WO2004069286A2 - Für die wärmeanwendung zur beschleunigung der permeation von wirkstoffen geeignetes transdermales therapeutisches system und seine verwendung - Google Patents

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Definitions

  • Transdermal therapeutic system suitable for the application of heat to accelerate the permeation of active substances and its use
  • Transdermal therapeutic systems have meanwhile become a well-established pharmaceutical form, which is also well accepted by patients because of their therapeutic advantages. Due to the barrier effect of human skin, however, the transdermal administration of active ingredients with topical and systemic action is limited to substances which, due to their effectiveness at low doses and their physicochemical properties, can permeate through the skin in an acceptable area in pharmacologically sufficient quantities ,
  • a first approach to achieve this goal was the use of special substances, the so-called permeation enhancers, which also diffuse into the skin and influence the structure of the stratum corneum, the main diffusion barrier.
  • permeation enhancers include fatty alcohols, fatty acids and fatty acid esters, dimethyl sulfoxide, glycerol derivatives, polyoxyethylated fatty alcohols and fatty acids.
  • transdermal system that takes advantage of this effect is described in US Pat. No. 4,898,592.
  • the transdermal system described there optionally contains a heat-conducting layer in order to use the body heat to increase the temperature at the application site of the TTS. While this system operates purely passively, a system is described in US Pat. No. 4,230,105 which actively develops heat after activation with water and thereby increases the permeation rate for active substances.
  • the patient should be given a sufficient amount on the one hand to be symptom-free, on the other hand, because of the side effects, the amount that should be administered should not exceed the amount appropriate for the situation.
  • the application of heat to the system can temporarily increase the amount of active substance released in the event of pain and thus adapt it to the increased demand.
  • the object of this invention is therefore to develop formulations for the active ingredient-containing parts of a matrix system which are particularly well suited to increasing the active ingredient release for all or part of the application time by the application of heat.
  • matrix systems consist only of an active substance-impermeable backing layer, an active substance-containing and ideally self-adhesive matrix layer and a protective layer to be removed before use.
  • the active substance-containing layer usually consists, in addition to the active substance, for the most part of polymers based on polyacrylates, polyisobutylene, polyisoprene, block polymers of styrene-polybutylene-styrene, polysiloxanes, polyurethanes or hydrogels.
  • Matrices based on polyisobutylene and block polymers in particular contain additional tackifiers based on hydrocarbon resins and / or rosin derivatives. All matrices can contain additional auxiliaries that influence the solubility of the active ingredient or permeation enhancers that increase the absorption rate from the system.
  • the active ingredient uptake is usually controlled less by the system but to a large extent by the skin itself.
  • a control membrane to the matrix on the skin side and, if necessary, the membrane with an adhesive layer for anchoring the system to the skin provided in order to achieve better system control.
  • the skin-side adhesive layer for anchoring on the skin can also be loaded with active ingredient. This portion is then delivered without membrane control to e.g. to saturate a possible skin depot for the active ingredient as quickly as possible.
  • thermodynamic activity of the active ingredient is the decisive parameter determining the release rate for the in vivo delivery of active ingredient in simple monolytic matrix systems.
  • the maximum thermodynamic activity is reached when the concentration of the active ingredient corresponds to the saturation concentration of the active ingredient in the matrix formulation.
  • a further increase in the active substance concentration does not lead to a further increase in the thermodynamic activity if the proportion of the active substance exceeding the saturation solubility as a pure active substance, i.e. in the form of crystals, or in the case of low-melting ones
  • Active substances as a liquid phase in which the matrix is present. Is the active ingredient in one of the
  • Amount in the system in excess of saturation concentration is called supersaturated systems. Since the active ingredient in such systems tends to recrystallize or form its own phase during storage, such systems must be regarded as meta- or unstable.
  • thermodynamic activity of the active ingredient should be unchanged after the application of external heat
  • thermodynamic activity of the active ingredient must quickly return to the initial level after the application of heat.
  • the system must be designed in such a way that even when heat is applied and the associated temporarily increased rate of release, the active ingredient delivery is guaranteed at the desired level for the entire application time and the system is not exhausted prematurely.
  • transdermal therapeutic system according to claim 1 of the present application.
  • the subject of the application is therefore a transdermal therapeutic system (TTS) suitable for the administration of at least one pharmacologically active substance in a temperature range above the skin temperature, comprising a drug-impermeable backing layer, at least one drug-containing matrix layer on the Basis of at least one polysiloxane, a removable protective layer, and an internal and / or external heat-releasing element, characterized in that a) the active substance-containing layer consists of polysiloxane at least 80% by weight without taking the active substance into account, b) the active substance at most 20% by weight is in solution, and c) the active ingredient in the polysiloxane has a saturation solubility of at most 5% by weight.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the TTS according to the invention e.g. B. in the form of a matrix layer, an internal heat-emitting element.
  • a preferred embodiment of the present invention is a TTS, which is connected to an external heat-emitting element, a so-called heat pack, which can be removed or replaced without damaging the transdermal system.
  • this element can also be present separately from the TTS, but in a common packaging unit.
  • the present invention furthermore relates to the use of the TTS defined above for the transdermal administration of active substances at temperatures higher than the skin temperature, characterized in that after the protective layer has been removed, the matrix layer covered by the backing layer is applied to the skin and either by an internal heat-releasing element or by connecting the TTS to an external heat-emitting element (so-called heat pack), the matrix layer is heated to a temperature which is higher than the skin temperature for a certain time. In a preferred embodiment of the use, the matrix is heated to a temperature up to and including 50 ° C.
  • the present invention also relates to a packaging unit in which the TTS and the external heat-emitting element (heat pack) are packaged separately from one another.
  • Internal or external heat-emitting elements according to the invention can be those such as, for. B. have been described in US Pat. Nos. 5,919,479 and 6,261,595.
  • Polysiloxanes (more precisely: polyorganosiloxanes) are available in the form of solutions or as solvent-free two-component systems. Due to the variation of the organic part of the polysiloxanes, there are a large number of different polysiloxanes, although only polydimethylsiloxanes have been used for transdermal systems.
  • the polysiloxane In two-component systems, the polysiloxane has a relatively low molecular weight and is liquid to viscous at room temperature. Only when the two components are combined does cross-linking take place, each of which leads to a usable product.
  • Dissolved polydimethylsiloxanes according to the following structural formula are preferably used for the production of transdermal systems.
  • methyl groups can be replaced in whole or in part by other alkyl or phenyl radicals.
  • the molecular weight and degree of crosslinking are important parameters that determine the cohesion and stickiness of the polymer after removal of the solvent.
  • polysiloxanes are characterized by good skin tolerance, low solubility for most active ingredients and an extremely high diffusion coefficient for the dissolved portion of the active ingredient. For the purposes of this invention, the low dissolving capacity and the high diffusion coefficient are particularly important.
  • a suitable choice of the ratio of active ingredient to polysiloxane can ensure in any case that at least 80% of the active ingredient is undissolved in the matrix if the active ingredient has a solubility of not more than 5% by weight. Since therefore only a small part of the amount of active ingredient to be dispensed during the application period is present in the matrix in dissolved form, the redissolving of the active ingredient and its rapid diffusion to the dispensing surface is important in order to increase the concentration of the dissolved active ingredient in the matrix in the vicinity of the saturation concentration hold and thus to ensure a constant high thermodynamic activity of the active ingredient over the application period. Polysiloxanes also ideally meet this condition due to their high diffusibility.
  • the TTS and thus the matrix is heated to temperatures of up to 50 ° C. It can be assumed without exception that the temperature increase results in an increase in the saturation solubility of the active ingredient and an increase in the concentration of the dissolved active ingredient. Since this increases the thermodynamic activity of the active ingredient in the matrix and the diffusion coefficient of the active ingredient in the stratum corneum, the rate of release of the active ingredient from the TTS to the organism increases.
  • Base polymer for matrices meet this condition because of their poor solubility for Active substances in an ideal way, since due to the low saturation solubility of active substances in such matrices, the return of the concentration of the dissolved active substance to the saturation concentration is achieved within a short time by the active substance delivery to the organism. A return to the saturation solubility by recrystallization of the active ingredient dissolved above the saturation solubility is only theoretically possible, since active ingredients or other dissolved substances crystallize only with difficulty or very slowly in polymers.
  • TTS which represents the worst case of a TTS based on a silicone adhesive in the sense of this invention, is compared with a very typical TTS based on polyacrylate adhesives.
  • Active substance loading 20 mg / TTS
  • Coating weight polyacrylate system 50 g / m - -
  • Active ingredient delivery 50 ⁇ g / h
  • TTS for the purposes of this invention can be produced by suspending the active ingredient in the solution of the polysiloxane, adding all other auxiliaries and homogenizing the mass by stirring. After coating on a suitable film, the solvent of the adhesive is evaporated off and the dried film is laminated with the backing layer of the TTS. The finished TTS are then punched out of this laminate.
  • the entire procedure is exemplified using example 1 with fentanyl as the base.
  • Example 2 describes the production of a TTS with an additional control membrane.
  • Analgesics such as B. fentanyl or a fentanyl analogue, butorphanol, oxicodone, ketorolac, buprenorphine, morphine, tetracaine, lidocaine, bupivacaine, prilocaine and benzocaine;
  • Antiparkinsonian drugs such as B.Biperiden, Selegillin, Pramipexol Broncholytika such.
  • Example 1 TTS with fentanyl as an active ingredient without a control membrane
  • fentanyl base 3 g are added to 138 g of a 70 percent solution of a silicone adhesive in n-heptane (BIO-PSA 4301, Dow Corning) and suspended in this solution by stirring.
  • the suspension is then coated on a suitable removable protective film (Scotchpak 1022, 3M) in a thickness that results in a coating weight of 100 g / m 2 after removal of the solvent.
  • the dried film is then laminated with a 23 ⁇ m thick polyester film, the back layer of the TTS, and the TTS is punched out of this laminate.
  • the individual TTS are packed in a bag made of a heat-sealable packaging laminate.
  • Example 2 TTS with fentanyl as an active ingredient with control membrane
  • control membrane 50 ⁇ m thick EVA film with a vinyl acetate content of 19%) is then laminated onto the dried film.
  • the removable protective film is removed from the reservoir layer produced under a and laminated onto the membrane of the skin adhesive layer produced under b.
  • the individual TTS are punched from the entire laminate and packed in a bag made of a heat-sealable packaging laminate.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) enthaltend mindestens einen pharmakologischen Wirkstoff, welches geeignet ist für eine Erwärmung auf eine über der Hauttemperatur liegende Temperatur zur Steigerung der Permeationsrate des Wirkstoffs, umfassend mindestens eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, mindestens eine den Wirkstoff enthaltende Schicht und eine abziehbare Rückschicht, das dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffhaltige Schicht vorwiegend aus einem Polysiloxan besteht, worin der Wirkstoff teilweise gelöst vorliegt.

Description

Für die Wärmeanwendung zur Beschleunigung der Permeation von Wirkstoffen geeignetes transdermales therapeutisches System und seine Verwendung
Transdermale Therapeutische Systeme ( TTS ) sind mittlerweile eine gut eingeführte Arzneiform geworden, die wegen ihrer therapeutischen Vorteile auch von den Patienten gut akzeptiert wird. Aufgrund der Barrierewirkung der menschlichen Haut ist allerdings die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen mit topischer und systemischer Wirkung auf Substanzen beschränkt, die auf Grund ihrer Wirksamkeit bei schon geringen Dosen und ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften auf einer akzeptablen Fläche in pharmakologisch ausreichender Menge durch die Haut permeieren können.
Es gab und gibt deshalb zahlreiche Anstrengungen die Barrierewirkung der Haut zu beeinflussen und dadurch das Spektrum der für die transdermale Therapie geeigneten Wirkstoffe zu erweitern. Ein erster Ansatz dieses Ziel zu erreichen war die Verwendung von speziellen Substanzen, den sogenannten Permeationsenhancern, die ebenfalls in die Haut eindiffundieren und die Struktur des Stratum Corneums, der Hauptdiffusionsbarriere, beeinflussen. Beispielhaft seien genannt Fettalkohole, Fettsäuren und Fettsäureester, Dimethylsulfoxid, Glycerinderivate, polyoxyethylierte Fettalkohole und Fettsäuren.
Neben diesem sogenannten chemischen Enhancement wurden auch physikalische Verfahren wie elektrischer Strom bei der sogenannten Iontophorese, Ultraschall bei der sogenannten Sonophorese und Wärme erfolgreich eingesetzt.
Das einfachste physikalische Mittel, um die Durchlässigkeit der Haut für chemische Substanzen zu steigern, ist die Einwirkung von Wärme.
Ein transdermales System, das sich diesen Effekt zu Nutze macht, ist in der US Patentschrift 4,898,592 beschrieben. Das dort beschriebene transdermale System enthält optional eine wärmeleitende Schicht, um die Körperwärme zur Erhöhung der Temperatur an der Applikationsstelle des TTS zu nutzen. Während dieses System rein passiv arbeitet, ist in der US-Patentschrift 4,230,105 ein System beschrieben, das nach Aktivierung mit Wasser aktiv Wärme entwickelt und dadurch die Permeationsrate für Wirkstoffe steigert.
In der US-Patentschrift 5,919,479 ist ein Prinzip beschrieben, das die Anwendung von kontrollierter Wärme in Kombination mit der Anwendung von Lokalanesthetika offenbart. Die Wärme wird dabei durch die Reaktion von Luftsauerstoff mit auf Aktivkohle befindlichem pyrophorem Eisen in Gegenwart von Wasser erzeugt.
In der US -Patentschrift 6,261,595 wird beschrieben, wie wärmeerzeugende Vorrichtungen mit konventionellen transdermalen Systemen vorteilhaft kombiniert werden können. Es wird darauf hingewiesen, daß es besonders vorteilhaft ist, wenn das transdermale Systeme so beschaffen ist, daß das Wärme erzeugende bzw. -abgebende Element jederzeit angebracht, entfernt bzw. ausgetauscht werden kann, ohne das transdermale System zu schädigen. Die leichte Austausch- bzw. Entfembarkeit ist speziell wichtig, wenn die Wirkstoffabgabe an die jeweiligen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden soll. Dies ist z.B. besonders wünschenswert, wenn es sich bei dem Wirkstoff um ein Schmerzmittel handelt. Besonders bei nebenwirkungsreichen Schmerzmitteln wie Opiaten, Fentanyl und fentanylanalogen Substanzen sollte der Patient einerseits jeweils eine ausreichende Menge zugeführt bekommen, um beschwerdefrei zu sein, andererseits sollte wegen der Nebenwirkungen auch nicht mehr als die der jeweiligen Situation angemessene Menge verabreicht werden. Durch die Anwendung von Wärme kann bei auftretenden Schmerzen die Wirkstoffabgabe des Systems zeitweise erhöht und damit dem gestiegenen Bedarf angepasst werden.
In keiner der obigen Patentschriften wird jedoch auf die besonderen Anforderungen an die Eigenschaften der Matrix, den wirkstoffhaltigen Teil von transdermalen Systemen, bei Anwendung von Wärme zur Erhöhung der Permeationsrate eingegangen.
Aufgabe dieser Erfindung ist es deshalb, Formulierungen für die wirkstoffhaltigen Teile eines Matrixsystems zu entwickeln, die besonders gut geeignet sind, die Wirkstoffabgabe für die ganze oder einen Teil der Applikationszeit durch die Anwendung von Wärme zu erhöhen. Matrixsysteme bestehen im einfachsten Fall lediglich aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einer wirkstoffhaltigen und idealerweise selbstklebenden Matrixschicht und einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzschicht. Die wirkstoffhaltige Schicht besteht üblicherweise neben dem Wirkstoff zum größten Teil aus Polymeren auf der Basis von Polyacrylaten, Polyisobutylen, Polyisopren, Blockpolymeren aus Styrol-Polybutylen-Styrol, Polysiloxanen, Polyurethanen oder Hydrogelen. Speziell Matrices auf Basis von Polyisobutylen und Blockpolymeren enthalten zusätzliche Klebrigmacher auf der Basis von Kohlenwasserstoffharzen und/ oder Kolophoniumderivaten. Alle Matrices können zusätzliche Hilfsstoffe enthalten, die die Löslichkeit des Wirkstoffs beeinflussen bzw. Permeationsenhancer, die die Absorptionsrate aus dem System erhöhen.
Bei Matrixsystemen erfolgt die Steuerung der Wirkstoffaufhahme üblicherweise weniger durch das System, sondern zu einem großen Teil durch die Haut selbst. Allerdings gibt es die Möglichkeit, die Matrix hautseitig mit einer Steuermembran und die Membran gegebenenfalls mit einer Kleberschicht zur Verankerung des Systems auf der Haut zu versehen um dadurch eine bessere Systernkontrolle zu erreichen.
Die hautseitige Kleberschicht zur Verankerung auf der Haut kann ebenfalls mit Wirkstoff beladen werden. Dieser Anteil wird dann ohne Membrankontrolle abgegeben um z.B. ein mögliches Hautdepot für den Wirkstoff möglichst schnell zu sättigen.
Für die in-vivo Wirkstoffabgabe bei einfachen monolytischen Matrixsystemen ist neben den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und der Anwesenheit und Wirksamkeit von chemischen Permeationsenhancern die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs der entscheidende, die Abgaberate bestimmende Parameter. In einem stabilen System ist die maximale thermodynamische Aktivität erreicht, wenn die Konzentration des Wirkstoffs der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in der Matrixformulierung entspricht. Eine weitere Erhöhung der Wirkstoffkonzentration führt zu keiner weiteren Steigerung der thermodynamischen Aktivität, wenn der die Sättigungslöslichkeit übersteigende Anteil des Wirkstoffs als reiner Wirkstoff, d.h. in Form von Kristallen, bzw. bei niedrig schmelzenden
Wirkstoffen als Flüssigphase, in der Matrix vorliegt. Ist der Wirkstoff in einer die
Sättigungskonzentration übersteigenden Menge in dem System gelöst, spricht man von übersättigten Systemen. Da der Wirkstoff in solchen Systemen dazu neigt, während der Lagerzeit zu rekristallisieren bzw. eine eigene Phase zu bilden, müssen solche Systeme als meta- bzw. instabil betrachtet werden.
Die oben geschilderten Zusammenhänge zeigen, daß es eine komplexe Wechselwirkung zwischen der aktuellen Wirkstoffkonzentration und den Löseeigenschaften der jeweiligen Matrixformulierung gibt. Diese Wechselwirkungen müssen speziell bei transdermalen Systemen, bei denen die Wirkstoffabgabe während der Applikationszeit oder zumindest bei einem Teil der Applikationszeit durch die Anwendung von Wärme gesteigert wird, berück- sichtigt werden.
An ein solches System sind folgende Forderungen zu stellen:
1. Die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs sollte nach der Anwendung von externer Wärme unverändert sein
2. Die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs muss nach der Anwendung von Wärme schnell auf das Ausgangsniveau zurückgehen.
3. Das System muß so ausgelegt sein, dass auch bei Anwendung von Wärme und der damit verbundenen zeitweise erhöhten Abgaberate die Wirkstoffabgabe für die gesamte Applikationszeit auf dem gewünschten Niveau gewährleistet ist und sich das System nicht vorzeitig erschöpft..
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 der vorliegenden Anmeldung gelöst.
Gegenstand der Anmeldung ist daher ein für die Verabreichung mindestens eines pharmakologischen Wirkstoffes in einem oberhalb der Hauttemperatur liegenden Temperaturbereich geeignetes transdermales therapeutisches System (TTS), umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, mindestens eine wirkstoffhaltige Matrixschicht auf der Basis von mindestens einem Polysiloxan, eine abziehbare Schutzschicht, sowie ein internes und/oder externes wärmeabgebendes Element, dadurch gekennzeichnet, das a) die wirkstoffhaltige Schicht ohne die Berücksichtigung des Wirkstoffes zu mindestens 80 Gew.-% aus Polysiloxan besteht, b) der Wirkstoff zu höchstens 20 Gew.-% in gelöster Form vorliegt, und c) der Wirkstoff in dem Polysiloxan eine Sättigungslöslichkeit von höchstens 5 Gew.-% besitzt. In einer Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße TTS, z. B. in Form einer Matrixschicht ein internes wärmeabgebendes Element. Eine bevorzugte Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung ist ein TTS, das mit einem externen wärmeabgebenden Element, einem sogenannten Heatpack verbunden ist, welches entfernt bzw. ausgetauscht werden kann, ohne das transdermale System zu schädigen. Dieses Element kann gemäß einer weiteren Ausfuhrungsform auch getrennt vom TTS, aber in einer gemeinsamen Verpackungseinheit vorliegen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Verwendung des oben definierten TTS zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen bei Temperaturen höher als die Hauttemperatur, dadurch gekennzeichnet, dass nach Entfernung der Schutzschicht die von der Rückschicht bedeckte Matrixschicht auf die Haut aufgebracht wird und entweder durch ein internes wärmeabgebendens Element oder durch Verbinden des TTS mit einem externen wärmeabgebenden Element (sogenanntes Heatpack) die Matrixschicht für eine bestimmte Zeit auf eine Temperatur, die höher als die Hauttemperatur ist, erwärmt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform der Verwendung wird die Matrix auf eine Temperatur bis einschließlich 50 °C erwärmt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine Ve ackungseinheit, in welcher das TTS sowie das externe wärmeabgebende Element (Heatpack) getrennt von einander verpackt sind.
Erfmdungsgemäße interne oder externe wärmeabgebende Elemente können solche sein, wie sie z. B. in den US-Patentschriften 5,919,479 bzw. 6,261,595 beschrieben worden sind. Polysiloxane (genauer: Polyorganosiloxane) sind in der Form von Lösungen oder als lösemittelfreie Zweikomponentensysteme erhältlich. Durch die Variation des organischen Teils der Polysiloxane gibt es eine Vielzahl von unterschiedlichen Polysiloxanen, wobei jedoch für transdermale Systeme bisher nur Polydimethylsiloxane eingesetzt werden.
Bei Zweikomponentensysteme hat das Polysiloxan ein relativ geringes Molekulargewicht und ist bei Raumtemperatur flüssig bis zähflüssig. Erst beim Zusammengeben der beiden Komponenten erfolgt eine Quervernetzung die je zu einem gebrauchsfähigen Produkt führt.
Für die Herstellung von transdermalen Systemen werden bevorzugt gelöste Polydimethylsiloxane gemäß folgender Strukturformel eingesetzt.
Figure imgf000007_0001
Durch die zusätzliche Verwendung von Monomethylsiloxan als Monomer wird dabei eine gewisse dreidimensionale, die Kohäsion verbessernde, Vernetzung erreicht.
In weiteren erfmdungsgemäßen Polysiloxanen können die Methylgruppen ganz oder teilweise durch andere Alkyl- bzw. Phenylreste ersetzt sein.
Das Molekulargewicht und der Grad der Quervernetzung sind wichtige Parameter, die die Kohäsion und die Klebrigkeit des Polymers nach Entfernung des Lösemittels bestimmen.
Auf Grund der freien OH-Gruppen neigen Polysiloxane gemäß obiger Strukturformel in
Gegenwart von basischen Substanzen, z. B. Aminen, zu Kondensationsreaktionen, die im
Laufe der Zeit die Klebrigkeit reduzieren. In einer besonderen aminresistenten Form dieser Polymere sind deshalb alle freien Si-OH Gruppen in Si-O- C ( CH3)3 Gruppen umgewandelt. Generell zeichnen sich Polysiloxane durch eine gute Hautverträglichkeit, eine geringes Lösevermögen für die meisten Wirkstoffe und einen extrem hohen Diffusionskoeffizienten für den gelösten Anteil des Wirkstoffs aus. Im Sinne dieser Erfindung ist speziell die geringe Lösekapazität und der hohe Diffusionskoeffizient von besonderer Bedeutung.
Wegen der geringen Lösekapazität ist selbst bei einer geringen Wirkstoffbeladung der größte Teil des Wirkstoffs ungelöst. Durch geeignete Wahl des Verhältnisses von Wirkstoff zu Polysiloxan kann in jedem Fall dafür gesorgt werden, daß bei einer Löslichkeit des Wirkstoffs von nicht mehr als 5 Gew. % in der Matrix mindestens 80 % des Wirkstoffs ungelöst vorliegen. Da deshalb nur ein kleiner Teil der während der Applikationszeit abzugebenden Menge an Wirkstoff in gelöster Form in der Matrix vorliegt, ist das Nachlösen des Wirkstoffs und seine schnelle Diffusion zur Abgabefläche wichtig, um die Konzentration des gelösten Wirkstoffs in der Matrix in der Nähe der Sättigungskonzentration zu halten und damit eine konstant hohe thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs über den Applikationszeitraum zu gewährleisten. Polysiloxane erfüllen auch diese Bedingung in idealer Weise auf Grund ihrer hohen Diffusibilität.
Bei der externen Anwendung von Wärme wird das TTS und damit die Matrix auf Temperaturen bis zu 50 °C erwärmt. Es ist dabei ausnahmslos davon auszugehen, daß aus der Temperaturerhöhung eine Erhöhung der Sättigungslöslichkeit des Wirkstoffs und eine Erhöhung der Konzentration des gelösten Wirkstoffs resultiert. Da sich dadurch die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs in der Matrix und der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs im Stratum Corneum erhöht, steigt die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dem TTS an den Organismus.
Da bei Rückkehr zu Normalbedingungen (d. h.: Hauttemperatur) die Menge an gelöstem Wirkstoff zunächst unverändert bleibt, ist die Matrix wegen der nun wieder erniedrigten Sättigungslöslichkeit übersättigt. Da dieser Effekt zu einer nun bei Hauttemperatur ebenfalls erhöhten thermodynamischen Aktivität und damit einem erhöhten Wirkstoffflux durch die Haut führt, ist es wichtig, dass die Übersättigung schnell abgebaut wird. Polysiloxane als
Grundpolymer für Matrices erfüllen diese Bedingung wegen ihrer schlechten Löslichkeit für Wirkstoffen in idealer Weise, da auf Grund der niedrigen Sättigungslöslichkeit von Wirkstoffen in solchen Matrices die Rückkehr der Konzentration des angelösten Wirkstoffes zur Sättigungskonzentration durch die Wirkstoffabgabe an den Organismus innerhalb kurzer Zeit erreicht wird. Eine Rückkehr zur Sättigungslöslichkeit durch eine Rekristallisation des über der Sättigungslöslichkeit gelösten Anteils Wirkstoffs ist nur theoretisch möglich, da in Polymeren Wirkstoffe bzw. andere gelöste Substanzen nur schwer bzw. sehr langsam auskristallisieren.
Der oben geschilderte Sachverhalt kann durch eine Modellrechnung an 2 typischen TTS verdeutlicht werden. Dabei wird ein TTS, das den ungünstigsten Fall eines TTS auf Basis eines Silikonklebers im Sinne dieser Erfindung darstellt mit einem durchaus typisches TTS auf Basis von Polyacrylatklebern verglichen.
Annahmen:
TTS Fläche: 10 cm2
Wirkstoffbeladung: 20 mg/ TTS
Sättigungslöslichkeit in Silikonsystem: 5 % (g/g) Beschichtungsgewicht Silikonsystem: 80 g/ m -,22
Sättigungslöslichkeit in Polyacrylatsystem: 20 %
Beschichtungsgewicht Polyacrylatsystem: 50 g/ m - -||222
Wirkstoffabgabe: 50 μg/ h
Temperaturerhöhung: 32 °C → 40 °C Erhöhung der Sättigungslöslichkeit bei 40 °C: 10 %
Figure imgf000010_0001
1) Sättigungslöslichkeit 5 Gew. %; entspricht 20 % der Gesamtwirkstoffinenge
2) Sättigungslöslichkeit 20 Gew. %, entspricht 50 % der Gesamtwirkstoffinenge
3) Berechnung:
(mg Wirkstoff gelöst bei 40 °C - mg Wirkstoff gelöst bei 32 °C) * 1000
Abgaberate [ μg/ h ]
Etwas vereinfacht wurde dafür angenommen, daß die Wirkstoffabgabe unmittelbar nach Ende der Wärmeanwendung wieder 50 μg/ h Stunde beträgt.
Qualitative sind die Unterschiede im Verhalten von beiden TTS in folgender Zeichnung verdeutlicht.
Figur 1 : Verhalten von Silikon- und Polyacrylat-TTS nach Anwendung von Wärme zur
Steigerung der Permeationsrate Bei einem TTS, das schon anfänglich den Wirkstoff unterhalb der Sättigungskonzentration enthält, kann sich kein Wirkstoff nachlösen, wenn infolge der Temperaturerhöhung die Sättigungslöslichkeit steigt und die Differenz zwischen tatsächlicher Konzentration und Sättigungskonzentration größer wird. Dadurch fällt die Erhöhung der Permeationsrate im Vergleich zu gesättigten Systemen schwächer aus, wobei die Erhöhung des Diffusionskoeffizienten im Stratum Corneum den wesentlichen Beitrag leistet. Wenn bei solchen Systemen die Permeationsrate durch Erwärmung erhöht wird, wird durch die verstärkte Wirkstoffabgabe während der Wärmeanwendung die Wirkstoffkonzentration schneller erniedrigt. Bei Rückkehr zu Normalbedingungen bedeutet dies, daß die Wirkstoffabgabe in Abhängigkeit von der zusätzlich abgegebenen Wirkstoffmenge erniedrigt ist. Damit sind solche untersättigten Systeme weitgehend unbrauchbar in Verbindung mit Wärmeanwendungen zur Steigerung der Permeationsraten, wenn eine konstante Wirkstoffabgabe über den Applikationszeitraum zwischen den Wärmeanwendungsphasen gefordert ist. Lediglich Systeme mit einer hohen Wirkstoffbeladung und einer geringen Wirkstoffabgabe sind unter dieser Bedingung geeignet, da sich unter diesen Bedingungen die Wirkstoffkonzentration und damit die Abgaberate während der Applikationszeit bzw. durch die gesteigerte Wirkstoffabgabe während einer Hitzeanwendung relativ wenig ändert.
Erkauft wird sich dies allerdings dann mit einer geringeren Wirkstoffausnutzung und bei teuren Wirkstoffen sind solche Systeme unwirtschaftlich.
TTS im Sinne dieser Erfindung können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in der Lösung des Polysiloxans suspendiert wird, alle anderen Hilfsstoffe zugegeben werden und die Masse durch Rühren homogenisiert wird. Nach dem Beschichten auf eine geeignete Folie wird das Lösemittel des Klebers abgedampft und der getrocknete Film mit der Rückschicht des TTS kaschiert. Aus diesem Laminat werden dann die fertigen TTS gestanzt. Die gesamte Prozedur wird an Beispiel 1 mit Fentanyl als Base exemplarisch dargestellt. In Beispiel 2 wird die Herstellung eines TTS mit einer zusätzliche Steuennembran beschrieben.
Als Wirkstoffe, die für das erfindungsgemäße transdermales therapeutische System infrage kommen, seien die folgenden genannt: Analgetika, wie z. B. Fentanyl oder eine Fentanyl-analoge Substanz, Butorphanol, Oxicodon, Ketorolac, Buprenorphin, Morphin, Tetracain, Lidocain, Bupivacain, Prilocain und Benzocain;
Antiparkinson-Medikamente wie z. B.Biperiden, Selegillin, Pramipexol Broncholytika wie z. B. Salbutamol, Tulobuterol Antiepileptika wie z. B. Clonazepam, Tiagabin
Beispiel 1 : TTS mit Fentanyl als Wirkstoff ohne Steuermembran
3 g Fentanyl Base werden zu 138 g einer 70 prozentigen Lösung eines Silikonklebers in n-Heptan ( BIO-PSA 4301, Dow Corning ) gegeben und durch Rühren in dieser Lösung suspendiert. Die Suspension wird dann auf eine geeignete wiederentfernbare Schutzfolie ( Scotchpak 1022, 3M ) in einer Dicke beschichtet, daß nach dem Entfernen des Lösemittels ein Beschichtungsgewicht von 100 g/ m2 resultiert. Der getrocknete Film wird nun mit einer 23 μm dicken Polyesterfolie, der Rückschicht des TTS, kaschiert und aus diesem Laminat die TTS gestanzt. Die einzelnen TTS werden in einem Beutel aus einem heißsiegelbaren Packstofflaminat verpackt.
Beispiel 2: TTS mit Fentanyl als Wirkstoff mit Steuermembran
a. Herstellung der Reservoirschicht
3 g Fentanyl Base werden zu 138 g einer 70 prozentigen Lösung eines Silikonklebers in n-Heptan ( BIO-PSA 4301, Dow Corning ) gegeben und durch Rühren in dieser Lösung suspendiert. Die Suspension wird dann auf eine geeignete wiederentfernbare Schutzfolie ( Scotchpak 1022, 3M ) in einer Dicke beschichtet, daß nach dem Entfernen des Lösemittels ein Beschichtungsgewicht von 100 g/ m2 resultiert. Der getrocknete Film wird nun mit einer 23 μm dicken Polyesterfolie, der Rückschicht des TTS, kaschiert. b. Herstellung der Hautkleberschicht
Die Lösung eines Silikonklebers mit einem Feststoffgehalt von 70 % in n-Heptan ( BIO-PSA 4301, Dow Corning ) wird auf eine geeignete wiederentfernbare Schutzfolie ( Scotchpak
1022, 3M ) in einer Dicke beschichtet, daß nach dem Entfernen des Lösemittels ein Beschichtungsgewicht von 30 g/ m2 resultiert. Auf den getrockneten Film wird nun die Steuermembran ( 50 μm dicke EVA-Film mit einem Vinylacetagehalt von 19 % ) aufkaschiert.
c. Herstellung des Gesamtlaminats
Von der unter a hergestellten Reservoirschicht wird die wiederentfernbare Schutzfolie abgezogen und auf die Membran der unter b hergestellten Hautkleberschicht aufkaschiert. Aus dem Gesamtlaminat werden die Einzel-TTS gestantz und in einem Beutel aus einem heißsiegelbaren Packstofflaminat verpackt.

Claims

Patentansprüche
1. Transdermales Therapeutisches System (TTS) für die Verabreichung mindestens eines pharmakologischen Wirkstoffes bei einer Temperatur höher als die Hauttemperatur, umfassend mindestens eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, mindestens eine
Matrixschicht auf der Basis von mindestens einem Polysiloxan, welche mindestens einen pharmakologischen Wirkstoff enthält, eine abziehbare Schutzschicht sowie ein internes und/oder ein externes wärmeabgebendes Element, dadurch gekennzeichnet, dass
a) die wirkstoffhaltige Matrixschicht ohne Berücksichtigung des Wirkstoffes zu mindestens 80 Gew.-% aus mindestens einem Polysiloxan besteht, b) der Wirkstoff zu höchstens 20 Gew.-% in gelöster Form vorliegt, und c) der Wirkstoff in dem Polysiloxan eine Sättigungslöslichkeit von höchstens 5 Gew.-% besitzt.
2. TTS gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein internes wärmeabgebendes Element umfasst.
3. TTS gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein externes wärmeabgebendes Element umfasst.
4. TTS gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennnzeichnet, dass es geeignet ist für eine Verabreichung eines Wirkstoffes bei einer Temperatur bis einschließlich 50 °C.
5. TTS gemäß einem oder melireren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysiloxan aminresistent ist.
6. TTS gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysiloxan selbstklebende Eigenschaften hat.
7. TTS gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysiloxan ein Polydimethylsiloxan ist.
8. TTS gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffhaltige Schicht hautseitig mit einer Steuermembran und diese optional mit einer Kleberschicht zur Verankerung auf der Haut versehen ist.
9. TTS gemäß Ansprach 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Kleberschicht zur Verankerung auf der Haut ebenfalls mit Wirkstoff beladen ist.
10. TTS gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffhaltige Schicht einen die Barriereeigenschaften der Haut reduzierenden Hilfsstoff enthalten.
11. TTS gemäß Ansprach 10, dadurch gekennzeichnet, dass der die Bamereeigenschaften der Haut reduzierende Hilfsstoffe Ölsäure ist.
12. TTS gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein topisch oder systemisch wirksames Analgetikum ist.
13. TTS gemäß Ansprach 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Fentanyl oder eine fentanyl-analoge Substanz, Butorphanol, Oxycodon, Ketorolac, Buprenorphin, Morphin, Tetracain, Lidocain, Bupivacain, Prilocain oder Benzocain ist.
14. TTS gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, das der Wirkstoff ein Antiparkinsonmittel, ein Impfserum, ein Broncholytikum, ein Antiepileptikum oder ein Suchtentwöhnungsmittel ist.
15. Verwendung eines TTS gemäß den Ansprüchen 1-14 zur transdermalen Verabreichung mindestens eines pharmakologischen Wirkstoffes bei Temperaturen höher als die
Hauttemperatur, dadurch gekennzeichnet, dass nach Entfernung der Schutzschicht die von der
Rückschicht bedeckte Matrixschicht auf die Haut aufgebracht wird und entweder durch ein internes wärmeabgebendes Element und/oder durch Verbinden der Matrixschicht des TTS mit einem externen wärmeabgebenden Element (Heatpack) die Matrixschicht für eine bestimmte Zeit auf eine Temperatur, die höher ist als die Hauttemperatur, erwärmt wird.
16. Verwendung eines TTS gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die
Matrixschicht mit Hilfe eines externen wärmeabgebenden Elements auf eine Temperatur bis einschließlich 50 °C erwärmt wird.
17. Verpackungseinheit, dadurch gekennzeichnet, dass sie einzeln verpackt a) ein TTS gemäß Ansprach 1, jedoch ohne das interne und ohne das externe wärmeabgebende Element, und b) ein oder mehrere externe wärmeabgebende Elemente (Heatpacks) enthält.
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