WO2004106321A1 - Derives de 4-aryl-5h-thiophene-2-one, ainsi que leur preparation et utilisation - Google Patents

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WO2004106321A1
WO2004106321A1 PCT/CN2004/000338 CN2004000338W WO2004106321A1 WO 2004106321 A1 WO2004106321 A1 WO 2004106321A1 CN 2004000338 W CN2004000338 W CN 2004000338W WO 2004106321 A1 WO2004106321 A1 WO 2004106321A1
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PCT/CN2004/000338
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Xiaohu Li
Xiaoning C. Sheng
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Xiaohu Li
Sheng Xiaoning C
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel 4-aryl-5H-thiophen-2-one derivative having a therapeutic effect, and a pharmaceutical composition containing the derivative, which is used for treating diseases mediated by cyclooxygenase II (COX-2) Method of use, and its manufacturing method.
  • COX-2 cyclooxygenase II
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs are widely used for anti-inflammatory, antipyretic and pain relief.
  • the mechanism of action is generally attributed to their ability to inhibit cyclooxygenases (COX) that can catalyze the biosynthesis of prostaglandins from arachidonic acid, such as PPG 2 , PGH ⁇ n PGE 2 .
  • COX-1 is consistent with the initially identified enzymes and is constitutively expressed in most tissues and organs (such as the stomach, intestine, and kidney), in which prostaglandins have a cytoprotective effect on maintaining normal physiological processes.
  • COX-2 is an inducible enzyme whose content is stimulated or significantly increased by factors such as inflammation, endotoxin, mitogen, cytokines, and hormones (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 7384, 1992). Because of its important role in the inflammation process, selective inhibition of the COX-2 enzyme can inhibit the anti-inflammatory, fever, and analgesic effects of prostaglandins without the side effects of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. ⁇
  • Elevated COX-2 enzymes have been found in patients with Alzheimer's disease, brain tissue, patients with neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, osteoporosis, asthma, lupus, and psoriasis. Selective COX-2 inhibitors can be used to treat all of these COX-2 enzyme-mediated diseases.
  • COX-2 inhibitors may be useful as anticancer drugs, either alone or in the ear with known anticancer drugs such as paclitaxel and carboplatin.
  • Patent W095 / 00501 discloses a phenyl heterocyclic compound of molecular formula (lie) as a selective COX-2 inhibitor
  • Patent No. 5, 859, 036 discloses a 3,4-diarylthiazol-2-one or thioketone having the following molecular formula (Ilg) Derivative
  • the object of the present invention is to provide a new class of 4-aryl-5H-thiophene-2-one derivatives represented by formula (I), which can be used as COX-2 selective inhibitors and effectively treat COX-2 Disease:
  • NHC (0) R 5 wherein it is an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or a lower halofluorenyl group of 1 to 6 carbon atoms;
  • NR 6 R 7 wherein and are selected from hydrogen or lower alkyl of 1-6 carbon atoms, or lower halofluorenyl of 1-6 carbon atoms, respectively;
  • R 3 are selected from the following groups:
  • NH 2 , OH, CF 3 lower alkyl of 1-6 carbon atoms, lower haloalkyl of 1-6 carbon atoms, fluorenyloxy of 1-6 carbon atoms.
  • the position of the substituent on the benzene ring may be any position.
  • the position of the substituent on the pyridine ring may be any position.
  • aromatic heterocyclic ring is a 5-membered aromatic single heterocyclic ring, and one ring of the ring is S, 0 or N, or optionally 1, 2, 3 additional nitrogen atoms; or an aromatic heterocyclic ring is a 6-membered single heterocyclic ring, which ring has a heteroatom N or optional 1, 2, 3 additional nitrogen atoms, wherein the substituents are selected from the following groups : Hydrogen, lower alkyl with 1 to 3 halogen atoms, 1-6 carbon atoms, CN, CF 3 , NH 2 , OH, lower halogenated alkyl with 1-6 carbon atoms.
  • the position of the substituent on the heterocyclic ring may be any position.
  • the heterocyclic ring contains 2 to 5 heteroatoms.
  • the heteroatoms are selected from 0, S, and N, respectively, and the substituents are selected from the following groups. : Hydrogen, 1 to 3 halogen atoms, lower fluorenyl groups of 1-6 carbon atoms, CN, CF 3 , NH 2 , OH, lower haloalkyl of 1-6 carbon atoms.
  • the position of the substituent on the heterocyclic ring may be any position.
  • the X substituent in the formula is selected from the following groups:
  • it is an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms.
  • R 4 is an unsubstituted phenyl group, or a phenyl group substituted with 1 to 3 groups: halogen atom, CN, NH 2 , OH, CF 3 , 1-6 carbon atoms Lower alkyl, lower haloalkyl of 1-6 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms.
  • X is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a pharmaceutical composition which comprises the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of a COX-2 mediated disease.
  • a method for preparing a compound of the present invention comprising the steps of- (a) in the presence of a catalyst A1C1 3 , introducing an acyl group into anisyl sulfide derivative through a Friedel-Crafts reaction to obtain a ketone of formula (III) ;
  • the method for preparing a compound of formula I includes the steps of: (a) reacting a nitrile with MeLi at low temperature, and then hydrolyzing with an acid to generate a ketone of formula (III);
  • Bromide (IV) is brominated with bromine in an acidic medium to give a bromoketone of formula (V);
  • amidino when used alone or in other terms such as halogenated amidino, stands for straight-chain, branched-chain or cyclic groups and combinations thereof.
  • alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • halogen stands for fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • alkoxy refers to a linear, branched and cyclic alkoxy group having the indicated number of carbon atoms. Examples of alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the compounds of the present invention are potent and selective COX-2 enzyme inhibitors. Selective COX-2 enzyme inhibitors are superior to COX-1 enzymes because they have anti-inflammatory effects without the adverse side effects of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 274, 1531 -37;....
  • Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91, 12013-12017) 0 of the present invention includes inhibiting COX-2 enzyme and COX- therapeutic pharmaceutical composition of diseases mediated 2.
  • diseases include: headache, joint pain, toothache, sprain, muscle inflammation, fever, arthritis, arthritis, arthritis, rheumatoid arthritis, osteitis, and gouty arthritis.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of other COX-2 enzyme-mediated diseases. Elevated COX-2 enzymes have been found in patients with Alzheimer's disease, brain tissue, patients with neurodegenerative diseases (such as multiple sclerosis), osteoporosis, asthma, lupus, and psoriasis.
  • the compounds of the present invention can be used alone or in combination with other drugs to treat the aforementioned diseases.
  • the compounds of the present invention can inhibit the transformation of cells and tumors and the growth of metastatic tumors, so they can be used to treat cancer, either alone or in combination with other drugs such as paclitaxel and cisplatin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes at least one compound of formula I or an acceptable pharmaceutically acceptable salt thereof, and may also include a pharmaceutically acceptable excipient, carrier or carrier;
  • accepted pharmaceutically acceptable salt means Salts made from pharmaceutically acceptable non-toxic acids and bases.
  • references to the compounds of the invention include their salts; the term “salt” refers to inorganic and
  • the salt may include zwitterions (internal salts), for example, when a compound of formula I
  • a substance includes both a basic moiety such as an amine or pyrimidine, and an acid moiety such as a carboxylic acid.
  • Pharmaceutically acceptable (non-toxic, physiologically acceptable) salts such as cations in acceptable metal and amine salts, do not produce large toxicity and biological activity.
  • other salts may also be useful, for example, separation and purification steps that may be employed in the preparation process, and therefore other salts are also within the scope of the present invention.
  • the salt of the compound of formula I can be prepared, for example, by ion exchange chromatography or by reacting the free base of the compound of formula I with a stoichiometric amount or excess of an organic or inorganic acid in a suitable solvent.
  • Pharmaceutically acceptable non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and the like.
  • Salts made from organic acids include YI salts (like with acetic acid or trihaloacetic acid, such as trifluoroacetic acid), adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzoate, benzene Sulfonate, bisulfate, borate, butyrate, citrate, camphor, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate Acid salt, fumarate, glucoheptanoate, glyceryl phosphate, hemisulfates (heptyl, heptanoate, hexanoate, lactate, maleate (with maleate Acid formation), methanesulfonate (formed with methanesulfonic acid), 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, pectate, persulfate, 3-pheny
  • salts of acidic compounds are formed by reacting them with a suitable inorganic or organic base.
  • Typical salt groups include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium, lithium, potassium salts; alkaline earth metals such as calcium and magnesium salts, barium, zinc, and aluminum salts; salts with organic bases (such as organic amines) include trialkylamines , Such as triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephedrine, ⁇ , N'-dibenzylidenediamine, dehydroabietylamine, ⁇ - Ethylpiperidine, benzylamine, dicyclohexylamine, or similar pharmaceutically acceptable amines and salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like.
  • a lower halogenated hydrocarbon e.g., methyl, ethyl, propyl, butyl chloride, bromide, iodide
  • a dialkyl sulfate e.g., dimethyl, dihexyl, Dibutyl and dipentyl sulfates
  • long-chain halogenated hydrocarbons such as decyl, dodecyl, tetradecyl, octadecyl chloride, bromide, iodide
  • halogenated aromatic hydrocarbons Formula example, benzyl, phenethyl bromide
  • Suitable salts include monohydrochloride, bisulfate, mesylate, phosphate or nitrate.
  • prodrug refers to the conversion of a compound to molecular formula I through metabolism or chemical processes, and / or a salt and / or solvent.
  • prodrugs refers to the conversion of a compound to molecular formula I through metabolism or chemical processes, and / or a salt and / or solvent.
  • This invention mentions a variety of prodrugs. For examples of these precursor derivatives, see-
  • Molecule Biohydrolyzable esters of compounds of formula I include ( ⁇ -6 alkylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2,3-dihydroindenyl 1 ⁇ 2 9- ), phthalimidine, methoxymethyl, alkanoyl Oxy- 6 -methyl, such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, or propionyloxymethyl, 6 alkoxyformyloxy-C alkyl, such as methoxyformyloxymethyl, or ethoxymethyl Acyloxymethyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyl, (5-Methyl-2-oxo-1, 3-dioxolane-4-)-methyl and other well-known in Examples are physiologically hydrolyzed esters used in penicillin and cephalosporin processes. These esters can be prepared according to conventional processes in the art.
  • Compounds and salts of formula I may exist as isomers, hydrogen atoms shift to other positions in the molecule, and the chemical bonds between atoms and molecules are rearranged.
  • the invention includes all possible isomeric forms.
  • the compounds of the invention may have cis or trans isomers and have one or more chiral centers, and thus exist as racemates and diastereomers.
  • the present invention encompasses all these isomers As well as mixtures of cis-trans isomers, mixtures of diastereomers, and racemic mixtures of enantiomers (optical isomers).
  • the compounds of the invention may be in free or hydrated form.
  • the compounds of the invention can be formulated with pharmaceutical carriers or diluents, in the form of dosage unit formulations, by oral, topical, parenteral administration, such as intramuscular, intravenous, or subcutaneous injection, or by inhalation spray.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by conventional methods using solid or liquid carriers, diluents and additives suitable for the desired mode of administration. When taken orally, the compounds may be administered in the form of tablets, capsules, granules, powders, lozenges, aqueous or oily suspensions, and the like.
  • Compositions for oral formulation can be prepared according to known pharmaceutical formulation methods, and the composition may include one or more components selected from sweeteners, toners and preservatives.
  • a tablet containing at least the compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above can be mixed with excipients such as lactose, starch, magnesium stearate, and cellulose derivatives.
  • excipients such as lactose, starch, magnesium stearate, and cellulose derivatives.
  • the tablets can be uncoated or coated to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a long-lasting effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally in the form of a hard capsule or a soft capsule, wherein the active ingredient in the hard capsule is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate and calcium phosphate, and the active ingredient in the soft capsule is easily mixed with water Solvents such as propylene glycol, polyethylene glycol and ethanol, or oily solvents such as peanut oil or liquid paraffin are mixed.
  • Solvents such as propylene glycol, polyethylene glycol and ethanol, or oily solvents such as peanut oil or liquid paraffin are mixed.
  • the content of the compound of the present invention in the preparation may be from 0.01% to 100%, and the content may vary depending on factors such as the subject to be administered, the route of administration, indications and diseases.
  • the compound of the present invention is administered orally in the form of a tablet or capsule in an amount of about 1 mg to 1000 mg for an average body weight of 60-70 kg of an adult, or parenterally administered by injection, at a dose of about 0.1 mg to 500mg can be administered once a day or several times.
  • the unit dose of a pharmaceutical composition typically includes the active ingredient in the range of 1 mg-500 mg, typically 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg.
  • the amount of the therapeutically active ingredient used in the treatment of a particular condition with the composition of the invention and the dosing regimen depend on a number of factors, including weight, age, gender, inevitable medical symptoms, severity of the disease, route of administration and frequency.
  • the compound of the invention can be synthesized by the following method.
  • the ketone of formula (III) is oxidized with two equivalents of mCPBA to produce sulfone (IV).
  • Bromination of formula (V) by bromination with bromine in an acidic medium.
  • the thioester compound (VI) is obtained by reacting a bromoketone with a thio acid. Dehydration of the thioester (VI) is achieved in the presence of a base in organic solvents such as THF, DMF, acetone, dingamidine, C CN and ethanol.
  • the ketone of formula (III) can be obtained by introducing an acyl group into the anisole sulfide derivative through a Friedel-Crafts reaction in the presence of a catalyst such as 41 1 3 .
  • the ketone (III) can be converted to the bromoketone by oxidizing the thioether group to generate the corresponding sulfone, and then halogenating with bromine using the general method described in Method A.
  • Example 1 4- (4-Methanesulfonylphenyl)-3-phenyl-5H-thiophene-2-one (Compound 1)
  • Step 3 Preparation of 3- (4-chlorophenyl) -4- (4-methanesulfonylphenyl) -5H-thiophene-2-one (4-Chlorophenyl) -thioacetic acid S- [2- (4-methylsulfonylphenyl) -2-oxo-ethyl] ester (1.0 g, 2.61 mmole) in DMF (20 mL) at room temperature Triethylamine (923 mg, 9.14 leg ole) was added while stirring. The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 30 min. HPLC indicated that most of the raw materials were completed and two new compounds were formed. Then, the temperature was maintained and stirring was continued for 30 min.
  • Step 1 preparation of (4-methoxyphenyl) -thioacetic acid
  • Step 2 Preparation of (4-methoxyphenyl) -thioacetic acid S- [2- (4-methylsulfonylphenyl) -2-oxo-ethyl] ester crude thioacid (75 AP, approx. A solution of 8.1 mmole) in THF (20 mL) was cooled to 0 ° C, and Et 3 N (818 mg, 8.1 mL) was added to form a slurry.
  • Step 1 Preparation of 2-methyl-1- (4-methylthiophenyl) -propan-1-one
  • Step 4 Thioacetic acid S- [2- (4-methylsulfonylphenyl)-1, 1- Preparation of dimethyl 2-oxo-ethyl] ester 2-bromo-1- (4-methanesulfonylphenyl) -2-methyl-propan-1-one (8.12 g, 26.6 mmol CH 3 COSK A mixture of (3.03 g, 26.6 ol) and anhydrous EtOH (30 ml) was stirred at room temperature for 16 h, and Et0H was removed in vacuo. The residue was diluted with Et0Ac (100 mL), washed with water and brine, and the organic phase was dried with anhydrous MgS0 4 Dry, filter, and evaporate the solvent in vacuo to obtain the crude product.
  • Step 6 Preparation of phenyl thioacetic acid S- [2- (4-methanesulfonylphenyl) -1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl] ester in thiol (800 mg, 3.1 mmol, MW 258) in C C1 2 (10 ml), phenylacetyl chloride (529 mg, 3.41 mmol) was added dropwise with stirring at room temperature, and then pyridine (363 rag, 4.65 mmol) was added.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h.
  • the reaction mixture was diluted with EtOAc, washed successively with saturated NH 4 C 1, brine, dried over MgS 0 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1.1 g of the title compound (yield 94%).
  • COX-1 and COX-2 have been tested in human whole blood according to the method of the literature (Inflammation Research, 1996, 45: 68-74).
  • COX-1 is constitutively expressed in most tissues and is responsible for maintaining the biosynthesis of prostanoids in physiological processes.
  • COX-2 expression is inducible in cells treated with different factors such as phorbol esters, cytokines, and lipopolysaccharide (LPS).
  • COX-1 and COX-2 enzymes have 60% sequence homology. A large amount of COX-1 enzymes are present in platelets of human whole blood (Drug Development Research, 1992, 25: 249).
  • COX- 1 enzyme activity was measured after clotting, the lipopolysaccharide (LPS) after incubation, whole blood from a human induced C0X- 2 enzyme.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the compound of Example 1 was orally administered by suspending it in a 1.5% methylcellulose aqueous solution, and the dosage of the suspension for rats was 10 ral / kgc. The rats were fixed before administration, and could be given water for 18 hours. Ibuprofen was used as a positive control. The dose-indicating efficacy of the compound of Example 1 used in different animal models to achieve the same in vivo effects as ibuprofen.
  • each rat was subcutaneously injected with a mycobacterial suspension (0.05 ml, GIBC0BRL) through the right hindfoot, and 19 days after arthritis, the compound of Example 1 (3, 9, 27 mg / kg) was orally administered. ), Ibuprofen (200 mg / k g ) and vehicle, once a day for 7 consecutive days. Eighteen hours after the last dose, the plantar volume was measured with an organ fullness measuring device (IITC 585 type). (Table 2)
  • the analgesic effect of the compound of Example 1 was determined in a rat mechanically induced hyperalgesia model. Record the threshold of rat right foot retraction after mechanical stress. Threshold increases were measured at 20, 40, 90 and 150 minutes after oral administration of Compound 1 of Example 1, and the anesthetic effect was expressed by the following formula.
  • Example 1 For a single dose acute toxicity test, the compound of Example 1 was suspended in a 1.5% methylcellulose solution and administered to DW rats. The maximum tolerated amount of Compound 1 was 7,200 mg / kg (orally ), And 4, 200 mg / kg (peritoneal cavity), no deaths and other significant toxicities were observed. This study suggests that the compounds of the present invention have good safety.

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Description

4-芳基 -5H-噻吩 -2-酮衍生物、 其制法和用途 技术领域
本发明涉及新的具有治疗效用的 4-芳基- 5H-噻吩 -2-酮衍生物， 含该衍生物的药物 组合物， 它们在治疗环氧化酶 II (C0X- 2)介导的疾病中的使用方法， 及其制法。 背景技术
非甾体消炎药 (NSAIDs)广泛应用于消炎、 退热和止疼。 作用机理一般地归结为它们抑 制能催化从花生四烯酸生物合成前列腺素如 PGG2、 PGH^n PGE2的环氧化酶 (COX)的能力。 近 来发明显示有两种截然不同的酶， 环氧化酶 I (C0X-1)和环氧化酶 II (C0X-2)。 C0X- 1与最初 确定的酶一致， 在多数组织和器官 (如胃、肠和肾）中组成型表达， 在这些组织和器官中前列 腺素对维持正常生理过程有细胞保护作用。 由于此原因， 多数已知的非类固醇消炎药在长期 大剂量服用后产生不良副作用， 经常引起胃溃疡、 胃出血等。 相反， C0X- 2 是一种可诱导 的酶，它的含量受炎症、 内毒素、分裂素、细胞因子和激素等因素的刺激或显著升高 （Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89， 7384, 1992)。 由于它在发炎过程中的重要作用， 选择性地抑 制 C0X- 2酶， 可以抑制前列腺素的消炎、发烧、止痛作用而没有传统非类固醇消炎药的不良 副作用。 ·
在 Alzheimer 氏病患者脑组织、 神经退化性疾病（如多重硬化症）患者， 骨质疏松症、 哮喘、狼疮和牛皮癣等患者中， 都发现了含量升高的 C0X- 2酶。选择性的 C0X- 2抑制剂可用 于治疗所有这些 C0X- 2酶介导的疾病。
• 此外， 在结肠、 肺、 食道、 膀胱癌患者体内发现了过量的 C0X-2 (American J. of Pathology, 2001, 158， 1411-1422)。 在动物研究中， C0X- 2抑制剂显著地抑制结肠癌的增 殖与入侵（International Journal of Cancer, 2002, 100 : 515-519)。 选择性的 COX- 2抑 制剂作为抗癌药可能是有用的， 或者单独使用或者与已知的抗癌药如紫杉醇和碳铂 (carboplatin)耳关用。
选择性的 C0X-2抑制剂的潜在效用在 Nature, Vol. 367, 215-216， 1994和 Drug News and Perspectives, vol. 7, 501-512， 1994中描述过。
近几年来， 选择性的 C0X- 2抑制剂在文献中有记载。 在动物模型及人类临床试验中， 选择性的 C0X- 2抑制剂对于风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和自身免疫疾病等炎性 疾病有同样作用， 并且降低了对胃肠道毒性和肾的副作用。 现有技术中记载的例子如下： 专利 W095/15316 公开了下述分子式的化合物（Ila)
Figure imgf000003_0001
其中之一如下述分子式（lib)
Figure imgf000004_0001
专利 W095/00501 公开了作为选择性 C0X-2 抑制剂的分子式 （lie)的苯基杂环类化 合物
Figure imgf000004_0002
其中一个例子如分子式（lid)所示
Figure imgf000004_0003
国际专利申请号 W0 97/34882 公开了作为 C0X- 2抑制剂的、 具有通式（lie)的 2- (3H) -嗯唑酮衍生物：
Figure imgf000004_0004
其中一个例子如分子式（Ilf)所示
Figure imgf000004_0005
LL S.专利 No. 5, 859, 036公开了具下述分子式（Ilg)的 ·3, 4-二芳基噻唑 -2-酮或硫酮 衍生物
Figure imgf000005_0001
X= 0或 S 其中一个例子如分子式（Ilh)所示
Figure imgf000005_0002
U. S.专利 No. 6, 020, 343 公开了具下述分子式（Ili)的（甲磺酰）苯基- 2- (5H) -呋 喃酮类的 C0X-2 抑制剂：
Ili
Figure imgf000005_0003
其中一个例子如分子式（Ilj)所示
Hj
Figure imgf000005_0004
然而，现有的 C0X-2抑制剂的疗效还不十分令人满意， 因此本领域迫切需要开发新 的疗效更高的 C0X-2抑制剂。 发明内容
本发明的目的就是提供一类新的分子式 (I)所示的 4-芳基 -5H-噻吩- 2-酮衍生物， 它们 可作为 C0X-2选择性抑制剂而有效治疗与 C0X- 2有关的疾病：
Figure imgf000006_0001
式中 从下列基团中选出-
(a) 1-6个碳原子的垸基；
(b) 1到 6个碳原子的卤代垸基；
(c) NH2基团；
(d) NHC (0) R5, 其中 为 1-6个碳原子的烷基， 或 1-6个碳原子的低级卤代焼基；
(e) NR6R7, 其中 和 分别从氢或 1-6个碳原子的低级烷基， 或 1-6个碳原子的低级 卤代垸基选出；
其中 和 R3分别从下列基团中选出：
(a) 氢；
(b) 1-6个碳原子的低级垸基；
(c) OH;
其中 从下列基团中选出：
(a) 氢；
(b) 卤素；
(c) 1-6个碳原子的低级烷基；
(d) 1-6个碳原子的低级卤代烷基；
(e) 1-6个碳原子的低级烷氧基；
(f) NR8R9其中 和 R9分别是 1-6个碳原子的低级烷基；
(g)未取代的苯基， 或被 1到 3个以下基团取代的苯基： 卤素原子 (氯、 氟、 溴）， CN,
NH2, OH, CF3， 1-6个碳原子的低级烷基， 1-6个碳原子的低级卤代烷基、 1-6个碳原子的垸 氧基。 苯环上的取代基位置可以是任意位置。
(h)未取代或取代的吡啶 (或其 N-氧化物)基团，其中取代基选自 1到 3个卤素原子 (氯、 氟、 溴)或 1-6个碳原子的低级烷基， CN， NH2, OH, CF3。 吡啶环上的取代基位置可以是任意 位置。
(i)单-， 双 -或者三-取代芳香杂环， 其中芳香杂环是 5元芳香单杂环， 该环有一个杂 原子是 S， 0或者 N,或者任选地有 1， 2， 3个附加的氮原子； 或者芳香杂环是一个 6元单杂 环， 该环有一个杂原子 N或任选的 1， 2， 3附加的氮原子， 其中取代基从下列基团中选出： 氢， 1到 3个卤原子， 1-6个碳原子的低级烷基， CN， CF3, NH2， OH, 1-6个碳原子的低级卤 代烷基。 杂环上取代基位置可以是任意位置。
(j)具有 8， 9， 10个原子的双杂环， 该杂环包含 2到 5个杂原子， 杂原子分别从 0， S, N中选出， 其中取代基从下列基团中选出： 氢， 1到 3个卤原子， 1-6个碳原子的低级垸基， CN, CF3, NH2， OH, 1-6个碳原子的低级卤代烷基。 杂环上取代基位置可以是任意位置。 式中 X取代基从下列基团中选出：
(a) 氢原子；
(b) 位于可取代的位置的卤素原子；
(c) 1-6个碳原子的烷基；
(d) CN;
(e) N02;
(f) OH;
(g) CF3;
(h) C02H;
(i) NH2。
在一优选例中， 是1- 6个碳原子的烷基。 ，
在另一优选例中， 和 分别是氢、 或 1-6个碳原子的低级烷基。
在另一优选例中， R4是未取代的苯基，或被 1到 3个以下基团取代的苯基： 卤素原子， CN， NH2， OH, CF3， 1-6个碳原子的低级烷基， 1-6个碳原子的低级卤代烷基、 1-6个碳原 子的烷氧基。
在另一优选例中， X是氢原子或卤素原子。
在本发明的第二方面， 提供了一种药物组合物， 它含有权利要求 1所述的化合物或 其药学上可接受的盐， 以及药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了本发明化合物的用途，它被用于制备治疗 C0X-2介导的 疾病的药物。
在本发明的第四方面， 提供了本发明化合物的制备方法， 包括步骤- (a)催化剂 A1C13存在下， 通过 Friedel-Crafts反应将酰基引入茴香硫醚衍生物而获得式 (III)的酮；
Figure imgf000007_0001
(b)酮 (III)通过硫醚基团的氧化生成相应的砜 (IV),
Figure imgf000007_0002
(c)用溴卤化砜 (IV), 形成溴酮 (V);
Figure imgf000008_0001
(c)溴酮 (V)与 CH3COSK在有机溶剂中反应获得式 VII化合物;
Figure imgf000008_0002
(d)(VII)在有机溶剂中用浓盐酸水解制得 VIII化合物；
Figure imgf000008_0003
vm
(e)式 VIII化合物与酰氯进行偶联反应， 制得式 VI化合物;
Figure imgf000008_0004
(f)式 VI的化合物在碱存在下， 在有机溶剂中脱水， 形成式 I化合物。 在另一优选例中， 和 都是 H的式 I化合物的制备方法包括步骤： (a)将腈与 MeLi在低温反应， 然后用酸水解， 生成式（III)的酮；
Figure imgf000008_0005
(b)式（III)的酮用两当量的 mCPBA氧化生成砜（IV)；
Figure imgf000008_0006
(c) 砜（IV)用溴在酸性介质中溴化而得到式（V)的溴酮;
Figure imgf000009_0001
(d)式 V溴酮与硫代酸反应获得式 VI硫代酯化合物;
Figure imgf000009_0002
(e)式 VI硫代酯在碱存在下， 在有机溶剂中脱水， 形成式 I化合物。 具体实施方式
术语垸基， 或者单独采用或者用于其他术语中如卤代垸基时， 代表直链、 支链或环状 基团以及它们的组合。 烷基基团的例子包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲丁基和叔 丁基、 戊基、 己基等。
术语卤素代表氟、 氯、 溴、 碘。
术语烷氧基表示具有所示碳原子数量的， 直链、 支链和环状结构的垸氧基基团。 烷氧 基例子包括： 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 环己氧基等。 本发明的化合物是有效的、选择性的 C0X-2酶抑制剂。选泽性的 C0X- 2酶抑制剂比 C0X - 1 酶优越， 这是因为其既有抗炎效果而无传统非类固醇消炎药的不良副作用（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 274, 1531-37 ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91， 12013-12017) 0 本发明包括抑制 COX-2酶及治疗 COX- 2酶介导的疾病的药物组合物。 这些疾病包括： 头痛、 关节痛、 牙痛、 扭伤、 肌肉发炎、 发烧、 关节炎、 关节膜炎、 关节炎、 风湿性关节炎、 骨炎 和痛风性关节炎。
本发明化合物可用于治疗其他 C0X-2酶介导的疾病。 在 Alzheimer氏病患者脑组织、 神经退化性疾病 (如多重硬化症)患者， 骨质疏松症、 哮喘、狼疮和牛皮癣等患者中， 都发现 了含量升高的 C0X-2酶。本发明化合物可以单独使用或者与其它药物联用，从而治疗上述疾 病。
本发明化合物可抑制细胞与肿瘤的转化和转移性瘤生长， 因此能被用来治疗癌， 或者 单独使用或者与其它药物 (如紫杉醇和顺铂)联用。
本发明的药物组合物包括至少一种分子式 I化合物或其可接受的医药用盐， 也可能包 含一种医药用赋形剂、运载体或载体； 术语"可接受的医药用盐"是指由医药可接受的无毒 酸和碱所制成的盐。 除非另外注明， 提到的本发明化合物包括其盐； 术语"盐"指与无机和
/或有机酸和碱形成的酸和 /或碱盐； 另外， 盐可能包括两性离子（内盐）， 例如， 当式 I化合 物既包括碱性部分如胺或嘧啶， 又包括酸部分如羧酸时。 医药可接受的 （无毒的， 生理可接 受的）盐， 例如可接受的金属和胺盐中的阳离子不产生大的毒性和生物活性。 然而， 其它盐 也可能是有用的， 例如， 可能在制备过程中采用的分离和提纯步骤， 因此其它盐也在本发明 范围内。 可以制备分子式 I化合物的盐， 例如， 通过离子交换色谱或通过分子式 I化合物游 离碱基以化学计算量或过量的有机或无机酸在适当得溶剂中反应。医药可接受的无毒盐包括 得自于无机酸例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、 磷酸、 硝酸等。用有机酸制得的盐包括 YI盐 (象与 醋酸或三卤醋酸构成， 例如三氟乙酸）， 己二酸盐、 褐藻酸盐、 抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 硼酸盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 环戊烷丙酸盐、 二葡萄糖酸盐、 十二垸基硫酸盐、 乙磺酸盐、 延胡索酸盐、 葡庚糖酸盐、 甘 油磷酸盐、 半硫酸盐 (hemisulfates 庚酸盐、 己酸盐、 2 -轻基乙磺酸盐、 乳酸盐、 马来酸 盐 (与马来酸生成）、 甲磺酸盐 (与甲磺酸生成）、 2-萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 草酸盐、 果 胶酸盐、 过硫酸盐, 3-苯丙酸盐、 磷酸盐、 苦味酸盐、 新戊酸盐、 丙酸盐、 水杨酸盐、 琥珀 酸盐、 硫酸盐（与硫酸生成）、 磺酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、 十一酸盐等。
同样地， 酸性化合物的盐由其与适当的无机或有机碱反应形成。 典型的盐基团包括铵 盐， 碱金属盐如钠、 锂、 钾盐； 碱土金属如钙和镁盐、 钡、 锌和铝盐； 与有机碱 (例如有机 胺)形成的盐有三烷基胺， 如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、 N-苄基- β -苯乙胺、 1-麻黄胺、 Ν， N' -二亚苄基二胺、 脱氢枞胺、 Ν-乙基哌啶、 苄胺、 二环己胺、 或类似的医药可接受的胺和 与氨基酸如精氨酸、 赖氨酸等形成的盐。 碱性含氮基团可用低级卤代烃 (例如甲基、 乙基、 丙基、 丁基的氯化物、 溴化物、 碘化物)、 二烷基硫酸酯 (例如二甲基、 二已基、 二丁基和二 戊基的硫酸酯）、长链卤代烃 (例如癸基、十二垸基、十四烷基、十八烷基的氯化物， 溴化物、 碘化物）、 卤代芳烃 (例如苄基、 苯乙基的溴化物)等进行季铵化。
适宜的盐包括单盐酸盐、 硫酸氢盐、 甲磺酸盐、 磷酸盐或硝酸盐。
发明亦提到该化合物的前体和溶剂。 术语 "医药前体"指一化合物通过代谢或化学过 程转换生成分子式 I， 和 /或一盐和 /或溶剂。 该发明提到多种医药前体。 有关这些前体衍生 物的例子， 参见-
(a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 编， (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396， K. Widder等人编. （Acamedic Press, 1985)；
(b) A Textbook of Drug Design and Development, Kr o s gaar d-Lar s en禾口 H. Bundgaard 编， 第 5章， "Design and Application of Prodrugs, " H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)；
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8， 1-38 (1992)
上述文献被引入本文作为参考。 包含羧基的化合物能形成可生物水解的酯，它作为医药前体在体内水解产生分子式 I化 合物。 由于在大多数情况下水解是受消化酶的影响而发生的，所以医药前体优选通过口服给 药。 如果酯本身具有活性， 或者可在血液里发生水解， 那么可以采用非肠道给药方式。 分子 式 I化合物的可生物水解酯包括 (^_6烷苄基， 4-甲氧苄基， 2，3-二氢茚基½9 -)， 邻苯二甲 酉 ， 甲氧甲基， 烷酰氧 - 6垸基， 如乙酰氧甲基、 新戊酰氧甲基、 或丙酰氧甲基， 6 烷氧甲酰氧- C 烷基，如甲氧甲酰氧甲基、 或乙氧甲酰氧甲基、 甘氨酰氧甲基、 苯甘氨酰氧 甲基、（5-甲基 -2-氧 -1, 3-二氧戊环- 4-) -甲基和其它熟知的在例如青霉素和头孢菌素工艺中 使用的生理水解酯。 这些酯可按现有技术中的常规工艺制备。
分子式 I化合物和盐可能以异构体形式存在， 氢原子变换到分子的其它位置， 原子与 分子间的化学键重新排列。本发明包括所有可能存在的异构体形式。另外， 发明的化合物可 能有顺式或反式的异构体且有一个或多个手性中心，从而以消旋体和非对映异构体的形式存 在， 本发明包含了所有这些异构体， 以及顺反异构体的混合物、 非对映异构体的混合物、 和 外消旋的对映结构体混合物 (旋光异构体）。 当没有对化合物（或一不对称碳）结构特别注明 (顺、 反或 R、 S)， 则指任何一种异构体或多个异构体的混合物。 制备过程可采用外消旋酸 盐、对映体或非对映异构体作为起始原料。 当制备对映或非对映异构产品时， 可以釆用常规 方法分离， 例如层析法或分步结晶法。
本发明的化合物可能是游离形式或水合物形式。
本发明的化合物可与药物载体或稀释剂配制在一起， 以剂量单元制剂形式， 通过口服、 局部、 非肠道给药， 例如肌肉、 静脉、 或皮下注射， 或吸入喷雾。 可以釆用与所需给药方式 相适应的固态或液态载体、 稀释液和添加剂， 用常规方法配制本发明药物组合物。 口服时， 可以片剂、 胶囊、 颗粒、 粉剂、 锭剂、 水性或油性悬浮液等方式给予化合物。 口服配方的组 合物可以根据已知的药物配制方法制备，该组合物可能包括一个或多个从甜味剂、调色剂和 防腐剂中选出的组分。例如，至少包含上述定义的式 I化合物或它的医药可接受的盐的片剂， 能与赋形剂如乳糖、 淀粉、 硬脂酸镁、 纤维素衍生物共同混合。 片剂可以无包衣或有包衣， 以延缓在肠胃道管中分解与吸收， 从而提供长时间的持续作用。
本发明药物组合物可以以硬胶囊或软胶囊形式口服给药， 其中硬胶囊中有效成分与惰 性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙混合，而在软胶囊中有效成分与水、易馄合的溶剂如丙二醇， 聚乙二醇和乙醇， 或油性溶剂如花生油或液体石蜡混合。取决于制法， 本发明化合物在制剂 中的含量可从 0. 01%到 100%， 含量可随待给药的对象、给药途径、适应症和疾病等因素而变 化。
本发明中的化合物以片剂或胶囊形式口服， 剂量对于平均体重 60-70公斤的成人而言 在约 lmg到 lOOOmg范围内， 或以注射剂方式非肠道给药， 剂量约为 0. lmg到 500mg,可以每 天一次或分几次给药。 药物组合物的单元剂量通常包括范围为 lmg- 500mg的活性成分,典型 地是 lmg、 5mg、 10mg、 25mg、 50mg、 100mg、 200mg、 300mg、 400mg、 500mg。
用本发明组合物治疗具体病症时所用的治疗活性成分的数量和给药方案， 取决于多种 因素，包括体重、 年龄、 性别、 必然的医学症状、 疾病轻重、 给药途径及频率。 通用合成程序
发明的化合物可以根据下述方法合成。 R2=H， R3-H的分子式 I化合物， 可以通过腈与 MeLi的低温反应而合成， 然后用酸水解， 生成式（III)的酮。式（III)的酮用两当量的 mCPBA 氧化生成砜 (IV)。 通过用溴在酸性介质中溴化而得到式 (V)的溴酮。 硫代酯化合物 (VI)是通 过溴酮与硫代酸反应获得。 硫代酯 (VI)的脱水是碱存在下， 在有机溶剂如 THF、 DMF、 丙酮、 二 ng焼、 C CN和乙醇中实现的。
方法 A
Figure imgf000012_0001
可在催化剂如 41 13存在下， 通过 Friedel-Crafts 反应将酰基引入茴香硫醚衍生 物而获得式（III)的酮。 酮（ΠΙ)可通过硫醚基团的氧化生成相应的砜， 再进一步采用方 法 A中描述的通用方法用溴进行卤化， 从而转化为溴酮。 分子式（VI I)化合物可通过溴酮
(V)与 CH3C0SK在有机溶剂如丙酮和乙醇中反应获得。 硫代物（VIII)可通过（VII)在有机 溶剂中用浓盐酸水解制得。 硫代酯（VI)可通过将巯基与酰氯的偶联反应而制得。 分子式
(VI)化合物脱水已经在方法 A中描述过。
Figure imgf000013_0001
实施例用于阐述本发明中代表化合物的制备方法， 并不用于限制本发明范围。 实施例 1: 4- (4-甲磺酰苯基） - 3-苯基- 5H-噻吩- 2-酮（化合物 1)
Figure imgf000013_0002
步骤 1: 1- (4-甲硫苯基）-乙酮的制备
将 500ml 含 4-甲硫基苯甲腈 (100 g, 0.671 mol)的四氢呋喃溶液冷却到- 78 °C， 边搅拌边通过滴液漏斗滴加甲基锂（336 mL, 2.1 M)， 持续滴加不少于 lh。 滴加完毕后， 反应混合物缓慢加温至 0°C， 加入饱和的 NH4C1溶液。用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相， 用盐水洗涤， Na2S04干燥， 过滤后浓缩。 残留物溶于 THF (250 mL)中， 用 6NHC1 (100 mL) 处理 2h。减压除去溶剂，过滤后得粗产物，用 IPA (2X 50mL)洗涤， 真空干燥后得 83g (产 率 75 %)标题化合物。 分析纯样品可通过硅胶柱层析， 20〜40%乙酸乙酯-正己垸洗脱制 得。
NMR (400MHz, CDC13) δ 7.86 (2Η, d, J=7.9Hz) , 7.26 (2H， d, 8.4Hz) , 2.56
(3H, s), 2.51(3H, s)。 步骤 2: l-(4-甲磺酰苯基) -乙酮的制备
从步骤 1制得的粗 1- (4-甲磺酰苯基) -乙酮（83 g， 0.5 mol)溶于 CH2C12 (400 mL)中， 冷至 0 °C， 分数次（portionwise)加入固体 ra- CPBA (315 g)， 反应混合物于室温下搅拌 2h， 加入饱和 Na2S203和 NaHC03溶液终止反应， 得到的混合物剧烈搅拌 lh， 分出有机层， 水层用 CH2C12萃取两次， 合并有机层， 盐水洗涤， Na2S04干燥， 过滤， 浓缩后得标题化合 物（88 g, 产率 89%)。 粗产物不需进一步纯化直接用于下一步反应。 分析纯样品通过硅 胶柱层析制得。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.10 (2Η, d， J: 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J= 8.4 Hz), 3.06 (3H, s), 2.64 (3H， s)。 步骤 3: 2-溴 -1- (4-甲磺酰苯基) -乙酮的制备
1- (4-甲磺酰苯基） -乙酮粗品（88 g， 0.444 mole)溶于 HOAc (450 mL)，加入 HBr (48%, 1.0 mL)。 另在滴液漏斗中放入 Br2 (71.1 g， 0.444 mole) , 在反应混合物中加入约 2.0 mL Br2， 然后在室温下搅拌 30 min， 逐滴加入剩下的 Br2， 滴加完毕， 继续搅拌 2h。 过滤 得到粗产物， 依次用 H20 ： HOAc (1 ： 1)和 0洗涤， 真空干燥 18h， 得到所需的白色固 体产物（109 g, 89%)。
'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.14 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.05 (2H, d， /= 8.4 Hz), 4.44 (2H, s) ， 3.08 (3H, s)。 步骤 4： 苯基硫代乙酸 S- [2- (4-甲磺酰苯基) -2-氧代乙基]酯的制备
在苯基硫代乙酸（2.0 g， 13.2誦016)的1 （3011^)溶液， 室温下边搅拌边加入 Et3N (1.33 g, 13.2匪 ole)， 然后加入 2-溴- 1- (4-甲磺酰苯基） -乙酮（3.64 g, 13.2 mmole) 0 反应混合物在室温下搅拌 2 h， 加入 H20。 用 EtOAc萃取三次， 合并有机层， 盐水洗涤， Na2S04干燥， 过滤， 浓缩。 粗产物用硅胶柱层析纯化， 以 30%， 40%, 50% EtOAc/正己垸 洗脱， 得白色固体标题化合物（3.54 g, 产率 77%) 。
LH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.10 (2Η， d, J= 8.4 Hz), 8.02 (2H, d， J= 8.4 Hz) , 7.37-7.24 (5H, m)， 4.32 (2H， s), 3.88 (2H, s), 3.06 (3H， s)； 1 C NMR (500 MHz, CDC13) 5193, 192, 144, 139, 129, 128, 44, 36.5, 30.1。 步骤 5: 4-(4-甲磺酰苯基) - 3苯基- 5H-噻吩- 2-酮的制备
苯硫基乙酸 S- [2- (4-甲磺酰苯基） -2-氧代乙基]酯（2.1 g, 6.03醒01)的1^ (45 mL) 溶液用 N2脱气 30min，加入三乙胺（1.83g, 18.1 mmol)，反应混合物于 23°C搅拌 20 min， 然后加热至 60°C保持 3h。 反应混合物冷却至 23°C, 慢慢地加入 HC1 (18.1 mL, 1 N)， 用 EtOAc萃取混合物三次， 合并有机层， 盐水洗涤， 干燥， 浓缩后得残留物。 粗产物用硅 胶柱层析纯化， 得黄色固体（832 rag, 产率 42%)。 -醒 R (400 MHz, CDCI3) 57.83 (2H, d, J= 8.2 Hz)， 7.38 (2H, d， /= 8.3 Hz) , 7.32-7.30 (3H, m)， 7.13-7, 11 (2H， m), 4.34 (2H, s)， 3.03 (3H, s)； 13C NMR (500 MHz, CDCI3) δ 197.6, 157.3, 141.4, 141.0, 140.7, 130.8, 129.8, 128.9, 128.8, 128.7 127.6, 44.2, 36.9。 实施例 2: 3- (4-氯苯基) -4- (4-甲磺酰苯基) - 5Η-噻吩 -2-酮
Figure imgf000015_0001
步骤 1: (4-氯苯基）-硫代乙酸的制备
向 NaHS (1.78 g， 31.8 mmole) 的 1.78 mL H20 溶液中加入 EtOH (18 mL) , 将得 到的溶液冷却至 0 °C， 同时控制内部温度 5°C以下慢慢加入 (4-氯苯基)-乙酰氯。 搅拌 混合物直至 HPLC显示酰氯已完全消耗 (在 (TC大约为 15分钟）。 然后加入 NaOH水溶液（1 N) 调节 pH约 10。 用 Et20萃取混合物， 弃去有机层， 水层用 1 NHC1调节 pH至〜 2， 用 EtOAc (4 x 20 mL)萃取。 合并有机层， 盐水（20 mL)洗涤， 无水 Na2S04干燥， 浓缩至干后得 2.3 g黄色油状粗产物。 LC-MS和 HPLC分析显示目标产物约为 65 AP。 该粗产物不需进一步纯 化直接用于下一步反应。 步骤 2: (4-氯苯基）-硫代乙酸 S- [2- (4-甲磺酰苯基) -2-氧代-乙基]酯 的制备 上一步制备的（4-氯苯基）-硫代乙酸（2.3 g, 65 AP, 约 8.0醒 ole) 的 THF (4.6 mL) 溶液冷却至 0 。C， 加入 Et3N (808 mg, 8.0 匪 ole)形成浆液。 经 10分钟滴加 2 -溴- 1- (4- 甲磺酰苯基） -乙酮（实施例 1步骤 3) (2.21 g, 8腿 ole) 的 THF (28 mL)混合物， 滴加过 程中观察到更多的固体， lOmin后， HPLC指示两种反应物均反应完。 加入 H20 (30 mL)， 反应混合物用 EtOAc萃取（3 X 30 mL), 有机层 Na2S04干燥， 过滤， 浓缩。 残留物用快速 柱层析纯化， 以 30%〜40/。EtOAc/正己烷洗脱， 得白色固体的标题化合物（2.0 g， 产率 65%)。
¾ 丽 R (400 MHz, CDCI3) δ 8.06 (2Η, d, 8.8 Hz), 8.00 (2H， d， J= 8.8 Hz), 7.22 (2H, d， J= 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.29 (2H， s), 3.80 (2H, s) , 3.00 (3H， s). 13C NMR (400 MHz, CDC13) 5195.3， 192.1， 144.6139.5, 131.2， 130.9, 129.3, 129.0, 127.9, 49.2, 44.3, 36.7。 步骤 3: 3- (4-氯苯基 )-4- (4-甲磺酰苯基)- 5H-噻吩- 2-酮的制备 (4 -氯苯基）-硫代乙酸 S-[2- (4-甲磺酰苯基) -2-氧代-乙基]酯（1.0 g, 2.61 mmole) 的 DMF (20 mL)溶液室温下边搅拌边加入三乙胺（923 mg, 9.14 腿 ole)， 反应混合物于 40°C 搅拌 30 min, HPLC指示大部分原料反应完， 且形成两种新的化合物， 然后维持此 温度继续搅拌 30 min， 冷却至 0°C, 用 HOAc (224 μ L)中和， 用 EtOAc(40 mL)稀释， 盐水 (10ml)洗涤， 无水 Na2S04干燥， 真空浓缩至干后得深棕色油状粗产物。用柱层析（1: 1正 己垸 /EtOAC)纯化， 得 320 mg黄色油状泡沬（产率 33.5%)。 进一步纯化可用制备级 HPLC。
:H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.83 (2H， d, J= 8.3 Hz), 7.33 (2H， d， /= 8.3 Hz), 7.24 (2H， d, J= 8.8 Hz) , 7.04 (2H， d， /= 8.8 Hz) , 4.29 (2H, s), 3.00 (3H， s) . 1 C NMR (400 MHz, CDC13) δ 197.3, 157.7, 141.4， 140.5, 135.1， 131.2, 129.1, 128.9, 127.9, 127.8， 44.2, 37.1， 26。 实施例 3: 4 -（4-甲磺酰苯基）- 3- (4-甲氧苯基）- 5Η-噻吩- 2-酮
Figure imgf000016_0001
步骤 1: (4-甲氧苯基) -硫代乙酸的制备
向 NaHS (1.82 g, 32.5 mmole) 的 1.82 mL H20溶液中加入 EtOH (18 mL) , 将此溶 液冷却至 0 °C， 滴加 4 -（甲氧基苯基）乙酰氯（2.0 g， 10.83 mmole) 20 rain以上， HPLC 显示酰氯反应完， 然后加入 1 N HC1 调节 pH至约 2， 用 CH2C12 (3 x 30 mL)洗涤混合物。 合并有机层， 盐水（20 mL)洗涤， 无水 Na2S04干燥， 浓缩至干后得粗产物。 LC- MS和 HPLC 分析显示黄色目标产物约为 75 AP。 该粗产物不需进一步纯化直接用于下一步反应。 步骤 2: (4-甲氧苯基)-硫代乙酸 S- [2- (4-甲磺酰苯基) -2-氧代-乙基]酯的制备 粗硫代酸（75 AP, 约 8.1 mmole) 的 THF (20 mL)溶液冷却至 0 °C， 加入 Et3N (818 mg, 8.1瞧 ole)形成浆液。 滴加 2-溴- 1- (4-甲磺酰苯基） -乙酮（实施例 1步骤 3) (2.2 g, 8 mmole) 的 THF (15 mL)溶液 10 min以上。 30min后， HPLC指示两种反应物均反应完。 混 合物分别用 0.5 N HC1 (20 ml)、 饱和 NaHC03洗涤， Na2S04干燥， 减压浓缩， 得棕色油状 物。 粗产物用硅胶栓 （2:1 EtOAc/正己烷） 处理， 得 2.2 g，白色固体的标题化合物（产 率 73%)。
-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (2Η, d， J= 8.4 Hz) , 7.97 (2H, d, J= 8, 4 Hz)， 7.20 (1H， m), 6.80 (3H, m), 4.33 (2H, s)' 3.80 (2H, s)， 3.75 (3H， s)， 3.00 (3H, s). I C NMR (400 MHz, CDC13) δ 195.6， 192.4, 159.8 144.6, 139.5, 134.1, 129.8， 129.3, 127.8, 121.9, 115.3， 113.1， 55.2, 49.9, 44.2, 36.6。 歩骤 3: 4- (4-甲磺酰苯基)- 3-(4-甲氧笨基)- 5H-噻吩- 2-酮的制备
(4 -甲氧苯基） -硫代乙酸 S- [2- (4-甲磺酰苯基） -2 -氧代-乙基]酯（1.0 g, 2.65mmole) 和 Et3N (934 mg, 9.25 讓 ole)的 THF(20 mL)混合物 45 °C搅拌 1.5 h， HPLC指示达到 80% 转化， 继续搅拌 lh后， 未观察到进一步反应。 反应混合物冷却至 0°C, 用 H0Ac(224 L) 中和， 真空浓缩至 7mL。 用 EtOAc(40mL)稀释得到的溶液， 盐水（10mL)洗涤， 无水 Na2S04 干燥， 真空浓缩至干后得深棕色油状粗产物。 用柱层析（1: 1 正己烷 /EtOAC)纯化， 得 200 mg黄色油状泡沫（产率 21%)。 进一步纯化可用制备级 HPLC。
' lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.88 (2H, d， /= 8.4 Hz), 7.44 (2H, d， 8.4 Hz), 7.26 (1H, m)， 6.88 (1H， m) , 6.72 (2H, m)， 4.37 (2H, s)， 3.74 (3H, s)， 3.07 (3H, s). 1C NMR (400腿 z， CDC13) δ 199.0, 160.1, 157.8, 141.85, 141.5, 141.1， 132.6, 130.3, 129.4, 128.1, 122.5, 115.8, 114,8， 55.6， 44.7, 37。 实施例 4: 4- (4-甲磺酰苯基） -5, 5-二甲基- 3-苯基- 5Η-噻吩 -2 -酮 .
Figure imgf000017_0001
步骤 1: 2-甲基 -1- (4-甲硫苯基) -丙 -1-酮的制备
在干燥的氮气下于 2L的烧瓶中加入 A1C13 (100 g, 0.75 mol)和 C C12 (800 mL)， 悬液室温搅拌 20min。 滴加异丁酰氯（80 g, 0.75 mol) lh以上， 得一均相溶液。 溶液冷 至- 10 °C， 滴加茴香硫醚 （77.6 g, 0.625 mol), 滴加完毕后， 反应混合物于 -10 °C陈 化 lh， 慢慢倾入饱和 NH4C1 ：冰 (500 ml ： 500 g)的混合物中， 烧瓶用 H20 (100 mL)和 CH2C1 (100 mL)充分荡洗数次， 分出下层有机层， 水相用 CH2C12 (300 mL)萃取一次， 合 并有机层， 用盐水洗涤， Na2S04干燥， 真空浓缩至干后得白色固体标题化合物。 粗产物 不需进一步纯化直接应用。 步骤 2: 1_(4-甲磺酰苯基) - 2-甲基-丙 -1-酮的制备
在步骤 1制得的产物的 CH2C12 (800 mL)溶液中加入 m- CPBA (380 g)， 加完后用 HPLC 监测直到 HPLC显示起始材料全部转化为所需产物，
Figure imgf000017_0002
应， 得到的混合物剧烈搅拌 lh， 分出有机层， 水层用 CH2C12(2 X 500 mL)萃取， 合并有 机层，盐水洗涤， MgS04干燥，过滤，浓缩后得白色固体粗产物，用 0 (200ιηΐ;^ΠΙΡΑ (100 ml)洗涤， 真空干燥过夜， 得白色固体 1_(4_甲磺酰苯基） -2-甲基 -丙- 1-酮（109 g, 两步 总产率 77%)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.06-8.04 (m， 2H), 8.02—7.90 (m, 2H)， 3.54—3.51 (ra, 1H 3.04 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H) 13C NMR (500 MHz, CDC13) δ 203.07, 143.73, 140.21， 129.0， 127.65, 44.16, 35.89, 18.70。 步骤 3: 2-溴- 1- (4 -甲磺酰苯基)- 2-甲基-丙- 1-酮的制备
在酮砜（109 g， 0.482 mol)的 HOAc (500 ml)溶液中， 室温下一边搅拌一边加入浓 HC1 (1.0 mU o 另在滴液漏斗中放入 Br2 (74.8 g, 0.468 mole) , 先加入 2. OmL Br2， 反 应诱导期约 20 min, 以溴的棕色迅速消失为指示。 诱导期后， 经 1小时逐滴加入剩下的 Br2， 室温陈化反应物 2小时， 产物从溶液中析出， 过滤反应混合物， 固体产物分别用 0 (100 ml)和 IPA (100 ml)洗涤一次， 得白色固体标题化合物（127 g， 89%)。
LH-NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.06-8.04 (m, 2H), 8.02-7.90 (ra, 2H 3.02 (s， 3H), 1.17 (s， 3H), 1.16 (s, 3H) 13C NMR (500 MHz, CDC13) δ 196.08, 143.22， 139.72， 130.54, 127.19, 59.99, 44.20, 30.92。 步骤 4: 硫代乙酸 S-[2-(4-甲磺酰苯基)- 1, 1-二甲基 2-氧代-乙基]酯的制备 将 2-溴- 1- (4-甲磺酰苯基） -2-甲基-丙- 1-酮（8.12 g， 26.6 mmol CH3C0SK (3.03 g, 26.6 ol)和无水 EtOH (30 ml)的混合物在室温下搅拌 16 h， 真空除去 Et0H， 残留 物用 Et0Ac(100 mL)稀释， 用水、 盐水洗涤， 有机相用无水 MgS04干燥， 过滤， 真空蒸去 溶剂得粗产物。
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.02 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 3.02 (s， 3H), 2.09 (s, 3H), 1.64 (s， 6H) 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 200.36, 194.30， 142.41, 141.22, 129.07, 126.70, 55.30， 44.08, 29.89， 26.39。 步骤 5: 2-巯基 1- (4-甲磺酰苯基) -2-甲基-丙 -1-酮的制备
1.5g硫代乙酸溶于 MeOH (20ml)的溶液一边搅拌， 一边用浓盐酸（2.0 ml)处理， 反 应混合物于 60 °C加热 16 ho 用 P e共沸法除去溶剂并处理残留物共三次， 得淡黄色油 状物 （800 mg)。
- NMR (CDC13) δ 3.04 (s， 3H) 13C NMR (125 MHz, CDC13) 5200.9, 142.3, 141.4， 129.5， 126.9, 48.6, 44.3, 29.0。 步骤 6: 苯基硫代乙酸 S- [2- (4-甲磺酰苯基) -1， 1-二甲基 -2-氧代-乙基]酯的制备 在硫醇（800 mg, 3.1 mmol, MW 258)的 C C12 (10 ml)溶液中， 室温下边搅拌边滴 加苯乙酰氯（529 mg, 3.41 mmol), 然后加入吡啶（363 rag, 4.65 mmol)。 反应混合物室 温搅拌 4h， 用 EtOAc稀释反应混合物， 依次用饱和 NH4C1、 盐水洗涤， MgS04干燥， 过滤， 减压浓缩得 1. lg的标题化合物（产率 94%)。
NMR (500MHz, CDC13) δ 7.90 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 7.15-7.14 (m, 3H) , 6.90 (m, 2H)， 3.53 (s， 2H) , 2.96 (s, 3H), 1.61 (s, 6H) 1 C NMR (500 MHz, CDC13) δ 200.0, 195.5， 142.2, 140.6, 132.3, 129.0， 128.7, 128.3 127.2, 126.6， 55.1， 49.4, 43.8, 26.1。 步骤 7: 4-(4-甲磺酰苯基)- 5,5二甲基_3-苯基-511-噻吩-2-酮的制备
向 2 -巯基 1- (4-甲磺酰苯基） -2 -甲基 -丙- 1-酮（1.1 g, 2.92腿 ol)的 THF (30 ml) 溶 液中加入三乙胺（1.01 g， 10 匪 ole)， 反应混合物在 50- 55。C加热 3h， 反应混合物冷却 至室温， 用 1 N HC1 (lOraL, 10 匪 ol)处理。 真空浓缩， 残留物用 EtOAc稀释， 水洗涤， 有机相用 MgS04干燥， 过滤并浓缩， 残留物用硅胶层析纯化， 以 25%， 40%, 55% EtOAc/ 正己烷洗脱， 得白色固体标题化合物（188mg, 产率 18°/。， MW 358)。
^- MR (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 16.5 Hz,
2H), 7.20-7.18 (m, 3H) , 7.07—7.05 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 1.72 (s， 6H)； 13C NMR (500 MHz, CDC13) δ 195.7， 167.6， 139.7, 130.3, 129, 5， 128.1， 127.8, 127.2, 56.4, 44.0, 27.9. 生物活性试验
本发明中化合物对 COX- 1和 C0X-2的体外抑制效果已按文献（Inflammation Research, 1996, 45: 68-74) 方法进行了人体全血试验。 在大多数组织中 COX- 1是组成 型表达的， 负责维持生理过程中前列腺素（prostanoid)的生物合成。 相反， C0X-2的表 达是在不同的因子如佛波酯， 细胞因子及脂多糖 （LPS)处理的细胞中是诱导型的。 COX- 1和 C0X- 2酶有 60%的序列同源性，大量的 COX- 1 酶存在于人体全血的血小板中 (Drug Development Research, 1992, 25: 249) , 对于凝血嗯垸 Β2 (ΤχΒ2) 生产， 在凝 血后测定 COX- 1酶活性，在脂多糖（LPS)保温后，从人全血诱导 C0X- 2酶。正常人血中 C0X-2 表达的时间和浓度的依赖性诱导 （Inflammation Research, 1999， 48: 133-138)。 可 用该实验评价 C0X-2抑制剂对 PGE2生产的抑制作用。 这些实验提供了最可靠的 C0X-1 及 C0X-2 酶的内在抑制作用， 也比其它体外实验更好地预测选择性 C0X- 2抑制剂的体内效 应。 . 人全血中 C0X- 1的活性
采集健康志愿者的新鲜血液置于不含抗凝剂的玻璃试管中。定量吸取血样 （500 μΐ) 与 5 μΐ载体（DMS0)或 5 μΐ 被试化合物混合， 使最终浓度为 1 到 50 μΜ, 于 37 °C维持 1 h。 每个化合物用 5种不同浓度， 重复三份。 孵化结束后， 离心（5 min, 12,000Xg)分 离血清。 取 100 μΐ 血清与 400 μΐ 甲醇混合以沉淀蛋白， 上清液用酶免疫测试试剂盒 (Amersham)测定 ΤχΒ2 的水平。 IC5Q值通过 InPlot, GraphPad软件用非线性回归获得。 人全血中 C0X- 2的活性
采集健康志愿者的新鲜血液置于肝素处理过的试管中，立即从 2 mL血中分离血浆作 为 PGE2的基础水平。 剩余的血用 LPS (100 g/mL 最终浓度）于室温保温 5 min, 定量吸取 500 μΐ血样与 5 μΐ载体（DMSO)或 5 μΐ最终浓度从 50 ηΜ到 5 μΜ的被试化合物保温， 于 37 °C维持 24 h。 以适量的磷酸盐缓冲液 (非 LPS)作为空白。 保温结束后， 血样于 12, 000 X g离心 5 miri得到血浆。 取 100 μΐ血浆与 400 μΐ 甲醇混合以沉淀蛋白， 上清液用放射 免疫法（ELISA)试剂盒（Amersham)测定 PGE2 的水平。 IC5。值通过 InPlot, GraphPad软件 用非线形回归获得。 体内试验
将实施例 1化合物悬浮于 1. 5%甲基纤维素水溶液中口服给药，对于大鼠该悬液剂量 为 10 ral/kgc 在给药前大鼠被固定， 可给水， 持续 18h。 布洛芬为阳性对照。 用在不同 的动物模型中实现与布洛芬相同体内效果的实施例 1化合物的剂量指示效能。 大鼠中分枝杆菌诱导的水肿
选用 200 ± 20g的 SD雄性大鼠， 随机分成 5组， 每组 10只。于起始时间 0口腔施用实施 例 1化合物（3， 9， 27mg/kg) , 布洛芬（200mg/kg)和载体。 一小时后， 在大鼠左后足跖皮 下注射分枝杆菌（0. 05 ml， GIBC0BRL) , 18h后， 用器官充满度测量器（IITC 585型）测定 大鼠足跖容积， 结果用后足跖肿胀度的平均值表示。 （表 1)。
表 1 对大鼠分枝杆菌-诱导的足跖水肿的抑制
Figure imgf000020_0001
大鼠中分枝杆菌诱导的关节炎
选用 200± 20g的 SD雄性大鼠， 随机分成 5组， 每组 10只。 第一天， 每只大鼠经右后 足掌皮下注射分枝杆菌悬液（0. 05 ml， GIBC0BRL) , 于致关节炎后 19天， 口服施用实 例 1化合物（3， 9， 27mg/kg) , 布洛芬（200mg/kg)和载体， 一天一次， 连续给药 7天。 最 后一次给药 18h后， 用器官充满度测量器（IITC 585型）测定足跖容积。 （表 2)
表 2 对分枝杆菌诱导的大鼠佐剂性关节炎的抑制
组别 足跖水肿 （ml 土 SD)
对照 0. 283 士 0. 079
布洛芬， 200 mg/kg 0. 161 士 0. 073
化合物 1， 27 mg/kg 0. 183 士 0. 063
化合物 1， 9 rag/kg 0. 206 ± 0. 068
化合物 1， 3 mg/kg 0. 229 + 0. 106 大鼠中机械引起的痛觉过敏
在大鼠机械引起的痛觉过敏模型中测定实施例 1中化合物的镇痛作用。 记录机械 激后大鼠右足回缩时的阈值。 在口腔施用实施例 1的化合物 1后 20、 40、 90及 150min测 阈值的增加， 用下式表示麻醉效果。
给药后的阈值 -给药前阈值
麻醉效果（%) = X 100%
给药前阈值
大鼠中痛觉过敏的阈值
Figure imgf000021_0001
表 5. 对大鼠机械诱导的痛觉过敏的麻醉作用
Figure imgf000021_0002
毒理试验
对于一次给药急性毒性试验，将实施例 1中的化合物悬浮于 1. 5%甲基纤维素溶液中 对 DW大鼠给药， 化合物 1最大耐受量达到 7, 200 mg/kg (经口），和 4, 200 mg/kg (腹腔）， 未 见死亡和其它明显毒副作用。 此研究提示， 本发明所述化合物具有很好的安全性。

Claims

权 利 要 求
1.一种式 (I)所示的 4-芳基- 5H-噻吩 -2-酮化合物， 或其药学上可接受的盐：
Figure imgf000022_0001
式中 从下列基团中选出：
(a) 1-6个碳原子的垸基；
(b) 1到 6个碳原子的卤代烷基；
(c) N 基团;
(d) NHC (0) R5, 其中 为 1-6个碳原子的垸基， 或 1-6个碳原子的低级卤代垸基； (e) NR6R7， 其中 R^P R7分别从氢或 1-6个碳原子的低级烷基， 或 1-6个碳原子的低级 卤代垸基选出； ' 和 R3分别从下列基团中选出：
(a) 氢；
(b) 1-6个碳原子的低级烷基；
(c) 0H;
R4从下列基团中选出：
(a) 氢；
(b) 卤素；
(c) 1-6个碳原子的低级烷基；
(d) 1-6个碳原子的低级卤代烷基； '
(e) 1_6个碳原子的低级烷氧基；
(f) NR8R9其中 和 分别是 1-6个碳原子的低级烷基；
(g)未取代的苯基， 或被 1到 3个以下基团取代的苯基： 素原子， CN， NH2， OH, CF3， 1 - 6个碳原子的低级垸基， 1-6个碳原子的低级卤代烷基、 1-6个碳原子的垸氧基；
(h)未取代或取代的吡啶或其 N-氧化物基团，其中取代基选自 1到 3个卤素原子或 1 - 6 个碳原子的低级烷基， CN， N¾， OH, CF3;
(i)单-， 双-或者三-取代芳香杂环， 其中芳香杂环是 5元芳香单杂环， 该环有一个杂 原子是 S， 0或者 N,或者任选地有 1， 2， 3个附加的氮原子； 或者芳香杂环是一个 6元单杂 环， 该环有一个杂原子 N或任选的 1 , 2， 3附加的氮原子， 其中取代基从下列基团中选出： 氢， 1到 3个卤原子， 1-6个碳原子的低级烷基， CN， CF3， NH2， OH, 1-6个碳原子的低级卤 代烷基；
(j)具有 8， 9， 10个原子的双杂环， 该杂环包含 2到 5个杂原子， 杂原子分别从 0， S, N中选出， 其中取代基从下列基团中选出： 氢， 1到 3个卤原子， 1-6个碳原子的低级烷基， CN, CF3, NH2， OH, 1-6个碳原子的低级卤代垸基；
X取代基从下列基团中选出-
(a) 氢原子；
(b) 位于可取代的位置的卤素原子;
(c) 1-6个碳原子的烷基；
(d) CN;
(e) N02;
(f) OH;
(g) CF3;
(h) C02H;
(i) NH2。
2.如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 1^是1- 6个碳原子的烷基。
3. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 和 分别是氢、 或 1-6个碳原子的 低级垸基。
4. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R4是未取代的苯基， 或被 1到 3个以下 基团取代的苯基： 卤素原子， CN， NH2， OH, CF3, 1-6个碳原子的低级垸基， 1-6个碳原 子的低级卤代垸基、 1-6个碳原子的烷氧基。
5. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， X是氢原子或卤素原子。
6. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 是 4_ (4-甲磺酰苯基） - 3-苯基- 5H -噻 吩- 2-酮、 3 - (4-氯苯基）-4- (4 -甲磺酰苯基） - 5H-噻吩- 2-酮、 或 4- (4-甲磺酰苯基） -
3- (4-甲氧苯基）- 5H-噻吩- 2-酮。
7. 一种药物组合物， 其特征在于， 含有权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受 的盐， 以及药学上可接受的载体。
8. 权利要求 1所述化合物的用途， 其特征在于， 用于制备治疗 C0X-2介导的疾病的药 物。
9. 一种式（I)所示的 4-芳基 -5H-噻吩 -2-酮化合物的制备方法，
Figure imgf000023_0001
式中 从下列基团中选出：
(a) 1-6个碳原子的垸基；
(b) . 1到 6个碳原子的卤代垸基;
(c) NH2基团； (d) NHC (0) R5， 其中 为 1-6个碳原子的垸基， 或 1-6个碳原子的低级卤代垸基；
(e) NR6R7， 其中 和 分别从氢或 1-6个碳原子的低级垸基， 或 1-6个碳原子的低级 卤代烷基选出；
和 R3分别从下列基团中选出- (a) 氢；
(b) 1 6个碳原子的低级烷基；
(c) 0H;
R4从下列基团中选出：
(a) 氢；
(b) 卤素；
(c) 1-6个碳原子的低级烷基；
(d) 1-6个碳原子的低级卤代烷基；
(e) 1-6个碳原子的低级烷氧基；
(f) NR8R9其中 和 分别是 1_6个碳原子的低级垸基；
(g)未取代的苯基， 或被 1到 3个以下基团取代的苯基： 卤素原子， CN， NH2, OH, CF3， 1-6个碳原子的低级烷基， 1-6个碳原子的低级卤代烷基、 1-6个碳原子的烷氧基；
(h)未取代或取代的吡啶或其 N-氧化物基团，其中取代基选自 1到 3个卤素原子或 1 - 6 个碳原子的低级烷基， CN， NH2， OH, CF3;
(i)单-， 双-或者三-取代芳香杂环， 其中芳香杂环是 5元芳香单杂环， 该环有一个杂 原子是 S， 0或者 N,或者任选地有 1， 2， 3个附加的氮原子； 或者芳香杂环是一个 6元单杂 环， 该环有一个杂原子 N或任选的 1， 2, 3附加的氮原子， 其中取代基从下列基团中选出： 氢， 1到 3个卤原子， 1-6个碳原子的低级烷基， CN, CF3， NH2, OH, 1-6个碳原子的低级卤 代垸基；
(j)具有 8， 9， 10个原子的双杂环， 该杂环包含 2到 5个杂原子， 杂原子分别从 0， S, N中选出， 其中取代基从下列基团中选出： 氢， 1到 3个卤原子， 1-6个碳原子的低级烷基， CN， CF3， NH2, OH, 1-6个碳原子的低级卤代烷基；
X取代基从下列基团中选出-
(a) 氢原子；
(b) 位于可取代的位置的卤素原子； '
(c) 1-6个碳原子的烷基；
(d) CN;
(e) N02;
(f) OH;
(g) CF !
(h) C02H;
(i) NH2， 其特征在于， 包括步骤：
(a)催化剂 A1C13存在下， 通过 Friedel-Crafts 反应将酰基引入茴香硫醚衍生物而获得式 (ΙΠ)的酮；
Figure imgf000025_0001
(b)酮 (III)通过硫醚基团的氧化生成相应的砜 (IV),
Figure imgf000025_0002
IV
(c)用溴卤化砜 (IV), 形成溴酮 (V);
Figure imgf000025_0003
(c)溴酮 (V)与 CH3COSK在有机溶剂中反应获得式 VII化合物;
Figure imgf000025_0004
(d)(VII)在有机溶剂中用浓盐酸水解制得 VIII化合物;
Figure imgf000025_0005
(e)式 VIII化合物与酰氯进行偶联反应， 制得式 VI化合物;
Figure imgf000025_0006
(f)式 VI的化合物在碱存在下， 在有机溶剂中脱水， 形成式 I化合物。
10. 一种式 I化合物的制备方法，
Figure imgf000026_0001
式中 从下列基团中选出：
(a) 1-6个被原子的烷基；
(b) 1到 6 个碳原子的卤代垸基；
(c) NH2基团；
(d) NHC (0) R5, 其中 R5为 1_6个碳原子的烷基， 或 1-6个碳原子的低级卤代烷基；
(e) NR6R7, 其中 R n R7分别从氢或 1-6个碳原子的低级垸基， 或 1-6个碳原子的低级 卤代垸基选出；
和 都是^
从下列基团中选出：
(a) 氢；
(b) 卤素；
(c) 1-6个碳原子的低级烷基；
(d) 1-6个碳原子的低级卤代垸基；
(e) 1-6个碳原子的低级垸氧基；
(f) NR8Rg 其中 和 分别是 1-6个碳原子的低级烷基；
(g)未取代的苯基， 或被 1到 3个以下基团取代的苯基： 素原子， CN， NH2， OH, CF3, 1-6个碳原子的低级烷基， 1-6个碳原子的低级卤代烷基、 1-6个碳原子的垸氧基；
(h)未取代或取代的吡啶或其 N-氧化物基团，其中取代基选自 1到 3个卤素原子或 1 - 6 个碳原子的低级垸基， CN， NH2, OH, CF3;
(i) 单-， 双-或者三-取代芳香杂环， 其中芳香杂环是 5元芳香单杂环， 该环有一个杂 原子是 S， 0或者 N，或者任选地有 1， 2, 3个附加的氮原子； 或者芳香杂环是一个 6元单杂 环， 该环有一个杂原子 N或任选的 1， 2， 3附加的氮原子， 其中取代基从下列基团中选出： 氢， 1到 3个卤原子， 1-6个碳原子的低级烷基， CN， CF3， 而2， 0H, 1-6个碳原子的低级卤 代烧基；
(j)具有 8， 9， 10个原子的双杂环， 该杂环包含 2到 5个杂原子， 杂原子分别从 0， S， N中选出， 其中取代基从下列基团中选出： 氢， 1到 3个卤原子， 1-6个碳原子的^ ^级烷基， CN, CF3， N ， OH, 1-6个碳原子的低级卤代烷基；
X取代基从下列基团中选出- (a) 氢原子；
(b) 位于可取代的位置的卤素原子；
(c) 1-6个碳原子的烷基； .
(d) CN;
(e) N02;
(f) OH;
(g) CF3;
(h) C02H;
(i) NH2，
其特征在于， 包括步骤：
(a)将腈与 MeLi在低温反应， 然后用酸水解， 生成式（III)的酮;
Figure imgf000027_0001
(b)式（III)的酮用两当量的 mCPBA氧化生成砜（IV)
Figure imgf000027_0002
(c) 砜（IV)用溴在酸性介质中溴化而得到式（V)的溴酮;
Figure imgf000027_0003
(d)式 V溴酮与硫代酸反应获得式 VI硫代酯化合物;
Figure imgf000027_0004
(e)式 VI硫代酯在碱存在下， 在有机溶剂中脱水， 形成式 I化合物 <
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