WO2005004875A1 - 経肺投与用医薬組成物 - Google Patents

経肺投与用医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2005004875A1
WO2005004875A1 PCT/JP2004/010237 JP2004010237W WO2005004875A1 WO 2005004875 A1 WO2005004875 A1 WO 2005004875A1 JP 2004010237 W JP2004010237 W JP 2004010237W WO 2005004875 A1 WO2005004875 A1 WO 2005004875A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
inhalant
compound
dichlorophenyl
morpholine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/010237
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kiyoshi Morimoto
Yumiko Satoh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of WO2005004875A1 publication Critical patent/WO2005004875A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Definitions

  • the present invention relates to an inhalant containing a neurokinin receptor antagonist as an active ingredient.
  • the compounds of the present invention having the general formula (1) are known, and are known to have neurokinin receptor antagonistic activity (US Pat. No. 6,159,967, US Pat. No. 6,336,262). No. 179, U.S. Pat. No. 6,511,975 and Japanese Patent Laid-Open Publication No. 2000-33428). However, the effect of using these compounds as an active ingredient of an inhalant is not known.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the pharmacological effects of morpholine derivatives, and as a result, have found that the use of the morpholine derivative as an inhalant has a stronger effect on the respiratory organs than in the case of oral administration. Completed the invention.
  • the present invention
  • a r 1 is substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent group ⁇ Hue indicates the Le group
  • a r 2 is substituted with one or two halogen atoms
  • X is, CH (OH)
  • n represents 1 or 2
  • Ar 1 is 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3-hydroxy-1,4,5-dimethoxyphenyl, 4-hydroxy-3
  • An inhalant that is, 5-dimethoxyphenyl or 2-methoxy-5- (1-tetrazolyl) phenyl,
  • Ar 1 is 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl or 2-methoxy-5- (1-tetrazolyl) phenyl,
  • a r 1 is 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl or 3,4,5-trimethoxyphenyl;
  • a r 2 is 1 or 2 fluorine atoms or a phenyl group substituted with a chlorine atom inhalants
  • Ar 2 is 3,4-difluorophenyl or 3,4-dichlorophenyl
  • the inhalant described in the above (1) to (12) includes a medicine, an antitussive, an expectorant, and a medicine for preventing or treating a respiratory disease (for example, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, and asthma). And can be used as a medicament for preventing or treating rhinitis. Further, the present invention
  • Ar 1 represents a phenylene Le group substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent group alpha
  • a r 2 is Hue substituted by one or two halogen atoms indicates a nil group
  • X is, CH (OH)
  • n represents 1 or 2
  • the ⁇ substituent group hydroxyl group
  • Ci one C 4 alkoxy groups
  • Ci one C 4 halogen A group consisting of an alkylated group and tetrazolyl.
  • Respiratory diseases comprising administering to a mammal (preferably a human) an inhalant containing a compound having the following or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a mammal preferably a human
  • an inhalant containing a compound having the following or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method for the prevention or treatment of rhinitis comprising administering to a mammal (preferably a human) an inhalant containing a compound having the following or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a agonist or a steroid is administered simultaneously, separately or sequentially with the chemical having the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. You may. Further, the present invention
  • the inhalant is an inhalant comprising a compound having the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a / 32 agonist or a steroid as an active ingredient.
  • Halogen atom "one or two phenyl group substituted with a halogen atom" in the definition of A r 2 is a fluorine atom, a chlorine atom may be a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom And particularly preferably a chlorine atom.
  • the “C i -C 4 alkoxy group” in the definition of the substituent group may be a linear or branched alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy. Methoxy, ethoxy or propoxy, more preferably methoxy or ethoxy, and particularly preferably methoxy.
  • the ⁇ Ci-C 4 halogenated alkyl group '' in the definition of the substituent group ⁇ is a group in which one or two or more hydrogen atoms of a C 4 alkyl group have been substituted with the above-mentioned ⁇ halogen atom ''. Include trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, Dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-promoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl or 2,2-dibromoethyl, and more preferred. Is trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl or fluoromethyl, and particularly preferably trifluoromethyl.
  • Substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent group a phenyl group in the definition of A r 1 is preferably hydroxyl, methoxy, ethoxy, 'bird, Furuoromechiru, trichloromethyl, Jifuruoromechiru, Furuoromechiru And phenyl substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of tetrazolyl, and more preferably 1 to 3 selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy, trifluoromethyl, and tetrazolyl Phenyl groups substituted by three groups (eg, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl, 4-hydroxy-13 , 5-dimethoxyphenyl or 2-methoxy-1- (1-tetrazolyl) phenyl), and more preferably methoxy.
  • Ru us to the definition of A r 2 "one or two phenyl group substituted with a halogen atom" is preferably 1 or 2 fluorine atoms or a phenyl group substituted by a chlorine atom, more preferably Is a phenyl group substituted with two fluorine atoms or chlorine atoms, more preferably 3,4-difluorophenyl or 3,4-dichlorophenyl, and particularly preferably 4-Dichlorophenyl.
  • the "pharmacologically acceptable salt” means that the compound represented by the general formula (1) has an amine structure in its molecule and can be converted to an acid addition salt by reacting with an acid. Shows such salts.
  • hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide Inorganic salts such as hydrohalides, nitrates, perchlorates, sulfates or phosphates; lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate or ethanesulfonate; Salts, arylsulfonates such as benzenesulfonate or P-toluenesulfonate or acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate Organic salts such as carboxylate such as oxalate or maleate; or amino acid salts such as glycine, lysine, arginine, ordinine, glutamate or aspartate.
  • the compound having the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof is allowed to stand in the air or recrystallize to absorb moisture, adhere to adsorbed water, or form a hydrate. And such hydrates are also encompassed by the present invention.
  • the JS 2 agonist is not particularly limited as long as it is usually used as a bronchodilator, and is preferably salmeterol xinafoate, salvuvol sulphate, levarobuterol hydrochloride, folmote fumarate, roll, hydrobromic acid. It can be phenoterol or allobuterol hydrochloride, particularly preferably salmeterol xinafoate, salbu sulfate, levalobuterol hydrochloride or formoterol fumarate.
  • the steroid is not particularly limited as long as it is used clinically for the prevention of asthma attack, used for asthma attack, or used for the prevention or treatment of chronic obstructive pulmonary disease.
  • the compound having the general formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof include, for example, US Pat. No. 6,159,967, US Pat. No. 6,362,179, US Pat. Produced according to the method described in 1 197 75 and JP 2000-34 288 be able to.
  • the inhalant of the present invention means a pharmaceutical composition for allowing a compound having the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to reach the trachea, bronchi, lungs, etc. of a recipient, It can be a nasal drop or a composition suitable for nasal or pulmonary administration, more preferably a composition suitable for pulmonary administration.
  • the inhalant of the present invention can be produced in the form of a powder, a solution or a suspension using the compound having the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound having the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as it is or as an excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant, a stabilizer, It can be manufactured by adding additives such as a flavoring agent to make finer.
  • Excipients may include, for example, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol or sorbitol, corn starch, potato starch, ⁇ -starch, starch derivatives such as dextrin or carboxymethyl starch, crystalline cell mouth.
  • Lubricants include, for example, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as gum or gay; boric acid; adipic acid; Sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; sodium fatty acid salt; such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate Lauryl sulfate; silicic acid such as silicic anhydride or silicic acid hydrate; or the above-mentioned starch derivative.
  • the binder may be, for example, polyvinylpyrrolidone or macrogol, or a compound similar to the excipient.
  • Disintegrants may be, for example, compounds similar to the above-mentioned excipients or chemically modified starch cells such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch or crosslinked polypinylpyrrolidone.
  • Stabilizers include, for example, parabenzoic esters such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol such as phenol or cresol. Thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • the flavoring agent may be a commonly used sweetener, acidulant or flavor.
  • the inhalant is prepared as a solution or suspension
  • the compound having the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof is prepared by adding water or water and an auxiliary solvent (eg, ethanol, propylene). Glycol, polyethylene glycol, etc.).
  • auxiliary solvent eg, ethanol, propylene
  • Such solutions or suspensions may also contain preservatives (eg, benzoconic chloride), solubilizing agents (eg, polysorbates such as Tween 80 or Span 80, or surfactants such as benzalkonium chloride). Buffers, isotonic agents (eg, sodium chloride), absorption enhancers and Z or thickeners may be included.
  • the suspension may further contain a suspending agent (for example, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcell or the like).
  • a suspending agent for example, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcell or the like.
  • the compound having the general formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof are converted to a suitable propellant (for example, dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane or Fluorocarbon such as dichlorotetrafluoroethane, or a gas such as carbon dioxide) can be sprayed on as an aerosol in the form of a pressurized pack, or administered using a nebulizer.
  • a suitable propellant for example, dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane or Fluorocarbon such as dichlorotetrafluoroethane, or a gas such as carbon dioxide
  • a suitable propellant for example, dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane or Fluorocarbon such as dichlorotetrafluoroethane, or a gas such as carbon dioxide
  • a suitable propellant for example, dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane or
  • the 2agonist or steroid is administered separately or continuously with the compound having the general formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof, a commercially available inhaler / 32agonist or steroid for inhalation It is also possible to use.
  • the amount of the compound having the general formula (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, sex and the like. H g / g (preferably 0.05 gZk g), and, as an upper limit, l OOO gZk g (preferably 100 / g / kg, more preferably 20 kg) in one or several divided doses It is desirable to administer according to.
  • salmeterol xinafoate is 10 g to 100 / ig (preferably 25 pg to 75, particularly preferably 50 tg). Is administered twice daily; in the case of Salbu Even Sulphate (inhalation), 50 ⁇ g to 200 g (preferably 1 to 200 g, particularly preferably 180 g) is 1 Given 3 or 4 times a day; in the case of levalobuterol hydrochloride (inhalation), 0.03 lmg to 1.25 mg (preferably 0.63 mg to 1.25 mg) given 3 times a day; fumaric acid For formoterol (inhalation) & gn to 24: fig (preferably 12 g to 24 ⁇ g) is administered twice daily; for phenoterol hydrobromide (inhalation) 0.2 mg to 0 mg 6 mg (preferably 0.2 mg to 0.4 mg) is administered 1 to 4 times a day; for rlobbuterol hydrochloride
  • the usual doses used clinically as bronchodilators are preferably used.
  • 50 / ig to 100 g preferably 100 g to 100 g
  • fluticasone propionate inhaled
  • 50 ⁇ to 500 preferably 100 g to 400 g
  • beromesone propionate preferably 100 g to 200 g
  • 50 g to 200 g / ig is administered four times a day.
  • the usual doses used clinically for the prevention or treatment of asthma attack, asthma attack, or chronic obstructive pulmonary disease are preferably used.
  • test substance is dissolved in 5% aqueous glucose, and 0.5 ml 1 Z kg of the solution is injected into the endotracheal tube under anesthesia with ventalpital (0.2 to 0.25 ml body, p.).
  • 1A-1B manufactured by penn-century. Inc.
  • 1A-1B was used for transtracheal administration to guinea pigs (weight around 400 g, male Hartley guinea pigs).
  • Evansblue 40 mg / 2 m 1 / kg v.
  • Substance P (1 g / 2 m 1 / kg> i.v.
  • mice Fifteen minutes after administration of Substance P, the mice were euthanized with carbon dioxide and the main trachea was removed about 2 cm from the neck.
  • the excised main trachea 0.5 acetone 5,% N a 2 S 0 4 7: 3 by immersing mixture 4m about 2 4 hours 1 extracts the dye extract absorbance of (OD 6 2 0 nm) It was measured.
  • the amount of dye was converted from the calibration curve, and the amount of dye leakage per 0.1 g of trachea was defined as the intensity of vascular permeability enhancement, and the inhibition rate relative to the control (5% glucose transtracheal administration group) was calculated.
  • the 50 % inhibitor dose (ID 50 value) was calculated by linear regression analysis of the logarithmic value of the dose and the inhibition rate of each individual. In this test, when the compound A. (compound of the following structural formula A) was intratracheally administered immediately before Evans Blue administration, the ID 50 value was 5.8 ⁇ gZkg. In addition, when compound B (the following structural formula B) was intratracheally administered 100 tgZkg four hours before administration of Evans blue, the inhibition rate was 5.7%.
  • Healthy guinea pigs (body weight 500 g before and after, Hartley male guinea pigs) using a for inhibiting operation on airway contraction by neurokinin an NK 2 receptor Agonisuto A (NKA) Konzett-Roessier ( Naunyn-Sc miedebergs Arch. Exp. Pathol, Using a modified method of pharmakol. 195.71 (1940), airway pressure was used as an index.
  • NKA NK 2 receptor Agonisuto A
  • the airway pressure during artificial respiration is detected by a pressure transducer (Nihon Kohden Corporation, TP-200T or TP-400T) attached to the side branch of the tracheal force neura and amplified (Nihon Kohden, AP-601G). Recorded on a recorder (Nihon Kohden Kogyo Co., Ltd., WT-645G or WT-685G). After the airway pressure and blood pressure and heart rate were stabilized, airway reactivity was confirmed with Methacholine (100 g / ml, 0.1 l Oml zkg), a standard airway contraction substance.
  • Methacholine 100 g / ml, 0.1 l Oml zkg
  • the prescribed contraction response is obtained If not, airway reactivity was confirmed with Methacholine at 12 / gZkg (120 g / m 1, 0.10 ml / kg). Five minutes after confirmation of airway responsiveness, 4 gZkg of NKA was intravenously administered from a vein force neura to induce airway constriction, and then the airway pressure for 10 minutes was measured.
  • test substance was dissolved in a 5% glucose solution, and 0.5 g 1 g of the solution was intratracheally administered using an intratracheal administration device (1A-1B, manufactured by pemi-century. Itic).
  • the inhibition rate with respect to contro 1 was calculated by taking the increased airway pressure area value for 10 minutes after NKA administration as the strength of NKA-induced airway contraction.
  • the 50% inhibitory drug dose (ID 5. value) was calculated by linear regression analysis of the logarithmic value of the drug dose and the inhibition rate of each individual.
  • ID 5 0 value when the trachea administered via Compound A in 3 0 minutes before the NKA dose was 0. 2 1 jLi g / kg.
  • ID 50 values when administered Keiki tube 4 hours prior to NKA administration of compound B was 1. 8 ⁇ gZkg.
  • NK 3 receptor Agonisuto in Example 2 was adjusted base airway pressure as an index.
  • Example 2 An experiment was performed in the same manner as in Example 2 except that NKB 4.0 gZkg was intravenously administered instead of NKA intravenous administration.
  • the area of increased airway pressure for 10 minutes after NKB administration was defined as the strength of NKB-induced airway contraction, and the inhibition rate against contro 1 (5% glucose transtracheal administration group) was calculated.
  • the 50% inhibitory drug dose (ID5 () value) was calculated by linear regression analysis of the logarithmic value of the drug dose and the inhibition rate of each individual.
  • Guinea pigs anesthetized with bentopalpital (pentobarbi lsodium, 50 mg / ml solution, 0.40-0.5 ml Zbody, sc) were equipped with a tracheal force nebule and an intravenous cannula.
  • gallamine gallamine triethiodide 20 mgZkg, i.v.
  • a platinum electrode for stimulation was connected to the right or left vagus nerve.
  • the airway pressure during artificial respiration was detected by a pressure transducer attached to a side branch of the tracheal force neuron, amplified, and recorded on a recorder.
  • the vagus nerve was stimulated infrequently and briefly (2 Hz, 20 seconds, 5 V, duration 5 msec) from a platinum electrode to confirm airway responsiveness.
  • Five minutes after confirmation of airway responsiveness the vagus nerve was fully stimulated (20 Hz, 60 seconds, 5 V, duration 5 msec) to induce airway constriction, and then the airway pressure for 10 minutes was measured.
  • test substance was dissolved in a 5% glucose solution on the day of the test, and 0.5 ml of a 0.5 kg solution was inoculated 30 minutes before the main stimulation of the vagus nerve using an intratracheal administration device (1A_1B, penn-century. Inc.). It was administered in a tube.
  • the increased airway pressure area value for 10 minutes after the main stimulation of the vagus nerve was defined as the intensity of airway contraction induced by vagus nerve stimulation, and the inhibition rate against contro (5% glucose solution administration group) was calculated.
  • the inhibitory rate after transtracheal administration of 10 kg of Compound A was 51%.
  • Receptor antagonist test oral administration
  • the experiment was performed in the same manner as in Example 1 except that the test compound was orally administered.
  • the test substance was administered orally in suspension in 5% tragacanth versus solution.
  • ID 5 Q value when orally administered one hour before the compound A Evans blue administration was 3. 6mgZk g.
  • the inhibitory rate when 1 Omg / kg was orally administered 2 hours before the administration of Evans blue was -25%, and the inhibitory rate when 33 mg / kg was orally administered was 31%.
  • Example 2 The experiment was performed in the same manner as in Example 2, except that the test compound was orally administered.
  • the test substance was administered orally in suspension in 5% tragacanth versus solution.
  • the experiment was performed in the same manner as in Example 3, except that the test compound was orally administered.
  • the test substance was orally administered by suspending it in a 5% tragacanth-solution.
  • ID 5 0 value when Compound A was tracheal administered through one hour before NKB administration was 0. 89mgZkg. Further, ID 5 0 value when orally administered 2 hours prior to NKB administration of compound B was 1. SmgZk g.
  • the compound having the above general formula (1) exerts a drug effect by a smaller dose than that administered orally by intratracheal administration.
  • the medicinal effect is expressed with a smaller number of active ingredients, and the degree of side effects of the neurokinin antagonist can be reduced.
  • it is useful as a medicament for the prevention or treatment of respiratory diseases (eg, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis and asthma, etc.), analgesia, expectoration, and prevention or treatment of rhinitis. '
  • the inhalant of the present invention can be used in combination with i32 agonist and Z or a steroid.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 ' 経肺投与用医薬組成物 [技術分野]
本発明は、 ニューロキニン受容体拮坑剤を有効成分として含有する吸入剤に関す る。
[背景技術]
本発明の一般式 （1 ) を有する化合物は公知であり、 ニューロキニン受容体拮抗 作用を有することが知られている （米国特許第 6 1 5 9 9 6 7号、 米国特許第 6 3 6 2 1 7 9号、 米国特許第 6 5 1 1 9 7 5号及び日本特許公開公報特開 2 0 0 0— 3 4 2 8 8号）。 しかしながら、 これらの化合物を吸入剤の有効成分として用いた場 合の効果は知られていない。
[発明の開示]
本発明者らは、 モルホリン誘導体の薬理効果について鋭意検討を行った結果、 モ ルホリン誘導体を吸入剤として用いることにより、 経口投与する場合に比べ、 より 強力に呼吸器に作用することを見出し、 本発明を完成した。 本発明は、
( 1 ) 下記一般式 （1 )
Figure imgf000003_0001
(式中、 A r 1は、 置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ、 ル基を示し、 A r 2は、 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示し, Xは、 CH (OH), S O又は S02を示し、 nは 1又は 2を示し、 置換基群 αは、 水酸基、 一 C4アルコキシ基、 C — CAハロゲン化アルキル基及びテトラゾリル からなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する吸入剤に関 する。 上記のうち、 好適なものは、
(2) A r 1が、 3, 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル、 3, 4, 5—ト リメトキシフエ二ル、 3—ヒドロキシ一 4， 5—ジメトキシフエニル、 4—ヒドロ キシ— 3， 5—ジメトキシフエ二ル又は 2—メトキシー 5— ( 1—テ卜ラゾリル) フエニルである吸入剤、
(3) A r 1が、 3, 5—ビス (トリフルォロメチル） フエニル、 3 , 4, 5—ト リメトキシフエ二ル又は 2—メトキシー 5— (1—テトラゾリル) フエニルである 吸入剤、
(4) A r 1が、 3, 5—ビス (卜リフルォロメチル) フエニル又は 3， 4, 5 - トリメトキシフエ二ルである吸入剤、
(5) A r 2が、 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基で ある吸入剤、
(6) A r 2が、 3, 4ージフルオロフェニル又は 3, 4—ジクロロフェニルであ る吸入剤、
(7) A r 2が、 3 , 4ージクロロフェニルである吸入剤、
(8) Xが、 CH (OH) 又は S Oである吸入剤、 及び
(9) nが、 2である吸入剤
である。
これらのうち、 特に好適なものは、
(10) —般式 （1) を有する化合物が、 下記から選択されるいずれか 1つの化合 物である吸入剤：
• 1一 { 2一 [(2 R) 一 （3， 4—ジクロロフエニル） - 4 - [3， 5一ビス (ト リフルォロメチル） ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ [((2 S) ーヒドロキシ） インダン一 1， 4 ' —ピペリジン]、
• 1一 { 2 - [(2 R) ― (3， 4—ジクロロフエニル） 一 4— ( 3 , 4, 5—トリ メトキシベンゾィル） モルホリン一 2—^ Γル] ェチル } スピロ [((2 S) —ヒドロ キシ） インダン一 1， 4 ' —ピペリジン]、
• 1 -{2 - [(2 R) ― ( 3， 4—ジクロロフエニル） 一 4— [ 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル）ベンゾィル]モルホリン一 2—ィル]ェチル }スピロ [ベンゾ（c ) チォフェン一 1 (3 H), 4 ' ーピペリジン] ― (2 S) —ォキシド、 及び
• 1— {2— [(2 R) - ( 3， 4—ジクロロフエニル) — 4— ( 3 , 4, 5—トリ メトキシベンゾィル） モルホリン一 2 _ィル] ェチル }スピロ [ベンゾ （c) チオフ ェン一 1 (3 H)， 4 ' ーピペリジン] — (2 S) —ォキシド
であり、 最も好適なものは、 .
( 1 1 ) 1 一 { 2 - [(2 R) 一 （3, 4ージクロ口フエニル) - 4 - [ 3, 5 - ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ
[((2 S) —ヒドロキシ） インダン一 1 , 4 ' —ピペリジン] 塩酸塩、 1— { 2 - [(2 R) ― (3 , 4ージクロ口フエニル) 一 4— (3, 4, 5—トリメトキシべ ンゾィル） モルホリンー 2—ィル] ェチル } スピロ [((2 S) ーヒドロキシ) イン ダン— 1， 4 ' ーピペリジン] 塩酸塩、 1— {2— [(2 R) - (3 , 4—ジクロ 口フエニル） 一 4— [ 3 , 5—ビス (卜リフルォロメチル) ベンゾィル] モルホリ ン— 2 -ィル] ェチル }スピロ [ベンゾ （c ) チォフェン一 1 ( 3 H)， 4 ' ーピぺ リジン] 一 （2 S) —ォキシド 塩酸塩、 又は 1 — {2— [(2 R) 一 ( 3 , 4ージ クロ口フエニル） 一 4一 （3， 4, 5—トリメトキシベンゾィル） モルホリン一 2 一ィル] ェチル }スピロ [ベンゾ （c ) チォフェン一 1 (3 H), 4， ーピペリジン] - (2 S) 一才キシド 塩酸塩を有効成分として含有する吸入剤
である。 更に、 本発明は、
( 1 2) —般式 （1 ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩に加えて、 β 2 ァゴニスト又はステロイド剤を有効成分として含有する、 上記 （1) 乃至 （1 1) に記載された吸入剤に関する。 上記 （1) 乃至 （12) に記載された吸入剤は、 呼吸器疾患 （例えば、 慢性閉塞 性肺疾患、気管支炎及び喘息等）を予防又は治療するための医薬、鎮咳薬、去痰薬、 及びノ或いは鼻炎を予防又は治療するための医薬として用いることができる。 更に本発明は、
(13) 有効量の下記一般式 （1)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Ar 1は、 置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ二 ル基を示し、 A r 2は、 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示し、 Xは、 CH (OH)、 SO又は S〇2を示し、 nは 1又は 2を示し、 置換基群 αは、 水酸基、 Ci一 C4アルコキシ基、 Ci一 C4ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリル からなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する吸入剤を哺乳動物 （好適に は、 ヒト） に投与することからなる、 呼吸器疾患 （特に、 慢性閉塞性肺疾患、 気管 支炎又は喘息） 又は鼻炎の予防若しくは治療方法に関する。
(1 3) に記載された方法においては、 一般式 （1) を有する化舍物又はその薬 理上許容される塩と同時に、 別々に又は連続的に、 ）32ァゴニスト又はステロイド 剤が投与されてもよい。 更に本発明は、
(14) 呼吸器疾患 （特に、 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎又は喘息） 又は鼻炎の予 防若しくは治療のための吸入剤を製造するための、 下記一般式 （1)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Ar 1は、 置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ二 ル基を示し、 A r 2は； 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示し、 Xは、 CH (〇H)、 SO又は S〇2を示し、 nは 1又は 2を示し、 置換基群 αは、 水酸基、 C i一 C4アルコキシ基、 Ci— C4ハロゲン化アルキル基及びテ卜ラゾリル からなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用に関する。
これらの使用のうち、
(1 5) 吸入剤が、 一般式 （1) を有する化合物又はその薬理上許容される塩に加 えて、 /32ァゴニスト又はステロイド剤を有効成分として含有する吸入剤である、
(14) に記載された使用、 及び、
(1 6) 吸入剤が、 /32ァゴニスト又はステロイド剤と同時に、 別々に又は連続的 に投与される吸入剤である、 （14) に記載された使用が好適である。 上記一般式 （1) において、
A r 2の定義における 「 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基」 の ハロゲン原子は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり得、 好適 には、 フッ素原子又は塩素原子であり、 特に好適には、 塩素原子である。
置換基群ひの定義における 「C i— C4アルコキシ基」 は、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ又はブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状のアル コキシ基であり得、 好適には、 メトキシ、 エトキシ又はプロポキシであり、 更に好 適には、 メトキシ又はエトキシであり、 特に好適には、 メトキシである。
置換基群 αの定義における 「Ci一 C4ハロゲン化アルキル基」 は、 一 C4アル キル基の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「ハロゲン原子」 で置換された基 であり、 好適には、 トリフルォロメチル、 トリ.クロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチ ル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 2—プロモェチル、 2—クロロェチル、 2 —フルォロェチル又は 2， 2—ジブロモェチルであり、 更に好適には、 トリフルォ ロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル又はフルォロメチルであり、 特に 好適には、 トリフルォロメチルである。
A r 1の定義における 「置換基群 から選択される 1乃至 3個の基で置換された フエニル基」 は、 好適には、 水酸基、 メトキシ、 エトキシ、 ' トリ,フルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 フルォロメチル及びテトラゾリルからなる 群から選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基であり、 更に好適には、 水酸基、 メトキシ、 トリフルォロメチル、 及びテトラゾリルからなる群から選択さ れる 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基 （例えば、 3 , 5 —ビス （トリフルォ ロメチル） フエニル、 3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル、 3—ヒドロキシー 4， 5—ジメトキシフエニル、 4ーヒドロキシ一 3 , 5—ジメトキシフエ二ル又は 2— メトキシ一 5— ( 1ーテトラゾリル) フエニル） であり、 より更に好適には、 メト キシ、 トリフルォロメチル、 及びテトラゾリルからなる群から選択される 1乃至 3 個の基で置換されたフエニル基 （例えば、 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フ ェニル、 3， 4 , 5 —トリメトキシフエ二ル又は 2 —メトキシー 5— ( 1 —テトラ ゾリル） フエニル） であり、 特に好適には、 3， 5 -ビス (卜リフルォロメチル) フエニル又は 3， 4， 5 -トリメトキシフエ二ルである。
A r 2の定義にお る「1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基」は、 好適には、 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基であり、 更に好適には、 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基であり、 よ り更に好適には、 3， 4ージフルオロフェニル又は 3， 4—ジクロロフェニルであ り、 特に好適には、 3 , 4—ジクロロフェニルである。
「その薬理上許容される塩」 とは、 前記一般式 （1 ) で表される化合物はその分 子内にアミン構造を含み、 酸と反応させることにより酸付加塩にすることができる ので、 そのような塩を示す。 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩 のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩又は燐酸塩等の無機酸 塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩若しくはェタンスルホ ン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩若しくは P —ト ルエンスルホン酸塩のようなァリ—ルスルホン酸塩又は酢酸塩、 りんご酸塩、 フマ ール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルピン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩若しく はマレイン酸塩のようなカルボン酸塩等の有機酸塩；或いは、 グリシン塩、 リジン 塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩又はァスパラギン酸塩のような アミノ酸塩であり得、 好適には、 ハロゲン化水素酸塩又はカルボン酸塩であり、 更 に好適には、 塩酸塩又はコ八ク酸塩である。
前記一般式 （1 ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、 大気中に放置 したり、 又は、 再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和 物となる場合があり、 そのような水和物も本発明に包含される。
JS 2ァゴニストは、 通常気管支拡張薬として用いられるものであれば特に限定は なく、 好適には、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸サルブ夕モール、 塩酸レバロブ テロ一ル、 フマル酸フオルモテ,ロール、 臭化水素酸フエノテロール又は塩酸ッロブ テロールであり得、 特に好適には、 キシナホ酸サルメテロ一ル、 硫酸サルブ夕モー ル、 塩酸レバロブテロール又はフマル酸フオルモテロールである。
ステロイド剤は、 臨床において、 喘息発作の予防のために用いられるもの、 喘息 発作時に用いられるもの、 又は慢性閉塞性肺疾患の予防若しくは治療のために用い られるものであれば特に限定は無く、 好適には、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 ブデ ソニド、 プロピオン酸べクロメタゾン又は酢酸プレドニゾロンであり得、 特に好適 には、 プロピオン酸フルチ力ゾン又はブデソニドである。
[発明の実施の形態]
前記一般式 （1 ) を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、 例えば、 米国 特許第 6 1 5 9 9 6 7号、 米国特許第 6 3 6 2 1 7 9号、 米国特許第 6 5 1 1 9 7 5号及び特開 2 0 0 0— 3 4 2 8 8号に記載されている方法にしたがって製造する ことができる。
本発明に用いられる j3 2ァゴニスト及びステロイド剤は、 商業的に入手可能なも のを用いることができる。 本発明の吸入剤は、前記一般式（1 )を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、 受容者の気管、 気管支、 肺等へ到達させるための医薬組成物を意味し、 好適には、 点鼻 剤又は経鼻若しくは経肺投与に適した組成物であり得、更に好適には、経肺投与に適し た組成物である。
本発明の吸入剤は、 前記一般式 （1 ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩を 有効成分として用いて、 粉末、 溶液又は懸濁液の形態として製造することができる。 吸入剤を粉末として製造する場合には、 前記一般式 （1 ) を有する化合物又はその薬 理上許容される塩をそのまま、 若しくは賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯 味矯臭剤などの添加剤を加えて微細化することにより製造することができる。
賦形剤は、 例えば、 乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニット若しくはソルビットのよ うな糖誘導体、 トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α—デンプン、 デキ ストリン若しくはカル キシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セル口一ス、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内 部架橋カルポキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体、 ァラビ ァゴム、 デキストラン、又は、 プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム若しくはメ夕珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘 導体、 燐酸カルシウムのような燐酸塩、 炭酸カルシウムのような炭酸塩、 又は、 硫 酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
滑沢剤は、 例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン 酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク ； コロイドシリカ ； ピ一ガム 若しくはゲイ蟖のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような 硫酸塩；グリコール； フマル酸；安息香酸ナトリウム； D L—ロイシン；脂肪酸ナ トリウム塩； ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシゥムのような ラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、 上記澱粉誘 導体であり得る。 . 結合剤は、 例えば、 ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、 或いは、 前記 賦形剤と同様の化合物であり得る。
崩壊剤は、 例えば、 前記賦形剤と同様の化合物 又は、 クロスカルメロ一スナト リウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリピニルピロリドン のような化学修飾されたデンプン ·セル口一ス類であり得る。
安定剤は、 例えば、 メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラォキ シ安息香酸エステル類；クロロブタノール、 ベンジルアルコール若しくはフエニル エチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム； フエノール若し くはクレゾ一ルのようなフエエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、 ソ ルビン酸であり得る。
矯味矯臭剤は、 通常便用される甘味料、 酸味料若しくは香料等であり得る。 吸入剤を溶液又は懸濁液として製造する場合には、 例えば、 前記一般式 （1 ) を有す る化合物又はその薬理上許容される塩を、 水又は水と補助溶媒 （例えば、 エタノール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等） の混合物に溶解若しくは懸濁させ ることにより製造することができる。 そのような溶液又は懸濁液は、 更に、 防腐剤 （例 えば、 塩化べンザゥコニゥム）、 可溶化剤 （例えば、 Tween 80若しくは Span 80のよ うなポリソルベート、 又は塩化ベンザルコニゥムのような表面活性剤）、 緩衝剤、 等張 化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び Z又は増粘剤を含有していてもよい。 また、 懸濁液は、 懸濁化剤 （例えば、 微結晶質セルロース、 カルボキシメチルセル口一 スナトリウム等） を更に含有していてもよい。 上記のように製造した吸入剤は、 吸入剤の分野で一般的な手段 （例えばスポイト、 ピ ペット、 力ニューレ又は噴霧器を用いて） により鼻腔又は口腔に直接投与される。 噴霧 器を用いる場合は、 前記一般式 .（1 ) を有する化合物及びその薬理上許容される塩を、 適当な噴射剤 （例えば、 ジクロロフルォロメタン、 トリクロ口フルォロメタン若しくは ジクロロテトラフルォロェタンのようなクロ口フルォロカーボン、又は二酸化炭素等の ガス等） と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、 ネブライザ一 を用いて投与することができる。 ' 尚、 一般式（1) を有する化合物及びその薬理上許容される塩及び )32ァゴニスト若 しくはステロイド剤を有効成分として含有する吸入剤を製造する場合にも上記の添加 剤を用いて製造することができる。 /3 2ァゴニスト若しくはステロイド剤を、 一般式 ( 1 )を有する化合物及びその薬理上許容される塩と別々に又は連続的に投与する場合、 市販されている吸入用 /32ァゴニスト若しくは吸入用ステロイド剤を用いることもで さる。 本発明の一般式 （1) を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は症状、 年齢、性別等によって異なるが、例えば、成人男性に対して 1日あたり、下限として 0. 0 1 H g/ g (好ましくは 0. 0 5 gZk g)、 上限として、 l O O O gZk g (好ましくは 1 00 / g/k g、 より好ましくは 2 0 k g) を 1回または数回に 分けて、 症状に応じて投与することが望ましい。 β 2ァゴニストの成人への投与量については、キシナホ酸サルメテロール（吸入） の場合、 1 0 g乃至 1 0 0 /i g (好適には 2 5 p. g乃至 7 5 特に好適には 5 0 t g) が 1日 2回投与され；硫酸サルブ夕モール （吸入） の場合、 5 0 ^ g乃 至 2 0 0 g (好適には 1 乃至 2 0 0 g、 特に好適には 1 8 0 g) が 1日 3又は 4回投与され；塩酸レバロブテロール （吸入） の場合、 0. 0 3 lmg 乃至 1. 2 5mg (好適には 0. 6 3mg乃至 1. 2 5mg)が 1日 3回投与され； フマル酸フオルモテロール （吸入） の場合、 & gn至 24： fi g (好適には 1 2 g乃至 24 ^ g)が 1日 2回投与され；臭化水素酸フエノテロール（吸入）の場合、 0. 2mg乃至 0. 6mg (好適には 0. 2mg乃至 0. 4mg) が 1日 1乃至 4 回投与され；塩酸ッロブテロール （経口） の場合、 0. 5mg乃至 2mg (特に好 適には lmg) が 1日 2回投与される。 その他の /3 2ァゴニストについては、 好適 には、 気管支拡張剤として臨床で用いられる通常の用量が用いられる。 ステロイド剤の成人への投与量については、 プロピオン酸フルチカゾン （吸入） の場合、 5 0 /i g乃至 l O O O g (好適には 1 0 0 g乃至 1 0 0 0 g) が 1 日 2乃至 4回投与され；ブデソニド （吸入） の場合、 5 0 §乃至5 0 0 （好 適には 1 0 0 g乃至 4 0 0 g) が 1日 2乃至 4回投与され；プロピオン酸べク ロメ夕ゾン （吸入） の場合、 5 0 g乃至 2 0 0 /i g (好適には 1 0 0 g乃至 2 0 0 ^ g) が 1日 4回投与される。 その他のステロイド剤については、 好適には、 喘息発作の予防、 喘息発作、 又は慢性閉塞性肺疾患の予防若しくは治療のために臨 床で用いられる通常の用量が用いられる。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、 実施例、 製造例及び製剤例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発 明はこれらに限定されるものではない。
[実施例]
[実施例 1 ] NK^受容体拮抗試験 （経気管投与）
被験物質を 5 %水溶液グルコースに溶解し、 ベントパルピタール （0. 2 ~ 0. 2 5m lノ b o d y、 p. ) 麻酔下、 0. 5 m 1 Z k gの溶液を気管内投与器 具 （1A- 1B、 penn-century. Inc製） を用いてモルモット （体重 400g前後、 Hartley 系雄性モルモット） に経気管投与した。 薬物投与直後、 大腿 （内側） 静脈よりエバ ンスブル一 (4 0mg/2m 1 /k g v. ) 、 ついで N K i受容体ァゴニスト であるサブスタ ス P ( 1 g/2m 1 /k g> i . v. ) を投与した。
サブスタンス P投与 1 5分後に炭酸ガスで安楽死させ、 頸部より主気管を約 2 c m摘出した。 摘出した主気管をアセトンと 0. 5,%N a 2 S 04の 7 ： 3混合液 4m 1に約 2 4時間浸して色素を抽出し、 抽出液の吸光度 （OD 6 2 0 nm) を測定し た。
検量線より色素量を換算し、 気管 0. 1 gあたりの色素漏出量を血管透過性宂進 の強度とし、 コントロール （5 %グルコース経気管投与群） に対する抑制率を算出 した。 薬用量の対数値と各個体の抑制率との直線回帰分析により、 5 0 %抑制薬用 量 （ I D 50値） を算出した。 本試験において、 化合物 A. (下記構造式 Aの化合物） をエバンスブルー投与の直 前に経気管投与したときの I D50値は 5. 8 ^gZkgであった。 また、 化合物 B (下記構造式 B) をエバンスブルー投与の 4時間前に 1 00 t gZk g経気管投与 したときの抑制率は 5. 7 %であった。
Figure imgf000014_0001
化合物 A 化合物 B
[実施例 2] NK2受容体拮抗試験 （経気管投与）
健常モルモット （体重 500 g前後、 ハートレー系雄性モルモット） を用い、 N K2受容体ァゴニストである neurokinin A (NKA) による気道収縮に対する抑制作 用を Konzett-Roessier (Naunyn-Sc miedebergs Arch. Exp. Pathol, pharmakol. 195.71(1940)) の変法を用いて、 気道内圧を指標として調べた。
ベントバルピタール （5 OmgZm 1液、 0. 40 - 0. 50m l/b o dy、 s. c.) で麻酔したモルモットに気管力ニューレ、 静脈力ニューレを装着する。 ま た、 へパリン含生理食塩水 （l O OUZm l) を充たした動脈力ニューレを装着し て、 増幅器および瞬時心拍計を介して血圧 ·心拍数をモニターする。 次いで、 ガラ ミン （gallamine 20mg/k g, i . v.) を投与し、 自発呼吸を停止した後、 速 やかに l Om lZk g 60回 Z分の陽圧呼吸 （Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025) を施した。 人工呼吸時の気道内圧は、 気管力ニューレ の側枝に装着した圧力トランスデューサー （日本光電工業株式会社、 TP-200Tまた は TP-400T) により検出し、 増幅 （日本光電、 AP-601G) して、 レコーダ一 （日本 光電工業株式会社、 WT-645Gまたは WT-685G) に記録した。 気道内圧および血圧心 拍数が安定した後、 標準気道収縮物質 Methacholineの (1 00 g /m l、 0. l Om l Zk g) で気道反応性を確認した。 規定の収縮反応が得られ なかった場合 Methacholineの 1 2 / gZk g ( 1 2 0 g/m 1 , 0. 1 0m l / kg) で気道反応性を確認した。 気道反応性確認 5分後に NKAを 4 gZk gを静 脈力ニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、 以後 1 0分間の気道内圧を 測定した。
被験物質は 5 %グルコース液に溶解し、 0. 5m 1 gの溶液を気管内投与器 具 （1A- 1B、 pemi-century. Itic製） を用いて気管内投与した。
NKA投与後 1 0分間の増加気道内圧面積値を. NKA誘発気道収縮の強度をとし、 c o n t r o 1 (5 %グルコース経気管投与群) に対する抑制率を算出した。 薬用量 の対数値と各個体の抑制率との直線回帰分析により、 5 0 %抑制薬用量（I D5。値） を算出した。
本試験において、化合物 Aを NKA投与の 3 0分前に経気管投与したときの I D5 0値は 0. 2 1 jLi g/k gであった。 また、 化合物 Bを NKA投与の 4時間前に経気 管投与したときの I D50値は 1. 8 ^ gZkgであった。
[実施例 3] NK3受容体拮抗試験 （経気管投与）
NK 3受容体ァゴニストである neurokinin B (NKB) による気道収縮に対する被 検薬物の抑制効果を実施例 2に記載された方法に準じて、 気道内圧を指標として調 ベた。
即ち、 NKAの静脈内投与に代えて NKB 4. 0 gZk gを静脈内投与する以外 は実施例 2と同様に実験をおこなった。
NKB投与後 1 0分間の増加気道内圧面積値を NKB誘発気道収縮の強度とし、 c o n t r o 1 (5 %グルコース経気管投与群） に対する抑制率を算出した。 薬用量の 対数値と各個体の抑制率との直線回帰分析により、 5 0 %抑制薬用量 （I D5 ()値） を算出した。
本試験において、化合物 Aを NKB投与の 3 0分前に経気管投与したときの I D5 0値は 3. 2 ; g/k gであった。 また、 化合物 Bを NKB投与の 4時間前に経気管 投与したときの I D50値は 7 5 gZk gであった。 [実施例 4] 気道収縮の抑制作用 （inviV0、 経気管投与）
健常モルモット （体重 5 0 0 g前後、 ハートレ一系雄性モルモット） を用い、 迷 走神経刺激誘発性気道収縮に対する被験物質の抑制作用を Konzett-Roessler (Naunyn-Sc miedebergs Arch. Exp. Pathol, pharmakol. 195, 71(1940)) の変法 を用いて、 気道内圧を指標として調べた。
ベントパルピタール （pentobarbi lsodium、 5 0mg/m l液、 0. 40— 0. 5 0mlZb ody、 s . c ·) で麻酔したモルモットに気管力ニューレ、 静脈カニュ —レを装着した。 また、 へパリン含生理食塩水 （l O O U/m l ) を充たした動脈 力ニューレを装着して、 増幅器および瞬時心拍計を介して血圧 ·心拍数をモニタ一 した。 次いで、 ガラミン （gallamine triethiodide 20mgZkg、 i . v.) を投与 し、 自発呼吸を停止した後、 速やかに 10m l /k g、 6 0回 分の陽圧呼吸を施 した。 さらに、 右または左迷走神経に刺激用白金電極を接続した。 人工呼吸時の気 道内圧は、気管力ニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサ一により検出し、 増幅して、 レコーダーに記録した。 気道内圧および血圧 ·心拍数が安定した後、 白 金電極より迷走神経を低頻度で短時間剌激 （2Hz、 2 0秒、 5V、 duration 5 msec) し、 気道反応性を確認した。 気道反応性確認 5分後に迷走神経を本刺激 （2 0Hz、 6 0秒、 5V、 duration 5 msec) し、 気道収縮を誘発させ、 以後 1 0分間の気道内圧 を測定した。
被験物質は試験当日に 5 %グルコース液に溶解し、 0. 5m lZkgの溶液を気 管内投与器具 （1A_1B、 penn-century. Inc製） を用いて、 迷走神経本刺激の 3 0分前 に気管内投与した。
迷走神経本刺激後 1 0分間の増加気道内圧面積値を迷走神経刺激誘発気道収縮の 強度とし、 c o n t r o l ( 5 %グルコース液投与群）に対する抑制率を算出した。 本試験において、 化合物 A 1 0 gノ k gを経気管投与したときの抑制率は 5 1 %であった。
[比較例]
[比較例 1] 受容体拮抗試験 （経口投与） 被験化合物を経口投与する以外は、実施例 1と同様に実験を行った。被験物質は、 5 % トラガント対溶液に懸濁して経口投与した。
本試験において、 化合物 Aをエバンスブルー投与の 1時間前に経口投与したとき の I D 5 Q値は 3. 6mgZk gであった。 また、 化合物 Bをエバンスブルー投与の 2時間前に 1 Omg/k g経口投与したときの抑制率は— 2 5 %、 3 3mg/k g 経口投与したときの抑制率は 3 1 %であった。
[比較例 2] NK 2受容体拮抗試験 （経口投与）
被験化合物を経口投与する以外は、実施例 2と同様に実験を行った。被験物質は、 5 % トラガント対溶液に懸濁して経口投与した。
本試験において、 化合物 Aを NKA投与の 1時間前に経口投与したときの I D 5。 値は 1. 3mg/k gであった。 また、 化合物 Bを NKA投与の 2時間前に経口投 与したときの I D 5 0値は 4. 4mgZk gであった。
[比較例 3] NK3受容体拮抗試験 （経口投与）
被験化合物を経口投与する以外は、実施例 3と同様に実験を行った。被験物質は、 5 % 卜ラガント対溶液に懸濁して経口投与した。
本試験において、化合物 Aを NKB投与の 1時間前に経気管投与したときの I D 5 0値は 0. 89mgZkgであった。 また、 化合物 Bを NKB投与の 2時間前に経口 投与したときの I D 5 0値は 1. SmgZk gであった。
[製造例]
[製造例 1] 1一 { 2— [(2 R) — 2— (3， 4—ジクロロフエニル） —4一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンゾィル] モルホリン— 2—ィル] ェチル } ス ピロ [(2 S) — 2—ヒドロキシ] インダン一 1， 4'ーピペリジン] 塩酸塩 （化 合物 B)
(l a) 2— {(2 R) - 2 - (3, 4ージクロ口フエニル） 一4— [3， 5—ビス (卜リフルォロメチル) ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル } エタノール メタン スルフォネート
Figure imgf000018_0001
2一 [ ( 2 R ) — 2— ( 3 , 4ージクロ口フエニル) モルホリンー 2—ィル] エタ ノール（米国特許第 6 1 5 9 9 6 7号明細書、 EXAMPLE 51(d)) 5.60g(20.3mmol) を塩化メチレン (60mL)に溶解し、 トリェチルァミン 2.83mL(24.3mmol)を加えた。 氷冷下 3 , 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンゾイルクロリド 5.60g(20.3mmol) 及び、 4ージメチルァミノピリジン 248mg(2.03mmol)を加え、 窒素雰囲気下、 室温 で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 1)によ り精製して、 2— { ( 2 R ) - 2 - ( 3， 4ージクロ口フエニル） 一4一 [ 3， 5 - ビス (トリフルォロメチル) ベンゾィル] モルホリンー 2—ィル } エタノール 5.68g(54%)を得た。
得られたアルコール体 5.68g(llmmol)を塩化メチレン (60mL)に溶解し、窒素雰囲 気下、 トリエチルァミン 2.3mL(16.5mmol)を加え、 氷冷下メタンスルホニルクロリ ド 1.02ml(13. 2mmol)を加え、 窒素雰囲気下、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液 に水を加え、 塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3ノ 2 )により精製して、 標記化合物 6.09g(93%)を得た。
核磁気共鳴スぺクトル （400MHz、 CDC13) δ ρρπχ ： 8.05-7.71 (3H， m), 7.70-7.29 (3H, m)， 4.56-4.19 (2H， m), 4.08-3.23 (6H， m), 2.95 (3H, s)， 2.52-2.16 (2H, m). マススペクトル （FAB+)， m/z： 594((M+H)+)
(l b) 1— { 2 - [(2 R) — 2— (3， 4—ジクロロフエニル） ー4一 [3， 5 一ビス. （トリフルォロメチル） ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピ 口 [(2 S) — 2—ヒドロキシ] インダン— 1 , 4'ーピペリジン] 塩酸塩
Figure imgf000019_0001
( 1 a)で得られた 2 - {(2 R)— 2—（3， 4ージクロ口フエニル）— 4— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル } エタノール メタンスルフォネ一卜 126g(212mmol)をジメチルァセトアミド 1300mLに溶解し、 炭酸水素ナトリウム 26.7g(318mmol)、 ヨウ化力リゥム 52.8g(318mmol)及びスピロ [(2 S) 一 2—ヒドロキシ] インダン一 1, 4 '一ピペリジン] 43.1g(212mmol)を 加え、 80°Cにて 8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 酢 酸ェチル層を合わせ、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒： 酢酸ェチル /メタノール = 100/1)により精製して、 1ー { 2— [(2 R) — 2— (3, 4—ジクロロフエニル） - 4 - [3 , 5—ビス (卜リフルォロメチル) ベンゾィル] モルホリンー 2—ィル]ェチル }スピロ [(2 S) — 2—ヒドロキシ]ィンダン一 1， 4'—ピぺリジン] 129g(87%)を得た。
得られたフリ一体 2.01g(2.85mmol)をエタノール 20mlに溶解し、窒素雰囲気下、 氷冷にて 4N-塩酸ジォキサン 3.58ml(14.3mmol)を加えた。氷冷下で 10分間撹拌後、 減圧下溶媒を留去し、 ジェチルエーテルにて共沸した。 得られた残渣を 22—へキサ ンで結晶化を行い、 標記化合物 1.92g(91%)を白色結晶として得た。
—核磁気共鳴スぺクトル （500MHz、 CDsOD) δ ppm: 8.18-8.10 (1H, m)， 7:98-7.91 (2H, m), 7.83-7.29 (3H, m), 7.26-7.11 (4H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 4.30-3.62 (5H, m)， 3.61-3.39 (4H， m), 3.38-3.09 (3H, m), 3.01-2.79 (2H, m), 2.71-2.52 (1H， m), 2.40-2.21 (2H, m), 2.17-1.93(2H, m), 1.81-1.68 (1H， m).
赤外吸収スペクトル リ maxcm1 (KBr):3378.2927.1645.1281.1138.
マススぺクトル (FAB) m/z 701 ((M + H )+、 フリ一体）
元素分析値 （C34H33C13F6N203 · H20として）
計算値 ： C : 54.02； H： 4.67； C1： 14.07; F： 15.08; N： 3.71 実測値 ： C： 54.20； H： 4.45； C1： 14.13； F： 14.82； N： 3.66 旋光度： [a]D"=+36.84(c=1.00, メタノール）。
[製剤例]
[製剤例 1] 吸入用液剤 1
1― { 2 - [(2 R) 一 （3， 4ージクロ口フエニル） - 4 - [3, 5 -ビス (ト リフルォロメチル） ベンゾィル] モルホリンー 2—ィル] ェチル } スピロ [((2 S) ーヒドロキシ） インダン一 1， 4' —ピぺリジン] 塩酸塩が 1 0 % (WZW)、 塩 化ベンザルコニゥムが 0. 04 % (W/W)、フエネチルアルコールが 0. 40 % (W /W)、 精製水が 89. 56 % (W/W) となるように液剤を調製する。
[製剤例 2] 吸入用液剤 2
1 - { 2 - [(2 R) 一 （3, 4ージクロ口フエニル) 一 4一 (3, 4， 5—トリ メトキシベンゾィル) モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ [((2 S) ーヒドロ キシ） インダン一 1, 4' ーピペリジン] 塩酸塩が 10% (W/W)、 塩化ベンザ ルコニゥムが 0. 04% (W/W)、 ポリエチレングリコールが 1 0 % (WZW)、 プロピレングリコールが 30 % (W/W)、 精製水が 39. 96 % (W/W) となる ように液剤を調製する
[製剤例 3] 吸入用散剤
1ー{2— [(2 R) 一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 4— [3， 5—ビス (ト リフルォロメチル）ベンゾィル]モルホリンー 2—ィル]ェチル }スピロ [ベンゾ（c) チォフェン— 1 (3H)， 4 'ーピペリジン ]一 （2 S)—才キシド 塩酸塩が 40 % (W/W)、 ラクト一スが 60% (W/W) となるように散剤を調製する。
[製剤例 4] エアゾール剤
1 -{2 - [(2 R) 一 （3， 4—ジクロロフエニル） 一4— (3, 4, 5—トリ メトキシベンゾィル) モルホリンー 2—ィル] ェチル }スピロ [ベンゾ (c) チオフ ェン— 1 (3H), 4 ' —ピペリジン] 一 （2 S) —ォキシド 塩酸塩が 10 % (W /W)、 レシチンが 0. 5 % (W/W)、 フロン 1 1が 34. 5 % (W/W)、 フロン 12が 55% (W/W) となるようにエアゾール剤を調製する。 .
[産業上の利用可能性]
実施例及び比較例に示した結果から明らかなように、 前記一般式 （1) を有する 化合物を経気管投与することにより、 経口投与するよりも少ない用量で薬効が発現 される。
本発明の吸入剤を採用することにより、 より少ない有効成分で薬効が発現され、 ニューロキニン拮抗剤の副作用の程度を軽減することができるので、 本発明の吸入 剤は、 より使い ¾い医薬 [特に、 呼吸器疾患 （例えば、 慢性閉塞性肺疾患、 気管支 炎及び喘息等） の予防又は治療、 鎮晐、 去痰、 及びノ或いは鼻炎の予防又は治療の ための医薬] として有用である。 '
更に、 本発明の吸入剤は、 i32ァゴニスト及び Z又はステロイド剤と併用するこ とができる。

Claims

請 求 の 範 囲
Figure imgf000022_0001
(式中、 A r 1は、 置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ二 ル基を示し、 A r 2は、 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示し、 Xは、 CH (OH)、 SO又は S〇2を示し、 nは 1又は 2を示し、 置換基群 αは、 水酸基、 Ci— C4アルコキシ基、 C 一 C4ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリル からなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する吸入剤。
2. A r 1が、 3 , 5 -ビス (トリフルォロメチル) フエニル、 3, 4, 5—ト リメトキシフエ二ル、 3—ヒドロキシ一 4， 5—ジメトキシフエニル、 4—ヒドロ キシ— 3， 5—ジメトキシフエ二ル又は 2—メトキシ一 5— ( 1ーテ卜ラゾリル) フエニルである、 請求の範囲第 1項に記載された吸入剤。
3. Ar 1が、 3, 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル、 3 , 4, 5—ト リメトキシフエニル又は 2—メトキシ一 5—（ 1ーテトラゾリル）フエニルである、 請求の範囲第 1項に記載された吸入剤。
4. A r 1が、 3， 5 -ビス (トリフルォロメチル) フエニル又は 3, 4, 5 - トリメトキシフエ二ルである、 請求の範囲第 1項に記載された吸入剤。
5. A r 2が、 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基で ある、 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか一項に記載された吸入 剤。
6. Ar 2が、 3， 4—ジフルオロフェニル又は 3, 4—ジクロロフェニルであ る、請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか一項に記載された吸入剤。
7. Ar 2が、 3， 4ージクロロフェニルである、 請求の範囲第 1項乃至第 4項 から選択されるいずれか一項に記載された吸入剤。
8. Xが、 CH (OH) 又は SOである、 請求の範囲第 1項乃至第 7項から選択 されるいずれか一項に記載された吸入剤。
9. nが、 2である、 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか一項 に記載された吸入剤。
10. —般式 （1) を有する化合物が、 下記から選択されるいずれか 1つの化合 物である、 請求の範囲第 1項に記載された吸入剤：
• 1— {2— [(2 R) — (3, 4—ジクロロフエニル） 一 4— [3, 5—ビス （ト リフルォロメチル) ベンゾィル] モルホリンー 2—ィル] ェチル } スピロ [((2 S) ーヒドロキシ) インダン一 1， 4 ' 一ピペリジン]、
• 1 - { 2一 [(2 R) 一 (3, 4—ジクロロフエニル） - 4 - (3， 4， 5—トリ メトキシベンゾィル) モルホリン一 2—^「ル] ェチル } スピロ [((2 S) ーヒドロ キシ） インダン一 1， 4' ーピペリジン]、
• 1 -{2 - [(2 R) 一 (3, 4—ジクロロフエニル） - 4 - [3， 5一ビス (ト リフルォロメチル）ベンゾィル]モルホリンー 2一ィル]ェチル }スピロ [ベンゾ（c) チォフェン一 1 (3H), 4 ' —ピペリジン] 一 （2 S) —ォキシド、 及び
• 1— {2— [(2 R) 一 （3， 4—ジクロロフエニル） - 4 - (3, 4， 5—トリ メトキシベンゾィル) モルホリン— 2—^ rル] ェチル }スピロ [ベンゾ (c) チオフ ェンー 1 (3H)， 4， ーピペリジン] 一 （2 S) —ォキシド。
1 1. 1 - { 2 - [(2 R) - (3, 4—ジクロロフエニル） 一 4一 [3， 5—ピ ス（トリフルォロメチル）ベンゾィル]モルホリンー 2—ィル]ェチル }スピロ [((2 S) ーヒドロキシ） インダン一 1 , 4 ' ーピペリジン] 塩酸塩、 1— { 2— [(2 R) 一 （3， 4ージクロ口フエニル） ー4一 （3， 4, 5—トリメトキシベンゾィ ル） モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ [((2 S) —ヒドロキシ） ィンダン一 1 , 4 ' ーピペリジン] 塩酸塩、 1— {2— [(2 R) - (3, 4—ジクロロフエ ニル） - 4 - [3, 5一ビス (卜リフルォロメチル) ベンゾィル] モルホリンー 2 —ィル] ェチル }スピロ [ベンゾ （c) チォフェン— Ί (3H), 4， ーピペリジン] - (2 S) —ォキシド 塩酸塩、 又は 1 _{2— [(2 R) - (3， 4—ジクロロフ ェニル) —4一 （3, 4, 5—トリメトキシベンゾィル) モルホリンー 2—ィル] ェチル }スピロ [ベンゾ （c) チォフェン一 1 (3H)， 4， ーピペリジン] 一 （2 S) —ォキシド 塩酸塩を有効成分として含有する、 請求の範囲第 1項に記載され た吸入剤。
1 2. —般式 （1) を有する化合物又はその薬理上許容される塩に加えて、 β 2 ァゴニスト又はステロイド剤を有効成分として含有する、 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項に記載された吸入剤。
1 3. 呼吸器疾患を予防又は治療するための医薬、 鎮咳薬、 去痰薬、 及び/或い は鼻炎を予防又は治療するための医薬として用いられる、 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項から選択されるいずれか一項に記載された吸入剤。
1 4. 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎又は喘息を予防若しくは治療するための医薬 として用いられる、 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項から選択されるいずれか一項に 記載された吸入剤。
1 5. 有効量の下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000025_0001
(式中、 A r 1は、 置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ二 ル基を示し、 A r 2は、 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示し、 Xは、 CH (OH)、 SO又は S〇2を示し、 nは 1又は 2を示し、 置換基群 αは、 水酸基、 Ci一 C4アルコキシ基、 一 C4ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリル からなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する吸入剤を哺乳動物に投与す ることからなる、 呼吸器疾患又は鼻炎の予防若しくは治療方法。
16. —般式 （1) .を有する化合物又はその薬理上許容される塩と同時に、 別々 に又は連続的に、 j82ァゴニスト又はステロイド剤を投与することからなる、 請求 の範囲第 1 5項に記載された方法。
17. 呼吸器疾患又は鼻炎の予防若しくは治療のための吸入剤を製造するための、 下記一般式 （1)
Figure imgf000025_0002
(式中、 A r 1は、 置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ二 ル基を示し、 A r 2は、 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示し、 Xは、 CH (OH)、 SO又は S〇2を示し、 nは 1又は 2を示し、 置換基群 αは、 水酸基、 Ci一 C4アルコキシ基、 Ci— C ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリル からなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
18. 吸入剤が、 一般式 （1) を有する化合物又はその薬理上許容される塩に加 えて、 j32ァゴニスト又はステロイド剤を有効成分として含有する吸入剤である、 請求の範囲第 1 7に記載された使用。
19. 吸入剤が、 β 2ァゴニスト又はステロイド剤と同時に、 別々に又は連続的 に投与される吸入剤である、 請求の範囲第 1 7に記載された使用。
PCT/JP2004/010237 2003-07-14 2004-07-12 経肺投与用医薬組成物 Ceased WO2005004875A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003273805 2003-07-14
JP2003-273805 2003-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005004875A1 true WO2005004875A1 (ja) 2005-01-20

Family

ID=34056038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/010237 Ceased WO2005004875A1 (ja) 2003-07-14 2004-07-12 経肺投与用医薬組成物

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW200507851A (ja)
WO (1) WO2005004875A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102266181A (zh) * 2011-09-08 2011-12-07 鲁杨 一种具有保健功能的枕头

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09235275A (ja) * 1995-12-01 1997-09-09 Sankyo Co Ltd 飽和複素環化合物
JPH1143490A (ja) * 1997-05-30 1999-02-16 Sankyo Co Ltd 光学活性スルホキシド誘導体の塩
WO1999027911A1 (fr) * 1997-12-03 1999-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament en pastilles souples et procede de fabrication
JP2000034288A (ja) * 1998-01-23 2000-02-02 Sankyo Co Ltd スピロピペリジン誘導体
WO2002069944A2 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten
JP2003519102A (ja) * 1999-12-02 2003-06-17 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アデノシンａ▲下１▼、ａ▲下２ａ▼およびａ▲下３▼受容体に対して特異的な化合物並びにその使用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09235275A (ja) * 1995-12-01 1997-09-09 Sankyo Co Ltd 飽和複素環化合物
JPH1143490A (ja) * 1997-05-30 1999-02-16 Sankyo Co Ltd 光学活性スルホキシド誘導体の塩
WO1999027911A1 (fr) * 1997-12-03 1999-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament en pastilles souples et procede de fabrication
JP2000034288A (ja) * 1998-01-23 2000-02-02 Sankyo Co Ltd スピロピペリジン誘導体
JP2003519102A (ja) * 1999-12-02 2003-06-17 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アデノシンａ▲下１▼、ａ▲下２ａ▼およびａ▲下３▼受容体に対して特異的な化合物並びにその使用
WO2002069944A2 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HSU T.H. ET AL.: "Smoke-induced airway hyperresponsiveness to inhaled wood smoke in guinea pigs: tachykininergic and cholinergic mechanisms", LIFE SCIENCES, vol. 63, no. 17, 1998, pages 1513 - 1524, XP002982262 *
ICHINOSE M. ET AL.: "Protection against bradykinin-induced bronchoconstriction in asthmatic patients by neurokinin receptor antagonist", LANCET, vol. 340, 21 November 1992 (1992-11-21), pages 1248 - 1251, XP000560388 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102266181A (zh) * 2011-09-08 2011-12-07 鲁杨 一种具有保健功能的枕头

Also Published As

Publication number Publication date
TW200507851A (en) 2005-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI272106B (en) New medicament compositions based on anticholinergically-effective compounds and beta-mimetics
EP1957451B1 (en) Soft anticholinergic zwitterions
JP4544999B2 (ja) ４−ヒドロキシピペリジン誘導体を有効成分とする呼吸器疾患治療剤
WO2012166909A1 (en) Compositions and methods for treating breathing control disorders or diseases
EA019590B1 (ru) ИНГИБИТОР p38 MAPK-КИНАЗЫ
CN113272298B (zh) 用于治疗呼吸系统疾病的化合物和组合物
WO2015007073A1 (zh) 奎宁类化合物、其光学异构体及其制备方法和医药用途
CN103717583B (zh) 二苯并硫氮杂*衍生物及其在治疗中枢神经系统紊乱中的用途
JPH03178929A (ja) 炎症及びアレルギー治療用化合物
JP2023134493A (ja) 呼吸器疾患の治療のための化合物
US20250241896A1 (en) L-pag derivatives for treatment of sleep disordered breathing (sdb)
JP2006506402A (ja) 四級アンモニウム化合物およびその抗ムスカリン薬としての使用
EA023716B1 (ru) Кристаллическая форма сукцината
US20070254928A1 (en) Use of Roflumilast for the Prophylaxis or Treatment of Emphysema
JP2005047900A (ja) 経肺投与用医薬組成物
JP2006160639A (ja) ニューロキニン受容体拮抗剤と抗コリン剤の併用
WO1997043282A2 (en) Benzothiazolinones as anti-asthmatic agents
CA3167312A1 (en) Compositions and methods for attenuating opioid induced cardio and/or respiratory depression
HK40103020A (zh) 用於治疗睡眠呼吸障碍(sdb)的l-pag衍生物
RU2857214C2 (ru) Способ лечения фиброза
JP2012516306A (ja) 気道疾患、特に喘息の処置のための５−ｈｔ４阻害剤
HK40063168B (zh) 二氨基嘧啶类化合物治疗咳嗽的方法
CN108904501A (zh) 一种化合物在治疗或预防高原病中的用途
HK40023875B (en) Compounds for the treatment of respiratory diseases
HK40023875A (en) Compounds for the treatment of respiratory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP