has been found that it has 23 antagonist activity and is useful as a safe drug for preventing or treating cancer, and based on this, the present invention has been completed.
  • R 1 represents an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a compound which may have a substituent.
  • R 4 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a complex ring group which may have a substituent
  • n is an integer of 0 to 4 (when n is an integer of 2 to 4, R 4 may be the same or different), and
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by the formula NR 5 (wherein, R 5 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; Represents a group represented by). ]
  • R 6 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 7 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a Ce_ 12 arylyl carbonyl group, an alkoxy monocarbonyl group, or 5 or A 6-membered aromatic heterocyclic group
  • R 6 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 7 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a Ce_ 12 arylyl carbonyl group, an alkoxy monocarbonyl group, or 5 or A 6-membered aromatic heterocyclic group
  • R 8 represents a hydrogen atom, a C 1 ⁇ alkyl group or an amino group which may have a substituent, or
  • R 7 and R 8 may form an optionally substituted ring together with the adjacent nitrogen atom.
  • R 6 is an alkyl group having an optionally substituted C 6 _ 12 7 aryl group or 5 which may have a substituent group, to 7-membered cyclic amino group [2] The compound described.
  • R 7 is a hydrogen atom, it may be an optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, C 6 _ 12 Ariru one carbonyl group, or an alkoxy, - force Lupo The compound according to [2], which is a divalent group.
  • a C w alkyl group which may have
  • an alkyl 1 group to two may have also an amino group optionally having C w alkyl groups which may have C 6 _ 12 Ariru group,
  • R 8 b is a hydrogen atom or a C 6_ 12 Ariruamino group or,
  • R 7b and R 8b have a 5- to 7-membered cyclic amino group together with an adjacent nitrogen atom, Or may form a 5- to 10-membered heterocyclic ring].
  • R 2 and R 3 C 6, respectively - 12 7 aryl group
  • n 0, and
  • X is an oxygen atom
  • a halogen atom, Cw Anorekokishi group, nitro group, and optionally halogenated have good C M alkyl which may have a substituent selected from the group C 6 - 12 7 aryl group,
  • C M alkoxy - Karuponiru group, a halogen atom and Cw may Ariru group optionally having a substituent selected from alkoxy groups,
  • a C 7 _ 13 aralkyl group which may have a substituent selected from a halogen atom, an optionally halogenated alkyl group, an alkylsulfonyl group and a mono- or di-C! _ 6 alkylamino group ,
  • R 8 a hydrogen atom, an alkyl group or C 6, - 12 7 arylamino group or,
  • R 7a and R 8a together with the adjacent nitrogen atom form a 5- to 10-membered non-aromatic heterocycle Or a group represented by
  • R 2 and R 3 are each Cw alkyl group, C 3 _ 6 cycloalkyl group or a C 6 _ 12 ⁇ Li - Honoré group,
  • X is an oxygen atom
  • a C 7 — 13 7 aralkyl group which may have a substituent selected from
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from an alkyl group, a Cw alkoxy-carbonyl group and an oxo group, and which may be condensed with a benzene ring,
  • R 8 a hydrogen atom, C w alkyl group or a C 6 _ 12 Ariruamino group or,
  • R 7 a and R 8 a are adjacent, represented by 5 to may have 5 to 7 membered saturated cyclic Amino groups may form a 10-membered non-aromatic heterocycle] Group,
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group, a C cycloalkyl group, an optionally halogenated C 612 aryl group or a C 713 aralkyl group,
  • R 3 is alkyl group, C ⁇ cycloalkyl group, an optionally halogenated C 6 _ 12 even if ⁇ Li Ichiru group or C 7 _ 13 Ararukiru group,
  • n 0, and
  • X is an oxygen atom
  • C 6 - 12 Ariru may have a group C 2 _ 6 alkenyl
  • (V) (1) a halogen atom, (2) an amino group optionally having one or two substituents selected from an alkoxy-carbonyl group and a C w alkyl group, and (3) a substituent A 5- to 7-membered cyclic amino group, which may have a substituent selected from a CM alkyl group,
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a C w alkyl group, an alkoxy-carbon group or a formyl group which may have a substituent selected from the group consisting of
  • a C 7 — 13 7 aralkyl group which may have a substituent selected from
  • a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have a C w alkyl group, a hydroxy group, an oxo group or an alkoxycarbonyl group, and which may be condensed with a benzene ring,
  • alkyl group optionally having one or two substituents selected from
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from an alkyl group, a C-alkoxy monopropyl group and an oxo group, and which may be condensed with a benzene ring;
  • (k) a C 3 chloroalkyl group which may be substituted with a CM alkyl group which may have a 5- to 7-membered cyclic amino group, or
  • R 8a is a hydrogen atom, or a C M alkyl group, or
  • R 7 a and R 8 a are adjacent, 5 which may have a substituent selected from 5- to 7-membered saturated cyclic Amino groups and C M alkyl group to 1 0-membered non-aromatic heterocycle May be formed], a group represented by
  • Arukiru may have a substituent group selected from the group C 6 - 12 Ariru group or,
  • X is an oxygen atom
  • a medicament comprising the compound according to [1] or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • Ring A is a 5- to 10-membered ring
  • Ring B is a 5- to 9-membered ring
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, an acyl group, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
  • R 4 ′ represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 4 ′ represents an oxo group, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
  • n is an integer of 0 to 8 (when m is an integer of 2 to 8, R 4 , may be the same or different),
  • k is an integer from 0 to 8 (when k is an integer from 2 to 8, R 4 ', may be the same or different),
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by NR 5 (wherein R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrogen group or an optionally substituted heterocyclic group) Is shown. ] Or a salt thereof (hereinafter may be abbreviated as compound (II)).
  • a method for preventing and treating a disease caused by TGR23 in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound according to [1] or a salt thereof to the mammal.
  • Prevention of cancer, Alzheimer's disease, dementia, eating disorders, hypertension, gonadal dysfunction, thyroid dysfunction, pituitary dysfunction, diabetes, lipid metabolism disorders, hyperlipidemia or anorexia Use of the compound according to [1] for the treatment.
  • a cancer Alzheimer's disease, dementia, eating disorder, hypertension characterized by administering an effective amount of the compound of formula (II) described in [23] or a salt thereof to a mammal.
  • a method for preventing or treating a disease caused by TGR23 in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound represented by formula (II) or a salt thereof according to [23] to the mammal. .
  • the compound (II) containing the compound (I) has excellent TGR23 antagonist activity based on its specific chemical structure. Therefore, the compound (II) containing the compound (I) is useful for cancer, Alzheimer's disease, It is useful as a medicament for the prevention and treatment of dementia, eating disorders, hypertension, gonadal dysfunction, thyroid dysfunction, pituitary dysfunction, diabetes, lipid metabolism disorders, hyperlipidemia, and anorexia.
  • R 6 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 7 is a hydrogen atom, it may be an optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, C 6 _ 12 Ariru one carbonyl group, an alkoxy - carboxymethyl sulfonyl group, or, A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group,
  • R 8 represents a hydrogen atom, a C ⁇ 6 alkyl group or an amino group which may have a substituent, or
  • R 7 and R 8 may form a ring which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom.
  • the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 6 includes, for example, a linear or cyclic hydrocarbon group (eg, an alkyl group, an alkenyl group, Alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, etc.). Among them, a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable.
  • alkyl group examples include an alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isopropyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentynole group, a hexyl group, etc. are preferred.
  • alkyl group eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isopropyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentynole group, a hexyl group, etc.
  • alkyl group eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isopropyl group, a
  • alkenyl group for example, C 2 _ 6 alkenyl group (e.g., Bulle group, Ariru group, I Sopuro Bae group, 1 Puparu group, 2-heptenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2 one propenyl
  • alkenyl group for example, C 2 _ 6 alkenyl group (e.g., Bulle group, Ariru group, I Sopuro Bae group, 1 Puparu group, 2-heptenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2 one propenyl
  • benzyl group e.g., a 1-methyl-2-propyl group, and a 2-methyl-11-propyl group.
  • alkynyl group for example, C 2 _ 6 alkynyl group (e.g., Echuru group, Puroparugi group, 1 one heptynyl group, 2-Buchuru group, 3-heptynyl group, 1 one to Kishuru group, etc.), etc. are preferred .
  • cycloalkyl group include C 3 - 6 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl group, Shikuropuchiru group, cyclopentyl group and cyclohexyl group) and the like are preferable.
  • Upper Symbol “cycloalkyl group” one or two CE_ 14 aromatic carbocyclic (e.g., benzene ring) (Eg, 1-indanyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-11-naphthyl group, etc.).
  • the "Ariru group” for example, C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenylene Honoré group, 1 one Nafuchinore group, 2 _ naphthyl group, 2-Bifue two drill group, 3-Bifue two drill group, 4 Bifue two lil And a 2-anthryl group).
  • Ariru group e.g., phenylene Honoré group, 1 one Nafuchinore group, 2 _ naphthyl group, 2-Bifue two drill group, 3-Bifue two drill group, 4 Bifue two lil And a 2-anthryl group.
  • Ararukiru group for example, C 7 - 16 Ararukiru group (e.g., benzyl group, phenethyl group, Jifuenirumechiru group, 1 one-naphthylmethyl group, 2, 2-di Fueniruechiru group, 3-phenyl Propyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, etc.).
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 6 include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), anoalkylene diene Okishi group (eg, Mechirenjiokishi group, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • anoalkylene diene Okishi group eg, Mechirenjiokishi group, etc.
  • Echirenjiokishi group a nitro group, Shiano group which may have a substituent C w alkyl group, an optionally halogenated C 2 - 6 Arukeniru group, carboxy C M an alkenyl group (e.g., 2-force Rupokisheteyuru group, such as 2-Karupokishi one 2-Mechirueparu group), a halogenated which may be C 2 _ 6 alkynyl group may be halogenated, it is condensed good C 3 - 8 cycloalkyl group, a halogenated which may be C 6 _ 14 7 aryl group, an alkoxy group which may be halogenated, C an alkoxy Ichiriki Lupo two Lou CM alkoxy Shi group (e.g., such as ethoxycarbonylmethyl O alkoxy group), hydroxy group, C 6 - 14 Ariruokishi group (eg, Fueniruokishi group, 1 one
  • Benjiruokishi group such as full Enechiruokishi group
  • a mercapto group halogenated optionally also good alkylthio O group
  • C 6 _ 14 7 Riruchio group e.g., phenylene group, a heteroarylthio group, a 1-naphthylthio group, 2-naphthyl Chio group
  • C 7 - 16 Ararukiruchio group e.g., benzylthio, etc. Fuenechiruchio group
  • amino group mono- CM alkylamino group (e.g., Mechiruamino group, etc.
  • Echiruamino group di-alkylamino group (e.g., Jimechiruamino group, Jechiruamino group , Ethylmethylamino group, etc.) Over or di C 6 _ 14 Ariruami amino group, optionally substituted by also benzene ring substituted with nitro port group sulfonyl Amino group (e.g., nitro base emissions Gilles sulfonyl ⁇ amino group), C 3 _ 7 cycloalkyl amino group (e.g., cyclopropylamino group), Ji alkylsulfonylamino El - amino group (e.g., methyl Suruhoniruamino group), C 3 one-C8cycloalkyl one - 6 Arukiruamino group (eg, cycloalkylmethyl ⁇ amino group), C - 6 alkyl one carboxy alkenyl one amino group (for example, Mechirukaru Poni
  • W alkoxyl carbonyl group eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.
  • 5- to 7-membered cyclic aminow carbonyl group eg, morpholinocarbonyl group
  • C 6 _ 14 Ariru Ichiriki Ruponiru group e.g., base Nzoiru group, 1-naphthoyl group and 2-naphthoyl group
  • C 7 - 16 Ararukiru Ichiriki Lupo two Le group eg, Fueniruasechiru group, 3-phenylpropyl propionyl group
  • C 6 _ 14 Ariruo carboxymethyl one carbonyl group e.g., a full enoki deer Lupo sulfonyl group
  • c 7 _ 16 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru group e.
  • 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group eg, nicotinoyl group, isonicotinoyl group, tenyl group, furoyl group, morpholinocarbonyl group, thiomorpholinocarbonyl group, pyrazine-1-ylcarbonyl group, pyrrolidine-1-ylcarbonyl group, etc.
  • Carpamoyl group mono-alkyl-carpamoyl group (eg, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, etc.), di-Cwalkyl-carbamoyl group (eg, dimethylcarbamoyl group, getylcarbamoyl group, ethylmethinorecanolebamoyl group, etc.)
  • C 6 - 14 7 reel Ichiriki Luba carbamoyloxy group e.g., phenylene carbamoyl group, 1-naph
  • Echirusuruhoniru group c 6 - 14 ⁇ reel sulfonyl group (e.g., full Enirusuruhoniru group, 1 one Nafuchirusuruho - group, such as 2-naphthylsulfonyl group), formylamino group, C w alkyl Ichiriki Ruponiruamino group (eg, a Asechiruamino group), C 6 - 14 Ariru Ichiriki Ruponiruamino group (eg, Benzoiruamino group, etc.
  • Nafutoiruamino group an alkoxy Ichiriki Ruponiruamino group (e.g., methoxy Cal Poni Rua amino group, ethoxy Kishikano Reponinoreamino group, propoxy carbonylation amino groups, such as butoxide Shikano repo Nino les amino group), an alkylsulfonyl ⁇ amino group (e.g., methylsulfonyl ⁇ amino group, such as Echiru Suruhoniruamino group), C 6 _ 14 7 reel sulfonyl ⁇ Amino group (eg, phenylsulfonylamino group, 2-naph Chill sulfonyl ⁇ amino group, such as 1-naphthylsulfonyl ⁇ amino group), CM alkyl Ichiriki Ruponiruokishi group (eg, Asetokishi group, etc.
  • the "hydrocarbon group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable position, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent The groups can be the same or different.
  • Examples of the “rc ⁇ alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. And alkyl groups such as a pentyl group and a hexyl group.
  • Examples of the “substituent” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” include (i) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (ii) a halogen atom, and C ⁇ alkoxy.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • aromatic heterocyclic group e.g, 2-Cenyl, 3-Cenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3 —Quinolyl group, 4-quinolyl group, 5-quinolyl group, 8-quinolyl group, 1-isoquinolyl group, 3-isoquinolyl group, 4-isoquinolyl group, 5-isoquinolyl group, 1-indolyl group, 2-indolinyl group , 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thenyl, 3-benzo [b] thenyl, 2-benzo [b] branyl, 3-benzo [b] Branii Group) (Iv) a substituted group which may have a (e.g., from 1, such as 5 alkyl group) And a 5- to 7-membered cyclic amino group which may be condensed with one or two benzene rings (e
  • C w alkyl group optionally having substituent (s) include a methyl group, a trifluoromethyl group, a (2-1-Cheninole) methyl group, an ethyl group, a 21-pyridinoethyl group, and a propyl group.
  • optionally halogenated C 2 _ 6 alkenyl group optionally means, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a C 2-6 alkenyl group (eg, butyl group, propyl group, isopropyl group, 2-butene-1-inole group, 4-pentene-1-inole group, 5-xen-1-inole group, etc.) And the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 2-6 alkenyl group eg, butyl group, propyl group, isopropyl group, 2-butene-1-inole group, 4-pentene-1-inole group, 5-xen-1-inole group, etc.
  • halogenated C 2 _ 6 alkynyl group optionally means, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a And a C 2-6 alkyninole group (eg, 2-putin-11-inole group, 4-pentin-11-yl group, 5-xin-11-inole group, etc.) and the like.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group includes, for example 1 to 5, It preferably has 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And optionally C 3 - 6 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl group, Shikuropuchiru group, consequent opening pentyl group, etc. Kishinore group cyclohexylene), and the like.
  • cyclopropyl group a cyclopentynole group, a cyclopentynole group, a cyclohexynole group, a 4,4-dichlorocyclohexyl group, a 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl group, a 4_ A chlorocyclohexyl group;
  • halogenated C 6 _ 14 Ariru group optionally means, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a which may be C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl group, 1-naphthyl group, 2-Nafuchinore group, 2-Bifue two drill group, 3-Bifue two drill group, 4 Bifue two drill group, such as 2 _ anthryl group ) And the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Specific examples include a 3,4-dichlorophenyl group, a 4-bromophenyl group, a 6-fluoro-1-naphthyl group, a 2,1-chloro-4-biphenylyl group, and the like.
  • the “optionally halogenated alkoxy group” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) w alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, etc.).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkoxy group eg, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, etc.
  • Specific examples include, for example, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, an ethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a 4,4,4-triphenylone.
  • Examples include a leptoxy group, an isoptoxy group, a sec-butoxy group, a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • CE_ 14 Ariruamino group for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms Yes (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and mono one C 6 optionally - 14 7 arylamino group (e.g., Fuenirua amino group, 1 one Nafuchiruamino group, 2-Nafuchiruamino such group), or 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms ( Examples thereof include a di-C 6 _ 14 arylamino group (eg, diphenylamino group, etc.) which may have fluorine, chlorine, bromine, iodine, and the like. Specific examples include a 2,4-difluorophenylamino group, a 3-chlorophenylamino group, and a bis (4-chlorophenyl) amino group.
  • halogen atoms Yes e.g., fluorine, chlorine, bromine, iod
  • alkylthio group examples include, for example, alkylthio optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Groups eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
  • Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, Hexylthio group and the like.
  • the "5- to 10-membered (preferably 5- to 10-membered, preferably 5- to 7-membered) cyclic amino group” which may have a substituent and may be condensed with a benzene ring.
  • Examples of the “7-membered cyclic amino group” include, in addition to one nitrogen atom and one carbon atom, one or two or one to four heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • 5 to 10 members (preferably 5 to 7 members) Cyclic amino group Saturated or unsaturated cyclic amino group may be mentioned.
  • the 5- to 10-membered (preferably 5- to 7-membered) saturated cyclic amino groups include a pyrrolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, and a hexahydroazepine-11-yl group. And the like.
  • Specific examples of the 5- to 10-membered (preferably 5- to 7-membered) unsaturated cyclic amino group include a 3,6-dihydropyridine-11 (2H) -yl group, and a 1,2,5,6-tetrahydroxyl group. Dro-1H-azepine-11-yl group and the like.
  • Examples of the “substituent” of the “5- to 10-membered (preferably 5- to 7-membered) cyclic amino group which may have a substituent and may be condensed with a benzene ring” include, for example, C M alkyl Groups (eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, etc.), hydroxy group, C ⁇ 6 alkoxy Ruponiru group (e.g., main Tokishikaruponiru group, ethoxy Cal Poni group, pro Pokishikaruponiru group, butoxide deer Lupo sulfonyl group, t-butoxycarbonyl sulfonyl group), C 6 - 14 ⁇ Li Lumpur group (e.g., phenyl group, 1
  • the ⁇ 5- to 7-membered cyclic amino group '' may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, Each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “5- or 7-membered non-aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted 5- or 7-membered non-aromatic heterocyclic group” include, for example, a 2-morpholinyl group, a 3-morpholinyl group, Examples thereof include a 2-piperidyl group, a 4-piperidinyl group, and a 2-piperazinyl group.
  • the “substituent” of the “group” include an alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butylinole group, a pentyl group, ⁇ The etc.
  • the “5- or 7-membered non-aromatic heterocyclic group” and the “5- to 10-membered (preferably 5- or 6-membered) aromatic heterocyclic group” may be, for example, one or more It may have 5, preferably 1 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include, for example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazonole, benzoxaxazonole , Benzothiazonole, benzisothiazonole, naphtho [2,3-1b] thiophene, furan, pyrrole, imidazonole, pyrazonole, pyridine, pyrazin, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, Phosphorus, 4H-quinolizine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carpazolyl, ⁇ -canoleporin, funinanthridine, atalidine, phen
  • Examples of the above “5- to 10-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic ring” include, for example, pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, dioxazole, oxazine diazoline, Thiadiazoline, triazoline, thiadiazole, dithiazole and the like.
  • Examples of the “7- to 10-membered bridged heterocyclic ring” include quinutalizine, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
  • heterocyclic group is preferably a 5- to 14-membered group containing one or two, preferably one to four heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom ( It is preferably a 5- to 10-membered, more preferably a 5- or 6-membered) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group.
  • a 5- or 6-membered non-aromatic or aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is more preferable.
  • the ⁇ heterocyclic group '' may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
  • hydrocarbon groups which may be substituted "and” heterocyclic groups which may have substituents "and (a) those having a substituent (such as a hydroxy group or an alkoxyl carbonyl group) well, a benzene ring is condensed 5 may be combined to 7-membered cyclic amino group, (b) substituent (hydroxy group, C M alkyl group, Shiano etc.
  • R 7 Represented by R 7 as "CE_ 12 Ariru one Karuponiru group", for example, Benzoiru group, 1 one-naphthoyl, 2-naphthoyl group.
  • Examples of the “alkoxymonocarbonyl group” represented by R 7 include a methoxy group, a carbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and the like.
  • R 7 As the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” represented by R 7 , for example, a 3-fluoro group, a 2-tenoyl group, a nicotinoyl group, an isonicotinoyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the “di- 6 alkyl group” represented by R 8 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a pentyl group.
  • Xyl groups and the like include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a pentyl group.
  • ring of the “optionally substituted ring” formed by R 7 and R 8 together with the adjacent nitrogen atom in addition to one nitrogen atom and carbon atom, nitrogen atom, sulfur atom and Monocyclic or polycyclic (preferably monocyclic, bicyclic or tricyclic) 5 to 1 which may contain one or two or one to four heteroatoms selected from oxygen atoms 4-membered rings (preferably 5- to 10-membered rings) (eg, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline, 1, 2 , 3, 4-tetrahydroisoquinoline, etc.).
  • 4-membered rings preferably 5- to 10-membered rings
  • substituted ring for example, the “replacement of the“ optionally substituted hydrocarbon group ”represented by the aforementioned R 6 1 or 2 groups.
  • R 6 1 or 2 groups For example, 5 to 7 membered saturated cyclic amino group, - such as 6 alkyl group are used.
  • each substituent may be the same or different.
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, A hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, A hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, A hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 ' represents, for example, “substituted represented by R 6 A hydrocarbon group which may have a group "and a" heterocyclic group which may have a substituent ". 2 and R 3
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by RR 4 ′, R 4 ′′ and R 5 include, for example, those described above.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent” and the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 6 are each exemplified.
  • R 4 ′′ may further be an oxo group, and
  • R 5 may be a hydrogen atom.
  • n, m and k are each an integer of 0 to 4, 0 to 8 and 0 to 8, and when n is 2 to 4, m is 2 to 8 and k is 2 to 8, R 4 , R 4 ′ and R 4 ′′ may be the same or different.
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by the formula NR 5 (wherein, R 5 may be a hydrogen atom, may have a substituent! /, May have a hydrocarbon group or a substituent! / And a heterocyclic group). R 5 has the same meaning as described above.
  • Ring A is a 5- to 10-membered ring, that is, a 5- to 10-membered ring containing a nitrogen atom to which R 1 'is bonded. And preferably a 5- to 7-membered ring containing a nitrogen atom.
  • Ring B represents a 5- to 9-membered ring, that is, a 5- to 9-membered ring containing X, and is preferably a 5- or 6-membered ring containing X.
  • R 6 includes (i) an aromatic group which may have a substituent, (ii) a heterocyclic group which may have a substituent, and (iii) a chain which may have a substituent.
  • Hydrocarbon group e.g., a) an alkyl group optionally having a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have a substituent, b) an aryl group optionally having a substituent And the like). More preferably, may have a substituent group C 7 _ 13 Ararukiru group which may have a substituent C 6 _ 12 7 aryl group, 5 which may have a substituent to 7-membered Examples thereof include a Cw alkyl group which may have a cyclic amino group. More preferably substituent which may have C 6 - and the like C w alkyl group having 12 Ariru group, 5 which may have a substituent to 7-membered cyclic Amino groups.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent [e.g., a) (i) a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have a substituent and / or (ii) An alkyl group which may have a 5- to 10-membered heterocyclic group which may have a substituent, b) a aryl group which may have a substituent, c) which has a substituent Aralkyl groups, etc.], heterocyclic groups optionally having substituents (eg, 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic groups optionally having alkyl groups, etc.), and aryl carbonyl groups ( example, C 6 _ 12 Ariru Ichiriki Ruponiru group), alkoxy Sea carbonyl group (eg, an alkoxy one carboxy group) are preferred.
  • a substituent e.g., a) (i) a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have
  • R 8 is preferably a hydrogen atom or an amino group which may have a substituent.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom. Further, a ⁇ optionally substituted ring '' formed by R 7 and R 8 together with an adjacent nitrogen atom
  • 5 to 10 membered (non-aromatic) heterocyclic ring eg, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline
  • non-aromatic heterocyclic ring eg, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline
  • R 2 is preferably an aryl group which may have a substituent. More preferably C
  • R 3 is preferably an aryl group which may have a substituent. More preferably C
  • (b) which may be hard port Gen of C 6 - 12 ⁇ Li Ichiru may have a group C 2 - 6 alkenyl group
  • (V) (1) a halogen atom, (2) an amino group optionally having one or two substituents selected from an alkoxy-carbonyl group and a C w alkyl group, and (3) a substituent A 5- or 7-membered cyclic amino group, an alkyl group which may have a substituent selected from
  • Substituent optionally C 6 _ 12 Ariru group which may have a selected from,
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a C w alkyl group, a C M alkoxy monocarboxy group or a formyl group which may have a substituent selected from
  • Substituent optionally C 6 _ 12 Ariru group which may have a selected from, (c) (i) a halogen atom,
  • a C w alkyl group optionally having one or two substituents selected from
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from a Cw alkyl group, an alkoxyl propyl group and an oxo group, and which may be condensed with a benzene ring;
  • (k) 5 to 7-membered cyclic amino group having c 3 _ 8 may be substituted also a good C w alkyl group optionally Shikuroanorekiru group or,
  • R 8 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group. Or R 7 and R 8 together with an adjacent nitrogen atom form a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic ring which may have a substituent selected from a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group and an alkyl group You may do it.
  • a halogen atom C 6 _ 12 7 reel group optionally having a substituent selected from a C M alkyl group, or
  • C ⁇ cycloalkyl group (iii) may have a substituent selected from a halogen atom and a Cw alkyl group
  • n is preferably 0.
  • X is preferably an oxygen atom.
  • (V) (1) a halogen atom, (2) an amino group optionally having one or two substituents selected from an alkoxy-carbonyl group and an alkyl group, and (3) a substituent 5 to 7-membered cyclic amino group, which may have a substituent selected from _ 6 alkyl group,
  • Substituent optionally C 6 _ 12 Ariru group which may have a selected from,
  • a C M alkyl group which may have a substituent selected from
  • alkyl group which may have a substituent selected from a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may have an alkoxy monopropyl group or a formyl group,
  • Power et al may have a substituent group selected C 6 - 12 Ariru group,
  • a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have an alkyl group, a hydroxy group, an oxo group or a Cw alkoxy-carboxy group and which may be condensed with a benzene ring,
  • a Cw alkyl group optionally having one or two substituents selected from
  • R 8a is a hydrogen atom, or an alkyl group, or
  • R 7a and R 8a together with the adjacent nitrogen atom form a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic ring which may have a substituent selected from a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group and a C w alkyl group. Or a group represented by
  • ⁇ 0, and
  • X is an oxygen atom
  • Power et al may have a substituent group selected C 6 - 12 Ariru group,
  • a Cw alkyl group optionally having a substituent selected from
  • C w alkoxy one carbonyl group, halogen atom and C i-6 may have a selection Bareru substituent alkoxy group C 6 - 12 Ariru group,
  • Ji may have a substituent group selected from 7 - 13 Ararukiru group,
  • a C w alkyl group optionally having a substituent selected from
  • Cw alkyl group, C M alkoxy Ichiriki Ruponiru group and Okiso may have a location substituent selected from group a benzene ring condensed with 5 optionally bonded to 7-membered non-aromatic heterocyclic group ,
  • R 8 a hydrogen atom, Cw alkyl group or a C 6 _ 12 Ariruamino group or,
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group, C 3 _e cycloalkyl group, an optionally halogenated C 6 _ 12 even if ⁇ Li Ichiru group or C 7 _ 13 Ararukiru group,
  • R 3 is Cw alkyl group, a cycloalkyl group, optionally halogenated and C 6 -. 12 ⁇ Li Ichiru group or C 7 13 Ararukiru group,
  • n 0, and
  • X is an oxygen atom
  • an optionally halogenated C 6 - 12 7 may have a reel group C 2 - 6 alkenyl
  • a halogen atom Anorekokishi group, nitro group, C 6 may have a substituent group selected from C DOO 6 alkyl group but it may also have been Oyopi halogenated. 12 Ariru group,
  • a halogen atom an alkyl group which may be halogenated, C alkylsulfinyl Honiru groups and mono- one or di- one C M alkyl amino optionally having substituents selected from the group C 7 - 13 Ararukiru group ,
  • R 8 a hydrogen atom, an alkyl group or C 6, - 12 Ariruamino group or,
  • 5 to 10 membered non-aromatic group represented by a complex may form a ring
  • R 2 and R 3 are each C ⁇ alkyl group, C 3 - 6 consequent opening alkyl or C 6 12 ⁇ Li -. Group,
  • n 0, and
  • X is an oxygen atom
  • Cw alkyl group to the 1 to 2 have optionally optionally C 6 _ 12 have also good C w alkyl group optionally having a substituted amino group Ariru group,
  • R 8 b is a hydrogen atom or a C 6 _ 12 Ryo Riruamino group or,
  • R 7b and R 8b may form a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a 5- to 7-membered cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom.
  • R 2 and R 3, C 6 _ 12 respectively Ariru group
  • n 0, and
  • X is an oxygen atom
  • ring A may be, for example,
  • the R 1 ' other Ashinore group represented by R 1 described above, (i) a hydrogen atom, (ii) C 6 _ 14 Ari Lou force Ruponiru group (eg, Benzoiru group), C 6 1 4 Ariru group ( examples, phenyl group), C 6 - 1 4 Ariruokishi one carbonyl group (e.g., phenylalanine O propoxycarbonyl group) may be substituted with a substituent selected from such - 6 alkyl group (e.g., methyl group) And (iii) a 5- to 10-membered heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms (eg, benzoxazol-2-yl group) and the like.
  • B ring for example
  • X is preferably an oxygen atom or NH, particularly preferably an oxygen atom. More specifically, ring B is
  • R 2 'and R 2' is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or substituted indicates also heterocyclic group, the same as R 2, what is used, C 6 14 Ariru group (e.g., phenylene Honoré group) in Naka is preferred.
  • R 3 ′ and R 3 ′ represent a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and the same as R 3 is used.
  • C 6 _ 14 Ariru group e.g., phenyl group.
  • R 2 and R 3 the same as those described above are preferably used.
  • Salts of compounds (I), (II) and intermediates thereof include, for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. And the like.
  • metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt.
  • salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, Salts with tananolamine, diethanolamine, triethanolamine / amine, cyclohexanolamine, dicyclohexylamine, N, N, dibenzylethylenediamine, and the like.
  • salts with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Salts such as sulfonic acid and p-toluenesulfonic acid are included.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, etc. Is mentioned.
  • inorganic compounds such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.)
  • alkali metal salts eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-tonoleenesulfonic acid.
  • Compounds (I) and (II) may be either hydrates or non-hydrates. Examples of the hydrate include 0.5 hydrate, 1 hydrate, 1.5 hydrate and 2 hydrate.
  • Compound (I) can be obtained as the desired R-isomer or S-isomer by using a method known per se, for example, asymmetric synthesis, optical resolution or the like, if necessary.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), Or a compound that undergoes hydrolysis by gastric acid or the like to change to compound (I).
  • a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated e.g., the amino group of compound (I) is eicosanoylated, araerylated, and pentylamino Binorelation, (5-methyl- 21-oxo-1,3-dioxolen-41-yl) Methoxycarbonylation, tetrahydrobranylation, pyrrolidylmethylation, piperyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.), compounds Compounds in which the hydroxy group of (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, and borated (e.g., the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoinoleated, propanoinoleied, bivaloylated, succinylated, Fumarylation, alanylation, dimethylamino
  • prodrugs of compound (I) are compounds that change to compound (I) under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. There may be.
  • Compound (I) can be obtained by a method represented by the following reaction formulas 1 to 4 or a method analogous thereto.
  • the product can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method that can be used as a reaction solution or as a crude product in the next reaction, and can be isolated by a conventional separation method (eg, recrystallization, distillation, mouth chromatography, etc. ) Can be easily purified.
  • a conventional separation method eg, recrystallization, distillation, mouth chromatography, etc.
  • Alcohols include, for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2- Propanol, tert-butyl alcohol and the like are used.
  • ethers examples include getyl ether, diisopropyl ether, diphenylenoate ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, cyclohexane, hexane and the like are used.
  • amides for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethinolephosphoric triamide and the like are used.
  • halogen hydrocarbons for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and the like are used.
  • nitrile for example, acetonitrile, propionitrile and the like are used.
  • ketones for example, acetone, ethyl methyl ketone and the like are used.
  • organic acids for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like are used.
  • aromatic amines for example, pyridine, 2,6-lutidine, quinoline and the like are used.
  • organic bases for example, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide and the like are used.
  • basic salt for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, ammonium acetate and the like are used.
  • aromatic amines for example, pyridine, lutidine and the like are used.
  • Tertiary amines include, for example, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylamine. Diphosphorus, N-methylpiperidine, N-methylpyrroli Gin, N-methylmorpholine and the like are used.
  • alkali metal hydrides for example, sodium hydride, hydrogenation power room and the like are used.
  • metal amides for example, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and the like are used.
  • alkyl metals for example, ptinolelithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium and the like are used.
  • aryl metal for example, phenyllithium is used.
  • metal alkoxides sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide and the like are used.
  • Ra represents a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R b represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R c and R d each represent a protecting group.
  • the "protecting group” represented by R c or R d for example, C 7 _ 19 Ararukiru group (e.g., benzyl group, trityl group) and the like, respectively.
  • R e represents a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • M represents a metal.
  • salts are included.
  • Examples of the “metal” represented by M include magnesium halide (eg, magnesium bromide, magnesium chloride, etc.), lithium, and the like.
  • L represents a leaving group
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R f include the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 6 .
  • Compound (II) can be produced by reacting compound () with compound (II ').
  • Compound (1 ′) can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (II ') can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of the compound (II ′) to be used is about 2 to about 12 monoles, preferably about 2 to about 7 mol, per 1 mol of the compound (II).
  • This reaction may optionally use an additive.
  • the “additive” include cerium (III) salt, copper (I) iodide, and the like.
  • the amount of the additive to be used is about 0.1 to about 12 mol, preferably about 0.1 to about 7 mol, per 1 mol of compound ().
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include solvents such as ethers and hydrocarbons, and a mixture of two or more thereof.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about 100 ° C. to about 150 ° C., preferably about 180 ° C. to about 100 ° C.
  • Compound (V) can be produced by reacting compound (IV) with compound (II ').
  • Compound (IV) can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (II) to be used is about 2 to about 10 mol, preferably about 2 to about 5 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • This reaction may optionally use an additive.
  • additive examples include cerium (III) salt, copper (I) iodide, and the like.
  • the amount of the additive to be used is about 0.1 to about 1 mol, preferably about 0.1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include solvents such as ethers and hydrocarbons, and a mixture of two or more thereof.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about 100 ° C. to about 150 ° C., preferably about 180 ° C. to about 10 ° C.
  • Compound (III ') can also be produced by subjecting compound (V) to a deprotection reaction.
  • This reaction can be carried out according to a method known per se, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition (1999), the chapter of “Protection for the Amino Group”, and the like.
  • “Protecting group” force are "Nji base may have a substituent group represented by R c or R d
  • the deprotection reaction proceeds easily by hydrogenation.
  • a catalyst eg, palladium carbon, Raney nickel, Raney cobalt, etc.
  • the amount of the catalyst to be used is about 1 to about 1000% by weight, preferably about 5 to about 300% by weight, based on compound ( ⁇ ').
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent such as alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides, organic acids, water, or a mixture of two or more of these solvents Mixtures and the like are preferred.
  • the reaction time varies depending on the activity or amount of the catalyst, but is usually about 1 hour to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 50 hours.
  • the reaction temperature is usually about 120 ° C to about 120 ° C, preferably about 0 ° C to about 80 ° C.
  • the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres.
  • Various hydrogen sources can be used instead of gaseous hydrogen.
  • the "hydrogen source” formic acid, ammonium formate, triethylammonium formate, sodium phosphinate, hydrazine and the like are used.
  • the amount of the hydrogen source to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (V).
  • Compound (v) can be produced by reacting compound (II) with an acylating agent, if desired, in the presence of a base.
  • acylating agent examples include an acid represented by the formula I ⁇ -OH or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, carboxylate, isocyanate, dicarbonate diester, etc.) And the like.
  • the amount of the acylating agent to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (III ′).
  • base for example, inorganic bases, basic salts, aromatic amines, tertiary amines and the like can be mentioned.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (III ′).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, sulfoxides, and aromatics. Preferred are aromatic amines, solvents such as water, and mixtures of two or more thereof.
  • the reaction temperature is from about 120 ° C to about 200 ° C, preferably from about 0 ° C to about 150.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 10 minutes to about 24 hours.
  • the amount of the amine represented by the formula R 7 R 8 NH to be used is about 1 to about 3 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (III ′).
  • the amount of the active carbonyl compound to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (III ′).
  • This reaction can be carried out in the presence of a base, if desired.
  • bases optionally used include inorganic bases, basic salts, aromatic amines, and tertiary amines.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (III ′).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ethers, hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, sulfoxides, and aromatic amines. Solvents or mixtures of two or more of these are preferred.
  • the reaction temperature is about 120 ° C to about 200 ° C, preferably about -10 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 10 minutes to about 24 hours.
  • the compound ( ⁇ ′) can be produced by reacting the compound ( ⁇ ′) with the compound ( ⁇ ′) in the presence of a base, if desired.
  • the amount of the compound ( ⁇ ) to be used is about 1 to about 10 moles, preferably about 1 to about 4 moles, per 1 mole of the compound (VI ′).
  • the “base” used if desired includes, for example, inorganic bases, basic salts, and aromatic bases. Examples include amines and tertiary amines.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 4 mol, per 1 mol of compound (VI ').
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, sulfoxides, aromatic amines, water Or a mixture of two or more of these.
  • the reaction temperature is from about 120 ° to about 200 ° C, preferably from about 0 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 10 minutes V to about 24 hours.
  • acylating agent examples include halogenocarbonates (eg, ethyl methyl carbonate, benzyl chlorocarbonate), diester dicarbonates (eg, di-tert-butyl dicarbonate) and the like. No.
  • the amount of the acylating agent to be used is about 2 to about 10 mol, preferably about 2 to about 7 mol, per 1 mol of the compound (III ').
  • base for example, inorganic bases, basic salts, aromatic amines, tertiary amines and the like can be mentioned.
  • the amount of the base to be used is about 2 to about 10 mol, preferably about 1 to about 7 mol, per 1 mol of compound (III ′).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, sulfoxides, aromatic amines, water Or a mixture of two or more of these.
  • the reaction temperature is from about 120 ° C to about 200 ° C, preferably from about 0 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 10 minutes to about 24 hours.
  • Compound (I) can be produced by subjecting compound (VIII ') to a ring closure reaction in the presence of a base.
  • the ring closure reaction is performed according to a known method.
  • the “base” include inorganic bases, basic salts, aromatic amines, tertiary amines, alkali metal hydrides, metal amides, metal alkoxides and the like.
  • the amount of the base to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.1 to about 5 monoles, per 1 mol of compound (VIII ').
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is preferably, for example, a solvent such as alcohols, ethers, hydrocarbons, and water, or a mixture of two or more thereof.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about 120 ° C. to about 150 ° C., preferably about 110 ° C. to about 120 ° C.
  • Compound (I) can also be produced by reacting compound (VI ') with an acylating agent, if desired, in the presence of a base.
  • acylating agent examples include halogenocarbonates (eg, ethyl methyl carbonate, benzyl chlorocarbonate), diesters of dicarbonate (eg, di-tert-butyl dicarbonate) and the like. No.
  • the amount of the acylating agent to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 4 mol, per 1 mol of compound (VI ').
  • base for example, inorganic bases, basic salts, aromatic amines, tertiary amines and the like can be mentioned.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (VI ′).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent such as water or a mixture of two or more thereof is preferred.
  • the reaction temperature is from about 120 ° C to about 200 ° C, preferably from about 0 to about 150 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 10 minutes to about 36 hours.
  • Compound (I) can also be produced from compound (III ') using a method similar to the method for producing compound (I) from compound (VI').
  • the compound ( ⁇ ′) can be produced by removing “ 1 ” of the compound (I). This reaction is carried out by a method known per se, for example, Protective Groups in Organic Synthesis. Synthesis) Third edition (1999), the method described in the chapter of “rotection for the Amino Group”, etc.
  • the compound (I) can also be produced from the compound (IX ') using a method similar to the method for producing the compound (VI') from the compound (III ').
  • R c and R e are as defined above.
  • Compound (XII ') can be obtained by reacting compound ( ⁇ ') with a base and then condensing with compound (XI ').
  • Compound ( ⁇ ′) can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Bases used in this reaction include, for example, alkyl metals (eg, sec-butyl lithium and the like). ) And tertiary amines (eg, tetramethylethylenediamine, etc.).
  • the amount of the alkyl metal to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 2 to about 5 mol, per 1 mol of compound (X ′).
  • the amount of the tertiary amines to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 2 to about 5 mol, per 1 mol of compound ( ⁇ ′).
  • Compound (XI ') can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XI ′) to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1.5 to about 5 mol, per 1 mol of compound ( ⁇ ,).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent such as aethenoles and hydrocarbons, or a mixture of two or more thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 110 to about 80, preferably about _80 to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours.
  • Compound (XIII ′) can be produced from compound (XII ′) using a method similar to the method for producing compound (I) from compound (VIII ′).
  • the compound in which X is represented by an oxygen atom can also be produced from the compound (XIII') using the same method as that for producing the compound (IX ') from the compound (I).
  • Compound (I) is produced from compound (IX ') obtained in Reaction Scheme 2 using a method similar to that for producing Compound (I) from compound (IX') obtained in Reaction Scheme 1. You can also.
  • R c , R d , R% L and M have the same meaning as described above.
  • Y represents a leaving group
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, etc.
  • C 0
  • R g has a substituent Or a group represented by the formula: N (R h ) —O— (wherein, R h and R h each represent a hydrocarbon group which may have a substituent.)
  • R h and R h each represent a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the compound (XIV) can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • halogenating agent used in the present reaction examples include phosphorus halides such as trichloride phosphorus, oxychloride phosphorus, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, and the like, halogen, and chloride trihalide. .
  • the amount of the halogenating agent to be used is about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • the reaction is advantageously carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but examples thereof include solvents such as ethers, hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, and sulfoxides, and mixtures of two or more of these. No.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably about 10 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • Compound (XV) in which Y is a group represented by the formula 10 (C 0) —R g is produced by reacting compound (XIV) with an acylating agent in the presence of a base, if desired. can do.
  • Compound (XIV) can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • acylating agent examples include halogenocarbonates (eg, ethyl chlorocarbonate, benzyl chlorocarbonate), diesters of dicarbonate (eg, ditert-butyl dicarbonate).
  • halogenocarbonates eg, ethyl chlorocarbonate, benzyl chlorocarbonate
  • diesters of dicarbonate eg, ditert-butyl dicarbonate.
  • base for example, inorganic bases, basic salts, aromatic amines, tertiary amines and the like can be mentioned.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XIV). '
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, ethers, hydrocarbons And solvents such as amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones and aromatic amines, or mixtures of two or more of these.
  • the reaction temperature is usually about 120 ° C. to about 100 ° C., preferably about 110 ° C. to about 60 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 10 minutes to about 36 hours.
  • Compound (XIV) can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • hydroxylamine derivative examples include N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride.
  • the amount of the hydroxyylamine derivative to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • Examples of the condensing agent used in this reaction include N, N, di-substituted carbodiimides [eg, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide Hydrochloride, etc.), azolides (eg, N, N'_carboediimidazole, etc.), dehydrating agents (eg, N-ethoxycanoleponinole 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, oxysalt)
  • dehydrating agents eg, N-ethoxycanoleponinole 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, oxysalt
  • dani phosphorus, anorecoxy acetylene, and the like, and 2-halogenobidinium salts eg, 2-chloromethylpyridinodimoxide, 2-fluoro-1-methylpyridinium moxide
  • an additive eg, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc.
  • the amount of the additive to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, hydrocarbons, amides, and amides. Solvents such as halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, and water, or a mixed solvent thereof are preferred.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 100 ° C, preferably about 0 ° C to about 7 ° C.
  • the reaction time is generally about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 4 hours.
  • Compound (XVII ') can be produced by reacting compound (XV') with compound (XVI ').
  • Compound (XVI ') can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XVI ') to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 4 mol, per 1 mol of compound (XV) .
  • This reaction is carried out using a solvent inert to the reaction. It is advantageous to do so.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, a solvent such as ethers and hydrocarbons or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 100 ° C, preferably about 0 ° C to about 70 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 15 hours.
  • Compound (XVIII ') can be produced from compound (XVII') using a method similar to the method for producing compound (III ') from compound (V).
  • the compound in which R 2 is a hydrogen atom can be produced by reducing the carbonyl group of the compound ( ⁇ ′).
  • metal hydride complex compounds eg, sodium borohydride, etc.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, in the case of metal-hydrogen complex compounds, about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of the compound ( ⁇ ′).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent such as alcohols, ethers, hydrocarbons, and amides, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 30 ° C to about 80 ° C, preferably about 120 ° C to about 50 ° C.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • Compound (I) can also be produced from compound (XX ') using a method similar to the method for producing compound (I) from compound (XIII').
  • Examples of the protecting group for amino include a formyl group or an optionally substituted 6- alkyl monopropionyl group (for example, acetyl group, propionyl group, etc.), a phenylcarbonyl group, and an alkoxy monopropionyl group ( For example, a methoxycarbonyl group, E Tokishikaruponiru group, etc.), phenylalanine O alkoxycarbonyl group, C 7 - 10 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru group (e.g., benzyl O alkoxycarbonyl group), a trityl group or a lid port pray groups using Can be As these substituents, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C w alkyl-caprolponyl group (for example, acetyl, propionyl, paralyl, etc.), a nitro group and the
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a C w alkyl group which may have a substituent (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a ptynole group, a tert-butyl group, a 2-trimethyl group). Group), phenyl group, trityl group or silyl group.
  • a substituent eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a ptynole group, a tert-butyl group, a 2-trimethyl group.
  • Group phenyl group, trityl group or silyl group.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a formyl group, an alkyl monoalkyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group, a butylcarponyl group, etc.), a nitro group, w alkyl group (for example, methyl Group, ethynole group, tert-butynole group, etc.), C.
  • Aryl groups eg, phenyl, naphthyl, etc. are used, and the number of substituents is 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include, for example, a C ⁇ alkyl group which may have a substituent (for example, a methynole group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a ptynole group, a tert-butyl group, etc.), a phenyl group Group, C 7 — u 7 aralkyl group (eg, benzyl group), formyl group, alkyl monoalkyl group (eg, acetyl group, propionyl group, etc.), phenyloxycarbonyl group, C 7 ⁇ 1 aralkyloxy
  • a sulfonyl group for example, a benzyloxycarbonyl group
  • a tetrahydrovinylil group a tetrahydrofuranyl group, a silyl group, or the like is used.
  • substituents examples include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C w alkyl group (e.g., methyl group, Echiru group, tert - Petit Le group, etc.), C 7 - u 7 aralkyl group (For example, benzyl group), Cw.
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C w alkyl group e.g., methyl group, Echiru group, tert - Petit Le group, etc.
  • C 7 - u 7 aralkyl group Formula example, benzyl group
  • An aryl group eg, phenyl group, naphthyl group, etc.
  • a nitro group, etc. are used, and the number of substituents is 1 to 4.
  • the method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used.
  • acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium A method involving treatment with mfluoride, palladium acetate, or the like, or a reduction reaction is used.
  • a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, and substituent exchange reaction may be used alone or in combination with each other.
  • Compound (I) can be synthesized by performing a combination of two or more. For these reactions, for example, the methods described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, 15, Vol. 1977 (Maruzen Publishing) are employed.
  • the compound (I) of the present invention is obtained by utilizing a compound ( ⁇ ) force contained in the compound (I) of the present invention and a substituent exchange reaction.
  • the compound (XXII ') contained in can be produced.
  • the target product When the target product is obtained in a free state by the above reaction, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, converted to a free form or another salt according to a conventional method. You can also.
  • the compound (I) obtained by force can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound (I) exists as a constitutive nanomeric isomer (configuration isomer), a diastereomer, a conformer, or the like, each of them can be isolated by the aforementioned separation and purification means, if desired.
  • the present invention includes a case where the isomer is a single compound and a case where the compound is a mixture thereof.
  • TGR23 for example, SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2.
  • a human TGR23 containing the amino acid sequence represented) and a TGR23 ligand in particular, has a function of modulating the function of TGR23 (preferably a TGR23 antagonist activity), has low toxicity, and There are few side effects.
  • the compound (I) of the present invention is useful as a safe drug, for example, a TGR23 function modulator (preferably a TGR23 antagonist), a disease caused by TGR23, for example, a cancer (eg, Colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, esophageal cancer, gastric cancer, Liver cancer, biliary tract cancer, spleen cancer, spleen cancer, kidney cancer, bladder cancer, uterine cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testis cancer, thyroid cancer, kidney cancer, brain tumor, blood tumor, etc.) It is useful as a low-toxicity and safe drug such as an appetite promoter, an anorexia prophylaxis agent, or an apoptosis inducer.
  • a cancer eg, Colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, breast cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, esophageal cancer, gastric cancer, Liver cancer,
  • central disorders eg, Alzheimer's disease, dementia, eating disorders, etc.
  • endocrine disorders eg, hypertension, gonadal dysfunction, thyroid dysfunction, pituitary dysfunction, etc.
  • metabolic disorders eg, glucoseuria
  • lipid metabolism disorder e.g., hyperlipidemia, etc.
  • cancer preventive and therapeutic agents e.g, apoptosis inducers, feeding promoters, and the like.
  • the compound (I) of the present invention When used as the above-mentioned prophylactic and / or therapeutic agent, apoptosis inducer, or food intake promoter, it can be administered orally or parenterally according to a method known per se. Yes, mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, and usually administered orally as a solid preparation such as tablets, capsules, granules, powders, etc., intravenous, subcutaneous, intramuscular injections, suppositories or tongues It is administered parenterally as a lower tablet. Also, it may be administered sublingually, subcutaneously or intramuscularly as a sustained release preparation such as sublingual tablets and microcapsules.
  • the dose of the compound (I) of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, and symptoms, and is not particularly limited.For example, when orally administered to an adult patient for the purpose of treating cancer, the dose is usually about 1 dose. 0.01 to about 2 Omg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 1 Omg / kg body weight, more preferably about 0.1 to about 2 mg / kg body weight. It is desirable to administer about 1 to 3 times a day depending on the symptoms.
  • the content of the compound (I) of the present invention in the above-mentioned “agent (pharmaceutical composition)” varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 1% of the whole pharmaceutical composition. 0 0 wt%, preferably about 0. 1 to 5 0 wt%, more preferably from 0. 5 to 2 0 weight 0/0.
  • the content of the pharmaceutically acceptable carrier in the “agent (pharmaceutical composition)” varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.999% by weight of the whole pharmaceutical composition, Preferably it is about 10 to 90% by weight.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials can be used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations and liquid preparations can be used.
  • pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • Preferable examples of the above-mentioned excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Preferable examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethyl cellulose, and polypyrrolidone.
  • Preferable examples of the above-mentioned disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium and the like.
  • Preferable examples of the above-mentioned solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferable examples of the solubilizer include, for example, polyethylene glycol, propylene dalicol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Preferable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate.
  • hydrophilic alcohols such as polyvinyl alcohol, polyvinylinolepyrrolidone, sodium canolepox methinoresenorelose, methinoresenollerose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyxetinoresenorelose, and hydroxypropyl cellulose.
  • Molecules Preferable examples of the above-mentioned tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Preferable examples of the above preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chloroptanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbin Acids and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • a suspension, solubilizing agent, stabilizing agent, isotonic agent, preservative and the like are added to compound (I) of the present invention to give an intravenous, subcutaneous or intramuscular injection by a method known per se. Can be. At that time, a freeze-dried product can be obtained by a method known per se, if necessary.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is administered, for example, to humans, the compound (I) itself or a mixture thereof with a suitable pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent is orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition. It can be administered orally safely.
  • Examples of the above pharmaceutical composition include oral preparations (eg, powders, granules, capsules, tablets), injections, infusions, external preparations (eg, nasal administration preparations, transdermal preparations, etc.), suppositories (eg, Rectal suppositories, vaginal suppositories) and the like.
  • oral preparations eg, powders, granules, capsules, tablets
  • injections, infusions eg, external preparations (eg, nasal administration preparations, transdermal preparations, etc.)
  • suppositories eg, Rectal suppositories, vaginal suppositories
  • preparations can be produced by a method known per se that is generally used in the preparation process.
  • Compound (I) of the present invention may be a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.), Aqueous injections with preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.) or olive oil, sesame oil, cottonseed oil, etc. It can be dissolved, suspended or emulsified in vegetable oil such as corn oil, propylene glycol or the like, and shaped into an oily injection to give an injection.
  • a dispersant eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium
  • the compound (I) of the present invention can be prepared by, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg, starch, calcium carbonate, etc.) according to a method known per se. , Binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 600, etc.) Addition, compression molding, and then, if necessary, coating by a method known per se for taste masking, enteric coating or long-lasting purposes can be made into a preparation for oral administration.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • disintegrants eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • Binders eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxyprop
  • the coating agent examples include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropinoresenololose, polyoxyethylene glycolone, Tween 80, punorelonic F68, senorellose acetate phthalate, and hyaluronan acetate.
  • Doxypropinolemethinolecellulose phthalate, hydroxymethylinoresenolerose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, copolymerization of methacrylic acid / acrylic acid) and pigments (eg, redwood, titanium dioxide, etc.) Is used.
  • an intermediate phase may be provided between the enteric phase and the drug-containing phase by a method known per se for the purpose of separating both phases.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be converted into a solid, semi-solid or liquid external preparation according to a method known per se.
  • a solid the compound (I) of the present invention or a salt thereof as it is, or an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener (eg, Natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers, etc.) are added and mixed to form a powdery composition.
  • an excipient eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.
  • a thickener eg, Natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers, etc.
  • Oily ⁇ is an aqueous suspension.
  • an aqueous or oily gel or an ointment is preferred.
  • pH regulators eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, paraoxybenzoate esters, chloroptanol, benzalkonium chloride, etc.
  • the compound (I) of the present invention can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se.
  • the oily base used in the composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), intermediate fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamit Nobel) , Germany) or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base includes, for example, polyethylene glycols and propylene glycol
  • the aqueous gel base includes, for example, natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and atrial acid polymers.
  • a drug that can be used in combination with the compound (I) of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as a concomitant drug) and for example, other diabetes outcomes U, therapeutic agents for diabetic complications, therapeutic agents for hyperlipidemia, antihypertensive agents, anti-obesity agents, diuretics, chemotherapeutic agents, immunotherapy agents, immunomodulators, Inflammatory drugs, antithrombotics, osteoporosis drugs, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives, antiseptic, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, tranquilizers, antipsychotics , Antineoplastic, muscle relaxant, antiepileptic, antidepressant, antiallergic, cardiotonic, antiarrhythmic, vasodilator, vasoconstrictor, narcotic antagonist, vitamin, vitamin derivative, antiasthmatic , Anti-dementia drugs, pollakiuria / urinary incontinence drugs, dys
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from the spleen of stomach, septum; human insulin prepared from Escherichia coli and yeast by genetic engineering; insulin subcutaneous; Protamine insulin 10; insulin fragments or derivatives (eg, INS-1 etc.), oral insulin preparations, etc., insulin sensitizers (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), troglitazone, rosiglitazone or a salt thereof) Salt (preferably maleate), redarixane (JTT—501), netoglitazone (MC C—555), YM—440, GI-2626570, KR P—297, FK-614, CS—011, ( ⁇ ) - ⁇ -[[4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy ] Phenyl] methoxy] imino] benzenebutane Compounds described in W099 /
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, enolorestat, zenarestat, zoponorestat, fidarestat (SNK-860), minarestat (ARI_509) ), CT-111, etc.), neurotrophic factor and its enhancer (eg, NGF, NT-3, BDF, neurotrophin production and secretagogues described in TO01 / 14372 (eg, 4- (4 2-chloro-2-phenyl) -2- (2-methyl-trimidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole, etc.), protein kinase C (PKC) inhibitors (eg, LY— 3 3 3 5 3 1 etc.), AGE inhibitors (eg, ALT-945, pimagedin, viratoxatin, N-phenacythiazolium bromide (ALT-766), EXO_226, ALT-711 , Pyridorin,
  • statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, prapstatin, simpastatin, oral pastatin, atorpastatin, flupastatin, seripastatin or salts thereof (eg, sodium salt, etc.))
  • Squalene synthase inhibitors eg, compounds described in TO97 / 10224, for example, N — [[((3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-co- -5- (2,3-Dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-yl] acetyl] piperidine-
  • examples thereof include 4-acetic acid and the like, and fiplatate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinobubrate, etc.), antioxidants (eg, lipoic acid
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalabril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, oral sultan, dexdesartan cilexetil, eprosartan, palsartan, telmisartan, ilbesartan, taso) Sultan, 1-[[2 '-(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1, 2,4-oxaziazol-3-yl) bifeninole-4-yl] methyl] -2- Ethoxy-1H-benzimidazole-7-capillonic acid, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, difendipine, amlodipine, efonidipine, dica ⁇ dipine, etc.), clonidine and the like. .
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, capto
  • anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluamine, fenfu ⁇ lamin, futenoremin, ciptramine, anfuepramone, dexanefuetamine, mazindol, phenylpropanolylamine, clovenzolex; MCH receptor) antagonists (e.g., SB- 568849; SNAP-7941; W001 / 82925 and W001 / S78 compounds contained in the 34, etc.); neuropeptide Y antagonists (e.g., CP- four hundred twenty-two thousand nine hundred and thirty-five etc.); Kan'nabinoido receptor antagonists (e.g., Ghrelin antagonists; ll jS-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498 etc.), lipase inhibitors (eg, orlistat, ATL-966) 2),] 3 3 agonist (eg, CL—3 1
  • xanthine derivatives e.g., sodium dimuteopromine salicylate, Calcium salicylate theopromine, etc.
  • thiazide-based preparations eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, hydroflumethiazide, benzyl hydrochloride thiazide, penflutide, polythiazide, methyclothiazide), anti-aldosterone preparations , Spironolatatone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamides eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • azosemide isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, pumetanide And furosemid
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexet, 5-fluoroperacil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, Adriamycin, etc.), plant-derived anticancer agents (eg, pink listin, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carpoplatin, etopoxide and the like.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexet, 5-fluoroperacil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, Adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, pink listin, vindesine, taxol, etc.
  • cisplatin carpoplatin, etopoxide and the like.
  • immunotherapeutic agent examples include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picipanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, tarestin, etc.), and sites obtained by genetic engineering techniques. Force-in (eg, interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among others, IL-11, IL-2, IL-1 Interleukins such as 2 are preferred.
  • Force-in eg, interferon, interleukin (IL), etc.
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-11, IL-2, IL-1 Interleukins such as 2 are preferred.
  • anti-inflammatory drug examples include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetoaminophen, indomethacin and the like.
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin canolesum, dalteparin sodium, etc.), perfulin (eg, potassium perfurin, etc.), antithrombin drugs (eg, argatropane (Aragatroban)), thrombolytic drugs (eg, perokinase (urokinase), tisokinase (tisokinase), anoreteplase
  • heparin eg, heparin sodium, heparin canolesum, dalteparin sodium, etc.
  • perfulin eg, potassium perfurin, etc.
  • antithrombin drugs eg, argatropane (Aragatroban)
  • thrombolytic drugs eg, perokinase (urokinase), tisokinase (tisokinase), anoreteplase
  • nateplase nateplase
  • monteplase nmitplase
  • platelet aggregation inhibitors eg, ticlopidine hydrochloride) hydrochloride
  • cilostazol etinolle icosapentate
  • beraprost sodium sarpogrelate hydrochloride, and the like.
  • Examples of therapeutic agents for osteoporosis include alfacalcidol (alfacalcidol), calcitriol (calcitriol), enorecatonin (elcatonin), salmon canolecithinin (calcitonin salmon), estriol, ipriflavone (ipiflavone), and pamidron.
  • Examples include sodium disodium (pamidronate disodium), sodium alendronate hydrate (alendronate sodium hydrate), and disodium incadronate (incadronate disodium).
  • Vitamins drugs such as vitamin
  • B have vitamin B 1 2, and the like.
  • anti-dementia agents examples include tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for pollakiuria incontinence include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, and the like.
  • therapeutic agents for dysuria include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine) and the like.
  • drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically, such as shikoku oxygease "inhibitors (eg, indomethacin etc.) [Cancer Research, Vol. 49, Progesterone Derivatives (eg, Megesterone Rareacetate) [Giannarole of Clinical Oncology, Journal of Clinical Oncology, 1st. Vol. 2, pp.
  • glycation inhibitors eg, ALT-711 etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide, etc.
  • antidepressants eg, desibramin, amitriptyline, imibramine
  • antiepileptic drugs eg, , Lamotrigine, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalin, Harcoseride, Carpamazepine
  • Antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • Acetylcholine receptor ligand eg, ABT) 594
  • endothelin receptor antagonists eg, ABT-627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gyapapentin, gyapapentin
  • MR agents e.glycation inhibitors
  • the dose of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug can be reduced as compared to the case where the compound (I) is administered alone,
  • a drug to be used in combination with the compound (I) of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.)
  • the treatment period can be set longer,
  • the use of the compound (I) of the present invention in combination with a concomitant drug is referred to as “the concomitant drug of the present invention”.
  • the timing of administration of the compound (I) of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound (I) of the present invention and the concomitant drug are simultaneously administered to a subject to be administered. Even It may be administered at a time interval.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound (I) of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing the compound (I) of the present invention and a concomitant drug,
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound (I) or (and) the above concomitant drug of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se to obtain a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc., and then orally or parenterally (Eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • the injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intraorganically, or directly to the lesion.
  • the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention is the same as the above-mentioned pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention. Is raised. Further, if necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like which may be used in the production of the above-mentioned medicament of the present invention are used in appropriate amounts. You can also.
  • the compounding ratio of the compound (I) of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound (I) of the present invention in the concomitant drug of the present invention depends on the form of the preparation. Although connection differences, about 0 for the entire normal formulation. 0 1 to 1 0 0 wt 0/0, preferably about 0. 1 to 5 0 wt%, more preferably about 0. 5 to 2 0 weight 0 / It is about 0 .
  • the content of the concomitant drug in the combination agent of the present invention varies depending on the dosage form, from about 0 to the whole usual formulations, 0 1-9 0 weight 0/0, preferably about 0.1 to 5 0 wt %, more preferably about 0. 5 to 2 0 weight 0/0 approximately.
  • the content of additives such as a carrier in the combination agent of the present invention differs by connexion to the form of the preparation, usually, about 1 to the total formulation 9 9.9 8 wt 0/0, preferably about 1 It is about 0 to 90% by weight.
  • the compound (I) of the present invention and the concomitant drug may have the same content, and the content of additives such as a carrier may be as follows. Usually about 1 to 99.99 weight by weight of the total formulation. / 0 , preferably about 10 to 90% by weight.
  • preparations can be produced by a method known per se which is generally used in the preparation process.
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug is used as a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HC060 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene dalicol, canoleboximex Noresenorelose, sodium anoregate, hydroxypropyl methylcellulose, dextrin, etc., stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.) , A solvent (eg, glycerin, ethanol, etc.), a buffer (eg, phosphoric acid and its alkali metal salt, citric acid and its alkali metal salt, etc.), an isotonicity agent (eg, sodium salt, potassium chloride, Mannitol, sorbitol, pudose, etc.), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydrochlor
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug may be added to, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.), a binder (Eg, starch, gum arabic, ruboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene dalicol 600, etc.)
  • Oral preparations can be prepared by kneading, compression-molding, and, if necessary, coating by a method known per se for taste masking, enteric coating or sustaining purposes.
  • Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethynolecellulose, hydroxymethylinoresenorelose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycolone, Tween 80, Punorelonic F68, Senole mouth water acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose acetate succinate, Eudragit (manufactured by Rohm, Germany, methacrylic acid. Acrylic acid copolymerization) and pigments (eg, Bengala, titanium dioxide, etc.) ) Etc. are used.
  • the preparation for oral administration may be either a quick release preparation or a sustained release preparation.
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug is mixed with an oily S ⁇ J, an aqueous base or an aqueous gel base according to a method known per se to give an oily or aqueous solid or semi-solid slurry. Or it can be a liquid suppository.
  • the oily base include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsol (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), etc.), and intermediate fatty acids [eg, miglyols (dynamite noberne: fc, Germany) and vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base include polyethylene dalicols, propylene dalicol and the like.
  • the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers, and the like.
  • sustained-release preparation examples include sustained-release microcapsules.
  • the sustained release micromouth capsule is produced according to a method known per se, for example, the method shown in the following [2].
  • the compound (I) of the present invention is preferably formed into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules) or a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • preparations for oral administration are preferred.
  • the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of the drug.
  • an injection of the compound (I) of the present invention or a concomitant drug and its preparation (2) a sustained-release preparation or an immediate-release preparation of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and its preparation, [3]
  • the sublingual tablet, puccal or intraoral fast disintegrating agent of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and its preparation are specifically described.
  • An injection prepared by dissolving the compound (I) of the present invention or a concomitant drug in water is preferred.
  • the injection may contain a benzoate or a benzoate or salicylate.
  • the injection can be obtained by dissolving the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and, if desired, benzoate or both Z and salicylate in water.
  • salts of benzoic acid and salicylic acid include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, medalmine salts, and organic acid salts such as trometamol. No.
  • the concentration of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug in the injection is about 0.5 to 5 Ow / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.
  • the concentration of benzoate or Z and salicylate is 0.5 to 5 Ow / v%, preferably about 3 to 20 wZv%.
  • the injections generally contain additives used in injections, such as stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, Macrogonore, etc.), and solvents.
  • stabilizers eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.
  • surfactants eg, polysorbate 80, Macrogonore, etc.
  • buffering agents eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.
  • tonicity agents eg, salted sodium, chlorinated rim, etc.
  • dispersion Agents eg, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin
  • pH regulators eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, ethyl parahydroxybenzoate, benzoic acid, etc.
  • dissolving agents Eg, concentrated glycerin, medalmin, etc.
  • solubilizer eg, propylene glycol, sucrose, etc.
  • soothing agent eg, glucose, benzyl alcohol, etc.
  • additives are generally blended in the ratio usually used for injections.
  • the injection is preferably adjusted to pH 2 to 12, preferably ⁇ 2.5 to 8.0, by adding a pH adjusting agent.
  • An injection can be obtained by dissolving the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and, if desired, both benzoate and / or salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably heated, and can be used as an injection by performing, for example, sterilization by filtration or high-pressure heat sterilization in the same manner as an ordinary injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably subjected to high-pressure heat sterilization for 5 to 30 minutes under the conditions of 100 to 121, for example.
  • the preparation may be a preparation having the antibacterial property of the solution so that it can be used as a multiple-dose preparation.
  • a sustained-release preparation comprising a core comprising the compound (I) of the present invention or a concomitant drug optionally coated with a coating agent such as a water-insoluble substance-swellable polymer is preferred.
  • a coating agent such as a water-insoluble substance-swellable polymer
  • a once-daily sustained release preparation for oral administration is preferred.
  • water-insoluble substance used in the coating agent examples include cellulose esters such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose paste and cellulose ester, polyvinyl acetate, and polybutyl butyrate.
  • swellable polymer a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable.Swelling is small in an acidic region such as the stomach, and large in a neutral region such as the small intestine and large intestine. Polymers having acidic dissociative groups are preferred.
  • Examples of the polymer having such an acidic dissociating group and exhibiting PH-dependent swelling include, for example, Carbomer 9334P, 940, 941, 974P, 980, 1 3 4 2 etc., polycarbophil, polysaccharide, carcium polycarbophil (both are made by BF Goodrich Co., Ltd.), Hibisco Corp. 103, 104, 105, 304 (all are Wako Pure (Manufactured by Yakuhin Co., Ltd.).
  • the coating agent used in the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • hydrophilic substance examples include polysaccharides which may have a sulfate group such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate; hydroxyalkyl groups such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcellulose sodium; Examples include a polysaccharide having a carboxyalkyl group, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and the like.
  • the content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained-release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), and more preferably about 4 to about 80% (w / w).
  • the swellable polymer content is about 3 to about 30 ° / o (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w).
  • the coating agent may further comprise a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w). / w), and Preferably about 5 to about 35% (w / w).
  • the above% (w / w) indicates the weight% based on the coating composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating composition.
  • the solvent eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • a core containing a drug is prepared as exemplified below, and the obtained core is then dissolved or dispersed in a solvent in which a water-insoluble substance (a swellable polymer or the like is dissolved by heating) is dispersed in a solvent. It is manufactured by coating with a liquid.
  • the form of the nucleus containing the drug to be coated with the coating agent (hereinafter, may be simply referred to as the nucleus) is not particularly limited, but is preferably formed into particles such as granules or fine granules. -When the core is granules or fine granules, the average particle size is preferably about 150 to 2,000 / zm, more preferably about 50,000 to about 1,400 m.
  • the nucleus can be prepared by a usual production method.
  • a drug is mixed with an appropriate excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, and the like, and is prepared by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, or the like.
  • the drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w). w / w).
  • excipient contained in the core for example, sugars such as sucrose, lactose, mannitol, and glucose, starch, crystalline senorelose, calcium phosphate, and corn starch are used. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred.
  • binder for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycolone, polybierpyrrolidone, punorelonic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used.
  • Disintegrants include, for example, carboxymethylcellulose cellulose (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (L- HPC) is used.
  • hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred.
  • Lubricants and anti-agglomeration agents such as talc, magnesium stearate and its inorganic salts, and polyethylene as a lubricant Glycol or the like is used.
  • Acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used as stabilizers.
  • the nucleus may be formed by spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as water or lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on the inert carrier particles serving as the center of the nucleus, in addition to the above-mentioned production method. It can also be prepared by the tumbling granulation method, pan coating method, fluidized bed coating method, or melt granulation method, in which the drug or a mixture of this and excipients, lubricants, etc. are added in small amounts. it can.
  • the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and the average particle size is from about 100 m to about 1,500 / zm. Is preferred.
  • the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
  • a protective agent for example, the above-mentioned hydrophilic substance, water-insoluble substance and the like are used.
  • a polysaccharide having a polyethylene glycol-hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group is preferably used, and hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose are more preferably used.
  • the protective agent may contain, as a stabilizer, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid, and a lubricant such as talc.
  • its coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% based on the core. % (w / w).
  • the protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray coating the core by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
  • the nucleus obtained in the above I is heated and dissolved in the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance.
  • a formulation is manufactured.
  • Examples of the method of coating the core with a coating agent solution include a spray coating method.
  • composition ratio of the water-insoluble substance, swellable polymer or hydrophilic substance in the coating solution is The content of each component is appropriately selected so as to become the above content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w), based on the nucleus (not including the protective agent). Preferably it is about 5 to about 35% (f / vr).
  • the solvent for the coating agent solution water or an organic solvent can be used alone or in a mixture of both.
  • the mixing ratio of water and the organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance.
  • the organic solvent include lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-ptinoreal alcohol, and lower alcohols such as acetone. , Acetonitrile, chloroform, methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
  • Water and a mixture of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the coating agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid or maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution.
  • the operation for coating by spray coating can be performed by a usual coating method.
  • the coating is performed by spray-coating the coating solution onto the core by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method. can do.
  • glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc. may be used as lubricants, such as talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, and light caffeic anhydride. It may be added as a plasticizer.
  • an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
  • the immediate release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particles, pills, tablets, etc.).
  • Parenteral preparations such as oral preparations and injections are used as immediate release preparations, but oral preparations are preferred.
  • Immediate release preparations usually contain, in addition to the active ingredient drug, a carrier or excipient commonly used in the pharmaceutical field. It may contain additives and excipients (hereinafter sometimes abbreviated as excipients).
  • excipients additives and excipients (hereinafter sometimes abbreviated as excipients).
  • the excipient used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a pharmaceutical excipient.
  • excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, microcrystalline cellulose (Avisel PH101, etc., manufactured by Asahi Kasei Corporation), powdered sugar, dara niyu sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid , Magnesium carbonate, calcium carbonate, L-cysteine and the like, preferably corn starch and mannitol.
  • These excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w ° / o, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, based on the total amount of the immediate release preparation, More preferably, it is about 30 to about 97 w / w%.
  • the content of the drug in the immediate-release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95%, preferably about 1 to about 60%, based on the total amount of the immediate-release preparation.
  • An immediate release preparation usually contains a disintegrant in addition to the above components of an oral solid preparation.
  • a disintegrant include, for example, carboxymethylcellulose calcium (Gotoku Yakuhin, ECG-505), croscarmellose sodium (eg, Asahi Kasei Corp., AcciZonore), crospovidone (eg, BASF Corporation) , Kollidon CL), low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (Matsuya Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch (Kimura Sangyo, Expprotab), partially starch (Asahi Kasei Co., Ltd., PCS) is used.
  • carboxymethylcellulose calcium Gotoku Yakuhin, ECG-505
  • croscarmellose sodium eg, Asahi Kasei Corp., AcciZonore
  • crospovidone eg, BASF Corporation
  • granules are disintegrated by contacting with water to absorb water, swell, or form a channel between the active ingredient constituting the core and the excipient. What causes it to be used can be used.
  • These disintegrants can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the type and amount of the drug to be used, the design of the release preparation, and the like, and is, for example, about 0.05 to about 30 w / w%, preferably from about 0.5 to about 15 w / w%.
  • additives in the solid preparation include, for example, binders (eg, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylsenorellose, hydroxypropinolemethylsenorellose, Boxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.), lubricants (for example, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silica (for example, aerosil (Nippon Aerosil)), surfactants (for example, , Anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, nonionic surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and polyoxyethylene castor oil derivatives), coloring agents ( For example, tar dyes, tar dyes, tar dyes, tar dyes, tar dyes, tar dyes, tar dyes, tar dyes, tar dyes, tar dyes
  • binder hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polybutylpyrrolidone and the like are preferably used.
  • An immediate release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, kneading and molding as necessary, based on a usual preparation manufacturing technique.
  • the mixing is performed by a commonly used method such as mixing and kneading.
  • a quick-release preparation into particles
  • a granular granulator, a universal kneader manufactured by Hata Iron Works
  • a fluid It can be prepared by mixing using a bed granulator (FD-5S, manufactured by Les Rec. Co., Ltd.) and then granulating by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, or the like.
  • immediate-release preparation and sustained-release preparation may be formulated separately or in combination with excipients and the like according to a conventional method, and then combined simultaneously or at an arbitrary administration interval.
  • the preparation may be administered as a preparation, or both may be prepared as a single preparation for oral administration (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) as they are or together with excipients. Both preparations may be made into granules or fine granules and filled into the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.
  • the sublingual tablet, the puccal preparation and the quick disintegrating agent in the oral cavity may be a solid preparation such as a tablet, or may be an oral mucosa patch (Finolem).
  • a preparation containing the compound (I) of the present invention or a concomitant drug and an excipient is preferable.
  • auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer may be contained.
  • it may contain a / 3-cyclodextrin or] 3-cyclodextrin derivative (eg, hydroxypropyl-1- ⁇ -cyclodextrin).
  • excipients examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, microcrystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, tanolek, colloid silica, and the like, and magnesium stearate-colloidal silica is particularly preferable.
  • examples of the tonicity agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sonorebitone, ratatose, saccharose, glycerin, urea and the like, with mannitol being particularly preferred.
  • hydrophilic carrier examples include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polypyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, and calcium carbonate. Microcrystalline cellulose and the like) are preferred.
  • water-dispersible polymers examples include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), arginite (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethynolecellulose, Hydroxypropinoresenololose, hydroxypropinolemethinole cellulose, gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carpomer), polymethacrylic acid, polybutyl alcohol, polyethylene glycol, polybutylpyrrolidone, polycarbonate Phyll, ascorbic acid palmitate, etc .; hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene Render recall is preferred.
  • gums eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum
  • arginite eg, sodium alginate
  • cellulose derivatives
  • hydroxypropyl methylcellulose Particularly preferred is hydroxypropyl methylcellulose.
  • the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, cunic acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite, and the like, and in particular, diascorbic acid citrate is preferred.
  • the sublingual tablet, puccal or intraoral quick disintegrant is used together with the compound (I) of the present invention or a concomitant drug. It can be produced by mixing with an excipient by a method known per se. Further, if necessary, the above-mentioned auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, a stabilizer, a coloring agent, a sweetening agent and a preservative may be mixed. The above components are mixed simultaneously or with a time lag, and then press-molded to give a sublingual tablet, a puccal tablet or a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity. In order to obtain an appropriate hardness, the tablet may be manufactured by humidifying and moisturizing with a solvent such as water or alcohol as necessary before and after the tableting process, molding, and then drying.
  • a solvent such as water or alcohol
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug, and the above-mentioned water-dispersible polymer preferably, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose
  • an excipient and the like are added to water.
  • the resulting solution is cast into a (cast) film.
  • additives such as plasticizers, stabilizers, antioxidants, preservatives, coloring agents, buffers, sweeteners and the like may be added.
  • glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol
  • bioadhesive polymers eg, Poly-Lypofil, Ry-L-Popol
  • For casting pour the solution onto the non-adhesive surface, spread it to a uniform thickness (preferably about 100-1000 micron) with an applicator such as a doctor blade, and then dry the solution to form a film. This is achieved by forming The film thus formed may be dried at room temperature or under heating, and cut into a desired surface area.
  • a preferred intraoral fast disintegrating agent is a reticulated body of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier inactive with the compound (I) of the present invention or the concomitant drug.
  • the network is a compound of the present invention.
  • composition of the intraoral quick disintegrant contains a matrix-forming agent and a secondary component in addition to the compound (I) of the present invention or the concomitant drug.
  • Examples of the matrix forming agent include gelatins, dextrins, soybeans, and wheat.
  • Animal proteins or plant proteins such as psyllium seed protein; gum substances such as arabia gum, guar gum, agar and xanthan; polysaccharides; alginic acids; carboxymethyl celluloses; carrageenans; dextrans Pectins; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; and substances derived from gelatin-gum arabic complex.
  • saccharides such as mannitol, dextrose, ratatose, galactose and trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L — Includes amino acids with 2 to 12 carbon atoms, such as glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine, and L-phenylalanine.
  • One or more matrix-forming agents can be introduced into the solution or suspension prior to solidification.
  • a matrix-forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present without the surfactant.
  • the matrix forming agent in addition to forming the matrix, can help maintain the diffusion state of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug in the solution or suspension.
  • Suitable colorants include FD & C dyes such as red, black and yellow iron oxides such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Everard.
  • Suitable flavoring agents include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry and grape flavor, and combinations thereof.
  • Suitable pH adjusters include citrate, tartaric acid, phosphoric acid, maleic acid hydrochloride.
  • Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and tamatin.
  • Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.
  • Formulations usually contain from about 0.1 to about 50% by weight, preferably from about 0.1 to about 30% by weight of the present invention. About 1 minute to about 60 minutes, preferably about 1 minute to about 15 minutes, more preferably about 2 minutes to about 5 minutes (in water) Formulations capable of dissolving 90% or more of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug (the above-mentioned sublingual tablets, buccal, etc.), or within 1 to 60 seconds after being placed in the oral cavity, preferably Preferred are rapid oral disintegrating agents that disintegrate within 1 to 30 seconds, more preferably within 1 to 10 seconds.
  • the content of the whole preparation of the excipient preferably N about 10 to about 99 wt ° from about 30 to about 90 weight 0/0.
  • the content of j8-cyclodextrin or monocyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
  • the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
  • the content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the above-mentioned preparations may further contain additives such as coloring agents, sweetening agents, preservatives and the like, if necessary.
  • the concomitant drug can be used in any amount as long as side effects are not a problem.
  • the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type, age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, and the like of the compound (I) of the present invention and the concomitant drug.
  • Weight approximately 60 kg— Usually, about 0.01 to about 2 Omg / kg, preferably about 0.01 to about 1 Omg / kg per day, as the compound (I) of the present invention and the concomitant drug, respectively. More preferably, about 0.1 to about 2 mg / kg is intravenously administered once to several times a day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may need to be administered beyond the range.
  • the compound (I) of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but after the concomitant drug is administered first, the compound (I) of the present invention is administered.
  • the compound (I) of the present invention may be administered first, and then the concomitant drug may be administered.
  • Time When administered in a staggered manner, the time difference depends on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.For example, if the concomitant drug is administered first, it is preferable within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug. For example, a method of administering the compound (I) of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is administered first, the compound (I) of the present invention is administered within 1 minute to 1 day, preferably 10 minutes to 6 hours, more preferably 15 minutes after administration of the compound (I) of the present invention. There is a method of administering the concomitant drug within one hour.
  • sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
  • FIG 2 shows the amino acid sequence of human-derived G protein-coupled receptor protein TGR 23-1 (human TGR23-1).
  • FIG 2 shows the amino acid sequence of human-derived G protein-coupled receptor protein TGR23-2 (human TGR23-2).
  • Room temperature usually indicates a range of about 10 ° C to 35 ° C, but is not particularly limited.
  • 2-Piperazinecarboxylic acid methyl ester dihydrochloride (20 g, 87 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (300 mL), diisopropylethylamine (22 g, 0.17 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stirred for hours. Subsequently, a 2.0 M phenylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (260 mL, 0.52 mol) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After cooling the reaction solution with ice, water (400 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes.
  • 1,4-Bis (phenylmethyl) -2-pyrazinecarboxylic acid ethyl ester dihydrochloride (21 g, 52 mmol) was neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (18 g, quantitative). This was used for the next reaction without further purification.
  • the residue was dissolved in ethanol Z water (30 mL / 10 mL), 10% palladium carbon (0.20 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under hydrogen pressure (2.8 atm).
  • the reaction solution was filtered through celite, the celite was washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL), 0.5 M aqueous sodium hydrogencarbonate solution (100 mL) and benzoyl carbonate (3.4 mL, 24 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate (200 mL), and the extract was washed with water.
  • 1,4-Bis (phenylmethyl) -2-pyrazinecarponic acid ethyl ester (8.2 g, 24 was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) under an argon atmosphere, and a 1.0 M benzylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (100 mL, 0.10 mol) was added dropwise over 30 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature for 14 hours, a saturated aqueous solution of ammonium salt (300 mL) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • 1,4-Bis (phenylmethyl) -N-methoxy-N-methyl-2-piperazine Potassium oleboxamide (2.9 g, 8.1 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) under an argon atmosphere and cooled on ice. A 1.0 M solution of phenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (24 mL, 24 mmol) was added dropwise over 30 minutes. After stirring the mixture at room temperature for 14 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (200 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml).
  • the extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained by collecting and concentrating the fractions was dissolved in ethyl acetate, 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • the resulting crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (1.5 g, yield 51%).

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Description

明細書
二環性ピぺラジン化合物およびその用途
技術分野
本発明は、 癌の予防'治療に有用な新規化合物に関する。 さらに詳しくは、 T G R 2 3受容体の機能を調節、 特に機能を阻害することにより、 癌の予防，治療作用を有する 化合物等に関する。
背景技術
Gタンパク質共役型受容体である TGR23は配列表の配列番号 1または配列番号 2で表さ れるァミノ酸配列を有することを特徴とする。 該 TGR23およびそのリガンド （TGR23リガ ンド） は、 TO 02/31145号公報 （特許文献 1 ) および TO 03/025179号公報 （特許文献 2 ) に報告されており、 TGR23が該リガンドに応答すると、摂食行動が抑制され、腫瘍が増殖 する （W0 03/025179号公報） 。 これより、 TGR23のアンタゴニストは、 例えば、 癌 （例、 大腸瘅、 結腸癌、 直腸癌、 乳癌、 肺癌、 非小細胞肺癌、 前立腺癌、 食道癌、 胃癌、 肝臓 癌、胆道癌、脾臓癌、 腎癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸部癌、精巣癌、 甲状腺癌、 腌臓癌、 脳腫瘍、 血液腫瘍など） の予防 ·治療剤、 摂食 （食欲） 促進剤、 拒食症の予防 •治療剤、 アポトーシス誘導剤などの低毒性で安全な医薬として有用である。
一方、 二環性ピペラジン化合物としては、 以下の化合物が知られている。
(1) Synthesis, 833頁、 1996年（非特許文献 1 )には、不斉合成法により合成された 2， 6 - 二置換ピぺラジン誘導体として、 以下の化合物が記載されているものの、 作用、 用途に ついての記載はない。
O e
、、へ
Me
Figure imgf000003_0001
(2) WO 97/19089号公報 （特許文献 3 ) には、 抗菌作用を有するォキサゾリジノン誘導 体の中間体として、 以下の化合物が記載されている。
Figure imgf000004_0001
(3) W0 98/58947号公報 （特許文献 4 ) には、 成長ホルモン分泌促進作用を有するジ プチド誘導体の中間体として、 以下の化合物が記載されている。
Figure imgf000004_0002
(4) J. Org. Chem.、 67卷、 3866頁、 2002年 (非特許文献 2 ) には、 CCK受容体親和性を 有する単環性ォキソピペラジン誘導体の関連化合物として、 以下の化合物が記載されて いる。
Figure imgf000005_0001
(5) WO 03/30907号公報 （特許文献 5) には、 炎症、 細胞接着が関与する疾患、 中枢神 経疾患の予防 ·治療剤として有用な化合物の一例として、 以下の化合物が記載されてい る。
Figure imgf000005_0002
[特許文献 1] W002/31145号公報
[特許文献 2] W003/025179号公報
[特許文献 3] W097/19089号公報
[特許文献 4] TO 98/58947号公報
[特許文献 5] TO 03/30907号公報
[非特許文献 1] Synthesis, 833頁、 1996年
[非特許文献 2] J. Org. Chem.、 67卷、 3866頁、 2002年
発明の開示
従来使用されている抗癌剤は十分な効果をあげていないため、 安全で優れた抗癌剤が 望まれている。
本発明者らは、 上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 二環性ピペラジ ン化合物の 7位にァシル基を有し、 かつ、 1位に置換基を有していることに化学構造上 の特徴を有する、 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R 1は、 ァシル基を、
R 2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していて もよい複素環基を、
R 3は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を、
R 4は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素 環基を、
nは 0ないし 4の整数（nが 2ないし 4の整数の場合、 R 4は同一または異なっていて もよい） を、 および
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 または式 N R 5 (式中、 R 5は水素原子、 置換基を有し ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す） で表される 基を示す。 〕
で表される化合物またはその塩〔以下、化合物 ( I ) と略称することがある〕 を初めて 合成し、 かつ、 化合物 (I) が予想外にもその特異的な化学構造に基づいて優れた T G R 2 3アンタゴニスト活性を有し、さらに安全な癌の予防'治療用医薬として有用であ ることを見出し、 これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 以下の通りである。 [1] 式
Figure imgf000007_0001
〔式 （I) 中、 R1は、 ァシル基を、
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有してい てもよい複素環基を、
R3は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複
R4は、 置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、 または置換基を有していてもよい複 素環基を、
nは 0ないし 4の整数 （nが 2ないし 4の整数の場合、 R4は同一または異なってい てもよい） を、 および
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 または式 NR5 (式中、 R5は水素原子、 置換基を有し ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される 基を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
[2] R1で示されるァシル基が、 式—（C = 0)— R6、 一（C = 0)— OR6、 一（C = O)— NR7R8、 一（C = S)— NR7R8、 一 SO— R6、 一 S 02— R 6または一 S 02— NR7R8
〔式中、 R6は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していても よい複素環基を、 R7は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよ い複素環基、 Ce_12ァリール一力ルポニル基、 アルコキシ一カルボニル基、 または 5または 6員芳香族複素環力ルポニル基を、 および
R8は、 水素原子、 C1→アルキル基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し 、 または、
R7と R8とが、 隣接する窒素原子と共に、 置換基を有していてもよい環を形成して もよい〕
で表される基である [1] 記載の化合物。 .
[3] R1で示されるァシル基が、 式一（C = 0)— R6、 一（C = 0)— OR6または一 (C = 0)-NR7R8 〔式中、 各記号は請求項 2記載と同意義を示す〕 で表される基で ある [2] 記載の化合物。
[4] R6が、 それぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、 複素環基または鎖状炭 化水素基である [2] 記載の化合物。
[5] R6が、置換基を有していてもよい C6_127リール基、 または置換基を有してい てもよい 5ないし 7員環状アミノ基を有する アルキル基である [2] 記載の化合 物。
[6] R7が、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有してい てもよい複素環基、 C6_12ァリール一カルボニル基、 または アルコキシ—力ルポ二 ル基である [2] 記載の化合物。
[7] R7が
(a) (i) 置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、 および/または (ii) 置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基、
を有していてもよい C wアルキル基、
(b) 置換基を有していてもよい C6_127リール基、 または
(c) 置換基を有していてもよい C7_137ラルキル基
である [2] 記載の化合物。
[8] R7が置換基を有していてもよい芳香族基を有する基である [2] 記載の化合 物。
[9] R7と R8と力 隣接する窒素原子と共に、 置換基を有していてもよい 5ない し 10員複素環を形成している [2] 記載の化合物。
[10] R8が水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基である [2] 記載 の化合物。
[11] R1が式 _(C = 0)— NR7R8 〔式中、 各記号は請求項 2記載と同意義を示 す〕 で表される基である [1] 記載の化合物。
[12] R1が式—（C = 0)— R6 〔式中、 各記号は請求項 2記載と同意義を示す〕 で表される基である [1] 記載の化合物。
[13] R 2が置換基を有していてもよいァリール基である [1] 記載の化合物。
[14] R3が置換基を有していてもよいァリーノレ基である [1] 記載の化合物。
[15] nが 0である [1] 記載の化合物。
[16] Xが酸素原子である [ 1 ] 記載の化合物。
[17] R1が式一（C = 0)— R6bまたは一（C = 0)_NR7bR8b、
[式中、 R6bが
(a) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい アルキル基、 または
(b) アルキル基を 1ないし 2個有していてもよいアミノ基を有していてもよい C wアルキル基を有していてもよい C6_12ァリール基、
R7bが
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子を有していてもよい C6—12ァリール基、
(c) ハロゲン原子を有していてもよい C7—13ァラルキル基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい Cwアルキノレ基、 または
(f) Cwアルキル基を有していてもよい 5または 6員非芳香族複素環基、
R 8 bが水素原子または C 6_12ァリールァミノ基、 または
R7bと R8bとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員環状アミノ基を有していて もよい 5ないし 10員複素環を形成してもよい] で表される基、
R 2および R 3が、 それぞれ C6—127リール基、
nが 0、 および
Xが酸素原子
である [1] 記載の化合物。
[18] R1が式一（C = 0)— R6a、 —（C = 0)—OR6a、 —（C = 0)— NR7aR8 aまたは一 S02— R6a
[式中、 R6aが
(a) C7— 13ァラルキル基、
(b)ハロゲン化されていてもよい C6—127リール基を有していてもよい C2_6アルケニル
(c) ハロゲン原子、 Cwァノレコキシ基、 ニ トロ基、 およびハロゲン化されていてもよ い CMアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6—127リール基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、 または
(e) C6— 12ァリール基、 C6— 12ァリールォキシ基および縮合していてもよい C3_8シクロ ァルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい Cwァルキル基、
R7aが
(a) 水素原子、
(b) CMアルコキシ—カルポニル基、 ハロゲン原子および Cwアルコキシ基から選ば れる置換基を有していてもよい ァリール基、
(c) ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 アルキルスル ホニル基おょぴモノーまたはジー C !_6アルキルァミノ基から選ばれる置換基を有して いてもよい C7_13ァラルキル基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基を有していてもよい アルキル基、 または
(e) 縮合していてもよい C3_sシクロアルキル基、
R 8 aが水素原子、 アルキル基、 または C6-127リールアミノ基、 または
R7aと R8aとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 10員非芳香族複素環を形成し てもよい] で表される基、
R2および R3が、 それぞれ Cwアルキル基、 C3_6シクロアルキル基または C6_12ァリ —ノレ基、
n力 SO、 および
Xが酸素原子
である [1] 記載の化合物。
[19] R1が式—（C = 0)— R6a、 —（C = 0)_OR6a、 —（C = 0)— NR7a R8 aまたは一 S02— R6a
[式中、 R6aが
(a) C7— 13ァラルキル基、
(b)ハロゲン化されていてもょ ヽ C6— 12ァリ一ノレ基を有していてもよい C 2-6ァノレケニル
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) Cwアルコキシ基、
(iii) ニトロ基、 および
(iv) (1) ハロゲン原子、 および （2) Cwアルコキシ—カルボニル基およぴ。^ アルキル基から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよぃァミノ基、から選ばれ る置換基を有していてもよい Cwアルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよい〇6—12ァリール基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) (i) C6— 12ァリールォキシ基、
(ii) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C 3_8シクロアルキル基、
(iii) ハロゲン化されていてもよい C6—12ァリールァミノ基、
(iv) カルポキシ基、
(V) 5ないし 7員環状アミノ基、
(vi) C6— 12ァリール基、 および
(vii) ハロゲン原子、 から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(f) 6アルコキシ一カルボ二ル基を有していてもよい 6員非芳香族複素環基、 また は
(g) ォキソ基を有していてもよい 5ないし 1 0員 （好ましくは 9員） 芳香族複素環基 R 7 Aが
(a) 水素原子、
(b) アルコキシ一力ルポニル基、 ハロゲン原子および C — 6アルコキシ基から選 ばれる置換基を有していてもよい C6_12ァリ一ル基、
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、 および ハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(iii) アルキルスルホニル基、 およぴ
(iv) モノーまたはジ一 アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C7—137ラルキル基、
(d) (i) ォキシド化されていてもよく、 シァノ基を有していてもよい 5または 6員芳
(ii) C アルキル基を有していてもよく、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、
(iii) アルコキシ一カルポニル基、
(iv) カノレポキシ基、
(v) 5ないし 7員飽和環状アミノカルポニル基、
(vi) C6一 12ァリール基、
(vii) C 6.12ァリ一ルーカルボニル基、
(viii) ヒドロキシ基、 および
(ix) C Mアルキル基、 アルコキシ一 C アルキル基、 アジドカルボニル基 、 ァミノカルポニル基および C 7_13ァラルキル基から選ばれる置換基 1または 2個を有 していてもよいアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(e) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C3— 8シクロアルキル基、
(f) ォキソ基および アルコキシ一カルボニル基から選ばれる置換基を有していて もよい 5ないし 10員芳香族複素環基、
(g) C 612ァリ一ルー力ルポニル基、
(h) アルコキシ一力ルポニル基、 または
(i) アルキル基、 Cwアルコキシ—カルポニル基およびォキソ基から選ばれる置 換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素 環基、
R 8 aが水素原子、 C wアルキル基または C 6_12ァリールァミノ基、 または
R 7 aと R 8 aとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員飽和環状ァミノ基を有して いてもよい 5ないし 10員非芳香族複素環を形成してもよい] で表される基、
R2が水素原子、 アルキル基、 C シクロアルキル基、 ハロゲン化されていても よい C 612ァリ一ル基または C 713ァラルキル基、
R3が 6アルキル基、 C^シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C6_12 ァリ一ル基または C 7_13ァラルキル基、
nが 0、 および
Xが酸素原子
である [1] 記載の化合物。
[20] R1が式—（C = 0)— R6a、—（C = O)— 0R6a、 一（C = 0) _NR7a R8 aまたは一 S02— R6a
[式中、 R6aが
(a) C7_137ラルキル基、
(b)ハロゲン化されていてもよい C 6-12ァリール基を有していてもよい C2_6アルケニル
(c) (i) ハロゲン原子、 (ii) C wアルコキシ基、
(iii) 二トロ基、
(iv) ホルミル基、 および
(V) (1) ハロゲン原子、 (2) アルコキシ—カルポニル基おょぴ C wアルキル 基から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよいアミノ基、 および （3) 置換基 を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよ い C Mアルキル基、
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい C6—127リール基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) (i) C6_12ァリールォキシ基、
(ii) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C3_8シクロアルキル基、
(iii) ハロゲン化されていてもよい C6—127リールアミノ基、
(iv) カルボキシ基、
(V) 5ないし 7員環状アミノ基、
(vi) 5ないし 7員非芳香族複素環基、
(vii) C6_12 7リール基、 および
(viii) ハロゲン原子、
力、ら選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、
(f) (i) C Mアルコキシ一カルボ二ル基、
(ii) カルパモイノレ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) 5ないし 7員環状アミノ一カルボ二ル基、
(V) C3_8シクロアルキル基、 および
(vi) C 2 8アルケニル基、
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、 アルコキシ—カルボ二 ル基またはホルミル基を有していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素環基、
(g) ォキソ基を有していてもよい 5ないし 1 0員 （好ましくは 9員） 芳香族複素環基 、 または
(h) ォキソ基を有していてもよく、 ベンゼン環が縮合していてもよい 5ないし 1 0員 環状アミノ基、
R 7 aが
(a) 水素原子、
(b) (i) C wアルコキシ一力ルポニル基、
(ii) ハロゲン原子、 および
(iii) 。 アルコキシ基、
力、ら選ばれる置換基を有していてもよい C6_12ァリール基、
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) C wアルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、 および ハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(iii) C wアルキルスルホニル基、 および
(iv) モノ一またはジ一 アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C7—137ラルキル基、
(d) (i) ォキシド化されていてもよく、 シァノ基、 ヒドロキシ基または C wアルキル 基で置換されていてもよい 5または 6員芳香族複素環基、
(ii) C wアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基または アルコキシ一カルボ 二ル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、
(iii) C wアルコキシ一力ルポニル基、
(iv) カルボキシ基、
(V) 5ないし 7員環状ァミノカルポニル基、
(vi) ハロゲン化されていてもよい C6_12ァリール基、
(vii) C6一 12ァリール一力ルポ二ノレ基、
(viii) ヒドロキシ基、
(ix) (l) C3-8シクロアルキル基で置換されていてもよい C wアルキル基、 (2) C ^ アルコキシ一 アルキル基、 （3)アジドカルボニル基、 （4)ァミノカルボニル基、 （5) C7-137ラルキル基、 (6) C 3— 8シクロアルキル基、 (7) ニトロ基で置換されていてもよ いベンゼン環で置換されていてもよいスルホニル基、 (8) C 2— 8アルケュル基、 (9) C^ アルキルスルホニル基、 および （10) アルキル一カルポニル基、 から選ばれる置 換基 1個または 2個を有していてもよいアミノ基、
(x) じ3_8シクロアルキル基、 および
(xi) 5〜 7員非芳香族複素環基、
から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよい アルキル基、
(e) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C 3—8シクロアルキル基、
(f) ォキソ基、 アルコキシ一力ルポニル基および C wアルキル基から選ばれる置 換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、
(g) C 6— 12ァリ一ノレ一カノレポ二ノレ基、
(h) アルコキシ一カノレポ二ノレ基、
(i) アルキル基、 C アルコキシ一力ルポニル基およびォキソ基から選ばれる置 換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素
(j) 5ないし 7員環状ァミノ一 アルキル一カルポニル基、
(k) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい C Mアルキル基で置換されていて もよい C3 クロアルキル基、 または
(L) C 6_12ァリールアミノ基、
R 8 aが水素原子、 または C Mアルキル基、 または
R 7 aと R 8 aとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員飽和環状ァミノ基および C Mアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員非芳香族複素環 を形成してもよい] で表される基、
(i)水素原子、
(ii) Cwアルキル基、 (iii) C3^シク口アルキル基、
(i V)ハ口ゲン原子および C wアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6—127リール基、 または
(v)C7_13ァラルキル基、
R3^
(i) CMアルキル基、
(ii) C3_eシクロアルキル基、
(i i i)ハロゲン原子および。 !_6ァルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6— 12ァリール基、 または
(iv)C7_137ラルキル基、
n力 S0、 および
Xが酸素原子
である [1] 記載の化合物。
[21] テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，；! -ジフエ二ノレ- 3H -ォキサゾロ [3, 4 - a]ピラジン - 7(1H)-カルボン酸 フエニルエステル、
へキサヒドロ- 7- (1 -ォキソ -3-フエ二ル- 2 -プロぺニル )-1， 1-ジフエニノレ- 3H-ォキサゾ 口 [3， 4-a]ピラジン-3-オン、
(+)- N-[(4 -フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1-ジフエニル- 3H- ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド、
(-) -N - [(4 -フルオロフェニル）メチル]-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジフエ二ル- 3H- ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド、
(+)- N - [2- (3, 6 -ジヒドロピリジン - 1 (2H) -ィノレ)ェチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1， 1 - ジフエエル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルポキサミド、
(-) - N-[2 - (3， 6 -ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィル)ェチル]-テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1， 1 - ジフエ二ル -3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド、
1， 1 -ビス（3-フルオロフェニル) - N- [2- (3， 6-ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィル）ェチル] - テトラヒドロ- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7(1H)-力ルポキサミド、 N - [2- (3, 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H)-ィル）ェチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1， 1-ジフ ェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド、
1， 1-ビス（3-フルォロフェエル) -N-[2- (シクロプロピルァミノ )ェチル] -テトラヒドロ - 3 -ォキソ- 3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド塩酸塩、
テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- N-[ (3 -チェニル）メチル] -3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド、
7- [4 - (3， 6-ジヒドロピリジン- 1 (2H)-ィル) - 1-ォキソプチル]-へキサヒドロ- 1， 1 -ジブ ェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-3-オン、
N - [2- [ (シクロプロピルメチル）ァミノ]ェチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1，卜ジフエ ニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド塩酸塩、
N-[ (4 -フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド、.または
1， 1_ビス（3-フルオロフェニル) -テトラヒドロ- 3-ォキソ -N- [2- (1 -ピペリジニル）ェチ ル]- 3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン - 7 (1H)-カルボキサミド、 あるいはそれらの塩。
[ 2 2 ] [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬
[ 2 3 ] 式
Figure imgf000018_0001
〔式 （Π) 中、 A環は、 5ないし 10員環を、
B環は、 5ないし 9員環を、
R1' は、 水素原子、 ァシル基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を、
R4' は、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を
R4' ， は、 ォキソ基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を、
mは 0~8の整数 （mが 2ないし 8の整数の場合、 R4， は同一または異なっていて もよい） を、
kは 0~8の整数 （kが 2ないし 8の整数の場合、 R4' ， は同一または異なってい てもよレ、） を、
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 または NR5 (式中 R5は水素原子、 置換されていても よい炭ィ匕水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） で表される基を示す。〕 で表される化合物またはその塩（以下、化合物 (Π) と略称することがある） を含有し てなる TGR23の機能調節剤。
[24] 癌、 アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、 高血圧症、 性腺機能異常、 甲状腺 機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防 '治 療剤である [22] または [23] 記載の医薬。
[25] TGR 23に起因する疾患の予防 ·治療剤である [22] または [23]記
[26] [1]記載の化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする癌、 アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、 高血圧症、 性腺機能異常、 甲状腺機 能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防'治療 方法。
[27] [1]記載の化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする哺 動物における TGR 23に起因する疾患の予防 ·治療方法。 [28] 癌、 アルツハイマー病、 痴呆、摂食障害、 高血圧症、 性腺機能異常、 甲状腺 機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防 '治 療剤の製造のための [1] 記載の化合物の使用。
[29] TGR 23に起因する疾患の予防 ·治療剤の製造のための [1]記載の化合 物の使用。
[30] [23]記載の式（II) で表されるィ匕合物もしくはその塩の有効量を哺乳動 物に投与することを特徴とする癌、 アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、 高血圧症、性 腺機能異常、 甲状腺機能異常、 下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、 高脂血症また は拒食症の予防 ·治療方法。
[31] [23]記載の式（II) で表される化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動 物に投与することを特徴とする哺乳動物における TGR 23に起因する疾患の予防'治 療方法。
[32] 癌、 アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、 高血圧症、性腺機能異常、 甲状腺 機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防 ·治 療剤の製造のための [23] 記載の式 （II) で表される化合物の使用。
[33] TGR 23に起因する疾患の予防 ·治療剤の製造のための [23]記載の式 (II) で表される化合物の使用。
化合物 (I) を含む化合物 (I I) は、 その特異的な化学構造に基づいて優れた TG R 23アンタゴニスト活性を有するため、 この化合物 (I) を含む化合物 （I I) は、 癌、 アルツハイマー病、 痴呆、 摂食障害、 高血圧症、 性腺機能異常、 甲状腺機能異常、 下垂体機能異常、 糖尿病、 脂質代謝異常、 高脂血症、 拒食症の予防 ·治療の予防 ·治療 用医薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下、 式中の各記号について説明する。
1) R1 (R1' ) について
式 （I) および （I I) 中、 R1または R1' で示される 「ァシル基」 としては、 例え ば、 式—（C = 0)— R6、 一（C = O)— OR6、 —（C =〇）— NR7R8、 一（C = S)_ N R 7 R 8、 一S O— R 6、 一 S 02— R 6または 一 S 02—N R 7 R 8
〔式中、 R 6は、置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよ い複素環基を、
R 7は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい 複素環基、 C6_12ァリール一カルボニル基、 アルコキシ—カルボ二ル基、 または 5ま たは 6員芳香族複素環力ルポニル基を、 およぴ
R 8は、水素原子、 C ^ 6アルキル基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し 、 または、
R 7と R 8とが、 隣接する窒素原子と共に、 置換基を有していてもよい環を形成しても よい〕 で表される基などが挙げられる。
前記式中、 R 6で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、 鎖状または環状炭化水素基 （例、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基など） などが挙げられる。 こ のうち、 炭素数 1ないし 1 6個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
「アルキル基」 としては、 例えば アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 sec -プチル基、 tert -プチル基、 ペン チノレ基、 へキシル基など） などが好ましい。
「アルケニル基」 としては、 例えば C2_6アルケニル基 （例、 ビュル基、 ァリル基、 ィ ソプロぺニル基、 1ープテニル基、 2—プテニル基、 3—ブテニル基、 2—メチルー 2 一プロぺニル基、 1—メチルー 2—プロぺ-ル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基など ) などが好ましい。
「アルキニル基」 としては、 例えば C2_6アルキニル基 （例、 ェチュル基、 プロパルギ ル基、 1一プチニル基、 2—ブチュル基、 3—プチニル基、 1一へキシュル基など） な どが好ましい。
「シクロアルキル基」 としては、 例えば C 3-6シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル 基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基など） などが好ましい。 上 記 「シクロアルキル基」 は、 1または 2個の Ce_14芳香族炭素環 （例、 ベンゼン環など） と縮合していてもよい （例、 1—インダニル基、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1一 ナフチル基など） 。
「ァリール基」 としては、 例えば C 6— 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ基、 1一ナフチノレ基 、 2 _ナフチル基、 2—ビフエ二リル基、 3—ビフエ二リル基、 4ービフエ二リル基、 2—アンスリル基など） などが好ましい。
「ァラルキル基」 としては、 例えば C 7— 16ァラルキル基 （例、 ベンジル基、 フエネチル 基、 ジフエニルメチル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 2， 2—ジ フエニルェチル基、 3—フエニルプロピル基、 4一フエニルプチル基、 5—フエニルぺ ンチル基など） などが好ましレ、。
R 6で示される 「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」 の 「置換基」 としては、例え ばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ァノレキレンジォキシ基 (例、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基など） 、 ニトロ基、 シァノ基、 置換基 を有していてもよい C wアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C 2— 6ァルケニル基、 カルボキシ C Mアルケニル基 （例、 2—力ルポキシェテュル基、 2—カルポキシ一 2— メチルェテニル基など） 、 ハロゲン化されていてもよい C 2_6アルキニル基、 ハロゲン化 されていてもよく、 縮合していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 ハロゲン化されていて もよい C 6_147リール基、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、 C アルコキ シ一力ルポ二ルー C Mアルコキシ基 （例、 エトキシカルボニルメチルォキシ基など） 、 ヒドロキシ基、 C 6— 14ァリールォキシ基 （例、 フエニルォキシ基、 1一ナフチルォキシ基 、 2—ナフチルォキシ基など） 、 C 7—167ラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ基、 フ エネチルォキシ基など) 、 メルカプト基、 ハロゲン化されていてもよい アルキルチ ォ基、 C 6_147リールチオ基 （例、 フエ二ルチオ基、 1—ナフチルチオ基、 2—ナフチル チォ基など） 、 C 7— 16ァラルキルチオ基 （例、 ベンジルチオ基、 フエネチルチオ基など） 、 アミノ基、 モノー C Mアルキルアミノ基 （例、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基など ) 、 ジー アルキルアミノ基 （例、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメ チルァミノ基など） 、ハロゲン化されていてもよいモノーまたはジー C6_14ァリールアミ ノ基、 ニト口基で置換されていてもよいベンゼン環で置換されていてもよいスルホニル ーァミノ基 （例、 ニトロべンジルスルホニルァミノ基） 、 C 3_7シクロアルキルアミノ 基 （例、 シクロプロピルアミノ基） 、 じ アルキルスルホエル—アミノ基 （例、メチル スルホニルァミノ基） 、 C 3一 8シクロアルキル一 — 6アルキルーァミノ基 （例、 シクロ アルキルメチルァミノ基) 、 C — 6アルキル一カルボ二ル一ァミノ基 (例、 メチルカル ポニルアミノ基） 、 C 2一 8アルケニルーアミノ基 （例、 ァリルアミノ基） 、 — 6アルコ キシ一 C i— 6アルキルアミノ基 (例、 メ トキシェチルァミノ基) 、 アジドカノレポニノレー アミノ基、 アミノカルポ二ルーアミノ基、 c 7— 1 3ァラルキルーァミノ基 （例、 ベンジル アミノ基） 、 ホルミル基、 カルボキシ基、 アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル 基、 プロピオニル基など） 、 C3_6シクロアルキル一カルボニル基 （例、 シクロプロピル カルポニル基、 シクロペンチルカルポニル基、 シクロへキシルカルボニル基など） 、 C
Wアルコキシ一力ルポニル基 （例、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プ 口ポキシカルポニル基、 tert-ブトキシカルボニル基など） 、 5ないし 7員環状ァミノー カルボニル基 （例、 モルホリノカルポニル基） 、 C6_14ァリール一力ルポニル基 （例、 ベ ンゾィル基、 1—ナフトイル基、 2—ナフトイル基など） 、 C7— 16ァラルキル一力ルポ二 ル基 （例、 フエニルァセチル基、 3—フエニルプロピオニル基など） 、 C6_14ァリールォ キシ一カルボニル基 （例、 フエノキシカルポニル基など） 、 c7_16ァラルキルォキシ一力 ルポニル基 (例、ベンジルォキシカルボ二ル基、 フエネチノレオキシカノレボニノレ基など)、
5ないし 6員複素環カルボニル基 （例、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基、 テノィ ル基、 フロイル基、 モルホリノカルポニル基、 チオモルホリノカルボニル基、 ピぺラジ ン一 1—ィルカルボニル基、 ピロリジン一 1ーィルカルポニル基など） 、 カルパモイル 基、 モノー アルキル—カルパモイル基 （例、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルパ モイル基など） 、 ジー C wアルキル一カルパモイル基 （例、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチノレカノレバモイル基など) 、 C6-147リール一力ルバ モイル基 （例、 フエ二ルカルバモイル基、 1—ナフチルカルバモイル¾、 2—ナフチル カルパモイル基など） 、 5ないし 6員複素環カルパモイル基 （例、 2—ピリジルカルバ モイル基、 3—ピリジルカルバモイル基、 4—ピリジルカルバモイル基、 2 _チェニル カルパモイル基、 3—チェ二ルカルバモイル基など） 、 アルキルスルホ -ル基（例、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基など） 、 c6— 14ァリールスルホニル基 （例、 フ ェニルスルホニル基、 1一ナフチルスルホ-ル基、 2—ナフチルスルホニル基など） 、 ホルミルアミノ基、 C wアルキル一力ルポニルァミノ基（例、ァセチルァミノ基など）、 C 6-14ァリール一力ルポニルァミノ基 （例、 ベンゾィルァミノ基、 ナフトイルァミノ基な ど） 、 アルコキシ一力ルポニルァミノ基 （例、 メトキシカルポニルァミノ基、 エト キシカノレポニノレアミノ基、 プロポキシカルボ二 ァミノ基、 ブトキシカノレポニノレアミノ 基など） 、 アルキルスルホニルァミノ基 （例、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチル スルホニルァミノ基など） 、 C6_147リールスルホニルァミノ基 （例、 フエニルスルホニ ルァミノ基、 2—ナフチルスルホニルァミノ基、 1—ナフチルスルホニルァミノ基など ) 、 C Mアルキル一力ルポニルォキシ基 （例、 ァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基な ど） 、 じ6-14ァリール—カルボニルォキシ基 （例、 ベンゾィルォキシ基、 ナフチルカルボ ニルォキシ基など） 、 C アルコキシ一カルボニルォキシ基 （例、 メ トキシカルボニル ォキシ基、 エトキシカルボニルォキシ基、 プロポキシカルポニルォキシ基、 ブトキシカ ルポニルォキシ基など） 、 モノ一 C ^アルキル一カルパモイルォキシ基 （例、 メチルカ ルバモイルォキシ基、 ェチルカルパモイルォキシ基など） 、 ジー C wアルキル一力ルバ モイルォキシ基 （例、 ジメチルカルバモイルォキシ基、 ジェチルカルパモイルォキシ基 など） 、 C6_14ァリール—カルパモイルォキシ基 （例、 フエ二ルカルバモイルォキシ基、 ナフチルカルバモイルォキシ基など） 、 5ないし 6員複素環カルボニルォキシ基 （例、 ニコチノィルォキシ基、 イソニコチノィルォキシ基など） 、 置換基 （例、 ォキソ基など ) を有していてもよく、 ベンゼン環が縮合していてもよい 5ないし 1 0員 （好ましくは 5ないし 7員） 環状アミノ基、 置換基を有していてもよい 5または 7員非芳香族複素環 基、 置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基 （例、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 —ピリジル基、 2—キノリル基、 3—キノリル基、 4一キノリル基、 5—キノリル基、 8—キノリル基、 1—イソキノリル基、 3—イソキノリル基、 4一イソキノリル基、 5 一イソキノリル基、 1—インドリル基、 2—インドリル基、 3—インドリノレ基、 2—べ ンゾチアゾリル基、 2 _ベンゾ [ b ] チェニル基、 3—べンゾ [ b ] チェニル基、 2— ベンゾ [ b ] フラニル基、 3—べンゾ [ b ] フラニル基など、 好ましくは 5ないし 6員 芳香族複素環基） 、 スルホ基、 ォキソ基などが挙げられる。
該 「炭化水素基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好まし くは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一また は異なっていてもよい。
前記 「置換基を有していてもよい アルキル基」 の rc^アルキル基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 sec-ブチル基、 tert -プチル基、 ペンチル基、 へキシル基などの アルキル基などが挙 げられる。
前記 「置換基を有していてもよい アルキル基」 の 「置換基」 としては、 例えば （i ) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （ii) ハロゲン原子、 C ^ アルコキシ—カルポニル基、 6アルキル基、 アルコキシ アルキル基、 アジ ドカルボニル基、 ァミノカルボニル基および C 7_13ァラルキル基から選ばれる置換基 1ま たは 2個を有していてもよいアミノ基 （例、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ 基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 sec-プチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルァミノ基、 ジィソプロピルァミノ基、 メトキシカル ボニルァミノ基、エトキシカルボニルァミノ基、 tert-ブトキシカルボニルァミノ基、 [ ( メ トキシカルボニル）メチル]アミノ基、 (メ トキシメチル）アミノ基、 アジドカノレポ二ノレ アミノ基、ァミノカルボニルァミノ基、ベンジルァミノ基、ジベンジルァミノ基など）、 (iii)ォキシド化されていてもよく、 シァノを有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族 複素環基 （例、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2— ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—キノリル基、 3—キノリル基、 4 —キノリル基、 5—キノリル基、 8—キノリル基、 1—イソキノリル基、 3—イソキノ リル基、 4一イソキノリル基、 5—イソキノリル基、 1一インドリル基、 2—インドリ ル基、 3—インドリル基、 2—ベンゾチアゾリル基、 2—べンゾ [ b ] チェニル基、 3 —ベンゾ [ b ] チェニル基、 2—ベンゾ [ b ] ブラニル基、 3—べンゾ [ b ] ブラ二ノレ 基など） 、 （iv) 置換基 （例、 1ないし 5個の アルキル基など） を有していてもよ く、 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例、 ピロリジノ基、 ピぺリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 へキ サヒドロアゼピン一 1ーィル基など） 、 （V) C wアルコキシ一カルボニル基、 （vi) 力 ルポキシ基、 （vii) 5ないし 7員飽和環状ァミノ一力ルポニル基 （例、 ピロリジノカル ボニル基、 ピペリジノカルポニル基、 モルホリノカルボニル基など） 、 （viii) C6_127 リール基 （例、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基など） 、 （ix) C6—12ァリ —ルーカルボニル基（例、ベンゾィノレ基、 1一ナフトイル基、 2—ナフトイル基など） 、 (X) ヒドロキシ基、 （xi) C3_8シクロアルキル基、 （xii) C2— 8アルケニル基、 （xiii)カル パモイル基などが挙げられる。 該 「C wアルキル基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可 能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個 以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記 「置換基を有していてもよい C wアルキル基」 の具体例としては、 メチル基、 ト リフルォロメチル基、 ( 2一チェ二ノレ）メチル基、 ェチル基、 2一ピぺリジノェチル基、 プロピル基、 3— ( 1—ォキシドー 3—ピリジル）プロピル基、 2 _ ( 4—クロ口フエ-ノレ )プチル基などが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C2_6アルケニル基」 としては、 例えば 1ないし 5 個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C2-6アルケニル基 （例、 ビュル基、 プロぺニル基、 イソプロぺニル 基、 2—プテン一 1ーィノレ基、 4—ペンテン一 1ーィノレ基、 5 キセン一 1—イノレ基 など） などが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C2_6アルキニル基」 としては、 例えば 1ないし 5 個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C2-6アルキニノレ基 （例、 2—プチン一 1ーィノレ基、 4—ペンチン一 1ーィル基、 5 ~キシン一 1ーィノレ基など） などが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよく、 縮合していてもよい C3_8シクロアルキル基」 の 「ハロゲン化されていてもよい C 3— 8シクロアルキル基」としては、例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有 していてもよい C3— 6シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシノレ基など） などが挙げられる。 具体例としては、 シクロプ 口ピル基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシノレ基、 4， 4—ジクロロ シクロへキシル基、 2， 2， 3， 3—テトラフルォロシクロペンチル基、 4 _クロロシ クロへキシル基などが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよく、 縮合していてもよい C3_8シクロアルキル基」 の 「縮合した C3_8シクロアルキル基」 としては、 例えば、 3ないし 8員の二環または三環 性シクロアルキル基 （例、 9一フルォレニル基、 1 _インダニル基、 1， 2 , 3， 4一 テトラヒドロー 1一ナフチル基など） 、 好ましくは 1または 2個のベンゼン環と縮合し た C3-8シクロアルキル基などが挙げられる。 また、 該 「縮合した c3— 8シクロアルキル基 」 は、 ハロゲン化されていてもよい。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C6_14ァリール基」 としては、 例えば 1ないし 5個 、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を 有していてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチノレ基 、 2—ビフエ二リル基、 3—ビフエ二リル基、 4ービフエ二リル基、 2 _アンスリル基 など） などが挙げられる。 具体例としては、 3， 4—ジクロロフェニル基、 4—プロモ フエニル基、 6—フルオロー 1—ナフチル基、 2，一クロ口一 4—ビフエ二リル基などが 挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基」 としては、 例えば 1ないし 5 個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C wアルコキシ基 （例、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec-プトキシ基、ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基など） などが挙げられる。 具体例としては、 例えばメ トキシ基、 ジフ ルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 エトキシ基、 2， 2， 2—トリフルォロ エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 4， 4， 4一トリフノレオ ロプトキシ基、 イソプトキシ基、 sec-ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ 基などが挙げられる。 前記 「ハロゲン化されていてもよいモノーまたはジ一 Ce_14ァリールアミノ基」 として は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよいモノ一 C6—147リールアミノ基 （例、 フエニルァ ミノ基、 1一ナフチルァミノ基、 2—ナフチルァミノ基など） 、 または 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有 していてもよいジ _ C6_14ァリールアミノ基 （例、 ジフエニルァミノ基など） などが挙げ られる。 具体例としては、 2， 4ージフルオロフェニルァミノ基、 3—クロ口フエニル アミノ基、 ビス（ 4—クロ口フエニル)ァミノ基などが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい アルキルチォ基」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など ) を有していてもよい アルキルチオ基 （例、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピ ルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 sec-プチルチオ基、 tert-プチルチオ基 など） などが挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ基、 ジフルォロメチルチオ基、 トリフルォロメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチォ基、 ブ チルチオ基、 4 , 4 , 4一トリフルォロプチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ 基などが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよく、 ベンゼン環が縮合していてもよい 5ないし 1 0員 (好ましくは 5ないし 7員） 環状アミノ基」 の 「5ないし 1 0員 （好ましくは 5ないし 7員）環状アミノ基」 としては、例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含ん でいてもよい 5ないし 1 0員 （好ましくは 5ないし 7員） 環状アミノ基飽和または不飽 和環状アミノ基が挙げられる。 5ないし 1 0員 （好ましくは 5ないし 7員） 飽和環状ァ ミノ基の具体例としては、 ピロリジノ基、 ピぺリジノ基、 ピペラジノ基、モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 へキサヒドロアゼピン一 1ーィル基などが挙げられる。 5ないし 1 0員 (好ましくは 5ないし 7員） 不飽和環状アミノ基の具体例としては、 3， 6—ジヒ ドロピリジン一 1 ( 2 H)—ィル基、 1， 2， 5， 6—テトラヒ ドロ一 1 H—ァゼピン一 1—ィル基などが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよく、 ベンゼン環が縮合していてもよい 5ないし 1 0員 （ 好ましくは 5ないし 7員） 環状アミノ基」 の 「置換基」 としては、 例えば C Mアルキル 基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-プチル基、 ペンチル基、 へキシル基など） 、 ヒドロキシ基、 C ^6 アルコキシ一力ルポニル基 （例、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロ ポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 t—ブトキシカルボ二ル基） 、 C6— 14ァリ ール基 （例、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 2—ビフエ二リル基、 3 ービフエ二リル基、 4—ビフエ二リル基、 2—アンスリル基など） 、 ァノレキノレー力 ルポニル基 （例、 ァセチル基、 プロピオニル基など） 、 5ないし 1 0員芳香族複素環基 (例、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリ.ジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリ ジル基、 2—キノリル基、 3—キノリル基、 4 _キノリル基、 5—キノリル基、 8—キ ノリル基、 1一イソキノリル基、 3—イソキノリル基、 4—イソキノリル基、 5—イソ キノリル基、 1一^ f ンドリル基、 2 _インドリノレ基、 3—インドリノレ基、 2—ベンゾチ ァゾリル基、 2—べンゾ [ b ] チェニル基、 3—ベンゾ [ b ] チェニル基、 2—ペンゾ [ b ] フラエル基、 3—ベンゾ [ b ] フラニル基など） 、 ォキソ基などが挙げられる。 該 「5ないし 7員環状アミノ基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一または異なっていてもよい。
前記 「置換基を有していてもよい 5または 7員非芳香族複素環基」 の 「5または 7員 非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 2—モルホリニル基、 3—モルホリエル基、 2 -ピぺリジル基、 4—ピペリジニル基、 2一ピペラジニル基などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい 5または 7員非芳香族複素環基」 または 「置換基を有 していてもよい 5ないし 1 0員 （好ましくは 5または 6員） 芳香族複素環基」 の 「置換 基」 としては、 例えば アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 プチル基、 イソブチル基、 sec-プチル基、 tert-プチノレ基、 ペンチル基、 へキ シル基など） 、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 Ce_14ァリール基 （例、 フエニル基、 1—ナフ チル基、 2 _ナフチル基、 2—ビフエ二リル基、 3—ビフエ二リル基、 4—ビフエユリ ル基、 2—アンスリル基など） 、 C wアルキル—カルボニル基 （例、 ァセチル基、 プロ ピオニル基など） 、 5ないし 1 0員芳香族複素環基 （例、 2—チェニル基、 3—チェ二 ル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—キノリル基、 3—キノ リル基、 4—キノリル基、 5—キノリル基、 8 _キノリル基、 1一イソキノリル基、 3 一イソキノリル基、 4—イソキノリル基、 5—イソキノリル基、 1一^ Tンドリル基、 2 —インドリル基、 3—インドリル基、 2 _ベンゾチアゾリル基、 2—べンゾ [ b ] チェ ニル基、 3—べンゾ [ b ] チェニル基、 2—べンゾ [ b ] ブラニル基、 3—ベンゾ [ b ] フラニル基など） 、 ォキソ基などが挙げられる。 該 「5または 7員非芳香族複素環基 」 および 「5ないし 1 0員 （好ましくは 5または 6員） 芳香族複素環基」 は、 例えば上 記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよ く、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
R 6で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 例え ば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1 ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （単環、 二環または三環性） 複素環、 好 ましくは （i) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員、 より好ましくは 5または 6 員）芳香族複素環、 (ii) 5ないし 1 0員 （好ましくは 5または 6員）非芳香族複素環、 または（iii) 7ないし 1 0員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価 基などが挙げられる。
上記 「5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環」 としては、 例 えば、 チォフェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベンズイミダゾー ノレ、 ベンズォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンズイソチアゾーノレ、 ナフト [ 2， 3 一 b ] チォフェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジ ン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 1 H—インダゾール、 プ リン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノ キサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルパゾ一ル、 β—カノレポリン、 フニナントリジ ン、 アタリジン、 フエナジン、 チアゾール、 イソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォ キサゾール、 ブラザン、 フエノキサジンなどの芳香族複素環、 またはこれらの環 （好ま しくは単環） が 1ないし複数個 （好ましくは 1または 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環 等） と縮合して形成された環などが挙げられる。
上記 「5ないし 1 0員 （好ましくは 5または 6員） 非芳香族複素環」 としては、 例え ば、 ピロリジン、ィミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピペリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ジォキサゾール、 ォキサジァゾリン、 チアジアゾリン、 トリアゾリン、 チアジァゾール、 ジチアゾールなどが挙げられる。
上記 「7ないし 1 0員複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌタリジン、 7—ァザビシ クロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタンなどが挙げられる。
該 「複素環基」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原 子から選ばれる 1または 2種、 好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員、 より好ましくは 5または 6員） の （単環または二 環性） 複素環基である。 具体的には、 例えば 2 _チェニル基、 3—チェニル基、 2—フ リル基、 3 _フリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジノレ基、 4 _ピリジル基、 2—キノ リル基、 3—キノリル基、 4一キノリル基、 5—キノリル基、 8—キノリル基、 1ーィ ソキノリル基、 3—イソキノリル基、 4—イソキノリル基、 5—イソキノリル基、 ビラ ジニル基、 2 _ピリミジニル基、 4—ピリミジニル基、 3—ピロリル基、 2 _イミダゾ リル基、 3—ピリダジニル基、 3—イソチアゾリル基、 3—イソォキサゾリル基、 1一 インドリル基、 2—インドリル基、 3—インドリル基、 2—べンゾチアゾリル基、 2— ベンゾ [ b ] チェ二ノレ基、 3 _ベンゾ [ b ] チェニル基、 2—べンゾ [ b ] フラニノレ基、 3—べンゾ [ b ] フラエル基などの芳香族複素環基、 例えば 1一ピロリジニル基、 2— ピロリジニル基、 3—ピロリジニノレ基、 2—イミダゾリニル基、 4—イミダゾリニル基、 2—ビラゾリジニル基、 3—ビラゾリジニル基、 4—ビラゾリジニル基、ピぺリジノ基、 2—ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4ーピペリジル基、 1—ピペラジニル基、 2 - ピペラジニル基、モルホリノ基、チォモノレホリノ基などの非芳香族複素環基などである。 このうち、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1 ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の非芳香族または芳香族複素環基等がさら に好ましい。 具体的には、 2 _チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピ リジル基、 4—ピリジル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 ビラジニル基、 2—ピリミ ジニル基、 3 _ピロリル基、 3—ピリダジニル基、 3—イソチアゾリル基、 3—イソォ キサゾリル基、 1一ピロリジニル基、 2—ピロリジニル基、 3—ピロリジニル基、 2— イミダゾリニル基、 4—イミダゾリニル基、 2—ビラゾリジニル基、 3—ビラゾリジニ ル基、 4一ビラゾリジニル基、 ピペリジノ基、 2—ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4—ピペリジル基、 1ーピペラジニル基、 2—ピペラジニル基、 モルホリノ基、 チォモ ルホリノ基などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 例えば前記 R 6で示 される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものおよびォキ ソ基などが挙げられる。
該 「複素環基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましく は 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または 異なっていてもよい。
R 7で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および「置換基を有していて もよい複素環基」 としては、例えば前記 R 6で示される 「置換基を有していてもよい炭化 水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様なものおよび （a ) 置換 基 （ヒドロキシ基、 アルコキシ一力ルポニル基など） を有していてもよく、 ベンゼン 環が縮合していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、 （b ) 置換基 （ヒドロキシ基、 CM アルキル基、 シァノ基など） を有していてもよく、 ォキシド化されていてもよい 5ない し 6員芳香族複素環一 _6アルキル基、 ( c ) 置換基 （ォキソ基、 ( 6アルコキシ一カル ボニル基、 アルキル基など） を有していてもよい 5ないし 1 0員 （好ましくは 5また は 6員）芳香族複素環基、 （d )置換基 （Cwアルキル基、 アルコキシカルボ二ル基、 ォキソ基など） を有していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素環基、 （e ) 5ないし 7 員環状ァミノ _( 6アルキル一力ルポニル基、 （ f )環状アミノ基を有していてもよい _6 アルキル基で置換されていてもよい C3-8シクロアルキル基、 （g ) 置換基 （C3-8シクロア ルキル一アミノ基、 c3— 8シク口アルキルで置換されていてもよい ( 6アルキル一アミノ基、 ニトロ基で置換されていてもよいベンゼン環で置換されていてもよいスルホニルァミノ 基、 C2— 8アルケニルーアミノ基など） を有していてもよい _6アルキル基などが挙げられ る。
R 7で示される 「Ce_12ァリール一カルポニル基」 としては、 例えば、 ベンゾィル基、 1一ナフトイル基、 2—ナフトイル基などが挙げられる。
R 7で示される 「じ^アルコキシ一カルボニル基」 としては、 例えば、 メトキシ基、 力 ルポニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルポニル基、 tert-ブトキシカルポ二 ル基などが挙げられる。
R 7で示される 「5または 6員芳香族複素環カルボニル基」 としては、例えば、 3—フ ロイル基、 2—テノィル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基などが挙げられる。
R 8で示される 「じト 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 sec-プチル基、 tert-プチル基、 ペンチ ル基、 へキシル基などが挙げられる。
R 8で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としては、 前記の R 6で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 などが、 1または 2個挙げられる。 置換基数が 2個の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
R 7と R 8とが隣接する窒素原子と共に形成する 「置換基を有していてもよい環」 の 「 環」 としては、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子 から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 単環また は多環式 （好ましくは単環式、 二環性または三環性） 5ないし 1 4員環 （好ましくは 5 ないし 1 0員環） などが挙げられる （例、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モル ホリン、 チオモルホリン、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン、 1， 2， 3， 4一 テトラヒドロイソキノリンなど） 。 該 「置換基を有していてもよい環」 の 「置換基」 と しては、 例えば、 前記の R 6で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置 換基」 などが、 1または 2個挙げられる。 例えば、 5ないし 7員飽和環状アミノ基、 —6アルキル基などが用いられる。 置換基数が 2個の場合、 各置換基は同一または異なつ ていてもよい。
式 （I I ) で表される化合物においては、 R 1 ' は、 前記ァシル基の他、 水素原子、 置 換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。 式 （I I ) 中、 R1' で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および「置換基を有してい てもよい複素環基」 としては、例えば前記 R6で示される 「置換基を有していてもよい炭 化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 がそれぞれ挙げられる。 2) R2および R3について
R2で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基 Jおよび「置換基を有していて もよい複素環基」 としては、例えば前記 R6で示される 「置換基を有していてもよい炭化 水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 がそれぞれ挙げられる。
R 3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していて もよい複素環基」 としては、例えば前記 R6で示される 「置換基を有していてもよい炭化 水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 がそれぞれ挙げられる。
3) R R4'、 R4' 'および R5について
R R4'、 R4' 'および R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 お ょぴ「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、例えば前記 R6で示される 「置換 基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 がそ れぞれ挙げられる。 R4' ' はさらにォキソ基であってもよく、 また R5は水素原子であ つてもよい。
4) n、 mおよび kについて
n、 mおよび kはそれぞれ 0ないし 4、 0ないし 8および 0ないし 8の整数であって、 nが 2ないし 4、 mが 2ないし 8、 kが 2ないし 8のとき R4、 R4 'および R4' 'はそれ ぞれ同一または異なっていてもよい。
5) Xについて
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 または式 NR5 (式中、 R 5は水素原子、 置換基を有して いてもよ!/、炭化水素基または置換基を有していてもよ！/、複素環基を示す） で表される基 である。 R 5は前記と同義である。
6) A環および B環について
A環は 5ないし 10員環、すなわち R1' が結合する窒素原子を含む 5ないし 10員環 を示し、 好ましくは窒素原子を含む 5ないし 7員環を示す。
B環は 5ないし 9員環、 すなわち Xを含む 5ないし 9員環を示すが、 好ましくは Xを 含む 5ないし 6員環である。
R1および R1' としては、 式一（C = 0)— R6、 一（C = 0)— OR6または一（C-O) 一 NR7R8 〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される基が好ましい。 さらに好 ましくは、 式一（C = 0)_R6または一（C = 0)— NR7R8 〔式中、 各記号は上記と同 意義を示す〕 で表される基が挙げられる。 さらに好ましくは、 式 _(C = 0)—NR7R8 〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される基が挙げられる。
R6としては、 （i) 置換基を有していてもよい芳香族基、 （ii) 置換基を有していて もよい複素環基、 （iii) 置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基 （例、 a) 置換基を 有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよいアルキル基、 b)置換基 を有していてもよいァリール基を有していてもよいアルキル基など） などが好ましい。 さらに好ましくは、 置換基を有していてもよい C7_13ァラルキル基、 置換基を有していて もよい C6_127リール基、 置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基を有して いてもよい Cwアルキル基などが挙げられる。 さらに好ましくは置換基を有していても よい C6— 12ァリール基、 置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状ァミノ基を有する C wアルキル基などである。
R7としては、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基 〔例、 a) (i) 置換基 を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基および/または （ii) 置換基を有してい てもよい 5ないし 10員複素環基を有していてもよいアルキル基、 b)置換基を有してい てもよぃァリール基、 c) 置換基を有していてもよいァラルキル基など〕 、 置換基を有し ていてもよい複素環基 （例、 アルキル基を有していてもよい 5または 6員非芳香族複素 環基など） 、 ァリール一力ルポニル基 （例、 C6_12ァリール一力ルポニル基） 、 アルコキ シーカルボニル基 （例、 アルコキシ一カルボ二ル基） などが好ましい。 さらに好ま しくは、 （a) (i) 置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基および Zまた は （ii) 置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基を有していてもよい C1→3ァノレキル基、 (b) 置換基を有していてもよい C6— 12ァリール基、 （c) 置換基を有し ていてもよい C7_13ァラルキル基などが挙げられる。 また、 R 7としては、 置換基を有し ていてもよい芳香族基を有する基も好ましい。
R 8としては、 水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基が好ましい。
R 8が置換基を有していてもよいァミノ基の場合は、 R 7は水素原子が好ましい。 また、 R 7と R 8とが隣接する窒素原子と共に形成する 「置換基を有していてもよい環
」 の 「環」 として好ましくは、 5ないし 1 0員 （非芳香族） 複素環 （例、 ピロリジン、 ピペリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 1， 2， 3， 4—テトラヒ ド 口キノリン、 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリンなど) などが挙げられる。
R 2としては、置換基を有していてもよいァリール基が好ましい。 さらに好ましくは C
6_12ァリール基である。
R 3としては、置換基を有していてもよいァリール基が好ましい。 さらに好ましくは C
6_12ァリール基である。
さらに R 6としては
(a) C7_13ァラルキル基、
(b)ハ口ゲン化されていてもよい C6— 12ァリ一ル基を有していてもよい C2-6アルケニル 基、
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) Cwアルコキシ基、
(iii) 二ト口基、
(iv) ホノレミル基、 および
(V) (1) ハロゲン原子、 (2) アルコキシ—カルボニル基および C wアルキル 基から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよいアミノ基、 および （3) 置換基 を有していてもよい 5ないし 7員環状ァミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよ い アルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C6_12ァリール基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) (i) C6_127リールォキシ基、 (ii) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C3_8シクロアルキル基、
(iii) ハロゲン化されていてもよい C6_127リールアミノ基、
(iv) 力ノレボキシ基、
(V) 5ないし 7員環状アミノ基、
(vi) 5ないし 7員非芳香族複素環基、
(vii) 〇6_12ァリール基、 および
(viii) ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(f) (i) アルコキシ一カルボ二ノレ基、
(ii) カノレバモイル基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) 5ないし 7員環状ァミノ一カルボ二ル基、
(V) C 3— 8シクロアルキル基、 および
(vi) C2— 8アルケニル基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、 C Mアルコキシ一カルボ二 ル基またはホルミル基を有していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素環基、
(g) ォキソ基を有していてもよい 5ないし 1 0員 （好ましくは 9員） 芳香族複素環基 、 または
(h) ォキソ基を有していてもよく、 ベンゼン環が縮合していてもよい 5ないし 1 0員 環状アミノ基、
であることが好ましい。
さらに R 7としては
(a) 水素原子、
(b) (i) アルコキシ—カルボニル基、
(ii) ハロゲン原子、 および
(iii) C 6アルコキシ基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C6_12ァリール基、 (c) (i) ハロゲン原子、
(ii) アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよいアミノ基、 および ハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(iii) アルキルスルホニル基、 および
(iv) モノーまたはジー C wアルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C7— 13ァラルキル基、
(d) (i) ォキシド化されていてもよく、 シァノ基、 ヒドロキシ基または C wアルキル 基で置換されていてもよい 5または 6員芳香族複素環基、
(ii) C Mアルキル基、 ヒドロキシ基、 ォキソ基または。 6アルコキシ一カルボ 二ル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員環状アミノ
(iii) アルコキシ一力ルポ二ノレ基、
(iv) カノレポキシ基、
(V) 5ないし 7員環状アミノカルポニル基、
(vi) ハロゲン化されていてもよい C 6_12ァリール基、
(vii) C6_12ァリール一カルボ二ル基、
(viii) ヒドロキシ基、
(ix) (1) C 3— 8シクロアルキル基で置換されていてもよい C Mアルキル基、 （2) C M アルコキシ アルキル基、 （3)アジドカルボ二ル基、 （4)ァミノカルボ二ル基、 (5) C 7— 13ァラルキル基、 （6) C3_8シクロアルキル基、 (7) ニトロ基で置換されていてもよ いベンゼン環で置換されていてもよいスルホ-ル基、 （8) C2_8アルケニル基、 (9) C ^ アルキルスルホニル基、 および （10) C wアルキル—カルポニル基、 から選ばれる置 換基 1個または 2個を有していてもよいアミノ基、
(X) C 3_8シクロアルキル基、 および
(xi) 5〜 7員非芳香族複素環基、
から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよい C wアルキル基、
(e) 1または 2個のベンゼン環と縮合して 、てもよい C シクロアルキル基、 (f) ォキソ基、 アルコキシ一力ルポニル基および C wアルキル基から選ばれる置 換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、
(g) C6_12ァリ一ノレ一力ノレボニル基、
(h) C wアルコキシ—力ルポ-ル基、
(i) Cwアルキル基、 アルコキシ一力ルポニル基およびォキソ基から選ばれる置 換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素
(j) 5ないし 7員環状ァミノ—Cwアルキル一カルボ二ル基、
(k) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい C wアルキル基で置換されていて もよい c3_8シクロアノレキル基、 または
(L) C6— 12ァリールアミノ基、
であることが好ましい。
R 8としては、 水素原子、 または アルキル基であることが好ましい。 または R 7 と R 8とが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員飽和環状ァミノ基および アルキ ル基から選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員非芳香族複素環を形成し てもよい。
R 2としては
(i)水素原子、
(i Cwアルキル基、
(iii) C3_eシクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子おょぴ C Mアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6_127リール基、 または
(v) C7_13ァラルキル基、
であることが好ましい。
R 3としては
OO c^ 6アルキル基、
(ii) C ^シクロアルキル基、 (iii)ハロゲン原子および Cwアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい
。6-12ァリール基、 または
(iv) C7— 13ァラルキル基、
であることが好ましい。
nとしては、 0が好ましい。
Xとしては、 酸素原子が好ましい。
化合物 (I) の好適な例として、
R1が式一（C = 0)— R6a、 一（C = 0)— OR6a、 一（C = 0)— NR7aR8aまたは
SO,-R 6 a
[式中、 R6aが
(a) C7— 13ァラルキル基、
(b)ハロゲン化されていてもよい C6—127リール基を有していてもよい C2_6アルケニル
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) ァノレコキシ基、
(iii) 二トロ基、
(iv) ホルミル基、 および
(V) (1) ハロゲン原子、 （2) アルコキシ—カルボニル基およぴじ アルキル 基から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよいアミノ基、 および （3) 置換基 を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよ い _6アルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C6_12ァリール基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) (i) C6— 12ァリールォキシ基、
(ii) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C 3-8シクロアルキル基、
(iii) ハロゲン化されていてもよい C6_12ァリールアミノ基、
(iv) カルボキシ基、 (v) 5ないし 7員環状アミノ基、
(vi) 5ないし 7員非芳香族複素環基、
(vii) C6— 12ァリール基、 および
(viii) ハロゲン原子、
カ ら選ばれる置換基を有していてもよい C Mアルキル基、
(f) (i) アルコキシ一力ルポニル基、
(ii) 力ルバモイル基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) 5ないし 7員環状アミノーカルボ二ル基、
(V) C 3 8シクロアルキル基、 およぴ
(vi) C2_gアルケニル基、
から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、 アルコキシ一力ルポ二 ル基またはホルミル基を有していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素環基、
(g) ォキソ基を有していてもよい 5ないし 1 0員 （好ましくは 9員） 芳香族複素環基 、 または
(h) ォキソ基を有していてもよく、 ベンゼン環が縮合していてもよい 5ないし 1 0員 環状アミノ基、
R 7 aが
(a) 水素原子、
(b) (i) C wアルコキシ一カルポニル基、
(ii) ハロゲン原子、 および
(iii) C 6アルコキシ基、
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい C6—12ァリール基、
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) C wアルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよいアミノ基、 および ハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(iii) C ^アルキルスルホ二ノレ基、 および (iv) モノーまたはジー 6アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C7_137ラルキル基、
(d) (i) ォキシド化されていてもよく、 シァノ基、 ヒドロキシ基または Cwアルキル 基で置換されていてもよい 5または 6員芳香族複素環基、
(ii) アルキル基、 ヒドロキシ基、 ォキソ基または Cwアルコキシ一カルボ 二ル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、
(iii) CMアルコキシ一カルポニル基、
(iv) カルボキシ基、
(V) 5ないし 7員環状アミノカルボ二ル基、
(vi) ハロゲン化されていてもよい C 6.12ァリール基、
(vii) C6— 12ァリ一ルーカルボニル基、
(viii) ヒドロキシ基、
(ix) (1)C3_8シクロアルキル基で置換されていてもよい Cwアルキル基、 （2)Cw アルコキシ一 CMアルキル基、 （3)アジドカルボ二ル基、 （4)アミノカルポ-ル基、 (5)
C7— 13ァラルキル基、 （6) C3_8シクロアルキル基、 (7) ニトロ基で置換されていてもよ いベンゼン環で置換されていてもよいスルホニル基、 (8) C2-8アルケニル基、 (9) CM アルキルスルホニル基、 および （10) アルキル一カルボニル基、 から選ばれる置 換基 1個または 2個を有していてもよいアミノ基、
(X) 03—8シクロアルキル基、 および
(xi) 5〜 7員非芳香族複素環基、
から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよい Cwアルキル基、
(e) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C 3-8シクロアルキル基、
(f) ォキソ基、 C^アルコキシ一カルボニル基および C1H5アルキル基から選ばれる置 換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、
(g) C 6_12ァリ一ノレ一力ノレポニノレ基、
(h) アルコキシ—カルポニル基、 (i) アルキル基、 CMアルコキシ一カルボニル基おょぴォキソ基から選ばれる置 換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素
(j) 5ないし 7員環状ァミノ一 6アルキル一力ルポニル基、
(k) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい Cwアルキル基で置換されていて もよい C3— 8シクロアルキル基、 または
(L) C6— 12ァリールアミノ基、
R8aが水素原子、 または アルキル基、 または
R7aと R8aとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員飽和環状アミノ基および C wアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 10員非芳香族複素環 を形成してもよい] で表される基、
R2が
(i)水素原子、
(ii) Cwアルキル基、
(iii) C3_eシクロアルキル基、
(iv)ハ口ゲン原子おょぴ C !_6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6_12ァリール基、 または
(v) C7— 13ァラルキル基、
R3が
C Cwアルキル基、
(ii) C シクロアルキル基、
(i i i)ハロゲン原子および C !_6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6_12ァリール基、 または
(iv)C7_13ァラルキル基、
ηが 0、 および
Xが酸素原子
である化合物等が挙げられる。 また、 化合物 (I) の他の好適な例として、
R1が式一（C = 0)— R6a、 ~(C = 0)-OR6\ — (C = 0)—NR7aR8aまたは 一 S02— R6a
[式中、 R6aが
(a) C7— 13ァラルキル基、
(b)ハロゲン化されていてもよい C6_12ァリール基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) CMアルコキシ基、
(iii) ニトロ基、 および
(iv) (1) ハロゲン原子、 および （2) アルコキシ—カルポニル基おょぴ アルキル基から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよいアミノ基、から選ばれ る置換基を有していてもよい C^アルキル基、
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい C6—12ァリール基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) (i) C6— 12ァリールォキシ基、
(ii) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C3_8シクロアルキル基、
(iii) ハロゲン化されていてもよい C 6_12ァリールァミノ基、
(iv) 力ノレボキシ基、
(V) 5ないし 7員環状アミノ基、
(vi) C6_12ァリール基、 および
(vii) ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよい Cwアルキル基、
(f) アルコキシ一力ルポ二ル基を有していてもよい 6員非芳香族複素環基、 また は
(g) ォキソ基を有していてもよい 5ないし 10員 （好ましくは 9員） 芳香族複素環基 R 7 aが
(a) 水素原子、
(b) C wアルコキシ一カルボニル基、 ハロゲン原子および C i— 6アルコキシ基から選 ばれる置換基を有していてもよい C6—12ァリール基、
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) C wアルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよいアミノ基、 および ハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、
(iii) C wァノレキノレスノレホニル基、 および
(iv) モノ一またはジ一 C Mアルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいじ7—13ァラルキル基、
(d) (i) ォキシド化されていてもよく、 シァノ基を有していてもよい 5または 6員芳
(ii) C wアルキル基を有していてもよく、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、
(iii) C Mアルコキシ一力ルポニル基、
(iv) カルボキシ基、
(V) 5ないし 7員飽和環状ァミノカルボ二ル基、
(vi) C6_12 7リール基、
(vii) C6_12ァリール—カルボ二ル基、
(viii) ヒドロキシ基、 および
(ix) C wアルキル基、 。 6アルコキシ— C 1H3アルキル基、 アジドカルボニル基 、 ァミノカルボニル基および C7_13ァラルキル基から選ばれる置換基 1または 2個を有 していてもよいアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、
(e) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C 3-8シクロアルキル基、
(f) ォキソ基および C wアルコキシ一カルボニル基から選ばれる置換基を有していて もよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、 (g) C6_12ァリ一ルーカルボ二ル基、
(h) Cwアルコキシ一力ルポニル基、 または
(i) Cwアルキル基、 CMアルコキシ一力ルポニル基およびォキソ基から選ばれる置 換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素 環基、
R 8 aが水素原子、 Cwアルキル基または C6_12ァリールアミノ基、 または
R 7 aと R 8 aとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員飽和環状ァミノ基を有して いてもよい 5ないし 1 0員非芳香族複素環を形成してもよい] で表される基、
R2が水素原子、 アルキル基、 C3_eシクロアルキル基、 ハロゲン化されていても よい C 6_12ァリ一ル基または C 7_13ァラルキル基、
R3が Cwアルキル基、 シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C6—12 ァリ一ル基または C 7.13ァラルキル基、
nが 0、 および
Xが酸素原子
である化合物等が挙げられる。
また、 化合物 (I) の他の好適な例として
R1が式一（C = 0)— R6a、 _(C = 0)— OR6a、 一（C = 0)— NR7aR8aまたは 一 S02— R6a
[式中、 R6aが ·
(a) C7_137ラルキル基、
(b)ハロゲン化されていてもよい C6—127リール基を有していてもよい C2— 6アルケニル
(c) ハロゲン原子、 ァノレコキシ基、 ニトロ基、 およぴハロゲン化されていてもよ い Cト6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C 6.12ァリール基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、 または
(e) C6_12ァリール基、 C6.12ァリ一ルォキシ基およぴ縮合していてもよい C3-8シクロ アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、 R7aが
(a) 水素原子、
(b) Cwアルコキシ一力ルポニル基、 ハロゲン原子および C アルコキシ基から選ば れる置換基を有していてもよい C^2ァリール基、
(c) ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 C アルキルスル ホニル基およびモノ一またはジ一 C Mアルキルアミノ基から選ばれる置換基を有して いてもよい C7— 13ァラルキル基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基を有していてもよい アルキル基、 または
(e) 縮合していてもよい C3— 8シクロアルキル基、
R 8 aが水素原子、 アルキル基、 または C6— 12ァリールアミノ基、 または
R 7 aと R 8 aとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 10員非芳香族複素環を形成し てもよい] で表される基、
R 2および R 3が、 それぞれ C ^アルキル基、 C 3-6シク口アルキル基または C 6.12ァリ —ル基、
nが 0、 および
Xが酸素原子
である化合物等が挙げられる。
また、 化合物 (I) の他の好適な例として、
R1が式一（C = 0)_R6bまたは_(C = 0)—NR7bR8b、
[式中、 R6bが
(a) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい Cwアルキル基、 または
(b) Cwアルキル基を 1ないし 2個有していてもよいアミノ基を有していてもよい C wアルキル基を有していてもよい C 6_12ァリール基、
R7bが
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子を有していてもよい C6_12ァリール基、
(c) ハロゲン原子を有していてもよい C 7_13ァラルキル基、 (d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい C wアルキル基、 または
(f ) C wアルキル基を有していてもよい 5または 6員非芳香族複素環基、
R 8 bが水素原子または C6_12了リールァミノ基、 または
R 7 bと R 8 bとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員環状アミノ基を有していて もよい 5ないし 1 0員複素環を形成してもよい] で表される基、
R 2および R 3が、 それぞれ C6_12ァリール基、
nが 0、 および
Xが酸素原子
である化合物等が挙げられる。
より具体的には、
テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，卜ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン -7 (1H) -力 ルボン酸 フエニルエステル、
へキサヒドロ- 7- (1-ォキソ -3-フエニノレ- 2-プロぺニノレ) - 1, 1 -ジフエ二ノレ- 3H-ォキサゾ 口 [3， 4-a]ピラジン- 3 -ォン、
(+) - N-[ (4 -フルオロフェニル）メチル]-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエニル- 3H- ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド、
(-) - N-[ (4-フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H - ォキサゾ口 ， 4-a]ビラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド、
(+) -N- [2- (3， 6-ジヒドロピリジン- 1 (2H) -ィル）ェチル] -テトラヒドロ -3 -ォキソ- 1， 1 - ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド、
(-)- N- [2- (3， 6-ジヒドロピリジン— 1 (2H)—ィノレ）ェチル]—テトラヒ ドロ- 3-ォキソ - 1， 1 - ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド、
1， 1 -ビス（3-フルオロフェニル) - N- [2 -（3， 6-ジヒドロピリジン - 1 (2H) -ィル）ェチル] - テトラヒドロ- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド、
N - [2 - (3， 6 -ジヒドロピリジン _1 (2H) -ィル）ェチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフ ェニル- 3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 ( 1H) -カルボキサミド、 1， 1-ビス（3-フルオロフェニル) -N - [2 -（シクロプロピルァミノ）ェチル]-テトラヒドロ - 3 -ォキソ- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド塩酸塩、
テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1, 1-ジフエ二ル- N - [ (3 -チェニル）メチル] - 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド、
7 - [4- (3， 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H)-ィル) -1-ォキソプチル] -へキサヒドロ- 1, 1-ジフ ェニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -3-オン、
N - [2- [ (シクロプロピルメチル）ァミノ]ェチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1, 1 -ジフエ ニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド塩酸塩、
N- [ (4-フルオロフヱニル）メチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1, 1 -ジフエニル- 3H -ォキ サゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド、 および
1， 1-ビス（3-フルオロフェニル) -テトラヒドロ- 3 -ォキソ - N- [2_(1-ピペリジニル）ェチ ル]- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド、並びにそれらの塩などが例 示できる。
化合物 （I I ) において、 A環としては、 例えば
Figure imgf000049_0001
などが用いられる。
R1' としては、前記した R 1で示されるアシノレ基の他、 （i)水素原子、 （ii) C6_14ァリー ルー力ルポニル基 （例、 ベンゾィル基） 、 C 6 1 4ァリール基 （例、 フエニル基） 、 C 6 ― 1 4ァリールォキシ一カルボニル基 （例、 フエニルォキシカルボ二ル基） などから選ば れる置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル基） 、 （iii)窒素原子 、 酸素原子、 または硫黄原子を 1ないし 3個有する 5ないし 1 0員の複素環基 （例、 ベ ンズォキサゾール- 2-ィル基） などが好ましい。 B環としては、 例えば
Figure imgf000050_0001
などが用いられる。
Xとしては酸素原子または NHが好ましく、 特に酸素原子が好ましい より具体的には B環としては
Figure imgf000050_0002
などが好ましい。
A環と B環の組み合わせとしては、
R1' R1,
Figure imgf000051_0001
1'
Figure imgf000051_0002
などが好ましい。
ここで、 R2' および R2' ， は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R2と同様のものが用いられ、なかで も C6 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ基） が好ましい。
R3' および R3' ， は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有し ていてもよい複素環基を示し、 R3と同様のものが用いられ、 なかでも C6_14ァリール 基 （例、 フエニル基） が好ましい。 R2， R3としては前記と同様のものが好ましく用い られる。
化合物 （I) 、 （I I) およびその中間体の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥ ム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との 塩などが挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩な どのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩などのアルカリ土類 金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例え ばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ルチジン、 ェ タノーノレアミン、ジエタノー^^ァミン、 トリエタノ一^/アミン、シクロへキシノレアミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N，ージベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられ る。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸 などとの塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハ ク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸な どとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基を有す る場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩， カリウム塩など） 、 アルカリ土類金属 塩 （例、 カルシウム塩， マグネシウム塩， バリウム塩など） などの無機塩、 アンモニゥ ム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、 硫酸、 リン酸など無機酸との塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 p—トノレエンスルホン酸などの 有機酸との塩が挙げられる。
化合物 ( I ) および （I I ) (以下、 化合物 ( I ) と略記する） は水和物および非水 和物の何れであってもよい。 該水和物としては、 例えば、 0 . 5水和物、 1水和物、 1 . 5水和物および 2水和物などが挙げられる。
化合物 ( I ) は、 必要に応じ、 自体公知の方法、 例えば、 不斉合成、 光学分割等を用 いることにより、 目的とする R体、 S体として得ることができる。
化合物 ( I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反 応により化合物 ( I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を 起こして化合物 ( I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起こして化合物 ( I ) に変化する化合物をいう。 化合物 ( I ) のプロドラッグとしては、 化合物 ( I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 〔例、 化合物 ( I ) のアミ ノ基がエイコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチルァミノ力ルポ二ノレ化、 （5—メチルー 2一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロ ブラ二ル化、 ピロリジルメチル化、 ピパロィルォキシメチル化、 t e r t—プチル化さ れた化合物など〕 、 化合物 (I) のヒドロキシ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸ィヒされた化合物 〔例、 化合物 (I) のヒドロキシ基がァセチル化、 パルミトイノレ 化、 プロパノイノレイ匕、 ビバロイル化、 サクシ二ノレ化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチ ルアミノメチルカルポニル化された化合物など〕 、 または、 化合物 (I ) のカルポキシ 基がエステル化、 アミド化された化合物 〔例、 化合物 (I) のカルボキシ基がェチルェ ステル化、 フエニルエステル化、 カノレポキシメチノレエステル化、 ジメチノレアミノメチノレ エステル化、 ピパロィルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルェ ステル化、 フタリジルエステル化、 (5—メチルー 2—ォキソ _ 1， 3—ジォキソレン 一 4—ィノレ） メチルエステノレィ匕、 シク口へキシルォキシカルボ二ルェチノレエステル化、 メチルアミドィヒされた化合物など〕 などが挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方 法によって化合物 (I) から製造することができる。
また化合物 (I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で化合物 (I) に 変化するものであってもよい。
化合物 (I) の製造法について以下に述べる。
化合物 (I) は、 下記の反応式 1〜4で示される方法またはそれに準じた方法などに より得られる。
以下の反応式 1〜4中の化合物の各記号は、 前記と同意義を示す。 反応式中の化合物 は塩を形成している場合も含み、 該塩としては、 例えば化合物 (I) の塩と同様のもの などが挙げられる。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次反応に用いることもできる力 常法 に従って反応混合物から単離することもでき、 通常の分離手段 （例、 再結晶、 蒸留、 ク 口マトグラフィーなど） により容易に精製することもできる。
以下の反応で用いられる、 総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
「アルコール類」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 1-プロパノール、 2 - プロパノール、 tert-プチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 ジ フエニノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 1， 4-ジォキサン、 1， 2-ジメトキシェタンなど が用いられる。
「炭化水素類」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 シクロへキサン、 へキサン などが用いられる。
「アミ ド類」 としては、 例えば、 N，N-ジメチルホルムアミド、 N，N -ジメチルァセトァ ミ ド、 へキサメチノレホスホリックトリアミドなどが用いられる。
「ハロゲンィヒ炭化水素類」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 1， 2-ジクロロェタンなどが用いられる。
「二トリル類」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどが用いら れる。
「ケトン類」 としては、 例えば、 ァセトン、 ェチルメチルケトンなどが用いられる。 「有機酸類」 としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 メ タンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族ァミン類」 としては、 例えば、 ピリジン、 2， 6 -ルチジン、 キノリンなどが用 いられる。
「スルホキシド類」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシドなどが用いられる。 以下の反応で用いられる、 総称で示される塩基の説明を以下に示す。
「無機塩基類」 としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化リチ ゥム、 水酸化バリウムなどが用いられる。
「塩基性塩類」 としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸アンモニゥムなどが用いられる。
「芳香族ァミン類」 としては、 例えば、 ピリジン、 ルチジンなどが用いられる。 「第 3級ァミン類」 としては、 例えば、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 ト リプチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4-ジ メチルァミノピリジン、 N， N -ジメチルァ二リン、 N-メチルピぺリジン、 N-メチルピロリ ジン、 N-メチルモルホリンなどが用いられる。
「アルカリ金属水素化物類」 としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム などが用いられる。
「金属アミド類」 としては、 例えば、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルァ ミド、 リチウムへキサメチルジシラジドなどが用いられる。
「アルキル金属類」 としては、 例えば、 プチノレリチウム、 sec-プチルリチウム、 tert - ブチルリチウムなどが用いられる。
「ァリール金属類」 としては、 例えば、 フエニルリチウムなどが用いられる。
「金属アルコキシド類」 としては、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tert-プトキシド、 カリウム tert-プトキシドなどが用いられる。
反応式 1
Figure imgf000056_0001
上記式中、 R aは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
R aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R 6で示され る 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 などが挙げられる。
R bは置換基を有していてもよい炭ィヒ水素基または置換基を有していてもよ 、複素環 基を示す。
R bで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および「置換基を有していて もよい複素環基」 としては、例えば前記 R 6で示される 「置換基を有していてもよい炭化 水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 がそれぞれ挙げられる。
R cおよび R dは、 それぞれ保護基を示す。
R cまたは R dで示される 「保護基」 としては、 例えば、 C7_19ァラルキル基 （例えば、 ベンジル基、 トリチル基など） などがそれぞれ挙げられる。
R eは、 置換基を有していてもよい炭ィヒ水素基を示す。
R eで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 前記 R 6 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 などが挙げられる。
Mは金属を示す。 Mが多価の場合は、 塩も含む。
Mで示される 「金属」 としては、 例えば、 マグネシウムハライド （例、 マグネシウム ブロミド、 マグネシウムクロリ ドなど） 、 リチウムなどが挙げられる。
Lは、 脱離基を示す。
Lで示される 「脱離基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子.（例、 塩素、 臭素など） ま たは式 _ 0 (C = 0)— 0 _ R f (式中、 R fは置換基を有していてもよい炭化水素基を 示す。 ) で表される基などが挙げられる。
R fで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 前記 R 6 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 などが挙げられる。
化合物 （Π ) は、 化合物 （ ) と化合物 (II' ) とを反応させることにより製造する ことができる。
化合物 （1' ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法または これらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 (II' ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法または これらに準じた方法に従つて製造することもできる。
化合物 (II' ) の使用量は、 ィ匕合物 （ ) 1モルに対し、 約 2ないし約 1 2モノレ、 好ま しくは約 2ないし約 7モルである。
本反応は所望により添加剤を用いてもよい。 該 「添加剤」 としては、 例えば、 塩ィ匕セ リウム （III) 、 ヨウ化銅 (I) などが挙げられる。 添加剤の使用量は、 化合物 （ ) 1 モルに対し約 0 . 1ないし約 1 2モル、 好ましくは約 0 . 1ないし約 7モルである。 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素類などの溶媒ま たはこれら二種以上の混合物などが挙げられる。
反応時間は通常約 1 0分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 2 4時間で ある。 反応温度は通常約一 1 0 0°Cないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 8 0 ¾ないし約 1 0 o °cである。
化合物 (V ) は、 化合物 (IV ) と化合物 (II' ) とを反応させることにより製造する ことができる。
化合物 (IV ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法または これらに準じた方法に従つて製造することもできる。
化合物 （ΙΓ ) の使用量は、 化合物 (IV ) 1モルに対し約 2ないし約 1 0モル、 好ま しくは約 2ないし約 5モルである。
本反応は所望により添加剤を用いてもよい。 該 「添加剤」 としては、 例えば、 塩ィ匕セ リウム （III) 、 ヨウ化銅 (I) などが挙げられる。 添加剤の使用量は、 化合物 (IV ) 1 モルに対し約 0 . 1ないし約 1モル、 好ましくは約 0. 1ないし約 5モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素類などの溶媒ま たはこれら二種以上の混合物などが挙げられる。
反応時間は通常約 1 0分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 2 4時間で ある。 反応温度は通常約一 1 0 0°Cないし約 1 5 0で、 好ましくは約一 8 0 °Cないし約 1 0 o °cである。
化合物 (III' ) は、 化合物 (V ) を脱保護反応に付すことにより製造することもでき る。
本反応は自体公知の方法、 例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis第三版 (1999年） 、 「Protection for the Amino Group」 の章などに記載の方法などに準じて 行うことができる。
R cまたは R dで示される 「保護基」 力 それぞれ 「置換基を有していてもよいべンジ ル基」 の場合、 脱保護反応は水素添加よつて容易に進行する。 この場合、 例えば、 触媒 (例、 パラジウム炭素、 ラネーニッケル、 ラネーコバルトなど） が用いられてもよい。 触媒の使用量は、 化合物 （ν' ) に対して約 1ないし約 1 0 0 0重量％、 好ましくは約 5 ないし約 3 0 0重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばアルコール類、 エーテル類、 炭化水素 類、 ハロゲン化炭化水素類、 アミド類、 有機酸類、 水などの溶媒またはこれら二種以上 の混合物などが好ましい。
反応時間は触媒の活性または量により異なるが、通常、約 1時間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1時間ないし約 5 0時間である。 反応温度は、 通常約一 2 0 °Cないし約 1 2 0 °C、 好ましくは約 0 °Cないし約 8 0 °Cである。 水素の圧力は通常約 1ないし約 1 0 0気圧である。 ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることもできる。 該 「水素源 」 としてはギ酸、 ギ酸アンモニゥム、 ギ酸トリェチルアンモニゥム、 ホスフィン酸ナト リウム、 ヒドラジンなどが用いられる。 水素源の使用量は、 化合物 (V ) 1モルに対し てそれぞれ約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルである。
化合物 （v ) は、 化合物 （Π ) とァシル化剤とを、 所望により塩基の存在下、 反応 させることにより製造することができる。
該 「ァシル化剤」 としては、 例えば、 式 I^— OHで示される酸またはその反応性誘 導体 （例、 酸ハライド、 酸無水物、 カルボン酸エステル、 イソシアン酸エステル、 二炭 酸ジエステルなど） などが挙げられる。 ァシル化剤の使用量は、 化合物 (III' ) 1モル に対し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
所望により用いられる 「塩基」 としては、 例えば無機塩基類、 塩基性塩類、 芳香族ァ ミン類、 第 3級ァミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 (III' ) 1モルに 対し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 3モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような 溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素 類、 アミ ド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 ケトン類、 スルホキシド類、 芳香 族ァミン類、 水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。 反応温度は約一 2 0 °Cないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 0 °Cないし約 1 5 0でである。 反応時間は通常約 5分ないし約 4 8時間、好ましくは約 1 0分ないし約 2 4時間である。 化合物 (VI' ) 中、 R 1が式一（C = 0)—N R 7 R 8で示される化合物は、 化合物 (III' ) と、 式 R 7 R 8 NHで示されるァミンおよび活性カルポニル化合物 〔例、 ホスゲン、 炭酸ビス（トリクロロメチル）、 N, N' -カルボエルジイミダゾール、 ク口口炭酸ィソプチル など〕 とを縮合させることにより製造することもできる。
式 R 7 R 8 NHで示されるァミンの使用量は、 化合物 (III' ) 1モルに対し、 約 1ない し約 3モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
活性カルボニル化合物の使用量は、 化合物 (III' ) 1モルに対し、 約 1ないし約 1 0 モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルである。
本反応は、 所望により塩基の存在下で行うことができる。 所望により用いられる 「塩 基」 としては、 例えば無機塩基類、 塩基性塩類、 芳香族ァミン類、 第 3級ァミン類など が挙げられる。塩基の使用量は、化合物 (III' ) 1モルに対し、約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような 溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素 類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 ケトン類、 スルホキシド類、 芳香 族ァミン類などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は約一 2 0 °Cないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約— 1 0 °Cないし約 1 0 0でで ある。 反応時間は通常約 5分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 1 0分ないし約 2 4時間 である。
化合物 (νιπ' ) は、 ィ匕合物 (νι' ) と化合物 （νπ' ) とを、 所望により塩基の存在下、 反応させることにより製造することができる。
化合物 （νΐ ) の使用量は、 化合物 （VI' ) 1モノレに対し、 約 1ないし約 1 0モノレ、 好 ましくは約 1ないし約 4モルである。
所望により用いられる 「塩基」 としては、 例えば無機塩基類、 塩基性塩類、 芳香族ァ ミン類、 第 3級アミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は化合物 (VI' ) 1モルに対し 、 約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 4モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような 溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素 類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 ケトン類、 スルホキシド類、 芳香 族ァミン類、 水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は約一 2 0 ^ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cである。 反応時間は通常約 5分ないし約 4 8時間、好ましくは約 1 0分な V、し約 2 4時間である。 化合物 (VIII' ) 中、 R 1が式 一（C = O)— O R eで示されるィ匕合物は、 化合物 (III' ) とァシル化剤とを、 所望により塩基の存在下、 反応させることにより製造することも できる。
該 「ァシル化剤」 としては、 例えば、 ハロゲノ炭酸エステル類 （例、 クロ口炭酸ェチ ル、 クロ口炭酸べンジルなど） 、 二炭酸ジエステル類 （例、 二炭酸ジ tert-プチルなど） などが挙げられる。 ァシル化剤の使用量は、 ィ匕合物 (III' ) 1モルに対し、 約 2ないし 約 1 0モル、 好ましくは約 2ないし約 7モルである。
所望により用いられる 「塩基」 としては、 例えば無機塩基類、 塩基性塩類、 芳香族ァ ミン類、 第 3級ァミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 (III' ) 1モルに 対し、 約 2ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 7モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような 溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素 類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 ケトン類、 スルホキシド類、 芳香 族ァミン類、 水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は約一 2 0 °Cないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 0 °Cないし約 1 5 0 °Cである。 反応時間は通常約 5分ないし約 4 8時間、好ましくは約 1 0分ないし約 2 4時間である。 化合物 (I) は、 化合物 (VIII' ) を塩基の存在下、 閉環反応に付すことにより製造す ることができる。
閉環反応は、 公知の方法に準じて行う。 該 「塩基」 としては、 無機塩基類、 塩基性塩類、 芳香族ァミン類、 第 3級ァミン類、 アルカリ金属水素化物類、 金属アミド類、 金属アルコキシド類などが挙げられる。 塩基 の使用量は、 化合物 (VIII' ) 1モルに対し、 約 0 . 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 1ないし約 5モノレである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばアルコール類、 エーテル類、 炭化水素 類、 水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応時間は通常約 1 0分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 2 4時間で ある。 応温度は通常約一 2 0 °Cないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0 °Cないし約 1 2 0 °Cである。
化合物 (I) は、 化合物 (VI' ) とァシル化剤とを、 所望により塩基の存在下、 反応さ せることにより製造することもできる。
該 「ァシル化剤」 としては、 例えば、 ハロゲノ炭酸エステル類 （例、 クロ口炭酸ェチ ル、 クロ口炭酸べンジルなど） 、 二炭酸ジエステル類 （例、 二炭酸ジ tert-ブチルなど） などが挙げられる。 ァシル化剤の使用量は、 化合物 (VI' ) 1モルに対し、 約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 4モルである。
所望により用いられる 「塩基」 としては、 例えば無機塩基類、 塩基性塩類、 芳香族ァ ミン類、 第 3級ァミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 (VI' ) 1モルに対 し、 約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような 溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素 類、 アミ ド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 ケトン類、 スルホキシド類、 芳香 族ァミン類、 水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は約一 2 0 °Cないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 0 ないし約 1 5 0 °Cである。 反応時間は通常約 5分ないし約 4 8時間、好ましくは約 1 0分ないし約 3 6時間である。 化合物 (I) は、 化合物 (VI' ) から化合物 (I) を製造する方法と同様の方法を用いて 、 化合物 (III' ) から製造することもできる。 化合物 (ΙΧ' ) は、 ィ匕合物 (I) の 「 1」 を除去することにより製造することができる 本反応は自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シ ンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) 第三版 (1999年) 、 「 rotection for the Amino Group」 の章などに記載の方法などに準じて行うことができる。
ィ匕合物 (I) は、 化合物 (III' ) から化合物 （VI' ) を製造する方法と同様の方法を用 いて、 化合物 (IX' ) から製造することもできる。
反応式 2
Figure imgf000063_0001
(I) (ΙΧ' )
上記式中、 R cおよび R eは前記と同意義を示す。
化合物 (XII' ) は、 化合物 （Χ' ) と塩基とを反応させた後、 化合物 (XI' ) と縮合させ ることによって得ることができる。
化合物 （Χ' ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法または これらに準じた方法に従つて製造することもできる。
本反応で用いる塩基としては、 例えば、 アルキル金属類 （例、 sec -プチルリチウムな ど） および第 3級ァミン類 （例、 テトラメチルエチレンジァミンなど） などが併用され る。 アルキル金属類の使用量は、 化合物 (X' ) 1モルに対し約 1ないし約 1 0モル、 好 ましくは約 2ないし約 5モルである。 第 3級ァミン類の使用量は、 化合物 (Χ' ) 1モル に対し約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 2ないし約 5モルである。
化合物 (XI' ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法または これらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物 (XI' ) の使用量は、化合物 (Χ，） 1モルに対し約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 5ないし約 5モルである。 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテノレ類、 炭化水素類などの溶媒ま たはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は通常約一 1 0 0 ないし約 8 0 、 好ましくは約 _ 8 0でないし約 5 0 °C である。 反応時間は通常約 3 0分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 1時間ないし約 2 4 時間である。
化合物 (XIII' ) は、 化合物 (VIII' ) から化合物 (I) を製造する方法と同様の方法を 用いて、 化合物 (XII' ) から製造することができる。
化合物 (IX' ) 中、 Xが酸素原子で示される化合物は、 化合物 (I) から化合物 （IX' ) を製造する方法と同様の方法を用いて化合物 (XIII' ) から製造することもできる。 化合物 (I) は、反応式 1で得られた化合物 （IX' ) から化合物 (I) を製造する方法と 同様の方法を用いて、 反応式 2で得られた化合物 (IX' ) から製造することもできる。
反応式 3
Figure imgf000065_0001
上記式中、 Rc、 Rd、 R% Lおよび Mは前記と同意義を示す。
Yは、 脱離基を示す。
Yで示される 「脱離基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素など） 、 式 _0(C = 0)— Rg (式中、 Rgは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ) で 表される基、 または式一N(Rh)_O— (式中、 R hおよぴ はそれぞれ置換基を有 していてもよい炭化水素基を示す。 ) で表される基などが挙げられる。
Rg、 Rhおよぴ1 ！で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、前記 R6で示される 「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」 などが挙げられる γがハロゲン原子である化合物 （XV') は、化合物 (XIV ) とハロゲン化剤とを反応さ せることにより製造することができる。
ィ匕合物 (XIV ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法また はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応で用いるハロゲン化剤としては、 例えば、 三塩ィ匕リン、 ォキシ塩ィ匕リン、 五塩 化リン、 三臭化リンなどのリンハロゲン化物、 ハロゲン、 塩ィ匕チォニルなどが挙げられ る。 ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 （XIV，） 1モルに対し約 1ないし約 1 0 0モル、 好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。
本反応は、 無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このよ うな溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素 類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 スルホキシド類などの溶媒または これら二種以上の混合物などが挙げられる。
反応温度は通常約 0 °Cないし約 2 0 0°C、 好ましくは約 1 0 °Cないし約 1 0 o °cであ る。 反応時間は通常約 1 0分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間 である。
Yが式一 0 (C = 0)— R gで表される基である化合物 (XV ) は、 化合物 (XIV ) とァ シル化剤とを、所望により塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。 化合物 (XIV ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法また はこれらに準じた方法に従つて製造することもできる。
該 「ァシル化剤」 としては、 例えば、 ハロゲノ炭酸エステル類 （例、 クロ口炭酸ェチ ル、 クロ口炭酸べンジルなど） 、 二炭酸ジエステル類 （例、 二炭酸ジ tert -プチルなど） などが挙げられる。 ァシル化剤の使用量は、 ィ匕合物 (XIV ) 1モルに対し約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 4モルである。
所望により用いられる 「塩基」 としては、 例えば無機塩基類、 塩基性塩類、 芳香族ァ ミン類、 第 3級ァミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 (XIV ) 1モルに 対し約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルである。 '
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような 溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素 類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 ケトン類、 芳香族ァミン類などの 溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は通常約一 2 0 °Cないし約 1 0 0で、 好ましくは約一 1 0でないし約 6 0 °C である。 反応時間は通常約 5分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 1 0分ないし約 3 6時 間である。
Yが式 _N (R h)— O— R iで表される基である化合物 (XV ) は、 化合物 (XIV ) と 式 N (R h) H— O— R i (式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ） で表されるヒドロキシ ルァミン誘導体を縮合させることにより製造することができる。
化合物 (XIV ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法また はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
該 「ヒドロキシルァミン誘導体」 としては、 例えば、 N， O—ジメチルヒドロキシル ァミン塩酸塩などが挙げられる。 ヒ ドロキシルァミン誘導体の使用量は、 化合物 (XIV ) 1モルに対し約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 3モルである。
本反応に用いる縮合剤としては、 例えば、 N, N，ージ置換カルポジイミド類 〔例、 N , N'—ジシク口へキシルカルボジィミド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロ ピル)カルポジイミド塩酸塩など〕 、 ァゾライド類 （例、 N， N' _カルボエルジイミダ ゾールなど） 、 脱水剤 (例、 N—エトキシカノレポニノレー 2—エトキシ一 1， 2—ジヒド 口キノリン、 ォキシ塩ィ匕リン、 ァノレコキシアセチレンなど） 、 2—ハロゲノビリジニゥ ム塩 （例、 2—クロロメチルピリジニゥムョージド、 2—フルオロー 1 _メチルピリジ 二ゥムョージドなど） などが用いられる。 縮合剤の使用量は用いる縮合剤によって異な るが、 化合物 (XIV ) 1モルに対し約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5 モルである。
本反応は、 添加剤 （例、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシコハク 酸イミドなど） を加えてもよい。 添加剤の使用量は、 化合物 (XIV ) 1モルに対し約 1 ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒として反 応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 アミド類、 ハ ロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 スルホキシド類、 水などの溶媒もしくはそれらの混 合溶媒などが好ましい。
反応温度は通常約 0°Cないし約 1 0 0°C、 好ましくは約 0°Cないし約 7 o°cである。 反応時間は通常約 3 0分ないし約 2 4時間、好ましくは約 3 0分ないし約 4時間である。 化合物 （XVII' ) は、 ィ匕合物 (XV' ) と化合物 (XVI' ) とを反応させることにより製造 することができる。
化合物 (XVI' ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法また はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。 化合物 (XVI' ) の使用量は、 化 合物 (XV ) 1モルに対し約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1ないし約 4モルである 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒として反 応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 炭化水素類などの溶媒もし くはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は通常約 0 °Cないし約 1 0 0で、 好ましくは約 0 °Cないし約 7 0 °Cである。 反応時間は通常約 3 0分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1時間ないし約 1 5時間であ る。
化合物 (XVIII' ) は、 化合物 (V ) から化合物 (III' ) を製造する方法と同様の方法 を用いて、 化合物 (XVII' ) から製造することができる。
化合物 (XIX' ) 中、 R 1が式 一（C = 0)— O R eで示される化合物 （XIX' ) は、 化合 物（v ) と化合物 (νπ' ) から化合物（νιπ' ) を製造する方法と同様の方法を用いて、 化合物 (xvnr ) と化合物 (vi ) から製造することができる。
化合物 (XX' ) 中、 R 2が水素原子である化合物は、 化合物 (ΧΙΧ' ) のカルボ二ル基を 還元することにより製造することができる。
使用される還元剤としては、 例えば、 金属水素錯化合物類 （例、 水素化ホウ素ナトリ ゥムなど） などが用いられる。 還元剤の使用量は、 例えば金属水素錯化合物類の場合、 化合物 (ΧΙΧ' ) 1モルに対して約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 3モル である。 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒として反 応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、 ァミ ド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は通常約 _ 3 0 °Cないし約 8 0 °C、 好ましくは約一 2 0 °Cないし約 5 0 °Cで ある。 反応時間は通常約 1 0分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 2 4時 間である。
化合物 (I) は、 化合物 (XIII' ) から化合物 (I) を製造する方法と同様の方法を用い て、 化合物 (XX' ) から製造することもできる。
前記反応において、 原料化合物が置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒドロキシを有 する場合、 これらの基にぺプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入さ れたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合 物を得ることができる。
ァミノの保護基としては、 例えばホルミル基またはそれぞれ置換基を有していてもよ い 6アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基など） 、 フエ二 ルカルポニル基、 アルコキシ一力ルポニル基 （例えば、 メトキシカルボニル基、 ェ トキシカルポニル基など） 、 フエニルォキシカルボニル基、 C 7-10ァラルキルォキシ一力 ルポニル基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル基など） 、 トリチル基もしくはフタ口 イノレ基などが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C wアルキル—力ルポニル基 （例えば、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 パレリル基など） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個 である。
カルボキシ基の保護基としては、 例えばそれぞれ置換基を有していてもよい C wアル キル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチノレ基、 tert - プチル基、 2—トリメチル基など） 、 フエニル基、 トリチル基もしくはシリル基などが 用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル基、 アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチルカルポニル基など） 、 ニトロ基、 C wアルキル基 （例えば、 メチル 基、 ェチノレ基、 tert-プチノレ基など） 、 C 。ァリール基 （例えば、 フエニル基、 ナフチ ル基など） などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えばそれぞれ置換基を有していてもよい C ^アル キル基 （例えば、 メチノレ基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチノレ基、 tert - プチル基など） 、 フエニル基、 C7—u7ラルキル基 （例えば、 ベンジル基など） 、 ホルミ ル基、 アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基など） 、 フ ェニルォキシカルボニル基、 C7→1ァラルキルォキシ—力ルポニル基 (例えば、 ベンジル ォキシカルポニル基など） 、 テトラヒドロビラ二ル基、 テトラヒドロフラニル基または シリル基などが用いられる。 これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C wアルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 tert -プチ ル基など） 、 C7— u7ラルキル基 （例えば、 ベンジル基など） 、 Cw。ァリール基 （例えば 、 フエ二ノレ基、 ナフチル基など） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4 個である。
また、 保護基の除去方法としては、 自体公知またはそれに準じる方法が用いられ、 例 えば酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォカルパミ ン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理す る方法または還元反応が用いられる。
いずれの場合にも、 さらに所望により、 公知の脱保護反応、 ァシル化反応、 アルキル 化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、 単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物 ( I ) を合成すること ができる。 これらの反応は、 例えば、 新実験化学講座 14、 15卷、 1977年 （丸善出版） な どに記載の方法が採用される。
具体的には、 例えば反応式 4に示されるように、 本発明の化合物 ( I ) に含まれる化 合物 （ΧΧ ) 力ゝら、 置換基交換反応を利用して本発明の化合物 ( I ) に含まれる化合物 (XXII' ) を製造することができる。 反応式 4
Figure imgf000071_0001
(XXI ') (XXI ）
上記反応により、 目的物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って塩に変換し てもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体または他の塩に変換す ることもできる。 力べして得られる化合物 (I) は、 公知の手段例えば転溶、 濃縮、 溶 媒抽出、 分溜、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、 精 製することができる。
化合物 (I) 力 コンフィギユレ一ショナノレ ァイソマー （配置異性体） 、 ジァステ レオマー、 コンフォーマーなどとして存在する場合には、 所望により、 前記の分離、 精 製手段によりそれぞれを単離することができる。
化合物 (I) に立体異性体が存在する場合には、 この異性体が単独の場合およびそれ らの混合物の場合も本発明に含まれる。
本発明の化合物 （I) 、 （1 1) 、 またはその塩あるいはそのプロドラッグ （以下本 発明の化合物 (I) と略記する） は、 TGR23 (例えば、 配列番号： 1または配列番 号： 2で表されるアミノ酸配列を含有するヒト TGR23など） と TGR23リガンド との結合性を変化させる作用、 特に TGR 23の機能調節作用 （好ましくは TGR23 アンタゴニスト活性）を有しており、また毒性が低く、かつ副作用も少ない。 これより、 本発明の化合物 （ I ) は、 安全な医薬品として有用であり、 例えば、 T G R 23の機能 調節剤 （好ましくは、 TGR23拮抗剤） 、 TGR 23に起因する疾患、 例えば、 癌 （ 例、 大腸癌、 結腸癌、 直腸癌、 乳癌、 肺癌、 非小細胞肺癌、 前立腺癌、 食道癌、 胃癌、 肝臓癌、 胆道癌、 脾臓癌、 腎癌、 膀胱癌、 子宮癌、 卵巣癌、 子宮頸部癌、 精巣癌、 甲状 腺癌、 脖臓癌、 脳腫瘍、 血液腫瘍など） の予防 ·治療剤、 摂食 （食欲） 促進剤、 拒食症 の予防'治療剤、 アポトーシス誘導剤などの低毒性で安全な医薬として有用である。 あ るいは、 中枢疾患 （例、 アルツハイマー病、 痴呆、 摂食障害など） 、 内分泌疾患 （例、 高血圧症、 性腺機能異常、 甲状腺機能異常、 下垂体機能異常など） 、 代謝疾患 （例、 糖 尿病、 脂質代謝異常、 高脂血症など） などの安全で低毒性な予防'治療剤などの医薬と して有用である。 好ましくは、 癌の予防 ·治療剤、 アポトーシス誘導剤、 摂食促進剤な どである。
本発明の化合物 ( I ) を上記の予防および （または） 治療剤、 アポトーシス誘導剤、 摂食促進剤などとして使用する場合、 自体公知の方法に従い、 経口投与または非経口投 与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、 顆粒剤、 散剤など固形製剤として経口投与される力、、 静脈内、 皮下、 筋肉内などに注射 剤、 坐薬または舌下錠などとして非経口投与される。 また、 舌下錠、 マイクロカプセル 等の徐放製剤として、 舌下、 皮下および筋肉内などに投与してもよい。
本発明の化合物 ( I ) の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 症状によっても異なり、 特に限定されないが、 例えば癌の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、 通常 1回 量として、約 0. 0 1ないし約 2 O mg/kg体重、好ましくは約 0 . 1ないし約 1 O mg/kg 体重、 さらに好ましくは約 0 . 1ないし約 2 mg/kg体重であり、 これらの服用量を症状 に応じて 1日約 1ないし 3回程度投与するのが望ましい。
本発明の化合物 ( I ) の上記 「剤 （医薬組成物） 」 中の含有量は、 製剤の形態によつ て相違するが、 通常、 医薬組成物全体の約 0 . 0 1なぃし1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは 0 . 5ないし 2 0重量0 /0である。
上記薬学的に許容される担体の上記 「剤 （医薬組成物） 」 中の含有量は、 製剤の形態 によって相違するが、 通常、 医薬組成物全体の約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、 好ましく は約 1 0ないし 9 0重量％である。
上記薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機または無機担 体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤；液状製剤にお ける溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いること もできる。
上記賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 デンプン、 結 晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 上記滑沢剤の好適な例としては、 例 えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカな どが挙げられる。 上記結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D- マンニトール、 デキストリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメ チルセルロース、 ポリビュルピロリ ドンなどが挙げられる。 上記崩壌剤の好適な例とし ては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース力 ルシゥム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルポキシメチルスターチナトリウムなど が挙げられる。 上記溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレ ングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 上記溶解補 助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、 プロピレンダリコール、 D - マンニトール、安息香酸ベンジル、ェタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。 上記 懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノ一ルァミン、 ラウリル硫酸 ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べ ンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活' 1·生剤；例えばポリビュルアル コ一ル、 ポリビニノレピロリ ドン、 カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、 メチノレセノレ ロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。 上記等張化剤の好適な例として は、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D -マンニトールなどが挙げられる。 上記緩衝 剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液な どが挙げられる。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げ られる。 上記防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロ ロプタノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン 酸などが挙げられる。 上記抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビ ン酸などが挙げられる。
本発明の化合物 ( I ) に、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等脹化剤、 保存剤など を添加し、 自体公知の方法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とすることができる。 その 際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。
本発明の化合物 ( I ) を例えばヒ トに投与する場合は、 それ自体あるいは適宜の薬理 学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤と混合し、 医薬組成物として経口的または非経 口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤 （例、 散剤、顆粒剤、 カプセル剤、 錠剤） 、 注射剤、 点滴剤、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤など） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤） などが挙げられる。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造 することができる。
本発明の化合物 ( I ) は分散剤 （例、 ツイーン （TVeen) 8 0 (アトラスパウダー社製 、 米国) 、 H C O 6 0 (日光ケミカルズ製) 、 ポリエチレングリコール、 カルボキシメ チルセルロース、 アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例、 メチルパラベン、 プロピ ルパラベン、 ベンジルアルコールなど） 、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム、 マンニトー ル、 ソルビトール、 ブドウ糖など） などと共に水性注射剤に、 あるいはォリーブ油、 ゴ マ油、 綿実油、 コーン油などの植物油、 プロピレングリコールなどに溶解、 懸濁あるい は乳化して油性注射剤に成形し、 注射剤とすることができる。
経口投与製剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物 （I ) を、 例えば 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウムな ど） 、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビニ ールピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなど） または滑沢剤 （例、 タルク、 ス テアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6 0 0 0など） などを添加して圧縮 成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性の目的のため自体 公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。 そのコー ティング剤としては、例えばヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、ェチルセルロース、 ヒ ドロキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ポリオキシエチレング リコーノレ、 ツイーン 8 0、 プノレロニック F 6 8、 セノレロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロースフタレート、 ヒ ドロキシメチノレセノレロースァセテ一 トサクシネート、 オイドラギット （ローム社製、 ドイツ， メタアクリル酸 ·アクリル酸 共重合） および色素 （例、 ベンガラ、 二酸化チタン等） などが用いられる。 腸溶性製剤 とする場合、 腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、 自体公知の方法に より中間相を設けることもできる。
外用剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物 ( I ) またはその塩を固 状、 半固状または液状の外用投与剤とすることができる。 例えば、 上記固状のものとし ては、 本発明の化合物 ( I ) またはその塩をそのまま、 あるいは賦形剤 （例、 グリコー ル、 マンニトール、 デンプン、 微結晶セルロースなど） 、 増粘剤 （例、 天然ガム類、 セ ルロース誘導体、 アクリル酸重合体など） などを添加、 混合して粉状の組成物とする。 上記液状のものとしては、 注射剤の場合とほとんど同様で、 油性ある ヽは水性懸濁剤と する。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、 これらはいずれも、 p H調節剤 （例、 炭酸、 リン酸、 クェン酸、 塩酸、 水酸化ナトリウ ムなど） 、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロプタノール、 塩化ベン ザルコニゥムなど） などを加えてもよい。
例えば坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物 ( I ) を油性または 水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記組成物に用いる油性 基剤としては、 例えば高級脂肪酸のグリセリ ド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾル類 （ダイ ナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオール類 （ダイナマ ィトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油な ど） などが挙げられる。 また、 水性基剤としては、 例えばポリエチレングリコール類、 プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セル口ース誘導体、 ビニール重合体、 アタリル酸重合体などが挙げられる。
本発明の化合物 ( I ) と併用し得る薬物 （以下、併用薬物と略記する場合がある） と しては、例えば、他の糖尿病治歸 U、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、免疫調節薬、 抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗 鬆症治療剤、 抗菌薬、抗真菌薬、 抗原虫薬、 抗生物質、 鎮咳 ·去たん薬、 鎮静薬、 麻酔 薬、 抗潰瘍薬、 精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、 抗うつ 薬、 抗アレルギー薬、 強心薬、 抗不整脈薬、血管拡張薬、血管収縮薬、 麻薬拮抗薬、 ビ タミン薬、 ビタミン誘導体、抗喘息薬、 抗痴呆薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 排尿困難治療 剤、 アトピー性皮膚炎治療薬、 アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗 薬あるいは抗体、 シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メデ イエ一ター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエータ 一作用抑制抗体などが挙げられる。 具体的には、 以下のものが挙げられる。
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、 ゥシ、 プタの脾臓から抽出された 動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリ ン製斉 ϋ；インスリン亜鉑、；プロタミンインスリン亜 10；インスリンのフラグメントまた は誘導体 (例、 I N S— 1等)、経口インスリン製剤など)、インスリン感受性増強剤 (例、 ピオグリタゾンまたはその塩 （好ましくは塩酸塩)、 トログリタゾン、 ロシグリタゾン またはその塩 (好ましくはマレイン酸塩）、レダリキサン (Reglixane) ( J T T— 5 0 1 )、 ネトグリタゾン（Netoglitazone) (MC C— 5 5 5 )、 YM— 4 4 0、 G I - 2 6 2 5 7 0、 KR P— 2 9 7、 F K- 6 1 4、 C S— 0 1 1、 ( γ Ε) -γ -[[ [4-[ (5-メチル- 2 -フ ェ二ル- 4 -ォキサゾリル）メトキシ]フエニル]メ トキシ]ィミノ]ベンゼンプタン酸等、 W099/58510に記載の化合物（例えば (Ε) -4- [4- (5-メチル- 2-フェニル- 4-ォキサゾリル メ トキシ)ベンジルォキシィミノ]- 4 -フエニル酪酸)、 W001/38325に記載の化合物、 テ サグリタザ一ノレ (Tesaglitazar) (AZ—242)、 ラガグリタザール (Ragaglitazar)
(蘭- 622)、 BMS- 298585、 0N0- 5816、 BM- 13-1258、 LM- 4156、 MBX- 102、 LY- 519818、 MX- 6054、 LY - 510929、パラグリタゾン (Balaglitazone) (藤- 2344)、 T- 131またはその塩、 THR-0921)、 a—グノレコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリボース、 ァカノレポース、 ミグリ トーノレ、ェミグ リテート等）、 ビグアナイド剤 （例、 フェンホルミン、 メトホルミン、 プホルミン等）、 インスリン分泌促進剤 [スノレホニノレウレァ剤 (例、 トルプタミド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、クロルプロパミド、 トラザミ ド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、 グリメピリ ド等）、 レパグリニド、 セナグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム 塩水和物、 ナテグリニド等]、 GLP— 1受容体ァゴニスト [例、 GLP- 1、 GLP- 1MR剤、 ■—2211、 AC— 2993 (exendin - 4)、 BIM— 51077、 Aib(8, 35)hGLP— 1 (7, 37) H2、 CJC-1131等]、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 NVP— DP P_2 78、 PT— 1 0 0、 P 32/9 8 P93/01、 NVP- DPP_728、 LAF237、 TS- 021等）、 j3 3ァゴニスト （例、 C L一 3 1 6 24 3、 SR— 58 6 1 1— A、 UL— TG— 3 0 7、 A J - 9 6 7 7, A Z 40 140等）、 ァミリンァゴニスト (例、 プラムリンチド等）、 ホスホチロシンホス ファターゼ阻害剤 （例、 パナジン酸等)、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラ ーゼ阻害剤、 グルコース _ 6 _ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等）、 SGL T (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T— 1 0 9 5等）、 11 —ヒドロキ システロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬 （例、 BVT - 3498等）、 アジポネクチンまたはその 作動薬、 ΙΚΚ阻害薬 （例、 AS- 2868等）、 レブチン抵抗性改善薬、 ソマトスタチン受容体 作動薬（W001/25228、 W003/42204記載の化合物、 W098/44921, W098/45285, W099/22735 記載の化合物等）、 ダルコキナーゼ活性化薬 （例、 Ro-28-1675) 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタツト、 エノノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 フィダレスタツト (SNK- 8 6 0)、 ミナルレスタツト （AR I _ 50 9)、 CT— 1 1 2等）、 神経栄養因子およ びその増加薬 （例、 NGF、 NT— 3、 BD F、 TO01/14372に記載のニューロトロフィ ン産生 ·分泌促進剤 （例えば 4- (4-クロ口フエニル) -2- (2-メチル-卜ィミダゾリ ル) - 5 - [3- (2 -メチルフエノキシ）プロピル]ォキサゾールなど) 等）、 プロテインキナー ゼ C (PKC) 阻害薬 （例、 LY— 3 3 3 5 3 1等）、 AGE阻害剤 （例、 ALT— 9 4 5、 ピマゲジン、 ビラトキサチン、 N—フエナシ チアゾリゥムプロミド （ALT— 7 6 6)、 EXO_ 2 2 6、 ALT- 711、 ピリ ドリン （Pyridorin)、 ピリ ドキサミン等）、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等)、 脳血管拡張剤 （例、 チォプリ ド等)、 ソマトスタ チン受容体作動薬 (BIM23190) , アポトーシスシグナ^/レギユレ一ティングキナーゼ- 1 (ASK - 1) 阻害薬等が挙げられる。 高脂血治療剤としては、 コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プ ラパスタチン、 シンパスタチン、 口パスタチン、 ァトルパスタチン、 フルパスタチン、 セリパスタチンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩等） 等)、 スクアレン合成酵素阻 害剤 （例、 TO97/10224に記載の化合物、例えば N— [[ (3R， 5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2， 2- ジメチルプロピル)- 7-ク口ロ- 5 - (2， 3 -ジメ トキシフエ二ル) - 2 -ォキソ - 1， 2, 3, 5 -テトラ ヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン -3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸など）、 フィプ ラート系化合物 (例、ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリ ノブイブラート等)、 抗酸化剤 （例、 リポ酸、 プロプコール） 等が挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラブリ ル、デラプリル等）、アンジォテンシン II拮抗剤（例、口サルタン、力ンデサルタン シ レキセチル、 ェプロサルタン、 パルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 タソ サルタン、 1- [ [2' -(2, 5-ジヒドロ- 5 -ォキソ - 4H- 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィル）ビフ ェニノレ- 4 -ィル]メチル] -2 -ェトキシ- 1H-ベンズィミダゾール- 7-力ルポン酸等）、カルシ ゥム拮抗剤 （例、 マニジピン、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホニジピン、 二カ^^ジ ピン等）、 クロ二ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、 デキスフェンフルアミン、 フェンフ ^^ラミン、 フエンテノレミン、 シプトラミン、 アンフエプラモン、 デキサンフエタミン、 マジンドール、 フエニルプロパノ一ルァミン、 クロべンゾレックス； MCH受容体拮抗薬 (例、 SB- 568849； SNAP-7941； W001/82925および W001/S7834に含まれる化合物等） ； ニューロペプチド Y拮抗薬 （例、 CP- 422935等）；カンナビノィド受容体拮抗薬 （例、 SR- 141716、 SR- 147778等）；グレリン拮抗薬； ll jS—ヒドロキシステロィドデヒドロゲ ナーゼ阻害薬 （例、 BVT- 3498等） 等）、瞎リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト、 A T L—9 6 2等）、 ]3 3ァゴニスト （例、 C L— 3 1 6 2 4 3、 S R— 5 8 6 1 1 _ A、 U L - T G - 3 0 7、A J— 9 6 7 7、A Z 4 0 1 4 0等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、 レブチン、 C N T F (毛様体神経栄養因子） 等)、 コレシストキニンァゴニスト （例、 リンチトリブト、 F P L— 1 5 8 4 9等)、摂食抑制薬（例、 P- 57等）等が挙げられる。 利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリゥムテオプロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等)、 チアジド系製剤 （例、 ェチアジド、 シクロぺ ンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンジルヒ ドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、 抗アルドステロン製剤 （例， スピロノラタトン、 トリアムテレン等)、 炭酸脱水酵素阻 害剤 （例、 ァセタゾラミド等）、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 （例、 クロルタ リ ドン、 メフルシド、 インダパミド等）、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 プメタニド、 フロセミ ド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミ ド、 ィフォス フアミド等)、 代謝拮抗剤 （例、 メソトレキセ一ト、 5—フルォロゥラシル等)、 抗癌性 抗生物質 （例、 マイトマイシン、 アドリアマイシン等)、 植物由来抗癌剤 （例、 ピンク リスチン、 ビンデシン、 タキソール等）、 シスプラチン、 カルポプラチン、 エトポキシ ドなどが挙げられる。なかでも 5—フルォロゥラシル誘導体であるフルツロンあるいは ネオフルッロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分 (例、ムラミルジぺプチド誘導体、 ピシパニール等）、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィラン、 タレ スチン等)、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン （例、 インターフェロン、 イン ターロイキン （I L) 等)、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリス 口ポェチン等） などが挙げられ、 なかでも I L一 1、 I L— 2、 I L— 1 2などのィン ターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、 ァセトァミノフェン、 インドメタシンなどの 非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばへパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカノレシゥム、 ダルテパリンナトリゥム（dalteparin sodium)など）、 ヮルフアリン （例、 ヮルフアリン カリウムなど）、 抗トロンビン薬 （例、 アルガトロパン（aragatroban)など）、 血栓溶解 薬 （例、 ゥロキナーゼ（urokinase)、 チソキナーゼ（tisokinase)、 ァノレテプラーゼ
(alteplase)、 ナテプラーセ（nateplase)、 モンテプラーセ (monteplase)、パミテプラー ゼ（pamiteplase)など）、 血小板凝集抑制薬 （例、 塩酸チクロビジン (ticlopidine hydrochloride) , シロスタゾーノレ（cilostazol)、ィコサペント酸ェチノレ、ベラプロスト ナトリゥム (beraprost sodium)、 塩酸サノレポグレラ一ト (sarpogrelate hydrochloride) など） などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、 例えばアルファカルシドール （alfacalcidol)、 カルシト リオ一ノレ (calcitriol) , ェノレカトニン (elcatonin)、 サケカノレシトニン (calcitonin salmon)、 エストリオール （estriol)、 ィプリフラポン （ipi f lavone)、 パミドロン酸 ニナトリウム (pamidronate disodium)、ァレンドロン酸ナトリゥム水和物 (alendronate sodium hydrate)、 インカドロン酸ニナトリウム （incadronate disodium) 等が挙げら れる。
ビタミン薬としては、 例えばビタミン; Bい ビタミン B 1 2等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン （tacrine) , ドネぺジル （donepezil)、 リパスチ グミン （rivastigmine)、 ガランタミン （galantamine) 等が挙げられる。
頻尿'尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride)、 塩酸ォキシブチニン （oxybutynin hydrochloride)、 塩酸プロピべリン （propiverine hydrochloride) 等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例、 ジスチグミン） 等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、 シク 口ォキシゲ^ "一ゼ阻害剤 （例、 インドメタシン等） 〔キャンサー. リサーチ （Cancer Research)、第 4 9卷、 5 9 3 5〜5 9 3 9頁、 1 9 8 9年〕、プロゲステロン誘導体（例、 メゲステローノレアセテ一ト） 〔ジャーナノレ .ォブ ·クリ二カル .オンコロジー (Journal of Clinical Oncology)、 第 1 2卷、 2 1 3〜2 2 5頁、 1 9 9 4年〕、 糖質ステロイド (例、 デキサメサゾン等)、 メ トクロプラミ ド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系 薬剤 （文献はいずれも上記と同様)、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエン酸等） 〔プリティシュ ·ジャーナル ·ォプ .キャンサー （British Journal of Cancer)、 第 6 8卷、 3 1 4〜3 1 8頁、 1 9 9 3年〕、 成長ホルモン、 I G F _ 1、 あるいは悪液質 を誘導する因子である T N F— a、 L I F、 I L— 6、オンコスタチン Mに対する抗体 なども本発明の化合物 (I) と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤 (例、 ALT- 711等）、神経再生促進薬 (例、 Y- 128、 VX853、 prosaptide 等)、 抗うつ薬 (例、 デシブラミン、 アミ トリプチリン、 イミブラミン)、 抗てんかん薬 (例、ラモトリジン、トリレプタル (Trileptal)、ケプラ（Keppra)、ゾネダラン（Zonegran)、 プレギヤパリン （Pregabalin)、 ハーコセライ ド （Harkoseride)、 カルパマゼピン）、 抗 不整脈薬 （例、 メキシレチン）、 アセチルコリン受容体リガンド (例、 ABT- 594)、 エンド セリン受容体拮抗薬 （例、 ABT-627)、 モノアミン取り込み阻害薬 (例、 トラマドル)、 麻 薬性鎮痛薬 (例、 モルヒネ）、 GABA受容体作動薬 （例、 ギヤパペンチン、 ギヤパペンチ ン MR剤)、 《2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン)、 局所鎮痛薬 （例、 カブサイシン)、 抗 不安薬（例、ベンゾチアゼピン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナブイノレ)、 ドーパミン受容体作動薬 （例、 アポモルフイン） なども本発明の化合物 (I) と併用す ることができる。
本発明の化合物 (I) と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1) 本発明の化合物 (I) または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、 その投与 量を軽減することができる、
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本発明の化合物 （I) と併用する薬物 を選択することができる、
(3) 本発明の化合物 (I) と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治療 期間を長く設定することができる、
(4) 本発明の化合物 ( I ) と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治療 効果の持続を図ることができる、
( 5 )本発明の化合物（ I )と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、 などの優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物 ( I ) と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」 と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物 (I) と併用薬物の投与時期は限 定されず、 本発明の化合物 (I) と併用薬物とを、 投与対象に対し、 同時に投与しても よいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている 投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択す ることができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物 （I ) と 併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、例えば、 （1 ) 本発明の化合物 ( I ) と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
( 2 )本発明の化合物 ( I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同 一投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の化合物 ( I ) と併用薬物とを別々に製剤化し て得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4 ) 本発明の化合 物（I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同 時投与、 （5 ) 本発明の化合物 ( I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の 製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物 （I ) ；併 用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。
本発明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、本発明の化合物 ( I ) または （および） 上 記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成 物、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む）、 散剤、 顆粒剤、 カプセル 剤、 （ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的また は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、 静脈內、 筋肉内、 皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。 本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記 した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のもの があげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよ い防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いる こともできる。
本発明の併用剤における本発明の化合物 ( I ) と併用薬物との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物 ( I ) の含有量は、製剤の形態によ つて相違するが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量0 /0、好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量0 /0程度である。 本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常 製剤全体に対して約 0 , 0 1ないし 9 0重量0 /0、好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量0 /0程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によつて相違するが、 通常、製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 8重量0 /0、好ましくは約 1 0ないし 9 0重 量％程度である。
また、本発明の化合物 ( I ) および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合、本発 明の化合物 ( I ) および併用薬物は同様の含有量でよく、 担体等の添加剤の含有量は、 通常、製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量。 /0、好ましくは約 1 0ないし 9 0重 量％程度である。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造 することができる。
例えば、 本発明の化合物 ( I ) または併用薬物は、 分散剤 （例、 ツイーン （TVeen) 8 0 (アトラスパウダー社製、 米国）、 HC0 60 (日光ケミカルズ製)、 ポリエチレンダリ コール、 カノレボキシメチノレセノレロース、 ァノレギン酸ナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルメ チルセルロース、 デキストリンなど）、 安定化剤 （例、 ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナ トリウム等)、 界面活性剤 （例、 ポリソルベート 8 0、 マクロゴール等）、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等）、 緩衝剤 （例、 リン酸及びそのアルカリ金属塩、 クェン酸 及びそのアルカリ金属塩等)、 等張化剤 （例、 塩ィ匕ナトリウム、 塩化カリウム、 マンニ トール、 ソルビトール、 プドウ糖等)、 p H調節剤 （例、 塩酸、 水酸化ナトリウム等）、 保存剤 （例、パラォキシ安息香酸ェチル、安肩、香酸、 メチルパラベン、 プロピルパラべ ン、ベンジルアルコール等）、溶解剤 （例、濃グリセリン、 メダルミン等)、溶解補助剤 (例、 プロピレングリコール、 白糖等)、 無痛化剤 （例、 プドウ糖、 ベンジルアルコー ル等） などと共に水性注射剤に、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、綿実油、 コーン油など の植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳ィ匕して油性 注射剤に成形し、 注射剤とすることができる。
また、 自体公知の方法に従い、本発明の化合物 ( I ) または併用薬物に、 例えば、 賦 形剤（例、乳糖、 白糖、デンプンなど)、崩壊剤 （例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、 結合剤 (例、 デンプン、 アラビアゴム、 力ルボキシメチルセルロース、 ポリビニールピ 口リ ドン、 ヒドロキシプロピルセルロースなど） または滑沢剤 （例、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、ポリエチレンダリコール 6 0 0 0など）などを添カ卩して圧縮成形 し、次いで必要により、 味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知 の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティング に用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチノレセルロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポ リオキシエチレングリコーノレ、 ツイーン 8 0、 プノレロニック F 6 8、 セノレ口一スァ セテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒ ドロキシメ チルセルロースアセテートサクシネート、 オイドラギット (ローム社製、 ドイツ， メタ アクリル酸.アクリル酸共重合） および色素 （例、 ベンガラ， 二酸化チタン等） などが 用いられる。 経口投与用製剤は速放性製剤、 徐放性製剤のいずれであってもよい。 さらに、自体公知の方法に従い、本発明の化合物 ( I )または併用薬物を、油性 S^J、 水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あ るいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸の グリセリ ド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾル類 （ダイナマイトノ一ベル社製， ドイツ） な ど〕、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオール類 （ダイナマイトノーベルネ: fc ， ドイツ） など〕、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基 剤としては、例えばポリエチレンダリコール類、プロピレンダリコールなどが挙げられ る。 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニル重合体、 ァ クリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。該徐放性マ イク口カプセル剤は、 自体公知の方法、例えば、 下記 〔2〕 に示す方法にしたがって製 造される。 本発明の化合物 (I) は、 固形製剤 （例、 散剤、顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤） などの 経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特 に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、 薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、 〔1〕 本発明の化合物 （I) または併用薬物の注射剤およびその調製、 〔2〕 本発明の化合物 (I) または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、 〔3〕本発明の化合物 (I) または併用薬物の舌下錠、パッカルまたは口腔内速崩壤剤 およびその調製について具体的に示す。
〔1〕 注射剤およびその調製
本発明の化合物 ( I ) または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射 剤には安息香酸塩またはノおよぴサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物 (I) または併用薬物と所望により安息香酸塩または Z およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリゥム， 力リゥムなどのアル力 リ金属塩、カルシウム， マグネシゥムなどのアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 メ ダルミン塩、 その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物 (I) または併用薬物の濃度は 0.5〜5 Ow/v%、 好 ましくは 3〜20w/v %程度である。また安息香酸塩または Zおよびサリチル酸塩の 濃度は 0.5〜5 Ow/v%、 好ましくは 3〜20 wZv%程度である。
また、本注射剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（例、 ァスコ ルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等）、 界面活性剤 （例、 ポリソルベート 80、 マクロ ゴーノレ等）、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等)、緩衝剤 （例、 リン酸及びそのァ ルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤（例、塩ィヒナトリゥム、 塩化力リゥム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセル口ース、デキストリン）、 pH調節剤 （例、 塩酸、 水酸ィ匕ナトリウム等)、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸ェチ ル、 安息香酸等)、溶解剤 （例、濃グリセリン、 メダルミン等)、 溶解補助剤 （例、 プロ ピレングリコール、 白糖等)、 無痛化剤 （例、 ブドウ糖、 ベンジルアルコール等） など を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で 配合される。
注射剤は、 p H調節剤の添加により、 p H 2〜l 2好ましくは ρ Η 2 . 5〜8 . 0に調 整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物（ I )または併用薬物と所望により安息香酸塩または およ びサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られ る。 これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜 行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌， 高 圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば 1 0 0〜1 2 1での条件で 5〜 3 0分高圧加熱滅菌するのが よい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤とし てもよい。
〔2〕 徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物（I )または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨 潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、 1日 1回投 与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばェチルセルロース、ブチルセル口 ースなどのセノレロースェ一テノレ類、セノレロースアセテート、 セノレロースプロピ才ネート などのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビュルプチレートなどのポ リビエルエステル類、アタリル酸 ζメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重 合体、エトキシェチルメタクリレート シンナモェチルメタクリレート アミノアルキ ルメタタリレート共重合体、 ポリアタリル酸、 ポリメタタリル酸、メタクリル酸アルキ ルアミ ド共重合体、 ポリ （メタクリル酸メチル)、 ポリメタクリレート、 ポリメタタリ ルアミ ド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリ ド）、 グリシジルメタクリレート共重合体、 とりわけオイドラギット R S— 1 0 0， R L— 1 0 0， R S— 3 0 D， R L— 3 0 D， R L - P O, R S— P O (アクリル酸ェチル 'メ タアタリル酸メチル'メタアタリル酸塩ィ匕トリメチル 'ァンモユウムェチル共重合体）、 オイドラギット N E— 3 0 D (メタアタリル酸メチル 'アタリル酸ェチル共重合体） な どのオイドラギット類 （ローム 'ファーマ社） などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマ シ油 （例、 ラブリーワックス （フロイント産業） など） などの硬化油、 カルナパヮック ス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、 ポリグリセリン脂肪酸 エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 p H依存性の膨潤を示すポリマーが 好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤 が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し， P H依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば カーポマー （Carbomer) 9 3 4 P、 9 4 0、 9 4 1、 9 7 4 P、 9 8 0、 1 3 4 2等、 ポリカーボフィノレ (polycarbophil) カノレシゥムポリ力ポーフィノレ (carcium polycarbophil) (前記はいずれも B Fグッドリツチ社製）、 ハイビスヮコー 1 0 3、 1 0 4、 1 0 5、 3 0 4 (いずれも和光純薬 （株） 製） などの架橋型ポリアクリル酸重合 体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、 アルギン酸アルカリ金属塩 などの硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースナトリゥムなどのヒドロキシ アルキル基またはカルポキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニ ルピロリ ドン、 ポリビュルアルコール、 ポリエチレングリコールなどが挙げられる。 徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % (w/w)、 好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 4 0ないし 7 5 % (w/w)、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 °/o (w/w)、好ましくは約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。 被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、 その場合被膜剤におけ る親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以下、 好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w)、 さら に好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。 ここで上記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒 (例、水、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール等） を除いた被膜剤組成物に対 する重量％を示す。
徐放性製剤は、 以下に例示するように薬物を含む核を調製し、 次いで得られた核を、 水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマーなどを加熱溶解ある ヽは溶媒に溶解または分散させた 被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある） の形態は特に 制限されないが、 好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。 - 核が顆粒または細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2， 0 0 0 /z m、 さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1 , 4 0 0 mである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。 例えば、 薬物に適当な賦形剤、 結合剤、崩壊剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、 流動層造粒法な どにより調製する。
核の薬物含量は、約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w)、好ましくは約 5 . 0ないし約 8 0 % (w/w)、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、 マンニトール、 グルコースなどの 糖類、 澱粉、 結晶セノレロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチなどが用いられる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リエチレングリコーノレ、 ポリビエルピロリ ドン、 プノレロニック F 6 8、 アラビアゴム、 ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壌剤としては、例えばカルボキシメチルセルロー ス力ルシゥム（ECG505)、 クロスカルメロースナトリウム（Ac- Di- Sol)、 架橋型ポリビニ ルピロリ ドン （クロスポビドン）、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （L- HPC) な どが用いられる。 中でも、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビエルピロリ ドン、 低 置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えば タルク、ステアリン酸マグネシゥムおよぴその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレン グリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル 酸、 マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコ ール（例、 メタノール、 エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレー しながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づっ添加して行な う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調 製することができる。 不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル口 ース、 ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約 1 0 0 mないし 約 1， 5 0 0 /z mであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用いられる。 防護剤は、 好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキ ル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロースが用いられる。 該防護剤には安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸や、 タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。 防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w) ,好ましくは 約 1ないし約 1 0 % (w/w)、 さらに好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例 えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングす ることで被覆することができる。
II. 核の被膜剤による被覆
前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、および 親水性物質を加熱溶解ある 、は溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆する ことにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げら れる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の 各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、 核 （防護剤の被覆量を含まない） に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w)、好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w)、 さらに好ましくは約 5ないし約 3 5 % ( f/vr) である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いるこ とができる。 混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比 （水/有機溶媒：重量比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、好ましくは 1ないし約 3 0 %である。 該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例え ばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、 n -プチノレアルコー ル等の低級アルコール、 ァセトンなどの低級アル力ノン、 ァセトニトリノレ、 クロ口ホル ム、 メチレンクロライドなどが用いられる。 このうち低級アルコールが好ましく、ェチ ルアルコール、ィソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液 が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。 この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤 液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸を加え てもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施す ることができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティン グ法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要 であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、 グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、 クェ ン酸トリェチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加し てもよい。
被膜剤による被膜後、 必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、 錠剤など） であってもよい。 速放性製剤としては、 経口投与剤、注射剤など非経口投与 剤が用いられるが、 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、 添 加剤や賦形剤 （以下、賦形剤と略称することがある） を含んでいてもよい。 用いられる 賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口 固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、 コーンスターチ、結晶セルロース （旭 化成 （株） 製、 アビセル P H 1 0 1など）、 粉糖、 ダラ二ユウ糖、 マンニトール、 軽質 無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、 L—システィンなどが挙げられ、好 ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種 または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、 例えば約 4 . 5〜約 9 9 . 4 w/w°/o、好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/w%、 さらに 好ましくは約 3 0〜約 9 7 w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、 速放性製剤全量に対して、 約 0 . 5〜約 9 5 %、 好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の 、通常上記成分に加えて、崩壌剤を含有する。 この ような崩壌剤としては、 例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム (五徳薬品製、 E C G— 5 0 5 )、 クロスカルメロースナトリウム （例えば、 旭化成 （株） 製、 ァクジ ゾノレ）、 クロスポビドン （例えば、 B A S F社製、 コリドン C L)、低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース (信越化学 (株)）、 カルボキシメチルスターチ (松谷化学 (株)）、 カルボキシメチルスターチナトリウム (木村産業製、 エキスプロタブ）、 部分 化デン プン （旭化成 （株） 製、 P C S ) などが用いられ、 例えば水と接触して吸水、 膨潤、 あ るいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチヤネルを作るなどにより顆粒を 崩壌させるものを用いることができる。 これらの崩壌剤は、一種または二種以上を組み 合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設 計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w%、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、 所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加 剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム末、 メチルセル ロース、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレロース、 力ノレ ボキシメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 プルラン、 デキストリンなど）、 滑 沢剤 （例えば、 ポリエチレングリコール、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 軽質無 水ケィ酸 （例えば、 ァエロジル （日本ァエロジル） ）、 界面活性剤 （例えば、 アルキル 硫酸ナトリゥムなどのァニオン系界面活性剤、ポリォキシエチレン脂肪酸エステルおよ ぴポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリォキシエチレンヒマシ油誘導体 等の非イオン系界面活性剤など)、 着色剤 （例えば、 タール系色素、 カラメル、 ベンガ ラ、酸化チタン、 リボフラビン類)、必要ならば、矯 (例えば、甘味剤、香料など）、 吸着剤、 Ρ方腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよ びポリビュルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、 通常の製剤の製造技術に基づき、 前記各成分を混合し、 必要により、 さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いら れる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。 具体的には、例えば速放性製剤を 粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、パーチカル グラニュレーター、 万能練合機 （畑鉄工所製)、 流動層造粒機 F D—5 S レ ゥレック 社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒す ることにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤 賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み 合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等 と共に一つの経口投与製剤 （例、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤、 カプセル等）に製剤化しても よい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製 剤としてもよい。
〔3〕 舌下錠、 パッカルまたは口腔内速崩壌剤およびその調製
舌下錠、パッカル製剤、 口腔内速崩壌剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、 口 腔粘膜貼付錠 （フイノレム） であってもよい。 舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、 本発明の化合物 ( I ) または併用 薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。 また、 滑沢剤、 等張化剤、親水性担体、 水 分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、 生体内利用率を高めるために /3—シクロデキストリンまたは ]3—シクロデキストリン 誘導体（例、 ヒドロキシプロピル一 βーシクロデキストリンなど） などを含有していて もよい。
上記賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸カルシウム、 タノレク、 コロイ ドシリカなどが挙げられ、 特に、 ステアリン酸マグ ネシゥムゃコロイドシリ力が好ましい。等張化剤としては塩化ナトリゥム、グルコース、 フルクトース、マンニトール、 ソノレビトーノレ、ラタトース、サッカロース、グリセリン、 尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロー ス、 ェチルセルロース、 架橋性ポリビュルピロリ ドン、 軽質無水珪酸、珪酸、 リン酸二 カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース (例、微結晶セルロースなど） が好ましい。 水分散性ポリマーとしてはガム （例、 トラ ガカントガム、 アカシアガム、 グァーガム）、 ァ< /レギン酸塩 （例、 アルギン酸ナトリウ ム）、 セルロース誘導体 (例、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ド ロキシメチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレ セルロース）、 ゼラチン、 水溶性デンプン、 ポリアクリル酸 （例、 カーポマー）、 ポリメ タクリル酸、ポリビュルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリ ドン、 ポリカーボフィル、 ァスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース、 ポリアクリル酸、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 カルボキシメチルセ ルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリエチレンダリコールなどが好ましい。特にヒド ロキシプロピルメチルセルロースが好ましレ、。安定化剤としては、 システィン、 チォソ ルビトール、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 グリシン、 亜硫酸 ナトリウムなどが挙げられ、 特に、 クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、パッカルまたは口腔内速崩壌剤は、本発明の化合物 ( I ) または併用薬物と 賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。 さらに、 所望により上記した滑沢剤、 等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着 色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間 差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、パッカル錠または口腔内 速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応 じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿 *湿潤させ、成形後、乾燥させて製造しても よい。
粘膜貼付錠（フィルム） に成型する場合は、本発明の化合物 ( I ) または併用薬物お よび上記した水分散性ポリマー（好ましくは、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース）、 賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、 得られる溶 液を流延させて (cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、 着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。 フィルムに適度の弹性を与える ためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させ たり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー (例、 ポリ力ルポフィル、力ルポポール） を含有させてもよい。 流延は、非接着性表面に溶液 を注ぎ、 ドクタープレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは 1 0〜 1 0 0 0ミ クロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成 される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積 に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壌剤としては、本発明の化合物 ( I ) または併用薬物と、本発明 の化合物（ I )または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーと の網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物
( I )または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組 成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壌剤の組成物中には、 本発明の化合物 ( I ) または併用薬物に加えて、 マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦なら びにォォパコ（psyllium)種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；ァラ ビアゴム、 グァーガム、 寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン 酸類；カルポキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ぺクチン類； ポリビュルピロリ ドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン一アラビアゴムコンプレックス などから誘導される物質が含まれる。 さらに、 マンニトール、デキストロース、 ラタト ース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状 糖類； リン酸ナトリウム、 塩化ナトリウムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩 類；グリシン、 Lーァラニン、 Lーァスパラギン酸、 L—グルタミン酸、 L—ヒドロシ キプロリン、 L—イソロイシン、 L—ロイシンならびに L—フエ二ルァラニンなどの炭 素原子数が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、溶液または懸 濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存 在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形 成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物 ( I ) または併用薬 物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 増粘剤、 着色剤、 p H調整剤、 香味料、 甘味料若 しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤 としては、赤色、 黒色ならびに黄色酸化鉄類おょぴェリス 'アンド.エベラールド社の F D & Cブルー 2号ならぴに F D & Cレッド 4 0号などの F D & C染料が挙げられる。 適当な香味料には、 ミント、ラスべリー、甘草、オレンジ、 レモン、グレープフルーツ、 カラメル、バニラ、チェリーならぴにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたもの が含まれる。 適当な p H調整剤には、 クェン酸、酒石酸、 リン酸、 塩酸おょぴマレイン 酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフエーム Kならびにタ ゥマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリゥム、ィォ ン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化 アポモルフインが含まれる。
製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の本発明 の化合物 (I) または併用薬物を含み、約 1分〜約 60分の間、好ましくは約 1分〜約 15分の間、 より好ましくは約 2分〜約 5分の間に （水に）本発明の化合物 (I) また は併用薬物の 90 %以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど） や、 口腔内に入れられて 1ないし 60秒以内に、好ましくは 1ないし 30秒以内に、 さ らに好ましくは 1ないし 10秒以内に崩壊する口腔內速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約 10〜約 99重量 °ん好ましくは約 30 〜約 90重量0 /0である。 j8—シクロデキストリンまたは 一シクロデキストリン誘導体 の製剤全体に対する含有量は 0〜約 30重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有 量は、約 0. 01〜約 10重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。等張化剤の製 剤全体に対する含有量は、約 0. 1〜約 90重量％、好ましくは、約 10〜約 70重量％ である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約 0. 1〜約 50重量％、好ましくは 約 10〜約 30重量％である。 水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、 約 0. 1〜約 30重量％、好ましくは約 10〜約 25重量％である。安定化剤の製剤全体に対 する含有量は約 0. 1〜約 10重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。上記製剤 はさらに、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。 併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能であ る。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物 (I) および併用薬物の種類、年齢、体 重、 症状、剤形、投与方法、 投与期間などにより異なるが、例えば、 癌患者 （成人、 体 重約 60 k g) —人あたり、 通常、本発明の化合物 ( I ) および併用薬物として、 それ ぞれ 1日約 0.01ないし約 2 Omg/k g、 好ましくは約 0. 01ないし約 1 Omg/ k g,より好ましくは約 0. 1ないし約 2mg/k gを 1日 1回から数回に分けて静脈 投与される。 もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与 量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。 本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物 (I) と併用薬物とを同時期 に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物 (I) を投与しても よいし、本発明の化合物 (I) を先に投与し、 その後で併用薬物を投与してもよい。 時 間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なる 力 例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好 ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明のィ匕合物 ( I ) を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物 (I) を先に投与する場合、本発明の化 合物 （I) を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ま しくは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
ヒ ト由来 Gタンパク質共役型レセプタータンパク質 TGR 23-1 (ヒ ト TGR23 - 1) のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 2〕
ヒ ト由来 Gタンパク質共役型レセプタータンパク質 TGR 23— 2 (ヒ ト TGR23 -2) のアミノ酸配列を示す。
実施例
以下に参考例、 実施例、 製剤例および実験例を挙げて、 本発明をさらに具体的に説明 するが、 これによつて本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、 実施例中の 「％」 は特記しない限り重量パーセントを意味する。
¾ MRスぺクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、 BrukerAVA CEDPX- 300 (300 MHz) 型スペク トルメータ一で測定した。 全 δ値を ppmで示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s ： シングレット (singlet)
d ：ダブレツト （doublet)
t ： トリプレット （triplet)
q ：カルテツト 、quartet)
m ：マノレチプレット （multiplet)
br：プロード (broad)
J ：カツプリング疋数 (coupling constant) Hz：ヘルツ (Hertz)
CDC13 ：重クロ口ホルム
DMS0-d6：ジメチノレスノレホキシド- d6
室温とは、 通常約 10°Cないし 35°Cの範囲を示すが、 特に厳密に限定されるもので はない。
参考例 1 3 -（ヒドロキシジフエニルメチル) -1-ピぺラジンカルボン酸 (1, 1-ジメチノレ ェチル）エステル
2 -ピペラジンカルボン酸メチルエステル二塩酸塩 （20 g、 87 mmol) をテトラヒドロフ ラン （300 mL) に懸濁させ、 ジイソプロピルェチルァミン （22 g、 0.17 mmol) を加え、 混合物を室温で 1 時間撹拌した。 続いて 2.0 M フエニルマグネシウムプロミドテトラ ヒドロフラン溶液 （260 mL、 0.52 mol) を 30分間かけて滴下し、 混合物を室温で 14時 間撹拌した。 反応液を氷冷した後、 水 （400 mL) を滴下し、 混合物を氷冷下で 30分間 撹拌した。 これに二炭酸ジ tert -プチル (13 g、 61 mmol)を滴下し、 混合物を室温で 30 分間撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =3:1) で精製し、 表題化合物 (9.7 g、 収率 30%) を得た。
¾NMR (CDCI3) δ 1.39 (9H， s), 2.71—2.93 (4H， m)， 3.63 (1H， d, J=9.3 Hz), 3.75 (1H, d, J=12.6 Hz) , 3.98 (1H， m)， 4.11 (1H, m)， 7.14—7.36 (6H， m)， 7.50 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=7.4 Hz)0
参考例 2 へキサヒドロ- 1， 1-ジフェニル -3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ビラジン- 3-オン テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，卜ジフエ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カル ボン酸 （1， 1-ジメチルェチル）エステル （2.3g、 5.5 mmol)のジクロロメタン （20mL)溶 液にトリフルォロ酢酸 （4mL) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した 後、 減圧濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、 表題化合物 (1.6 g、 収率 99%) を得た。 融点 188-191 °C (分解)。
腿 (DMS0-d6) 82.09 (IH, t, J=12.0 Hz), 2.96 (IH, dt， J=12.3 Hz, 4.1 Hz) , 3.12 (1H， dd, J=12.0 Hz, 3.1 Hz), 3.21-3.33 (2H， m), 3.81 (IH, dd， J=14.1 Hz, 3.7 Hz), 4.81 (IH, m), 7.31—7.55 (10H, m), 8.84 (1H， br s)。
参考例 3 1,4-ビス（フエ二ルメチル)- 2-ピぺラジンカルボン酸ェチルエステル
1， 4-ビス（フエ二ルメチル)- 2-ピぺラジンカルボン酸ェチルエステル二塩酸塩 (21 g、 52 mmol) を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水洗し、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後減圧濃縮し、 表題化合物 （18 g、 定量的） を得た。 このものは、 これ以上精製することなく次の反応に用いた。
油状。
参考例 4 2-（1 -ヒ ドロキシ -1 -メチルェチル) - 1， 4-ピぺラジンジカルボン酸 ビス（フエ ニノレメチノレ)エステノレ
1, 4 -ビス（フエニルメチル )-2 -ピペラジンカルボン酸 ェチルエステル（2.0 g、 5.9 mmol) のテトラヒドロフラン （30 mL) 溶液に氷冷下、 1 Mメチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液 （24mL、 24 mmol) を 5分間かけて滴下し、 混合物を氷冷下で 30分間撹拌した。 室温でさらにー晚撹拌した後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (200 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 硫酸マグネシウムを 用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をエタノール Z水 （30mL/ 10mL) に溶角早し、 10%パ ラジウム炭素 （0.20 g) を加え、 水素加圧下 （2.8気圧） 室温で一昼夜撹拌した。 反応 液をセライトろ過し、 セライトをエタノールで洗浄した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣 をテトラヒドロフラン （50 mL)に溶解し、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液 （100 mL)お ょぴクロ口炭酸べンジルエステル （3.4 mL、 24 mmol) を加え、 混合物を室温で 6時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチル （200 mL) で抽出し、 抽出液を水洗した。 これを硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した後に、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =3 から 1:1)で精製し、表題化合物 （1.8 g、収率 73%) を得た。
油状。 ¾NMR (CDCI3) δ 1.10-1.29 (6H， m)， 3.00—3.18 (1H， m)， 3.40-3.52 (2H， m), 3.86—4.16 (4H, m)， 5.08-5.20 (4H, m), 7.28—7.39 (10H, m)。
参考例 5 へキサヒドロ- 1， 1-ジメチル -3H -ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン - 3_オン
テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジメチル- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポ ン酸 (フエニノレメチノレ）エステノレ (0.97 g、 3.2 mmol) をエタノール (50 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （0.10 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で一昼夜撹拌した。 反応液 をセライトろ過し、 セライトをエタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 室温下一晩 放置した。 生じた結晶をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄して表題ィヒ合物 （0.39 g、 収 率 73%) を得た。
融点 92-93 °C。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 1.22 (3Η， s)， 1.35 (3Η, s)， 2.31-2.41 (2Η， m), 2.78—2.90 (3Η, m)， 3.18-3.60 (2H, m)。
参考例 6 1， 4 -ビス（フエニルメチル) -α， a -ジシク口プロピル - 2 -ピペラジンメタノ一 ル
1， 4 -ビス（フエニノレメチル )_2-ピぺラジンカルボン酸 ェチノレエステノレ (5.0 g、 15 mmol) のテトラヒドロフラン （70 mL) 溶液に氷冷下、 0.5 Mシクロプロピルマグネシゥ ムプロミドテトラヒドロフラン溶液 (100 mL, 50 mmol) を 20分間かけて滴下し、 混合 物を氷冷下で 30分間撹拌した。 室温でさらにー晚撹拌した後、 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液 (300 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 硫酸 マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =15:1)で精製し、 表題化合物 （1.3g、 収率 24%)を得た。 油状。
¾ MR (CDC13) δ— 0.11—0.00 (2Η, m)， 0.13—0.21 (IH, m), 0.29—0.41 (5H， m)， 0.63—0.74 (IH, m), 1.12—1.20 (IH, m)， 2.34—2.61 (5H， m)， 3.34-3.41 (3H， m), 3.60—3.72 (IH, m), 3.99-4.12 (2H， m)， 5.79 (1H， br s)， 7.23-7.39 (10H， m)。
参考例 7 2 -（ジシクロプロピルヒドロキシメチル) -1， 4 -ピペラジンジカルボン酸 ビス (フエニノレメチノレ）エステノレ 1， 4 -ビス（フエニルメチル) - a , α-ジシクロプロピル - 2-ピぺラジンメタノール （1.2 g、 3.1 mmol) をエタノール Z水 (40 mL/4 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （0.12 g) を加え、 水素加圧下 （3.6気圧） 室温で一昼夜撹拌した。 反応液をセライトろ過し、 セ ライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン （50 ml) に溶解し、 0.5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液 (50 mL) およびクロロ炭酸ベンジルェ ステル （1.8 mL、 12 mmol) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル (100 mL) で抽出し、 抽出液を水洗した。 これを硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮 した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =21： 1か ら 4:1) で精製し、 表題化合物 （1.4 g、 定量的） を油状物として得た。
参考例 8 へキサヒ ドロ _1， 1-ジフエニル- 7- (フエ二ルメチル)- 3H -ォキサゾロ [3， 4 - a] ピラジン- 3-オン
4 -（フエ二ルメチル)- 1-ピぺラジンカルボン酸 1, 1 -ジメチノレエチノレエステノレ (20 g、 72 mmol) とテトラメチルエチレンジァミン （18 g、 0.16 mol) をテトラヒドロフラン (100 mL) に溶解し、 - 78 °Cに冷却した。 1.0 M sec-プチルリチウムへキサン、 シクロへ キサン溶液 (150 mL, 0.15 mol) を加え、 混合物を 2時間撹拌し、 - 30 °Cまで昇温した ό 再ぴ - 78 °Cに冷却した後、 ベンゾフエノン （28 g、 0.15 mol) のテトラヒドロフラン 溶液 (70mL) を滴下し、 室温まで昇温しつつ 18時間撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアン モニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1) で精製し、 表題化合物 (18 g、 収率 64%) を結晶として得た。
^NMR (CDC13) δ 1.58 (1Η, m)， 1.94 (1H, dt， J=ll.7 Hz, 3.6 Hz), 2.55 (1H， dd, J=ll.4 Hz, 2.4 Hz), 2.69 (1H， dd, J=ll.7 Hz, 3.6 Hz)， 3.10 (1H， dt, J=13.0 Hz, 3.6 Hz), 3.32, 3.50 (2H， ABq, J=13.1 Hz), 3.81 (1H, dd, J=13.2 Hz, 2.4 Hz), 4.54 (1H， dd, J=ll.0 Hz, 3.6 Hz), 7.18-7.40 (13H, m), 7.50 (2H, d, J=7.2 Hz)0
参考例 9 へキサヒドロ- 1， 1 -ジフエ二ノレ -3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン - 3-オン へキサヒドロ- 1， 1 -ジフエ二ル- 7 -（フエニルメチル) - 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン -3-オン （19 g、 48 mmol) の 1， 2 -ジクロロェタン （80 mL) 溶液にクロロギ酸 卜クロ口 ェチル （8.7 g、 61 mmol) を加え、 60で で 3 時間撹拌した。 クロロギ酸 1-クロロェ チル （1.7 g、 12 mmol) をさらに加え、 60で で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し た後、 メタノールを加えて 2.5時間加熱還流させた。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェ チルーへキサンを加えて結晶化し、 析出した結晶をろ取した。 酢酸ェチルと飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えて結晶を溶解した後、 有機層を水洗し、 減圧濃縮した。 残渣 にジィソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をジィソプロピルエーテルで洗浄して 乾燥し、 表題化合物 (13 g、 収率 92%) を得た。 本化合物の ¾ NMR は参考例 2で得ら れた化合物と一致した。
参考例 10 1， 1 -ジシク口へキシル-へキサヒドロ- 7- (トリフエニルメチル) - 3H-ォキサ ゾロ [3， 4-a]ピラジン _3-ォン
4 -（トリフエニルメチル) -1-ピぺラジンカルボン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステル (1.0 g、 2.3 mmol) とテトラメチルエチレンジァミン （1.0 g、 8.6 mmol) をテトラヒド 口フラン （10 mL) に溶解し、 - 78 °Cに冷却した。 1.0 M sec-ブチルリチウムへキサン、 シクロへキサン溶液 (7.2 mL、 7.2 mmol) を加え、 混合物を 2 時間撹拌し、 -50 °Cに昇 温した。 再び -78 °Cに冷却した後、 ジシクロへキシルケトン （1.1 g、 5.9 mmol) のテ トラヒドロフラン （lOmL)溶液を滴下し、 室温まで昇温しつつ 15時間撹拌した。 反応 液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7:3) で精製し、 表題化合物 （0.95 g、 収率 74%) を得た。
¾NMR (CDC13) δθ.86 (3Η, m)， 1.00—1.29 (10H, m)， 1.40—1.60 (4H, m), 1.65 (1H， m), 1.76 (3H, m)， 1.88 (3H, m), 2.99 (1H, m)， 3.10 (1H, m)， 3.23 (1H, dt, J=12.3 Hz, 3.6 Hz), 3.67 (1H， dd, J=12.2 Hz, 3.1 Hz), 4.06 (1H， dd, J=ll.1 Hz, 3.5 Hz), 7.16—7.20 (3H， m), 7.24-7.32 (6H, m), 7.49 (6H, m)0
参考例 1 1 1， 1-ジシク口へキシル -へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 3 - オン
へキサヒドロ- 1， 1 -ジシク口へキシル -7 -（トリフエニルメチル) - 3H -ォキサゾロ
[3，4-a]ピラジン -3-オン （0.92 g、 1.7 mmol) のテトラヒドロフラン （5 mL)溶液に 4M 塩化水素酢酸ェチル溶液 (5 mL) を氷冷下でカ卩え、 混合物を室温で 2.5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 水を加えてジェチルエーテルで洗浄した。 水層に炭酸水素ナ トリウムを加えて pH 7 に調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 減圧濃縮し、析出した結晶をへキサンで洗浄して乾燥し、表題化合物 （0.41g、収率 80%) を得た。
融点 151-152。C。
¾NMR (CDC13) δ 0.81-1.40 (10Η, m)， 1.48 (2H, m), 1.69—1.83 (8H， m), 1.96 (2H, m), 2.66 (1H， dt， J=12.3 Hz, 2.4 Hz) , 2.80-2,92 (3H，m), 3.01 (1H， m)， 3.60 (1H， dd, J=9.2 Hz, 5.7 Hz), 3.74 (1H， dd, J=12.6 Hz, 3.0 Hz)。
参考例 12 1， 1-ビス（4 -フルオロフェニル) -へキサヒドロ- 7 -（トリフエニルメチル )-3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン
参考例 10と同様の方法により、 ジシクロへキシルケトンの代わりに 4, 4， -ジフルォ 口ベンゾフヱノンを用いて表題化合物を得た。 収率 67%。
¾ NMR (CDC13) δθ.72 (1Η, t, J=11.3 Hz), 1.37 (1H, dt, J=11.9 Hz, 3.0 Hz), 2.77 (1H， m)， 3.07 (1H, m)， 3,37 (1H， dt, J=12. Hz, 3.5 Hz)， 3.79 (1H， m), 4.65 (1H， dd, J=10.9 Hz, 3.3 Hz), 6.84 (2H, t, J=8.6 Hz) , 6.94—7.45 (21H， m)。
参考例 13 1， 1 -ビス（4 -フルォロフヱニル) -へキサヒドロ - 3H -ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラ ジン- 3-オン
参考例 1 1と同様の方法により、 1，1 -ビス（4-フルオロフェニル) -へキサヒドロ- 7- ( トリフエニルメチル) - 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 3-オンから表題化合物を得た。収 率 72%。
¾ NMR (CDC13) S2.08 (1H, t, J=11.3 Hz), 2.61 (1H, dt, J=12.0 Hz, 3.6 Hz), 2.68 (1H， dd, J=12.0 Hz, 3.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J=12.0 Hz, 3.6 Hz), 3.10 (1H, dt, J=12.2 Hz, 3.7 Hz), 3.84 (1H, dd, J=13.1 Hz, 3.2 Hz) , 4.35 (1H, dd, J=ll.0 Hz, 3.5 Hz), 6.99-7.22 (4H, m)， 7.24 (2H， m), 7.47 (2H, m)。
参考例 14 a, a, 1， 4-テトラキス（フエニルメチル) - 2 -ピペラジンメタノール
1， 4-ビス（フエ二ルメチル)- 2-ピぺラジンカルポン酸ェチルエステル (8.2 g、 24 mmol) をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン （100 mL) に溶解させ、 氷冷下、 1.0 M ベンジルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 (100 mL、 0.10 mol) を 30分 間で滴下した。 室温で 14時間撹拌後、 氷冷下、 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液 (300 mL) を滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサンからへキサン：酢酸ェチル =5:1)で精製し、 表題化合物 （5.1 g、 収率 44%) を 得た。
油状。
^MIR (CDC13) δ 2.35-2.48 (3H， m), 2.54—2.78 (6Η， m), 3.23—3.37 (3Η， m), 3.61—3.74 (2Η, m)， 3.92 (1H, d, J=13.4 Hz), 6. 8 (1H， br s), 7.03-7.33 (20H, m)。
参考例 1 5 a, α -ビス（フエ二ルメチル)- 2-ピぺラジンメタノール
a， a， l， 4-テトラキス（フエ二ルメチル)- 2-ピぺラジンメタノール （4.9 g、 10 mmol) をエタノール/水 （100 mL/5 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （0.49 g) を加え、 水素加圧下 （3.0気圧）、 室温で一昼夜撹拌した。 反応系をセライトろ過し、 セライトを エタノールで洗浄した後、 ろ液を減圧濃縮した。 生じた結晶をジェチルエーテルで洗浄 し、 表題化合物 (2.8 g、 収率 91%) を得た。
融点 144-145で。
¾ NMR (CDC13) δ 2.55— 2.89 (9H， m)， 3.06 (1H， d, J=13.6 Hz) , 3.20 (1H， d, J=12.5
Hz), 7.20-7.34 (10H, m)。
参考例 1 6 2- [1-ヒドロキシ- 2 -フエニル- 1 -（フエニルメチル）ェチル ]-1， 4 -ピペラジ ンジカルボン酸 ビス（1， 1 -ジメチノレエチル）エステノレ
a, a; -ビス（フエニルメチル) _2 -ピぺラジンメタノール (2.7 g、 9.1 mmol) をテトラ ヒドロフラン （100 mL) に溶解し、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) を加え、 室温下、 二炭酸ジ t -プチル （5.9 g、 27 mmol) を滴下し、 一昼夜撹拌した。 酢酸ェチル で抽出し、 0.5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液で水洗した後、 無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 生じた結晶をろ取 し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 （4.1 g、 収率 90%) を得た。 融点 150 °C。
¾ NMR (CDC13) δ 1. 28-1. 54 (18H， m)， 2. 75—2. 79 (3H, m) , 3. 00—3. 06 (2H, m)， 3. 25-3. 35 (1H, m)， 3. 60—4. 11 (5H, m)， 7. 21—7. 33 (10H， m)。
参考例 1 7 1，卜ビス（フエニルメチル) -へキサヒドロ- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 3 -オン
1， 1-ビス (フエニルメチル) -テトラヒドロ- 3-ォキソ- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H) -カルポン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステル （1. 3 g、 3. 2 mmol) のジクロロメタン (15 mL)溶練にトリフルォロ酢酸 (4 mL) を加え、 混合物を室温で 4時間撹拌した。 反 応液を濃縮後、 酢酸ェチルで抽出し、 0. 5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジェチルエーテルを加え、 生じた結晶をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄して表題化合物 （0. 86 g、 収率 85%) を 得た。
融点 132-133 °C。
¾ NMR (CDC13) δ 2. 58-2. 97 (8Η, m)， 3. 27 (1H， d， J=16. 7 Hz)， 3. 35—3. 60 (2H， m)， 7. 14-7. 40 (10H， m)。
参考例 1 8 1, 4-ビス（フエニルメチル) -2-ピぺラジンカルボン酸
1， 4-ビス（フエ二ルメチル) - 2-ピぺラジンカルボン酸ェチルエステル二塩酸塩 (21 g、
52 mmol)にエタノール （300 mL)、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 （300 mL、 0. 30 mmol) を 加え、 混合物を 80 で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 1 M塩酸を PHが 5に なるまで加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮 した。 生じた結晶にジェチルエーテルを加え、 ろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄して表 題化合物 (12 g、 収率 76%) を得た。
融点 184-185 °C。
¾ NMR (CDCI3) δ 2. 50-2. 56 (2Η, m) , 2. 62-2. 78 (3H， m)， 2. 82-3. 08 (2H, m)， 3. 40-3. 56 (2H， m)， 3. 65 (2H， s)， 3. 86—3, 90 (1H， m)， 7. 26—7. 37 (10H, m)。
参考例 1 9 1， 4-ビス (フエニルメチル) - N -メトキシ- N-メチル -2-ピぺラジンカノレポキ サミド 1， 4 -ビス（フエ二ルメチル)- 2-ピぺラジンカルボン酸 （5. 0 g, 16 mmol) を Ν, Ν -ジメ チルホルムアミド （80 mL) に溶解し、 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミ ド塩酸塩 （3. 1 g、 16 mmol) 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （2. 2 g、 16 mmol) 、 N，0 -ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 (1. 9 g、 19 mmol) およびトリェチルァミン (2. 7 mL、 19 mmol) を加え、 室温で 3 日間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0. 5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 : 1か ら 1 : 1) で精製し、 表題化合物 (5. 0 g、 収率 87%) を得た。
油状。
¾ NMR (CDC13) δ 2. 32-2. 79 (5Η, m)， 3. 06—3. 09 (1H， m)， 3. 18 (3H， s)， 3. 33—3. 60 (7H, m)， 3. 87 (1H， d, J=12. 9 Hz) , 7. 19-7. 34 (10H， m)。
参考例 2 0 2 -べンゾィル- 1， 4-ビス（フエニルメチル）ピぺラジンニ塩酸塩
1， 4-ビス（フエニルメチル) - N -メトキシ -N-メチル -2-ピペラジン力ノレボキサミド（2. 9 g、 8. 1 mmol) をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン （30 mL) に溶解させ、 氷冷下、 1. 0 Mフエニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 （24 mL、 24 mmol) を 30 分間で滴下した。 混合物を室温で 14 時間撹拌後、 氷冷下、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液 （200 mL) を滴下し、 酢酸ェチル （200 ml)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサンからへキサン：酢酸ェチル =2 : 1)で精製した。 フラクシ ョンを集め濃縮した残渣を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 (4 mL) を 加え、 室温で 5分間撹拌した。 生じた結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して表題ィヒ合物 (1. 5 g、 収率 51%) を得た。
融点 153-155 °C。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 2. 71-3. 9 (7Η, m)， 4. 20-4. 44 (4Η, m) , 7. 08-8. 13 (15H, m)。 参考例 2 1 2-ベンゾィル- 1， 4一ピぺラジンジカルポン酸 ビス (1, 1-ジメチルェチル）ェ ステル
2 -ベンゾィル -1, 4-ビス（フエニルメチル）ピぺラジン二塩酸塩 （7. l g、 16 mmol) をェ タノール Z水 (50 mL/10 mL) に懸濁し、 10%パラジウム炭素 （0.50 g) を加え、 水素 雰囲気下、 室温で一昼夜撹拌した。 反応系をセライトろ過し、 セライトをエタノールで 洗浄した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣にエタノール一酢酸ェチルを加え、 生じた固形 物をろ取した。 得られた固形物 （4.2 g) にテトラヒドロフラン （200 mL)、 0.5 M炭酸 水素ナトリゥム水溶液 （250 raL)を加え、室温下、二炭酸ジ t-プチル（10.4 g、 47.7 mmol ) を滴下し、 一昼夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =40:1から 7:3) で精製し 、 表題化合物 （1.2 g、 収率 19%) を得た。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 61.13-1.56 (18H, m)， 2.96-3.13 (3H， m) , 4.00—4.16 (2H, m)， 4.40-4.70 (2H, m), 7.26-7.32 (3H， m) , 7.47-7.88 (2H， m)。
参考例 22 4-二ト口- 1H-ベンズィミダゾール- 1-カルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエス テノレ
4 -二ト口べンズィミダゾール (0.74 g、 4.5 mmol) のテトラヒ ドロフラン （30 mL) 溶 液にジイソプロピルェチルァミン （1.2 mL、 6.8 mmol), 二炭酸ジ t-プチル （1.6 mL、 6.8 mmol) および 4 -（ジメチルァミノ）ピリジン （5 mg) を順次加え、 混合物を室温で一 晚撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを 加え、生じた結晶をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄して表題化合物 （1.0 g、収率 85%) を得た。
融点 249 °C。
^ MR (CDC13) δ 1.73 (9Η, s)， 7.53 (1Η， t, J=8.2 Hz), 8.20 (1H, dd， J=0.81 Hz, 8.2 Hz), 8.39 (1H， dd， J=0.81 Hz, 8.2 Hz), 8.61 (1H, s)。
参考例 2 3 4 -ァミノ _1H-ベンズィミダゾール- 1 -力ルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエス テノレ
4 -二トロ- 1H -ベンズィミダゾール- 1-カルボン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステル (0.95 g、 3.6 mmol) のエタノール （20 mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （0.10 g) を加え、 混 合物を水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反応液をセライトろ過し、 セライトをェ タノールで洗浄した後ろ液を減圧濃縮し表題化合物 （0.84 g、 定量的） を得た。
融点 117 °C0
¾ NMR (CDC13) δ 1.69 (9H， s)， 4.35 (2H， br s)， 6.61 (1H， dd, J=0.69 Hz, 7.7 Hz) , 7.16 (1H， t， J=7.9 Hz), 7.32 (1H， dd, J=0.63 Hz, 8.2 Hz), 8.29 (1H, s)。
参考例 24 4- (クロ口ァセチル)モルホリン
モルホリン （3.6 mL、 41 mmol) と トリェチルァミン （5.2 g、 51 mmol) のテトラヒド ロブラン （100 mL)溶液に 0°Cでクロロアセチルクロリ ド （3,0mL、 38 mmol) を加え、 0でで 20分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルを加えた。 水、 飽和食塩水で洗 い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮して表題化合物 （4.0g，収 率 64%) を油状物として得た。
¾賺 (CDC13) δ 3.52-3.55 (2Η, m), 3.62-3.65 (2H, m), 3.69-3.75 (4H, m)， 4.07 (2H, s)0
参考例 25 2， 2， 2 -トリクロロ- N— (5 -キノリニル）ァセトアミ ド
5—ァミノキノリン （1.0 g、 6.9 mmol) と トリエチノレアミン （1.0 mL、 7.2 mmol) のジ クロロメタン （40 mL)溶液に 0ででトリクロ口ァセチルクロリ ド （1.4 g、 7.7 mmol)を 加え、 室温で 90分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 1N塩酸で 3 回抽出した。 水層を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテルで洗い、 ろ取して表題化合物 （1.9 g、 収率 94%) を無色結晶として得た。
融点 145-147 。
¾NMR (CDCI3) 87.49 (1Η, dd, J=4.2 Hz, 8.6 Hz), 7.75 (1H， t， J=7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.09 (1H, d， J=8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.76 (1H, br s)， 8.97 (1H, dd, J=1.5 Hz, 4.2 Hz)。
参考例 26 2， 2, 2—トリクロロー N— (3—ピリジニノレ）ァセトアミド 3—ァミノピリジン （1.0 g、 11 mmol) とトリェチルァミン （1.3 g、 13 mmol) のテト ラヒドロフラン （30 mL)溶液に 0°Cでトリクロロアセチルクロリ ド （1.4mL、 13 mmol) を加え、 0でで 20分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水と飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渔 をジイソプロピルエーテルで洗い、 ろ取して表題化合物 （2.3 g、 収率 89%)を無色粉末 として得た。
融点 149-151 °C。
¾NMR (CDC13) δ 7.38 (1Η, dd, J=4.8 Hz, 8.3 Hz), 8.18 (1H, d， J=8.3 Hz), 8.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.70 (1H， d, J=2.2 Hz), 8.74 (1H, br s)D
参考例 27 2， 2， 2 -トリクロ口— N- (4 -ピリジニル）ァセトアミド
参考例 26と同様の方法により、 3 -アミノビリジンの代わりに 4 -ァミノピリジンを用 いて表題化合物を得た。 収率 94°/0。
融点 151-153。C。
腿 (CDC13) δ 7.58-7.60 (2Η, m)， 8.60—8.62 (2H, m), 8.91 (1H， br s)。
参考例 28 2， 2， 2—トリクロロー N -（イソキノリン- 6 -ィル）ァセトアミド
参考例 26と同様の方法により、 3 -アミノビリジンの代わりに 6-ァミノイソキノリン を用いて表題化合物を得た。 収率 801
¾ NMR (CDC13) δ 7.62-7.69 (2H， m)， 8.03 (1H， d, J=8.8 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.56 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.62 (1H, br s)， 9.24 (1H， s)。
参考例 29 2， 2, 2 -トリクロロ- N - (イソキノリン- 5—ィル）ァセトアミド
参考例 26と同様の方法により、 3 -アミノビリジンの代わりに 5-ァミノイソキノリン を用いて表題化合物を得た。 収率 821
¾ NMR (CDC13) δ 7.61-7.71 (2H， m), 7.95 (1H， d， J=8.2 Hz), 8.15 (1H, d， J=7.6 Hz), 8.62 (1H, d， J=6.0 Hz), 8.88 (1H， br s)， 9.31 (1H, s)0
参考例 30 1， 1 -ビス（4-メチルフエニル) -へキサヒドロ- 7- [(4 -メチルフエニル）メチ ル]- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン
参考例 37と同様の方法により、ベンゾフエノンの代わりに 4,4' -ジメチルベンゾフ エノンを用いて表題化合物を得た。 収率 86% ¾ NMR (CDC13) 61.58 (1H， t, J=ll.2 Hz), 1.84—1.93 (1H， m)， 2.32 (3H， s)， 2.326 (3H， s)， 2.332 (3H， s)， 2.55 (1H， dd, J=2.6 Hz, 11.3 Hz), 2.64-2.69 (1H， m), 3.01—3.11 (IH, m)， 3.24 (1H， d, J=13.0 Hz), 3.49 (IH, d， J=13.0 Hz), 3.78 (1H， dd, J=2.6 Hz, 14.0 Hz) , 4.49 (IH, dd, J=3.5 Hz, 10.9 Hz)， 7.08-7.11 (6H， m)， 7.16 (4H， d， J=8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.2 Hz)。
参考例 3 1 1， 1-ビス (4-メチルフェニル) -へキサヒドロ - 3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジ ン- 3-オン
参考例 38と同様の方法により、へキサヒドロ- 7 - [(4-メチルフエニル）メチル] - 1, 1 - ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オンの代わりに、 1， 1-ビス（4-メチルフエ ニル） -へキサヒドロ- 7- [(4-メチルフエニル）メチル ]-3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン -3-オンを用いて表題化合物を得た。 収率 791
非晶質。
XHNMR (CDC13) 52.09 (IH, t, J=11.6 Hz), 2.30 (3H， s)， 2.33 (3H, s)， 2.55—2.65 (IH, m)， 2.72 (1H， dd, J=3.5 Hz, 11.9 Hz), 2.90 (IH, dd, J=3.6 Hz, 12.0 Hz), 3.01-3.11 (1H， m), 3.82 (1H， d， J=10.0 Hz), 4.36 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.0 Hz), 7.09—7.19 (6H， m)， 7.37-7.39 (2H， m)。
参考例 32 N -シク口プロピノレ- 2-二ト口べンゼンスノレホンァミ ド
シク口プロピルァミン （1.0 g、 18 mmol) とトリェチルァミン （3.7 mL、 27 mmol)の テトラヒ ドロフラン （20 mL) 溶液に 0 。Cで 2-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド (3.9 g、 18 mmol) を加え、 0でで 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェ チルで希釈した。水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製し、 濃縮した。 残渣をへキサンで洗い、 濾取して表題化合物 （3.7g、 87%) を得た。 ·
¾ NMR (CDCI3) δ 0.65 - 0.76 (4Η, m)， 2.32—2.39 (IH, m)， 5.59 (IH, br s), 7.75-7.80 (2H， m), 7.85-7.88 (1H， m), 8.20-8.23 (1H， m)。
参考例 33 N- (2-ァミノェチル) -N-シク口プロピル - 2-二ト口ベンゼンスルホンァミ ド 参考例 52と同様の方法により、 N -（シク口プロピルメチル) -2 -二トロべンゼンスルホ ンアミドの代わりに N -シクロプロピル- 2-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて表題 化合物を得た。 収率 731
油状。
¾ NMR (CDC13) δ 0.63—0.72 (4Η, m), 1.37 (2H， br s), 2.47—2,54 (IH, m)， 2.96 (2H， t， J=6.4 Hz) , 3.41 (2H， t, J=6.4 Hz) , 7.61-7.73 (3H, m)， 8.13-8.16 (IH, m)。 参考例 34 N-ァリル- 2-二ト口ベンゼンスルホンァミ ド
参考例 32と同様の方法により、 シクロプロピルァミンの代わりにァリルァミンを用 いて表題化合物を淡茶結晶として得た。 収率 851
¾ MR (CDCI3) δ 3.75-3.80 (2Η, m)， 5.11 (IH, dd, J=l.2 Hz, 10.3 Hz) , 5.18-5.24 (IH, m)， 5. 0 (IH, br s)， 5.68—5.79 (IH, m)， 7.72—7.78 (2H， m)， 7.85-7.89 (IH, m)， 8.12-8.15 (1H， m)。
参考例 35 N -ァリル- N- (2-ァミノェチル) -2-二ト口べンゼンスルホンァミ ド
参考例 52と同様の方法により、 N- (シク口プロピルメチル) - 2 -二ト口ベンゼンスルホ ンアミ ドの代わりに N-ァリル- 2-ニトロベンゼンスルホンアミ ドを、 ァゾジカルボン酸 ジェチルの代わりに 1, 1'- (ァゾジカルボニル）ジピペリジンを用いて表題化合物を得た。 収率 41%。
油状。
腿 (CDC13) δ2.85 (2Η, t， J=6.5 Hz), 3.36 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.96 (2H, d， J=6.4 Hz), 5.17-5.27 (2H， m)， 5.66-5.75 (IH, m), 7.62-7.72 (3H, m)， 8.05-8.08 (IH, m)。 参考例 36 4- [ (4-メチルフヱニル）メチル] -1 -ピペラジンカルボン酸 1， 1-ジメチルェ チノレエステノレ
ピぺラジン （170 g、 2.0 mol) をトルエン （800 mL) に懸濁し、 85 °Cに加温し 10分 間撹拌して溶解させた。 この溶液に 4 -メチルベンジルクロリ ド （53 mL、 0. 4 mol) を加 え、 85でで 2時間撹拌した後 50 °Cになるまで放冷した。 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (440 mL) 、 酢酸ェチル （100 mL) を加えて分液操作を行った。 得られた有機層を 1N水 酸化ナトリウム水溶液 (400 mL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下、 溶媒を 留去した。 残渣をテトラヒドロフラン （420 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （84 mL、 0. 6 mol) を加え、 氷冷した。 二炭酸 t-プチル （97 mL、 0. 42 mol) を加え、 一晚かけて 室温まで昇温させながら撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 4N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (200 mL) 、 酢酸ェチル (300 mL) を加えて分液操作を行った。 得られた有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 (400 mL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下、 溶媒 を留去した。 残渣に少量のへキサンを加え、 氷冷した。 生じた結晶をろ取し、 氷冷へキ サンで洗浄して表題化合物 (70 g、 収率 60%) を得た。 母液を減圧下濃縮した後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサンからへキサン：酢酸ェチル =3 : 1) で 精製し、 得られた油状物を室温下放置した。 生じた結晶をろ取し、 氷冷へキサンで洗浄 して表題化合物 (22 g、 収率 19%) を得た。
融点 61- 62°C。
¾ NMR (CDC13) δ 1. 7 (9H， s)， 2. 34—2. 38 (7Η, m)， 3. 41—3. 48 (6H， m) , 7. 12—7. 27 (4H, m)。
参考例 3 7 へキサヒド口 -7- [ (4-メチルフェニル）メチル] -1， 1 -ジフエ二ル- 3H-ォキサ ゾ口 [3， 4-a]ビラジン- 3-オン
4 - [ (4-メチルフエニル）メチル] - 1 -ピペラジンカルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステ ル （58 g、 0. 2 mol) と Ν，Ν，Ν， , Ν' -テトラメチルエチレンジァミン （35 g、 0. 3 mol) を テトラヒドロフラン （400 mL) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 - 78 °Cに冷却した。 1. 0 M sec-ブチルリチウムへキサン、 シクロへキサン溶液 (240 0. 24 mol) を 1. 5時間か けて滴下し、 -78 °Cで 3 時間撹拌した後 -30でまで 2 時間かけて昇温させた。 再度 -78 °Cまで冷却した後、ベンゾフエノン （55 g、 0. 3 mol)のテトラヒドロフラン溶液 （200 mL) を 1時間かけて滴下し、 一晩かけて室温まで昇温させながら撹拌した。 氷冷し、 飽 和塩化アンモニゥム水溶液 (300 mL) を加え、氷冷下 30分間撹拌した。酢酸ェチル （300 mL) を加えて分液操作を行った。 得られた有機層を水 （500 mL) で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧下、 溶媒を留去した。 残渣にジイソプロピルエーテル一へキサン (3:1， v/v, 300 mL) を加え、 生じた結晶をろ取し、 ジイソプロピルエーテル一へキサン (3:1， v/v) で洗浄して表題化合物 (66 g、 収率 82%) を得た。
融点 154- 155°C。
墮 (CDC13) δ 1.55-1.60 (1H, m)， 1.85-1.95 (1H, m)， 2.33 (3H, s), 2.52—2.58 (1H, m)， 2.66-2.71 (1H, m)， 3.05-3.13 (1H， m)， 3.26 (1H, d, J=13.0 Hz) , 3.47 (1H， d, J=13.0 Hz), 3.79 (1H, dd, J=2.5 Hz, 13.2 Hz)， 4.53 (1H, dd， J=3.5 Hz， 11.0 Hz)， 7.06-7.10 (4H， m), 7.26-7.37 (8H， m)， 7.50-7.53 (2H, m)。
参考例 38 へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン へキサヒ ドロ -7- [ (4-メチルフエニル）メチル ]-1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4- a]ピラジン- 3-オン （65 g、 0.16 mol)を 1， 2-ジクロロェタン （300mL) に溶解し、 クロロギ酸 1 -クロ口ェチル （22mL、 0.2 mol) を加えて加温し、 3時間還流させた。 溶 媒を減圧下留去した後メタノール （300 mL) を加えて加温し、 3時間還流させた。 溶媒を 減圧下留去し、 残渣に酢酸ェチル （500 mL) を加えて粉末化させた。 生じた粉末をろ取 し、 酢酸ェチルで洗浄して減圧下乾燥させた。 得られた粉末 （54 g) に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 (500 mL) 、 酢酸ェチル （500 mL) を加えて分液操作を行った。 得られ た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (400 mL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥し減圧下、溶媒を留去した。残渣をジェチルエーテルから再結晶し、得られた結晶 （42 g) をさらに酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 （38 g、 収率 78%) を得た。 本化合物 の ¾ NMR は参考例 2で得られた化合物と一致した。
参考例 39 N - [2- (3， 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H)-ィル）ェチル]カルパミン酸 1， 1 -ジメ チノレエチノレエステノレ
N- (2-ォキソェチル）カルパミン酸 1， 1-ジメチルェチルエステル （2.0g、 13 mmol) に N，N -ジメチルホルムアミド （50 mL)、 テトラヒドロフラン （50 mL)、 1， 2， 3， 6-テトラヒ ドロピリジン （1.2 mL、 13讓 ol)およびトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （5.3 g、 25 mmol) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルから酢酸ェチル：メタノ 一ノレ =8 :2)で精製した後、 さらにァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル =9:1から酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （1.2 g、 収率 41%) を得 た。
油状。
¾腿 (CDC13) δ 1.45 (9H， s)， 2.02—2.05 (2H, m), 2.50—2.58 (4H, m)， 2.94—2.97 (2H, m), 3.23—3.27 (2H， m), 5.04 (1H, br), 5.64-5.74 (2H, m)。
参考例 40 N - [2 - (3， 6-ジヒ ドロピリジン - 1 (2H) -ィル）ェチル] - N -メチルァミン
80%水素化リチウムアルミニウム （0.36g、 7.5賺 ol) をテトラヒドロフラン （10 mL) に懸濁し、 N - [2 - (3,6 -ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィル）ェチル]力ルバミン酸 1,1 -ジメチ ルェチルエステノレ (0.68 g、 3.0腿 ol) のテトラヒドロフラン （10 mL)溶液を室温下 10 分間かけて滴下した後、 3時間還流させた。 反応液を室温まで冷却した後、 1N水酸化ナ トリウム水溶液 (20 mL) を少量ずつ加えた。 不溶物をセライトろ過して除去し、 テトラ ヒドロブランで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をァミノシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 19： 1から酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 （0.18 g、 収率 42%) を得た。
油状。
¾ NMR (CDC13) δ 2.17 (2H， s), 2.44 (3H, s), 2.56 (4H, s)， 2.69—2.73 (2H, m)， 2.96-2.98 (2H， m), 5.67—5.73 (2H, m)。
参考例 41 N- [2- (3，6 -ジヒ ドロピリジン- 1(2H)-ィル) -1,1 -ジメチルェチル]カルパミ ン酸 1， 1-ジメチルェチルエステル
参考例 39と同様の方法により、（2 -ォキソェチル）カルパミン酸 1， 1 -ジメチルェチル エステルの代わりに、 (1， 1 -ジメチル- 2 -ォキソェチル）力ルバミン酸 1, 1 -ジメチルェチ ルエステルを用いて表題ィヒ合物を得た。 収率 141
油状。
¾N R (CDC13) 51.27 (6Η, s)， 1.43 (9H, s), 2.12—2,16 (2H， m)， 2.50 (2H， s), 2.66 (2H， t， J=5.6 Hz) , 3.07-3.10 (2H, m)， 4.94 (1H, br), 5.65-5.77 (2H， m)。
参考例 42 N- [2- (3， 6-ジヒドロピリジン- 1(2H) -ィル) - 1， 1 -ジメチルェチル]アミンニ 実施例 125と同様の方法により、 4 - [ [(テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1， 1 -ジフエ二ル- 3H - ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 7 (1H) -ィノレ）力ルポニル]ァミノ] - 1H-ベンズィミダゾール -1 -力ルボン酸 1,1-ジメチルェチルエステルの代わりに 1^-[2-(3，6-ジヒドロピリジン - 1(2H)-ィル) - 1， 1-ジメチルェチル]カルパミン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルを用い て表題化合 を得た。 収率 941
融点 228-229で。
¾ NMR (DMS0- d6) 51.46 (6Η, s)， 2.27-2.37 (1H, m)， 2.50-2.72 (1H， m)， 3.28-3.52 (4H, m), 3.70-3.97 (2H， m), 5.68-5.72 (1H， m), 5.89-5.92 (1H, m)， 8.76 (3H, br)0 参考例 43 N- [2- (3, 6-ジヒドロピリジン - 1 (2H) -ィル) -2， 2 -ジメチルェチル]力ルバミ ン酸 1， 1 -ジメチノレエチノレエステノレ
ァセトンシァノヒ ドリン （1.1 mL、 12 mmol)、 1, 2, 3， 6 -テトラヒ ドロピリジン （1.1 mL、 12 mmol)のトルエン （60 mL) 溶液を Dean - Stark装置を用いて脱水しながら 24時間還 流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣 （0.72g)をジェチルエーテル （20mL)に 溶解し、 80%水素化リチウムアルミニウム （0.27 g, 7.2 mmol) のジェチルエーテル （20 mL)懸濁液に氷冷下滴下し、室温で 14時間撹拌した。水 （10 mL) を少量ずつ加えた後、 不溶物をセライトろ過して除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （50 mL)に溶解し、 トリェチルァミン （0.84 mL、 6.0 mmol)、 二炭酸ジ tert-プチル (1.0 g、 4.7 mmol) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液に 酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =9:1から酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （0.74g、 収率 24%) を得た。
油状。
¾ NMR (CDC13) δ 1.04 (6H， s), 1.45 (9H, s)， 2.08—2.12 (2H, m)， 2.50—2.56 (2H, m)， 3.05-3.10 (4H， m)， 5.13 (1H， br), 5.68-5.76 (2H， m)0
参考例 44 N - [2- (3， 6-ジヒドロピリジン- 1 (2H)ーィル) - 2, 2 -ジメチルェチル]アミンニ 実施例 1 25と同様の方法により、 4 - [ [(テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1 -ジフエニル- 3H - 才キサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-ィル）カルボニル]ァミノ]- 1H-ベンズィミダゾール -1 -力ルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルの代わりに N - [2- (3， 6 -ジヒドロピリジン - 1 (2H) -ィノレ） -2, 2 -ジメチルェチル]力ルバミン酸 1， 1-ジメチノレエチノレエステノレを用い て表題化合物を得た。 収率 95%
融点 246-247 。C。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 1.43 (6H， s)， 2.27-2.31 (1Η， m)， 2.58—2.73 (1Η， m), 2.92—2.98 (1Η, m), 3.28-3.31 (2H， m)， 3.70-3.74 (3H, m)， 5.70—5.74 (1H， m)， 5.88-5.91 (1H, m), 8.47 (3H, br)。
参考例 4 5 N- [ 1 - [ (3, 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H) -ィル）メチル]シクロプロピル]力ル パミン酸 1，卜ジメチルェチノレエステル
参考例 3 9と同様の方法により、 (2-ォキソェチル）カノレバミン酸 1， 1-ジメチルェチル エステルの代わりに、 [ (1 -ォキソメチル）シク口プロピル]カルパミン酸 1, 1 -ジメチルェ チルエステルを用いて表題化合物を得た。 収率 92%。
油状。
¾NMR (CDC13) δ 0.60-0.64 (2H， m), 0.84-0.88 (2H, m), 1.43 (9H, s)， 2.14-2.17 (2H， m), 2.51 (2H， s)， 2.64 (2H， t, J=5.7 Hz), 3.01-3.05 (2H， m), 5.01 (1H， br), 5.63-5.68 (1H, m), 5.72-5.77 (1H, m)。
参考例 4 6 N-[l-[ (3， 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H) -ィル）メチル]シクロプロピル]ァミ ンニ塩酸塩
実施例 1 25と同様の方法により、 4 - [ [(テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1, 1-ジフエニル- 3H- ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7(1H)-ィル）カルボニル]ァミノ]- 1H-ベンズィミダゾール -1-カルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルの代わりに N- [1- [(3， 6-ジヒドロピリジン 一 1 (2H)ーィル）メチル] -シク口プロピル]カルパミン酸 1, 1-ジメチルェチルエステルを用 いて表題化合物を得た。 収率 80%。
融点 204- 205°C。
¾ NMR (DMSO— d6) δ 1.05 (2H， s)， 1.19 (2Η, s)， 2.27-4.02 (8H， m)， 5.69-5.74 (IH, m)， 5.90-5.94 (IH, m)， 8.89 (3H， br)。
参考例 47 1,1 -ビス（3-フルオロフェニル） -へキサヒドロ- 7 - [(4 -メチルフエニル）メ チル] -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン
参考例 37と同様の方法を用いて、 ベンゾフエノンの代わりに、 3,3， -ジフルォ口べ ンゾフヱノンを用 ヽて表題化合物を得た。 収率 59%。
融点 144-145 °C。
¾ NMR (CDC13) 61.53-1.61 (1H， m), 1.92 (IH, dt, J=3.7 Hz, 11.8 Hz), 2.34 (3H， s)， 2.54 (IH, dd, J=3.4 Hz, 11.3 Hz), 2.69 (IH, dd, J=3.6 Hz, 11.6 Hz), 3.08 (1H， dt, J=3.7 Hz, 12.1 Hz), 3.29 (1H， d， J=13.0 Hz), 3.48 (IH, d, J=13.0 Hz) , 3.78 (IH, dd, J=2.6 Hz, 13.0 Hz), 4.46 (IH, dd, J=3.5 Hz, 11.0 Hz), 7.01—7.10 (8H， m)， 7.17-7.36 (4H， m)。
参考例 48 1， 1-ビス（3_フルオロフェニル) -へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラ ジン- 3-才ン
参考例 38と同様の方法により、 へキサヒドロ- 7 - [(4-メチルフエニル）メチル ]-1， 1 - ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オンの代わりに、 1, 1-ビス（3-フルォロフ ェニノレ）—へキサヒド口 -7 - [ (4-メチルフェニル）メチル] -3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン - 3-オンを用いて表題化合物を得た。 収率 75%。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) δ 2.12 (IH, t， J=9.4 Hz), 2.59-2.67 (1H， m), 2.72-2.77 (IH, m)， 2.90-2.95 (1H， m), 3.04—3.14 (IH, m), 3.81-3.86 (IH, m), 4.35 (IH, dd, J=3.4 Hz, 10.9 Hz), 6.96-7.07 (4H, m), 7.23-7.37 (4H, m)。
参考例 49 (+) -へキサヒドロ- 1， 1 -ジフエ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン - 3 -ォ ン
へキサヒ ドロ- 1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 3-オンのラセミ体 (5. 0 g) を下記の H P L C条件にて分画した。
HPLC分取条件
カラム； CHIRALPAK AD 50 讓 ID X 500 腿 L (ダイセル化学工業株式会社製） 移動相； へキサン /ェタノール =50/50
60 mL/min
温度 30
検出 UV 220 nm
負荷量； 4. 5 g
それぞれの画分を減圧下濃縮し、へキサン/エタノールを加えて、保持時間が大きなェ ナンチォマーとして表題化合物 （2. 3 g、 収率 46%、 99. 9% ee) を粉末として得た。 本化 合物の ¾ MR は参考例 2で得られた化合物と一致した。
+272. 9° (c 0. 971, クロ口ホルム）。
参考例 5 0 (-) -へキサヒドロ -1， 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3, 4 - a]ピラジン- 3 -ォ ン
参考例 4 9を実施した際、保持時間が小さなェナンチォマーとして表題化合物 (2. 1 g、 収率 43%、 99. 9% ee)を粉末として得た。 本化合物の ¾ NMRは参考例 2で得られた化合 物と一致した。
[ a ] 20 D -273. 1° (c 0. 998， クロ口ホルム）。
参考例 5 1 N- (シク口プロピルメチル) -2 -二ト口ベンゼンスノレホンァミド
シク口プロピノレメチノレアミン （0. 5 g、 7. 0 腿 ol) とト リ ェチノレアミン （1. 5 mL、 11 画 ol) のテトラヒドロフラン (30 mL)溶液に氷冷下、 (2 -二トロベンゼン）スルホユルク ロリ ド （1. 7 g、 7. 0 mmol) を加え、 氷冷下 16時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加 え、 水、 1N塩酸、 0. 5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液で順に洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =49 : 1からへキサン：酢酸ェチル =1 : 1)で精製して表題化合物 (1. 7 g、 収率 92%) を得た。
非晶質。 ¾ NMR (CDC13) δ 0.14-0.15 (2H, m)， 0.48 (2H, dd， J=6.0 Hz, 13.8 Hz), 0.88—0.94 (1H， m)， 2.98 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.39 (1H, br), 7.72-7.75 (2H, m)， 7.86—7.89 (1H， m), 8.13-8.16 (1H， m)。
参考例 52 N - (2-ァミノェチル) - N- (シク口プロピルメチル) -2-二ト口べンゼンスルホ ンアミ ド
N -(シクロプロピルメチル）-2-ニトロベンゼンスルホンアミ ド （1.7 g、 6.4匪 ol)、 N- (2-ヒドロキシェチル）カルパミン酸 t-プチル （1.3 g、 8.3謹 ol)、 トリフエニルホス フィン （2.2 g、 8.3 mmol) のトルエン （20 mL) 溶液に氷冷下、 40% ァゾジカルボン酸 ジェチルトルエン溶液 （3.6 g、 8.3 mmol) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を 減圧下半分量まで濃縮し、 ジェチルエーテル （30 mL) を加え、 析出物をろ過して除き、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =49:1からへキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製し、 縮合化合物を油状物として得 た。 4M塩化水素酢酸ェチル溶液 (20 mL) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に 水 （70 mL) を加え、 抽出した。 水層を分け取り、 酢酸ェチルで洗浄した。 4N水酸化ナ トリゥム水溶液を用いて水層を塩基性 (pH=12) にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =19:1 から酢酸ェチル） で精製して表題化合物 (1.2 g、 収率 62%) を得た。
油状。
¾匿 (CDC13) δ 0.18-0.23 (2H， m), 0.51—0.57 (2H, m), 0.88-1.02 (1H， m), 2.92 (2H, t， J=6.3 Hz) , 3.18-3.20 (2H, m), 3.46 (2H， t， J=6.3 Hz) , 7.61-7.70 (3H， m), 8.05-8.08 (1H， m)。
参考例 53 4- (クロロアセチル )-3 - [ヒドロキシ（ジフエニル）メチル]ピぺラジン- 1 -力 ルボン酸 1， 1 -ジメチノレエチノレエステル
3 - [ヒ ドロキシ（ジフエニル）メチノレ ]_1 -ピペラジン力ノレボン酸 1， 1 -ジメチノレエチノレエ ステル （0.50 g、 1.4 mmol) のテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液に氷冷下、 ジイソプロ ピルェチルァミン （2 mL)、 クロロアセチルクロリ ド （0.46 g、 4,1 mmol) を順に加え、 時間かけて室温まで昇温しながら撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残澄をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4:1) で精製して、 表題化合物 （0.28 g、 収率 46%) を得た。
油状。
アミドロ一タマ一比 （α; : =1:3.2)。
¾ MR (CDC13) δ 1.34-1.38 (9Η of a, 9H of j3 , m), 2.80—4.41 (8H of a, 8H of j3 , m)， 4.52-4.55 (1H of β' m)， 4.68—4.71 (1H of a, m), 7.15—7.60 (10H of a, 10H of β, m)。
参考例 54 へキサヒドロ- 4-ォキソ - 1， 1-ジフエ二ルビラジノ [2, 1- c] [1， 4]ォキサジン
-8(111)-カルボン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステル
4- (クロロアセチル） -3 - [ヒ ドロキシ（ジフエニル）メチル]ピぺラジン -1 -力ルポン酸
1，卜ジメチルェチルエステル (0.28 g、 0.63 mmol) のテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液 に 60%水素化ナトリウム （40mg、 1.0 mmol)を加え、 混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮して表題化合物 （0.24 g、 収率 93%) を得た。
非晶質。
¾腿 (CDC13) 61.44 (9Η, s), 2.81—2.88 (3H， m), 3.42 (1H, br), 3.73 (1H, d， J=15.9 Hz), 4.08-4.16 (2H, m), 4.27 (2H, d, J=16.9Hz), 4.70—4.73 (1H, m)， 7.19—7.41 (10H, m)0
参考例 5 5 ピペラジン- 1, 2， 4-トリカルボン酸 2-ェチルエステノレ 1, 4-ビス (1， 1-ジメ チノレエチノレ）エステノレ
1， 4-ビス（フエニルメチル) - 2 -ピペラジンカルボン酸ェチルエステル二塩酸塩 (10 g、 24 mmol) にエタノール （150 mL)、 水 （20 mL)、 10%パラジウム炭素 （0.60 g) を加え、 混合物を水素雰囲気下、 室温で 7時間撹拌した。 反応液をセライトろ過し、 セライトを エタノール一水 （4:1) で洗浄した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣にテトラヒドロフラン (300 mL)、 0.5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液 (300 mL)、 二炭酸ジ tert-ブチル (18 g、 81 mmol) を加え、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 酢酸ェチル （500 mL) で抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9:1からへキサン：酢酸ェチル =1:1)で精製 し、 表題化合物 (8.8 g、 定量的） を得た。
油状。
¾ MR (CDC13) δ 1.25—1.30 (3Η, m)， 1.44 (18H, s)， 2.72-3.26 (3H， m)， 3.71-4.22 (4H, m), 4.42-4.72 (2H, m)。
参考例 56 2 -（フエニルメチル）ピぺラジン- 1， 2， 4-トリカルボン酸 2-ェチルエステル 1， 4 -ビス (1, 1-ジメチノレエチノレ）エステノレ
ピペラジン- 1， 2， 4-トリカルボン酸 2-ェチルエステル 1, 4-ビス（1， 1 -ジメチルェチ ル）エステル （4.4 g、 12 mmol) にテトラヒ ドロフラン （120 mL)、 N，N-ジメチルホルム アミド （12 mL) を加えて溶解し、 -78 °C に冷却した。 1M ナトリウムビス（トリメチル シリル）アミ ドテトラヒドロフラン溶液 (19 mL, 19 mmol) を加え、 混合物を - 78 °C で 1 時間撹拌後、 臭化べンジル (3.2 g、 19 mmol)を加えた。 混合物を -78 で 30分間撹 拌した後、 室温まで加温し、 70 時間撹拌した。 反応液に 0.5 M炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減 圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9:1 力 sらへキサン：酢酸ェチル =7 :3) で精製し、 表題化合物 (4.9 g、 収率 90%) を得た。 油状。
¾ MR (CDC13) δ 1.23 - 1.29 (3H， m)， 1. 1-1.43 (9H, s), 1.51 (9H, s)， 2.40-2.52 (1H, m), 2.93-3.06 (2H， m), 3.28-3.52 (2H, m)， 3.63-3.89 (2H, m)， 4.02-4.18 (3H, m), 7.14-7.26 (5H, m)。
参考例 57 2 -(ヒ ドロキシメチル） - 2 -(フエニルメチル）ピぺラジン- 1,4 -ジカルボン酸 ビス（1， 1-ジメチルェチル）エステル
2 -(フエニルメチル）ピぺラジン- 1,2， 4-トリカルボン酸 2-ェチルエステル 1，4-ビス (1， 1 -ジメチルェチル）エステル （4.8 g、 11 mmol) をテトラヒドロフラン （50 mL) に溶 解し、 氷冷下、 1M トリェチル水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液 （24 mL、 24 mmol) を加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液に 0.5 M炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 4:1 からへキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製し、 表題化合物 （3.7 g、 収率 87%) を得 た。
油状。
¾腿 (CDC13) δ 1. 6-1.53 (18H, m), 2.68—2.85 (2H， m)， 3.10—3.50 (4H, m), 3.52—3.60 (2H， m), 3.72-3.90 (3H， m)， 7.17-7.31 (5H, m)。
参考例 58 テトラヒドロ- 3 -ォキソ -8a- (フエニルメチル) - 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ビラ ジン- 7 (1H)-カルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステル
2- (ヒ ドロキシメチル) - 2 -（フエニルメチル）ピぺラジン- 1,4-ジカルボン酸 ビス（1,1- ジメチルェチル）エステル （3.6g、 8.9 mmol) を N, N -ジメチルホルムアミ ド （40 mL) に 溶解し、 60%水素化ナトリゥム （0.43 g、 11 mmol) を加え、 混合物を室温で 3 時間撹 拌した。 反応液に 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出 液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを 加え、 析出した結晶をろ取して表題化合物 (2.6 g、 収率 88%) を得た。
融点 188-190 °C。
¾ NMR (CDC13) δ 1.52 (9Η, m), 2.75-3.07 (4H, m)， 3.20-3.30 (1H, m)， 3.72 (1H, d， J=9.2 Hz), 3.81 (1H， dd, J=3.5 Hz, 13.6 Hz), 4.10—4.30 (3H, m), 7.21-7.36 (5H, m)0 参考例 59 1,4-ビス（フエ二ルメチル）- 1， 4-ジァゼパン- 2-カルポン酸 ェチルエステ ル
1， 3 -プロパンジァミン （50 g、 0.67 mol) をエタノール (500 mL) に溶解し、 氷冷下、 ベンズアルデヒド （140 g、 1.4 mol) を加えた後、 混合物を 70でで 2 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣にメタノール （1000mL)、 エタノール (500 mL)を加え、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （61 g、 1.6 mol) を 1 時間かけて少量ずつ加えた。 混合物を室温で一 |¾撹拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 油状物 （180 g) を得た。 そのうち、 81 g に対し、 トルエン （1000 mL)、 トリェチルァミン （76 g、 0.75 mol)、 2， 3-ジプロモプロピオン酸ェチル （43 mL) を加 え、 混合物を 70 °Cでー晚撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減 圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20:1 からへキサン：酢酸ェチル =9:1) で精製し、 表題化合物 (52 g、 収率 49%) を得た。 油状。
¾ NMR (CDC13) δ 1.20 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.63—1.82 (2H， m), 2.60—2.82 (3H， m), 2.93-3.18 (2H， m)， 3.22-3.32 (1H, m)， 3.55-3.59 (1H， m)， 3.66—3.77 (2H, m), 3.80-3.93 (2H， m)， 4.08-4.18 (2H, m)， 7.21-7.39 (10H, m)。
参考例 6 0 2 - [ヒドロキシ（ジブヱニル）メチル ]-1,4-ジァゼパン- 1,4-ジカルボン酸 ビス（1, 1 -ジメチルェチル）エステル
1,4-ビス （フエニルメチル） -1， 4-ジァゼパン- 2-カルボン酸ェチルエステル (57 g、 0.16 mol) をエタノーノレ (300 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （7.0 g) をカ卩え、 3 気圧の水素雰囲気下、 室温で 1週間撹拌した。 反応液をセライトろ過し、 セライトをェ タノールで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン （400 mL) を加え、 析出物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮して油状物 （26.6 g) を得た。 そのうち、 8.6 gをテト ラヒドロフラン （250 mL) に溶解し、 1Mフエニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフ ラン溶液 (250 mL) を 1時間かけて滴下し、 混合物を室温で一晩撹拌した。 反応液を氷 令後、 水 （500 mL) を加え、 氷冷下 1時間撹拌した。 二炭酸ジ tert -プチル （44 g, 0.2 mol) を加え、 混合物を室温で一昼夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （500 mL) を加え、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 (500 mL) で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =9:1から へキサン：酢酸ェチル =8 :2)に付し、表題化合物 （1.4g、収率 6%) を粗生成物として得た。 非晶質。 本化合物はこれ以上精製せずに、 次の反応に用いた。 参考例 6 1 テ トラヒ ドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジフエ二ル - 1H- [1, 3]ォキサゾロ [3， 4-a] [1， 4]ジァゼピン- 8 (5H) -力ルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステル 参考例 60で得られた 2 - [ヒドロキシ（ジフエニル）メチル ]-1， 4-ジァゼパン- 1， 4-ジ カルボン酸 ビス（1，：!-ジメチルェチル）エステル （粗生成物、 1.4g、 2.8 mmol) に N，N- ジメチルホルムアミド （30 mL)、 60%水素化ナトリウム （0.11 g、 2.8 mmol) を加え、 混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9:1 からへキサン：酢 酸ェチル =1:1) で精製して表題化合物 （0.44 g、 収率 38%) を得た。
油状。
¾NMR (CDC13) 51.55 (9Η, s)， 1.80—1.95 (1H, m), 2.13—2.34 (1H， m)， 2.86—3.01 (2H, m), 3.12-3.18 (1H， m), 3.78—4.03 (3H， m), 4. 2-4.54 (1H, m), 7.26-7.61 (10H, m)。 参考例 62 へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 1H- [1,3]ォキサゾロ [3， 4- a] [1， 4]ジァゼピ ン- 3-オン
テトラヒ ドロ- 3 -ォキソ -1， 1-ジフエ二ル -1H- [1,3]ォキサゾロ [3， 4- a] [1， 4]ジァゼピ ン- 8 (5H)-カルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステル （0.30 g、 0.73 mmol) を酢酸ェチル (5 mL) に溶解し、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液 (4 mL) を加え、 混合物を室温で 1時間 撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して表題化合物 (0.16 g、 収率 70%) を得た。
油状。
¾ NMR (CDC13) δ 1.80-1.99 (2Η, m)， 2.04 (1H, dd, J=8.1 Hz, 14.1 Hz) , 2.62-2.75 (1H， m)， 2.81 (1H, dd, J=3.0 Hz, 14.1Hz), 2,96—3.00 (1H， m), 3.36-3.39 (1H， m), 3.70-3.73 (1H， m), 4.56 (1H, dd, J=3.0 Hz, 8.0 Hz), 7.24-7.51 (10H, m)。
参考例 63 ォクタヒドロ- 7， 9 -ジォキソ- 6， 6 -ジフエニル -2H -ビラジノ [1， 2- a]ピラジ ン- 2 -力ルボン酸 (フエニルメチル）エステノレ
クロ口（ジフェニル)酢酸 （0.56 g、 2.3 mmol) をァセトニトリル （10 mL) に溶解し、 ジシクロへキシルカルポジイミド （0.41g、 2.0 mmol)、 1H- 1， 2， 3-ベンゾトリアゾール - 1-ォラート アンモニゥム塩 （0.30g、 2.0 mmol) を加え、 混合物を室温で 30分間撹 拌した。析出物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル （20mL)に溶解し、 0.5M炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をァセトニトリル （10 mL)に溶解し、 ピぺラジン- 1， 3-ジカルボン 酸 3-ェチル 1-ベンジル （0.58 g、 2.0 mmol), 炭酸カリゥム （0.55 g、 4.0 mmol) を 加え、 混合物を 60°Cで一晩撹拌した。 室温まで冷却した後、 不溶物をろ去し、 ろ液を 減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタンからジク ロロメタン：メタノール =99: 1)で精製した後、 メタノールから再結晶して表題化合物 (0.16 g、 収率 16%)を得た。
融点 151-152。C。
¾ NMR (CDC13) δ 2.67-2.87 (2H， m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.97 (1H， dd， J=4.8 Hz, 10.8 Hz), 4.06-4.10 (1H， m)， 4.18-4.31 (1H, m)， 4.57-4.68 (1H, m), 5.16 (2H， s), 6.48 (1H, br), 7.26—7.40 (15H, m)。
参考例 64 N - [(4 -フルオロフヱニル）メチル] -へキサヒドロ- 4-ォキソ -1, 1 -ジフエ二 ルビラジノ [2， 1 - c] [1， 4]ォキサジン - 8 (1H)-カルボキサミ ド
へキサヒドロ- 4-ォキソ -1,1 -ジフヱ二ルビラジノ [2,1- c][l， 4]ォキサジン - 8(1H)-力 ルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステル (0.11 g、 0.26 mmol) にトリフルォロ酢酸 （2.0 mL) を加え、 氷冷下 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 0.5 M炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をトルエン （2mL) に溶解し、 イソシアン酸 （4-フルオロフェニル） メチル （61 mg、 0.4 mmol) を加え、 混合物を 60 °Cで一晚撹拌した。 反応液を減圧下濃 縮した後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1: 1か らへキサン：酢酸ェチル =1:9)で精製し、 ジィソプロピルエーテルから粉末ィ匕して表題 化合物 (90 mg、 収率 75%) を得た。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 52.87-2.98 (3H， m)， 3.20—3.25 (1H， m), 3,76 (1H， d， J=16.9 Hz) , 3.90-3.94 (1H, m)， 4.21-4.37 (5H, m), 4.71-4.75 (1H, m)， 6.96-7.02 (2H, m)， 7.15-7.37 (12H, m)。 参考例 65 へキサヒドロ- 8a- (フヱニルメチル )-3H-ォキサゾロ [3, 4 - a]ピラジン - 3-ォ ン
テトラヒ ドロ- 3-ォキソ -8a- (フエニルメチル） -3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン - 7(1H)-カルボン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステル （2.8 g、 8.6mmol) にジクロロメタン (40 mL)、 トリフルォロ酢酸 （9.7 g、 86 mmol) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮した後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮して表題化合物 (1.74 g、 収率 88%) を得た。
油状。
¾ NMR (CDC13) δ 2.65—2.82 (2H， m)， 3.01-3.14 (3H, m)， 3.23—3.36 (2H, m) , 3.70—3.79 (2H, m)， 4.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.17-7.37 (5H， m)。
参考例 66 N-[ (4-フルオロフェニル）メチル]-テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1 -ジフエ二 ル - 1H-ォキサゾ口 [3， 4-a] [1， 4]ジァゼピン- 8 (5H) -カルボキサミ ド
へキサヒドロ- 1,1 -ジブェニル -1H-ォキサゾロ [3， 4- a] [1， 4]ジァゼピン- 3-オン （60 mg、0.2画 ol)にテトラヒドロフラン （5 mL)、イソシアン酸 4-フルォロベンジル （59 mg、 0.39 mmol) を加え、 50でで 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ =6:1 からへキサン：酢酸ェチノレ = 1:4) で精製し、 ジェチルエーテルから粉末化して表題化合物 （73 mg、 収率 82%) を得 た。
非晶質。
¾NMR (CDC13) δ 1.97-2.05 (2Η, m)， 2.22-2.30 (1H， m), 2.91—2.99 (1H, m)， 3.18—3.23 (1H， m)， 3.46-3.50 (1H, m), 4.06-4.18 (2H， m), 4.35-4.52 (2H, m)， 4.59-4.66 (2H, m)， 6.99-7.04 (2H， m), 7.26-7.44 (10H, m)， 7.64-7.67 (2H, m)。
参考例 67 テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1，；!-ジフエニル- 1H-ォキサゾロ [3， 4-a] [1， ]ジァ ゼピン- 8 (5H)-カルボン酸 フエニルエステル
へキサヒドロ- 1， 1 -ジフヱニノレ- 1H -ォキサゾロ [3， 4- a] [1， 4]ジァゼピン - 3-オン （60 mg、 0.2 mmol) にテトラヒドロフラン （5mL)、 トリェチノレアミン （60 mg、 0.59 mmol)、 クロ口炭酸フエニル （69mg、 0.44 mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に酢 酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =9:1からへキサン：酢酸ェチル =3:2)で精製し、 ジィソプロピルェ 一テルから粉末ィ匕して表題化合物 （69 mg、 収率 83%) を得た。
非晶質。
¾NMR (CDC13) δ 1.95-2.13 (2H， m)， 2.33—2.50 (1H， m)， 3.04—3.23 (2H， m)， 4.03-4.14 (3H, m)， 4.63-4.72 (1H, m), 7.10—7.61 (15H， m)。
参考例 68 へキサヒドロ- 7- (2-ォキソ - 2_フエ二ルェチル）- 1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキ サゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 3 -ォン
へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル -3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3 -オン （0.10 g、 0.34 mmol) のテトラヒドロフラン （2 mL) 溶液にジィソプロピルェチルァミン （0.6 inL) お よびフエナシルプロミド （0.10 g、 0.51 mmol) を順次カ卩え、 混合物を室温で 17時間撹 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 減圧濃縮し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 1) で精製 した後、 へキサンを加えて粉末ィ匕し、 表題化合物 (92 mg、 収率 66%) を得た。
¾腿 (CDC13) δ 1.73 (1Η, t, J=ll.1 Hz), 2.20-2.27 (1H, m)， 2.65 (1H, dd， J=2.5 Hz, 11.2 Hz), 2.88 (1H， dd, J=3.4 Hz, 11.4 Hz), 3.30 (1H, dt, J=3.7 Hz, 12.0 Hz) , 3.80 (2H, d, J=6.5 Hz), 3.85—3.90 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.0 Hz), 7.23-7.55 (13H, m)， 7.88-7.90 (2H, m)。
参考例 6 9 へキサヒ ドロ- 1, 1 -ジフエ二ル- 7_[1- (フエニルメチル） - 4 -ピペリジニ ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン-3-オン
へキサヒドロ- 1, 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン （0.15 g、 0.51 mmol), 酢酸 （0.045mL、 0.79讓 ol)、 1-ベンジル- 4-ピペリドン （0.12 g、 0.63 mmol)の テトラヒドロフラン （5 mL) 溶液にトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム （0.16 g、 0.75 mmol) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 1-ベンジル- 4-ピペリ ドン （0.060 mL) と トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.16 g) を追加し、 室温で 3 日間撹拌した。 反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水、水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 固体をろ去した。 ろ液を濃縮し、 残渣 をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =98 :2 からへキ サン：酢酸ェチル =1:1) で精製した後、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して表題化合 物 （70 mg、 収率 29%) を得た。
融点 153-155 °C。
¾ NMR (CDC13) δ 1.37— 1.62 (4Η, m)， 1.73 (1H， t, J=ll.1 Hz), 1.83-1.92 (2H， m)， 2.20-2.29 (2H， m), 2.45-2.49 (1H， m), 2.70-2.74 (1H， m), 2.88 (2H, d, J=11.3 Hz), 3.04-3.13 (1H， m), 3.44 (2H， s), 3.83 (1H， dd， J=2.5 Hz, 13.0 Hz), 4.45 (1H, dd， J=3.5 Hz, 10.8 Hz), 7.23-7.36 (13H, m)， 7.49-7.52 (2H， m)。
参考例 70 7- (ベンズォキサゾール- 2-ィル） -へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキ サゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 3 -オン
へキサヒ ドロ- 1， 1 -ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 3-オン （60 mg、 0.2 mmol) のテトラヒドロフラン （2 mL) 溶液にジイソプロピルェチルァミン （0.3 mL) お ょぴ 2 -クロ口べンゾォキサゾール （45mg、 0.29 mmol) を順次加え、 混合物を室温で 3 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =3:1) で精製した後、 ジイソプロピルエーテルから再結晶して、 表 題化合物 (51 mg、 収率 62%) を得た。
融点 260 °C。
¾ NMR (CDCI3) δ 2.56 (1Η, t, J=12.4 Hz), 3.09—3.25 (2H, m)， 3.96-4.01 (1H, m)， 4.10-4.15 (1H, m)， 4.28 (1H， dd， J=3.8 Hz, 13.0 Hz), 4.57 (1H， dd， J=3.8 Hz, 11.3 Hz), 7.06-7.41 (12H, m), 7.53-7.56 (2H, m)。
参考例 71 (テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1，；!-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4- a]ピラジン - 7(1H)-ィル）酢酸 フヱニルエステル
へキサヒ ドロ- 1， 1-ジフヱニル- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 3-オン （60 mg、 0.2 mmol) のテトラヒドロフラン （2 mL) 溶液にジイソプロピルェチルァミン （0.3 mL) お ょぴプロモ酢酸フエニル （65mg、 0.29 mmol) を順次加え、 混合物を室温で 2時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =2:1) で精製した後、 ジイソプロピルエーテルから再結晶して、 表題化合物 (51 mg、 収率 60%) を得た。
融点 172 。
^NMR (CDC13) 61.86 (1Η, t, J=ll.1 Hz), 2.34-2.42 (1H， m), 2.64—2.69 (1H， m), 2.87 (1H, dd, J=3.7 Hz, 11.2 Hz), 3.22-3.29 (1H, m)， 3.43 (2H， dd， J=3.0 Hz), 3.88 (1H， dd, J=2.6 Hz, 13.3 Hz), 4.62 (1H， dd, J=3, 6 Hz, 10.9 Hz), 7.00—7.02 (2H, m), 7.24-7. 0 (11H, m), 7.50-7.54 (2H, m)。
実施例 1 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7(1H)_カルボン酸 （1， 1 -ジメチルェチル）エステル
3 -（ヒドロキシジフエニルメチル) -1-ピぺラジン力ルボン酸 (1， 1 -ジメチルェチル）ェ ステル （9.6 g、 26讓 ol) の N，N-ジメチルホルムアミド （180 mL) 溶液に炭酸カリゥム (20 g、 0.14 mol) およびクロ口炭酸ェチル (14 g、 0.26 mol) を加え、 混合物を 50 °C で 16 時間撹拌した。 反応液に炭酸カリウム （20 g、 0.14 mol) およぴクロロ炭酸ェチ ル （14 g、 0.26 mol)を再度加え、 50 °Cでさらに 18 時間撹拌した。 反応液に氷水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1) で精製し、 表題化合物 (6.9 g、 収率 64%)を固体として得た。
融点 151-152で。
¾ MR (CDC13) δ 1.46 (9H， s), 2.15 (1H， t， J=12.6 Hz), 2.73 (1H， t, J=12.6 Hz), 3.03 (1H， dt, J=12.6 Hz, 3.7 Hz), 3.82 (1H, dd, J=12.6 Hz, 3.2 Hz), 4.00 (2H， m)， 4.35 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.2 Hz), 7.27-7.42 (8H， m), 7.51 (2H, m)。
実施例 2 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7(1H)-カルボン酸 フエニルエステル
テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1, 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン - 7 (1H)-カル ボン酸 （1,：! -ジメチルェチル）エステル （99mg、 0.25 mmol)のジクロロメタン （2mL)溶 液にトリフルォロ酢酸 （0.19mL、 2.5 mmol) を加え、 混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 この溶液を炭酸水素ナトリウ ムで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してへキサヒドロ- 1， 1- ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 3-オンを粗生成物として得た。 これをテト ラヒドロフラン （2mL)に溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン （60 レ 0.35 mmol)お よびクロ口炭酸フエニル (44 μレ 0.35 mmol) を加え、 混合物を室温で 1 時間撹拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 表題 化合物 (70 mg、 収率 67%) を得た。
融点 189-191 で。
¾NMR (CDC13) δ 2.22-2.54 (IH, m), 2.82—3.08 (IH, m)， 3.17 (IH, dt, J=12.7 Hz, 3.6 Hz), 3.95 (IH, dd， J=13.2 Hz, 3.2 Hz), 4.08 (IH, br d, J=14.0 Hz), 4.27 (1H， br d， J=12.5 Hz), 4.49 (1H， dd， J=ll.3 Hz, 3.5 Hz), 7.08 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.26-7.43 (11H, m), 7.51-7.54 (2H, m)。
実施例 3 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエニノレ- 3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン -7 (1H) -力ルポン酸 （4-フルォロフヱニル）ェステル
へキサヒドロ- 1， 1 -ジフエニル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3 -オン (50 mg、 0.17 mmol)のテトラヒドロフラン （2 mL)溶液にジイソプロピルェチルァミン （0, 30 mL、 1.7 mmol) およぴクロロ炭酸 4-フルオロフヱニル （45 mg、 0.26 mmol) を順次加え、 混合物 を室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =3:1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、 表題化合物 (58 mg、 収率 79%) を得た。
融点 188-189 °C。
¾NMR (CDC13) δ 2.26-2.50 (1H， m)， 2.80-3.03 (IH, m)， 3.17 (1H， dt, J=12.5 Hz, 3.7 Hz), 3.95 (IH, dd， J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.06 (1H， d， J=12.9 Hz), 4,26 (IH, d， J=12.9 Hz), 4.48 (IH, dd， J=ll.2 Hz, 3.5 Hz), 7.05 (4H, d， J=6.3 Hz), 7.26-7.43 (8H， m), 7.52 (2H, m)。 実施例 4 テトラヒドロ- 3-ォキソ - N, 1， 1-トリフエニル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジ ン- 7 (1H)-力ルポキサミ ド
へキサヒドロ- 1，卜ジフエニル -3H-ォキサゾロ [3, 4 - a]ピラジン- 3-オン （85 mg、 0.29 mmol) のトルエン （3 mL) 溶液にイソシアン酸フエニル (70 mg、 0.59 mmol) を加え、 混合物を 60でで 4時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1) で精製した後、 ジイソプロピルエーテルから 結晶化し、 表題化合物 （0.12 g、 収率 99%) を得た。
融点 117-118 。
腿 (CDC13) 82.22 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.97 (1H, dt, J=10.4 Hz, 3.5 Hz), 3.13 (1H, dt, J=13.3 Hz, 3.5 Hz), 3,86 (2H， dt, J=12.6 Hz, 2.7 Hz), 4.05 (1H， m), 4.47 (1H, dd, J=ll.3 Hz, 3.7 Hz), 6.53 (1H， s)， 7,08 (1H， m)， 7.26-7.41 (12H, m)， 7.50 (2H, m)。
実施例 5 テトラヒドロ- N -メチル- 3-ォキソ - N， 1， 1-トリフェニル- 3H-ォキサゾ口
[3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド
テトラヒドロ- 3-ォキソ - N， 1, 1-トリフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) - カルボキサミド 0 mg、 0.15 mmol) のテトラヒドロフラン （2 mL) 溶液に 60%水素化 ナトリウム （10mg、 0.25 mmol) を加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 続いてヨウ 化メチル (0.15 g、 1.1 mmol) を加え、 混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応液を濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1) で精製 した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化し、 表題化合物 （30mg、 収率 48%) を得た 融点 146-147 °C。
腿 (CDC13) 82.00 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.2 Hz), 2.57 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.6 Hz), 2.89 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.7 Hz), 3.20 (3H， s)， 3.54 (1H, m), 3.74 (2H, dt, J=13.2 Hz, 2.7 Hz), 4.05 (1H， dd, J=ll.2 Hz, 3.7 Hz), 7.06-7.15 (4H， m)， 7.23-7.34 (9H， m), 7.41 (2H， m)。
実施例 6 へキサヒドロ- 7- (1-ォキソ -3-フエニル- 2 -プロぺニル )-1， 1-ジフエニル- 3H- ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにシンナモイ ルクロリ ドを用いて表題化合物を得た。 収率 791
融点 230 - 232 °C (ジクロロメタン一石油エーテルから再結晶）。
腿 (CDC13) δ 2.00-2.27 (1H， m), 3,00—3.23 (2H, m)， 3.87—4.25 (IH, m), 3.97 (IH, d, J=9.6Hz)， 4.43 (IH, dd, J=ll.2 Hz, 3.4Hz)， 4.48-4.75 (1H， m), 6.80 (IH, d， J=15.4 Hz), 7.28-7.58 (15H， m), 7.71 (IH, d， J=15.4 Hz)0
実施例 7 へキサヒドロ- 1， 1-ジフエ二ル- 7- (2-ピリジニルカルポ二ノレ)- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 3-オン
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにピコリン酸 クロリ ド塩酸塩を用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 51%
融点 I69- Γ70 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化） 。
¾腿 (CDC13) S2.24 (0.5H， t, J=12.6 Hz), 2.39 (0.5H， dd, J=13.1 Hz, 11.0 Hz), 2.77 (0.5H， m)， 3.05 (0.5H， m)， 3.25 (IH, m), 3.85 (0.5H, dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 4.00 (0.5H, dd, J=13.2 Hz, 3.5 Hz), 4.18 (IH, d, J=12.8 Hz), 4.57 (1H， m)， 4.76 (0.5H， m), 4.94 (0.5H， dd, J=10.8 Hz, 3.2 Hz), 7.24-7.45 (9H, m)， 7.55-7.85 (4H, m)， 8.58 (0.5H, d, J=4.6 Hz), 8.70 (0.5H, d， J=4.6 Hz)0
実施例 8 へキサヒドロ- 7- (1 -ォキソ -3 -フエニルプロピル) - 1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン
実施例 3と同様の方法により、 クロ口炭酸 4-フルオロフェニルの代わりに 3-フエ二 ルプロピオニルクロリ ドを用いて表題化合物を得た。 収率 54%。
融点 129-130 (ジイソプロピルエーテルから結晶化） 。
¾ NMR (CDC13) δ 1.95 (0.7H， t, J=12.2 Hz), 2.35—2.75 (3. OH, m), 2.96 (2.7H, m)， 3.32 (0.3H, m), 3.63-4.00 (l.9H, m), 4.27 (0.7H, dd, J=ll.2, 3, 6 Hz), 4.52 (0.7H， d, J=13.2 Hz)， 4.18 (0.7H, d, J=12.8 Hz)， 4.66 (0.3H, m)， 7, 18—7.42 (13H, m)， 7.50 (2H, m)。
実施例 9 テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフエニル -3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7(1H) -力ノレポン酸 （4 -クロ口フエ二ノレ）エステノレ
実施例 3と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフヱニルの代わりにクロロ炭酸 4 -クロロフヱニルを用いて表題化合物を得た。 収率 65%。
融点 205-206 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
^NMR (CDC13) 82.26-2.50 (IH, m)， 2.80-3.03 (1H， m)， 3.17 (IH, dt, J=12.5 Hz, 3.7 Hz), 3.95 (IH, dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.09 (1H， m), 4.25 (1H， d, J=13.2 Hz), 4.48 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 7.03 (2H, m), 7.24-7.43 (lOH, m), 7.52 (2H， m)。 実施例 1 0 テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カルボン酸 2 -フエニルヒ ドラジド
へキサヒドロ- 1，1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4- a]ピラジン- 3-オン （0.10 g、 0.34 mmol) のテトラヒドロフラン （1 mL) 溶液にジィソプロピルェチルァミン （0.15 mL) お よび炭酸ビス（トリクロロメチル） (0.10 g、 0.34 mmol)を順次カ卩え、 混合物を室温で 45 分間撹拌した。 続いてフエニルヒドラジン （39 mg、 0.36 mmol) を加え、 混合物を室温 で 3 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製した後、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから結晶化し、 表題化合物 (44 mg、 収率 30%) を得た。
融点 227-228 °C。
¾ NMR (CDCI3) 02.31 (1H， dd, 】=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.93 (IH, dt, J=13.2 Hz, 3.5 Hz), 3.11 (1H， dt, J=12.4 Hz, 3.7 Hz) , 3.83—3.92 (3H, m), 4.42 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.7 Hz), 5.97 (IH, s), 6.33 (1H， s)， 6.85 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.91 (1H， m), 7.21-7.37 (10H, m)， 7. 8 (2H， m)。
実施例 1 1 テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1， 1-ジフエ二ル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カルボン酸 （4-メ トキシフエ二ノレ）エステノレ
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4-フルオロフヱニルの代わりにクロ口炭酸 4 -メトキシフエニルを用いて表題化合物を得た。 収率 67%。
融点 198-199 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。 'HNMR (CDCI3) δ 2.26-2.50 (IH, m)， 2.80—3.03 (1H， m), 3.17 (1H， dt, J=12.5 Hz, 3.7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.94 (1H， dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (IH, d, J=11.9 Hz), 4.26 (IH, d, =13.2 Hz), 4.48 (IH, dd, J=ll.2 Hz, 3.6 Hz), 6.88 (2H， d, J=9.1 Hz), 6.99 (2H, d， J=9.1 Hz), 7.32-7.43 (8H， m)， 7.52 (2H, m)。
実施例 12 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジフエニル -3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン - 7(1H)-カルポン酸 （9H-フルオレン- 9-ィルメチル）エステル
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロ口炭酸 (9H -フルオレン- 9-ィルメチル） を用いて表題化合物を得た。 収率 76%。
融点 168-169で （ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾ NMR (CDC13) δ2.12 (IH, dd, J=13.2 Hz, 11.5 Hz), 2.66-2.90 (2H, m), 3.44 (0.5H, m)， 3.75 (1.5H, m), 3.90 - 4.22. (3H， m), 4.52 (1.5H， m), 4.80 (0.5H， m), 7.14-7.40 (14H, m), 7.53 (2H, m), 7.76 (2H， t, J=7.7 Hz)。
実施例 13 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン - 7(1H)-カルポン酸 （3-トリフルォロメチルフエニル）エステル
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロ口炭酸
3 -トリフルォロメチルフヱニルを用いて表題化合物を得た。 収率 46¾。
融点 183- 184 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾NMR (CDCI3) δ 2.28-2.52 (IH, m)， 2.84—3.07 (IH, m)， 3.19 (1H， dt, J=12.6 Hz, 3.7 Hz), 3.97 (1H， dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (IH, d， J=12.2 Hz), 4.26 (1H， d, J=ll.7 Hz), 4.50 (1H， dd, J=ll.7 Hz, 2.9 Hz), 7.27-7.34 (lOH, m), 7.51 (4H, m)。
実施例 14 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1 -ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7(1H)-カルボン酸 （4-ニトロフエニル）エステル
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロ口炭酸
4 -二トロフエニルを用いて表題化合物を得た。 収率 69%。
融点 214 - 215 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾NMR (CDCI3) δ 2.31-2.53 (1H， m), 2.84-3.08 (1H， m)， 3.20 (1H， dt, J=12.5 Hz, 3.7 Hz), 3.99 (IH, dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.06 (IH, m)， 4.26 (1H， d, J=13.2 Hz) , 4.50 (IH, m)， 7.26-7.44 (10H, m), 7.52 (2H, m), 8.27 (2H， d， J=9.1 Hz：)。
実施例 15 へキサヒドロ- 7 -（フエノキシァセチル) -1， 1 -ジフエニル - 3H-ォキサゾ口 [3,4- a]ピラジン- 3-オン
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4 -フルオロフェニルの代わりにフエノキシ ァセチルクロリ ドを用いて表題化合物を得た。 収率 68°/0。
融点 119-120 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾賺 (CDC13) δ 2.06 (0.7Η, m)， 2.46-2.66 (1H， m)， 2.96—3.08 (1.4H, m), 3.84—4.07 (1.9H, m)， 4.29-4.45 (1.6H, m), 4.55-4.74 (2.4H, m), 6.92 (IH, d， J=8.1 Hz), 6.98—7.11 (2H， m)， 7.26-7.39 (11H, m), 7. 8 (IH, m)。
実施例 16 N -（4 -フルオロフェニル)-テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1，；! -ジフエニル- 3H-ォ キサゾ口 [3， 4- a]ピラジン- 7(1H)_カルボキサミド
実施例 4と同様の方法により、イソシアン酸フエニルの代わりにィソシアン酸 4-フル オロフェニルを用いて表題化合物を得た。 収率 71°/0。
融点 110 - 111 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 82.24 (11-1， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.01 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.2 Hz), 3.15 (1H， dt, J=12.6 Hz, 3.6 Hz), 3.82 (IH, d， J=12.8 Hz), 3.91 (1H， dd, J=13.3 Hz, 2.6 Hz), 4.04 (IH, dd, 】=13.3 Hz, 2.6 Hz) , 4. 7 (1H， dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 6.39 (1H， br s), 6.99 (2H， t， J=8.5 Hz), 7.02-7.39 (10H, m)， 7.51 (2H, m)。 実施例 17 テトラヒドロ- 3 -ォキソ _1， 1-ジフエニノレ- N- (フエニルメチノレ)- 3H -ォキサ ゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (III) -カルボキサミド
実施例 4と同様の方法により、 イソシァン酸フエニルの代わりにィソシァン酸べンジ ルを用いて表題化合物を得た。 収率 71%。
融点 98-99 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 52.17 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (IH, dt, J=13.1 Hz， 3.5 Hz), 3.08 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.6 Hz) , 3.64 (IH, m), 3.84 (1H， dd, J=12.8 Hz, 2.6 Hz), 4.04 (1H， dd, J=13.3 Hz, 2.6 Hz), 4.39—4.43 (3H， m), 4.75 (IH, m)， 7.24-7.39 (13H, m), 7.51 (2H, m)。 実施例 18 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジフエニル -3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カルボン酸 （2-メトキシフヱニル）エステル
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4 -フルオロフヱニルの代わりにクロ口炭酸 2 -メトキシフエ-ルを用いて表題ィヒ合物を得た。 収率 40°/0。
融点 99- 100 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 52.31-2. 3 (1H, m)， 2.80-3.08 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.82 (3H， s)， 3.92 (1H， dd, J=13.0 Hz, 3.0 Hz), 4.11 (1H， m), 4.27 (1H， m)， 4.51 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.10-7.44 (10H, m)， 7.54 (2H， m)。
実施例 19 (E)- 7- [3- (4_フルオロフヱ二ル)- 1 -ォキソ -2-プロぺニル]-へキサヒドロ -1, 1-ジフエ二ノレ- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン
4_フルォロ桂皮酸 （50 mg、 0.30 mmol) のテトラヒドロフラン （1 mL) 溶液にォキサ リルクロリ ド （46 mg、 0.36 mmol) と N， N-ジメチルホルムアミド （1滴） を順次加え、 混合物を室温で 1 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 へキサヒドロ- 1，1 -ジフエ ニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン （60 mg、 0.20 mmol) のテトラヒドロフラ ン （1.5 mL) 溶液とジイソプロピルェチルァミン （0.3 mL) を順次加え、 混合物を室温 で 3時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水洗した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製した後、 酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテル カ ら結晶化し、 表題化合物 (32 mg、 収率 36%) を得た。
融点 250-251 °C。
¾腿 (CDC13) 52.12 (1H， m)， 3.10 (2H, m), 3.97 (1H， d， J=10.8 Hz), 4.11 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J=ll.3 Hz, 3.5 Hz), 4.61 (1H, m)， 6.73 (1H， d, J=13.8 Hz), 7.08 (2H, t， J=8.6 Hz), 7.32-7.52 (12H， m), 7.66 (1H, d， J=15.6 Hz)0
実施例 20 へキサヒドロ- 7 -（1-ォキソ - 4 -フエ二ルブチル)- 1， 1 -ジフエニル- 3H-ォキ サゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 3-ォン
実施例 19と同様の方法により、 4-フルォロ桂皮酸の代わりに 4-フエニル酪酸を用い て表題化合物を得た。 収率 34%。 融点 128-129 °C (エタノールから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) δ 1.97 (2H， m)， 2.21—2.35 (2Η, m), 2. 5 (1H， m)， 2.67 (2H， m), 2.96 (2H, m), 3.38 (0.3H, d， ]=12.6 Hz), 3.65 (0.7H, m), 3.87 (IH, d， J=9.8 Hz), 4.29 (IH, m)， 4.52 (0.7H， d, J=13.1 Hz), 4.63 (0.3H, d， J=12.9 Hz), 7.15—7.39 (13H, m), 7.52 (2H, m)。
実施例 21 N -（3-フルオロフヱ二ル)-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォ キサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド
実施例 4と同様の方法により、イソシァン酸フェニルの代わりにィソシァン酸 3-フル オロフヱニルを用いて表題化合物を得た。 収率 49%。
融点 112- 113 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾腿 (CDC13) 02.24 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.2 Hz), 3.01 (IH, m)， 3.15 (IH, m), 3.82
(IH, d, J=13.1 Hz), 3.91 (IH, d， J=13.1 Hz) , 4.04 (IH, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.47
(1H， dd, J=11.2 Hz, 3.5 Hz), 6.50 (IH, m), 6.76 (1H， dt, J=8.3 Hz， 2.4 Hz), 7.00
(IH, m), 7.22-7.39 (10H, m), 7.50 (2H, m)。
実施例 22 N- (2-フルオロフヱ二ル)-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H -ォ キサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド
実施例 4と同様の方法により、イソシァン酸フエニルの代わりにィソシァン酸 2 -フル オロフヱニルを用いて表題化合物を得た。 収率 50%。
融点 105- 106 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾ NMR (CDC13) 52.28 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.05 (IH, dt, J=12.6 Hz, 3.0
Hz), 3.18 (1H， dt, J=12.6 Hz, 3.3 Hz), 3.85 (1H， d， J=13.0 Hz), 3.94 (1H， m)， 4.05
(1H， dd, J=13.4 Hz, 2.5 Hz), 4.50 (1H， dd, J=11.2Hz, 3.6 Hz), 6.54 (1H， m), 7.00—7.11
(3H, m), 7.32-7.51 (8H, m)， 7.52 (2H, m)， 7.98 (1H， m)0
実施例 23 4 - [[ (テトラヒドロ - 3-ォキソ- 1，；!-ジフェニル- 3H -ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラ ジン- 7 (1H)-ィル）カルボニル]ァミノ]安息香酸メチルエステル
実施例 4と同様の方法により、イソシァン酸フェニルの代わりに 4-ィソシアナト安息 香酸メチルエステルを用いて表題化合物を得た。 収率 70%。 融点 145 - 146 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ MR (CDC13) 82.26 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.04 (IH, dt, J=12.5 Hz, 3.0 Hz), 3.16 (IH, dt, J=12.6 Hz, 3.0 Hz) , 3.84—3.94 (2H, m), 3.89 (3H, s)， 4.06 (IH, dd, J=13.2 Hz, 2.4 Hz), 4.49 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz)， 6.68 (1H， s)， 7.31-7.52 (12H, m), 7.98 (2H， d， J=8.7Hz)0
実施例 24 3- [ [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，卜ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ビラ ジン _7 (1H) -ィル)カルボニル]ァミノ]安息香酸メチルエステル
実施例 4と同様の方法により、イソシアン酸フエニルの代わりに 3 -イソシアナト安息 香酸メチルエステルを用いて表題化合物を得た。 収率マ0%。
融点 105 - 106 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾ NMR (CDC13) 82.26 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.2 Hz), 3.01 (IH, dt, J=12.7 Hz, 3.3 Hz), 3.15 (1H， dt, J=12.6 Hz, 3.4 Hz), 3.85—3.94 (2H, m)， 3.89 (3H， s)， 4.04 (IH, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.48 (IH, dd, J=ll.2 Hz, 3.6 Hz)， 6.64 (IH, s), 7.30-7.40 (9H, m), 7.50 (2H， m), 7.65—7.75 (2H， m), 7.88 (1H， m)。
実施例 25 N - [(4-フルオロフェニル）メチル]-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，1 -ジフエ二 ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド
実施例 4と同様の方法により、イソシァン酸フエニルの代わりにィソシァン酸 4_フル ォロベンジルを用いて表題化合物を得た。 収率 721
融点 105-106 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 82.16 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.91 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.3 Hz), 3.07 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.62 (IH, m), 3.84 (IH, dd, J=12.8 Hz, 2.4 Hz), 4.02 (IH, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.36 (2H， m), 4.42 (IH, dd, J=ll.2 Hz, 3.5 Hz), 4.78 (1H， t, J=5.2 Hz) , 7.00 (2H, m), 7.22-7.39 (10H, m)， 7.50 (2H， m)。 実施例 26 N - [(2 -フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエ二 ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7(1H)-カルボキサミド
実施例 4と同様の方法により、イソシァン酸フェニルの代わりにィソシァン酸 2-フル ォロベンジルを用いて表題化合物を得た。 収率 641 融点 109-110 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 82.15 (1H， dd， J=13.3 Hz, 11.2 Hz), 2.89 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.4 Hz), 3.07 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.4 Hz), 3.61 (1H， m)， 3.84 (1H， dd， J=13.0 Hz, 2.4 Hz), 3.99 (1H, dd， J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.40 (1H, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 4.45 (2H， m), 4.89 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.00—7.15 (2H, m)， 7.25—7.38 (10H, m)， 7.50 (2H, m) 実施例 27 テトラヒドロ二 1，；!-ジメチル- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カルボン酸 （フヱニルメチル）エステル
2 -（1 -ヒドロキシ -1-メチルェチル )-1， 4-ピぺラジンジカルボン酸 ビス（フエ二ルメチ ル）エステル （1.7 g、 4.2 mmol) を N， N-ジメチルホルムアミド （20 mL) に溶解し、 60% 水素化ナトリゥム (0.25 g、 6.3 mmol) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応 液を酢酸ェチル (200 ml) で薄めた後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 抽出液 を水洗した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸工チル =3:1から 1:1) で精製した後、 酢酸ェ チルーへキサンから再結晶し、 表題化合物 （0.97 g、 収率 76%) を得た。
融点 86-88 °C。
¾ NMR (CDC13) δ 1.36 (3Η, s), 1.47 (3H， s), 2.76—2.98 (3H, m)， 3.25—3.35 (1H, m)， 3.75-3.83 (1H, m)， 4.09-4.18 (2H, m), 5.16 (2H, s)， 7.33-7.37 (5H, m)。
実施例 28 N - [(3-フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，1 -ジフエ二 ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7(1H)-カルボキサミド
実施例 4と同様の方法により、イソシァン酸フェニルの代わりにィソシァン酸 3-フル ォロベンジルを用いて表題化合物を得た。 収率 64%。
融点 110-111 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 62.18 (IH, dd, J=13.3 Hz， 11.3 Hz), 2.93 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.09 (IH, dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz) , 3.66 (IH, m)， 3.86 (1H， dd, J=12.9 Hz, 2.5 Hz), 4.02 (1H， dd, J=13.3 Hz, 2.5 Hz), 4.38-4.46 (3H， m)， 4.83 (IH, t, J=5.3 Hz) , 6.96-7.06 (2H, m)， 7.25—7.39 (10H, m)， 7.51 (2H, m)。 実施例 29 テトラヒドロ (4 -メチルフエニル）メチル] - 3-ォキソ - 1，1-ジフエニル - 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 4と同様の方法により、イソシァン酸フエエルの代わりにィソシァン酸 4-メチ ルベンジルを用いて表題ィヒ合物を得た。 収率 31%。
融点 112-113 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾NMR (CDC13) 52.16 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.33 (3H， s)， 2.89 (IH, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.07 (IH, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz) , 3.62 (IH, m)， 3.83 (IH, dd, J=13.0 Hz, 2.4 Hz), 4.02 (1H， dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.36 (2H， t, J=5.4 Hz), 4.42 (1H， dd, J=ll.2 Hz, 3.7 Hz) , 4.69 (1H， m)， 7.15 (4H, m), 7.27-7,39 (8H, m)， 7.51 (2H， m)0
実施例 30 テトラヒドロ -3-ォキソ -1， 1 -ジフェ二ル- N -（2-チェニルメチル) - 3H -ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド
実施例 10と同様の方法により、フエニルヒドラジンの代わりにチオフェン -2 -メチル アミンを用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 58%。
融点 94- 95。C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
XH NMR (CDC13) 82.18 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (1H， dt, 13.1 Hz, 3.5
Hz), 3.08 (IH, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.64 (1H， m), 3.84 (IH, dd, J=13.1 Hz, 2.6
Hz), 4.00 (1H， m)， 4.42 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 4.58 (2H， m), 4.81 (1H， m)，
6.96 (2H, m)， 7.21-7.39 (9H, m), 7.51 (2H， m)。
実施例 31 テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1 -ジフエニル- N- (2-ピリジニルメチル) -3H-ォ キサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 10と同様の方法により、 フエニルヒドラジンの代わりに 2- (アミノメチル） ピリジンを用いて表題化合物を得た。 収率 58%。
融点 65-66 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) δ2.20 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.93 (IH, dt, J=13.3 Hz， 3.6
Hz), 3.10 (IH, dt, =12.9 Hz, 3.6 Hz), 3.85 (2H, dt, J=12.9 Hz, 2.6 Hz), 4.04 (IH, m), 4.44 (IH, dd, J=11.2 Hz, 2.4 Hz), 4.51 (2H， t, J=4.5 Hz), 6.02 (1H， t, J=4.5 Hz), 7.25-7.38 (10H, m)， 7.52 (2H, m), 7.75 (1H， m)， 8.52 (IH, d， J=4. Hz)0 実施例 32 へキサヒドロ- 1， 1 -ジフエ二ル- 7- [(1，2，3，4 -テトラヒドロイソキノリン -2 -ィル）カルボ二ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン
実施例 10と同様の方法により、フエニルヒドラジンの代わりに 1, 2, 3， 4-テトラヒド 口イソキノリンを用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 491
融点 93-94 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 82.23 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.86-2.95 (3H， m)， 3.14 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz)， 3.43 (IH, m)， 3.52-3.65 (3H， m)， 3.84 (IH, dd, J=13.0 Hz, 2.8 Hz), 4.43 (2H， m), 4.59 (1H， dd, J=ll.2 Hz, 3.4 Hz) , 7.08-7.19 (4H, m), 7.25—7.39 (8H, m)， 7.52 (2H， m)。
実施例 33 テトラヒドロ- 3_ォキソ -1， 1-ジフエニル _N_[[4- (トリフルォロメチル）フ ェニル]メチル] - 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 ( 1H) -力ルポキサミ ド
実施例 10と同様の方法により、 フエニルヒドラジンの代わりに 4- (トリフルォロメ チル)ベンジルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 551
融点 109-110 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
賺 (CDC13) 52.19 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.94 (IH, dt, J=12.8 Hz, 3.3 Hz), 3.07 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.65 (IH, m), 3.86 (1H， dd, J=13.0 Hz, 2.6 Hz), 4.02 (1H， dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.40-4.54 (3H， m)， 4.88 (IH, m)， 7.26-7.41 (10H, m)， 7.50 (2H, m)， 7.58 (2H, d, J=8.1 Hz)0
実施例 34 N- [(4 -クロ口フエニル）メチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1,1 -ジフエニル - 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド
実施例 10と同様の方法により、フエニルヒドラジンの代わりに 4-クロ口ベンジルァ ミンを用いて表題化合物を得た。 収率 45%。
融点 110-111 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 82.17 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz)， 2.91 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.3 Hz), 3.08 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz)， 3.64 (1H， m), 3.85 (IH, dd, J=12.8 Hz, 2.6 Hz), 4.02 (1H， m)， 4.34-4.43 (3H, m)， 4.79 (IH, m), 7.20—7.39 (12H， m)， 7.51 (2H， m)。
実施例 35 N- [ [4- (ジメチルァミノ）フエニル]メチル] -テトラヒドロ - 3 -ォキソ- 1， 1 - ジフエニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド
実施例 10と同様の方法により、フエニルヒドラジンの代わりに 4 -（ジメチルァミノ） ベンジルァミンを用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 26%。
融点 100-101 °c (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾薩 (CDC13) δ2.14 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.91 (IH, m), 2.93 (6H, s)， 3.06 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.60 (IH, m), 3.82 (IH, dd, 】=13.0 Hz, 2.6 Hz), 4.03 (IH, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.30 (2H, m), 4.42 (1H， dd, J=ll.2 Hz, 3.6 Hz)， 4.58 (IH, m)， 6.69 (2H， d, J=4.4 Hz), 7.16 (2H， d, J=4.4 Hz), 7.25-7.39 (8H， m)， 7.51 (2H， m)。
実施例 36 テトラヒドロ- N - [ [4 -(メチルスルホニル）フェエル]メチル] - 3-ォキソ -1，卜ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミ ド
実施例 10と同様の方法により、 フエニルヒドラジンの代わりに 4- (メチルスルホニ ル)ベンジルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 33%。
融点 147-148 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾ NMR (CDC13) 82.19 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.92 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.3 Hz), 3.01 (3H, s)， 3.08 (IH, m)， 3.71 (1H， m), 3.84 (1H， dd, J=12.8 Hz, 2.4 Hz), 4.03 (1H， dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.43 (1H， dd, J=ll.2 Hz, 3.7 Hz), 4.49 (2H, m)， 5.23 (1H， t， J=5.8 Hz), 7.26-7.44 (10H, m)， 7.51 (2H, m)， 7.82 (2H， d, J=8.4 Hz) 実施例 37 N-C (4 -フルォ口フエエル)メチル] -テトラヒドロ -1， 1 -ジメチル- 3-ォキソ - 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルボキサミド
テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジメチル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボ ン酸 （フエニルメチル）エステル （0.12 g、 0.39 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し 、 10%パラジウム炭素 （12 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 反応液を セライトろ過し、 セライトをエタノールで洗浄した後ろ液を減圧濃縮した。 残渣をテト ラヒドロフラン （10 mL) に溶解し、 イソシアン酸 4-フルォロベンジル （0.20 mL、 1.6 mmol) を加え、 混合物を 50でで 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1 から 1:9) で精製し、 表題化合物 (0.11 g、 収率 86%) を得た。
油状。
¾ MR (CDC13) 01.37 (3Η, s)， 1.48 (3H, s)， 2.65—2.73 (1H, m), 2.95—3.03 (2H， m), 3.34-3.39 (1H， m)， 3.66-3.83 (2H， m), 4.17-4.23 (1H， m)， 4.40 (2H， d, J=5.5 Hz), 4.77 (1H, br s)， 6.99-7.05 (2H, m)， 7.25—7.30 (2H, m)。
実施例 38 テトラヒドロ- 1， 1 -ジメチル- 3-ォキソ- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン - 7(1H)-カルボン酸フエ二ノレエステノレ
へキサヒドロ- 1， 1 -ジメチル- 3H -ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 3 -オン （0.10 g、 0.59 mmol)をテトラヒドロフラン （10 mL)に溶解し、 トリェチルァミン （0.17mL、 1.2 mmol) およびクロ口炭酸フエニル （0. ll mL、 0.88 mmol) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1 から 1:2) で精製した。 精製後、 減圧濃縮中に析出した結晶をろ取し、 表題化合物 （0.14 g、 収率 80%) を得た。
融点 144-145で。
¾ NMR (CDC13) 61.41 (3Η, s)， 1.51 (3H, s)， 2.74-3.16 (3H, m), 3.43-3.47 (1H， m), 3.88-3.91 (1H, m), 4.19-4.31 (2H, m), 7.09-7.41 (5H, m)。
実施例 39 N -（4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ- 1， 1-ジメチル- 3 -ォキソ -3H -ォキ サゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 ( 1H) -力ルポキサミ ド
へキサヒドロ- 1，1 -ジメチル- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 3 -オン （0.10 g、 0.59 mmol) をテトラヒドロフラン （10 mL) に溶解し、 イソシアン酸 4-フルオロフヱニル (0.12 g、 0.88 mmol) を加え、 混合物を 50でで 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1から 1:9
) で精製した。 精製後、 減圧濃縮中に析出した結晶をろ取し、 表題化合物 （136 mg、 収 率 75%) を得た。
融点 199-201 °C。
腿 (CDC13) δ 1.41 (3Η, s)， 1.50 (3H， s), 2.73—2.81 (1H， m)， 3.07-3.11 (2H, m),
3.42-3.46 (IH, m), 3.79—3.91 (2H, m)， 4.24-4.28 (1H， m), 6.32 (IH, br s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.26-7.31 (2H， m)。
実施例 40 N -（2 -フリルメチル) -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1, 1-ジフエニル - 3H-ォキサ ゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド
実施例 10と同様の方法により、 フエニルヒドラジンの代わりにフルフリルアミンを 用いて表題化合物を得た。 収率 55%。
融点 120-121 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾ NMR (CDC13) 62.16 (1H， dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.3
Hz), 3.08 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.64 (IH, m)， 3.84 (1H， dd, J=13.0 Hz, 2.8
Hz), 4.00 (IH, dd, J=13.1 Hz, 2.3 Hz), 4. 1 (3H, m), 4.77 (IH, m), 6.22 (IH, d,
J=3.1 Hz), 6.31 (IH, m)， 7.27-7.41 (9H, m), 7.51 (2H， m)。
実施例 41 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，卜ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン
- 7(1H) -力ルボン酸 （フエュルメチル）エステル
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4-フルオロフヱエルの代わりにクロ口炭酸 ベンジルを用いて表題化合物を得た。 収率 75%。
融点 157-158 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾NMR (CDClg) 52.23 (IH, m)， 2.80 (IH, m), 3.04 (IH, dt, J=12.8 Hz, 10.3 Hz), 3.85
(IH, dd, 】=13.2 Hz, 3,1 Hz), 4.01-4.14 (2H, m), 4.36 (1H， d, J=10.3 Hz), 5.16 (2H, m)， 7.28-7.40 (13H, m)， 7. 7 (2H, m)。
実施例 42 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- N- (2-フエニルェチル) - 3H-ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド
実施例 10と同様の方法により、フエニルヒドラジンの代わりに 2 -フエネチルァミン を用いて表題化合物を得た。 収率 26%。
融点 75-76 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。 ¾ NMR (CDC13) S2.13 (IH, dd， J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.78-2.87 (3H， m), 3.00 (1H， dt, ]=12.8 Hz, 3.5 Hz) , 3.45-3.55 (3H, m)， 3.80 (IH, dd, J=12.8 Hz, 2.6 Hz)， 3.89 (1H， m), 4.36 (2H, m)， 7.18-7.48 (13H, m), 7.49 (2H， m)。
実施例 43 N- (2， 3 -ジヒドロ- IH-ィンデン - 1 -ィル) -テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1,；! -ジフ ェニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H) -カルポキサミド
実施例 1 0と同様の方法により、フエニルヒドラジンの代わりに 1 -ァミノインダンを 用いて表題化合物を得た。 収率 29%。
融点 133- 134で （ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 51.77 (1H， m), 2.16 (1H， m), 2.62 (1H， m), 2.86—3.10 (4H, m)， 3.60 (1H， m), 3.85 (IH, d, J=12.9 Hz) , 4.08 (1H， m), 4.48 (IH, m)， 4.63 (IH, d， J=8.0 Hz), 5.37 (1H， m), 7.24-7.40 (12H， m)， 7.52 (2H， m)D
実施例 44 テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1-ジフエニル- N- (1-フエ二ルェチル)- 3H-ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド
実施例 1 0と同様の方法により、フエニルヒドラジンの代わりに 1 -フエネチルァミン を用いて表題化合物を得た。 収率 60%。
融点 120 - 121 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) δ 1.48 (3H， dd, J=6.7 Hz, 5.8 Hz), 2.12 (IH, m), 2.91 (IH, m), 3.05 (IH, m)， 3.59 (IH, m), 3.84 (IH, d, J=12.6 Hz)， 4.03 (1H， m)， 4.40 (IH, dt, J=ll.3 Hz, 3.7 Hz), 4.64 (IH, t， J=7.0 Hz), 4.97 (IH, quintet, J=7.0 Hz), 7.22— 7.40 (13H， m), 7.50 (2H, m)。
実施例 45 1， 1-ジシク口プロピル-テトラヒドロ- 3-ォキソ- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピ ラジン- 7 (1H) -力ルポン酸 （フェニルメチル）エステル
2- (ジシクロプロピルヒドロキシメチル) -1,4 -ピペラジンジカルボン酸 ビス（フエ二 ルメチル)エステル （1.4 g、 3.0 mmol) を N， N-ジメチルホルムアミド （15 mL) に溶解 し、 60%水素化ナトリウム （0.13 g、 3.3 mmol) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌し た。反応液を酢酸ェチル （100 mL)で薄めた後、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 抽出液を水洗した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7:1から 3:1) で精製し、 表題 化合物 （0.62 g、 収率 58%) を得た。
油状。
腿 (CDC13) δ 0.44-0.60 (8Η, m)， 0.85—0.92 (IH, m), 1.03—1.11 (1H， m)， 2.82-3.13 (3H, m)， 3.43-3.48 (IH, m), 3.73-3.78 (IH, m)， 4.09-4.20 (2H， m)， 5.17 (2H, s), 7.26 (2H， s)， 7.37 (3H， s)。
実施例 46 テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフエ二ル- N -（3-ピリジニルメチル) - 3H-ォ キサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 ( 1H) -カルボキサミド
実施例 10と同様の方法により、 フエニルヒドラジンの代わりに 3 -（アミノメチル） ピリジンを用いて表題化合物を得た。 収率 41%。
融点 191-192 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 82.18 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.92 (1H， dt, J=13.0 Hz, 3.3 Hz), 3.08 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.66 (IH, m), 3.86 (1H， dd, J=12.9 Hz, 2.6 Hz), 4.00 (1H， d， =13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.42 (3H， m)， 4.92 (IH, m)， 7.25-7.39 (10H， m), 7.51 (2H, m), 7.64 (1H， m), 8.52 (1H， s)。
実施例 47 N- (2，4-ジフルオロフヱニル) -テトラヒドロ- 3 -ォキソ _1， 1-ジブヱニル - 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド
実施例 4と同様の方法により、 イソシアン酸フエ二ノレの代わりにイソシアン酸 2,4- ジフルオロフェニルを用いて表題化合物を得た。 収率 51%。
融点 98- 99 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾ NMR (CDC13) 62.28 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.05 (IH, dt, J=12.8 Hz, 3.0 Hz), 3.18 (IH, dt, J=12.7 Hz, 3.0 Hz), 3.83 (1H， d， =13. OHz)， 3.94 (IH, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.03 (IH, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.49 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz) , 6.38 (IH, br s)， 6.86 (2H， m)， 7.30-7.42 (8H， m), 7.52 (2H， m), 7.89 (IH, m)。 実施例 48 N- (4-クロ口フエ二ル）-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H -ォキ サゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド
実施例 4と同様の方法により、イソシァン酸フェニルの代わりにィソシァン酸 4 -ク口 口フエニルを用いて表題ィヒ合物を得た。 収率 70%。
融点 121- 122 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) 62.23 (IH, dd， J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.01 (1H， dt, J=12.7 Hz, 2.9 Hz), 3.14 (1H， dt, J=12.7 Hz, 3.0 Hz), 3.82 (1H， d, J=13.0 Hz) , 3.91 (1H， dd, J=13.0 Hz, 2.6 Hz), 4.03 (1H， dd, J=13.3 Hz, 2.5 Hz), 4.47 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 6.43 (IH, br s)， 7.23-7.42 (12H, m)， 7.52 (2H， m)。
実施例 49 テトラヒドロ- N- (4-メ トキシフエニル) -3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォ キサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 4と同様の方法により、イソシァン酸フエニルの代わりにィソシァン酸 4 -メト キシフエニルを用いて表題化合物を得た。 収率 80%。
融点 241-242 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
¾ NMR (CDC13) δ2.22 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.98 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.0 Hz), 3.14 (IH, dt, J=12.8 Hz, 3.0 Hz)， 3.78 (3H, s)， 3.87-3.92 (2H, m)， 4.02 (IH, dd, J=13.3 Hz, 3.0 Hz), 4.46 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 6.25 (1H， br s), 6.85 (2H， d, J=9.0 Hz), 7.20 (2H， d, J=9.0 Hz), 7.29-7.39 (8H， m)， 7.50 (2H， m)。 実施例 50 テトラヒドロ- N- (2-ナフチルメチル )_3 -ォキソ - 1， 1 -ジフエニル- 3H -ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 10と同様の方法で、フエニルヒドラジンの代わりに 2- (アミノメチル)ナフタ レンを用いて表題化合物を得た。 収率 43°/0。
融点 163- 164 °C (ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
¾ NMR (CDC13) 82.16 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.85 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.3 Hz), 3.03 (IH, dt, =12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.56 (1H， m), 3.78 (1H， dd, J=13.0 Hz, 2.8 Hz), 4.03 (IH, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.41 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 4.76 (1H， t, J=4.6 Hz), 4.87 (2H， m)， 7.25-7.54 (14H， m)， 7.80 (1H， m)， 7, 87 (IH, m)， 8.01 (IH, m)。
実施例 51 1， 1-ジシク口プロピル- N-[ (4-フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ - 3 -ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド 1， 1 -ジシク口プロピル-テトラヒドロ- 3 -ォキソ -3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7(1H) -力ルボン酸 （フエ二ルメチノレ）エステル （0.18 g、 0.50 mmol) をエタノーノレ (10 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （17 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温でー晚撹拌し た。 反応液をセライトろ過し、 セライトをエタノールで洗浄した後、 ろ液を減圧濃縮し た。 得られた 1,トジシクロプロピル -へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3- オンをテトラヒドロフラン （10 mL) に溶解し、 イソシアン酸 （4 -フルォロ）ベンジルェ ステル （0.25 mL、 2.0 mmol) を加え、 混合物を 50でで 4 時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮した後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 1 から 1:4) で精製し、 表題化合物 （0.16 g、 1，トジシクロプロピル-テトラヒドロ- 3 -ォ キソ- 3H-ォキサゾロ [3, 4- a]ピラジン- 7 (1H)-カルボン酸 （フエニルメチル)エステルか らの収率 87%) を得た。
油状。
¾腿 (CDC13) δ 0.44-0.61 (8Η, m), 0.87—0.91 (1H， m), 1.07—1.12 (IH, m), 2.92-3.10
(3H， m), 3.53 (IH, dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz), 3.70-3.79 (2H, m), 4.27-4.42 (3H， m), 4.76 (IH, br s)， 7.03 (2H, t, J=8.6 Hz) , 7.26-7.31 (2H， m)。
実施例 52 1, 1 -ジシク口プロピル - N- (4-フルォロフエニル) -テトラヒドロ- 3-ォキソ
- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ビラジン- 7 (1H)-カルポキサミ ド
実施例 51と同様の方法により、 1， 1 -ジシク口プロピル-テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 3H - ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H) -力ルポン酸 （フエニルメチル)エステルから得られ た 1,1-ジシクロプロピノレ-へキサヒドロ -3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3 -オンとイソ シアン酸 （4 -フルォロ）フエニルから、 表題化合物 （0.15 g、 1， 1 -ジシクロプロピル-テ トラヒドロ- 3-ォキソ -3Η-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 7 (1H)-カルボン酸 （フエニルメ チル）エステルからの収率 83°/。） を得た。
油状。
腿 (CDC13) 60.46-0.62 (8Η, m)， 0.89-0.93 (IH, m), 1.13-1.28 (1H， m)， 3.03-3.13 (3H， m)， 3.60 (IH, dd, J=3.7 Hz, 11.3 Hz), 3.83—3.90 (2H， m), 4.33—4.37 (IH, m)， 6.35 (1H， br s)， 6.99 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.26—7.32 (2H， m)。 実施例 53 1, 1-ジシク口プロピル-テトラヒドロ- 3 -ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピ ラジン- 7 (1H)-カルボン酸 フエニルエステル
1，：!-ジシク口プロピル-テトラヒドロ- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン - 7(1H)-カルボン酸 （フヱニルメチル）エステル （0.18 g、 0.50 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （17 mg) を加え、 水素雰囲気下、 混合物を室温で一 晚撹拌した。 反応液をセライトろ過し、 セライトをエタノールで洗浄した後、 ろ液を減 圧濃縮した。得られた 1, 1 -ジシク口プロピル -へキサヒドロ- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ビラ ジン- 3-オンをテトラヒドロフラン （10 mL)に溶解し、 トリェチルァミン （0.14mL、0.99 mmol) およびクロ口炭酸フエニル （90/zL、 0.74 mmol) を加え、 混合物を室温で 2時間 撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7:1から 1:1)で精製した後、 ジィ ソプロピルエーテル一へキサンから再結晶し、 表題化合物 （0.15 g、 1,1-ジシクロプロ ピル-テトラヒドロ- 3 -ォキソ- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン -7 (1H) -カルボン酸 （フェ ニルメチル)エステルからの収率 88%) を得た。
融点 102-104 °C。
MR (CDC13) δ 0.47-0.60 (8Η, m)， 0.89-0.92 (IH, m), 1.10—1.18 (IH, m)， 2.80-3.10 (3H， m)， 3.62 (IH, dd, J=3.7 Hz, 11.3 Hz), 3.84-3.88 (IH, m), 4.20-4.26 (2H， m), 7.12 (2H， d， J=7,9 Hz)， 7.21—7.26 (IH, m)， 7.39 (2H, t, J=7.9 Hz)0
実施例 54 へキサヒドロ- 1, 1-ジフエニル- 7- (フエニルスルホニル）- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン
へキサヒドロ- "ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン （50 mg、 0.17 mmol) のクロ口ホルム （2 mL) 溶液にピリジン （0.5 mL) およびベンゼンスルホユルク ロリ ド （43 mg、 0.24 mmol) を順次加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 1)で 精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化し、 表題化合物 （27mg、 収率 37%) を 得た。 融点 236-237 °C。
¾賺 (CDC13) δ 1.70 (IH, t， J=11.4 Hz), 2.22 (1H， dt， J=12.0 Hz, 3.6 Hz), 3.23 (IH, m)， 3.43 (1H， m)， 3.69 (1H， dd, J=ll.9 Hz, 3.6 Hz) , 3.90 (1H， dd, J=13.5 Hz, 2.6 Hz), 4.57 (IH, dd, J=ll.1 Hz, 3.7 Hz), 7.27-7.51 (14H, m), 7.60 (1H， m)。 実施例 55 1, 1 -ジシク口へキシル -N -（2， 4 -ジフルオロフヱ二ル) -テトラヒドロ- 3 -ォ キソ - 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド
1, 1-ジシク口へキシル -へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン （0.13 g、 0.42 mmol) をトルエン （1.5 mL) に溶解し、 イソシアン酸 2， 4-ジフルオロフェニノレ (0.10 g、 0.64 mmol) を加えて 60でで 14時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 :2) で精製した後、 へキサンから結晶化し、 表題化合物 （0.12 g、 収率 59%) を得た。
¾ NMR (CDC13) δθ.88 (2Η, m), 1.00 (2H, m)， 1.17—1.41 (9H， m)， 1.70—2.04 (9H， m), 2.99 (1H， dt, J=12.3 Hz, 3.2 Hz)， 3.10 (2H, m)， 3.66 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz) , 3.84 (1H， dd, J=12.8 Hz, 2.2 Hz), 3.93 (1H， m)， 4.18 (1H， m), 6.46 (IH, br s), 6.88 (2H, m), 7.93 (IH, m)。
実施例 56 1， 1-ジシク口へキシル -N - [(4 -フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ - 3 -ォキソ- 3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 55と同様の方法により、イソシアン酸 2， 4-ジフルオロフヱニルの代わりにィ ソシアン酸 4-フルォロベンジルを用いて表題化合物を得た。 収率 58%。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 60.88 (2Η, m)， 0.99 (2H， m), 1.17-1. 5 (8H， m)， 1.53 (IH, m), 1.68-2.04 (9H， m), 2.90-2.99 (3H, m), 3.60 (IH, dd, J=11.4 Hz, 3.7 Hz), 3.74 (2H， m)， 4.13 (IH, m)， 4.41 (2H， dq， J=17.2 Hz, 5.3 Hz), 4.80 (IH, t, J=5.3 Hz), 7.03 (2H， t， J=8.6 Hz), 7.28 (2H, m)0
実施例 57 1,：! -ジシク口へキシル-テトラヒドロ- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピ ラジン- 7 (1H)-カルボン酸 フエニルエステル 1， 1-ジシク口へキシノレ -へキサヒドロ- 3H -ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン - 3-オン (0.13 g、 0.42 mmol) のテトラヒドロフラン （1 mL) 溶液にジィソプロピルェチルァミン （0.5 mL) とクロ口炭酸フエニル （0.10g、 0.64 mmol) を順次カ卩え、 混合物を室温で 14時間 撹拌した。 反応液を濃縮した後シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =7:3)で精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化し、 乾燥して表題化合 物 （88 mg、 収率 49%) を得た。
融点 171.2-172.2 °C。
¾ MR (CDC13) δ 1.00 (2Η, m), 1.15—1.35 (7H， m), 1.40—1.60 (3H， m)， 1.72—2.05 (10H， m)， 2.95-3.35 (3H， m)， 3.67 (1H， m), 3.84 (IH, m)， 4.21 (1H， dd, J=12.9 Hz, 3.2 Hz), 4.35 (IH, m), 7.12 (2H， d， J=7.7 Hz), 7.21 (1H， m), 7.39 (2H, t, J=7.7 Hz) 実施例 58 テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1, 1 -ジフエニル- N- (2-ピリジニル )- 3H-ォキサゾ 口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
へキサヒドロ- 1,1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン (0.10 g、 0.34 mmol) のテトラヒドロフラン （1 mL) 溶液にジイソプロピルェチルァミン （0· 4 mL) と 炭酸ビス（トリクロロメチル） （0.10 g、 0.34 mmol) を順次加え、 混合物を室温で 1 時 間撹拌した。 続いて 2-アミノビリジン （48 mg、 0.51 mmol) を加え、 室温で 15時間撹 拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:4)に付した後 、 アルミナカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1)で精製し、 ジイソ プロピルエーテルから粉末ィ匕して表題化合物 （4.0 mg、 収率 3°/0) を得た。
非晶質。
¾匿 (CDC13) 52.27 (IH, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.77 (1H， dt， J=13.2 Hz, 3.7 Hz), 3.08 (IH, dt, J=12.6 Hz, 3.7 Hz), 3.77 (1H， dd, J=13.3 Hz, 3.1 Hz), 4.05 (2H, m)， 4.43 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 7.04 (2H， d, J=8.0Hz)， 7.07 (IH, m), 7.19-7.39 (10H, m), 7.66 (IH, t, J=8.0 Hz), 8.40 (1H， d， J=4.7 Hz)0
実施例 59 N-ベンゾィノレ-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエ二ノレ- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド
ベンズアミド （1.0 g、 8.3 mmol) を 1,2-ジクロロェタン （5 mL) に溶解し、 二塩化 ォキサリル （1.2 g、 9.1 mmol) を加えて 90 °Cで 30時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 した後、 トルエン （4mL) を加えて溶解し、 へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾ 口 [3， 4- a]ピラジン- 3-オン （0,20 g、 0.68 mmol) を加えて 60 で 6 時間撹拌した。 反応液を半分の量まで減圧濃縮し、 析出した結晶をろ去した後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製し、 トルエン （4mL) を加 えて析出した結晶をろ去した。 ろ液を濃縮した残渣を再びシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1)で精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結 晶化し、 表題化合物 (70 mg、 収率 23%) を得た。
融点 170-171 °Co
¾ NMR (CDC13) 82.38 (1H， m), 2,96 (IH, m), 3.32 (1H， m), 3.80 (IH, m)， 3.93 (1H， dd, J=13.3 Hz, 3.3 Hz), 4.05 (IH, m), 4.85 (1H， m), 7.25-7.62 (13H, m), 7.86 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.01 (1H， m)。
実施例 60 1, 1-ビス（4-フルオロフェニル)- N- (2， 4-ジフルオロフェニル)-テトラヒ ド ロ- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン -7 (1H)-力ルポキサミド
実施例 55と同様の方法により、 1， 1 -ジシク口へキシル-へキサヒドロ- 3H -ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 3-オンの代わりに 1， 1-ビス（4-フルオロフェニル) -へキサヒ ドロ - 3H- ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オンを原料に用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 341 非晶質。
¾ NMR (CDC13) 82.24 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.08 (IH, dt, J=12.3 Hz, 3.0 Hz), 3.19 (IH, dt, J=12.0 Hz, 3.1 Hz), 3.81 (1H， d， J=12.2 Hz), 3.94 (1H， dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.03 (1H， m)， 4.43 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 6.39 (IH, s), 6.87 (2H， t， J=8.2 Hz), 7.03—7,12 (4H, m)， 7.26-7.31 (2H, m), 7.47 (2H， m)， 7.87 (1H， m)0
実施例 61 1， 1 -ビス (4 -フルオロフヱニル) - N- [ (4-フルオロフヱニル)メチル] -テトラ ヒドロ- 3-ォキソ -3H -ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルポキサミ ド 実施例 55と同様の方法により、 1， 1 -ジシク口へキシル -へキサヒドロ- 3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オンの代わりに 1, 1-ビス（4 -フルオロフェニル) -へキサヒドロ- 3H- ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オンを、ィソシアン酸 2, 4 -ジフルオロフェニルの代わり にイソシアン酸 4-フルォロベンジルを用いて表題化合物を得た。 収率 52%。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 62.13 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz)， 2.94 (IH, dt, J=13.1 Hz, 3.3 Hz), 3.09 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.3 Hz), 3.59 (1H， m), 3,86 (1H， dd, J=13.1 Hz, 3.0 Hz), 4.03 (1H， m), 4.30-4.45 (3H， m), 4.76 (IH, m)， 7.01—7.11 (6H， m), 7.22-7.28 (4H, m), 7.46 (2H， m)。
実施例 62 1， 1 -ビス（4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カルボン酸 フヱニルエステル
実施例 57と同様の方法により、 1， 1-ジシク口へキシル-へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オンの代わりに 1,1-ビス（4-フルオロフェニル） -へキサヒドロ - 3H- ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オンを用いて表題化合物を得た。 収率 521
融点 140-141 °C。
¾ NMR (CDC13) δ 2.20-2.50 (1H， m)， 2.80-3.10 (1H， m)， 3.19 (IH, dt, J=12.6 Hz, 3.7 Hz), 3.95 (IH, dd, J=13.3 Hz, 3.2 Hz), 4.04 (IH, d, J=ll.5 Hz), 4.30 (IH, d， J=12.5 Hz), 4.44 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.3 Hz), 7.03-7.12 (6H， m), 7.20-7.31 (3H, m), 7.38 (2H， m), 7.47 (2H， m)。
実施例 63 N_ [(テトラヒドロ -3 -ォキソ- 1， 1-ジフヱニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラ ジン _7 (1H) -ィル）カルボニル] -β -ァラニン ェチルエステル
実施例 55と同様の方法により、 1， 1 -ジシク口へキシル-へキサヒドロ- 3Η -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オンの代わりに、 へキサヒドロ- 1， 1 -ジフエ二ノレ- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オンを、 ィソシアン酸 2, 4-ジフルオロフ工ニルの代わりに 3 -ィソ シアナートプロピオン酸ェチルを用いて表題化合物を得た。 収率 45%。
¾腿 (CDC13) δ 1.26 (3H， t， J=7.1 Hz), 2.15 (1H， dd, J=13.4 Hz, 11.3 Hz), 2.53 (2H, m), 2.87 (IH, dt, J=13.1 Hz, 3.6 Hz) , 3.06 (IH, dt， J=13.0 Hz, 3.6 Hz), 3.48 (2H， m)， 3.64 (IH, m), 3.84 (1H， dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 3.97 (IH, m), 4.15 (2H， q， J=7.1 Hz), 4.40 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 5.29 (1H， t, J=5.7 Hz), 7.27-7.42 (8H， m), 7.51 (2H, m)。
実施例 64 テトラヒドロ- N- [2- (4-モルホリニル）ェチル ]-3-ォキソ -1, 1 -ジブェニル - 3H -才キサゾ口 [3， 4 - a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド
へキサヒドロ- 1,1-ジフエニノレ- 3H -ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 3-オン （0.17 g、 0.58 mmol)をトルエン （1.5mL)に溶解し、ィソシアン酸 2-プロモェチル (0.10 g、 0.67 mmol ) を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付し、 フラクションを集めて濃縮した。 残渣を N，N-ジメチルホルムアミド （2 mL) に溶解し、 モルホリン （0.20 g、 3.9 mmol) を加え て 60でで 16 時間撹拌した。 反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 有機層 を水洗、 減圧濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） で精製した後、 へキサンから結晶化し、 表題化合物 （66 mg、 収率 26%) を得た。 融点 174-175 °C。
¾NMR (CDC13) δ2.18 (IH, dd, J=13, 2 Hz, 11.3 Hz), 2.44 (4H, m)， 2.49 (2H， t， J=5.4 Hz), 2.89 (1H， dt, J=13.1 Hz, 3.6 Hz), 3.09 (IH, dt, J=13.0 Hz, 3.6 Hz), 3.31 (2H, m)， 3.65-3.70 (5H, m), 3.89 (2H, m), 4.42 (1H， dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.12 (IH, m)， 7.30-7.41 (8H， m), 7.51 (2H, m)。
実施例 65 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエ二ル- N-[(4 -ピリジニル）メチル] - 3H - ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド
4- (アミノメチル）ピリジン （0.50 g、 4.6 mmol) をテトラヒドロフラン （5 mL) に溶 解し、 氷冷下ジィソプロピルェチルァミン （1.5 mL) とクロ口ギ酸 4-二トロフエニル (1.0 g、 5.0 mmol) を加えて 0でで 30分間撹拌した。 続いてへキサヒドロ- 1，1-ジフ ェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン （0.15 g、 0.51 mmol) を加えて 0でか ら室温まで昇温しつつ 16 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液お ょぴ水で洗净して減圧濃縮した。 残後をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル）で精製した後、 へキサンから粉末化し、 表題化合物 （0.12g、 収率 56%)を 得た。 ¾ MR (CDC13) δ2.20 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.96 (1H， dt, J=13.0 Hz， 3.3 Hz), 3.11 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.69 (1H, m)， 3.88 (1H， dd, =13.0 Hz, 2.7 Hz), 4.02 (1H, m)， 4.31-4.47 (3H， m)， 5.02 (1H， t, J=5.7 Hz) , 7.18 (2H, d， J=6.0 Hz), 7.27-7.40 (8H， m), 7.51 (2H, m), 8.54 (2H， d， J=6.0 Hz)0
実施例 66 テトラヒドロ- N- [(卜ォキシド- 4 -ピリジ -ル）メチル] -3-ォキソ - 1,；! -ジフ ェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，；!-ジフエニル- N-[(4-ピリジニル）メチル] -3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン -7(1Η)-カルボキサミド （60 mg、 0.14 mmol) をジクロロメタン （1 mL) に溶解し、 m-クロ口過安息香酸 （40 mg、 0.23 mmol) を加えて室温で 5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で洗浄して減圧濃縮した。 残渣にへキサン を加えて粉末化させ、 乾燥して表題化合物 （34 mg、 収率 55%) を得た。
非晶質。
¾NMR (CDC13) 62.21 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.92 (1H， m), 3.10 (1H， dt, J=13.0 Hz, 3.5 Hz), 3.88 (2H， m)， 4.06 (1H, m), 4.34-4.46 (3H, m), 5.83 (1H, t， J=5.9 Hz), 7.14 (2H, d, J=7.0 Hz)， 7.27-7.39 (8H， m)， 7.53 (2H， m)， 7.96 (2H, d， J=7.0 Hz) 実施例 67 N - [ (2 -シァノ -4-ピリジニル）メチノレ] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ ニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド
テトラヒドロ- N - [ -ォキシド- 4-ピリジニル）メチル] -3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H - ォキサゾロ [3，4-a]ピラジン- 7(1H)-カルポキサミド （34 mg、 0.08 mmol) をァセトァニ リ ド （1 mL) に溶解し、 トリメチルシリルシアニド （15 mg、 0.15 mmol) と塩化ジメチ ルカルパミル （16 mg、 0.15 mmol) を加えて室温で 20 時間撹拌した。 反応液を減圧濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル） で精製した後、 へキ サンを加えて粉末ィヒし、 表題化合物 (6 mg、 収率 17 %) を得た。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) δ2.23 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.98 (IH, dt, J=13.0 Hz, 3.2 Hz), 3,13 (IH, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz)， 3.70 (IH, m)， 3.91 (1H， dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 3.97 (1H， m), 4.35-4.50 (3H, m)， 5.16 (IH, t， J=5.8 Hz), 7.27-7.41 (9H, m)， 7.51 (2H， m), 7.60 (IH, s)， 8.63 (IH, d， J=5.7 Hz)0
実施例 68 テトラヒドロ- N_[2-(4-メチル- 1-ピペラジニル)ェチル] - 3-ォキソ- 1， 1 -ジ フェニル- 3H-ォキサゾ口 [3, 4- a]ビラジン- 7 (1H) -カルポキサミド
実施例 64と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1 -メチルピペラジンを用いて 表題化合物を得た。 収率 15%。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 02.17 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.29 (3H, s)， 2.35—2.52 (10H, m)， 2.88 (1H， dt, J=13.2 Hz, 3.5 Hz), 3.08 (IH, dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.30 (2H， m)， 3.68 (IH, m)， 3.86 (1H， dd, J=13.2 Hz, 2.9 Hz), 3.91 (1H， m)， 4.42 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 5.23 (1H， t， J=4.1 Hz), 7.30-7.41 (8H， m)， 7.52 (2H， m)。 実施例 69 [ [3- [ [ [(テトラヒドロ- 3 -ォキソ- 1， 1 -ジフェ二ル- 3H -ォキサゾ口 [3， 4- a] ピラジン - 7(1H)-ィル）カルボニル]ァミノ]メチル]フエニル]メチル]カルパミン酸 1， 1- ジメチノレエチノレエステノレ
実施例 65と同様の方法により、 4- (アミノメチル）ピリジンの代わりに [ [3 - (ァミノ メチル）フエニル]メチル]カルパミン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステルを用いて表題化合 物を得た。 収率 63%。
非晶質。
¾NMR (CDC13) 81.44 (9H， s), 2.15 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.87 (IH, dt, J=13.0 Hz, 3.4 Hz), 3.06 (IH, dt, J=12.9 Hz, 3.6 Hz), 3.66 (1H， m), 3.81 (IH, dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 4.03 (IH, dd, J=13.3 Hz, 2.7 Hz), 4.28 (2H， d， J=5.9 Hz), 4.31-4.44 (3H， m)， 4.88 (1H， br s)， 4.94 (1H， t， J=5.4 Hz), 7.17 (3H, m)， 7.25-7.39 (9H， m), 7.51 (2H, m)。
実施例 70 N - [[3 -（ァミノメチル）フエニル]メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジ フエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド トリフルォロ酢酸塩
[ [3- [[： [(テトラヒドロ -3-ォキソ- 1, 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H) -ィル）力ルポニル]ァミノ]メチル]フェニル]メチル]力ルバミン酸 1，卜ジメチル ェチルエステル （0.12 g、 0.22 mmol) にトリフルォロ酢酸 (1.5 mL) を加え、 混合物を 室温で 2時間撹拌した。 反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出した粉末をろ取 して乾燥し、 表題化合物 (0.11 g、 収率 84%) を得た。 ¾NMR (DMS0-d6) 52.08 (1H， dd, J=13.1 Hz, 11.3 Hz), 2.69 (1H， dt, J=13.0 Hz, 3.0 Hz) , 3.05 (1H, dt, J=12.9 Hz, 2.9 Hz) , 3.54-3.65 (2H， m) , 3.87-4.02 (4H, m)， 4.27 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J=ll.1 Hz, 3.5 Hz), 7.25-7,46 (12H, m), 7.56 (2H， m)， 8.10 (2H, br s)。
実施例 71 N - [(テトラヒドロ -3 -ォキソ- 1， 1-ジフェニル- 3H -ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラ ジン- 7 (1H)-ィル）カルボニル]グリシン ェチノレエステノレ
実施例 55と同様の方法により、ィソシアン酸 2, 4-ジフルオロフェニルの代わりにィ ソシアナト酢酸ェチルを用いて表題化合物を得た。 収率 99%。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) δ 1.29 (3H， t, J=7.1 Hz), 2.21 (1H, dd, J=13.4 Hz, 11.3 Hz), 2.93 (1H, dt, 】=13.1 Hz, 3.4 Hz), 3.11 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.6 Hz), 3.75 (1H， m)， 3.87 (1H, dd, J=12.9 Hz, 2.8 Hz), 3.92-3.99 (3H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.43 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 4.95 (1H， m), 7.27-7. 0 (8H, m), 7.51 (2H， m)。
実施例 72 N- [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフヱ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ビラ ジン- 7 (1H) -ィル）力ルポニル]グリシン
N- [(テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン-7 (1H) - ィル）カルボ二ノレ]グリシンェチノレエステノレ (1.5 g、 3.6 mmol)をエタノーノレ (10 mL) と テトラヒドロフラン （2 mL) に溶解し、 氷冷下 4 M水酸化ナトリゥム水溶液 (1.0 mL、 4.0 mmol) を加えて 0 °C で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にジェチルェ 一テルと水を加え、 水層を 4 M塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減 圧濃縮し、残渣にへキサンを加えて粉末化させ、乾燥して表題化合物 （1.2g、収率 84%) を得た。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 62.22 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz)， 2.91 (1H, dt, 13.0 Hz, 3.3 Hz), 3.10 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3. Hz) , 3.75 (1H， m), 3.85 (1H, dd, J=13.2 Hz, 2.8 Hz), 3.92 (1H， dd, J=13.4 Hz, 2.9 Hz), 3.98 (2H， d, J=5.3 Hz), 4.44 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.22 (1H， t， J=5.3 Hz), 7.27-7.39 (8H， m), 7.51 (2H, m)。
実施例 7 3 テトラヒドロ- N - [2_(4 -モルホリニル)- 2 -ォキソェチル ]-3_ォキソ - 1, 1-ジ フエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
N - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 7 (1H) - ィル）カルボニル]グリシン （0.15 g、 0.38 mmol) を N， N -ジメチルホルムアミ ド （3 mL) に溶解し、 モルホリン （0.14 g, 1.2 mmol)、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 (0.15 g、 0.76 mmol) および 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール (0, 11 g、 0.77 mmol) を加えて室温で 20時間撹拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で洗浄した後減圧濃 縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール =95： 5) で精製した後、 へキサンから粉末化し、 表題化合物 (90 mg、 収率 51%) を得た。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 82.20 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (1H， dt, J=13.3 Hz, 3.0 Hz), 3.09 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.2 Hz)， 3.44 (2H, m)， 3.64—3.71 (6H, m), 3.84 (2H， m)， 3.94-4.02 (3H， m), 4.41 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.5 Hz), 5.59 (1H， m), 7.28-7.41 (8H， m), 7.51 (2H, m)。
実施例 74 7- [[(4-フルオロフェニル）ァミノ]ァセチル] -へキサヒドロ- 1， 1 -ジフエ二 ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン
へキサヒドロ- 1, 1-ジフエニノレ- 3H -ォキサゾロ [3, 4 - a]ピラジン- 3 -オン （0.20 g、 0.68 mmol) をテトラヒドロフラン （3 mL) に溶解し、 氷冷下ジイソプロピルェチルァミン （1 mL) と塩化クロロアセチル (70 μレ 0.82 mmol) を加えて室温で 3 時間撹拌した。 続 いて 4-フルォロア二リン （0.13 mL、 1.4 mmol) を加え、 50 °C で 16 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を水洗し、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1)で精製した後、 へ キサンから結晶化し、 表題化合物 (45 mg、 収率 15%) を得た。
融点 203-204 °C。
¾ MR (CDC13) 52.11 (1H， m), 3.09 (2H， m)， 3.73 (1H， m)， 3.83—4.00 (3H， m)， 4.38 (1H, dd， J=11.4 Hz, 3.3 Hz), 4.50 (1H, m), 4.60 (1H, m)， 6.55 (2H， m)， 6.91 (2H, t， J=8.3 Hz), 7.33-7.43 (8H， m)， 7.50 (2H， m)。
実施例 7 5 テトラヒドロ- N- [2- (1H-ィミダゾール- 1-ィル)ェチル ]-3-ォキソ -1, 1 -ジ フェニル- 3H -ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 ( 1H) -力ルポキサミド
実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりにィミダゾールを用いて表題化 合物を得た。 収率 341
非晶質。
^NMR (CDCI3) S2, 17 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.84 (1H， m), 3.03 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.52 (2H， m), 3.69 (1H, m), 3.82 (1H, d， J=13.1 Hz), 3.93 (1H， m), 4.10 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J=ll.2 Hz, 3.6 Hz), 5.25 (1H, m)， 6.86 (1H， s)， 7.00 (1H， m)， 7.11 (1H, s), 7.28-7.42 (8H, m), 7.51 (2H， m)0
実施例 7 6 a- [[ (テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1，卜ジフヱ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4~a]ピ ラジン -7(1H)-ィノレ）カルボニル]ァミノ]ベンゼン酢酸 メチルエステル
実施例 6 5と同様の方法により、 4 -（アミノメチル）ピリジンの代わりにフエニルダリ シンメチルエステルを用いて表題化合物を得た。 収率 78%。
非晶質。
¾NMR (CDCI3) δ2.16 (1H， q, J=12.4 Hz) , 2.90-3.16 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.73 (3H, s)， 3.87 (1H， m), 4.02 (1H， dd, J=13.4 Hz, 2.5 Hz), 4.41 (1H, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 5. 2-5.50 (2H， m), 7.27-7. 0 (13H, m), 7.49 (2H, m)。 実施例 77 N -（ベンゾィルメチル) -テトラヒドロ- 3 -ォキソ- 1， 1 -ジフエ二ル- 3H -ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン-7 (1H) -カルボキサミ ド
実施例 1 24と同様の方法により、 4 -ァミノ - 1H -べンズィミダゾール- 1 -力ルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルの代わりに 2-アミノアセトフエノン （2 -ァミノァセトフ エノン塩酸塩を 1当量のジィソプロピルェチルァミンで中和） を用いて表題化合物を得 た。 収率 33%。
融点 99-102 °C。
¾NMR (CDC13) δ 2.20-2.28 (1Η, m), 2.92—3.01 (1H, m)， 3.11—3.18 (1H, m), 3.85-3.93 (2H， m)， 3.98-4.04 (1H, m)， 4.45 (1H, dd， J=3.5 Hz, 11.2 Hz), 4.74-4.80 (2H, m)， 5.60 (1H, tor s), 7.26-7.40 (8H， m)， 7.49-7.55 (4H, m), 7.61-7.65 (1H， m), 7.97-8.01
(2H, m)。
実施例 78 テトラヒドロ N- (2-ヒドロキシ- 1-フエ二ルェチル)- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ ニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド
α - [ [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3Η-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン - 7 (1H)-ィル）カルボニル]ァミノ]ベンゼン酢酸 メチルエステル （0.15g、 0.31mmol)を テトラヒドロフラン （2 mL) に溶解し、 水素化ホウ素リチウム （14 mg、 0.64 mmol) を 加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 洗した後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精 製した後、 へキサンから粉末ィ匕し、 表題化合物 （0.13 g、 収率 90%) を得た。
非晶質。
¾ MR (CDC13) δ2.14 (1Η, m), 2.42 (1H， ra)， 2.96 (1H, m)， 3.08 (1H, m)， 3.67 (1H, m), 3.87 (3H， m)， 4.05 (1H， dd, J=13.4 Hz, 3.5 Hz), 4.41 (1H， m)， 4.93 (1H， m), 5.17 (1H， m), 7.27-7.38 (13H， m), 7.49 (2H, m)。
実施例 79 α -！: [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4~a]ピ ラジン- 7(1H)-ィル）カルボニル]ァミノ]ベンゼン酢酸
実施例 72と同様の方法により、 N - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1 -ジフヱ二ル- 3H-ォ キサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-ィル）カルボニル]グリシンェチルエステルの代わり に α- [ [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，卜ジフエニル- 3Η-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン
-7 (1H) -ィル）力ルポニル]ァミノ]ベンゼン酢酸 メチルェステルを用レヽて表題化合物を 得た。 収率 96%。
非晶質。
¾NMR (CDC13) 52.16 (1H， q, J=11.3 Hz), 2,85—3.08 (2H, m), 3.65 (1H， m), 3.84 (1H， m)， 3.98 (IH, m), 4.41 (1H， m), 5.43 (2H， m), 7,28—7.39 (13H， m), 7.47 (2H， m)。 実施例 80 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- N- [2- (1-ピペリジニル）ェチル ]-3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド
実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりにピペリジンを用いて表題化合 物を得た。 収率 671
融点 139-140 °C。
¾腿 (CDC13) δ 1. 4-1.54 (5H， m)， 1.70 (2H, m), 2.18 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.36 (3H， m), 2.43 (2H， t, J=6.0 Hz), 2.86 (1H， dt, J=13.1 Hz, 3.5 Hz), 3.08 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.27 (2H， m)， 3.73 (IH, m)， 3.87 (2H， m)， 4.42 (1H， dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.36 (IH, m)， 7.29-7.39 (8H, m), 7.52 (2H, m)。
実施例 8 1 テトラヒドロ- N- [2 - [ (2 -メトキシェチル）メチルァミノ ]ェチル] - 3 -ォキソ - 1，卜ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド
実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりに N- (2 -メトキシェチル) - N-メ チルァミンを用いて表題化合物を得た。 収率 671
非晶質。
'HNMR (CDC13) δ2.12 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.28 (3H， s), 2.51 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.57 (2H， t, 5.3 Hz), 2.85 (1H， dt, J=13.1 Hz, 3.5 Hz), 3.07 (IH, dt, 12.9 Hz, 3.7 Hz) , 3.25 (2H， m), 3.29 (3H, s), 3. 3 (2H, t, J=5.3 Hz)， 3.71 (1H， m)， 3.83 (1H， dd, J=13.1 Hz, 2.7 Hz), 4.08 (IH, m), 4.40 (1H， dd, J=ll.2 Hz, 3.6 Hz), 5.57 (IH, t， J=4.3 Hz), 7.29-7.39 (8H, m), 7.52 (2H， m)。
実施例 82 [[[ (テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラ ジン- 7 (1H) -ィル）力ルポニル]ァミノ]メチル]力ルパミン酸ァジド N- [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ-ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H)- ィル）力ルポニル]グリシン （0.30 g、 0.76 mmol) をテトラヒドロフラン （5 mL) に溶解 し、 二塩化ォキサリル （0.11 g、 0.85 mmol) と N， N -ジメチルホルムアミド （1 滴） を 加えて室温で 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を N，N-ジメチルホルム アミド （3 mL) に溶解し、 アジ化ナトリゥム (0.12 g、 1.9 mmol) を加えて室温で 2時 間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗した後減圧濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:9)で精製 した後、 へキサンから粉末化し、 表題化合物 (0.11 g、 収率 31%) を得た。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 62.21 (1H, dd, J=13.3 Hz， 11.3 Hz), 2.86 (1H， dt, J=13.1 Hz, 3.5 Hz), 3.07 (1H， dt, J=13.0 Hz, 3.6 Hz), 3.72 (1H, m)， 3.85 (2H, m), 4.39 (1H， dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 4.56 (2H， t, J=6.4 Hz), 5.55 (1H， t， J=6.2 Hz), 6.20 (1H， t， J=6.0 Hz) , 7.29-7.40 (8H， m)， 7.50 (2H, m)。
実施例 83 N - [[(アミノカルボニル）ァミノ]メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジ フエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド
[[[ (テトラヒ ドロ- 3-ォキソ -1,1 -ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)- ィル）カルボニル]ァミノ]メチル]カルパミン酸アジド （68 mg、 0.16 mmol) をメタノー ノレ （3 mL) に溶解し、 塩化ニッケル（II)六水和物 （77 mg、 0.32 mmol) と水素化ホウ素 ナトリウム （12 mg、 0.32 mmol) を加えて室温で 4 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗した後減圧濃縮し、 析出した粉末をジィソプロピ ルエーテルで洗浄して乾燥し、 表題化合物 (52 mg、 収率 81%) を得た。
非晶質。
¾ NMR (DMS0— d6) 02.05 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.58 (1H， m)， 3.00 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.58 (1H， m)， 3.85 (1H, m), 3.94 (1H， m), 4.28 (2H， t， J=5.9 Hz), 4.48 (1H， dd, J=11.0 Hz, 3.4 Hz), 5.60 (2H, m)， 6.42 (1H， t, J=6.2 Hz), 6.52 (1H， s)， 7.30-7.45 (8H, m)， 7.57 (2H， m)。
実施例 84 テトラヒドロ- N - [2- (4-メチル -1 -ピぺリジニル）ェチル] - 3 -ォキソ- 1， 1 -ジ フエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4- a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 64と同様の方法により、モルホリンの代わりに 4-メチルピペリジンを用いて 表題化合物を得た。 収率 54%。
融点 136-137 。
¾ NMR (CDC13) δθ.93 (3Η, d， J=6.5 Hz), 1.12 (2H， m), 1.37 (1H， m), 1.63 (2H, m), 1.96 (2H， m), 2.17 (1H， dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.45 (2H, t, J=5.9 Hz)， 2.78-2.90 (3H, m)， 3.08 (IH, dt, J=12.9 Hz, 3.6 Hz), 3.27 (2H， m), 3.72 (IH, m)， 3.88 (2H, m)， 4.42 (IH, dd, J=ll.3 Hz， 3.6 Hz), 5.33 (1H， m)， 7.27—7.42 (8H, m)， 7.52 (2H, m)。
実施例 85 N - [2- (3, 6 -ジヒドロピリジン - 1 (2H) -ィル）ェチル] -テトラヒドロ -3-ォキ ソ -1, 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド
実施例 64と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1， 2, 3, 6 -テトラヒ ドロピリジ ンを用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 341
融点 142-143 °C。
¾ NMR (CDC13) δ 2, 15 (3H， m)， 2.56 (4H， t, J=5.6 Hz)， 2.85 (1H， dt, J=13.2 Hz, 3.5 Hz), 2.96 (2H, m)， 3.07 (1H， dt, J=13.0 Hz, 3.7 Hz), 3.32 (2H， m)， 3.71 (1H， m), 3.84 (1H， dd, J=13.3 Hz, 3.0 Hz), 3.92 (IH ,m), 4.40 (1H， dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.27 (1H， m)， 5.67 (1H， m), 5.74 (IH, m), 7.27-7.39 (8H, m)， 7.51 (2H， m)。 実施例 86 N- [2 -（ジェチルァミノ）ェチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフエニル - 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド
実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりにジェチルァミンを用いて表題 化合物を得た。 収率 9%。
融点 97-98 °C。
¾NMR (CDCI3) δ 0.98 (6Η, t, J=7.1 Hz), 2.17 (IH, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.46-2.55 (6H, m)， 2.85 (IH, dt, J=13.2 Hz, 3.5 Hz) , 3.08 (IH, dt, J=13.0 Hz, 3.8 Hz), 3.23 (2H, m), 3.72 (IH, m)， 3.87 (2H, m)， 4.41 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 5.34 (IH, m)， 7.27-7.39 (8H, m)， 7.51 (2H, m)。 実施例 87 N- [2- (3， 4 -ジヒドロイソキノリン -2 (1H) -ィル)ェチル] -テトラヒドロ- 3 - ォキソ - 1, 1-ジフエニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 64と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1, 2， 3， 4-テトラヒドロイソキ ノリンを用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 661
非晶質。
¾NMR (CDC13) δ 2.14 (IH, dd, J=13.3 Hz， 11.3 Hz), 2.67 (2H, t, J=5.9Hz), 2.72—2.88 (5H， m)， 3.05 (1H， dt， J=12.9 Hz， 3.7 Hz) , 3.40 (2H, m)， 3.64 (2H， s)， 3.73 (IH, m), 3.83 (2H, m), 4.38 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 5.27 (IH, t， J=4.3 Hz), 7.04 (IH, m)， 7.13-7.37 (11H， m), 7.48 (2H, m)。
実施例 88 テトラヒドロ- 3-ォキソ _1， 1-ジフエニル- N- [2- (卜ピロリジニル）ェチル ] -3 H -ォキサゾ口 ¾ 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド
実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりにピロリジンを用いて表題ィヒ合 物を得た。 収率 30%
融点 153-154 °C。
¾ NMR (CDCI3) 51.74-1.78 (4H， m)， 2.15 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.45-2.55 (4H， m), 2.59 (2H, t， J=5.9 Hz), 2.87 (IH, dt， J=13.1 Hz, 3.6 Hz), 3.08 (IH, dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.31 (2H， m), 3.70 (1H， m), 3.85 (1H， dd, J=13.1 Hz, 2.7 Hz), 3.97 (1H， m), 4.41 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 5.22 (IH, m)， 7.27-7.41 (8H， m), 7.53 (2H， m)。
実施例 89 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- N- [2- (4-チオモルホリニル)ェチ ノレ]-3 H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド
実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて表題 化合物を得た。 収率 641
融点 177-178。C。
¾ NMR (CDC13) 02.19 (IH, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.50 (2H, t， J=6.0 Hz), 2.63 (4H， m)， 2.69 (4H, m), 2.87 (IH, dt, J=13.1 Hz, 3.5 Hz), 3.09 (1H， dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.29 (2H, m)， 3.72 (IH, m), 3.86 (2H, m)， 4.42 (IH, dd, J=11.3 Hz, 3.7 Hz), 5.10 (1H, t, J=4.3 Hz), 7.30-7. 2 (8H， m)， 7.52 (2H， m)。
実施例 90 テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1， 1-ジフエニル- N- [3- (1-ピぺリジニル）プロピル
]-3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 64と同様の方法により、イソシァン酸 2-プロモェチルの代わりにィソシァン 酸 3 -クロロプロピルを、 モルホリンの代わりにピペリジンを用いて表題化合物を得た。 収率 45%。
非晶質。
^NMR (CDC13) δ 1.40-1.54 (4H， m)， 1.62—1.70 (4H, m), 2.10 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz)， 2.37-2.45 (6H, m) , 2.89 (1H， dt, J=13.1 Hz, 3.5 Hz)， 3.07 (1H， dt， J=13.0 Hz, 3.5 Hz) , 3.32 (2H, m)， 3.70 (1H， m)， 3.85 (1H， dd, J=12.9 Hz, 2.8 Hz) , 4.15 (1H， m)， 4.41 (1H， dd, J=ll.2 Hz, 3.7 Hz), 7.06 (1H， m)， 7.27-7.41 (8H， m), 7.52 (2H, m)。
実施例 91 N- [3- (3， 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H) -ィル）プ口ピル] -テトラヒドロ - 3-ォ キソ- 1, 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 64と同様の方法により、イソシアン酸 2-プロモェチルの代わりにィソシアン 酸 3-クロ口プロピルを、 モルホリンの代わりに 1，2,3，6-テトラヒドロピリジンを用い て表題化合物を得た。 収率 72%
¾ MR (CDC13) 51.71 (2Η, m), 2.03 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.14 (2H, m), 2.50-2.65 (4H, m)， 2.77 (1H， dt, J=13.3 Hz, 3.6 Hz)， 2.89-3.10 (3H， m), 3.36 (2H， m)， 3.50 (1H, m)， 3.75 (1H， dd, J=13.1 Hz, 2.8 Hz), 4.19 (1H, m), 4.36 (1H， dd, J=ll.2 Hz, 3.7 Hz), 5.70 (2H， m)， 7.24-7.38 (8H, m)， 7.52 (3H， m)。
実施例 92 [(テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジ ン- 7 (1H)-ィノレ）力ルポニル]カルパミン酸ェチルエステル
実施例 55と同様の方法により、イソシアン酸 2， 4-ジフルォロフェニルの代わりにィ ソシアナトギ酸ェチルを用いて表題化合物を得た。 収率 401
非晶質。 ¾ NMR (CDC13) δ 1.31 (3H, t， J=7.1 Hz), 2.31 (1H， dd, J=13.2 Hz, 11.2 Hz), 2.91 (1H， dt, J=13.1 Hz, 3.6 Hz) , 3.20 (IH, dt, J=13.2 Hz, 3.8 Hz), 3.77 (IH, m), 3.87-3.99 (2H， m)， 4.22 (2H， q, J=7.1 Hz), 4.69 (1H， dd, J=ll.2 Hz, 3.4 Hz), 6.53 (IH, s)， 7.27-7. 2 (8H, m)， 7.56 (2H, m)。
実施例 93 テトラヒドロ- N -（1-ナフチル) - 3-ォキソ -1, 1 -ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド
実施例 55と同様の方法により、ィソシアン酸 2, 4-ジフルオロフェニルの代わりにィ ソシアン酸 1 -ナフチルを用いて表題化合物を得た。 収率 401
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 52.26 (1H， dd, J=13.3 Hz, 11.4 Hz), 3.02 (IH, dt, J=13.1 Hz, 3.4 Hz), 3.20 (1H， dt, 】=12.9 Hz, 3.4 Hz), 3.94 (3H, m), 4.41 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 3.5 Hz), 6.49 (IH, s)， 7,17-7.56 (13H, m), 7.72-7.91 (4H, m)。
実施例 94 7- [[(E)- 2- (4-フルオロフヱニル）ェテニル]スルホニル] -へキサヒドロ -1， 1-ジフエ-ル -3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン
へキサヒドロ- 1,1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4- a]ピラジン- 3-オン （50 mg、 0.17 mmol) のクロ口ホルム （2 mL) 溶液にピリジン （0.5 mL) と （E)- 2- (4-フルオロフヱ二 ル）ビニルスルホユルクロリ ド （43 mg、 0.24 mmol) を順次加え、 混合物を室温で 2 時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル =1:1)で精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化し、 表 題化合物 (27 mg、 収率 64%) を得た。
融点 248-249 °C。
¾ NMR (CDC13) 52.11 (IH, dd, J=11.9 Hz， 11.3 Hz)， 2.64 (1H， dt, J=12.2 Hz, 3.6 Hz), 3.25 (1H， dt, J=13.4 Hz, 3.9 Hz), 3.51 (IH, m), 3.68 (IH, dd, J=12.2 Hz, 3.9 Hz), 3.96 (IH, dd, J=13.3 Hz, 2.8 Hz), 4.59 (IH, dd, J=ll.0 Hz, 3.7 Hz), 6.40 (1H， d， J=15.5 Hz), 7.10 (2H， t， J=8.5 Hz), 7.26—7,43 (llH, m), 7.51 (2H， m)。
実施例 95 へキサヒドロ- 1， 1-ジフエ二ル- 7- [(フエ-ルメチル）スルホ二ル]- 3H -ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン 実施例 94と同様の方法により、 （E) - 2- (4 -フルオロフェニル）ビニルスルホユルク口 リ ドの代わりにベンジルスルホニルクロリ ドを用いて表題化合物を得た。 収率 52%。 融点 153-154。C。
¾ NMR (CDC13) δ 1.85 (1H， dd, J=12.8 Hz, 11.1 Hz), 2.56 (1H， dt， J=12.5 Hz, 3.5 Hz), 3.07 (1H, dt, J=13.3 Hz, 3.9 Hz), 3.20 (1H, m), 3.56 (1H， dd, J=12.8 Hz, 3.9 Hz), 3.81 (1H， dd, J=13.4 Hz, 2.8 Hz), 4.16 (2H, s), 4.31 (1H, dd, J=ll.1 Hz, 3.8 Hz), 7.17-7.39 (15H, m)。
実施例 96 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- N- [(3 -チェニル）メチル] - 3H -ォ キサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド
実施例 65と同様の方法により、 4- (アミノメチル）ピリジンの代わりに 3-チェニルメ チルァミンを用いて表題ィヒ合物を得た。 収率 73%。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 62.17 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3,08 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.63 (1H, m)， 3,85 (1H, dd, J=12.9 Hz, 2.8 Hz), 4.02 (1H, m), 4.30-4.50 (3H， m), 4.69 (1H, m), 7.02 (1H， m)， 7.12 (1H， s)， 7.27-7.40 (9H， m)， 7.51 (2H, m)。
実施例 97 N-[(3, 4-ジフルオロフェニル)メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフ ェニル -3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド
実施例 58と同様の方法により、 2 -アミノビリジンの代わりに 3， 4 -ジフルォロベンジ ルァミンを用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 44%。
¾ NMR (CDC13) 82.18 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.93 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.4 Hz), 3.09 (1H， dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.64 (1H, m)， 3.87 (1H， dd, J=13.0 Hz, 2.6 Hz), 4.02 (1H， dd, J=13.4 Hz, 2.4 Hz) , 4.35 (2H， m), 4.42 (1H， dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 4.84 (1H， t， J=5.3 Hz), 7.00 (1H， m)， 7.10 (2H, m)， 7.27-7.40 (8H， m), 7.51 (2H, m)0
実施例 98 テトラヒドロ- N- [2- [メチル（フエニルメチル）ァミノ]ェチル ]-3-ォキソ -1, 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミ ド 実施例 64と同様の方法により、モルホリンの代わりに N -メチルベンジルァミンを用 いて表題化合物を得た。 収率 62%。 ¾NMR (CDC13) 62.11 (1H， dd， J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.24 (3H, s), 2.50 (2H， m), 2.85 (1H， dt， J=12.9 Hz, 3.4 Hz)， 3.02 (1H， dt， J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.27 (2H， q, J=5.6 Hz), 3.45-3.55 (3H， m), 3.83 (1H， dd， J=12.9 Hz, 2.7 Hz) , 3.98 (1H， m)， 4.37 (1H, dd, J=ll.3 Hz, 3.6 Hz), 5.10 (1H， m), 7.21-7.38 (13H, m), 7.52 (2H， m)。
実施例 99 1， 1 -ビス（フエニルメチル) -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -3H -ォキサゾロ
[3, 4-a]ビラジン- 7 (1H)-カルボン酸 1, 1-ジメチルェチルエステル
2 - [1 -ヒドロキシ- 2-フエニル -1 -（フエニルメチル）ェチル ]- 1， 4-ピペラジンジカノレポ ン酸 ビス（1,1 -ジメチルェチル）エステル （2.0g、 4.0 mmol) を N， N -ジメチルホルムァ ミド （20 mL) に溶解し、 60%水素化ナトリウム （0.19 g、 4.8 mmol) を加え、 室温下 6 時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣にジイソプロピルエーテル を加え、 生じた結晶をろ取し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合吻 (1.4 g、 収率 82%) を得た。
融点 188-189 °CD
¾ NMR (CDCI3) δ 1.47 (9Η, s)， 2.59-2.98 (6H, m), 3.26 (1H, d， J=14.3 Hz), 3.48—3.56 (2H, m), 3.95-4.10 (2H， m), 7.13-7.38 (10H， m)。
実施例 100 1， 1-ビス（フエニルメチル) -N- [ (4-フルォ口フエニル）メチル] -テトラヒ ドロ- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
1， 1 -ビス（フエニルメチル) -へキサヒドロ- 3H -ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3 -オン
(0.16 g、 0.50 mmol) にテトラヒドロフラン （10 mL)、 イソシアン酸 4-フルォロベンジ ル （0.30 g、 2.0 mmol) を加え、 混合物を 50 で 4時間撹拌した。 反応液を濃縮した 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1 から酢 酸ェチル） で精製した。 フラクションを集め濃縮した残渣にジィソプロピルエーテルを 加え、生じた固形物をろ取し、ジィソプロピルエーテルで洗浄して表題ィヒ合物 (0.17 g、 収率 70%) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ 2.65-2.95 (6H， m)， 3.26 (1H， d, J=14.3 Hz), 3,55—3.71 (3H, m), 3.94-3.98 (1H， m), 4.37-4.39 (2H, m), 4.58 (1H， br s)， 7.01—7.37 (14H, m)。 実施例 101 1， 1-ビス（フエニルメチル) - N- (4-フルォ口フエニル) -テトラヒドロ - 3 - ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド
実施例 100と同様の方法により、イソシアン酸 4-フルォロベンジルの代わりにィソ シアン酸 4-フルオロフヱニルを用いて表題化合物を得た。 収率 49%。
融点 I65 - 166 °C (ジェチルエーテルから結晶化）。
¾腿 (CDC13) δ 2.74-2.98 (6Η, m), 3,27—3.32 (1H, m), 3.60—3.66 (2H， m)， 3.75-3.82 (1H， m)， 4.00-4.08 (1H， m), 6.10-6.16 (1H， m)， 7.00—7.39 (14H, m)。
実施例 102 1， 1-ビス（フエニルメチル) -テトラヒドロ -3 -ォキソ- 3H-ォキサゾ口
[3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボン酸 フエニルエステル
1， 1-ビス（フエニルメチル) -へキサヒドロ- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 3 -オン (0.16 g、 0.50 mmol)のテトラヒドロフラン （10 mL)溶液にトリェチルァミン （0, 14 mL) とクロ口炭酸フエニル （0.12 g、 0.75 mmol) を順次加え、 混合物を室温で 3 時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 0.5 M炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1から齚酸ェチル）で 精製した。 フラクションを濃縮して生じた結晶にジイソプロピルエーテルを加え、 ろ取 し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (0.19 g、 収率 85%) を得た。
融点 140-141 °C。
¾NMR (CDC13) δ 2.74-3.01 (6H， m), 3.29—3.33 (1Η， m)， 3.64-3.68 (2Η, m)， 4.20—4.30 (2H， m)， 7.09-7.39 (15H， m)。
実施例 103 テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1-フエニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7(1H)-カルボン酸 1, 1-ジメチルェチルエステル 2 -ベンゾィル _1， 4-ピペラジンジカルボン酸 ビス (1, 1-ジメチノレエチノレ）エステノレ (0.10 g、 0.26 mmol) をメタノール (2 mL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （19 mg 、 0.51 mmol) を加え室温下、 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮 した。 残渣を N，N-ジメチルホルムアミド （3 mL) に溶解し、 60%水素化ナトリウム （12 mg、 0.30 mmol) を加え、 室温下 1 時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 0.5 M炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9:1 から 1:1)で精製し、 表題化合物 (47 mg, 収率 57%) をジァステレオマー混合物として得た。 ジァステレオマー比 （α ： =1:5)。
融点 133-135で。
¾ NMR (CDC13) 61.42 (9Η of a, 9H of β , s)， 2.10-2.20 (1H of a, 1H of β, ), 2.62-3.09 (2H of a, 2H of β, m)， 3.50-4.10 (4H of a, 4H of β, m)， 5.03-5.06 (1H of a, m)， 5.68—5.71 (1H of β, m)， 7.27—7.38 (5H of a, 5H of β, m)。 実施例 1 04 N- (4 -フルォ口フエニル) -テトラヒドロ -3-ォキソ -1-フエニル - 3H-ォキ サゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド
テトラヒドロ- 3-ォキソ -1-フエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボン 酸 1， 1 -ジメチルェチルエステル (94 mg, 0.30 mmol) のジクロロメタン （5 mL) 溶液に トリフルォロ酢酸 （0.5 mL) を加え、 混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応液を濃縮し た後、 残渣に酢酸ェチルを加えた。 これを 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL)で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣にテトラヒド 口フラン （5 mL)、 イソシアン酸 4-フルオロフェニル （0.10 g、 0.73 mmol) を加え、 混 合物を 50でで 1時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 1から酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 (20 mg、 収率 19%) をジァステレオマー混合物として得た。 ジァステレオマー比 （α ： j3 = 3:1)。 ¾ NMR (CDCI3) S2.31 (IH of a, t, J=13.3 Hz) , 2.95-3.18 (2H of α, 3H of β, m), 3.58-3.62 (IH of a), 3.68—3.78 (IH of ， m)， 3.83-3.96 (2H of a, 2H of β， m), 4.04-4.14 (IH of a, m), 4.43-4.48 (IH of β, m)， 5, 10 (IH of β, d， J=6.4 Hz), 5.73 (IH of a, d， J=8.2 Hz) , 6.18 (IH of a, br)， 6.32 (IH of β, br s), 6.95—7.03 (2H of , 2H of β, m)， 7.20-7. 3 (7H of a, 7H of β, m)。
実施例 1 0 5 N - [(4-フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1 -フエニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 1 04と同様の方法により、イソシアン酸 4 -フルォロフエ二ノレの代わりにィソ シアン酸 4-フルォロベンジルを用いて、表題化合物をジァステレオマー混合物として得 た。 収率 91%。 ジァステレオマー比 （ex ： jS =5:2)。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 52.21 (IH of a, t, J=12.2 Hz), 2.82—2.90 (IH of a, IH of β， ) , 2.99-3.13 (IH of a, 2H of β， m), 3.56-3.72 (2H of a, IE of β, m)， 3.81-3.88 (IH of a, 2H of β, m) , 3.96-4.03 (IH of a, m), 4.31—4.42 (2H of α , 3H of ]3 ， m)， 4.72 (IH of a, br s)， 4.82 (IH of ]3 , br s)， 5.06 (IH of β， d， J=7.1 Hz), 5.68 (IH of a, d， J=8.2 Hz) , 6.96—7· 01 (2H of a , IH of j3 , m) , 7.20-7.40 (7H of a, 8H of β , m)。
実施例 1 06 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1 -フエニノレ- 3H -ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン - 7(1H)-カルボン酸 フエニルエステル
テトラヒドロ- 3 -ォキソ -卜フエ二ノレ- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン -7(1H)-カルポン 酸 1， 1 -ジメチルェチルエステル （0.12 g、 0.38 mmol) のジクロロメタン （5 mL) 溶液 にトリフルォロ酢酸 (1 mL) を加え、 混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応液を濃縮後 、 残渣に酢酸ェチルを加えた。 これを 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣にテトラヒドロフラン （5 mL)、 トリェチルァミン （0.10 ml、 0.75 mmol)およびクロ口炭酸フヱニル （88 mg、 0.56 mmol)を加え、 混合物を 室温で 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5M炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9:1 から酢 酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （0.10 g、 収率 80%) をジァステレオマー混合物とし て得た。 ジァステレオマー比 （α ： ]3 =3:1)。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) δ 2.28-2.56 (1Η of a, m), 2.82—3.32 (2H of a , 3H of jS , m) , 3.71—3.77 (1H of a, 1H of β， m), 3.94—3.98 (1H of a, 1H of β， m), 4.07-4.11 (1H of a ， m)， 4.23-4.40 (1H of a, 1H of β， m), 4.53-4.58 (1H of β, m)， 5.11 (1H of β ， d， J=6.3 Hz) , 5.74 (1H of a, d, J=8.3 Hz) , 7.02—7.40 (10H of a, 10H of β， m) 実施例 1 0 7 テトラヒドロ _3-ォキソ - 1， 1-ジフエ二ル- N - (8-キノリ二ル)- 3H -ォキサ ゾ口 [3, 4 - a]ビラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
8-キノリンカルボン酸 （0.17 g、 1.0 mmol) をトルエン (5 mL) に懸濁させ、 氷冷下、 トリェチルァミン （0.14mL、1.0腿 ol)、ジフエニルホスホリルアジド （0.28 g、 1.0 mmol) を順次加えた。 混合物を室温で 1 時間撹拌した後、 80でで 3 時間撹拌した。 50 °Cま で冷却した後、 テトラヒドロフラン (5 raL)、 へキサヒドロ- 1， 1-ジフエュル- 3H -ォキサ ゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン （88 mg、 0.30 mmol) を加え、 混合物を 50 。Cでー晚撹拌 した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルを加えた。 これを 0.5 M炭酸水素ナトリウ ム水溶液で水洗した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4: 1から酢酸ェチル）で 精製し、 表題化合物 (46 mg、 収率 33%) を得た。
非晶質。
'H MR (CDC13) δ 2.18-2, 30 (1Η, m)， 2.82—3.10 (2H, m)， 3.90—4, 14 (2H, m), 4.40-4.82 (2H, m), 6.77—8.33 (16H, m)， 14.48 (1H， br s)0
実施例 1 08 テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1, 1 -ジフエ二ノレ- N- (4-キノリニル) - 3H -ォキサ ゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 1 0 7と同様の方法により、 8-キノリンカルボン酸の代わりに 4 -キノリンカル ボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 66%。 融点 238-241。C。
¾NMR (CDC13) δ2.37 (1H， t, J=12.1 Hz), 3.17-3.25 (2H， m), 3.94—4.11 (3H， m)， 4.54 (1H, dd, J=3.3 Hz, 11.2 Hz), 7.08 (1H, br s)， 7.35—7.41 (8H， m)， 7.52-7.76 (5H, m), 7.93 (1H， d, J=5.0 Hz), 8.14 (1H， d, J=8.5 Hz), 8.82 (1H, d, J=5.1 Hz)。 実施例 109 テトラヒドロ -N_ (1H-ィンドール- 3 -ィル) -3 -ォキソ- 1, 1-ジフェニル -3H -ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド
実施例 107と同様の方法により、 8 -キノリンカルボン酸の代わりに 3-ィンドール力 ルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 60%。
融点 239-243。C。
¾ NMR (CDCI3) 82.27 (1H， t, J=12.8 Hz), 3.01-3.24 (2H， m)， 3.92 (2H， t, J=ll.3 Hz), 4.05 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.43-4. 6 (1H, m), 6.24 (1H， s)， 7.12—7.49 (14H, m), 7.95 (1H, br s)。
実施例 110 テトラヒドロ- N- (2-ヒドロキシ- 3-ピリジニル )-3-ォキソ -1， 1 -ジフエ二 ル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H)-カルボキサミド
実施例 107と同様の方法により、 8-キノリンカルボン酸の代わりに 2 -ヒドロキシニ コチン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 69%。
融点 277-278。C。
¾丽 R (CDC13) 82.27 (IE, t， J=11.8 Hz), 2.99-3.20 (2H， m), 3.90—3.96 (2H, m), 4.09 (1H， t, J=6.8 Hz), 4. 4-4.49 (1H， m), 6.32 (1H， t， J=6.8 Hz), 6.95 (1H， d, J=6.5 Hz), 7.26-7.47 (8H, m), 7.52—7.55 (2H， m)， 7.77 (1H, s)， 8.16 (1H, d， J=7.4 Hz), 10.61 (1H， br s)。
実施例 111 テトラヒドロ- 3-ォキソ -N - [5-ォキソ -2 -ピロリジニル ]-1, 1 -ジブェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 107と同様の方法により、 8-キノリンカルボン酸の代わりに DL -ピログルタ ミン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 36°/0。
¾NMR (CDCI3) δ 1.56-2.48 (6H， m)， 2.78-3.08 (2H, m), 3.74—3.95 (3H, m), 4.39-4.42 (1H， m), 5.40-5.53 (1H， m), 6.49-6.63 (IH, m)， 7.26-7.50 (10H, m)0 実施例 112 N -(ベンゾ [b]チェン- 3 -ィル) -テトラヒドロ -3 -ォキソ- 1，卜ジフエニル
- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ビラジン - 7 (1H)-カルポキサミド
実施例 107と同様の方法により、 8 -キノリンカルボン酸の代わりに 3_ベンゾチオフ ェンカルボン酸を用いて表題ィヒ合物を得た。 収率 1%
融点 228-230 °C。
^NMR (CDC13) 52.30 (IH, t, J=12.3 Hz), 3.09-3.22 (2H， m), 3.87—4.08 (3H, m) , 4.49 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.59 (IH, br s), 7,32—7.52 (13H， m)， 7.61 (IH, s), 7.84-7.86 (1H， m)。
実施例 113 テトラヒドロ- N- (1H-ィンドール- 2-ィル） - 3 -ォキソ -1，；!-ジフエニル - 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 107と同様の方法により、 8-キノリンカルボン酸の代わりに 2-ィンドール力 ルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 32%。
非晶質。
¾ MR (CDCI3) δ 2.13-2.36 (IH, m), 2.62—2.90 (IH, m), 3.03—3.11 (1H， m), 3.80-3.90 (2H， m), 4.31-4.51 (2H, m)， 4.69-4.83 (1H， m), 6.89-7.67 (15H， m), 11.20 (IH, br 。
実施例 114 テトラヒドロ- N -（1H-ィンドール- 4 -ィル） -3 -ォキソ- 1，：! -ジブェニル - 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 107と同様の方法により、 8 -キノリンカルボン酸の代わりに 4-ィンドール力 ルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 61°/0。
融点 143-145 °C。
¾ MR (CDCI3) δ2.26 (IH, t, J=12.6 Hz), 2.95-3.21 (2H， m), 3.88—4.01 (3H， m)， 4.41 (1H， dd, J=3.4 Hz, 11.1 Hz), 6.41-6.44 (2H， m), 7.16-7. 6 (14H, m), 8.28 (1H， br s)。
実施例 1 15 テトラヒドロ- N -（1H -ィンドール - 5-ィル） -3 -ォキソ- 1， 1 -ジフヱニル - 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ビラジン- 7 (1H)-カルポキサミド 実施例 107と同様の方法により、 8 -キノリンカルボン酸の代わりに 5 -ィンドール力 ルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 76%。
融点 263-265 °C。
¾ MR (CDC13) δ2.22 (IH, t, J=11.5 Hz), 2.88-3.17 (2H, m)， 3.84—3.92 (2H, m)， 4.00-4.05 (IH, m)， 4.45 (IH, dd， J=3.4 Hz, 11.2 Hz)， 6.30 (1H， s)， 6.51 (1H， s), 7.04-7.55 (14H, m)， 8.16 (1H， br s)。
実施例 1 16 テトラヒドロ- N -（1H -ィンドール- 6-ィル） -3 -ォキソ- 1， ;L -ジブェニル -3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H)_カルボキサミド
実施例 107と同様の方法により、 8-キノリンカルボン酸の代わりに 6 -ィンドール力 ルボン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 50%。
融点 258-260 °C。
¾ NMR (CDCI3) 62.15 (1H， t， J=ll.1 Hz), 2.70—2.77 (1H， m), 3.08—3.16 (IH, m), 3.61-3.66 (1H， m), 3.93-4.11 (2H， m), 4.58-4.63 (1H， m), 6.30 (IH, s), 6.94 (IH, d, J=8.5 Hz), 7.18—7.20 (IH, m), 7.33-7.43 (9H, m)， 7.57-7.60 (3H, m)， 8.57 (IH, br), 10.87 (1H， br s)。
実施例 1 1 7 N- (2， 3-ジヒドロ- 3 -ォキソ - IH-ィソインドール- 1 -ィル) -テトラヒドロ - 3 -ォキソ - 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド 実施例 107と同様の方法により、 8-キノリンカルボン酸の代わりに 2， 3 -ジヒドロ -3-ォキソ - 1H-ィソィンドール- 1-カルボン酸を用いて表題化合物をジァステレオマ一混 合物として得た。 収率 32% ジァステレオマー比 （α： ]3=1:1)。
融点 152-156 °C。
¾ NMR (CDCI3) δ 2.18-2.27 (IH of a, IH of β , m), 2.80-2.89 (IH of a, IH of β , m)， 3.04-3.13 (IHof a, IH of β， m)， 3.80-3.89 (2H of a, 2H of β, m)， 4.03-4.15 (IH of o; , IH of /3 , m) , 4.36-4.41 (IH of a or j3, m), 4.48-4.54 (IH of a or β ， m)， 5.71-5.74 (IH of a or β , m)， 5.83 (IH of a or β， br), 6.29—6.38 (IH of , IH of β, IH of a or ]3 , m) , 6.82 (IH of o: or j3, br) , 7.26-7.39 (9H of a , 9H of β， m)， 7.49-7.59 (5H of a, 5H of β, m)。 実施例 1 18 テトラヒドロ N- (6-ヒドロキシ -2-ピリジニル) - 3 -ォキソ -1, 1-ジフエ二 ル- 3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド
実施例 107と同様の方法により、 8 -キノリンカルボン酸の代わりに 6-ヒドロキシピ コリン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 551
融点 260-263 °C。
XHNMR (DMS0 - d6) δ 2.24-2.32 (1Η， m)， 2.73—2.85 (1Η， m), 3.11-3.18 (1Η， m), 3.63—3.67 (1Η， m), 3.84-3.87 (IH, m)， 4.01-4.07 (1H， m), 4.67-4.71 (IH, m), 6.02 (1H， br s), 7.34-7.46 (9H, m), 7.59-7.62 (2H， m), 9.27 (1H， br s)， 10.30 (IH, br s), 11.44 (1H， br s)0
実施例 1 1 9 テトラヒドロ- N- (6 -ヒドロキシ- 3 -ピリジニル) -3 -ォキソ- 1, 1-ジフェ二 ル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルポキサミド
実施例 107と同様の方法により、 8 -キノリンカルボン酸の代わりに 6-ヒドロキシニ コチン酸を用いて表題化合物を得た。 収率 26%。
融点 259。C。
¾腿 (DMS0-d6) δ 2.07-2.18 (1H， m)， 2.71—2.79 (IH, m), 3.06—3.13 (1H， m), 3.59—3.64 (1H， m)， 3.86-4.00 (2H, m)， 4.55-4.60 (IH, m), 6.27 (1H， d， J=9.7 Hz) , 7.09-7.17 (IH, m)， 7.30-7.44 (9H, m)， 7.55-7.58 (2H， m), 8.98 (IH, br s)， 11.29 (1H， br s) 実施例 1 20 テトラヒドロ -γ， 3-ジォキソ -1, 1-ジフエニル- 3Η -ォキサゾロ [3， 4-a]ピ ラジン- 7 (1H)-ブタン酸
へキサヒドロ- 1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン （0.15 g、 0.50 mmol) のテトラヒドロフラン （10 mL)溶液にトリェチルァミン （0.14 mL、 1.0 mmol) お ょぴコハク酸無水物 （55 mg、 0.55 mmol) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反 応液に酢酸ェチルを加え、 2 M塩酸で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =1:1 から酢酸ェチル） で精製した。 フラクションを濃縮した残渣にジェチルエーテ ルを加え、 生じた結晶をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄して表題化合物 （99mg、 収率 50%) を得た。
融点 158-164 °C。
アミドロータマ一 （a : j3 =7:3)。
¾ NMR (CDC13) 51.99-2.07 (IH of a, m), 2.42-2.46 (IH of β, m) 2,52-2.72 (4H of a, 5H of β, m), 3.06-3.10 (2H of a, IH of β, m)， 3.50-3.52 (IH of β， m), 3.78—3.96 (2H of a, IH of β, m), 4.33—4.38 (IH of a, m), 4.45-4.49 (IH of a , IH of jS , m)， 4.59-4.64 (IH of β， m)， 7.17-7.52 (10H of a, 10H of β, m)。
実施例 1 2 1 へキサヒドロ- 7- [(4-モルホリニル）ァセチル]- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキ サゾロ [3, 4 - a]ピラジン- 7 (1H) -3-ォン
へキサヒドロ- 1，卜ジフエ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン （0.15 g、 0.50 mmol) のテトラヒドロフラン （10 mL)溶液にトリェチルァミン （0.14 mL、 1.0 mmol) お よびクロロアセチルクロリ ド （62 mg、 0.55 mmol) を順次カ卩え、 混合物を室温で 30分 間撹拌した。モルホリン （0.87 g、 10讓 ol)およびヨウ化ナトリウム （0.15g、 1.0 mmol) を加え、 室温でさらに 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1 から酢酸ェ チル） で精製した。 フラクションを濃縮した残渣にジェチルエーテル一酢酸ェチルを加 え、 生じた結晶をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄して表題ィヒ合物 （0.16g、 収率 76%) を得た。
融点 175-177 °C。.
アミドロ一タマ一比 （α; : /3=1:1)。
¾NMR (CDC13) δ 1.95-2.04 (IH of α， m)， 2.45-2.77 (5H of a, 5H of β, m) , 2.95—3.28 (3H of a, 4H of β , m)， 3.70—3.94 (5H of a, 6H of β， m)， 4.11—4.15 (IH of a , m)， 4.26-4.31 (IH of a, m), 4.42-4.55 (IH of a, 2H of β , m)， 7.26-7.56 (10H of a, 10H of β， m)。
実施例 1 22 7-ァセチル -へキサヒドロ- 1，卜ジフエニル -3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ビラ ジン - 7 (1H)- 3-オン ' 実施例 1 20と同様の方法により、 コハク酸無水物の代わりに無水酢酸を用いて表題 化合物を得た。 収率 58%。
融点 226-227 。
アミドロータマ一比 （α : 3 =7:3)。
¾ NMR (CDC13) δ 1.93 - 2.01 (IH of a, IH of β , m)， 2.06 (3H of β， s), 2.13 (3H of a, s), 2.53-2.61 (IH of a, m), 2.98—3, 13 (IH of a, 2H of β , m), 3.38-3.42 (IH of ]3， m)， 3.73-3.77 (IH of a, m), 3.88-3.93 (IH of a, IE of β , m) , 4.31-4.39 (IH of a, IH of β， m)， 4.49-4.54 (IH of a, m), 4.60—4.65 (IH of j3), 7.26-7.61 (10H of a, 10H of β, m)。
実施例 1 2 3 へキサヒドロ- 7- [3- (4_モルホリニル) -1 -ォキソプロピル] - 1， 1-ジフエ 二ノレ- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -3 -ォン
実施例 1 2 1と同様の方法により、クロ口ァセチルク口リ ドの代わりに 3 -クロロプロ ピオニルクロリ ドを用いて表題化合物を得た。 収率 68%。
融点 173-175。C。
アミドロータマ一比 （α : ]3 =7:3)。
¾NMR (CDCI3) 81.95-2.05 (IH of a, m), 2.47—2.56 (6H of a, 8H of β， m), 2.68—2.70 (2H of a, 2H of β， m), 2.98—3.06 (2H of a, IH of β), 3.47—3.50 (IH of β, ) , 3,68—3.70 (4H of a, 4H of β, m), 3.75-3.80 (IH of a, m), 3.83-3.95 (IH of a ， lHof ， m)， 4.31-4.35 (IH of a, IH of β， m), 4.49-4.54 (IH of a, m), 4.62-4.66 (IH of jS), 7.26-7.52 (10H of a, 10H of β, m)。
実施例 1 24 4- [ [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピ ラジン- 7 (1H)-ィル）カルボニル]ァミノ]- 1H-ベンズィミダゾール-； 1-カルボン酸 1， 1 -ジ メチノレエチノレエステノレ
4 -ァミノ- 1H -べンズィミダゾール- 1-力ルボン酸 1, 1 -ジメチルェチルエステル (0.12 g、 0.50 mmol) のテトラヒドロフラン （10 ml) 溶液にジイソプロピルェチルァミン （90 μレ 0.50 mmol) およびクロロギ酸 4 -二トロフエニル（0.11 g、 0.50 mmol) を加え、 混 合物を室温で 4 時間撹拌した。 これにへキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン （88 mg、 0.30 mmol)およびジィソプロピルェチルァミン （90 μ L、 0.50 mmol)を順次加え、 混合物を室温で一晩撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 mL) および 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、 生じた結晶をろ取した。 こ の粗結晶を 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 酢酸ェチルで順次洗浄して、 表題化 合物 （0.11 g、 収率 65%) を得た。
融点 183-185。C。
¾NMR (CDC13) 51.71 (9Η, s), 2.25-2.34 (1H, m)， 3.10-3.26 (2H， m), 3.94-4.00 (2H， m)， 4.17-4.21 (1H, m)， 4.50-4.55 (1H, m)， 7.26-7.36 (9H， m), 7.52-7.55 (3H, m)，
7.69-7.71 (1H， m), 8.00-8.02 (1H, m)， 8.32-8.35 (1H， m)。
実施例 1 25 N -（1H-ベンズィミダゾール _4-ィル） -テトラヒドロ - 3 -ォキソ- 1, 1-ジフ ェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7(1H) -カルボキサミド塩酸塩
4 - [ [(テトラヒ ドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン
-7 (1H) -ィル）力ルポニル]ァミノ] - 1H -べンズィミダゾール- 1-カルボン酸 1， 1-ジメチル ェチルエステル （74 mg、 0.13 mmol) を酢酸ェチル （5 mL) に懸濁し、 4 M塩化水素酢 酸ェチル溶液 (6 mL) を加え、 混合物を室温下一晩撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣に 酉乍酸ェチルを加えた。 生じた結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合物 (51 mg、 収率 79%) を得た。
融点 201-203 °C。
¾ NMR (DMSO- d6) δ 2.30 (IH, t, J=11.8 Hz), 2.88-2.92 (1H， m), 3.21-3.26 (1H， m)， 3.69-3.74 (IH, m)， 3.98-4.16 (2H, m), 4.79-4.83 (1H， m), 7.28-7.65 (13H, m), 9.43 (2H, s)0
実施例 1 26 へキサヒドロ- 7 - [4 -（4-モルホリ二ル)- 1 -ォキソプチル] -1， 1-ジフエ二 ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H)- 3-オン
実施例 121と同様の方法により、クロ口ァセチルク口リ ドの代わりに 4-ク口口プチ リルクロリドを用いて表題化合物を得た。 収率 32%。
融点 138-139 °C。
アミドロータマ一比 （ ：j3 =1:3)。 ¾ NMR (CDCI3) δ 1.80-1.85 (2H of α , 2H of β , m) , 1.94-2.05 (1H of 3， m)， 2· 34-2.54 (10H of a, 8H of j3 , m)， 3.01—3.08 (1H of a, 2H of β， m)， 3.51-3.68 (5H of a ， H of β, m)， 3.84-3.94 (1H of a, 2H of β, m), 4.31-4.34 (1H of a, 1H of β , m)， 4.50-4.54 (1H of β, m), 4.58-4.63 (1H of , m), 7.25—7.39 (8H of a, 8H of β, m), 7.50-7.52 (2H of a, 2H of β , m)。
実施例 1 27 メチル [[3 - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ルォキサゾロ
[3， 4-a]ピラジン - 7 (1H) -ィル）カルボニル]フエニル]メチル]力ルバミン酸 1，トジメチ ノレェチノレエステノレ
[ [3- [(テトラヒドロ - 3 -ォキソ- 1，卜ジフェニルォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H) -ィ ル）カルボニル]フエニル]メチル]カルパミン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステル （0.20 g、 0.38 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド （5 mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下で 60%水 素化ナトリウム （15 mg、 0.38 mmol) を加え、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 ヨウ ィ匕メチル （54 mg、 0.38 mmol) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加 え、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥し、 減圧濃縮した。 残渣にへキサン一酢酸ェチルを加えて生じた結晶をろ取し、 へキ サンで洗浄して表題化合物 （0.17 g、 収率 82%) を得た。
層虫点 194-195 °C。
¾腿 (CDC13) δ 1.46 (9Η, s)， 2.15-2.20 (1H, m)， 2.80-2.83 (3H， m)， 2.91-3.02 (2H, m)， 3.81-3.90 (2H, m), 4. 0-4.50 (4H, m), 7.26-7.52 (14H, m)。
実施例 1 28 [[4- [(テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1-ジフエ二ルォキサゾロ [3， 4-a]ビラ ジン- 7 (1H) -ィル）カルボ二ル]フェエル]メチル]カルパミン酸 1， 1-ジメチルェチルエス テル
実施例 144と同様の方法により、 3- [[ (tert -プトキシカルボニル）ァミノ]メチル] 安息香酸の代わりに 4 - [[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]メチル]安息香酸を用いて 表題化合物を得た。 収率 74%。 腿 (CDC13) δ 1.47 (9H， s)， 2.18-2.24 (1H, m)， 2.95—3.03 (2H， m), 3.72-3.85 (2H, m)， 4.35-4.54 (4H, m), 4.90 (IH, br s)， 7.30—7.51 (14H, m)。
実施例 129 N - (2， 3 -ジヒドロ - 2-ォキソ- 1H -ィンドール- 4 -ィル) -テトラヒドロ -3-ォ キソ- 1， 1-ジフエ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 124と同様の方法により、 4 -アミノ- 1H -べンズィミダゾール -1-カルボン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステルの代わりに 4-ァミノ- 1， 3 -ジヒドロ- 2H -ィンドール - 2 -ォ ンを用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 34%
融点 200-201 °C。
¾ MR (CDC13) δ 2.24-2.32 (IH, m), 3.03—3.17 (2H， m), 3.43 (2H, s)， 3.81-4.00 (3H， m)， 4.46-4.51 (1H， m)， 6.16 (1H， s)， 6.66 (1H， d, J=7.7 Hz), 6.96 (IH, d, J=8.1 Hz), 7,10-7.40 (9H， m)， 7.50-7.58 (3H， m)。
実施例 130 3- [(へキサヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピ ラジン - 7 (1H)-ィル）カルボュル] -N-メチルベンゼンメタンァミン塩酸塩
実施例 125と同様の方法により、 4- [ [[テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1， 1 -ジフエニル- 3H- ォキサゾロ [3, 4- a]ビラジン - 7 (1H)_ィル]カルボニル]ァミノ]- 1H-ベンズィミダゾール -1-カルボン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステルの代わりにメチル [[3- [(テトラヒドロ- 3 - ォキソ - 1， 1-ジフエ二ルォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン -7 (IH)-ィノレ）カルボニル]フエニル] メチル]力ルバミン酸 1，1 -ジメチルェチルエステルを用いて表題化合物を得た。 収率 86%
融点 241-242 °C。
¾ MR (DMS0-d6) δ 2.28-2.34 (1Η， m)， 2.54 (3Η， s)， 2.95-3.05 (1Η， m)， 3.18-3.26 (1Η， m)， 3.55-3.63 (IH, m), 4.10-4.23 (4H, m)， 4.78-4.84 (1H， m)， 7.35—7.67 (14H, m)， 8.84 (2H， br s)。
実施例 131 4 - [(へキサヒドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジフエニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピ ラジン- 7(1H)-ィル）カルボュル]ベンゼンメタンァミン塩酸塩
実施例 125と同様の方法により、 4-[[[テトラヒドロ- 3-ォキソ -1,1-ジフエニル- 3H - ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -ィノレ]カルボニル]ァミノ ]-1Η-ベンズィミダゾール - 1 -力ルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルの代わりに [[4 - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1-ジフエニルォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン -7 (1H) -ィル）カルボニル]フヱニル]メチル ]力ルバミン酸 1, 1-ジメチルェチルエステルを用いて表題化合物を得た。 収率 64%。 融点 237-240 °C。
¾NMR (DMS0-d6) 82.26-2.32 (IH, m), 2.92—3.45 (3H, m), 3.54—3.62 (1H， m), 4.00-4.29 (3H， m), 4.77-4.85 (IH, m), 7.35-7.59 (14H, m)， 8.20 (2H, br s)。
実施例 1 3 2 へキサヒドロ- 7 - [5- (4 -モルホリニル) -1-ォキソペンチル]- 1， 1-ジフエ ニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)- 3-オン
へキサヒドロ- 1, 1-ジフエ二ノレ- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン （0.15 g、 0.50 mmol) をテトラヒドロフラン （10 mL) に溶解し、 1 -ェチル- 3 -（3-ジメチルァミノプロピ ル）カルポジイミ ド塩酸塩 （0.12 g、 0.60mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （81 mg、 0.60 mmol) および 5 -プロモ吉草酸 （0.11 g、 0.60 mmol) を加え、 混合物を室温下 でー晚撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 1 M塩酸で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン （10 mL) に溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン （0.17mL、 1.0 mmol)およびモルホリン （0.87 g、 10 mmol) を加え、 混合物を室温で 2 日間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素 ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9:1 から 酢酸ェチル）で精製した。 フラクションを濃縮した残渣にへキサン一酢酸ェチルを加え、 生じた結晶をろ取し、 へキサンで洗浄して表題化合物 (0.11 g、 収率 46%) を得た。 融点 92-96 °C。
アミドロータマ一比 （a： ]3 =1:3.2)。
¾ NMR (CDC13) δ 1.50-1.72 (4Η of , 4H of β, m), 1.97 (IH of β, t, J=11.9 Hz), 2.28-2.54 (10H of o; , 8H of j3 , m) , 2.98—3.06 (IH of a, 2H of β , m)， 3.44-3.47 (IH of a, m), 3.68—3.71 (4H of a, 4H of β , m), 3.76-3.80 (IH of m), 3.88-3.95 (IH of a, IH of β， m)， 4.30-4.35 (IH of a, IH of β, m)， 4.50-4.54 (IH of β , m)， 4.61-4.66 (IH of a, m), 7.32-7.61 (10H of a, 10H of β, m)。
実施例 1 3 3 へキサヒドロ- 7- [1-ォキソ - 4- (1-ピペリジニル)プチル] - 1， 1 -ジフエ二 ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H)- 3-オン
実施例 1 2 1と同様の方法により、クロ口ァセチルク口リ ドの代わりに 4-ク口口プチ リルクロリ ドを、モルホリンの代わりにピぺリジンを用いて表題化合物を得た。収率 50% 融点 129-130 °C。
アミドロ一タマ一比 （a : jS =l:3)。
¾ MR (CDC13) δ 1.41-1.56 (6Η of a, 6H of β， m)， 1.76-1.85 (2H of a, 2H of β ， m)， 1.97 (1H of β , t, J=12.5 Hz)，.2· 27 - 2.39 (8H of a, 8H of β, m)， 2.47-2.53 (2H of , m), 2,97-3.08 (1H of a, 2H of β, m)， 3.49-3.58 (1H of a , m) , 3.86-3.93 (1H of a, 2H of β， m), 4.30—4,35 (1H of a, 1H of β, m)， 4.49-4.55 (1H of β ， m)， 4.61-4.67 (1H of a, m), 7.31-7.61 (10H of a, 10H of β， m)。
実施例 1 34 7- (4-ク口口- 1-ォキソプチル) -へキサヒドロ- 1，卜ジフエ二ル- 3H-ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -3-ォン
へキサヒドロ _1，;L -ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 3-オン （1.0 g、 3.4 腿 ol)をテトラヒドロフラン （50 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.96mL、 6.8 mmol) および 4 -クロ口プチリルクロリド （0.42 mL、 3.7 mmol) を加え、 混合物を室温で 1時 間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣にへキサン一酢酸ェチ ルを加えて生じた結晶をろ取し、 へキサンで洗浄して表題化合物 （L2 g、 収率 85%) を 得た。
融点 144-145 °C。
アミドロータマ一比 （α： =1:2.4)。
¾ NMR (CDCI3) δ 1.99 (1Η of β, t, J=12.5 Hz), 2.10—2.16 (2H of a, 2H of β, m)， 2.32-2.37 (1H of a, ), 2.48-2.60 (3H of a, 2H of β， m), 2.99-3.12 (1H of a , 2H of β , m)， 3.52—3.65 (3H of a, 2H of β, m), 3.83—3.96 (1H of a, 2H of β ， m), 4.31-4.40 (1H of a, 1H of β, m)， 4.48—4.53 (1H of j3, m), 4.62-4.66 (1H of a, m), 7.28 - 7.52 (10H of a, 10H of β, m)。 実施例 1 35 へキサヒドロ- 7- [6 - (4-モルホリニル )-1 -ォキソへキシル ]-1， 1 -ジフエ ニル -3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -3-オン
実施例 1 32と同様の方法により、 5-プロモ吉草酸の代わりに 6-プロモへキサン酸を 用いて表題化合物を得た。 収率 38%。
融点 112 °C。
アミドロータマ一比 （α： j3 =1:3.4)。
¾ NMR (CDC13) δ 1.34-1.37 (2Η of a, 2H of β , m), 1.45-1.67 (4H of a, 4H of β ， m)， 1.93—2.01 (1H of β, m), 2.20—2,57 (lOH of a, 8H of β, m), 2.95-3.03 (1H of a, 2H of β， m)， 3.45-3.48 (1H of a, m), 3.70-3.78 (4H of a, 5H of β, m)， 3.91-3.95 (1H of a, 1H of β, m)， 4.31-4.35 (1H of a, 1H of β, m), 4.50-4.55 (1H of β, m), 4.62-4.66 (1H of a, m), 7.32-7.50 (10H of a, 10H of β , m)。 実施例 1 36 へキサヒドロ- 7- [1-ォキソ -5- (1-ピペリジニル)ペンチル]- 1, 1-ジフエ ニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)- 3-オン
実施例 132と同様の方法により、 モルホリンの代わりにピぺリジンを用いて表題化 合物を得た。 収率 18%。
融点 93-94 °C。
アミドロータマ一比 （α : ]3 =1:3)。
¾ NMR (CDCI3) δ 1.42-1.67 (10Η of a, 10H of β， m)， 1.96 (1H of β, t， J=ll.7 Hz), 2.22-2.58 (10H of a, 8H of β， m), 2.97—3.08 (1H of a, 2H of β , m), 3.47—3.51 (1H of a, m)， 3.82—3.94 (1H of a, 2H of β, m)， 4.30-4.35 (1H of a, 1H of β , m), 4.50-4.54 (1H of ， m)， 4.61-4.66 (1H of , ), 7.32-7.61 (10H of a, 10H of β, m)。
実施例 1 3 7 7 - [5- (3， 6-ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィル) -1-ォキソペンチル]-へキサ ヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)- 3-オン
実施例 1 32と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1， 2， 3, 6 -テトラヒドロピリ ジンを用いて表題化合物を得た。 収率 46%。
非晶質。 アミドロータマ一比 （a : j3 =l:3.3)。
腿 (CDC13) δ 1.55 - 1.67 (4Η of a, 4H of β， m)， 1.96 (IH of β， t, J=ll.9 Hz), 2.13-2.17 (2H of a, 2H of β， m)， 2.26-2.43 (4H of a, 4H of β， m)， 2.50-2.54 (4H of a, 2H of β， m)， 2.93—2.95 (2H of α , 2H of ]3 , m) , 3.00-3.04 (IH of a ， 2H of β， m), 3.45—3.51 (IH of a, m), 3.83-3.93 (IH of a, 2H of β , m), 4.29-4.34 (IH of a, IH of β， m), 4.49-4.55 (IH of β, m), 4.61-4.66 (IH of a, m), 5.63-5.75 (2H of a, 2H of j3 , m), 7, 30—7.50 (10H of a, 10H of β, m)。
実施例 1 38 7 - [4- (3， 6 -ジヒドロピリジン _1(2H)-ィル) - 1-ォキソプチル] -へキサヒ ドロ- 1, 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)- 3-オン
実施例 1 2 1と同様の方法により、クロ口ァセチルク口リ ドの代わりに 4 -ク口口プチ リルクロリ ドを、モルホリンの代わりに 1， 2， 3, 6 -テトラヒドロピリジンを用いて表題化 合物を得た。 収率 27%。
非晶質。 '
アミドロータマ一比 （ο; : )8 =1:4)。
¾ NMR (CDC13) δ 1.83— 2.01 (2Η of a, 3H of β , m)， 2.12-2.16 (2H of a, 2H of β ， m), 2.26-2.52 (8H of a, 6H of β' m)， 2.93-3.08 (3H of a, 4H of j3 , m), 3.54—3.59 (IH of a, m), 3.85-3.92 (IH of a, 2H of β， m)， 4.31-4,35 (IH of , IH of β ， m)， 4.51-4.55 (IH of ， m)， 4.62-4.66 (IH of a, m), 5.63-5.71 (2H of a, 2H of β, m), 7.31-7.66 (10H of a, 10H of β, m)。
実施例 1 39 へキサヒドロ- 7- [1-ォキソ -4 -（1-ピロリジニル）プチル] -1， 1 -ジフエ二 ル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H)- 3-オン
実施例 1 2 1と同様の方法により、クロ口ァセチルク口リ ドの代わりに 4 -ク口口ブチ リルクロリ ドを、モルホリンの代わりにピロリジンを用いて表題化合物を得た。収率 26% 融点 87-89。じ。
アミドロータマ一比 （α: /3 =1:2.6)。
¾ NMR (CDC1。） δ 1.73-1.88 (6Η of a, 6H of β, m), 1.97 (IH of β, t, J=12.2 Hz), 2.32-2.49 (10H of CK , 8H of ]3 , m) , 2.97—3.08 (1H of α , 2H of 3 , m) , 3.55-3.59 (1H of a, m)， 3.82-3.93 (1H of a, 2H of β， m)， 4.30—4.35 (1H of a, 1H of β , m)， 4.50-4.55 (1H of β, m), 4.63-4.67 (1H of a, m), 7.27-7.52 (10H of a, 10H of β , m)。
実施例 140 4- [ [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピ ラジン - 7 (1H)-ィル）カルボニル]ァミノ] - 1-ピぺリジンカルボン酸 1， 1 -ジメチルェチル エステル
実施例 1 24と同様の方法により、 4 -ァミノ - 1H-ベンズィミダゾール- 1 -力ルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルの代わりに 4-ァミノ- 1-ピペリジン力ノレボン酸 1， 1 -ジメ チルェチルエステルを用いて表題化合物を得た。 収率 42%。
融点 208-209 °C。
蘭 (CDC13) δ 1.22-1.30 (2H， m)， 1.45 (9H， s)， 1.90 - 1.95 (2H， m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.79-2.95 (3H, m)， 3.04-3.14 (1H, m), 3.55-3.61 (1H, m), 3.71-3.88 (2H， m), 3.97-4.07 (3H， m), 4.22—4.26 (1H， m)， 4.41 (1H， dd， J=3.7 Hz, 11.3 Hz), 7.27-7.41 (8H， m)， 7.50-7.61 (2H, m)。
実施例 1 4 1 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- N- (4 -ピペリジニル )- 3H-ォキ サゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド塩酸塩
実施例 1 25と同様の方法により、 4 - [ [(テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H- ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (IE) - ル）カルボニル]ァミノ ]- 1H-ベンズィミダゾール -1 -力ルボン酸 1，卜ジメチルェチルエステルの代わりに 4- [[ (テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，：!-ジフェニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H) -ィル）カルボニル]ァミノ]- 1 - ピぺリジンカルボン酸 1, 1 -ジメチルェチルエステルを用いて表題化合物を得た。 収率 60%
融点 206-210 °C。
¾NMR (DMS0 - d6) δ 1.55-1.64 (2Η， m), 1.81—1.91 (2Η， m), 1.97-2.08 (1Η， m), 2.60-2.71 (1Η, m), 2.87-3.06 (3H， m)， 3.22-3.38 (2H, m)， 3.56-3.65 (2H, m)， 3.84-3.92 (2H， m), 4.45-4.50 (1H, m)， 6.67 (1H， br s), 7.30—7.45 (8H， m), 7.55—7.57 (2H, m), 8.51 (1H， br s)。
実施例 142 7 - [ (2， 3 -ジヒドロ -3 -ォキソ - 1H-ィソインドール- 1-ィル）力ルポニル] - へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン（単一ジァステレ ォマー）
参考例 1 9と同様の方法により、 1， 4 -ビス（フエニルメチル) -2-ピペラジンカルボン酸 の代わりに 2, 3 -ジヒドロ- 3 -ォキソ - 1H -ィソィンドール - 1 -力ルボン酸を、 N, 0 -ジメチル ヒドロキシルァミン塩酸塩およびトリェチルァミンの代わりにへキサヒドロ- 1， 1-ジフ ェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オンを用いて反応を行った。 酢酸ェチルで抽 出し、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣にへキサン一酢酸ェチルを加え、 生じた結晶をろ取し、 へ キサンで洗浄して表題化合物を得た。 収率 14%。
融点 227-228 °C。
アミ ドロータマ一比 （α:]3=1:1)。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 2.14-2.27 (2Η of a or β, m)， 2.65-2.72 (1H of a or β， m), 2.82-2.91 (1H of a or β, m), 3.00-3.09 (1H of a or β, m), 3.40-3.49 (1H of a or β, m)， 3.69-3.82 (2H of a or ]3, m), 3.91-3.95 (1H of a or β , m), 4.06-4.10 (1H of a or β, m)， 4.27-4.32 (1H of a or β , m), 4.39-4.43 (1H of a or β , m)， 4.60-4.65 (2H of a or 3, m), 5.83 (1H of a or 3, s), 5.90 (1H of a or β , s) , 7.13 - 7.69 (14H of a, 14H of β, m), 8.65 (1H of a or β, br s), 8.88 (1H of a or β , br s)。
実施例 143 7- [ (2, 3-ジヒドロ -3-ォキソ -1H -ィソインドール- 1 -ィル）力ルポニル] - へキサヒドロ- 1， 1-ジフエ二ノレ- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン（ジァステレオマ 一混合物）
実施例 142の結晶化の際に使用した母液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル =9:1 から酢酸ェチル） で精製した。 へキサンージイソプロピル エーテルを加え、生じた結晶をろ取し、へキサンで洗浄して表題化合物を得た。収率 36% 融点 200-202 °C。
ジァステレオマー A (実施例 142の化合物と同一） ：ジァステレオマー B = 1:2。
ジァステレオマー Aのアミドロータマ一比 （α : ]3 =1:1)。
ジァステレオマー Βのアミドロータマ一比 （α' ： β， =1:2)。
¾ MR (DMS0 - d6) δ 2.17-4.81 (7Η of α, 7H of 3 , 7H of α ' , 7H of 3 ' , m)， 5.70 (1H of a'， s)， 5.81 (1H of a or β, s)， 5.88 (1H of a or β, s)， 5.91 (1H of J3， ， s)， 7.11-7.64 (14H of a, 14H of β, 14H of a ' , 14H of j3 ' , m), 8.64-8.67 (1H of a or ^ , 1H of j3 ' , br s)， 8.87 (1H of a or β, br), 9.00 (1H of a' ， br s)0
実施例 1 44 [[3 - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a] ピラジン - 7 (1H)ーィル）力ルポ二ル]フエニル]メチル]カルパミン酸 1， 1 -ジメチルェチル エステル
へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ビラジン - 3 -オン (0.20 g、 0.67 mmol)、 3 - [ [ (tert -プトキシカルポニル）ァミノ]メチル]安息香酸 (0.17 g、 0.67 mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾール (0.10 g、 0.74 mmol)およぴトリェチルァミン （69 mg 、 0.68 mmol) のァセトニトリル (10 mL) 溶液に 1-ェチル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピ ル)カルポジイミド塩酸塩 (0.20 g, 1.0 mmol) を加え、 混合物を室温で 15時間撹拌し た。 反応液に酢酸ェチルおよぴ水を加え、 分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =3:1 から 3:7) で精製して、 表題化合物 (0.27 g、 収率 75%) を得た。 非晶質。
—腿 (CDC13) δ 1.45 (9Η, s)， 2.22 (1H, br s)， 2.87-3.10 (2H, m)， 3.60-3.95 (2H, m)， 4.33 (2H， d, J = 6.0 Hz), 4.30—4.60 (2H， m)， 4.85 (1H, br s), 7.20—7.60 (14H, m)。
実施例 145 3- [(へキサヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1 -ジフエ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピ ラジン- 7 (1H) -ィル）力ルポニル]ベンゼンメタンアミン塩酸塩
[[3- [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン _7(1H)-ィル）カルボニル]フエニル]メチル]力ルバミン酸 1， 1-ジメチルェチルエステル (0.25 g、 0.46蘭 ol) に 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 (10 mL) を加え、 混合物を室温 で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 2-プロパノール一酢酸ェチルから結晶化させ表題 化合物 （0.19 g、 収率 90%) を得た。
融点 270-271 °C。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 2.20—2.40 (1Η, m) , 3.05 (1H， br s)， 3.26 (1H, m) , 3.40—3.70 (2H, m)， 4.06 (2H, s)， 4.05-4.30 (1H， m)， 4.81 (1H, br s), 7.10-7.70 (14H, m)， 8.54 (3H， br s)0
実施例 146 テトラヒドロ- N - [1 - -メチルェチル) - 4-ピペリジニル] - 3 -ォキソ - 1， 1- ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン - 7 (1H) -カルボキサミ ド
テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- N- (4-ピペリジニル )- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a] ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド塩酸塩 （0.23g、 0.50腿 ol) に N，N-ジメチルホルムァ ミ ド （5 mL)、 ト リ ェチルァミン （0.14 mL、 1.0腿 ol)、 ァセトン （58 mg、 1.0腿 ol) お ょぴトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0.32g、 1.5匪 ol) を加え、 室温で 14時 間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をァミノシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =9:1から 酢酸ェチル） で精製した後 、 ジイソプロピルエーテルから粉末化して表題化合物 （64 mg、 収率 28%) を得た。 非晶質。
¾ MR (CDC13) δ 1.01-1.04 (6H， m), 1.34—1.37 (2H, m)， 1.93—1.97 (2H, m)， 2.08—2.27 (2H, m)， 2.69-2.94 (4H, m)， 3.02-3.12 (1H, m), 3.57-3.62 (2H, m)， 3.83-3.87 (1H, m)， 3.95-4.00 (1H， m), 4.20-4.24 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m)， 7.26-7.40 (8H, m), 7.50-7.53 (2H， m)。
実施例 147 N- [2 - (へキサヒドロ - 1H -ァゼピン- 1-ィル）ェチル]テトラヒドロ -3-ォキ ソ- 1，1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド
実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりにへキサヒドロ- 1H -ァゼピンを 用いて表題化合物を得た。 収率 12%。 融点 118-120 °C。
¾ MR (CDClg) δ 1.55-1.58 (8H， m)， 2.18 (IH, t, J=13.4 Hz) , 2.58—2.61 (6H, m)， 2.83-2.91 (1H， m), 3.04-3.13 (1H， m)， 3.21-3.25 (2H, m)， 3.70-3.75 (1H， m)， 3.84-3.94 (2H, m)， 4.39-4.44 (IH, m), 5.42 (1H， br), 7.26-7.41 (8H， m), 7， 50— 7， 54 (2H, m)。
実施例 148 へキサヒドロ— 1， 1-ジフエ二ノレ— 7-[[4 -（1-ピペリジニル )—1-ピペリジニ ル]カルボ二ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)- 3-オン
4-ピペリジノピペリジン （0· 17 g、 1.0 mmol) のテトラヒ ドロフラン (10 mL) 溶液に 炭酸ビス（トリクロロメチル） (0.10 g、 0.34 mmol) を加え、 混合物を室温で 30分間撹 拌した。反応液にへキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン -3-オン
(0.29 g、 1.0 mmol) とジイソプロピルェチルァミン （0.36 mL、 2.0 mmol) を順次加え、 混合物を室温で 14時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣 をァミノシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ =9:1 から酢酸 ェチル） に付した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルから酢酸ェチ ル：メタノール =1:9)で精製し、 ジェチルエーテルから結晶化して表題化合物 (0.16 g
、 収率 32%) を得た。
融点 147-149 °C。
¾ MIR (CDCI3) δ 1.40-1.57 (9H， m), 1.78-1.82 (2Η， m), 2.18 (1Η， t, J=13.3 Hz), 2.32-2. 8 (4H， m)， 2.67-2.93 (3H, m), 3.05-3.13 (IH, m), 3.46-3.55 (2H， m)， 3.67-3.83 (3H， m)， 4.52-4.57 (1H， m)， 7.26-7.40 (8H， m)， 7.53—7.60 (2H, m)。 実施例 14 9 N- [2 -（ジメチルァミノ）-卜フエニルェチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1，卜ジフエ二ル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルポキサミ ド
実施例 1 24と同様の方法により、 4 -アミノ- 1H -べンズィミダゾ一ル- 1-カルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルの代わりに 2- (ジメチルァミノ） - 1 -フエニルェチルァミン を用いて表題化合物を得た。 収率 33%。 ジァステレオマー混合物 (a ： ]3 =1:1)。 ¾ NMR (CDClg) δ 2.10-2.16 (1H, m)， 2.25 (6H， s)， 2.32-2.38 (1H, m)， 2.47-2.55 (1H， m)， 2.95-3.02 (1H， m), 3.04-3.14 (1H， m), 3.72-3.82 (1H， m), 3.84-3.91 (1H， m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.35-4.40 (1H, m), 4.60-4.65 (1H, m)， 5.79 [0.5H (1H of a), s]， 5.83 [0.5H (1H of β)， s], 7.27-7.40 (8H, m)， 7.48—7.52 (2H， m)。
実施例 1 5 0 テトラヒドロ- N- [2- (4 -モルホリニル) - 1 -フェニルェチル] - 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミド
実施例 1 24と同様の方法により、 4 -ァミノ - 1H -べンズィミダゾール- 1 -力ルボン酸 1， 1-ジメチルェチルェステルの代わりに 2- (4-モルホリニル） - 1-フェニルェチルァミン を用いて表題化合物を得た。 収率 62%。 ジァステレオマー混合物 (a ： ]3=1:1)。
融点 112-113 °C。
JHNMR (CDCI3) δ 2.11-2.19 (1H, m), 2.36—2.39 (2H， m), 2.51-2.58 (4H, m)， 2.88—3.13 (2H, m), 3.53-3.75 (5H， m)， 3.88-4.02 (2H， m), 4.37-4.43 (1H, m), 4.63-4.72 (1H， m)， 5.74 [0.5H (1H of a), br], 5.78 [0.5H (1H of j3), br], 7.25-7.37 (8H, m), 7.47-7.53 (2H， m)。
実施例 1 5 1 7- [4 -（3， 6-ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィルメチル）ベンゾィル] -へキサヒ ドロ- 1, 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3 -オン
4 - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H) - ィル）カルボニル]ベンズァルデヒド （0.15 g、 0.35 mmol) と 1， 2, 3, 6-テトラヒドロピ リジン （44 mg、 0, 53 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (4 mL) にトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリゥム （0.11 g、 0.52 mmol) を加え、 室温で 27時間撹拌した。 反応液を 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチルから酢酸ェチル：メタノール =4: 1) で精製した後、 ジィソプロピル エーテルから結晶化し、 表題化合物 (70 mg、 収率 41%) を得た。
融点 189-191 °C。
¾ NMR (CDCI3) 52.18 (2H， t， J=2.6 Hz), 2.26 (1H， br s)， 2.57 (2H, t， J=5.6 Hz) , 2.98 (2H, t, J=2.6 Hz) , 2.99 (2H， br s)， 3.61 (2H, s)， 3.84 (2H, br s), 4.40—4.70 (2H, m)， 5.65-5.68 (1H， m)， 5.75-5.79 (1H, m), 7.26—7.44 (12H, m), 7.52 (2H, br s)。
実施例 1 52 7- [3- (3， 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H) -ィルメチル)ベンゾィル]-へキサヒ ドロ- 1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン
実施例 1 51と同様の方法により、 4 - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1，1-ジフエ-ル- 3H- ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 7(1H)-ィル）カルボ二ノレ]ベンズアルデヒ ドの代わりに 3- [(テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン - 7 (1H)-ィ ル）カルボニル]ベンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。 収率 42%。
融点 170-172で。
¾ NMR (CDC13) δ 2.15-2.35 (3Η, m), 2.55 (2H， t, J=5.5 Hz) , 2.96 (4H, br s), 3.60 (2H， s)， 3.83 (2H， br s)， 4.49 (2H, br s), 5.65 (1H， d， J=10.0 Hz), 5.76 (1H， d， J=10.0 Hz), 7.24-7.61 (14H, m)。
実施例 1 53 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，；!-ジフエ二ル- N-[2- (1H-ピロール- 1-ィル） ェチル ]- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
へキサヒドロ- 1,卜ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3 -オン （0.20 g、 0.68 mmol)をテトラヒドロフラン （7mL)に溶解し、イソシアン酸 2-プロモェチル（0.07mL、 0.77 mmol) を 0 °Cで加え、 そのまま 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 N- メチル -2-ピロリジノン （7 mL) に溶解し、 3-ピロリン （0.21 mL、 2.7 mmol) を加えて 60でで 25時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体を ろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =1:1 から酢酸ェチノレ）、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =8:2から酢酸ェチル）で精製し、 表題化合物 （0.21g、 収率 72%)を 非晶質として得た。
lE NMR (CDC13) 52.16 (1H， dd, J=ll.1 Hz, 13.2 Hz), 2.76-2.86 (1H， m)， 2.97—3.06 (1H， m)， 3.44-3.67 (3H, m)， 3.81 (2H， dd, J=3.0 Hz, 13.2 Hz), 4.02 (2H， t, J=5.7 Hz), 4.36 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.1 Hz), 4.46 (1H， t， J=5.7 Hz), 6.17 (2H, t, J=2.1 Hz), 6.62 (2H, t, J=2.1 Hz) , 7.28—7.43 (8H， m), 7. 9-7.52 (2H, m)。 実施例 154 7- [2- (3, 6-ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィルメチル)ベンゾィル]-へキサヒ ドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン
2 -ホルミル安息香酸 （0.15 g、 1.0 mmol) を塩化チォニル （1 mL) に溶かし、 ピリジ ン 1滴を加えて室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶かした。 この溶液をトリエチルァミン （0.19 mL、 1. mmol) とへキサヒド 口- 1，：!-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン （0.20 g、 0.68 mmol) のテ トラヒドロフラン （3 mL) 溶液に滴下し、 室温で 24時間撹拌した。 反応液を水で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1: 1から酢酸ェチル） で 精製し、 フラクションを集め濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン （4 mL) に溶かし、 1,2,3， 6-テトラヒドロピリジン （0.08mL、 0.88 mmol) , トリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム （0.13 g、 0.61 mmol) を順に加え、 室温で 25時間撹拌した。 反応液を水で希 釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン =2:98から酢酸ェチル：へキサン =1:1)、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 1から酢酸ェチル）で精製した後、 ジ イソプロピルエーテルから再結晶し、 表題化合物 (68 mg、 収率 14%) を得た。
融点 155-157 °C。
¾ MR (CDC13) δ 1.84 (1H， br s), 1.96-2.04 (1H, m)， 2.17-2.89 (5H, m), 3.00-3.58 (4H, m), 3.74-3.87 (1H, m), 4.22-4.35 (1H, m)， 4.41-4.49 (1H， m), 4.57-4.67 (1H， m)， 5.45-5.68 (2H, m)， 7.04-7.58 (14H, m)。
実施例 155 2 - [4- [(テトラヒドロ- 3 -ォキソ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a] ピラジン- 7 ( 1H) -ィル）カルボ二ル]- 1-ピぺリジニル]ァセトアミ ド
へキサヒ ドロ- 1， 1-ジフヱ二ル- 7- [(4 -ピペリジニル）力ルポ二ノレ]- 3H -ォキサゾロ [3, 4-a]ビラジン - 3-オン塩酸塩 (0.15 g、 0.34 mmol)、炭酸力リウム （0.12 g、 0.87 mmol)、 よう化ナトリウム （51 mg、 0. 34腿 ol)、 2 -クロロアセトアミ ド （38 mg、 0. 41 nmol) の N，N-ジメチルァセトアミド （3 mL) 溶液を室温で 26 時間撹拌した。 反応液を水で希釈 し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフランで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮乾固した。 残渣をエタノールか ら再結晶し、 表題化合物 (80 mg、 収率 50%) を得た。
融点 253-255 °C。
¾ NMR (CDC13) 8 1. 62-2. 03 (5H， m) , 2. 16-2. 26 (2H, m)， 2. 47 (1H， br s)， 2. 92-3. 12 (6H， m)， 3. 83 (1H， d, J=10. 3 Hz), 3. 96 (1H, d, J=10. 0 Hz) , 4. 33 (1H， dd, J=3. 5 Hz, 11. 3 Hz) , 4. 52 (1H， d, J=12. 8 Hz) , 5. 39 (1H, br s) , 7. 01 (1H， br s) , 7. 26-7. 61 (10H, m)。
実施例 1 5 6 へキサヒドロ- 1， 1 -ジフヱ二ル- 7 -（キノリン- 6 -ィルカルポュル） -3H-ォ キサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 3 -才ン
へキサヒドロ- 1，1 -ジフエニル- 3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン （0. 15 g、 0. 51 mmol)、 キノリン- 6-カノレポン酸 （0. 11 g、 0. 63 mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾー ノレ （0. 10 g、 0. 74 mmol)を N， N-ジメチルホルムァミド （5 mL)に溶解し、 1 -ェチル- 3 -（3 - ジメチルァミノプロピル)カルポジィミド塩酸塩 (0. 15 g、 0. 78 mmol)を加え、 室温で 2 時間 30分撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N水酸 化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体をろ 去し、ろ液を濃縮した。残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =1 : 1から酢酸ェチル）で精製し濃縮した。 残渣を酢酸ェチルーへキサンから 再結晶して表題化合物 （0. 13 g、 収率 57%) を得た。
融点 190-192 °C。
¾ NMR (CDCI3) δ 2. 04 (1Η, br s) , 3. 08 (2H, br s) , 3. 86 (2H, br s)， 4. 51 (2H, br s)， 7. 26-7. 61 (11H, m)， 7. 68 (1H, dd, J=l. 8 Hz, 8. 7 Hz), 7. 90 (1H, d， J=l. 6 Hz), 8. 17-8. 22 (2H， m) , 9. 01 (1H， d, J=2. 8 Hz)0
実施例 1 5 7 へキサヒドロ- 7-[[l -（2 -ヒドロキシェチル）ピペリジン- 4-ィル]カルボ ニル] - 1,；! -ジブ: エル-3 H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン-3-オン [4 - [(テトラヒ ドロ- 3-ォキソ -1，卜ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン -7(1H)-ィル）力ルポニル]ピペリジン- 1-ィル]酢酸ェチルエステル (0.13 g、 0.26 mmol) のテトラヒドロフラン （3 mL)溶液に 0 で水素化リチウムアルミニウム （10mg、 0.26 mmol)を加え、 0°Cで 30分間撹拌した。 過剰量の酢酸ェチルを加え、 0°Cでさらに 5分 間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ 液を濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルから酢 酸ェチル：メタノール =9:1) で精製した後、 ジィソプロピルエーテル一酢酸ェチルから 再結晶し、 表題化合物 (25 mg、 収率 21%) を得た。
融点 160-162 °C。
腿 (CDC13) β 1.67-2.29 (7H， m), 2.43-2.55 (3H, m)， 2.93—3.12 (4H, m), 3.60 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.83 (1H， d， J=10.3 Hz), 3.95 (1H， d， J=9.8 Hz), 4.33 (IH, dd， J=3.5 Hz, 11.3 Hz), 4.53 (IH, d， J=12.2 Hz), 7.26-7· 42 (8H, m), 7.50-7.52 (2H， m)。 実施例 158 1- [(テトラヒ ドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピ ラジン - 7 (1H)-ィノレ）カルボ二ノレ] - 2， 3-ジヒ ドロキノリン- 4 (1H) -オン
2, 3 -ジヒドロキノリン- 4(1H) オン （75 mg、 0.51 mmol) とジィソプロピルェチルァミ ン （0.25 mL) のテトラヒドロフラン （3 mL) 溶液にトリホスゲン （0· 15 g、 0.51 mmol) をカロえ、室温で 20分間撹拌した。へキサヒドロ- 1, 1-ジフエュル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a] ピラジン- 3-オン （0.15 g、 0.51 mmol) を加え、 室温で 24 時間撹拌した。 反応液を水 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1から酢酸ェチル）で精製した後、 ジィソプロピ ルエーテルから再結晶し、 表題化合物 (25 mg、 収率 10%) を得た。
融点 202-205 °C。
¾ MR (CDC13) 62.25 (IH, dd， J=ll.4 Hz, 13.2 Hz), 2.74-2.79 (2H, m), 2.82-2.91 (IH, m), 3.04-3.14 (1H， m)， 3.72—3.89 (4H, m), 4.04-4.12 (1H， m)， 4.49 (IH, dd， J=3.4 Hz, 11.2 Hz), 6.72-7.46 (13H, m)， 8.02-8.05 (1H， m)。 実施例 1 59 へキサヒドロ- 7- [[1- [2- (4-モルホリニル )_2 -ォキソェチル]ピペリジン - 4 -ィル]力ルポ二ル]- 1，：!-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン
実施例 155と同様の方法により、 2-クロロアセトアミドの代わりに 4- (クロ口ァセ チル)モルホリンを用レ、、反応混合物をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチルから酢酸ェチル：メタノール =9:1) で精製し、 表題化合物を得た。 収率 66%。
¾ NMR (CDC13) δ 1.79-2.13 (7Η, m)， 2.45 (IH, br s), 2.92-3.12 (4H, m), 3.17 (2H, s)， 3.61-3.65 (8H， m)， 3.83 (IH, d， J=9.3 Hz), 3.95 (IH, d, J=9.6 Hz), 4.32 (IH, d， J=10.7 Hz), 4.51 (1H， d, J=12.2 Hz) , 7.27-7.39 (8H, m), 7.49 (2H， br s)。 実施例 1 60 [4- [(テトラヒドロ -3 -ォキソ -1, 1-ジフェニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4 - a]ピ ラジン- 7 (1H)-ィル）カルボニル]ピぺリジン- 1-ィル]酢酸ェチルエステル
へキサヒ ドロ- 1， 1-ジフエニル- 7- [(4-ピペリジニル）カルボ二ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン塩酸塩 (0.20 g、 0.45醒 ol) と炭酸力リウム （0.16 g、 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液に 0 °Cでプロモ酢酸ェチル （0.055 mL、 0.50 mmol) を加え、 0 °Cで 2時間、 室温で 20時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルから酢 酸ェチル：メタノール =9:1) で精製し、 表題化合物 (0.20 g、 収率 90%) を得た。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) δ 1.27 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.62-1.70 (2H, m), 1.80—2.01 (3H, m)， 2.27-2.48 (3H, m)， 2.94-3.11 (4H， m), 3.24 (2H, s), 3.81-3.96 (2H, m), 4.18 (2H， q, J=7.1 Hz), 4.33 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 4.52 (IH, d， J=13.2 Hz), 7.27-7.41 (8H, m)， 7.51 (2H， d, J=7.2 Hz)。
実施例 1 6 1 テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1， 1 -ジフエ二ル- N -（5 -キノリニル）-3H -ォキサ ゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド
へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン （0· 15 g、 0.51 mmol) と 1， 8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデク- 7-ェン （0.19 g、 1.3 mmol) のァセトニ トリル （6 mL)溶液に 2, 2, 2-トリクロロ- N -（5-キノリニル）ァセトアミ ド （0· 16 g、 0.55 mmol) を加え、 6 時間加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水で 2 回、 飽和食塩水で 1 回洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体をろ去 し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =1:1から酢酸ェチル）で精製した後、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶し、 表題化 合物 （78 mg、 収率 3：3%) を得た。
融点 234-236で。
¾ NMR (CDC13) 52.27 (1H, dd， J=ll.3 Hz, 13.2 Hz), 2.98-3.08 (1H, m)， 3.14—3.23 (1H, m), 3.89-4.10 (3H， m)， 4.46 (1H， dd， J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6,73 (1H, br s)， 7.22-7.50 (12H, m), 7.67 (1H, t, J=8.4 Hz) , 8.00 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.15 (1H， d, J=8.5 Hz), 8.92 (1H， dd, J=l.5 Hz, 4.2 Hz)0
実施例 1 62 テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1, 1 -ジフエニル- N- (3 -ピリジニル )- 3H-ォキサ ゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド
実施例 1 61と同様の方法により、 2， 2， 2 -トリクロロ- N - (5-キノリニル）ァセトアミド の代わりに 2， 2， 2-トリクロロ- N - (3 -ピリジニル）ァセトアミドを用いて表題化合物を得 た。 収率 66%。
融点 196 - 198 °C (へキサン一酢酸ェチルから再結晶)。
¾ NMR (CDC13) 82.26 (1H， dd, J=H.3 Hz, 13.3 Hz)， 2.96-3.06 (1H, m), 3.10-3.20 (1H， m), 3.88-3.93 (2H， m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.48 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.22-7,41 (9H, m), 7.48-7.52 (2H， m)， 7.90-7.94 (1H, m), 8.28 (1H, dd, J=l.4 Hz, 4.7 Hz), 8.44 (1H， d, J=2.5 Hz)0
実施例 1 6 3 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- N- (4-ピリジニル）- 3H-ォキサ ゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 1 6 1と同様の方法により、 2， 2， 2 -トリクロ口- N- (5-キノリニル）ァセトアミド の代わりに 2, 2， 2-トリクロ口 - N - (4-ピリジニル）ァセトアミドを用いて表題化合物を得 た。 収率 761
融点 157 - 159 °C (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。 ¾ MR (CDClg) 82.26 (1H, dd， J=11.4 Hz, 13.2 Hz), 2.97-3.18 (2H， m)， 3.88—3.92 (2H， m), 4.04-4.09 (1H, m)， 4.49 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz)， 7.07 (1H， br s)， 7.26-7.43 (10H, m), 7.49-7.52 (2H， m), 8.40-8.42 (2H, m)。
実施例 164 7- [ [1_ (シク口プロピルメチル）ピぺリジン- 4 -ィル]カルボ二ル]-へキサ ヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 3-オン
実施例 160と同様の方法により、ブロモ酢酸ェチルの代わりに （プロモメチル）シク 口プロパンを用いて表題化合物を得た。 収率 48%。
融点 145 - 147 °C (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。
¾NMR (CDCI3) 50.06-0.11 (2H， m), 0.48—0.54 (2H, m), 0.82—0.90 (1H, m)， 1.64—2.04 (7H, m)， 2.25 (2H, d, J=6.5 Hz) , 2.42 (1H, br s), 2.97-3.11 (4H, m), 3.82—3.96 (2H， m), 4.33 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 4.52 (1H, d, 】=13.2 Hz), 7.32-7.52 (10H, m)。 実施例 165 へキサヒドロ- 1， 1-ジフヱニル- 7- [[1- (2-プロぺニル）ピペリジン- 4-ィ ル]力ルポ二ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン塩酸塩
実施例 160と同様の方法により、 プロモ酢酸ェチルの代わりに臭化ァリルを用いて 表題化合物を合成した。 得られた表題化合物の遊離塩基を、 過剰量の 4M塩化水素酢酸 ェチル溶液を用いて塩酸塩とし、 ジェチルエーテルから結晶化して表題ィヒ合物を得た。 収率 11%。
融点 161-163。じ。
¾證 (DMS0-d6) δ 1.62— 2.07 (5H， m), 2.88—3.39 (7H, m), 3.67 (3H， br s), 3.93—4.14 (2H, m), 4.54-4.67 (1H, m)， 5.49—5.54 (2H, m)， 5.97 (1H, br s)， 7.36-7.57 (10H， m)， 10.49 (1H, br s)。
実施例 166 テトラヒドロ- N- (ィソキノリン- 6-ィル) -3-ォキソ -1， 1 -ジフエニル- 3H- ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 161と同様の方法により、 2, 2， 2_トリクロロ- N - (5-キノリニル）ァセトアミド の代わりに 2，2,2-トリクロ口- N -（イソキノリン- 6-ィル）ァセトアミドを用いて表題化 合物を得た。 収率 55%。
融点 176 - 178 °C (へキザン一酢酸ェチルから再結晶）。 ¾ MR (CDCI3) δ2.29 (1H, dd， J=11.4 Hz, 13.2 Hz), 3.01—3.22 (2H, m), 3.90-3.97 (2H, m), 4.09-4.16 (1H, m)， 4.52 (1H， dd， J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 7.10 (1H, br s)， 7.28-7.42 (8H， m)， 7. 7-7.54 (4H, m)， 7.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (1H, d， J=l.5 Hz), 8. 3 (1H, d， J=5.8 Hz), 9.11 (1H, s)。
実施例 167 テトラヒドロ- N - (イソキノリン- 5 -ィル) -3 -ォキソ -1， 1 -ジフエ二ル- 3H- ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 161と同様の方法により、 2， 2, 2-トリクロ口- N- (5-キノリニル）ァセトアミド の代わりに 2，2，2-トリクロ口- N - (ィソキノリン- 5 -ィル）ァセトアミドを用いて表題化 合物を得た。 収率 59
融点 204-206 °C (へキサン—酢酸ェチルから再結晶）。
¾ NMR (CDC13) 62.30 (1H， dd, J=11.3 Hz, 13.3 Hz), 3.03—3.12 (1H, m)， 3.17—3.26 (1H， m), 3.92-3.97 (2H, m)， 4.02-4.07 (1H, m), 4.50 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.74 (1H， s)， 7.24-7.41 (8H, m)， 7.48-7.51 (2H， m)， 7.54-7.61 (2H， m)， 7.78-7.84 (2H, m), 8.54 (1H, d， J=6.0 Hz), 9.26 (1H， s)0
実施例 168 1,1-ビス（4-メチルフヱ二ノレ) -N- (2， 4 -ジブルォロフェニル) -テトラヒド ロ- 3-ォキソ- 3H-ォキサゾロ〔3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルポキサミド
1， 1 -ビス（4 -メチルフエニル) -へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン - 3-オン (0.20 g、 0.62 mmol) のテトラヒドロフラン （6 mL) 溶液にイソシアン酸 2,4-ジフルォ 口フエ-ル (0.090 mL, 0.76 mmol) を 0 °Cで加え、 混合物を 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =98： 2からへキサン：酢酸ェチル =1： 1)で精製し た後、 ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 （0.20g、収率 68%) を得た。 融点 120-122で。
¾ NMR (CDC13) δ 2.28 (1H， dd, J=ll. Hz, 13.4 Hz), 2.32 (3H, s), 2.34 (3H， s)， 2.98-3.21 (2H, m), 3.81-3.85 (1H， m)， 3.90-4.01 (2H， m)， 4.44 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.38-6.39 (1H, m)， 6.82—6.89 (2H, m), 7.13—7.21 (6H, m), 7.38 (2H, d， J=8.3 Hz), 7.84-7.92 (1H, m)。
実施例 1 6 9 1,1-ビス（4-メチルフエニル) - N- [2- (3， 6 -ジヒ ドロピリジン- 1 (2H) -ィ ル）ェチル]-テトラヒドロ- 3-ォキソ -3H -ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン -7 (1H)-カルポキサ ミド、
実施例 1 5 3と同様の方法により、 へキサヒ ドロ- 1,1 -ジフエ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン -3 -オンの代わりに 1， 1 -ビス（4 -メチルフエニル) -へキサヒドロ- 3H -ォ キサゾ口 [3， 4-a]ビラジン- 3-オンを、 3-ピロリンの代わりに 1， 2, 3， 6 -テトラヒドロピリ ジンを用いて表題化合物を得た。 収率 61%。
融点 155 - 157 ¾ (酢酸ェチルーへキサンから再結晶）。
¾ NMR (CDC13) δ 2.21-2.20 (3H， m)， 2.30 (3H， s), 2.33 (3H, s)， 2.53-2.57 (4H, m), 2.79-2.88 (1H， m), 2.95—2.97 (2H, m)， 3.01-3.11 (1H, m)， 3.29-3.38 (2H, m), 3.69-3.74 (1H， m)， 3.80-3.89 (2H, m), 4.35 (1H, dd， J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 5.27 (1H, t， J=4.3 Hz), 5.64-5.68 (1H， m), 5.73-5.78 (1H， m), 7.10—7.19 (6H, m), 7.38 (2H, d， J=8.3 Hz)0
実施例 1 70 1, 1 -ビス (4-メチルフヱニル） -テトラヒ ド口 - 3-ォキソ - N - [2- (1 -ピぺリ ジニノレ)ェチル] - 3H -ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 ( 1H) -カルボキサミド
実施例 1 5 3と同様の方法により、 へキサヒ ドロ- 1，1 -ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ビラジン - 3 -オンの代わりに 1， 1 -ビス（4 -メチルフェニル) -へキサヒドロ- 3H -才 キサゾ口 [3， 4- a]ピラジン- 3-オンを、 3-ピロリンの代わりにピぺリジンを用いて合成し、 表題化合物を得た。 収率 51%。
¾ NMR (CDC13) δ 1.43— 1.55 (6Η, m)， 2.18 (1H， dd， J=11.3 Hz, 13.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s)， 2.37 (4H, br s)， 2.44 (2H, t， J=5.9 Hz), 2.78-2.88 (1H, m)， 3.02-3.11 (1H， m)， 3,25—3.30 (2H, m)， 3.74-3.87 (3H, m), 4.36 (1H, dd, J=3.7 Hz, 11.3 Hz), 5.44 (1H, br s)， 7.11-7.20 (6H, m)， 7.39 (2H， d, J=8.3 Hz)。
実施例 1 7 1 N- [2 - [シクロプロピル [(2-ニトロフ； ニル）スルホニル]ァミノ]ェチ ル]-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，；!-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力 ルポキサミ ド
N -（2 -ァミノエチル） -N -シクロプロピル- 2 -二トロべンゼンスルホンアミド （0.47 g、 1.7 mmol) とジィソプロピルェチルァミン （0.71 mL、 4.1 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に 0 °Cでクロロギ酸 4-ニトロフエニル （0.33 g、 1.7 mmol) を加え、 室 温で 1 時間撹拌した。 へキサヒドロ- 1，卜ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン -3 -オン （0.40 g、 1.4 mmol) を加え、 室温で 60時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを 加え、 1N塩酸、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ ブイ一 （へキサン：酢酸ェチル =98:2から酢酸ェチル）で精製し、 フラクションを集めて 濃縮した。残渣をジェチルエーテルで洗い、 ろ取して表題化合物 （0.76g、収率 92%) を 得た。
融点 136-138 °C。
'HNMR (CDC13) δ 0.49 - 0.56 (2Η， m), 0.65—0.74 (2Η, m), 2.28 (IH, dd, J=ll.3 Hz, 13.4 Hz), 2.64-2.68 (IH, m), 2.77-2.86 (1H， m), 3.13-3.22 (1H， m)， 3.43-3.67 (4H, m)， 3.79-3.84 (2H, m)， 4.49 (1H， d， J=10.4 Hz), 4.57 (IH, dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz), 4.95 (1H， br s), 7.24-7.38 (8H, m)， 7.55—7.59 (2H, m)， 7.65-7.78 (3H, m)， 8.13-8.17 (1H， m)。
実施例 172 N- [2 -（シクロプロピルァミノ）ェチル]-テトラヒ ドロ- 3-ォキソ - 1, 1 -ジ フエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (IH)-カルボキサミ ド塩酸塩
N- [2 - [シクロプロピル [(2 -二トロフエニル〉スルホニル]ァミノ]ェチル] -テトラヒ ド ロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエエル-3 H-ォキサゾロ [3，4- a]ピラジン- 7(1H)-カルボキサミ ド (0.60 g、 0.99 mmol) と炭酸カリゥム （0.41 g、 3.0 mmol) の N， N -ジメチルホルムアミ ド （10 mL) 溶液にチォフエノール （0.12 mL、 1.2 mmol) を加え、 室温で 90分撹拌し た。 チォフエノール （0.010mL、 0.097匪 ol)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 1N塩酸で 3 回抽出し た。 水層を合わせ、 水酸ィヒナトリウム（ペレット）を加え、 pH 12に調整した。 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ液を濃縮した。 過剰量の 4M塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮した。 残渣をジェ チルエーテルから結晶化し、 表題化合物 （0.30 g、 収率 66%) を得た。
融点 140-142 °C。
¾ NMR (DMS0 - d6) 50.70-0.77 (2H， m), 0.85-0.90 (2H， m), 2.10 (1H， t, J=12.4 Hz), 2.60-2.73 (2H， m), 3.00-3.08 (3H, m)， 3.32-3. 2 (2H, m)， 3.60 (IH, dd， J=2. Hz, 12.8 Hz), 3.87-3.97 (2H， m), 4.55 (1H， dd, J=3.3 Hz, 11.1 Hz), 7.11 (1H， t, J=5.2 Hz), 7.30-7. 5 (8H, m)， 7.60 (2H, d, J=7.1 Hz), 9.06 (2H， br s)0
実施例 173 テトラヒドロ- N- [2- [ [ (2-二トロフエニル）スルホニル] (2-プロぺニル） ァミノ]ェチル ]-3 -ォキソ -1， 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 7 (1H)-カル ボキサミド
実施例 171と同様の方法により、 N -（2 -ァミノェチル)- N-シク口プロピル - 2-二ト口 ベンゼンスルホンアミ ドの代わりに N-ァリル- N- (2-アミノエチル) -2-ニトロベンゼン スルホンアミドを用いて表題化合物を得た。 収率 89%
融点 145-147 °C。
¾ NMR (CDC13) 52.24 (IH, dd, J=11.3 Hz, 13.4 Hz), 2.74-2.83 (IH, m)， 3.08-3.18 (1H， m), 3.29-3.54 (4H， m), 3.76-3.85 (2H， m), 3.92-3.97 (3H, m)， 4.50 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz), 5.07 (IH, brs), 5.16-5.26 (2H, m), 5.56-5.69 (1H， m)， 7.24-7.39 (8H， m)， 7.54-7.57 (2H, m)， 7.64—7.76 (3H, m)， 8.01-8.04 (1H， m)。
実施例 174 N-[2- [シクロプロピル（ェチル）ァミノ]ェチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルポキサミ ド塩酸塩
N - [2- (シク口プロピルァミノ）ェチル]-テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフエ二ル- 3H- ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7(1H)-カルボキサミド塩酸塩 （0.15 g、 0.33動 1)、 トリ ェチルァミン （67 mg、 0.66 mmol)、 90%ァセトアルデヒド （0.040 mL、 0, 64腿 ol)の 1， 2 - ジクロロエタン （5 mL) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.14 g、 0.66 mmol)を加え、室温で 13時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 固体をろ去した。 ろ液を 濃縮し、残渣をァミノシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 1 から酢酸ェチル）で精製した。濃縮し、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液 (5mL)を加えた後、 濃縮した。 残渣をジェチルエーテルから結晶化し、 表題化合物 (54 mg 収率 34%) を得 た。
融点 138-140 °C。
¾脈 (DMS0 - d6) 80.83-0.86 (2H， m)， 1.00-1.20 (2H, m)， 1.28 (3H， t， J=7.2 Hz)， 2.11 (IH, t, J=12.8 Hz), 2.62-2.73 (IH, m) , 2.82 (IH, br s)， 2.98-3.07 (1H， m)， 3.24-3.30 (4H, m)， 3.42-3.46 (2H, m), 3.58-3.63 (IH, m)， 3.86-3.96 (2H， m)， 4.53 (IH, dd, J=3.3 Hz, 11.1 Hz), 7.14 (1H， br s), 7.30-7.45 (8H， m)， 7.60 (2H， d, J=8.1 Hz), 10.15 (IH, br s)。
実施例 175 テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1,1—ジフ^二ル- N- [2- [(2 -プロぺニル）ァミノ] ェチル ]- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7(1Η)-カルボキサミド塩酸塩
実施例 172と同様の方法により、 N- [2- [シクロプロピル [(2-ニトロフエ-ル)スルホ ニル]ァミノ]ェチル]-テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1, 1-ジフエニル- 3H -ォキサゾロ [3, 4-a] ピラジン- 7 (IH)-カルボキサミドの代わりにテトラヒドロ- N- [2- [[(2-ニトロフエニル） スノレホニノレ] (2 -プロぺニル）ァミノ]ェチル ]_3 -ォキソ - 1, 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4 - a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ドを用いて表題化合物を得た。 収率 78 融点 139-141 °C。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 2.10 (1H， t, J=12.6 Hz), 2.60—2.70 (1H， m), 2.93 (2H, br s)， 3.00-3.10 (IH, m)， 3.26-3.37 (2H， m), 3.57-3.63 (3H， m), 3.87-3.97 (2H， m), 4.56 (IH, dd, J=3.7 Hz, 11.1 Hz), 5. 0 (1H， d, J=10.4 Hz), 5.46 (1H， dd, J=l.1 Hz, 17.3 Hz), 5.83-5.97 (IH, m)， 7.16 (IH, t， J=5.2 Hz), 7.30-7.45 (8H， m)， 7.60 (2H， d， J=7.1 Hz), 9.00 (2H, br s)。
実施例 176 テトラヒドロ- N- (1-メチル- 4-ピぺリジニル） -3 -ォキソ -1， 1 -ジフェニル - 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- N- (4-ピペリジニル )- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a] ピラジン - 7 (1H) -力ルポキサミ ド塩酸塩 （0.14g、 0.30麵 ol) に Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミ ド （5 mL)、 炭酸カリウム （0.14 g、 1.0 nmol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反 応液にヨウ化メチル （43 mg、 0.30 mmol) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液に 酢酸ェチルを加え、 0,5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =9:1 から酢酸ェチル） で精製した後、 ジイソプロピルエー テルから粉末化して表題化合物 （18 mg、 収率 14%) を得た。
¾NMR (CDC13) δ 1.37-1.47 (2H， m)， 1.92-2.13 (4H, m), 2.22-2.24 (3H， m), 2.77—3.09 (4H, m), 3.56-3.61 (2H， m)， 3.85-4.00 (2H， m), 4.18—4.42 (2H， m)， 7.27—7.51 (10H， m)。
実施例 177 4- [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1，：! -ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピ ラジン- 7 (1H)-ィノレ）カルボ二ル]- 1 -ピペリジンカルボン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステ ル
実施例 144と同様の方法により、 3 - [[(tert -ブトキシカルボニル)ァミノ]メチル] 安息香酸の代わりに 1- (tert-プトキシカルボニル）ピペリジン- 4-カルボン酸を用いて 表題化合物を得た。 収率 90%。
'H MR (CDCI3) δ 1.47 (9H， s)， 1.63-2.06 (4H, m)， 2.60-2.82 (4H, m)， 3.03-3.06 (2H, m)， 3.82-3.97 (2H, m)， 4.04-4.12 (2H, m), 4.33-4.52 (2H, m)， 7.28—7.51 (匪， m)。 実施例 178 テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1, 1 -ジフエニル- N_(l-プロピル- 4-ピぺリジニ ノレ） - 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H)-力ルポキサミド
実施例 146と同様の方法により、 ァセトンの代わりにプロピオンアルデヒドを用い て表題化合物を得た。 収率 69%。
¾ NMR (CDC13) δθ.89 (3H， t， J=7.3 Hz), 1. 5-1.53 (4H, m), 1.91—2.16 (5H, m)， 2.25-2.32 (2H， m)， 2.82—2.91 (3H, m)， 3.07-3.11 (1H， m)， 3.56-3.61 (2H， m), 3.83-3.87 (1H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.21-4.23 (1H， m), 4.41 (1H, dd, J=3.5 Hz, 11.2 Hz), 7.26—7.42 (8H, m) , 7.50-7.53 (2H， m)c
実施例 1 79 へキサヒドロ - 1,1 -ジフエ二ル- 7 - [ (4-ピぺリジニル）力ルポニル] - 3H -才 キサゾ口 [3， 4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩
実施例 1 25と同様の方法により、 4- [[： (テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1 -ジフエ二ル- 3H - ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-ィル）力ルポニル]ァミノ]- 1H-ベンズィミダゾール - 1-カルボン酸 1，1 -ジメチルェチルエステルの代わりに 4 - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-ィル）カルボ二ル]- 1-ピペリ ジンカルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルを用いて表題化合物を得た。 収率 94%。 融点 186-190 °C。
アミドロータマ一比 （α： j3 =1:3.7)。
¾NMR (DMS0-d6) δ 1.58-1.82 (4Η of a, 4H of β， m), 2.03 (1H of ]3 , t， J=12.2 Hz) , 2.49-2.51 (1H of a, m), 2.85-3.30 (7H of a, 7H of β, m), 3.62-3.78 (2H of a, 1H of β， m)， 3.94-4, 15 (2H of β, m), 4.32—4.38 (1H of a, m), 4.53-4.62 (1H of , 1H of β, m)， 7.33-7.43 (8H of a, 8H of β， m)， 7.56-7.60 (2H of a, 2H of β , m)， 8.68 (1H of a, 1H of β, m)， 8.98 (1H of β, br), 9.18 (1H of a, br)。 実施例 1 8 0 へキサヒ ドロ- 7 - [[1- (1-メチルェチル） - 4-ピペリジニル]カルボ二 ル]- 1, 1-ジフエエル-3 H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン-3-オン
実施例 146と同様の方法により、 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエニル- N- (4 -ピ ぺリジニル )- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド塩酸塩の代わりに へキサヒ ドロ- 1，1-ジフエニル- 7- [(4-ピペリジニル）力ルポ二ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 3-オン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 18%。
融点 161-162 °C。
'HNMR (CDC13) δ 1.03-1.05 (6H， m), 1.59—1.97 (5Η, m)， 2.09-2.18 (2H， m)， 2.35—3.39 (1H, m)， 2.67-2.74 (1H, m), 2.82-3.04 (4H， m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.30-4.35 (1H， m), 4.50-4.55 (1H, m)， 7.25-7.39 (8H， m)， 7.49-7.51 (2H， m)。
実施例 1 8 1 4 - [(テトラヒドロ - 3-ォキソ - 1， 1-ジフヱニル- 3H -ォキサゾ口 [3, 4-a]ピ ラジン - 7 (1H)-ィル）カルボ二ル]- 1-ピペリジンカルボキサルデヒド 実施例 1 80を実施した際に、 副生成物として表題化合物が得られた。 収率 39%。 融点 133-136 °C。
¾NMR (CDC13) δ 1.70-1.75 (4Η, m)， 1.98—2.02 (1H， m), 2.52—2.78 (2H, m)， 2.98—3.14 (3H， m)， 3.64-3.82 (2H， m), 3.96-3.99 (1H， m)， 4.32-4. 8 (3H, m), 7.26—7.42 (8H, m)， 7.49-7.52 (2H， m), 8.03 (1H， s)。
実施例 1 82 N- [2- (3， 6-ジヒドロピリジン - 1 (2H) -ィル）ェチル]—テトラヒドロ- N -メ チル- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド 実施例 1 0と同様の方法により、フエニルヒドラジンの代わりに N - [2- (3， 6-ジヒドロ ピリジン- 1 (2H) -ィル)ェチル] - N -メチルァミンを用いて表題ィ匕合物を得た。 収率 41%。 非晶質。
アミドロータマ一比 （a : jS =1:5.3)。
¾ NMR (CDCI3) δ 2.11-2.22 (3Η of a, 3H of β, m), 2.54—2.63 (4H of a, 4H of β, m), 2.82-3.15 (7H of a, 7H of β， m)， 3.28-3.55 (4H of a, 4H of β, m)， 3.62-3.64 (1H of a, m), 3.77-3.82 (1H of β, m)， 4.58 (1H of β, .άά, J=3.5 Hz, 11.2 Hz), 4.92-4.96 (1H of a, m), 5.60—5.76 (2H of a, 2H of β, m), 7.26-7.39 (8H of a, 8H of β， m)， 7.51-7.54 (2H of a, 2H of β, m)。
実施例 1 8 3 へキサヒドロ -1， 1-ジフエニル -7- [ (1-プロピル- 4-ピぺリジニル）力ルポ 二ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン
実施例 1 46と同様の方法により、 テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1, 1-ジフエニル- N- (4 -ピ ペリジニル )- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド塩酸塩の代わりに へキサヒ ドロ- 1， 1-ジフエニル- 7- [(4-ピペリジニル）カルボ二ル]- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン塩酸塩、 ァセトンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて表 題化合物を得た。 収率 40%。
融点 151 °C。
¾ NMR (CDC13) δ θ.89 (3Η, t， J=7.3 Hz), 1.49-1.68 (4H， m)， 1.72—2.02 (5H， m), 2.25-2.42 (3H, m)， 2.94-3.04 (4H, m)， 3.82-3.96 (2H, m), 4.32 (1H, dd， J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 4.50-4.55 (1H， m), 7.26—7.42 (8H， m)， 7.49—7.52 (2H, m)。 実施例 184 テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4 - a]ピラジ ン- 7 (1H)-カルボン酸 [2- (3， 6-ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィル）ェチル]エステル
へキサヒドロ- 1,1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3 -オン （0.15 g、 0.50 mmol)をテトラヒドロフラン （5mL)に溶解し、 トリェチルァミン （0.14 mL、 1.0讓 ol)、 クロ口炭酸 2 -ブロモェチル （0.10 g、 0.55 mmol) を加えて室温で 1時間撹拌した。 ジ イソプロピルアミン （0.36 mL、 2.0 mmol), N， N-ジメチノレホノレムアミド （5 mL) および 1， 2， 3, 6-テトラヒドロピリジン （0.23 mL、 2.5 mmol)を順次加え、混合物を室温で 24時 間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をァミノシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =9:1から酢酸ェチル）で精製した後、 ジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物 （0.13 g、 収率 59%) を得た。
融点 107-108で。
¾NMR (CDC13) δ 2.10-2.28 (3H， m), 2.59-2.83 (5H, m), 3.02-3.10 (3H， m), 3.82-3.86 (1H, m)， 3.95-4.11 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 4.37 (1H， dd, J=3.4 Hz, 11.1 Hz), 5.63-5.76 (2H， m), 7.26—7.42 (8H, m), 7.49—7.51 (2H, m)。
実施例 185 へキサヒドロ- 1，；! -ジフエ二ル- 7- [(4 -プロピル -1 -ピぺラジュル）カルボ 二ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン
実施例 10と同様の方法により、 フエニルヒドラジンの代わりにピぺラジンカルボン 酸 1， 1-ジメチルェチルエステルを用いて、 4 - [(テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフエニル - 3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -ィル）カルボ二ル] -；!-ピぺラジンカルボン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステルを粗生成物として得た。実施例 125と同様の方法により、 4 - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7(1H)-ィ ル）力ルポニル] -1-ピぺラジンカルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルからへキサヒド ロ- 1， 1-ジフエ二ル- 7- [(ピペラジン- 4-ィル）カルボ二ル]- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジ ン- 3 -オン塩酸塩を粗生成物として得た。 さらに実施例 146と同様の方法により、ァセ トンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて、 へキサヒドロ- 1， 1 -ジフエ二ル- 7 - [(ピ ペラジン- 4-ィル）カルボ二ル]- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 3-オン塩酸塩から表題 化合物を得た。 収率 18°/0。
融点 125-127 °C。
¾ MR (CDCI3) δθ.90 (3H， t, J=7.3 Hz) , 1.46-1.55 (2H， m)， 2,18 (1H， t, J=11.8 Hz), 2.22-2.40 (6H， m)， 2.84-2.94 (IH, m), 3.09 (1H， dt, J=3.9 Hz, 12.8 Hz), 3.20—3.35 (4H, m)， 3.47-3.56 (2H, m), 3.79-3.83 (IH, m), 4.55 (IH, dd, J=3.1 Hz, 11.0 Hz), 7.26-7.41 (8H, m)， 7.51-7.54 (2H, m)。
実施例 186 へキサヒドロ- 7- [(1-ペンチル- 4-ピベリジニル）力ルポ二ル]- 1， 1 -ジブ ェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン
実施例 146と同様の方法により、 テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1 -ジフエニル- N - (4-ピ ぺリジニル）- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルポキサミ ド塩酸塩の代わりに へキサヒ ドロ _1， 1-ジフエニル -7- [(4-ピペリジニル）カルボ二ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン塩酸塩を、 アセトンの代わりにペンタナールを用いて表題化合 物を得た。 収率 72%。
融点 115-117 °C。
¾ MR (CDCI3) 80.89 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.24 - 1.31 (4H， m), 1.43-1.68 (4H， m)， 1.75-2.01 (5H， m)， 2.27-2.42 (3H， m)， 2.94-3.04 (4H， m), 3,82—3.96 (2H, m), 4.32 (IH, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz)， 4.50-4.55 (IH, m)， 7.31-7.41 (8H, m)， 7.50-7.53 (2H， m)。
実施例 187 N- [2- (3， 6-ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィル） - 1， 1-ジメチルェチル] -テト ラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサ S ド、
実施例 124と同様の方法により、 4-ァミノ -1H -べンズィミダゾール- 1-カルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステルの代わりに N- [2- (3，6 -ジヒ ドロピリジン- 1(2H) -ィ ル)- 1， 1 -ジメチルェチル]アミンニ塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 57%。
融点 154-155 °C。
¾ NMR (CDCI3) δ 1.34 (6H， s), 2.08-2.16 (3Η, m), 2.45 (2H, s), 2.69 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.82 (1H， dt, J=3.3 Hz, 12.9 Hz), 3,01—3.09 (3H， m)， 3.61—3.65 (1H， m)， 3.81—3.95 (2H， m)， 4.39 (1H， dd, J=3.5 Hz, 11.1 Hz), 5.62-5.76 (3H， m), 7.26-7.41 (8H， m)， 7.50—7.53 (2H， m)。
実施例 1 8 8 N- [2- (3， 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H) -ィル) _1 -ォキソェチル] -テトラヒ ドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド へキサヒドロ- 1，卜ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3 -オン （0.22 g、 0.75 mmol)をテトラヒドロフラン （7.5mL)に溶解し、イソシアン酸 2-クロロアセチル（0.10 g、 0.83 mmol)を力 tlえて -20 で 1時間撹拌した。 1， 2， 3, 6-テトラヒドロピリジン （0.27 mL、 3.0 mmol) を加え、 混合物を室温で 24時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル- 1:1 から酢酸ェチル） で精製した後、 酢酸ェチル一へキサンから結晶化して表題化合物 (0.25 g、 収率 72%) を得た。
融点 156-157 °C。
¾ NMR (CDC13) δ 2.17-2.20 (2Η, m)， 2.33 (1H, t， J=ll.9 Hz), 2.60—2.70 (2H， m), 2.87-2.95 (1H， m)， 3.06-3.26 (5H, m)， 3.62—4.08 (3H, m), 4.72—4.78 (1H， m), 45.62-5.66 (1H， m), 5.76-5.80 (lH,m), 7.29-7.42 (8H， m)， 7.56—7.59 (2H, m)， 9.06 (1H， br)。
実施例 1 8 9 N-[2 - (3， 6-ジヒドロピリジン- 1(2H) -ィル） - 2， 2-ジメチルェチル] -テト ラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カルポキサ ミ ド、
実施例 1 24と同様の方法により、 4-アミノ - 1H-ベンズィミダゾ一ル- 1-カルボン酸 1, 1 -ジメチルェチルエステルの代わりに N - [2- (3， 6 -ジヒ ドロピリジン- 1(2H) -ィ ル) -2， 2-ジメチルェチル]ァミンニ塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 48%。
融点 196-198 °C。
¾賺 (CDC13) δ 1.06 (6H， s), 2.05 (2H, s)， 2.17 (1H， t， J=13.2Hz), 2.53-2.57 (2H, m), 2.79-2.88 (1H， m)， 3.02-3.51 (5H， m), 3.70-3.90 (3H, m)， 4.37-4. 2 (1H, m), 5.53-5.73 (3H, m), 7.26—7.39 (8H, m), 7.50-7.52 (2H, m)。 実施例 190 N - [1- [(3， 6 -ジヒドロピリジン - 1(2H) -ィル）メチル]シクロプロピル] -テ トラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カルボキ サミド
実施例 124と同様の方法により、 4-ァミノ- 1H -べンズィミダゾール- 1-カルボン酸 1，；! -ジメチルェチルェステルの代わりに N - [1- [(3， 6 -ジヒドロピリジン - 1(2H)-ィル）メ チル]シク口プロピル]ァミンニ塩酸塩を用いて表題化合物を得た。 収率 201
¾匿 (CDC13) δ 0.63-0.65 (2H， m), 0.86—0.90 (2H， m), 2.04-2.16 (3H， m)， 2.44 (1H, d, J=12.9 Hz), 2.57-2.64 (3H, m), 2.82-2.92 (1H, m)， 3.00-3.12 (3H， m)， 3.59—3.66 (1H， m)， 3.78-3.83 (1H, m)， 3.93-3.97 (1H， m), 4.40 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz), 5.12 (1H, br), 5.66—5.72 (2H, m), 7.26-7.42 (8H, m)， 7.50-7.53 (2H, m)。
実施例 191 1,；!-ビス（4-フルォ口フエニル) - N- [2- (3, 6-ジヒドロピリジン- 1 (2H) -ィ ル）ェチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ -3H -ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサ S ド、
実施例 64と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1， 2, 3, 6 -テトラヒドロピリジ ンを、へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オンの代わりに 1， 1-ビス（4 -フルオロフェニル） -へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オン を用いて表題化合物を得た。 収率 651
融点 153-154 °C。
¾NMR (CDC13) δ 2.09-2.17 (3Η, m)， 2.55-2.64 (4H， m), 2.82-3.13 (4H, m)， 3.32—3.35 (2H, m)， 3.66-3.71 (1H， m)， 3.82-3.93 (2H， m)， 4.35 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz)， 5.29 (1H, br), 5.64—5.76 (2H, m)， 7.00-7.11 (4H, m)， 7.26-7.28 (2H， m)， 7.44-7.49 (2H, m)。
実施例 192 1， 1-ビス（4_フルオロフヱニル） -テトラヒドロ- 3-ォキソ -N- [2- (1-ピぺ リジニル）ェチル ]-3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド
実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりにピぺリジンを、 へキサヒドロ - 1,トジフエニル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オンの代わりに 1，卜ビス（4-フル オロフェニル) -へキサヒドロ-3 H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 3-オンを用いて表題化合 物を得た。 収率 52%
融点 161。C。
¾ MR (CDC13) δ 1. 9-1.55 (6Η, m), 2.14 (IH, t， J=12.3 Hz) , 2.36-2.44 (6H, m), 2.89 (IH, dt, J=3. Hz, 13.2 Hz), 3.10 (1H， dt, J=3.5 Hz, 13.0 Hz), 3.26-3.28 (2H, m), 3.66-3.71 (IH, m), 3.83—3.92 (2H， m)， 4.36 (IH, dd, J=3.5 Hz, 11.1 Hz), 5.36 (IH, br), 7.01-7.11 (4H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.45-7.49 (2H, m)。
実施例 193 1， 1_ビス（3-フルオロフェニル) -N- [2- (3， 6-ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィ ル）ェチル]-テトラヒドロ—3一ォキソ—3H—ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H)-カルボキサ S ド、
実施例 64と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1, 2, 3， 6-テトラヒドロピリジ ンを、へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オンの代わりに 1， 1-ビス（3-フルオロフェニル） -へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン を用いて表題化合物を得た。 収率 74%。
融点 146。じ。
¾NMR (CDCI3) δ 2.14-2.22 (3H， m)， 2.54-2.58 (4H, m)， 2.84-3.14 (4H, m), 3.31-3.34 (2H， m), 3.65—3.70 (1H， m)， 3.82-3.97 (2H, m), 4.36 (IH, dd, J=3.4 Hz, 11.0 Hz), 5.27 (1H， br), 5.65-5.78 (2H, m), 6.98-7.08 (4H， m), 7.26-7.40 (4H， m)。
実施例 194 1, 1-ビス（3-フルォロフエニル） -テトラヒドロ- 3-ォキソ -N- [2- (1-ピぺ リジニル）ェチル] -3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミ ド
実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりにピぺリジンを、 へキサヒドロ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オンの代わりに 1， 1-ビス（3-フル オロフェニル) -へキサヒドロ-3 H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 3-オンを用いて表題化合 物を得た。 収率 43%。
融点 138-141 °C。
lR NMR (CDCI3) 81.50-1.58 (6Η, m)， 2.20 (1Η， t， J=12.3 Hz), 2.33-2.46 (6H, m)， 2.85-2.94 (1H， m), 3.05-3.14 (IH, m), 3.24—3.27 (2H， m), 3.67-3.72 (IH, m), 3.84-3.96 (2H， m)， 4.35-4.39 (IH, m)， 5.36 (1H， br), 7.02—7.10 (4H， m)， 7.24-7.40 (4H, m)。
実施例 1 95 1, 1-ビス（3-フルオロフェニノレ) -N - [(4 -フルオロフェニル）メチル] -テト ラヒドロ -3-ォキソ -3H -ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン -7(1H)-カルボキサミド
1， 1-ビス（3-フルオロフェニル） -へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3 -ォ ン （0.18 g、 0.55 mmol) をテトラヒドロフラン （5 mL) に溶角军し、 イソシアン酸 （4 - フルオロフェニル）メチル （0.15 g、 1.0 mmol) を加えて 室温で 1時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 50:1 から酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （0.25 g、 収率 96%) を得た。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 82.17 (IH, t, J=12.3 Hz), 2.92-3.13 (2H, m)， 3.61-3.65 (1H， m)， 3.81-3.86 (1H， m)， 4.03—4.12 (1H， m)， 4.34-4.35 (3H， m), 4.88 (1H， br), 6.97-7.08 (6H, m)， 7.19-7.39 (6H, m)。
実施例 1 9 6 卜 [2- [ [(テトラヒ ドロ- 3-ォキソ -1， 1 -ジブヱ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 7 (1H) -ィノレ）力ルボニル]ァミノ]ェチル] - 4-ピぺリジンカルボン酸 ェ チノレエステノレ
実施例 64と同様の方法により、モルホリンの代わりにイソ二ペコチン酸ェチルエス テルを用いて表題化合物を得た。 収率 91%。
非晶質。
腿 (CDC13) δ 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.62-1.72 (2H, m), 1.88—1.92 (2H, m),
2.00-2.07 (2H, m), 2.17 (1H， t, J=13.2 Hz), 2.26-2.30 (1H， m), 2.44-2.48 (2H， m), 2.80-2.91 (3H， m)， 3.04-3.11 (IH, m)， 3.26—3.29 (2H, m)， 3.68—3.72 (IH, m),
3.85-3.89 (2H， m)， 4.10-4.18 (2H, m), 4.39-4.43 (IH, m), 5.20 (IH, br), 7.28-7.41 (8H, m)， 7.50-7.53 (2H, m)。
実施例 1 97 1，卜ビス（3 -フルオロフェニル) -テトラヒドロ- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボン酸 フエニルエステル
実施例 3と同様の方法により、クロ口炭酸 4-フルオロフヱニルの代わりにクロ口炭酸 フエニルを、へキサヒドロ- 1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オンの代 わりに 1, 1-ビス（3-フルオロフェニル） -へキサヒドロ- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン -3 -オンを用いて表題化合物を得た。 収率 84%。
融点 159-160 °C。
¾ MR (CDC13) δ 2.28-2.52 (1H， m)， 2.82-3.06 (IH, m), 3.20 (1H， dt, J=2.9 Hz, 12.7 Hz), 3.93-3.97 (IH, m), 4.05-4.10 (IH, m), 4.27-4.32 (IH, m), 4.44 (IH, dd, J=3.4 Hz, 11.3 Hz), 7.03-7.10 (6H, m)， 7.21-7.44 (7H， m)。
実施例 198 1，1-ビス（3-フルオロフェニル) -N- (4-フルオロフェニル） -テトラヒドロ -3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド
実施例 195と同様の方法により、イソシアン酸 （4 -フルォロフェニル）メチルの代わ りにイソシアン酸 4-フルオロフェニノレを用いて表題化合物を得た。 収率 88%。
非晶質。
¾ NMR (CDC13) 82.26 (IH, t， J=12.3 Hz) , 3.06—3.23 (2H， m)， 3.76—3.80 (1H， m), 3.90-3.96 (IH, m), 4.04-4.09 (1H， m), 4.43 (1H， dd, J=3.5 Hz, 11.2 Hz), 6.28 (1H， br), 6.98-7.10 (6H, m), 7.19-7.39 (6H, m)。
実施例 199 (+) - N - [(4 -フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1-ジ フェニル- 3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ビラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド
N-[ (4 -フルオロフ工ニル）メチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1，1 -ジフエ二ル- 3H-ォキ サゾロ [3,4- a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ドのラセミ体 （320 mg) を下記の HP LC 条件にて分画した。
HPLC分取条件
カラム； CHIMLPAK AD 50 mmIDX500 mmL (ダイセル化学工業株式会社製） 移動相； へキサン /2 -プロパノール =90/10
流速； 80 mL/min
温度； 30°C
検出； UV 220 nm
負荷量； 160 mg それぞれの画分を減圧下濃縮し、 へキサンを加えて、 保持時間が大きなェナンチォマ 一として表題化合物 （158 mg、 収率 49。ん 99. 9% ee ) を粉末として得た。 本化合物の ¾ 雇 Rは実施例 2 5で得られた化合物と一致した。
[ a ]20 D +158. 0° (c 0. 991， クロ口ホルム）。
実施例 2 0 0 (-) - N-[ (4 -フルオロフヱニル）メチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジ フエニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
実施例 1 9 9を実施した際、保持時間が小さなェナンチォマーとして表題化合物 (158 mg、 収率 49%, 99. 9% ee ) を粉末として得た。 本化合物の MRは実施例 2 5で得ら れた化合物と一致した。
[ a ]20 D -159. 1° (c 0. 871， クロ口ホルム）。
実施例 2 0 1 (+) -N- [2- (3， 6 -ジヒ ドロピリジン- 1 (2H) -ィル）ェチル] -テトラヒ ドロ -3-ォキソ - 1, 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
N-[2 - (3， 6-ジヒドロピリジン- 1 (2H)-ィノレ）ェチル]-テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1-ジブ ェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミドのラセミ体 (2. 0 g) を下 記の H P L C条件にて分画した。
HPLC分取条件
カラム； CHIMLCEL 0D 50 mmlD X 500 ramL (ダイセル化学工業株式会社製） 移動相； へキサン/エタノール =93/7
流速 70 mL/min
温度 35°C
検出 UV 220nm
負荷量； 100 mg
それぞれの画分を減圧下濃縮し、 エタノールに再溶解後、 メンブランフィルタ一にて 不溶物を除去した。 減圧下濃縮後、 へキサンを加えて、 保持時間が大きなェナンチォマ 一として表題化合物 (957 mg、 収率 48°ん 99. 4% ee) を粉末として得た。 本化合物の ¾ NMRは実施例 8 5で得られた化合物と一致した。
C a ]20 D +165. 3° (c 1. 010, クロ口ホルム）。 また、実施例 6 4と同様の方法により、へキサヒドロ- 1， 1-ジフヱ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 3-オンの代わりに （+)-へキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 3-オンを、モルホリンの代わりに 1， 2， 3, 6 -テトラヒドロピリジンを用 いて表題化合物を得た。 収率 44%、 99. 9% ee。 本化合物の ¾ MR は実施例 8 5で得ら れた化合物と一致した。
融点 177-179。C。
[ a ]20 D +165. 9° (c 0. 930, クロ口ホルム）。
実施例 2 0 2 (-) -N- [2- (3， 6-ジヒ ドロピリジン- 1 (2H) -ィル）ェチル] -テトラヒ ドロ
- 3-ォキソ - 1， 1 -ジフエュル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド 実施例 1 9 9を実施した際、保持時間が小さなェナンチォマーとして表題化合物 (970 mg、 収率 49%， 99. 9% ee ) を粉末として得た。 本化合物の ¾ N Rは実施例 8 5で得ら れた化合物と一致した。
[ a ]20 D -159. 4° (c 0. 929， クロ口ホルム）。
また、実施例 6 4と同様の方法により、へキサヒドロ- 1， 1 -ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン -3-オンの代わりに （-) -へキサヒドロ- 1，：! -ジフエニル- 3H-ォキサゾロ
[3, 4-a]ピラジン- 3 -オンを、モルホリンの代わりに 1， 2， 3， 6 -テトラヒドロピリジンを用 いて表題化合物を得た。 収率 51%、 99. 9% ee。 本化合物の ¾ NMR は実施例 8 5で得ら れた化合物と一致した。
融点 177-178 。
[ a ]20 D -165. 5° (c 0. 791, クロ口ホルム）。
実施例 2 0 3 (-)- N- (4 -プロモフヱ二ル）-テトラヒ ドロ- 3-ォキソ - 1， 1-ジフエニル
- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド
実施例 4と同様の方法により、 へキサヒドロ- 1, 1 -ジブヱニル- 3H-ォキサゾロ [3, 4 - a] ピラジン- 3-オンの代わりに （-) -へキサヒドロ- 1， 1 -ジフヱ二ル- 3H -ォキサゾロ [3， 4-a] ピラジン- 3 -オンを、 イソシアン酸フエニルの代わりにイソシアン酸 4 -プロモフエニル を用いて表題化合物を得た。 収率 961
融点 244-246 °C。 ¾ NMR (CDCI3) 52.25 (1H, t, J=11.5 Hz), 2.99—3.21 (2H， m), 3.78—3.82 (1H， m)， 3.90-3.95 (1H， m), 4.01-4.06 (1H， m)， 4.47 (1H， dd， J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.29 (1H, br), 7.20—7.42 (12H, m)， 7.50-7.53 (2H, m)。
[a]20 D -119.3° (c 0.850， クロ口ホルム）。
実施例 2 0 4 テトラヒ ドロ- N - [2 - (4 -ヒ ドロキシ- 4-メチル- 1 -ピペリジニル）ェチ ル]- 3-ォキソ -1,；!-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 7 (1H)_カルボキサミド 実施例 64と同様の方法により、 モルホリンの代わりに 4 -ヒドロキシ- 4 メチルピぺ リジンを用いて表題化合物を得た。 収率 52%。
融点 154 °C。
¾ MR (CDCI3) δ 1, 25 (3H， s), 1.58—1,65 (4Η, m), 2.16 (1H, t， J=12.9 Hz) , 2.36—2.52 (6H， m), 2.88-2.92 (1H， m), 3.07 (1H， dt, J=2.5 Hz, 12.9 Hz), 3.27-3.30 (2H， m) , 3.66-3.70 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m)， 4.41 (1H, dd， J=2.4 Hz, 11.2 Hz), 5.22 (1H， br), 7.26-7.41 (8H， m), 7.50-7.53 (2H， m)。
実施例 205 へキサヒドロ- 1, 1-ジフエニル- 7- (4-ピペリジニルァセチル)- 3H-ォキサ ゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-ォン塩酸塩
実施例 1 44と同様の方法により、 3- [[(tert -プトキシカルポニル）ァミノ]メチル] 安息香酸の代わりに 4- (カルボキシメチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 t-プチルエステ ルを用いて、 4- [2-ォキソ -2- (テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン - 7 (1H)-ィル）ェチル ]-1 -ピペリジンカルポン酸 1， 1-ジメチルェチルェ ステルを粗生成物として得た。実施例 1 25と同様の方法により、 4- [2-ォキソ -2 -(テト ラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3,4- a]ピラジン- 7 (1H)-ィル）ェチ ル]- 1-ピペリジンカルボン酸 1， 1 -ジメチルェチルエステルから表題化合物を得た。収率 69%
融点 180-182。C。
アミドロータマ一比 （α： jS =1:2)。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 1.32-1.36 (2Η of a, 2H of β , m), 1.78-2.02 (4H of a, 4H of β, m), 2.14-2.35 (2H of a, 2H of β, m), 2.73—3.21 (6H of a, 4H of β, m), 3.60-3.64 (2H of β, m), 3.75-3.89 (2H of a, IH of β， m)， 4.13-4.17 (IH of j3, m), 4.31—4.39 (IH of a, lHof β, ), 4.51-4.54 (IH of β , ) , 4.69-4.72 (IH of a, m), 7.35-7.42 (8H of α , 8H of j3 , m) , 7.54—7.63 (2H of o:， 2H of ， m)， 8.74 (2H of a, 2H of β, br)。
実施例 20 6 1, 1-ビス（3-フルオロフヱ-ル）- N- [2- [シクロプロピル [(2-ニトロフエ ニル）スルホニル]ァミノ]ェチル] -テトラヒ ドロ- 3-ォキソ - 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ビラ ジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド
N-(2-アミノエチル) -N -シクロプロピル- 2-ニトロベンゼンスルホンアミ ド （0.51 g、 1.8 mmol) とジィソプロピノレエチノレアミン （0.80 mL、 4.5 mmol) のテトラヒ ドロフラン (20 mL) 溶液に氷冷下、 クロロギ酸 4-ニトロフエ-ル （0.36 g、 1.8 mmol) を加え、 混 合物を室温で 1 時間撹拌した。 これに 1，1 -ビス（3-フルオロフェニル) -へキサヒドロ - 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン （0.50 g、 1.5 mmol) を加え、 混合物を室温で 一晩撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 1N塩酸、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水 で順番に洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =49:1から酢酸ェチル） で 精製した後、 酢酸ェチルージェチルエーテルから結晶化して表題化合物 （0.24 g、 収率 25%) を得た。
融点 203 °C。
¾NMR (CDC13) δθ.50 (2Η, s)， 0.70—0.72 (2H, m)， 2.35 (IH, t， J=11.4Hz), 2.69-2.87 (2H, m)， 3.21 (IH, t， J=12.3 Hz), 3.40-3.79 (6H， m), 4.03 (1H， d， J=12.9 Hz), 4.56-4.60 (IH, m)， 4.91 (IH, br), 6.98—7.00 (2H， m), 7.13-7.16 (2H, m), 7.26—7.35 (4H, m)， 7.68-7.76 (3H， m), 8.18-8.20 (1H， m)。
実施例 20 7 N- [2- [(シク口プロピルメチル） [(2-二ト口フエニル）スルホニル]ァミ ノ]ェチル]-テトラヒドロー 3一ォキソ一 ;L， 1 -ジフエニノレ- 3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン - 7(1H)-力ルポキサミ ド
実施例 20 6と同様の方法により N- (2-ァミノェチル) - N-シク口プロピル- 2-二ト口 ベンゼンスノレホンァミ ドの代わりに N-(2 -アミノエチル） -N- (シク口プロピルメチ ル） - 2-ニトロベンゼンスルホンアミ ドを、 1，1-ビス（3-フルオロフェニル） -へキサヒドロ - 3H -ォキサゾロ [3,4_a]ピラジン- 3-オンの代わりにへキサヒドロ- 1， 1-ジフエニル- 3H- ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オンを用いて表題化合物を得た。 収率 851
融点 174-175 °C。
¾ NMR (CDC13) 50.16-0.21 (2H， m), 0.49—54 (2H, m), 0.85—0.90 (1H, m)， 2.24 (1H, t， J=12.6 Hz) , 2.77 (1H， dt, J=3.6 Hz, 13.2 Hz), 3.07-3.22 (3H， m), 3.36-3.48 (1H， m)， 3.54-3.62 (3H, m), 3.76-3.85 (2H， m), 3.93—3.97 (1H, m)， 4.49 (1H， dd， J=3.6 Hz, 11.1 Hz), 5.11 (1H， br), 7.26-7.40 (8H, m), 7.54-7.56 (2H， m)， 7.64-7.73 (3H, m), 8.00-8.04 (1H, m)0
実施例 208 1, 1-ビス（3-フルオロフェニル) -N - [2- (シクロプロピルァミノ）ェチル] - テトラヒドロ- 3-ォキソ- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン- 7(1H)-カルボキサミド塩酸塩 1， 1-ビス（3-フルオロフェニル） -N- [2- [シクロプロピル [(2 -二ト口フエニル）スルホ二 ノレ]ァミノ]ェチル]-テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H) -力 ルポキサミ ド （0.19 g、 0.3 mmol) と炭酸カリゥム （0.12 g、 0.9 mmol) の N，N-ジメチ ルホルムアミド （5 mL) 溶液にチォフエノール （50 mg、 0.45 mmol) を加え、 混合物を 室温で 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチルから酢酸ェチル：メタノール =1:1) で精製した後、 4M塩化水素酢酸ェチル溶 液 （1.0 mL) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣にジ ェチルエーテルを加えて粉末ィ匕して表題化合物 （0.10 g、 収率 66%) を得た。
非晶質。
¾NMR (DMS0-d6) δ 0.69-0.81 (4Η, m), 2.15—2.27 (1H， m)， 2.66—2.73 (2H， m), 3.01-3.10 (3H, m), 3.30—3.40 (2H， m)， 3,58—3.62 (1H， m), 3.86-3.95 (2H， m)， 4.59 (1H， dd, J=3.3 Hz, 11.1 Hz), 7.03 (1H, br), 7.17-7.27 (4H， m), 7.44-7.54 (4H， m), 8.84 (2H， br)。
実施例 209 N - [2- [(シクロプロピルメチル）ァミノ]ェチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1， 1-ジフェニル- 3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミ ド塩酸塩 実施例 208と同様の方法により、 1， 1-ビス（3-フルオロフェニル)- N- [2- [シクロプロ ピル [(2-ニトロフエニル）スルホニル]ァミノ]ェチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -3H-ォキ サゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポキサミ ドの代わりに N_[2- [(シクロプロピルメチ ル） [(2-ニトロフエ-ル）スルホニル]ァミノ]ェチル]-テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1， 1-ジフ ェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミドを用いて表題化合物を得 た。 収率 40%。
非晶質。
¾NMR (DMS0-d6) δ 0.32-0.38 (2H， m), 0.52—0.58 (2Η， m)， 1.02-1.08 (1Η, m), 2.06—2.14 (1H， m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.80 (2H, d, J=7.2 Hz) , 2.94-3.08 (3H， m)， 3.30-3.40 (2H, m), 3.59-3.63 (1H， m)， 3.86-3.92 (2H， m)， 4.53 (1H， dd, J=3.6 Hz, 11.1 Hz), 7.10 (1H， br), 7.30-7.45 (8H， m), 7.58-7.60 (2H, m)， 8.57 (2H, br)。
実施例 210 N - [2 - [ァセチル（2-プロぺニル）ァミノ]ェチル]-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエ-ル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド
テトラヒ ドロ- 3-ォキソ _1， 1-ジフヱ二ル- N- [2- [(2-プロぺニル）ァミノ]ェチル] - SHォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルポキサミド塩酸塩 (0.13 g， 0.29 mmol) に 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン （5 mL) に溶 解し、 トリェチルァミン （58 mg、 0.57 mmol), 無水酢酸 （32 mg、 0.31 mmol) を順に加 え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナト リゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮した。 残 渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 (90 mg、 収率 68%) を得た。 融点 104-105 °C。
¾ NMR (CDC13) S 2.05-2.18 (4Η, m), 2.77 (1H， dt， J=3.6 Hz, 13.2 Hz), 3.02 (1H, dt， J=3.9 Hz, 12.6 Hz) , 3.28—3.67 (4H, m)， 3.78-3.98 (5H, m)， 4.37 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.1 Hz), 5.15-5.28 (2H, m), 5,73—5.84 (1H， m), 6.25 (1H, br), 7.26-7.41 (8H， m)， 7.55-7.58 (2H, m)。
実施例 2 1 1 テトラヒ ドロ- N- [2- [メチルスルホニル（2-プロぺニル）ァミノ]ェチ ル]- 3-ォキソ -1，卜ジフエ二ル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン - 7 (1H) -カルボキサミ ド 実施例 2 10と同様の方法により、 無水酢酸の代わりにメタンスルホニルク口リ ドを 用いて表題化合物を得た。 収率 77%。
融点 131。C。
¾ NMR (CDC13) 02.21 (1H， t， J=ll. Hz), 2.79 (1H， dt, J=3.6 Hz, 13.2 Hz), 2.90 (3H, s)， 3.09 (1H, dt, J=2.4 Hz, 12.6 Hz) , 3.26-3.45 (4H, m)， 3.80-3.91 (5H, m), 4.43 (1H， dd， J=3.6 Hz, 11.4 Hz), 5.29-5.35 (3H， m), 5.75-5.87 (1H， m), 7.26-7.41 (8H， m), 7.54-7.56 (2H， m)。
実施例 2 1 2 N - [2- [ェチル（2-プロぺニル）ァミノ]ェチル]-テトラヒドロ- 3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミ ド塩酸塩
テトラヒドロ- 3-ォキソ _1， 1-ジフエ-ル- N - [2- [(2 -プロぺニル）ァミノ]ェチル ]-3H - ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド塩酸塩 (0.13 g， 0.29 mmol) に 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 （20 niL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を 1， 2 -ジクロロェタン溶液 (5 mL)に 溶解し、 ァセトアルデヒド （25mg、 0.57 mmol), トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム （0.12 g、 0.57 mmol) を順に加え、 混合物を室温で 8 時間撹拌した。 反応液に酢酸 ェチルを加え、 0.5 M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム を用いて乾燥し、減圧濃縮した。 残渣に 4M塩化水素酢酸ェチル溶液 (1.0 mL)を加え、 室温で 10分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、残渣を 2-プロパノール一酢酸ェ チルから粉末化して表題化合物 .(77 mg、 収率 56%) を得た。
非晶質。
¾NMR (DMS0-d6) δ 1.18—1.22 (3Η, m)， 2.04-2.12 (1H, m), 2.62—2.70 (2H， m), 3.00—3.18 (4H, m)， 3.31-3. 2 (2H, m)， 3.60-3.63 (1H, m), 3.75-3.92 (4H, m)， 4.51-4.54 (1H, m)， 5.50-5.60 (2H, m), 5.85-6.01 (1H, m)， 7.12 (1H， br)， 7.33-7. 5 (8H, m)， 7.57-7.60 (2H， m), 9.89 (1H, br)D
実施例 2 1 3 N - [2 - [ァセチル（シクロプロピノレ）ァミノ]ェチル]-テトラヒドロ- 3 -ォキ ソ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド 実施例 2 1 0と同様の方法により、 テトラヒ ドロ- 3-ォキソ -1，1 -ジフエニル -N - [2- [(2-プロぺニル）ァミノ]ェチル ]- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-力ルポ キサミド塩酸塩の代わりに N- [2- (シクロプロピルァミノ）ェチル] -テトラヒドロ- 3 -ォ キソ- 1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン -7 (1H) -カルボキサミ ド塩酸塩を 用いて表題化合物を得た。 収率 70
非晶質。
¾腿 (CDC13) δ 0.79-0.81 (2H， m), 0.91-0.93 (2H, m), 2.09-2.22 (4H， m), 2.72—2.81 (2H, m)， 2.97-3.07 (1H， m)， 3.26-3.68 (4H, m), 3.73-3.96 (3H， m)， 4.37 (IH, dd, J=3.3 Hz, 11.1 Hz), 6.11 (1H， br), 7.26-7. 1 (8H, m)， 7.54-7.57 (2H， m)。
実施例 214 N - [2- [シクロプロピル（メタンスルホュル）ァミノ]ェチル] -テトラヒ ド 口 -3-ォキソ -1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H)-力ルポキサミ ド 実施例 2 1 0と同様の方法により、 テトラヒ ドロ- 3 -ォキソ - 1，1-ジフエ二ル - N- [2- [ (2 -プロぺニル）ァミノ]ェチル] -3H-ォキサゾ口 [3, 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボ キサミド塩酸塩の代わりに N - [2 -（シクロプロピルァミノ）ェチル]-テトラヒドロ- 3 -ォキ ソ- 1， 1-ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド塩酸塩を、無 水酢酸の代わりにメタンスルホニルクロリ ドを用いて表題化合物を得た。 収率 86%。 融点 168-169 °C。
¾ NMR (CDClg) δ 0.84-0.86 (4Η, m)， 2.21 (IH, t, J=13.2 Hz), 2.51-2.57 (IH, m), 2.79 (1H， dt， J=3.6 Hz, 13.5 Hz) , 2.94 (3H， s)， 3.10 (1H， dt, J=2.4 Hz, 13.2 Hz) , 3.35-3.53 (4H, m), 3.80—3.92 (3H, m)， 4.45 (IH, dd, J=3.3 Hz, 11.4 Hz), 5.27 (1H， br), 7.26-7.41 (8H, m)， 7.54-7.57 (2H, m)。
実施例 215 3 - [(テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1， 1 -ジブェニル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピ ラジン- 7 (1H) -ィル）力ルポニル]ベンズアルデヒド
3 -ホルミル安息香酸 （0.10 g、 0.67 mmol) をトルエン （7 mL) に溶力、し、 塩化チォニ ル （0.80 g、 6.7 mmol) を加え、 1 時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残渣をテトラ ヒドロフラン （5 mL) に溶かした。 この溶液を、 トリェチルァミン （69mg、 0.68 mmol) とへキサヒドロ- 1，1-ジフエニノレ- 3H -ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 3-オン （0.20 g、 0,68 mmol) のテトラヒドロフラン （3 mL) 溶液に 0。Cで滴下し、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水、 水、 飽和食塩水で順に洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体をろ去し、 ろ 液を濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1： 1 から 酢酸ェチル)で精製し、 フラクションを集めて濃縮した。残渣をろ取してジイソプロピル エーテルで洗い、 表題化合物 （0.19 g、 収率 66%) を得た。
融点 174-176 。
¾腿 (CDC13) 62.30 (1H, br s), 3.06 (2H， br s), 3.60-3.69 (1H， m), 3.89 (1H， br s)， 4.49-4.52 (2H， m), 7.26—7.65 (12H， m)， 7.91 (1H, s)， 7.97-8.00 (1H, m), 10.06 (1H, s)。
実施例 21 6 4- [(テトラヒ ドロ- 3 -ォキソ -1， 1-ジフエ二ル- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピ ラジン- 7 (1H) -ィル）力ノレボニノレ]ベンズァルデヒ ド
実施例 215と同様の方法により、 3-ホルミル安息香酸の代わりに 4-ホルミル安息香 酸を用いて表題化合物を得た。 収率 631
融点 210-212 °Co
¾ NMR (CDC13) 82.26 (1H， br s)， 3.04 (2H, br s)， 3.61-3.67 (1H, m), 3.88 (1H， br s), 4.52 (2H, br s)， 7.17-7.64 (12H, m), 7.96 (2H， d, J=8.1 Hz), 10.07 (1H, s)。 実施例 1〜 2 1 6で得られた化合物の構造式を、 〔表 1〕 〜 〔表 23〕 に示す。
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000223_0002
Figure imgf000223_0003
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV 表 2
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実施例番号 R1 R2 R3
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2ZZ
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ε挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV fZZ
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ε¾1 3«
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挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV ZZ
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s挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV 9ZZ
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9挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV LZZ
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C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV szz
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C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV 6ZZ
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6挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV
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¾?一J. 12Z
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τ τ挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV Z Z
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Z I挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV 22Z
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^ m
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ε τ挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV fSZ
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2¾
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I挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV 表 1 5
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実施例番号 R1 R2 R3 単一ジァステレオマ一 ジァステレオマ一混合物
144 人 、 ゝ严
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9 Z
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*Ν、
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9 "[挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV LSZ
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C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV 82Z
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C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV 6 Z
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^ mm
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6 τ挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZ0/S00Z OAV 表 2 0
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実施例番号 R1 R2 R3
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表 2 1
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実施例番号 R1 R2 R3 旋光性
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表 2 2
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実 R1 R2 3
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205
206
。O.MV
207
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^ m
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ε s挲
C89ZT0/l700Zdf/X3d SSSTZO/SOOZ OAV 実験例 1 結合阻害実験
TGR23リガンド 〔W003/25179号公報の配列番号： 23で示されるヒト TGR23-2リガンド (1-20)を使用〕 のカルボキシル末端にシスティンをアミド結合によって付加し、 さらに 付加されたシスティンのチオール基を介して Cy - 5 (ェ-ゼン社 (ANYGEN Co. Ltd.) 、 韓 国製）を導入したぺプチドをェニゼン社の有する合成技術により得 (以下、 Cy- 5標識 TGR23 リガンドと称することもある） 、 以下の結合阻害実験を行なった。
TGR23-2発現 CH0細胞 （WO 0V25179号公報の実施例 1 ) を、 10%透析血清を含む MEM - α培地（核酸不含）で培養した。培地を除き、接着している細胞を PBSで洗浄した後、 5mM EDTAを含む PBSを添加し、 ピぺッティングにより細胞をフラスコから剥がした。遠心操作 の後、 細胞を 2.22 X 105個 ZmLとなるように測定用パッファー （10 mM HEPES pH 7.4、 140 mM NaCl、 2.5 mM CaCl2、 3 mM MgCl2、 0.5% BSA、 0.01 % Na 3) に懸濁し、 終濃度 1 nMの Cy- 5標識 TGR23リガンドを加えた。 96穴黒色クリアポトムプレート （アプライドパ ィォシステムズ社）の各ウエノレに、総結合を調べるために 1% ジメチルスルホキシドを 含む測定用バッファ一を 10 レ 非特異的結合を調べるために測定用バッファーで希釈 した 10/xMの非標識ペプチド 〔W003/25179号公報の配列番号： 23で示されるヒト
TGR23- 2リガンド（1- 20)〕溶液を 10 μ L、試験化合物の結合阻害活性を調べるために測定 用バッファーで希釈した試験化合物を 10 //Lそれぞれ添加し、 さらに細胞懸濁液を 90 μΐずつ分注した。 1時間後、 FMAT 8100 HTS system (アプライドバイォシステムズ社 ) で細胞に結合した Cy - 5標識 TGR23リガンド量を測定した。特異的結合は、総結合から非 特異的結合を減じた値である。 試験化合物の結合阻害活性は、 総結合から試験化合物を 加えた場合の測定値を減じた値の特異的結合に対する比率で示される。 50% の結合阻害 活性を示す化合物濃度 （IC5。値） は、 用量反応曲線から算出した。
本実験系において、実施例 2〜4、 6、 10、 16〜19、 21、 22、 25、 26、 28〜31、 34、 40、 43、 44、 46、 47、 59〜61、 64、 65、 70、 76〜78、 80、 84〜86、 88〜93、 96、 97、 109、 1 12、 114、 1 15、 117、 126、 129、 132、 133、 137〜 139、 147、 148、 150、 154、 157、 161、 162、 164、 165、 167、 169、 171 〜176、 178〜180、 182〜185、 187〜195、 197〜199、 20 1、 204および 206〜 214で得られた化合物は、 ΙΟΟηΜ以下の IC5。値を示した。 実験例 2 アンタゴニスト活性の測定
TGR23- 2発現 CH0細胞 （W0 03/25179号公報の実施例 1 ) を用いて、 TGR23リガンド 〔W0 03/25179号公報の配列番号： 23で示されるヒト TGR23- 2リガンド（1-20)を使用〕 による細 胞内 Caイオン濃度上昇活性の、試験ィヒ合物添加による阻害を FLIPR (モレキュラーデパイ ス社） によって測定し、 試験化合物のアンタゴニスト活性を評価した。
ヒト TGR23- 2発現 CH0細胞を 3X105個/ mL となるよう 10%透析ゥシ胎児血清を含む RPMI培地に懸濁し、 FLIPR用 96穴プレート （Black plate clear bottom, コースター社）に 8連マルチチャンネルピペットを用いて各ゥエルに 100 /iLずつ植え込み （3X104個 Z 100//L/ゥエル）、 炭酸ガスインキュベーター （5% C02) にて 37ででー晚培養した後、 ァ ッセィに用いた （以後このプレートを細胞プレートと言う） 。 HANKS' /HBSS 〔二ッスィ ハンクス 2、 （日水製薬） 9.8 g、 炭酸水素ナトリウム 0.35 g、 HEPES (同仁ィ匕学研究所） 4.77 g、 を 1L の蒸留水に溶解後、 5 M水酸化ナトリゥム溶液で pH 7.4 に合わせ、 フ ィルター滅菌処理〕 10 mLに 250 mM Probenecid 100 /zL (シグマ社） およびゥシ胎児血 清 （FBS) lOO^uL を混合したものに Fluo 3 - AM (同仁化学研究所） 1バイアル （50 g) を ジメチルスルホキシド 20juLおよび 20%プルロン酸 （モレキュラープローブ社） 20μΙ にて溶解して加えて混和し、 8連ピぺットを用いて培養液を除いた細胞プレートの各ゥヱ ルに 100 tLずつ分注した。 細胞プレートを炭酸ガスインキュベーター （5% C02) にて 37でで 1 時間ィンキュベートし、 細胞に色素をロードした。 細胞プレートの色素ロー デイング終了後、 HANKS' /HBSSに 2.5 mM Probenecidを加えた洗浄バッファーでプレー トウォッシャーを用いて細胞プレートを 4回洗浄し、洗浄後、各ゥヱルに lOO Lの 2.5 mM Probenecidを添加した HANKS' /HBSSを分注した。細胞に 50 Lの試験化合物の溶液 （ 最終濃度、 0、 0.3、 1、 3、 10、 30、 100、 300、 1000、 3000、 10000 nM) を添加し、 30秒 間の前処理に続き、 50ML の ヒト TGR23リガンド溶液 （最終濃度、 1 nM) を添カ卩した。 ヒト TGR23リガンド添加後、 細胞の細胞内カルシウム濃度変化に伴う蛍光強度の変化を FLIPRにより 3分間測定した。 各試験化合物の各濃度における 3分間の最大蛍光強度値 について、 試験化合物濃度に対する用量反応曲線を作成し、 化合物非添加時の蛍光強度 の増加を 50%阻害する化合物濃度 （IC5。値） を算出した。
本実験系において、 実施例 2〜4、 6、 8〜： L O、 16〜； L 9、 21、 22、 25、 26、 28〜31、 34、 40、 43、 44、 46~48、 50、 59〜62、 64、 65、 70、 73〜78、 80、 83〜93、 96〜98、 108、 109、 112〜 1 17、 125、 126、 129、 132、 133、 136〜 139、 145〜 150、 154、 164、 167、 169、 171〜 176、 178〜 180、 182〜 185、 187〜195、 197〜199および 201で得られた化合物は、 l M以下の IC50値を 示した。
実験例 3 癌細胞 DNA合成抑制作用
ヒト結腸癌細胞株 LS 174T (ATCC number: CL- 188)を、 96穴プレートに 1ウエノレあた り 2万個ずつ播種し、 次いで 0.05%脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン (シグマ）を含む EMEM培地（日研生物医学研究所）で 24時間培養した。 これら細胞と試験ィヒ合物との 15 分間の前培養の後、 10 nMの TGR23リガンド 〔W003/25179号公報の配列番号： 23で示 されるヒト TGR23 - 2リガンド（1-20)を使用〕 共存下で 18時間培養した。 次いで、 1ゥ エルあたり 0.25 μθϊ の [methyl- ¾]- Thymidine (アマシャムバイオサイエンス） 存在 下で 6時間培養した。 癌細胞 DNAに取り込まれた [methyl- ¾]- Thymidineは、 以下のよ うに測定した。 培養上清を捨てた後、 [methyl- ¾]- Thymidineを取り込んだ細胞に氷冷 した 10% トリクロ口酢酸を 1ゥェルあたり 100 //Lカロえ、 氷上に 15分間置いた。 トリ クロ口酢酸溶液を捨てた後、 固定化された細胞に 1ゥエルあたり 300 μ Lの 0.2Ν水酸 化ナトリ ウム溶液を加え、 次いで 37°Cで一晩保温した。 細胞溶解液中の [methyl- ¾]- Thymidine量を、 液体シンチレーションカウンターで測定した。
試験化合物の DNA 合成抑制率は、 10 nM の TGR23 リガンド刺激による [methyl- ¾] - Thymidine取り込み量から無刺激によるそれを減じた値を 100%とした時 の、 試験化合物と 10 nMの TGR23リガンド共存下における [methyl_¾]- Thymidine取り 込み量から無刺激によるそれを減じた値の相対値とした。 DNA合成に対する試験化合物 の IC50値は、 DNA合成抑制率を 50%とするに必要な試験化合物の濃度とした。 本実験系において、 実施例 17、 25、 28、 85、 96〜97、 138、 147、 201で得られた化合物は、 ΙμΜ以下の IC5。値を示した。
実験例 4 細胞増殖抑制作用
ヒト結腸癌細胞株 LS 174T (ATCC number: CL- 1δ8)を、 96穴プレートに 1ウエノレあた り 4万個ずつ播種し、 次いで 0.05%脂肪酸不含ゥシ血清アルプミンを含む ΕΜΕΜ培地で 24時間培養した。 これら細胞と試験化合物との 15分間の前培養の後、 ΙΟ ηΜの TGR23 リガンド〔W003/25179号公報の配列番号： 23で示されるヒト TGR23- 2リガンド（1-20) を使用〕 共存下で LS 174Tを 24時間培養した。 細胞増殖は MTT法により評価した。 細 胞を終濃度 0.5 mg/mL の MTT溶液 （3- (4， 5- dimethylthiazol- 2- yl)- 2， 5_diphenyl tetrazolium bromide) 中で 37°Cにて 4時間、 次いで 5% SDS溶液中で 37°Cにて 24時間 保温することにより溶解した。 細胞可溶化液の吸光度を、 96穴プレートリーダ一によ り測定した。 細胞可溶化液の 540 nmの吸光度から 640 nmの吸光度を減じた吸光度変化 の値を、 細胞数を反映する指標として用いた。
試験化合物の細胞増殖抑制率は、 10 nMの TGR23リガンド刺激による吸光度変化から 無刺激によるそれを減じた値を 100%とした時の、 試験化合物と 10 nMの TGR23リガン ド共存下における吸光度変化から無刺激によるそれを減じた値の相対値とした。試験化 合物の細胞増殖に対する IC5。値は、 細胞増殖抑制率を 50%とするに必要な試験化合物 の濃度とした。 細胞増殖に対する試験化合物の IC5。値は、 細胞増殖抑制率を 50%とす るに必要な試験化合物の濃度とした。
本実験系において、 実施例 17、 25で得られた化合物は、 1 Μ以下の IC5。値を示 した。
製剤例 1
(1) 実施例 1の化合物 5 Omg
(2) ラタ トース 34mg
(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg (6) カルポキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
計 12 Omg
常法に従い上記 （1) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得る。
製剤例 2
(1) 実施例 2の化合物 10. Omg
(2) 乳糖 60. Omg
(3) コーンスターチ 35. Omg
(4) ゼラチン 3. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
実施例 2の化合物 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgの混 合物を 10%ゼラチン水溶液 0. 03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1讓メ ッ シュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。 かくして得られる顆粒 をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、 圧縮する。 得られる中心錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。 コ 一ティングが施された錠剤をミッロゥで艷出してコート錠を得る。
製剤例 3
(1) 実施例 3の化合物 10. Omg
(2) 乳糖 70. Omg
(3) コーンスターチ 50. Omg
(4) 可溶性デンプン 7. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
実施例 3の化合物 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプ ンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、 乾燥し、 乳 糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omgと混合する。 混合物を圧縮して錠剤を得 る。
産業上の利用可能性
本発明の化合物 (I) は、 その特異的な化学構造に基づいて、 優れた TGR23アン タゴニスト活性を有し、 安全な癌の予防 ·治療用医薬として有用である。 本発明は日本で出願された特願 2003-306054およぴ特願 2004— 936 06を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。また、 本明細書において引用された特許おょぴ特許出願を含む文献は、 引用したことによって それらの内容のすべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000252_0001
〔式 （I) 中、 R1は、 アシノレ基を、
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有してい てもよい複素環基を、
R3は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複 素環基を、
R4は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複 nは 0ないし 4の整数 （nが 2ないし 4の整数の場合、 R4は同一または異なってい てもよい） を、 および
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 または式 NR5 (式中、 R5は水素原子、 置換基を有し ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す)で表される 基を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
2. R1で示されるァシル基が、式一（C = O)— R6、 一（C = 0)_OR6、 一（C = 0 )一 NR7R8、 一（C = S)— NR7R8、 一 SO— R6、 一 S 02— R 6または一 S 02— N R7R8
〔式中、 R6は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していても よい複素環基を、
R7は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよ い複素環基、 。6_12ァリール一カルポニル基、 Cwアルコキシ一力ルポニル基、 または 5または 6員芳香族複素環力ルポ-ル基を、 および
R8は、 水素原子、 Cwアルキル基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し 、 または、
R7と R8とが、 隣接する窒素原子と共に、 置換基を有していてもよい環を形成して もよい〕
で表される基である請求項 1記載の化合物。
3. R1で示されるァシル基が、式一（C = 0)— R6、 一（C = 0)_OR6または一（C = 0)~NR7R8 〔式中、 各記号は請求項 2記載と同意義を示す〕 で表される基である 請求項 2記載の化合物。
4. R6が、 それぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、 複素環基または鎖状炭化 水素基である請求項 2記載の化合物。
5. R6が、 置換基を有していてもよい C6_12ァリール基、 または置換基を有していて もよい 5ないし 7員環状ァミノ基を有する C ^アルキル基である請求項 2記載の化合 物。
6. R7が、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していて もよい複素環基、 C6_12ァリール一カルボ二ル基、 または アルコキシ一カルボニル 基である請求項 2記載の化合物。
7. R7が
(a) (i) 置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、 および/または (ii) 置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基、
を有していてもよい Cwアルキル基、
(b) 置換基を有していてもよい C6— 12ァリール基、 または
(c) 置換基を有していてもよい C7_13ァラルキル基
である請求項 2記載の化合物。
8. R 7が置換基を有していてもよ V、芳香族基を有する基である請求項 2記載の化合 物 c
9. R7と R8と力 隣接する窒素原子と共に、 置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員複素環を形成している請求項 2記載の化合物。
10. R8が水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基である請求項 2記載 の化合物。
1 1. R1が式 _(C = 0)— NR7R8 〔式中、 各記号は請求項 2記載と同意義を示す 〕 で表される基である請求項 1記載の化合物。
12. R1が式—（C = 0)— R6 〔式中、 各記号は請求項 2記載と同意義を示す〕 で表 される基である請求項 1記載の化合物。
13. R 2が置換基を有していてもよいァリール基である請求項 1記載の化合物。
14. R3が置換基を有していてもよいァリール基である請求項 1記載の化合物。
15. nが 0である請求項 1 ®載の化合物。
16. Xが酸素原子である請求項 1記載の化合物。
17. R1が式一（C = 0)— R6bまたは—（C = 0〉一 NR7bR8b、
[式中、 R6bが
(a) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい Cwアルキル基、 または
(b) C !_6アルキル基を 1ないし 2個有していてもよいアミノ基を有していてもよい C Mアルキル基を有していてもよい _12ァリール基、
R7bが
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子を有していてもよい C6—127リール基、
(c) ハ口ゲン原子を有していてもよい C 7.13ァラルキル基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい Cwアルキル基、 または
(f) アルキル基を有していてもよい 5または 6員非芳香族複素環基、
R 8 bが水素原子または C 6_12ァリールァミノ基、 または
R7bと R8bとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員環状アミノ基を有していて もよい 5ないし 10員複素環を形成してもよい] で表される基、
R2および R3が、 それぞれじ6_12ァリール基、
n力 S0、 および
Xが酸素原子
である請求項 1記載の化合物。
18. R1が式一（C-0)— R6a、 一（C = 0)— OR6a、 一（C-0)— 1^ 7 118&ま たは一 S02— R6a
[式中、 R6aが (a) C7_137ラルキル基、
(b)ハロゲン化されていてもよい C6—127リール基を有していてもよい C2-6アルケニル
(c) ハロゲン原子、 Cwアルコキシ基、 ニトロ基、 およびノヽロゲン化されていてもよ い C wアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C 6.12ァリ一ル基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、 または
(e) C6_12ァリ一ル基、 C6— 12ァリールォキシ基および縮合していてもよい C3— 8シクロ アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、
R7aが
(a) 水素原子、
(b) アルコキシ一力ルポニル基、 ハロゲン原子おょぴ アルコキシ基から選ば れる置換基を有していてもよい ァリール基、
(c) ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 Cwアルキルスル ホニル基およびモノーまたはジ一 アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有して いてもよい C7— 13ァラルキル基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基を有していてもよい Cwアルキル基、 または
(e) 縮合していてもよい C3—8シクロアルキル基、
R8 aが水素原子、 6アルキル基、 または C6_12ァリールアミノ基、 または
R7aと R8aとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 10員非芳香族複素環を形成し てもよレ、] で表される基、
R2および R3が、 それぞれ Cwアルキル基、 C3-6シクロアルキル基または C6_12ァリ —ル基、
n力 0、 および
Xが酸素原子
である請求項 1記載の化合物。
1 9. R1が式一（C = 0)— R6a、 -(C = 0)-OR6\ — (C-O)— NR7aR8aま たは一 S 02— R 6 a
[式中、 R 6 aが
(a) C7— 13ァラルキル基、
(b)ハロゲン化されていてもよい C6_12ァリール基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) C Mアルコキシ基、
(iii) ニトロ基、 および
(iv) (1) ハロゲン原子、 および （2) 6アルコキシ一カルボニル基およぴじト 6 アルキル基から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよいアミノ基、から選ばれ る置換基を有していてもよい Cト 6アルキル基、
力 選ばれる置換基を有していてもよい —12ァリール基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) (i) C6— 12ァリールォキシ基、
(ii) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C3_8シクロアルキノレ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよい C ァリールァミノ基、
(iv) カルポキシ基、
(v) 5ないし 7員環状アミノ基、
(vi) C6— 12ァリール基、 および
(vii) ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよい ァルキル基、
(f) アルコキシ一カルボ二ル基を有していてもよい 6員非芳香族複素環基、 また は
(g) ォキソ基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、
R 7 aが
(a) 水素原子、
(b) Cwアルコキシ一力ルポ-ル基、 ハロゲン原子および C i— eアルコキシ基から選 ばれる置換基を有していてもよい c 6_12ァリール基、
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) C wアルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよいアミノ基、 および ハ口ゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、
(iii) アルキルスルホニル基、 および
(iv) モノ一またはジ一 C t— 6アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C 7_13ァラルキル基、
(d) (i) ォキシド化されていてもよく、 シァノ基を有していてもよい 5または 6員芳 (ii) C ^アルキル基を有していてもよく、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、
(iii) C アルコキシ一カルボニル基、
(iv) カルボキシ基、
(V) 5ないし 7員飽和環状ァミノカルボニル基、
(vi) C6_127リール基、
(vii) C6— 12ァリール—カルボニル基、
(viii) ヒドロキシ基、 および
(ix) アルキル基、 アルコキシ— C wアルキル基、 アジドカルボニル基 、 ァミノカルポニル基および C 7_13ァラルキル基から選ばれる置換基 1または 2個を有 していてもよいアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(e) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C 3_8シクロアルキル基、
(f) ォキソ基おょぴ C Mアルコキシ一力ルポニル基から選ばれる置換基を有していて もよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、
(g) C6— 12ァリール—カルポニル基、
(h) C wアルコキシ一カルボ-ル基、 または
(i) C wアルキル基、 C wアルコキシ—カルボニル基およびォキソ基から選ばれる置 換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素
R8 Aが水素原子、 アルキル基または C6_127リールアミノ基、 または
R 7 aと R 8 aとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員飽和環状ァミノ基を有して いてもよい 5ないし 10員非芳香族複素環を形成してもよい] で表される基、
R 2が水素原子、 C アルキル基、 C3_eシクロアルキル基、 ハロゲン化されていても よい C 6— 12ァリ一ル基または C 7— 13ァラルキル基、
R3が アルキル基、 C3_6シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C6_12 ァリール基または C 7.13ァラルキル基、
n力 0、 および
Xが酸素原子
である請求項 1記載の化合物。
20. R1が式一（C = 0)_R6 A、 一（C = 0)— OR6 A、 一（C = 0)—NR 7 A R 8 aま たは一 S02— R6 A
[式中、 R6 Aが
(a) C7_13ァラルキル基、
(b)ハロゲン化されていてもよい〇6_12ァリール基を有していてもよい C2-6アルケニル
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) CMアルコキシ基、
(iii) 二ト口基、
(iv) ホルミル基、 およぴ
(v) (1) ハロゲン原子、 （2) アルコキシ一カルポニル基および Cwアルキル 基から選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよいアミノ基、 および （3) 置換基 を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよ い アルキル基、 から選ばれる置換基を有していてもよい c6_12ァリール基、
(d) 5または 6員芳香族複素環基、
(e) (i) C6_12ァリールォキシ基、
(ii) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C3—8シクロアルキル基、 (iii) ハロゲン化されていてもよい Cw2ァリールアミノ基、
(iv) カルボキシ基、
(V) 5ないし 7員環状アミノ基、
(vi) 5ないし 7員非芳香族複素環基、
(vii) C6_127リール基、 および
(viii) ノヽロゲン原子、
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、
(f) (i) アルコキシ一力ルポニル基、
(ii) 力ルバモイル基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) 5ないし 7員環状アミノーカルポニル基、
(V) C3_8シクロアルキル基、 および
(vi) C 2— 8アルケュル基、
から選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、 C !_6アルコキシ一力ルポ二 ル基またはホルミル基を有していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素環基、
(g) ォキソ基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、 または
(h) ォキソ基を有していてもよく、 ベンゼン環が縮合していてもよい 5ないし 1 0員 環状アミノ基、
R 7 aが
(a) 水素原子、
(b) (l C^アルコキシ一カルボニル基、
(ii) ハロゲン原子、 および
(iii) 6アルコキシ基、 力 ら選ばれる置換基を有していてもよい c6—12ァリール基、
(c) (i) ハロゲン原子、
(ii) アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、 および ハ口ゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよい C wアルキル基、
(iii) C 1→アルキルスルホ二ノレ基、 および
(iv) モノーまたはジ一 Cwアルキルアミノ基、
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい C7_13ァラルキル基、
(d) (i) ォキシド化されていてもよく、 シァノ基、 ヒドロキシ基または アルキル 基で置換されていてもよい 5または 6員芳香族複素環基、
(ii) アルキル基、 ヒドロキシ基、 ォキソ基または Cwアルコキシ一力ルポ 二ル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、
(iii) アルコキシ一力ルポニル基、
(iv) カルボキシ基、
(V) 5ないし 7員環状アミノカルポニル基、
(vi) ハロゲン化されていてもよい C6_12ァリール基、
(vii) C6— 12ァリール一カルボニル基、
(viii) ヒドロキシ基、
(ix) (l) C3—8シクロアルキル基で置換されていてもよい C Mアルキル基、 （2) Cw アルコキシ一C Mアルキル基、 （3)アジドカルボニル基、 （4)ァミノカルボニル基、 （5)
〇7—13ァラルキル基、 （6) C3_8シクロアルキル基、 (7) ニトロ基で置換されていてもよ いベンゼン環で置換されていてもよいスルホニル基、 （8) C2-8ァルケ-ル基、 （9) 0^ アルキルスルホニル基、 および （10) C アルキル一カルボ二ル基、 から選ばれる置 換基 1個または 2個を有していてもよいアミノ基、
(X) C3— 8シクロアルキル基、 および
(xi) 5〜 7員非芳香族複素環基、
力、ら選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよい アルキル基、 (e) 1または 2個のベンゼン環と縮合していてもよい C3_8シクロアルキル基、
(f) ォキソ基、 6アルコキシ一力ルポニル基および C13アルキル基から選ばれる置 換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基、
(g) C6_12ァリ一ルーカルボ二ル基、
(h) C wアルコキシ一力ルポニル基、
(i) CMアルキル基、 アルコキシ一力ルポニル基およびォキソ基から選ばれる置 換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素
(j) 5ないし 7員環状アミノ一Cwアルキル一カルボ二ル基、
(k) 5ないし 7員環状アミノ基を有していてもよい Cwアルキル基で置換されていて もよい C3-8シクロアルキル基、 または
(L) C6— 12ァリールアミノ基、
R 8 aが水素原子、 または Cwアルキノレ基、 または
R7aと R8aとが隣接する窒素原子と共に、 5ないし 7員飽和環状アミノ基および C wアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 10員非芳香族複素環 を形成してもよい] で表される基、
R2が
(i)水素原子、
(ii) CMアルキル基、
(iii) C3^シクロアノレキル基、
(i V)ハロゲン原子および C !_6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい
C6_127リール基、 または
(v)C7_13ァラルキル基、
R3が
(iDC 6アルキル基、
(ii) C3_eシクロアルキル基、
(i i i)ハロゲン原子おょぴ C !.6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6-t2ァリール基、 または
(iv) C7_137ラルキル基、
n力 S O、 および
Xが酸素原子
である請求項 1記載の化合物。
2 1 . テトラヒドロ- 3-ォキソ -1, 1-ジフエ二ノレ- 3H-ォキサゾロ [3， 4 - a]ピラジン - 7 (1H)-カルボン酸 フエニルエステル、
へキサヒドロ- 7 -（1-ォキソ -3 -フエニル- 2-プロぺニル）-1， 1-ジフエニル- 3H -ォキサゾ 口 [3， 4-a]ピラジン- 3-ォン、
(+) - N - [ (4-フルォ口フエニル）メチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1， 1-ジフエエル- 3H- ォキサゾロ [3, 4- a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミ ド、
(-) - N - [ (4 -フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフエニル- 3H- ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -カルボキサミド、
(+) -N- [2- (3， 6 -ジヒドロピリジン - 1 (2H) -ィル）ェチル] -テトラヒドロ -3 -ォキソ- 1， 1 - ジフエニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド、
(-) - N - [2 -（3, 6-ジヒドロピリジン- 1 (2H)-ィル）ェチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ - 1, 1- ジフエニル- 3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド、
1， 1-ビス（3-フルォロフェニル) -N- [2- (3， 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H) -ィル）ェチル] - テトラヒドロ- 3-ォキソ -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン -7 (1H) -カルボキサミ ド、
N- [2- (3， 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H)-ィル）ェチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフ ェニル- 3H-ォキサゾ口 [3， 4-a]ビラジン- 7 (1H) -カルポキサミド、
1，卜ビス（3-フルオロフェニル)- N - [2 -（シク口プロピルァミノ）ェチル] -テトラヒドロ -3 -ォキソ- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン- 7 (1H)-カルボキサミド塩酸塩、
テトラヒドロ- 3 -ォキソ -1， 1 -ジフエニル- N - [ (3-チェ二ノレ）メチル] -3H -ォキサゾロ [3, 4-a]ビラジン - 7 (1H) -カノレポキサミド、
7- [4- (3, 6 -ジヒドロピリジン- 1 (2H)-ィル) - 1-ォキソプチル]-へキサヒドロ- 1， 1 -ジブ ェュル -3H-ォキサゾロ [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H)- 3-オン、
N- [2 - [ (シクロプロピルメチル）ァミノ]ェチル] -テトラヒドロ- 3-ォキソ- 1, 1 -ジフェ 二ル- 3H-ォキサゾロ [3, 4-a]ピラジン - 7 (1H) -カルボキサミ ド塩酸塩、
N - [ (4-フルオロフェニル）メチル] -テトラヒドロ- 3 -ォキソ - 1，；!-ジフエニル- 3H -ォキ サゾ口 [3， 4-a]ピラジン- 7 (1H) -力ルポキサミド、 または
1, 1-ビス（3-フルオロフェニル)-テトラヒドロ- 3-ォキソ -N-[2- (卜ピペリジニル）ェチ ル]- 3H-ォキサゾロ [3， 4- a]ピラジン - 7 (1H)-カルボキサミ ド、 あるいはそれらの塩。
2 2. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬
2 3. 式
Figure imgf000264_0001
〔式 （Π) '中、
A環は、 5ないし 1 0員環を、
B環は、 5ないし 9員環を、
R 1 ' は、 水素原子、 ァシル基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を、
R 4' は、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を R4' ， は、 ォキソ基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を、
mは 0〜8の整数 （mが 2ないし 8の整数の場合、 R 4 > は同一または異なっていて もよい） を、
kは 0〜8の整数 （kが 2ないし 8の整数の場合、 ： 4， ' は同一または異なってい てもよい） を、
は、 酸素原子、 硫黄原子、 または N R S (式中 R 5は水素原子、 置換されていても よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環甚を示す） で表される基を示す。〕 で表される化合物またはその塩を含有してなる T G R 2 3の機能調節剤。
2 4 . 癌、 アルツハイマー病、 痴呆、 摂食障害、 高血圧症、 性腺機能異常、 甲状腺機 能異常、 下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、 高脂血症または拒食症の予防 '治療 剤である請求項 2 2または 2 3記載の医薬。
2 5 . T G R 2 3に起因する疾患の予防 ·治療剤である請求項 2 2または 2 3記載の
2 6， 請求項 1記載の化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする癌、 アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、 高血圧症、性腺機能異常、 甲状腺機 能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、 高脂血症または拒食症の予防'治療 方法。
2 7. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする哺乳動物における T G R 2 3に起因する疾患の予防 ·治療方法。
2 8 . 癌、 アルツハイマー病、 痴呆、 摂食障害、 高血圧症、 性腺機能異常、 甲状腺機 能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防 ·治療 剤の製造のための請求項 1記載の化合物の使用。
29. TGR23に起因する疾患の予防 ·治療剤の製造のための請求項 1記載の化合 物の使用。
30. 請求項 23記載の式 （II) で表される化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動 物に投与することを特徴とする癌、 アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、 高血圧症、性 腺機能異常、 甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、 高脂血症また は拒食症の予防 ·治療方法。
31. 請求項 23記載の式 （Π) で表されるィヒ合物もしくはその塩の有効量を哺乳動 物に投与することを特徴とする哺乳動物における TGR 23に起因する疾患の予防.治 療方法。
32. 癌、 ァノレツハイマー病、 痴呆、 摂食障害、 高血圧症、 性腺機能異常、 甲状腺機 能異常、 下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、 高脂血症または拒食症の予防 '治療 剤の製造のための請求項 23記載の式 （Π) で表される化合物の使用。
33. TGR23に起因する疾患の予防 ·治療剤の製造のための請求項 23記載の式 (II) で表される化合物の使用。
PCT/JP2004/012683 2003-08-29 2004-08-26 二環性ピペラジン化合物およびその用途 WO2005021555A1 (ja)

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