WO2005012276A2 - Intermediaires de synthese d’inhibiteurs fluores de proteases aspartiques - Google Patents

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Universite Paris Sud
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Definitions

  • the present invention relates to intermediates for the synthesis of fluorinated inhibitors of aspartic proteases. their methods of preparation, and their uses in the context of the synthesis of aspartic protease inhibitors.
  • the search for protease inhibitors, in particular aspartic proteases, such as renin and the HIV protease, has grown considerably. Since then, this research has been successful with the role of these protease inhibitors.
  • protease inhibitors Palinavir, Saquinavir, ...) are prepared from a common synthetic intermediate, amino-epoxide 1, which makes it possible to obtain the diaminopropanol motif, the central unit of many inhibitors aspartic proteases.
  • the object of the invention is to provide new compounds for the preparation of new fluorinated inhibitors of aspartic proteases, and in particular of the HIV protease from the trifluoromethylated amino epoxide, or from specific proteases of
  • Plasmodium, plasmepsins, as part of the preparation of antiviral or anti-parasitic drugs is compounds of general formula (I) below
  • R represents H, or a group protecting amino functions, such as:
  • a substituted or unsubstituted phenyl group such as paramethoxy phenyl, or a phenyl group substituted by a group of formula CH (Ph) CH -OCH 3 (R or S).
  • a more particular subject of the invention is the compounds of formula (I) mentioned above, corresponding to the following formulas:
  • the invention also relates to the use of compounds defined above, for the preparation of trifluoromethylated analogs of protease inhibitors, in particular secretase inhibitors, comprising the following motif, the central unit of numerous protease inhibitors:
  • a more particular subject of the invention is the aforementioned use of the compounds defined above, for the preparation of aspartic protease inhibitors: - HIN type viruses, - plasmepsins, which have a crucial role in the digestion of l hemoglobin, the main food source for the parasitic Plasmodium falciparum which causes malaria, said inhibitors being capable of being used respectively in the context of: - the prevention or treatment of AIDS, - the prevention or treatment of malaria .
  • the invention relates more particularly to the above-mentioned use of compounds defined above, for the preparation of inhibitors of aspartic proteases of HIV type viruses, said inhibitors corresponding to the following general formula (A):
  • - A represents a group chosen from the following:
  • B represents a group chosen from the following:
  • the invention more particularly relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation: - of the fluorinated derivative of Saquinavir of formula:
  • the invention also relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation of plasmepsin inhibitors, described in particular in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 1998, 8, 2315-2320, such as the inhibitors corresponding to the general formula (A) following:
  • - A represents a group chosen from the following
  • a more particular subject of the invention is the abovementioned use of compounds defined above, for the preparation of the following fluorinated derivatives of plasmepsin inhibitors, described in particular in Chemtracts-organic chemistry 2001, (14), 518-523):
  • the invention also relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation of the following fluorinated derivatives of plasmepsin inhibitors of the following general formula, described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
  • the invention also relates to the aforementioned use of compounds defined above, for the preparation of secretase inhibitors, for example inhibitors of ⁇ -secretase, described in particular in J. Med. Chem., 2004, 47, 158-164.
  • the subject of the invention is also the process for preparing compounds of formula (II) below:
  • R a , R, and P are as defined above.
  • the compounds of formula (II) must be subjected to a step of opening the epoxide cycle.
  • This step of opening the epoxides can be carried out with various nucleophiles: - Amines:
  • the epoxides can be opened with various amines (primary, secondary), such as for example morpholine or the primary amine (H 2 N (CH 2 ) 2 PhpOMe), at reflux of isopropanol, according to the following reaction scheme:
  • Epoxides can also be opened with carbanions, for example cyanide and vinyl magnesium bromide.
  • the present invention also relates to the intermediates for the synthesis of trifluoromethylated analogs of protease inhibitors, corresponding to the following formula (A ′): in which R and B are as defined above.
  • the invention will be further illustrated by means of the following detailed description of the compounds of the invention.
  • the amino-epoxides of the invention are prepared from trifluoromethylated aldimines. These are first treated with a vinyl magnesium salt, then acetylation on nitrogen in the presence of acetic anhydride.
  • bromine and water are added to the compounds to yield bromhydrin which is transformed into epoxide in the presence of potassium carbonate in methanol or in the presence of potassium terbutylate in THF.
  • the opening reaction is reported with morpholine.
  • the toluene is evaporated.
  • the imine is purified by distillation under reduced pressure
  • the epoxide (5) is dissolved in 10 mL of morpholine. The solution is heated at reflux for 2 hours. After cooling, the excess of morpholine is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate: 7/3) (90%).
  • Bibliographical references De Clercq, E.; Balzarini, J. Il Farmaco 1995, 50, 735-747. Beaulieu, P.; ernic, D. J Or. Chem. 1996, 61, 3635-3645 Raghavan, S.; Yang, Z. and al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002,

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle R repésente H, ou un groupe protecteur des fonctions amines, tel que : un groupe benzyle substitué ou non, un groupe phényle substitué ou non, tel que le paraméthoxy phényle, ou un groupe phényle substitué par un groupe de formule CH(Ph)CH2-OCH3 (R ou S).

Description

INTERMEDIAIRES DE SYNTHESE D'INHIBITEURS FLUORES DE PROTEASES ASPARTIQUES
La présente invention a pour objet des intermédiaires de synthèse d'inhibiteurs fluorés de protéases aspartiques. leurs procédés de préparation, et leurs utilisations dans le cadre de la synthèse d'inhibiteurs de protéases aspartiques. La recherche d'inhibiteurs de protéases en particulier des protéases aspartiques, comme la rénine et la protéase du VIH a connu un important essor. Depuis, ces recherches ont été couronnées de succès avec le rôle de ces inhibiteurs de la protéase de
HIV dans les trithérapies. La plupart de ces inhibiteurs de la protéase (Palinavir, Saquinavir,...) sont préparés à partir d'un intermédiaire de synthèse commun, l'amino- époxyde 1, qui permet d'obtenir le motif diaminopropanol, unité centrale de nombreux inhibiteurs de protéases aspartiques.
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0002
diaminopropanol
Toutefois, les inhibiteurs de protéases aspartiques connus ont une faible biodisponibilité (faible absorption intestinale et rapide élimination dans le foie). De plus, le développement rapide du phénomène de résistance vis-à-vis des inhibiteurs de protéases est inquiétant et nécessite la préparation de nouveaux inhibiteurs de protéases. Sachant qu'un groupement fluoroalkyle peut modifier grandement le profil pharmacologique d'un médicament, les peptidomimétiques fluorés sont particulièrement intéressants par leur grande résistance au métabolisme oxydatif et protéolytique, l'hydrophobicité accrue, la meilleure biodisponibilité, la modification de la conformation de la chaîne peptidique qu'ils confèrent à la molécule. L'invention a pour but de fournir de nouveaux composés pour la préparation de nouveaux inhibiteurs fluorés de protéases aspartiques, et en particulier de la protéase du HIV à partir de l'amino-époxyde trifluorométhylé, ou de protéases spécifiques de
Plasmodium, les plasmepsines, dans le cadre de la préparation de médicaments antiviraux ou anti -parasitaires. L'invention a pour objet des composés de formule générale (I) suivante
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R représente H, ou un groupe protecteur des fonctions aminés, tel que :
- un groupe benzyle substitué ou non,
- un groupe phényle substitué ou non, tel que le paraméthoxy phényle, ou un groupe phényle substitué par un groupe de formule CH(Ph)CH -OCH3 (R ou S). L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) susmentionnée, correspondants aux formules suivantes :
Figure imgf000003_0002
L'invention concerne également l'utilisation de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de protéases, notamment d'inhibiteurs de secrétases, comprenant le motif suivant, unité centrale de nombreux inhibiteurs de protéases :
Figure imgf000003_0003
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques : - des virus de type HIN, - des plasmepsines, qui ont un rôle crucial dans la digestion de l'hémoglobine, la principale source de nourriture pour le Plasmodium falciparum parasite qui cause la malaria, lesdits inhibiteurs étant susceptibles d'être utilisés respectivement dans le cadre : - de la prévention ou du traitement du SIDA, - de la prévention ou du traitement du paludisme. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques des virus de type HIV, lesdits inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants :
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
et B représente un groupe choisi parmi les suivants :
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation : - du dérivé fluoré du Saquinavir de formule :
Figure imgf000005_0003
- du dérivé fluoré du Nelfïnavir de formule :
Figure imgf000005_0004
du dérivé fluoré de l'Amprenavir de formule :
Figure imgf000006_0001
du dérivé fluoré du Ritonavir de formule
Figure imgf000006_0002
du dérivé fluoré du Lopinavir de formule
Figure imgf000006_0003
du dérivé fluoré du Palinavir de formule :
Figure imgf000006_0004
L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de plasmepsines, décrits notamment dans Bioorganic & Médicinal Chemistry Letter 1998, 8, 2315-2320, tels que les inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants
Figure imgf000007_0002
et B représente un groupe choisi parmi les suivants
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000008_0001
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation des dérivés fluorés suivants d'inhibiteurs de plasmepsines, décrits notamment dans Chemtracts-organic chemistry 2001, (14), 518-523) :
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation des dérivés fluorés suivants d'inhibiteurs de plasmepsines de formule générale suivante, décrits dans Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters
Figure imgf000010_0002
L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, pour la préparation d'inhibiteurs de secrétases, par exemple d'inhibiteurs de la β-secrétase, décrits notamment dans J. Med. Chem., 2004, 47, 158-164. L'invention a également pour objet le procédé de préparation de composés de formule (II) suivante :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle : - Ra représente CF3, ou C2F5 ou CF H, - R est tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape de traitement du composé de formule (1) suivante :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus, et R représente un groupe protecteur des fonctions aminés, tel que défini ci-dessus, avec du vinyle grignard de formule CH2=CH-MgBr, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (2) suivante :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, - une étape de protection de l'azote du composé susmentionné de formule (2), notamment par réaction avec l'anhydride acétique ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (3) suivante :
Figure imgf000011_0003
O) dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, et P représente un groupe protecteur des aminés tel que COCH3, - le traitement du composé susmentionné de formule (3) avec du brome, puis avec de l'eau, ce qui conduit à la bromhydrine correspondante de formule (4) suivante :
Figure imgf000011_0004
dans laquelle Ra, R, et P sont tels que définis ci-dessus, - le traitement du composé susmentionné de formule (4) avec une base, telle que le terbutylate de potassium dans le THF ou le carbonate de potassium dans le méthanol, ou la soude dans l'eau, conduit à l'époxyde correspondant de formule (5) suivante :
Figure imgf000011_0005
dans laquelle Ra, et R sont tels que définis ci-dessus, - le cas échéant, le traitement du composé susmentionné de formule (5) avec du Pd sur charbon et de l'hydrogène afin d'enlever la fonction benzyle et méthyle phénylglycinol, ou avec du CAN pour enlever le groupe paraméthoxyphényle, ce qui conduit au composé de formule (6) suivante :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus. L'invention a également pour objet les intermédiaires de synthèse susmentionnés des composés de formule (II), répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000012_0002
(2) (3) (4) dans lesquelles Ra, R, et P sont tels que définis ci-dessus. Dans le cadre de la préparation d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de protéases à partir des époxydes de formule (II) selon l'invention, les composés de formule (II) doivent être soumis à une étape d'ouverture du cycle époxyde. Cette étape d'ouverture des époxydes peut être effectuée avec divers nucléophiles : - Aminés : Les époxydes peuvent être ouverts avec diverses aminés (primaires, secondaires), comme par exemple la morpholine ou l'aminé primaire (H2N(CH2)2PhpOMe), à reflux de l'isopropanol, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000012_0003
R = Bn (86%), (R) Ph(CH)CH2O e (50%) Ainsi, dans le cadre de la synthèse de l'analogue fluoré du Saquinavir, l'époxyde trifluorométhylé est ouvert avec l'aminé A (voir formule ci-dessous), puis le composé d'ouverture est débenzylé pour conduire à l'aminé libre. Cette dernière est ensuite greffée avec diverses fonctions (RCOCl, RCOOH, acides aminés...) pour conduire à des amides présents dans les inhibiteurs connus. Cette voie de synthèse permet de réaliser une librairie d'inhibiteurs.
Figure imgf000013_0001
couplage avec divers motifs - Thiols : L'ouverture des époxydes est possible avec des thiols à reflux de l'hexafluoroisopropanol, par exemple avec le thiophénol :
Figure imgf000013_0002
- Carbanions : Les époxydes peuvent également être ouverts avec des carbanions, par exemple le cyanure et le bromure de vinyl magnésium.
Figure imgf000013_0003
R = (R) Ph(CH)CH2O e (58%) La présente invention concerne également les intermédiaires de synthèse d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de protéases, répondant à la formule (A') suivante :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R et B sont tels que définis ci-dessus. L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit des composés de l'invention. Les amino-époxydes de l'invention sont préparés à partir d'aldimines trifluorométhylées. Celles-ci sont tout d'abord traitées avec un sel de vinylmagnésium, puis acétylation sur l'azote en présence d'anhydride acétique. Ensuite le brome et l'eau sont additionnés sur les composés pour conduire à la bromhydrine qui est Ixanformée en époxyde en présence de carbonate de potassium dans le méthanol ou en présence de terbutylate de potassium dans le THF. Comme exemple en dérivé du diaminohydroxy propane, la réaction d'ouverture est reportée avec la morpholine.
I - Synthèse de la benzyl-(2,2,2-triflιιoro-éthylidène)-amine (1) ; 1. Mode opératoire : Dans 100 mL de toluène, on ajoute la benzylamine (11,46 g ; 0,107 mmol ; 1 éq) et le fluoral (14,89 g ; 0,128 mmol ; 1,2 éq ), puis une quantité catalytique (5%) d'APTS est ajoutée. Le milieu est chauffé à reflux avec un montage de Dean-Starck pendant 2h.
Le toluène est évaporé. L'imine est purifiée par une distillation sous pression réduite
(T°éb=58°C sous 1.5 mm de Hg). 2. Résultats : Rendement 86%
Figure imgf000014_0002
1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,70 (m, 1H) ; 7,30 (m, 5H) ; 4,90 (s, 2H). 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,1 (m). II - Synthèse de la iV-benzyl-iV-Fl-ftrifluorométhvDprop^-énvnamine (2) : 1. Mode opératoire : A une solution d'imine (1) (5 g ; 26,7 mmol ; léq) dissoute dans 60 mL d'éther éthylique anhydre, est additionné goutte à goutte le bromure de vinyle magnésium (N=34,7 mL ; n=34,7 mmol ; lmol/LTHF ; 1,3 éq) à 0°C. Après 2h, la réaction est hydrolysée par une solution de ΝH C1 (20 mL) et extraite par Et2O (3 x 10 mL). Les phases organiques sont séchées sur MgSO , filtrées (sur célite), puis l'éther est évaporé (évaporateur rotatif). L'aminé (2) purifiée par chromatographie sur gel de silice (Et2O/EP : 1 :9) est obtenue avec un rendement de 93% (5,34 g).
2. Résultats : Rendement
Figure imgf000015_0001
1H δ (ppm) 7,35 (5H ; m ; Harom) ; 5,75 (1H ; ddd ; H2 ; J H2-H3=7,4 Hz, JH2-Hi=10,7 Hz ; JH2-Hi=17,7 Hz) ; 5,45 (1H ; d ; H, ; JHd-Hc=10,7 Hz) ; 5,35 (1H ; d ; H, ; JH1- H2=17,6 Hz ; JHι-H3=3.3 Hz) ; 3,85 (2H ; m ; CH2) ; 3,55 (1H ; m ; H3) ; 1,5 (1H ; s ;
NH). 13C δ ppm 139,2 ; 130,7 ; 128,5 ; 128,1 ; 126,2 ; 123,0 ; 121,3 ; 61,7 ; 50,7.
Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,33 (m, 5H) ; 5,75 (ddd, j = 17,5 ; 10,6 ; 7,5 Hz ; 1H) ; 5,45 (d, J = 10,6 Hz, 1H) ; 5,41 (d, j = 17,5 Hz, 1H) ; 3,98 (d, JA.B = 13,4 Hz, 1H) ; 3,85 (d, JA-B = 13,4 Hz, 1H) ; 3,62 (quint,, J = 7,5 Hz, 1H) ; 1,63 (s, 1H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 139,2 ; 130,7 ; 128,5 ; 128,1 ; 127,6 (q, lJc.F = 241,6 Hz) ; 127,3 ; 122,7 ; 61,7 (q, 2JC-F= 28,6 Hz) ; 50,7. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -75,3 (d, J = 6,9 Hz). HI - Synthèse de la N-ben- l-N-[l-(trifluorométhyI)prop-2-ényl1acétamide (3) : 1. Mode opératoire : L'aminé (2) (2,10 g ; 9,73 mmol ; 1 éq) est introduite dans 10 mL d'anhydride acétique (utilisé comme solvant et réactif). Ce mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé (évaporateur rotatif). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (Ether de pétrole/ AcOEt : 9 :1).
2. Résultats : Rendement 85%
Figure imgf000016_0001
19F δ (ppm) -72,0 ppm (d ; Jv.m= .3 Hz).
1H δ (ppm) 7,30 (5H ; m ; HArom) ; 6,0 (IH ; m ; H3 ) ; 5,80 (IH ; dq ; H2 ; JH2-Hf=7,6 Hz, JH2-Hi=10,2 Hz, JH2-Hi=16,6 Hz) ; 5,55 (IH ; d ; Hi ; Jm-H2=16,6 Hz) ; 5,45 (IH ; d ; H! ; JHι-H2=10,2 Hz) ; 4,70 (2H ; s ; CH2) ; 2,0 (3H ; s ; CH3).
13C δ ppm 172,5 ; 137,0 ; 128,6 ; 127,2 ; 126,8 ; 125,5 ; 124,6 ; 124,0 ; 56,2 ; 48,7 ; 21,7. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,11 (m, 5H) ; 5,85 (quint,, J = 8,1 Hz, IH) ; 5,65 (ddd, J = 16,5, 10,2, 8,1 Hz, IH) ; 5,39 (d, J = 16,5 Hz, IH) ; 5,29 (d, j = 10,2 Hz, IH) ; 4,50 (s, 2H) ; 1,88 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 172,4 ; 137,0 ; 128,6 ; 127,2 ; 126,8 ; 125,6 ; 124,6 (q, .!. = 282,0 Hz) ; 124,1 ; 56,2 (q, 2JC-F = 30,5 Hz) ; 48,7 ; 21,7. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -72,0 (d, J = 8,2 Hz). Analyse calculée pour d3H14F3NO : C, 60,70 ; H, 5,49 ; N, 5,44. Analyse trouvée : C, 60,57 ; H, 5,50 ; , 5,32. IN - Synthèse du iV-Benzyl-N-O-bromo^-hydroxy-l-trifluorométhyl-propyl)- acétamide (4) : 1. Mode opératoire : On dilue l'aminé (3) (274mg ; léq ; 1 mmol) dans un ballon de 50 mL sous argon contenant 4 mL de dichlorométhane (solvant). On place le ballon à 0°C pour l'ajout de
Br2 (1 mol/L ; 2,3 éq ; 2,3 mmol ; 2,3 ml) goutte à goutte. On suit l'évolution de la réaction (durée = 4h) par CPG. On procède ensuite à deux lavages successifs : tout d'abord, on lave la solution avec une solution de ΝaHSO3 afin d'éliminer le brome restant dans la solution (extraction par CH2C1 ), puis on lave à nouveau la phase organique avec une solution de NaHCO3 pour neutraliser le HBr (extraction par
CH2CL2). Enfin, on sèche la phase organique sur MgSO4, et on concentre notre produit en évaporant le CH2C1 (évaporateur rotatif). La phase organique est séchée sur MgSO4, le solvant est évaporé puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1) pour conduire à la bromhydrine (94%).
2. Résultats : Rendement (brut)
Figure imgf000017_0001
19F δ (ppm) -71,5 ppm (d, JF-Hd =7.6 Hz).
1H δ (ppm) 7,35 (5H ; m ; HArom) ; 5,35 (IH ; dt ; H2 ; JH2-m=5,2 Hz ; JH2-H3=5,4 Hz) ; 4,15 (IH ; d ; CH2 , J4B=13,OHz) ; 3,85 (IH ; d ; CH2, J^=13,0Hz) ; 3,60 (IH ; m ; H3) ;
3,60 (IH ; m ; Hi) ; 3,45 (IH ; m ; Hi ; Jm-H2=5,4 Hz ; 2.0 (3H ; s ; CH3).
13C δ ppm 169,0 ; 139,1 ; 128,5 ; 127,5 ; 124,5 ; 70,5 ; 57,5 ; 52,0 ; 28,5 ; 20,5. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,24 (m, 5H) ; 5,35 (ddd, j = 8,6, 5,4, 3,9, Hz,
IH) ; 4,15 (d, JA-B = 12,9 Hz, IH) ; 3,87 (d, JA-B = 12,9 Hz, IH) ; 3,59 (m, 2H) ; 3,44
(m, IH) ; 2,05 (s, 3H). 13C RMN (CDC13, 50 MHz) δ 169,0 ;139,0 ; 128,5 ; 127,5 ; 119,0 (q, ^C-F = 296,4 Hz) ; 70,4 ; 57,6 (q, 2JC-F = 26,8 Hz) ; 52,0 ; 28,5 ; 20,5. 19F RMN (CDC13, 188 MHz) δ -71,5 (d, J = 7,2 Hz). N - Synthèse de la Ν-Benzyl-Ν-(2,2,2-trifluoro-l-oxiranyl-éthyl)-amine (5) : 1. Mode opératoire : La bromhydrine (4) (583 mg ; 1,64 mmol ; léq) est dissoute dans 10 mL de THF anhydre. Ensuite, on introduit le tBuOK (369 mg ; 3,30 mmol ; 2,2 éq) à 0°C. Après une heure de réaction, la réaction est hydrolysée par une solution de NH4C1 et extraite par Et O. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées sur célite, puis l'éther est évaporé (évaporateur rotatif). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (Ether de petrole/Et2O : 8/2).
2. Résultats, : Rendement (brut)
19F δ ppm -73,6 ppm (d ;
Figure imgf000018_0001
1H δ ppm 7,35 (5H ; m ; HArom) ; 4,05 (2H ; d ; CH2 ; J^=13,4 H)z ; 3,95 (H ; d ; CH2 ; HZ) ; 3,15 (IH ; m ; H2) ; 3,05 (IH ; m ; H3) ; 2,80 (2H ; m ; Hx).
13C δ ppm 139,1 ; 128,4 ; 128,1 ; 127,3 ; 123,0 ; 59,3 (30Hz) ; 51,5 ; 49,5 ; 43,5 Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 7,59 (m, 5H) ; 4,32 (d, JA-B = 13,4 Hz, IH) ; 4,22 (d, JA-B = 13,4 Hz, IH) ; 3,44 (m, IH) ; 3,32 (m, IH) ; 3,06 (m, 2H) ; 2,02 (b s, IH). 13C NMR (CDCI3, 50 MHz) δ 139,1 ; 128,4 ; 128,1 ; 127,3 ; 125,8 (q, 'Jc-F = 287,8 Hz) ; 59,4 (q, 2JC-F= 27,4 Hz) ; 51,5 ; 49,5 ; 43,4. 19F NMR (CDCI3, 188 MHz) δ -73,6 (d, J = 6,9 Hz) Analyse calculée pour CnHι2F3NO : C, 57,14 ; H, 5,23 ; N, 6,06. Analyse trouvée : C, 56,57 ; H, 5,41 ; N, 5,81. NT - Synthèse de la Ν-(4-méthoxyphényl -Ν-.l-(trifluorométhyl)prop-2-énvI} aminé (6) : 1. Mode opératoire . Le mode opératoire pour la synthèse de cette aminé (6) est déjà décrit pour l'aminé (2) (voir paragraphe .11.1)
2. Résultats
Figure imgf000019_0001
1H 6.77 ppm (2H; m; Hc); 6.65 ppm (2H; m; Hb); 5.87 ppm (IH; ddd; Hf;
Figure imgf000019_0002
Jφafl 7.15Hz); 5.48 ppm (IH; d; Hh; Jm-πr 17.65Hz); 5.41 ppm (IH; d; Hg; J^.^ll.lHz); 4.32 ppm (IH; m; He); 3.74 ppm (3H; s; Ha); 3.52 ppm (IH; s; Hd).
19 'F -75.8 ppm (d, JF.He= .62Ηz).
13 55.4 ppm; 59.5 ppm; 114.9 ppm; 115.6 ppm; 120.4 ppm; 125.4 ppm; 130.2 ppm; 139.8 ppm; 153.2 ppm. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 6,80 (m, 2H) ; 6,66 (m, 2H) ; 5,89 (ddd, j ≈ 17,6, 10,3, 5,7 Hz, IH) ; 5,50 (d, j ≈ 17,6 Hz, IH) ; 5,43 (d, J = 10,3 Hz, IH) ; 4,35 (m, IH) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,56 (s, IH). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 153,2; 139,8 ; 130,1 ; 125,3 (q, ^C-F ≈ 282,9 Hz) ; 120,4 ; 115,6 ; 114,9 ; 59,5 (q, 2JC-F = 29,6 Hz) ; 55,4. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -75,8 (d, J ≈ 7,2 Hz). Analyse calculée pour CnHι2F3NO : C, 57,14 ; H, 5,23 ; N, 6,06. Analyse trouvée : C, 56,98 ; H, 5,16 ; N, 5,97. VII - Synthèse de la N-(4-Méthoxy-phényl)-N-(l-trifluorométhyl-alIyl)- acétamide (7) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire utilisé pour la synthèse de cette acétamide (7) est le même que pour l'acétamide (3) (voir paragraphe III.1.).
2. Résultats :
Figure imgf000020_0001
1H 6.92 ppm (4H; m; Hc; Hb); 5.83 ppm (IH; m; He); 5.43 ppm (2H; m; H*; Hs); 5.30 ppm (IH; m; Hf); 3.71 ppm (3H; s; Ha); 1.67 ppm (3H; s; Hd).
19F -71.5 ppm (d, JF-He=8.32Hz).
13C 22.2 ppm; 55.0 ppm; 57.2 ppm; 114.1 ppm; 123.7 ppm; 124.3 ppm; 127.5 ppm; 130.8 ppm; 131.2 ppm; 159.6 ppm; 171.1 ppm. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,20 (bm, 2H) ; 6,90 (bm, 2H) ; 5,97 (quint,, J = 7,9 Hz, IH); 5,56 (m, 2H); 5,45 (m, IH); 3,84 (s, 3H); 1,80 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 171,5 ; 159,8 ; 131,5 ; 131,2 ; 127,8 ; 124,4 (q, 1JC-F= 283,1 Hz) ; 124,1 ; 114,5 ; 57,6 (q, 2JC-F = 31,1 Hz) ; 55,4 ; 22,5. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71 ,5 (d, J = 8,3 Hz). Analyse calculée pour C13H14F3NO2 : C, 57,14 ; H, 5,16 ; N, 5,13. Analyse trouvée : C, 57,12 ; H, 5,29 ; N, 5,01.
VHI - Synthèse de la N-(3-Bromo-2-hydroxy-l-trifluorométhyl-propyI)-N-(4- méthoxy-phénvD-acétamide (8) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire pour l'obtention de cette bromhydrine (8) est déjà décrit pour la bromhydrine (4) (Noir paragraphe IN.l .). 2. Résultats : Rendement (brut) 95%
Figure imgf000021_0001
RMN (CDC13)
1H 6.71 ppm (4H; m; Hc; Hb); 5.42 ppm (IH; ddd; H ; J=1.89Hz; J=5.42Hz; J=8.57Hz); 4.33 ppm (IH; m; He); 3.69 ppm (3H; s; Ha); 3.42 ppm (2H; m; Hh; H1); 2.06 ppm (3H; s; Hd).
19 F -73.6 ppm (d, JF.He=6.93Hz).
13C 20.5 ppm; 27.9 ppm; 55.5 ppm; 56.2 ppm; 70.1 ppm; 125.0 ppm; 139.5 ppm; 153.5 ppm; 168.9 ppm. Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 6,77 (m, 4H) ; 5,42 (ddd, J = 8,4, 5,4, 1,8 Hz, IH) ; 4,41 (m, IH) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,49 (m, 2H) ; 2,06 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 168,9 ; 153,5 ; 139,5 ; 125,0 (q, 'JCF ≈ 286,2 Hz) ; 115,6 ; 114,9 ; 70,1 ; 56,2 (q, 2JC.F = 29,0 Hz) ; 55,5 ; 27,9 ; 20,5. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -73,7 (d, J = 7,1 Hz). Analyse calculée pour C13Hi5BrF3N03 : C, 42,18 ; H, 4,08 ; N, 3,78. Analyse trouvée : C, 41,84 ; H, 4,03 ; N, 3,53.
IX - Synthèse de la N-(4-Méthoxy-phényIVN-(2,2,2-trifluoro-l-oxiranyI- éthyl)-acétamide (9) 1. Mode opératoire : Le mode opératoire pour l'obtention de cette époxyde (9) est déjà décrit pour la époxyde (5) (Noir paragraphe N. 1.). 2. Résultats Rendement 64%
Figure imgf000022_0001
RMN (CDC13)
1H 7.31 ppm (4H; m; Hc; Hb); 5.15 ppm (IH; m; He); 4.0 ppm (3H; s; Ha); 3.13 ppm (IH; m; Hf); 3.04 ppm (2H; m; Hs); 1.99 ppm (3H; s; Hd).
19 'F -70.1 ppm (d, JF-He=7.63Hz).
13 22.4 ppm; 46.8 ppm; 47.6 ppm; 55.2 ppm; 58.9 ppm; 114.7 ppm; 120.9 ppm; 126.5 ppm; 130.6 ppm; 131.2 ppm; 159.9 ppm; 172.0 ppm Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,41 (m, 2H) ; 7,11 (m, 2H) ; 5,15 (quint,, J = 8,1 Hz, IH) ; 4,0 (s, 3H) ; 3,13 (m, IH) ; 3,03 (m, 2H) ; 1,99 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 172,1 ; 159,9 ; 131,2 ; 130,7 ; 123,7 (q, lJ ≈ 283,8 Hz) ; 114,8 ; 58,6 (q, 2JC-F= 29,2 Hz) ; 55,4 ; 47,7 ; 46,9 ; 22,4. 1 F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -70,1 (d, J = 7,6 Hz). Analyse calculée pour Cι3Hi4F3NO3 : C, 53,98 ; H, 4,88 ; N, 4,84. Analyse trouvée : C, 54,36 ; H, 5,38 ; N, 4,47.
Ce dernier composé est ensuite déprotégé afin d'obtenir le composé de l'invention répondant à la formule suivante
Figure imgf000022_0002
X - Synthèse du N-ri-(trifluorométhyl)-2-imino1-N-l-phénylméthoxyéthane (10) : 1. Mode opératoire : Les conditions opératoires pour la synthèse de cette imine chirale sont les mêmes que pour l'imine racémique (1) (voir paragraphe I.I.).
2. Résultats Rendement 82%
Figure imgf000023_0001
RMN (CDCI3)
XH 7.70 ppm (IH; q; He; JHe.F = 3.5 Hz); 7.35 ppm (5H; m; Ha); 4.55 ppm (IH; t; Hb ; JHb-Hc≈6.6 Hz); 3.65 ppm (2H; d; Hc; J^ =6.9 Hz); 3.35 ppm (3H; s; Hd) 19F -71.9 ppm (d; JF.He=3.5 Hz) Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,70 (q, J = 3,5 Hz, IH) ; 7,35 (m, 5H) ; 4,55 (t, J = 6,6 Hz, IH) ; 3,65 (d, J ≈ 6,9 Hz, 2H) ; 3,35 (s, 3H). 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,9 (d, J = 3,5 Hz)
XI - Synthèse du N-f(lRV2-méthoxy-l-phényléthvn-N-r(lR)-l-(trifluorométhyn prop-2-ényll aminé (11) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire pour la synthèse de cette aminé (11) est déjà décrit pour de 1 ' aminé (2) (voir paragraphe IL 1 ) .
2. Résultats
Figure imgf000023_0002
RMN (CDC13)
1H 7.40 ppm (5 H; m; Ha); 5.70 ppm (IH; m; He; JHe-F = 8.1 Hz; JHe. HS≈173 Hz); 5.40 ppm (IH; d; Hf; JH/-ffe=9.8 Hz); 5.20 ppm (IH; d; Hg; JHs-He= 7.3 Hz); 4.00 ppm (IH; t; Hb; Jm-Hc=5.5 Hz); 4.00 ppm (IH; d ; Hb ; , C=5.5 Hz) ; 3.40 ppm (IH ; m; Hh) ; 3.40 ppm (IH , m ; Hc) ; 3.35 ppm (3H ; s; Hd)
19 'F -75.8 ppm (d ; JF.Hh = . Hz) Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : [α]D 20 -51 (c = l, MeOH). 1H RMN (CDCi3, 400 MHz) δ 7,40 (m, 5H) ; 5,72 (ddd, J= 17,1, 10,2, 8,0 Hz, IH) ; 5,46 (d, J= 10,2 Hz, IH) ; 5,27 (d, J= 17,1 Hz, IH) ; 4,03 (dd, J= 8,6, 4,8 Hz, IH) ; 3,45 (s, 3H) ; 3,44 (m, 2H) ; 3,35 (quint,, J= 8 Hz, IH) ; 2,30 (s, IH). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 139,1 ; 130,5 ; 128,6 ; 127,9 (2C) ; 125,0 (q, lJc.v = 280,0 Hz) ; 121,0 ; 77,5 ; 59,7 (q, 2JC.F= 29,2 Hz) ; 58,9 ; 58,7. 19F RMN (CDC13, 188 MHz) δ -75,8 (d, J= 7,6 Hz). Analyse calculée pour C13Hι6F3NO : C, 60,22 ; H, 6,22 ; N, 5,40. Analyse trouvée : C, 60,14 ; H, 6,18 ; N, 5,31.
XH - Synthèse duN-r(lR)-2-méthoxy-l-phényléthvn-N-r(lRVl-(trifluorométhyn prop-2-ényl] acétamide (12) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire utilisé pour la synthèse de cette acétamide (12) est le même que pour l'acétamide (3) (voir paragraphe III.1.) mais il faut ajouter un acide de Lewis en quantité catalytique (0,1 éq), par exemple Sc(CF3SO3)3 ou Yb(OTf)3 ou InCl3.
2. Résultats
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
1H 7.24 ppm (5H; m; Ha); 5.93 ppm (IH ; m ; Hh); 5.17 ppm (IH; m ; Hb); 4.90 ppm (2H; m; Hg; Hf); 4.0 ppm (2H; m; Hc); 3.31 ppm (3H; s; Hd); 2.03 ppm (3H; s; H1) 19F -70.2 ppm Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : [α]D 20 +34 (c = 1, MeOH). 1HRMN ([D]DMSO, 400 MHz, 117°C) δ 7,3 (m, 5H) ; 6,04 (ddd, J= 17,0, 10,1, 8,0 Hz, IH) ; 5,2 (d, J≈ 10,1 Hz, IH) ; 5,05 (d, J= 17,0 Hz, IH) ; 4,95 (t, J= 5,0 Hz,
IH) ; 4,88 (quint,, J= 8,0 Hz, IH) ; 4,08 (dd, J- 10,0, 6,4 Hz, IH) ; 3,85 (dd, J= 10,0, 5,0 Hz, IH) ; 3,35 (s, 3H) ; 2,12 (s, 3H). 13C RMN ([D]DMSO, 100 MHz, 117°C) δ 172,0 ; 139,0 ; 128,5 ; 128,0 ; 124,5 (q, 1Jc-F= 283,0 Hz) ; 122,8 ; 74,3 ; 60,5 ; 60,0 ; 58,5 ; 23,5. 19F RMN ([D]DMSO, 376 MHz, 117°C) δ -67,7 (d, J= 8,4 Hz). Analyse calculée pour C15H18F3NO2 : C, 59,79 ; H, 6,02 ; N, 4,65. Analyse trouvée : C, 59,85 ; H, 6,06 ; N, 4,61.
XIII - Synthèse du iV-r(lR,2RV3-bromo-2-hydroχy-l-(trifluorométhyl) propyl] -N- IYlR)-2-méthoxy-l -phény léthyll acétamide (13) : 1. Mode opératoire : Le mode opératoire pour l'obtention de cette bromhydrine (13) est déjà décrit pour la bromhydrine (4) (Noir paragraphe IN. 1.). 2. Résultats : Rendement (brut) 81%
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
1H 7.26 ppm (5H; m; Ha); 5.30 ppm (IH; m; Hh); 4.16 ppm (IH; m ; H ); 3.60 ppm (2H; m; Hf); 3.40 ppm (3H; m; 2H° ; He); 3.27 ppm (3H; s; Hd); 2.0 ppm (3H; s; H ) 19F -73.2 ppm (d; JF.m≈1.6 Hz) Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : [α]D 20 -57 (c = l, MeOH). 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,36 (m, 5H) ; 5,39 (ddd, J = 8,2, 5,8, 2,5 Hz, IH) ; 4,25 (dd, J= 7,5, 5,0 Hz, IH) ; 3,70 (m, IH) ; 3,69 (m, IH) ; 3,54 (m, IH) ; 3,45
(m, 2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 169,3 ; 139,5 ; 128,4 ; 128,0 ; 127,8 ; 125,4 (q, 'Jc-F≈ 281,5 Hz) ; 77,5 ; 70,7 ; 61,2 ; 58,8 ; 56,5 (q, 2JC.F= 27,9 Hz) ; 29,2 ; 20,6. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -73,2 (d, J = 7,6 Hz). Analyse calculée pour CisHigBrFsNOs : C, 45,24 ; H, 4,81 ; N, 3,52. Analyse trouvée : C, 45,37 ; H, 4,94 ; N, 3,50.
XIV - Synthèse du iV-r(lR)-2-méthoxy-l-phényléthyll-JV-{(lRV2,2,2-trifluoro- l-r(2R)-oxiran-2-ylléthyl)amine (14 : 1. Mode opératoire : Même mode opératoire que l' époxyde (5) (Noir paragraphe N. 1.).
2. Résultats : Rendement 65%
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0004
1H 7.28 ppm (5H; m; Ha); 4.14 ppm (IH; m; Hb); 3.46 ppm (2H; m ; H°); 3.30 ppm (3H; s; Hd); 3.05 ppm (IH; m; He); 2.80 ppm (IH; m; Hg); 2.67 ppm (2H; m; Hf); 2.33 ppm (IH; s; NH) 19F -74.3 ppm (d; J ,^=8.3 Hz) Des essais supplémentaires ont été effectués et les résultats suivants ont été trouvés : [α]D 20 -75 (c = 1, MeOH) 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,40 (m, 5H) ; 4,24 (dd, J = 9,4, 3,7 Hz, IH) ; 3,38 (dd, J = 19,0, 9,5 Hz, IH) ; 3,34 (m, IH) ; 3,18 (ddd, J≈ 6,4, 3,6, 2,7 Hz, IH) ; 2,96 (quint., J= 7,2 Hz, IH) ; 2,90 (t, J= 4 Hz, IH) ; 2,71 (dd, J≈ 4,8, 2,7 Hz, IH). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 138,5 ; 129,0 ; 127,8 ; 126,5 ; 125,0 (q, C-F ≈ 292,0 Hz) ; 77,7 ; 60,0 ; 59,0 ; 57,0 (q, 2JC-F= 28,2 Hz) ; 49,0 ; 43,5. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -74,3 (d, J = 8,3 Hz). Analyse calculée pour Cι3H16F3NO2 : C, 56,72 ; H, 5,86 ; N, 5,09. Analyse trouvée : C, 56,55 ; H, 6,02 ; N, 5,07.
XV - Ouverture de Pépoxyde (5) par la morpholine (15) : 1. Mode opératoire :
Figure imgf000027_0001
L'époxyde (5) est dissous dans 10 mL de morpholine. La solution est chauffée à reflux pendant 2h. Après refroidissement, l'excès de morpholine est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (éther de pétrole/ Acétate d'éthyle : 7/3) (90%).
19F δ ppm -71.8 ppm (d ; JF-H3=7.6 Hz). 1H δ ppm 7.35 (5H ; m ; HArom) ; 4.1 (IH ; d ; CH2, j=15.0 Hz) ; 4.0 (IH, m) ; 3.8 (IH
; d ; CH2, J=15.0 Hz) ; 3.6 (4H ; m ; OCH2) ; 3.05 (IH ; m ; H3) ; 2.2-2.6 (6H ; m ; Hi et
NCH2) ; OH et NH non observés.
13C δ ppm 139.6, 128.35, 128.3, 126.8, 66.7, 64.0, 60.8, 58.8, 53.5, 52.0. Le mode opératoire suivant a également été utilisé : Dans un ballon de 50 mL, l'époxyde (5) (140 mg ; 0,61 mmol ; 1 éq) est dilué dans 4 mL d'isopropanol. Puis, la morpholine (0.210 mL ; d=l ; 2.42 mmol ; 4 éq) est ajoutée. Après 3h à reflux, l'isopropanol et l'accès de morpholine sont évaporés. Le produit est purifié sur gel de silice et isolé avec un rendement de 98%.
2. Résultats :
Figure imgf000028_0001
1H RMN (CDC13, 200 MHz) δ 7,32 (m, 5H) ; 4,10 (d, J = 13,2 Hz, IH) ; 3,98 (ddd, J≈ 9,5, 4,5, 2,2 Hz, IH) ; 3,84 (d, J = 13,2 Hz, IH) ; 3,68 (m, 5H) ; 2,95 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 139,6 ; 128,4 ; 128,3 ; 128,2 (q, lJc.F= 286,4 Hz) ; 66,8 ; 63,9 ; 60,8 ; 58,0 (q, 2JC-F= 28,8 Hz) ; 53,5 ; 52,0. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,8 (d, J≈ 7,8 Hz). XVI - Etude de la structure de l'aminoalcool(16) : 1. Mode opératoire : L'aminoalcool (15) (189 mg ; 0,596 mmol ; 1 éq) est dilué dans 10 mL de dichlorométhane. Puis, on ajoute le N,N,carbonyldiimidazole (97 mg ; 0,596 mmol ; léq). Après 4h, le produit est ensuite purifié par chromato graphie sur gel de silice (AcOEt /Ether de pétrole : 3 :7)(78%).
2. Résultats : Rendement
Figure imgf000028_0002
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,38 (m, 3H) ; 7,31 (d, J= 6 Hz, 2H) ; 5,06 (d, J= 15,0 Hz, IH) ; 4,53 (dt, J= 6,2, 4,2 Hz, IH) ; 4,08 (d, J= 15,0 Hz, IH) ; 3,94 (qd, J = 6,1, 4,2 Hz, IH) ; 3,49 (m, 4H) ; 2,46 (dd, J= 13,6, 4,7 Hz, IH) ; 2,40 (m, 4H) ; 2,37 (dd, J= 13,6, 6,2 Hz, IH). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 157,5 ; 135,0 ; 129,5 ; 129,0 ; 128,5 ; 124,5 (q, 'Jc-F≈ 277 Hz) ; 72,2 ; 67,0 ; 60,0 ; 59,5 ; 57,7 ; 47,5. 19 'F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -75,4 (d, J= 6,2 Hz).
XVII - Ouverture de l'époxyde (14) par 4-méthoxyphénéthylamine (17) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 50 mL, l'époxyde (14) (380 mg ; 1,38 mmol ; 1 éq) est dilué dans 35 mL d'isopropanol. Puis, la 4-méthoxyphénéthylamine (209 mg ; 1 éq) est ajoutée. Après 2 jours de reflux, l'isopropanol est évaporé et le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (Et2O Ether de pétrole : 4/6) (50%).
2. Résultats : Rendement 50%
Figure imgf000029_0001
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7.32 (m, 5H) ; 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; 4,11 (t, J = 6,6 Hz, IH) ; 3,95 (dt, J = 8,0, 3,2 Hz, IH) 3,80 (s, 3H) ; 3,43 (d, JA.B = 6,6 Hz, 2H) ; 3,36 (s, 3H) ; 3,06 (qd, J≈ 8,2, 3,2 Hz, IH) 2,90 (m, 2H) ; 2,85 (m, 2H) ; 2,80 (m, 2H) ; 2,55 ( b s, NH, 2H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 158,0 ; 140,0 ; 131,0 ; 129,5 ; 129,0 ; 128,3 ; 127,8 ; 126,0 (q, ^C-F ≈ 300,0 Hz) ; 113,5 ; 78,0 ; 67,0 ; 62,0 ; 59,0 ; 58,5 (m) ; 55,0 ; 52,0 ; 51,0 ; 35,5. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -73.2 (d, J= 8,2 Hz). Analyse calculée pour C22H29F3N2O3 : C, 61,96 ; H, 6,85 ; N, 6,57. Analyse trouvée : C, 61,85 ; H, 6,99 ; N, 6,48. XVIII - Ouverture de l'époxyde (5) par 4-méthoxyphénéthylamine (18) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 10 mL, l'époxyde (5) (100 mg ; 0,43 mmol ; 1 éq) est dilué dans 3 mL d'isopropanol. Puis, la 4-méthoxyphénéthylamine (98 mg ; 1,5 éq) est ajoutée. Après 18h de reflux, l'isopropanol est évaporé et le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (Et2O /Ether de pétrole : 3/7).
2. Résultats Rendement 86%
Figure imgf000030_0001
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,30 (m, 5H) ; 7,10 (m, 2H) ; 6,83 (m, 2H) ; 4,07 (d, JA-s = 13,0 Hz, IH) ; 3,86 (m, IH) ; 3,84 (d, JA-B = 13,0 Hz, IH) ; 3,78 (s, 3H) ; 2,99 (qd, J= 7,9, 3,3 Hz, IH) ; 2,83 (m, 2H) ; 2,71 (m, 2H) ; 2,67 (m, 2H) ; 1,97 (b s, NH, 2H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 158,1 ; 139,4 ; 131,6 ; 129,6 ; 129,5 ; 128,3 ; 127,3 ; 113,9 ; 66,2 ; 59,8 (q, 2JC-F = 26,0 Hz) ; 55,2 ; 52,1 ; 51,8 ; 50,7 ; 35,4 ; CF3 non observé. 19F RMN (CDCÏ3, 188 MHz) δ -71,6 (d, J= 7,8 Hz). Analyse calculée pour C20H2SF3N2O2 : C, 62,81 ; H, 6,59 ; N, 7,33. Analyse trouvée : C, 62,85 ; H, 6,70 ; N, 7,28.
XIX - Ouverture de l'époxyde (14) par la bromure de vinyle magnésium (19) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 10 mL, l'époxyde (14) (100 mg ; 0,36 mmol) est dilué dans 4 L d'une solution Et2O et THF (1:1). Puis, le bromure de vinyle magnésium (98 mg ; 1,5 éq) est additionné goutte à goutte et puis Cul (3 mg ; 5% éq) à -78°C. La réaction est laissée remonter à température ambiante toute la nuit. Le milieu est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en NH CI (20 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCl (30 mL) puis séchée sur MgSO , filtrée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (Et2O /Ether de pétrole : 2/7) (58%).
2- Résultats - Rendement 58%
Figure imgf000031_0001
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,35 (m, 5H) ; 5,86 (ddd, J≈ 17,8, 10,6, 7,0 Hz, IH) ; 5,19 (d, J = 16,1 Hz, IH) ; 5,17 (d, J ≈ 11,2 Hz, IH) ; 4,18 (t, J= 6,3 Hz, IH) ; 3,96 (td, J = 6,4, 3,1 Hz, IH) ; 3,47 (dd, J = 7,0, 6,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H) ; 3,12 (qd, J= 8,4, 3,1 Hz, IH) ; 2,65 (bs, IH) ; 2,46 (t, J≈ 6,3 Hz, 2H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 139,9 ; 133,9 ; 128,4 ; 127,9 ; 127,7 ; 126,1 (q, C-F = 284,0 Hz) ; 118,4 ; 77,9 ; 68,6 ; 61,8 ; 59,6 (q, 2JC-F = 26,4 Hz) ; 58,8 ; 39,1. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -73,1 (d, J≈ 8,2 Hz).
XX - Ouverture de l'époxyde (5) par le cyanure de potassium (20) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 10 mL, l'époxyde (5) (100 mg ; 0,43 mmol ; 1 éq) est dilué dans 2 mL MeOH. Puis, une solution de KCN (28 mg ; léq) dans lmL H2O est additionnée à température ambiante. Après 1 jour, le mélange réactionnel est lavé avec NaHCO3 (30mL), NaCl (30 mL) et extrait à l'éther (2 x 20 mL). Les phases organiques sont séchées sur MgSO , et filtrées. Après l'évaporation, le produit est obtenu propre.
2. Résultats : Rendement (brut) quantitatif
Figure imgf000031_0002
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,35 (m, 5H) ; 4,15 (d, JA-B = 12,7 Hz, IH) ; 4,10 (m, IH) ; 3,85 (d, JA-B = 12,7 Hz, IH) ; 3,11 (qd, J = 7,3, 4,3 Hz, IH) ; 2,68 (dd, J≈ 16,8, 6,3 Hz, IH) ; 2,56 (dd, J≈ 16,8, 5,4 Hz, IH). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 138,5 ; 128,6 ; 128,4 ; 127,7 ; 126,1 (q, Vc-F = 285,6 Hz) ; 116,9 ; 64,7 (q, 3JC-F= 2,4 Hz) ; 60,4 (q, 2JC-F= 26,3 Hz) ; 51,9 ; 23,2. 19 'F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,1 (d, J≈ 7,2 Hz).
XXI - Ouverture de l'époxyde (5) par le thiophénol (21) : 1„ Mode opératoire : Dans un ballon de 25 mL, l'époxyde (5) (226 mg ; 1 éq) est dilué dans 5 mL de HFIP. Puis, le thiophénol (108 mg ; léq) est ajouté. Après 1 nuit de reflux, le mélange réactionnel est lavé avec NH C1 (20mL), NaCl (20 mL) et extrait à AcOEt (2 x 20 mL). Les phases organiques sont séchées sur MgSO , et filtrées. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, puis le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt /Ether de pétrole : 5/5). Le produit obtenu est une huile orange avec un rendement de 60%.
Figure imgf000032_0001
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) δ 7,18 (m, 10H) ; 3,97 (d, J≈ 13,0 Hz, IH) ; 3,82 (td, J ≈ 6,6, 2,4 Hz, IH) ; 3,68 (d, J ≈ 13,0 Hz, IH) ; 3,16 (qd, J ≈ 7,8, 2,3 Hz, IH) ; 2,99 (dd, J≈ 13,6, 6,7 Hz, IH) ; 2,88 (dd, J≈ 13,8, 6,4 Hz, IH) ; 2,44 (b s, 2H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 139,3 ; 134,8 ; 130,2 ; 129,1 ; 128,5 ; 128,4 ; 127,4 ; 126,8 ; 126,7 (q, .-F = 288,0 Hz) ; 67,1 ; 59,5 (q, 2JC-F = 26,0 Hz) ; 52,1 ; 38,3. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,5 (d, J≈ 7,7 Hz). XXII - Ouverture de répoxyde (5) par f(3S)-4-Azabicvclo[4.4.01déc-3-yll-N- (tert-butyl)carboxamide (22) ; 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 10 mL, l'époxyde (5) (100 mg ; 0,43 mmol ; 1 éq) est dilué dans 5 L d'isopropanol. Puis, la [(3S)-4-Azabicyclo[4.4.0]dec-3-yl]-N-(tert- butyl)carboxamide (103 mg ; léq) est ajoutée. Après 8 heures de reflux, l'isopropanol est évaporé. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice
(Et2O /Ether de pétrole : 4/6) (61%). 2. Résultats : Rendement
Figure imgf000033_0001
1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,34 (m, 5H) ; 6,09 (b s, 1 H) ; 4,11 (d, JA.B = 13,0
Hz, IH) ; 4,0 (m, IH) ; 3,93 (d, JA.B = 13,0 Hz, IH) ; 3,14 (qd, J ≈ 8,0, 2,2 Hz, IH) ; 2,95 (d, J≈ 12 Hz, IH) ; 2,64 (d, J≈ 9,5 Hz, IH) ; 2,52 (dd, J≈ 13,3, 5,6 Hz, IH) ; 2,50
(b s, IH) ; 2,40 (m, IH) ; 2,39 (dd, J ≈ 13,3, 7,6 Hz, IH) ; 1,93 (q, J ≈ 12 Hz, IH) ;
1,75-1,20 (m, 10H) ; 1,5 (m, IH) ; 1,33 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 172,0 ; 139,0 ; 128,3 ; 127,3 (q, lJC-v ≈ 200,0 Hz) ; 70,0 ; 66,5 ; 59,5 ; 59,0 (2C) ; 54,0 ; 53,0 ; 52,0 ; 36,0 ; 30,5 ; 30,0 ; 28,0 ; 26,2 ; 25,7 ; 22,0. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) δ -71,1 (d, J≈ 7,6 Hz). Analyse calculée pour C25H38F3N3O2 : C, 63,94 ; H, 8,16 ; N, 8,95. Analyse trouvée : C, 63,75 ; H, 8,25 ; N, 8,91. XXIII - Debenzylation de l'aminoalcool (23) : 1. Mode opératoire : Dans un ballon de 25 L, l'aminoalcool (22) (100 mg ; 0,21 mmol ; 1 éq) est dilué dans 15 mL d'EtOAc. Puis, on introduit Pd(OH)2 20% (33 mg) et on chauffe à 50°C pendant 1 nuit. Ensuite, le mélange de la réaction est filtré sur célite et évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (MeOH/CHCl3 : 1 :9) (92%).
2. Résultats : Rendement 92%
l 1Hi RMN (CDC13, 200 MHz) δ 6,02 (s, IH) ; 4,02 (dt, J ≈ 10,4, 2,8 Hz, IH) ; 2,98-2,79 (m, 3H) ; 2,73 (dd, J ≈ 10,9, 3,3 Hz, IH) ; 2,21 (dd, J = 10,9, 3,3 Hz, IH) ; 2,0 (dd, J≈ 12,7, 3,0 Hz, IH) ; 1,95-1,37 (m, 15H) ; 1,34 (s, 9H). 13C RMN (CDCI3, 50 MHz) δ 172,9 ; 128,3 ; 126,4 (q, ^c-F = 208 Hz) ; 69,8 ;
63,7 ; 58,4 ; 58,0 ; 55,4 (q, 2JC- = 28,1 Hz) ; 35,7 ; 33,2 ; 30,9 ; 30,8 ; 28,5 ; 26,2 ; 25,4 ; 20,2. 19F RMN (CDCI3, 188 MHz) -76,2 (d, J≈ 8,0 Hz). Analyse calculée pour C18H32F3N3O2 C, 56,97 ; H, 8,50 ; N, 11,07. Analyse trouvée : C, 57,26 ; H, 8,87 ; N, 10,67.
Références bibliographiques De Clercq, E. ; Balzarini, J. Il Farmaco 1995, 50, 735-747. Beaulieu, P. ; ernic, D. J Or . Chem. 1996, 61, 3635-3645 Raghavan, S. ; Yang, Z. and al. Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters 2002,
12, 2855-2858

Claims

REVENDICATIONS
Composés de formule générale (I) suivante
Figure imgf000035_0001
dans laquelle R représente H, ou un groupe protecteur des fonctions aminés, tel que :
- un groupe benzyle substitué ou non,
- un groupe phényle substitué ou non, tel que le paraméthoxy phényle, ou un groupe phényle substitué par un groupe de formule CH(Ph)CH2-OCH3 (R ou S).
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, correspondants aux formules suivantes :
Figure imgf000035_0002
3. Utilisation de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'analogues trifluorométhylés d'inhibiteurs de protéases, notamment d'inhibiteurs de secrétases, comprenant le motif suivant,
Figure imgf000035_0003
4. Utilisation selon la revendication 3, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques : - des virus de type HIN, - des plasmepsines, qui ont un rôle crucial dans la digestion de l'hémoglobine, la principale source de nourriture pour le Plasmodium falciparum parasite qui cause la malaria, lesdits inhibiteurs étant susceptibles d'être utilisés respectivement dans le cadre - de la prévention ou du traitement du SIDA, - de la prévention ou du traitement du paludisme.
5. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques des virus de type HIV, lesdits inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants :
Figure imgf000036_0002
et B représente un groupe choisi parmi les suivants :
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000037_0001
6. Utilisation selon la revendication 5, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation : - du dérivé fluoré du Saquinavir de formule :
Figure imgf000037_0002
du dérivé fluoré du Nelfinavir de formule :
Figure imgf000037_0003
- du dérivé fluoré de l'Amprenavir de formule :
Figure imgf000038_0001
du dérivé fluoré du Ritonavir de formule :
Figure imgf000038_0002
du dérivé fluoré du Lopinavir de formule :
Figure imgf000038_0003
- du dérivé fluoré du Palinavir de formule :
Figure imgf000038_0004
7. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'inhibiteurs de protéases aspartiques de Plasmodium, les plasmepsines, lesdits inhibiteurs répondant à la formule générale (A) suivante :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle : - A représente un groupe choisi parmi les suivants :
Figure imgf000039_0002
et B représente un groupe choisi parmi les suivants
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
8. Utilisation selon la revendication 7, de composés définis dans la revendication 1 ou 2, pour la préparation des dérivés fluorés d'inhibiteurs de plasmepsines suivants :
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
9. Procédé de préparation de composés de formule (II) suivante
Figure imgf000042_0002
dans laquelle : - Ra représente CF3, ou C2F5 ou CF2H, - R est tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape de traitement du composé de formule (1) suivante :
Figure imgf000042_0003
dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus, et R représente un groupe protecteur des fonctions aminés, tel que défini dans la revendication 1, avec du vinyle grignard de formule CH =CH-MgBr, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (2) suivante :
Figure imgf000042_0004
dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, - une étape de protection de l'azote du composé susmentionné de formule (2), notamment par réaction avec l'anhydride acétique ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (3) suivante :
Figure imgf000042_0005
dans laquelle Ra et R sont tels que définis ci-dessus, et P représente un groupe protecteur tel que COCH3, - le traitement du composé susmentionné de formule (3) avec du brome, puis avec de l'eau, ce qui conduit à la bromhydrine correspondante de formule (4) suivante :
Figure imgf000043_0001
dans laquelle Ra, R, et P sont tels que définis ci-dessus, - le traitement du composé susmentionné de formule (4) avec une base, telle que le terbutylate de potassium dans le THF ou le carbonate de potassium dans le méthanol, ou la soude dans l'eau, conduit à l'époxyde correspondant de formule (5) suivante :
Figure imgf000043_0002
dans laquelle Ra, et R sont tels que définis ci-dessus, - le cas échéant, le traitement du composé susmentionné de formule (5) avec du Pd sur charbon et de l'hydrogène afin d'enlever la fonction benzyle et méthyle phénylglycinol, ou avec du CAN pour enlever le groupe paraméthoxyphényle, ce qui conduit au composé de formule (6) suivante :
Figure imgf000043_0003
dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus.
10. Composés de formule générale (A') suivante
Figure imgf000043_0004
dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et B est tel que défini dans la revendication 5 ou 7.
11. Intermédiaires de synthèse des composés de formule (II) telle que définie dans la revendication 10, répondant aux formules générales suivantes :
Figure imgf000044_0001
dans lesquelles Ra, R, et P sont tels que définis dans la revendication 10.
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