WO2004052891A1 - Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases - Google Patents

Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases Download PDF

Info

Publication number
WO2004052891A1
WO2004052891A1 PCT/FR2003/003523 FR0303523W WO2004052891A1 WO 2004052891 A1 WO2004052891 A1 WO 2004052891A1 FR 0303523 W FR0303523 W FR 0303523W WO 2004052891 A1 WO2004052891 A1 WO 2004052891A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
stage
tetrahydro
oxo
trans
sulfooxy
Prior art date
Application number
PCT/FR2003/003523
Other languages
English (en)
Other versions
WO2004052891A8 (fr
Inventor
Maxime Lampilas
Branislav Musicki
Michel Klich
David Alan Rowlands
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Priority to DE60323135T priority Critical patent/DE60323135D1/de
Priority to KR1020057010234A priority patent/KR101146802B1/ko
Priority to JP2004558137A priority patent/JP4954477B2/ja
Priority to EP03789523A priority patent/EP1569935B1/fr
Priority to AU2003294104A priority patent/AU2003294104A1/en
Priority to CA2507607A priority patent/CA2507607C/fr
Publication of WO2004052891A1 publication Critical patent/WO2004052891A1/fr
Publication of WO2004052891A8 publication Critical patent/WO2004052891A8/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to new heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-bacteria.
  • patent application WO 2002 10172 -A describes azabicyclic compounds useful in the therapeutic field, in particular antibacterial.
  • a) or RI represents a hydrogen atom, a COOH, COOR, CN radical (CH 2 ) n , R 5 , CONR 6 R 7 ;
  • R is chosen from the group consisting of an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms or by a pyridyl radical, a -CH 2 -alkenyl radical containing in total from 3 to 9 carbon atoms, a (poly) alkoxyalkyl group containing 1 to 4 oxygen atoms and 3 to 10 carbon atoms, an aryl radical containing 6 to 10 carbon atoms or aralkyl group containing 7 to 11 carbon atoms, the nucleus the aryl or aralkyl radical being optionally substituted by an OH, NH 2 , NO 2 radical, alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms, alkoxy containing from 1 to 6 carbon atoms or by one or more halogen
  • R 5 is chosen from the group consisting of a radical COOH, CN, OH, NH 2 , CO-NR 6 R 7 , COOR, OR, R being defined as above, R 6 and R 7 are individually chosen from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, alkoxy containing from 1 to 6 carbon atoms, aryl containing from 6 to 10 carbon atoms and aralkyl containing from 7 to 11 carbon atoms and an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms substituted by a pyridyl radical, n 'is equal to 1 or 2,
  • R 3 and R 4 together form a phenyl or a heterocycle of aromatic character with 5 or 6 vertices containing from 1 to 4 heroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, substituted by one or more groups R ', R' being chosen from the group consisting of radicals
  • R 3 chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, the phenyl and the heterocycle being optionally substituted by one or more halogens, alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms, alkoxy containing from 1 to 6 carbon atoms or CF 3 , R, R ⁇ and R 7 being as defined above, R "being chosen from the group consisting of alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms substituted by one or more hydroxy, protected hydroxy, oxo, halogen or cyano, a being equal to O or 1 and b being an integer from 0 to 6, it being understood that when R 'is OH, R * - .
  • R 6 represents the radical CONR 6 R 7 in which R 6 or R 7 is an alkoxy containing from 1 to 6 carbon atoms, b) or else R 4 represents a hydrogen atom or a group (CH 2 ) n'i-Rs. n'i being equal to 0, 1 or 2 and R 5 being such that defined above, and R- * . and R 3 together form a phenyl or a substituted heterocycle, as defined above, in both cases a) and b) R 2 is chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom and the radicals R, S (0) m R,
  • X represents a divalent group -C (0) -B- linked to the nitrogen atom by the carbon atom
  • B represents a divalent group -0- (CH 2 ) n "- linked to carbonyl by the atom of oxygen
  • n" is equal to 0 or 1
  • R 8 is chosen from the group consisting of a hydrogen atom, an OH, R, OR, Y, OY, Y_, OY **., Y 2 , 0Y 2 , Y 3 , 0-CH 2 -CH 2 -S (O) mR radical , SiRaRbRc and OSiRaRbRc, Ra, Rb and Rc individually representing a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms or an aryl radical containing from 6 to 10 carbon atoms, and R and
  • CH 2 CONHCN CH 2 tetrazole, CH 2 tetrazole protected, CH 2 S0 3 H, CH 2 S0 2 R, CH 2 P0 (0R) 2 , CH 2 P0 (OR) (OH), CH 2 PO (R) ( OH) and CH 2 PO (OH) _,
  • Yi is chosen from the group consisting of the radicals S0 2 R, S0 2 NHCOH, S0 2 NHCOR, S0 2 NHCOOR, S0 2 NHCONHR, S0 2 NHCONH 2 and S0 3 H, Y 2 is chosen from the group consisting of the radicals PO (OH) 2 , PO (OR) 2 , PO (OH) (OR) and PO (OH) (R),
  • Y 3 is chosen from the group consisting of the radicals tetrazole, tetrazole substituted by the radical R, squarate,
  • n is equal to 1 or 2.
  • a subject of the invention is also the salts of these compounds which can be obtained with bases or inorganic or organic acids.
  • the asymmetric carbon atoms contained in the compounds of formula (I) can independently of each other have the R, S or RS configuration and the invention therefore also relates to the compounds of formula (I) which are in the form d 'pure enantiomers or pure diastereoisomers or in the form of a mixture of enantiomers in particular of racemates, or mixtures of diastereoisomers.
  • R ′ represents a group - (O) _- (CH 2 ) b -OS0 3 H or - (O) a - (CH 2 ) b - (O) a -CONR 6 R 7 in which a is equal to 1 and b is equal to O.
  • alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms 20454PC
  • -CH 2 -alkenyl radical containing 3 to 9 carbon atoms is understood to mean, for example, the allyl radical, or a butenyl, pentenyl or hexenyl radical.
  • aryl radical containing 6 to 10 carbon atoms is meant a phenyl or naphthyl radical.
  • aralkyl radical containing from 7 to 11 carbon atoms is meant a benzyl, phenethyl or methylnaphthyl radical.
  • alkoxy radical containing from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy radical.
  • protected hydroxy radicals radicals protected by any groups known to a person skilled in the art, but more particularly, for dihydroxy compounds, by groups of type 1, 3-dioxolanyl.
  • halogen radical or by halogen atom is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • squarate radical is meant the radical of formula:
  • heterocycle with an aromatic character is understood to mean in particular those chosen from the following list, the two bonds symbolizing the junction with the nitrogen cycle (R 3 R 4 or R ⁇ R 3 ): 20454PC
  • R ' being as defined above.
  • acid salts of the products of formula (I) there may be mentioned, among others, those formed with mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric or phosphoric acids or with organic acids such as acid. formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such as methane and ethane sulfonic acids, arylsulfonic such as benzene and paratoluenesulfonic acids.
  • base salts of the products of formula (I) there may be mentioned, inter alia, those formed with mineral bases such as, for example, sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium hydroxide or ammonium or with bases 20454PC
  • organic such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydrox methyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine, or even phosphonium salts, such as alkyl phosphonium, aryl phosphonium, alkyl aryl - phosphonium, alkenyl-aryl-phosphonium or quaternary ammonium salts such as the tetra-n-butyl-ammonium salt.
  • phosphonium salts such as alkyl phosphonium, aryl phosphonium, alkyl aryl - phosphonium, alkenyl-aryl-phosphonium or quaternary ammonium salts
  • the subject of the invention is in particular those in which n is equal to 1 as well as those in which R 2 is a hydrogen atom.
  • R3 and R4 together form a phenyl or a substituted heterocycle, as defined above.
  • R3 and R4 together form a phenyl or a heterocycle chosen from the group consisting of thienyl and substituted pyrazolyl.
  • the invention has particular, to those wherein R_ is selected from the group consisting of hydrogen and groups COOCH 3, COOC 2 H 5 / CONH 2, CONHCH 3 and CONHOCH 3 .
  • the subject of the invention is also in particular those in which X represents a divalent group -CO-B- in which B represents a group -NR 8 - (CH 2 ) n "- as defined above, in which n "is equal to O.
  • R 8 is an OY group in which Y is chosen from the groups CH 2 COOH, CH 2 COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-COOH, CF2-COOR, CN, CH 2 CN, CH 2 CONHOH, CH 2 CONHCN, CH 2 tetrazole, CH 2 tetrazole protected, CH 2 S0 3 H, CH 2 S0 2 R, CHP0 (0R) 2 , CH 2 PO (OR) (OH) , CH 2 P0 (R) (OH) and CH 2 P0 (0H) 2 or OY- *.
  • Y_ is chosen from the groups S0 2 R, S0 2 NHCOR, S0 2 NHCOOR, S0 2 NHCONHR and SO 3 H, R being as defined above.
  • the invention also has 20454 PC
  • R ' is chosen from the group consisting of -0-CH 2 -CHOH-CH 2 OH, -CH 2 -CH 2 -NH 2 ,
  • the invention particularly relates to the compounds whose names follow: • the triethylammonium salt of 5, 6-dihydro-6-oxo-N 2 - phenyl-5 (sulfooxy) - 4H-4, 7-methanopyrazolo [3, 4- e] [1,3] diazepine-2, 8 (8H) -dicarboxamide,
  • Another subject of the invention is a process allowing the preparation of the compounds of formula (I).
  • This process is characterized in that it comprises: a) a step during which a compound of formula (II) is reacted with a carbonylating agent, if necessary in the presence of a base:
  • R'i represents a hydrogen atom, a radical 20454PC
  • R 9 is chosen from the group consisting of an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms or by a pyridyl radical, a -CH ⁇ alkenyl radical containing in total from 3 to 9 carbon atoms, aryl containing from 6 to 10 carbon atoms or aralkyl containing from 7 to 11 carbon atoms, the nucleus of the aryl or aralkyl radical being optionally substituted by a radical NO 2 , protected OH, protected NH 2 , alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, alkoxy containing from 1 to 6 carbon atoms or by one or more halogen atoms,
  • R's is chosen from the group consisting of a protected OH radical, CN, protected NH 2 , CO-NR 6 R 7 , protected COOH, COOR 9 , OR 9 , R 9 being defined as above, n ′, R 6 and R 7 are as defined above,
  • R 3 and R ' 4 together form a phenyl or a heterocycle with an aromatic character with 5 or 6 vertices containing from 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally substituted by one or more groups R 10 ,
  • Rio being chosen from the group consisting of a hydrogen atom and alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms substituted by one or more hydroxy, oxo, halogen or cyano radicals, or by an alkenyl radical containing from 2 to 6 atoms carbon, halogen, protected OH, -OR, OR ", R" being as defined above, - (CH 2 ) t -phenyl or - (CH 2 ) b _ heterocycle of aromatic nature, optionally substituted, as defined above ; b) or R ' 4 represents a hydrogen atom or a group (CH 2 ) n'i-R' s, n'i being equal to 0, 1 or 2 and R ' 5 being as defined above , and R'i and R 3 together form a phenyl or an optionally substituted heterocycle, as defined above for R 3 and R ' 4 , in both cases a) and b) R' 2 is chosen from the group consisting by a hydrogen
  • ZH represents a group HO- (CH 2 ) n **, HNR ' 8 - (CH 2 ) n ..- or HNR' 8 -0-, n "is as defined above and R ' 8 represents a hydrogen atom, a protected radical R 9 , OH, OR 9 , Y ', OY', Y 1 !
  • Y ' is chosen from the group consisting of the radicals COH, COR 9 , COOR 9 , CONH 2 , CONHRg, CONHS0 2 R 9 , CH 2 COOR 9 , CH 2 protected tetrazole, CH 2 S0 2 R 9 , CH 2 PO ( OR 9 ) 2 , CONHOH protected, CH 2 COOH protected, CH 2 CONHOH protected, CH 2 S0 3 protected, CH 2 PO (OR) (OH) protected, CH 2 P0 (R) (OH) protected and CH 2 PO ( OH) 2 protected,
  • Y'i is chosen from the group consisting of the radicals S0 2 R 9 , S0 2 NHCOH, S0 2 NHCOR 9 , S0 2 NHCOOR 9 , S0 2 NHCONH 2 , S0 2 NHCONHR 9 and S0 3 H protected,
  • Y ' 2 is chosen from the group consisting of the radicals P0 (0R 9 ) 2 , PO (OH) 2 protected, PO (OH) (OR) protected and PO (OH) (R) protected
  • Y' 3 is chosen from the group consisting of the protected tetrazole radicals, tetrazole substituted by the radical R 9 , protected squarate, NH tetrazole protected, NR 9 protected tetrazole, NH protected, NR 9 tetrazole substituted by the radical R 9 , NHS0 2 R 9 and NS0 2 R 9 , R 9 being defined as above, and n is as defined above; with a view to obtaining an intermediate compound of formula:
  • R'i, R ' 2 , R 3 / R' 4 and n have the same meanings as above and let X ** . is a hydrogen atom and X 2 represents a group -Z-CO-X3, X 3 representing the remainder of the carbonylating agent, or X 2 is a group -ZH and x represents 20454PC
  • step a) is preceded and / or step b) is followed by one or more of the following reactions, in an appropriate order:
  • a carbonylating agent it is possible to use a reagent such as phosgene, diphosgene, triphosgene, an aryl chloroformate such as phenyl or p-nitrophenyl chloroformate, an aralkyl chloroformate such as benzyl chloroformate , an alkyl or alkenyl chloroformate such as methyl or allyl chloroformate, an alkyl dicarbonate such as tert-butyl dicarbonate, carbonyl-diimidazole and mixtures thereof.
  • a reagent such as phosgene, diphosgene, triphosgene, an aryl chloroformate such as phenyl or p-nitrophenyl chloroformate, an aralkyl chloroformate such as benzyl chloroformate , an alkyl or alkenyl chloroformate such as methyl or allyl chloroformate, an alkyl dicarbonate such as
  • the reaction preferably takes place in the presence of a base or a mixture of bases which neutralizes the acid formed.
  • a base or a mixture of bases which neutralizes the acid formed.
  • It can in particular be an amine such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, diethylaminopyridine.
  • amine such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, diethylaminopyridine.
  • the product of formula II is used in the form of an acid salt, for example a hydrochloride or a trifluoroacetate.
  • amines As a base in step b), it is also possible to use the amines, or also hydrides, alcoholates, amides or carbonates of alkali or alkaline earth metals.
  • Amines can be chosen, for example, from the list above.
  • hydride it is possible in particular to use sodium or potassium hydride.
  • potassium t-butoxide is preferably used as alkali metal alcoholate.
  • alkali metal amide it is possible in particular to use the bis (trimethylsilyl) lithium amide.
  • the intermediate of formula III can be obtained in the form of an acid salt generated during the carbonylation reaction and in particular a hydrochloride. He is then 20454 PC
  • step c) The reactions mentioned in step c) are generally conventional reactions, well known to those skilled in the art.
  • the reactive functions which it is appropriate, if necessary, to protect are the carboxylic acid, amino, amide and hydroxy functions.
  • the protection of the acid function is in particular carried out in the form of alkyl esters, allyl esters, benzyl, benzhydryl or p-nitrobenzyl.
  • Deprotection is carried out by saponification, acid hydrolysis, hydrogenolysis, or even cleavage using soluble complexes of Palladium O.
  • amines, heterocyclic nitrogen and amides are notably carried out, as the case may be, in the form of benzylated or tritylated derivatives, in the form of carbamates, in particular of allyl, benzyl, phenyl or tertbutyl, or also in the form of silylated derivatives such as dimethyl, trimethyl, triphenyl or diphenyl tert-butylsilyl tert-butyl derivatives, or phenylsulfonylalkyl or cyanoalkyl derivatives.
  • Deprotection is carried out, depending on the nature of the protective group, by sodium or lithium in liquid ammonia, by hydrogenolysis or using soluble complexes of Palladium O, by the action of an acid, or by the action of fluoride.
  • tetrabutylammonium or strong bases such as sodium hydride or potassium t.butylate.
  • the protection of the hydroxylamines is carried out in particular in the form of benzyl or allyl ethers.
  • the cleavage of the ethers is carried out by hydrogenolysis or using soluble complexes of Palladium O.
  • the protection of alcohols and phenols is carried out in a conventional manner, in the form of ethers, esters or carbonates.
  • the ethers can be alkyl or alkoxyalkyl ethers, preferably methyl or methoxyethoxymethyl ethers, aryl ethers or preferably 20454PC
  • aralkyl for example benzyl, or silylated ethers, for example the silylated derivatives mentioned above.
  • the esters can be any cleavable ester known to a person skilled in the art and preferably acetate, propionate or benzoate or p-nitrobenzoate.
  • the carbonates can be, for example, methyl, tert-butyl, allyl, benzyl or p-nitrobenzyl carbonates.
  • Deprotection is carried out by means known to those skilled in the art, in particular saponification, hydrogenolysis, cleavage by soluble complexes of Palladium O, hydrolysis in an acid medium or, for silylated derivatives, treatment with tetrabutylammmonium fluoride.
  • the sulfation reaction is carried out by the action of the S0 3 -amines complexes such as S0 3 -pyridine or S0 3 -dimethylformamide, operating in pyridine, the salt formed, for example the pyridine salt, which can then be exchanged for example by a salt of another amine, a quaternary ammonium or an alkali metal. Examples are provided in the experimental part.
  • the phosphating reaction is carried out for example by the action of a chlorophosphate such as dimethyl, dibenzyl or diphenyl chlorophosphate.
  • amidation reaction is carried out starting from the carboxylic acid using an activating agent such as an alkyl chloroformate, EDCI or BOP by the action of ammonia or a appropriate amine or alkoxylamine or their acid salts. Examples are provided below in the experimental part.
  • acylation and sulfonylation reactions are carried out on alcohols, amines or heterocyclic nitrogen, by the action, as the case may be, of a halide or an anhydride of a suitable carboxylic or sulfonic acid, if appropriate. in the presence of a base.
  • a base Several examples are provided below in the experimental part. 20454PC
  • the alkylation reaction which in the context is understood in the broad sense and relates to the introduction of alkyl groups substituted variously as described above, in particular in the definition of R ′, is carried out by action on the hydroxylated derivatives, the enolates of 'esters or ketones, amines or heterocyclic nitrogen, as the case may be, of an alkyl sulphate or an alkyl or substituted alkyl halide. Illustrations are provided below in the experimental part.
  • the reduction of acids into alcohols can be carried out by the action of a borane or, via an intermediate mixed anhydride, by the action of an alkaline borohydride.
  • the mixed anhydride is prepared for example using an alkyl chloroformate.
  • the reduction of ketone or aldehyde to alcohol is preferably carried out by the action of sodium borohydride. Illustrations are provided in the experimental part.
  • the dehydration of amide to nitrile can occur under the conditions of the carbonylation and cyclization reactions.
  • oxidation of sulfides to sulfoxide and / or sulfone can be carried out by the action of a peracid such as metachloroperbenzoic or perphthalic acid or any other reagent known to those skilled in the art.
  • a peracid such as metachloroperbenzoic or perphthalic acid or any other reagent known to those skilled in the art.
  • Salification by acids is optionally carried out by adding an acid in the soluble phase to the compound.
  • Salification with bases may relate to compounds comprising an acid function and in particular compounds comprising a carboxy function, those comprising a sulfooxy function or derived from phosphoric acid or those comprising a heterocycle of acidic nature.
  • carboxy function the procedure is carried out by adding an appropriate base such as those mentioned above.
  • a sulfooxy function or derived from phosphoric acid the pyridinium salt is directly obtained during the action of the SO 3 -pyridine complex and the other salts are obtained from this pyridinium salt. In either case, one can still operate by ion exchange on resin. Examples of acid or base salifications and 20454 PC
  • the oxidation of aldehyde to acid can be carried out by the action of potassium permanganate or sodium chlorite.
  • the oxidation of alcohol to ketone can be carried out by the action of pyridinium chlorochromate.
  • halogenation means the introduction of a halogen substituent from a hydroxy or direct halogenation of an aromatic or heteroaromatic ring.
  • the reaction can for example be carried out by the action of iodine or in the presence of triphenylphosphine, by the action of bromine in acetic acid or else of iodine in the presence of C 6 H 5 I (0C0CF 3 ) 2 , or also by reaction of an electrophilic halogen reagent such as N-fluorosulfonylimide in the presence of a strong base.
  • an electrophilic halogen reagent such as N-fluorosulfonylimide
  • Dehalogenation can be carried out by hydrogenolysis.
  • the carbamoylation reaction can be carried out by the use of a chloroformate or of diphosgene and then of an amine or, where appropriate, of ammonia, or also by the use of an appropriate isocyanate.
  • the carboxylation reaction can be carried out by the action of an alkyllithie and then carbon dioxide or a chloroformate.
  • the introduction of an azido group can be carried out for example by the action of sodium azide on an intermediate of the mesylate or iodo type.
  • the reduction of an azide group can be carried out by the action of trialkyl or triarylphosphine.
  • the hydrogenation of double bonds which can be carbon-carbon or carbon-nitrogen bonds, are carried out by methods known to those skilled in the art.
  • the dihydroxylation of a carbon-carbon double bond is carried out in particular by the action of osmium tetroxide.
  • the cleavage of the diols is preferably carried out by the 20454PC
  • cyano is carried out by nucleophilic substitution using an alkaline cyanide.
  • compounds of formula (I) can of course be obtained by methods which initially use a compound of formula (II) in which R'1, R'2, R3, R'4 and ZH have the values which lead directly (without transformation) to those of the compounds which it is desired to prepare. If necessary, those of these values which would contain reactive functions as mentioned above are then protected, deprotection occurring at the end of the cyclization step b or at any other appropriate time in the synthesis. The protections and deprotections are then carried out as described above. Such methods are provided below in the experimental part.
  • the invention also relates to a process according to the above, according to which the compound of formula (II) in which
  • ZH represents a group HO- (CH 2 ) n " - or HNR's- (CH 2 ) n “ - in which n "is equal to O, or a group
  • HNR ' 8 -0- is obtained by a process characterized in that a compound of formula (IV) is treated:
  • R'i, R ' 2 and n are defined as above, R 3 and R' 4 have the values defined above or else precursor values of the values defined above and A represents a hydrogen atom or a protecting group for l 'nitrogen, by a reducing agent, 20454PC
  • the protecting group for nitrogen is in particular one of those mentioned above.
  • the reducing agent is in particular an alkaline borohydride.
  • the leaving group is in particular a phosphate or a sulfonate, for example a mesylate or a tosylate, obtained by the action of corresponding sulfonyl chloride in the presence of a base, or a halogen, more particularly a chlorine, a bromine or an iodine, obtained for example by the action of thionyl chloride or of P (C 6 H 5 ) 3 CBr 4 or PBr 3 or, in the case of an iodine atom, by the action of an alkaline iodide on a sulfonate.
  • the deprotective agent is in particular one of those mentioned above.
  • the reducing agent which is made to act on the compound of formula (VII) is in particular a sodium cyano or acetoxyborohydride.
  • a sodium cyano or acetoxyborohydride for practical reasons or related to the nature of the reactions involved, it may be necessary or desirable to carry out on the intermediates of formula (IV), (V) or (VII) one or more of the reactions described in step c) of the process defined above. It is understood that these reactions are carried out under the conditions which have been defined previously.
  • the products of general formula (I) have very good antibiotic activity on gram (+) bacteria such as staphylococci or streptococci. Their effectiveness on gram (-) bacteria, in particular on enterobacteria, is particularly notable.
  • These products can also be used as drugs in the treatment of colibacillosis and associated infections, in proteus, klebsiella and salmonella infections and in other conditions caused by gram (-) bacteria.
  • the compounds of general formula (I) are also endowed with beta-lactamase inhibitory properties, and which are therefore of interest in the fight against infectious diseases or the prevention of these, in the form of association with various ⁇ -lactam antibiotic compounds, in order to reinforce their effectiveness in the fight against pathogenic bacteria producing ⁇ -lactamases.
  • the present invention therefore also relates, as medicaments and in particular medicaments intended for the treatment of bacterial infections in humans or animals and medicaments intended to inhibit the production of ⁇ -lactamases by pathogenic bacteria, the compounds of formula (I) as defined above as well as their salts with pharmaceutically acceptable acids and bases.
  • the subject of the invention is more particularly, as medicaments, the products of formula (I) as described below 20454PC
  • n is equal to 1 as well as those in which R 2 is a hydrogen atom.
  • a subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products of formula (I) in which R 3 and R 4 together form a phenyl or a substituted heterocycle, as defined above and in particular a phenyl or a heterocycle chosen from the group consisting of thienyl and substituted pyrazolyl.
  • Ri is chosen from the group consisting of the hydrogen atom and the groups COOCH 3 , COOC 2 H 5 , C0NH 2 , CONHCH 3 and CONHOCH 3 .
  • the subject of the invention is also in particular, as medicaments, the product of formula (I) in which X represents a divalent group
  • B represents a group -NR 8 - (CH 2 ) n *. - as defined above, in which n "is equal to O.
  • R 8 is an OY group in which Y is chosen from the groups CH 2 COOH, CH 2 COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-COOH,
  • CF2-COOR CH 2 CONHOH, CH 2 CONHCN, CH 2 tetrazole, CH 2 tetrazole protected, CH 2 S0 3 H, CH 2 S0 2 R, CH 2 PO (OR) 2 , CH 2 PO (OR) (OH) , CH 2 PO (R) (OH) and CH 2 PO (OH) 2 or OYi, in which Y x is chosen from the groups S0 2 R, S0 2 NHCOR, S0 2 NHCOOR, S0 2 NHCONHR and S0 3 H, R being as defined above, as well as those in which R 'is chosen from the group consisting of -0-CH 2 -CHOH-CH 2 OH, -CH 2 - CH 2 NH 2 , -CO-NH 2 , - CO-NHPhenyl, -CH 2 - (pOCH 3 -Phenyl) and Phenyl optionally substituted with CH 3 , C 2 H 5 , F and CF 3 .
  • the subject of the invention is very particularly, as medicaments, the compounds whose names follow:
  • the ⁇ -lactam antibiotic with which the compound of formula (I) may be associated may be chosen from the group consisting of penams, penemes, carbapenems, cephemas, carbacephemas, oxacephemas, cephamycins and monobactams.
  • ⁇ -lactams is meant, for example, penicillins such as amoxicillin, a picillin, azlocillin, mezlocillin, apalcillin, hetacillin, bacampicillin, carbenicillin, sulbenicillin, ticarcillin, piperacillin, azlocillin, mecillinicillin, pivecillin, mecillinin, pivecillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, nafcillin or pivampicillin, cephalosporins such as cephalothin, cephaloridin, cefaclor, cefadroxile, cefamandole, cefazolin, cefhafine, cefitime cimefimine, cefitine cefitine, cefitime, cefitime, cefitime, cefitime, cefitime, cefitime, cefitime, ce
  • the compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts can be administered as 20454PC
  • the dosage of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can of course vary within wide limits and must naturally be adapted, in each particular case, to the individual conditions and to the pathogenic agent to be combated.
  • the daily dose can be between 0.250 g and 10 g per day, orally in humans, with the product described in Example 24 or 45 or even included between 0.25 g and 10 g per day intramuscularly or intravenously.
  • a daily dose in humans which can range from 0.1 to about 10 g may be suitable.
  • the ratio of the ⁇ -lactamase inhibitor of formula (I) or of the pharmaceutically acceptable salt thereof to the ⁇ -lactam antibiotic can also vary within wide limits and must be adapted, in each special case, to individual conditions. In general, a ratio of from about 1:20 to about 1: 1 should be indicated.
  • Antibiotic drugs or inhibitors of ⁇ -lactamases as defined above are used in the form of pharmaceutical compositions in admixture with an inert pharmaceutical excipient, organic or mineral, suitable for the desired mode of administration, and the invention also has for subject pharmaceutical compositions containing as active ingredient, at least one of the compounds of the invention as defined above and the compositions containing as active ingredient, at least one of the compounds of the invention as defined above and at least one drug ⁇ -lactam type. 20454PC
  • compositions can be administered by buccal, rectal, parenteral route, in particular intramuscularly, or by local route in topical application on the skin and the mucous membranes.
  • the compositions according to the invention can be solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • compositions can in particular be in the form of a lyophilisate intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example, pyrogen-free sterile water.
  • the dose administered is variable depending on the condition treated, the subject in question, the route of administration and the product considered. It can be, for example, between 0.250 g and 10 g per day, orally in humans, with the product described in Example 1 or even between 0.25 g and 10 g per day intramuscularly or intravenous.
  • the products of formula (I) can also be used as disinfectants for surgical instruments.
  • the subject of the invention is finally, as new industrial products and in particular as intermediate products necessary for the preparation of products of formula (I):
  • R'i represents a radical CONRgR 7 in which Rg or R 7 represents an alkoxy radical containing from 1 to 6 carbon atoms, all the other values being defined as in formula III, as well as their salts with acids and in particular their hydrochlorides and trifluoroacetates;
  • R 3 and R' 4 or R ' x and R 3 represents a radical - (CH 2 ) 3-phenyl or - (CH 2 ) b-heterocycle of aromatic nature, optionally substituted, as defined above, as well as their salts with an acid and in particular their hydrochlorides and trifluoroacetates;
  • R'i represents a radical CONR 6 R 7 in which R ⁇ or R represents an alkoxy radical containing from 1 to 6 20454 PC
  • Step 1 100 g of 2 -bromoethylphenyl sulfide dissolved in 1 l of ethanol are introduced into a flask placed under a nitrogen atmosphere. 184.2 g of hydrazine hydrate are added. It is heated to 100 ° C overnight. Then, once the reaction is complete, the solvent is distilled under reduced pressure at 80 ° C to 90 ° C. Then, 65 g of potassium carbonate and 1 l of methylene chloride are added to the medium. The mixture is stirred for 15 minutes, then the organic phase is extracted with 2 ⁇ 500 ml of water, then the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the yield obtained is 89%.
  • the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate then the organic phase is dried over mgSO 4 , filtered and the solvent evaporated under 20454PC
  • the 14.8 g of the compound obtained are then esterified in the presence of 3.7 g of K 2 C0 3 and 4.9 ml of diethyl sulfate.
  • the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then 7.4 ml of triethylamine are added. After 40 minutes, 300 ml of ethyl acetate and 200 ml of water are added. After stirring, decanting is carried out and the aqueous phase is re-extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are washed with a solution of water saturated with NaCl. The organic phases are then dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • Stage H In a balloon under an argon atmosphere, lg of the product obtained in the preceding stage G is dissolved in 50 ml of dichloromethane. 2.8 g of triethylamine are added, followed by 4.8 g of (CH 3 SO 2 ) 2 Odilutes in 1 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for one hour at -70 ° C. and then 0.68 g of O-benzylhydroxylamine is added. The mixture is stirred for a further 10 minutes at -78 ° C, 1:20 at -50 ° C, and finally at 0 ° C overnight.
  • the crude product is dissolved in 500 ml of dichloromethane with 0.5 ml of DBU. After 10 minutes of contact, the reaction mixture is washed with a 10% tartaric acid solution and then with water. After evaporation of the solvent under reduced pressure.
  • 0.2 g of the product obtained in the previous stage K is dissolved in 2 ml of DMF in a flask maintained at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, and 0.115 g of benzyl bromide and then 0.032 g of NaH are added. Stirred for 10 minutes at 0 ° C and then allowed to return to room temperature. After one hour, the reaction is complete. The reaction medium is poured into an aqueous NaCl solution and extracted twice with ethyl acetate. Then the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • Stage M 65 mg of the product obtained in the preceding stage are dissolved in
  • the crude product obtained is purified on silica, eluting with a methylene chloride / acetone / triethylamine mixture, 98/2 / 0.1%. After evaporation of the solvent, 28.8 mg is obtained, ie a yield of 21.5% of the isomer compound A, trans-4, 5, 6, 8-tetrahydro-6-oxo- 5- (phenylmethoxy) -1- (phenylethyl ) -1H-4, 7-methanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] methyl diazepine-8-carboxylate, of crude formula C 24 H 24 N 4 0 (432.46 g) and 37 mg are obtained either a yield of 28% of isomer B, trans-4, 5, 6, 8-tetrahydro-6-oxo-5- (phenylmethoxy) -2- (2-phenylethyl) -lJf-4, 7-methanopyrazolo [3, 4-
  • Stage B In a flask placed under a nitrogen atmosphere, 0.028 g of the isomer A obtained in the preceding stage A is dissolved in 1 ml of methanol and then 0.0168 g of 10% palladium on carbon is added. It is placed under a hydrogen atmosphere. After 2 hours, the reaction is complete and the reaction medium is filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. 13.8 mg of trans-4, 5, 6, 8-tetrahydro-5-hydroxy-6-oxo-1- (phenylethyl) -1H-4, 7- are obtained. 20454PC
  • stage C 0.0130 g of the product obtained in preceding stage B is dissolved in 1 ml of pyridine in a flask and 0.018 g of pyridine-SO 3 complex is added. The mixture is stirred overnight at room temperature and then the reaction mixture is filtered and rinsed with a methylene chloride / water mixture.
  • Example 1 K of Example 1 in 2 ml of acetonitrile. 0.150 ⁇ l of ethyl bromoacetate and 240 ⁇ l of DIEA are added. The mixture is heated at 50 ° C. for 24 hours and then the reaction medium is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with a 10% aqueous solution of tartaric acid and then with an aqueous NaCl solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 266 mg of the crude product are obtained which are purified by chromatography on silica eluting with a methylene chloride / acetone / triethylamine mixture,
  • Stage C The procedure is carried out as in Stage N of Example 1 with 0.024 g of the product obtained in the preceding stage, 0.035 g of the pyridine-SO 3 complex and 1 ml of pyridine.
  • Stage A In a flask, 0.3 g of the compound obtained in Stage K of Example 1 is dissolved in 5 ml of CH 2 C1 2. 0.109 g of phenylisocyanate is added.
  • reaction medium is stirred for 1 hour, after evaporation, a crude product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with a methylene chloride / ethyl acetate / triethylamine mixture, 99/1 / 0.1%.
  • stage B In a flask placed under a nitrogen atmosphere, 0.16 g of the product obtained in the preceding stage is dissolved in 5 ml of DMF. 0.239 g of BOP, 0.073 g of HOBt, 0.039 g of NH 4 C1 and 0.139 ml of DIEA are successively added. After 2 hours 30 minutes of stirring, ethyl acetate is added and the organic phase is washed with water.
  • the reaction medium is washed with a 10% tartaric acid solution and then with an aqueous NaCl solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a heptane / ethyl acetate / triethylamine mixture, l / l / 0.1%.
  • the mixture is filtered and the solvent is then evaporated off under reduced pressure.
  • the crude product obtained is purified on silica, eluting with a dichloromethane / AcOEt 95/5 mixture.
  • stage D 7.5 g of the product obtained in stage D are introduced into a flask. Then 4.74 g of O-benzylhydroxylamine and then 150 ml of pyridine are added. The mixture is stirred for 1 hour at 20 ° C. The solvent is then evaporated off under reduced pressure and then diluted with dichloromethane, washed with a 10% aqueous solution of tartaric acid, then with demineralized water. The organic phase is then dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • Stage J 6.13 g (17.8 mmol) of the product obtained in the preceding stage I is dissolved in 140 ml of THF. Then 45 ml of methanol are added followed by 45 ml of water. The solution obtained is cooled to 0 ° C. Then 6.08 g of sodium metaperiodate are added. The mixture is stirred for 2 hours, allowing the temperature to rise to 20 ° C. After 2 hours, 1.52 g of sodium metaperiodate are added and the mixture is stirred again for 40 minutes.
  • the compound obtained in the preceding stage is dissolved in 5 ml of anhydrous THF. 280 ⁇ l of triethylamine and then 182 mg of Boc anhydride in solution in 0.5 ml of THF are added. The reaction is stirred for 2 hours then the reaction medium is washed with NaH 2 P0 4 , it is extracted with a mixture of ethyl acetate containing 20% heptane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. The oily residue obtained is taken up in ether and triturated with pentane. After filtration of the precipitated P ⁇ 30 , the filtrate is evaporated and then purified by chromatography on silica, eluting with a toluene isopropyl alcohol mixture at 18 to 15%. We obtain after evaporation
  • the pyridinium salt obtained in the preceding stage is taken up in an aqueous solution containing 10% THF.
  • the solution is passed over 90 g of resin Do ex previously activated with sodium hydroxide.
  • the fractions are then lyophilized and 60 mg of crude product is obtained which is purified in acetone. After evaporation, the residue is redissolved in 1 ml of demineralized water and then fixed.
  • 0.54 g of the product obtained in Stage J of Example 12 is dissolved in acetonitrile.
  • a solution of 30 mg of NaH 2 P0 4 in 0.3 ml of water is added at 0 ° C.
  • a 0.189 ml solution of a 30% H 2 O 2 solution is added and finally, a solution of 0.22 g of NaO 2 Cl in 2 ml of water is added dropwise over 30 minutes.
  • the mixture is left stirring at room temperature for 4 hours.
  • An aqueous NaHCO 3 solution is then added and extracted several times with ethyl acetate.
  • the aqueous phase is treated with aqueous NaHS0 4 and then extracted with an ethyl acetate-THF mixture.
  • a solution cooled to 0 ° C. of 451 mg of the product obtained in the preceding stage is prepared in 45 ml of anhydrous methylene chloride.
  • 700 ⁇ l of triethylamine and then 201 ⁇ l of diphosgene are always added at 0 ° C.
  • the mixture is stirred for 2.5 hours at 0 ° C. and then bubbled with ammonia for 20 minutes at 0 ° C.
  • the reaction medium is treated with NaH 2 P0 4 then the medium is evaporated to dryness.
  • the residue is triturated in isopropyl ether and pentane and is then isolated by filtration.
  • the solid residue is purified by 20454PC
  • Stage M of Example 1 The procedure is carried out as in Stage M of Example 1, with 190 mg of the product obtained in the preceding stage, 475 mg of palladium on charcoal and 10 ml of ethanol in the presence of 1% acetic acid. 150 mg of compound 4, 5, 6, 8 -tetrahydro-5-hydroxy-6-oxo-1Jf-4, 7-methanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazepine-1-carboxamide are obtained. The corresponding yield is quantitative.
  • Stage E The procedure is carried out as in Stage M of Example 1 with 150 mg of the product obtained in the preceding stage, 427 mg of the pyridine-SO 3 complex and 3 ml of pyridine. 130 mg of the expected pyridinium salt are obtained.
  • Stage E The procedure is carried out as in Stage G of Example 12 with 3.28 g of the product obtained in the preceding stage, 10 ml of ethyl acetate, 14.2 ml of an ethyl acetate / hydrochloric acid mixture, and 20454PC
  • Stage B 90 g of the product obtained in Stage A, 620 ml of anhydrous THF, 61.7 ml of diisopropylethylamine are introduced into a flask placed under an argon atmosphere. 20454PC
  • stage C The yield corresponding to stages A and B is 73.4%. Stage C
  • 75 g of a crude product are obtained which is purified in the following manner.
  • the 75 g of crude product are introduced into 300 ml of ether, then 33 ml of cyclohexylamine (0.29 mole) are added dropwise at 20 ° C.
  • the precipitated salt is filtered and washed twice with 50 ml of ether.
  • the product obtained is redissolved in 200 ml of water, then 36 ml of 6N hydrochloric acid is added dropwise at 20 ° C, then decanted, the aqueous phase is extracted twice with 300 ml of AcOEt.
  • aqueous phases are combined and washed with water, then with a saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase is filtered and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent is then evaporated off under reduced pressure.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulfate.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure and then the product is crystallized from ethyl ether.
  • the solution is stirred at 20 ° C for 1 hour.
  • the suspension is then introduced into 20 ml of a 0.5N aqueous solution of sodium thiosulfate. Extraction is carried out with ethyl acetate and the organic phase is washed several times with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over mgSO, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 293 mg of crude product are obtained which are purified by chromatography on a silica column, eluting with a methylene chloride / ethyl acetate / triethylamine 95/5 / 0.5 mixture.
  • the crude product is purified after passage through sodium salt.
  • Stage P The salt exchange is carried out by passing 554.5 mg of the pyridinium salt obtained in the preceding stage over 58 g of Dowex resin previously prepared with a 2N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the product deposited on the Dowex resin column is eluted with water containing 10% THF.
  • lyophylization is carried out and 332.8 mg are obtained which is purified by empatage in methanol and then in ethyl ether.
  • the dry extract is taken up in 50 ml of ethyl acetate to which 50 ml of an aqueous solution of KF are added.
  • the aqueous phase is again extracted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure. 590 mg of crude product is obtained which is purified by chromatography on a silica column, eluting with a methylene chloride / methanol / triethylamine mixture,
  • Stage B 513 mg of the product obtained in the preceding stage, 8.2 ml of THF, 4.1 ml of water and 8.2 ml of tert-butanol are dissolved in a flask. To the solution obtained previously, 220 ⁇ l of O s 0 4 in 5% solution in water and 888 mg of NaI0 4 are added . A suspension is obtained which is stirred at room temperature for 1 hour. Then pour the reaction medium into water and extract with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate.
  • Stage G The procedure is carried out as in Stage R of Example 12 with 74.6 mg of the product obtained in the preceding stage, 10 g of Dowex resin. 19.9 mg of trans-2- sodium salt compound are obtained 20454PC
  • Stage C The procedure is carried out as in Stage M of Example 1 with 36.8 mg of the product obtained in the preceding stage, 0.36 ml of pyridine and 43.7 mg of pyridine-SO 3 complex. 93.7 mg of compound are obtained 20454PC
  • Stage B The procedure is carried out as in Stage B of Example 7 with 124 mg of the product obtained in the preceding stage, 162 mg of BOP, 51.8 mg of HOBT, 27.4 mg of NH 4 C1, 178 ⁇ l of DIPEA. 35.8 mg of 20454PC
  • the raw product is transformed into sodium salt.
  • Stage E The procedure is carried out as in Stage R of Example 4 with 53.8 mg of the product obtained in the preceding stage, and 6.02 g of Dowex resin.
  • the lyophilisate obtained is purified on DIAION HP20 resin and 3.3 mg of the sodium salt compound of 4,5,6,8-tetrahydro-6-oxo-.V 2 - [2- (4-pyridinyl) ethyl are obtained.
  • the yield is 70%.
  • Stage B The procedure is carried out as in Stage M of Example 19 with 250 mg of the product obtained in the preceding stage, 11.5 ml of toluene, 108.4 mg of 2-methylphenylboronic acid, 61.43 mg of Pd ( PPh 3 ) 4 and 2.15 ml of an aqueous solution of Na 2 C0 3 2N.
  • Stage C The procedure is carried out as in Stage A of Example 7 with 265.4 mg of product obtained in the preceding stage, 3.5 ml of dioxane, 1.45 ml of water and 0.64 ml of IN aqueous sodium hydroxide. 235.5 mg of 20454PC
  • Stage B The procedure is carried out as in Stage A of Example 7 with 230 mg of the product obtained in the preceding stage, 5 ml of dioxane, 1.45 ml of water, and 0.5 ml of IN aqueous sodium hydroxide.
  • trans-acid compound 4 5, 6, 8-tetrahydro-6-oxo-5- (phenylmethoxy) -2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -4, 7-methano-7JFJ ⁇ thieno [ 2, 3-e] [1, 3] diazepine-8-carboxylic of crude formula C 23 H ⁇ 7 N 2 0 4 SF 3 (M ⁇ 474.46 g).
  • Stage E The procedure is carried out as in Stage M of Example 1 with 74.7 mg of product obtained in the preceding stage, 1 ml of pyridine and 92.8 mg of the pyridine-SO 3 complex.
  • the purification of the crude product on silica is carried out as in Stage M of Example 1, eluting with a methylene chloride / ethanol / triethylamine 60/40 / 0.5 mixture. 73.5 mg of triethylammonium salt compound of trans-4, 5, 6, 8-tetrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -4,7-meth are obtained.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a methylene chloride / ethanol / triethylamine 60/40 / 0.5 mixture. 106.3 mg of the triethylammonium salt compound of trans-2- (2-ethylphenyl) - 4,5,6,8 -tetrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4,7-methano-7H- are obtained.
  • thieno [2, 3-e] [1, 3] diazepine-8 -carboxamide of crude formula C 23 H 32 OgN 4 S 2 (M 524.66 g).
  • Stage B 30 g of the product obtained in preceding stage B are dissolved in 200 ml of dichloromethane. 0.4 g of Znl 2 is added at 0 ° and then dropwise 20.86 ml of TMSCN. The mixture is stirred for 1 h 30 min, then the mixture is poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude product is dissolved in 9 ml of ethanol and 6 ml of concentrated hydrochloric acid.
  • reaction medium is then poured onto an ice / ammonia / dichloromethane mixture. Washed with water, extracted with dichloromethane. The organic phases are dried over sulfate 20454PC
  • the mixture is allowed to return to ambient temperature and then left to stir for 4 hours.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the product is dissolved in AcOEt, washed successively with a dilute ammonia solution and then with a saturated aqueous solution of NaH 2 P0 4 .
  • the acid chloride is dissolved in 300 ml of CH 3 NO 2 . Then 76 g of aluminum chloride are added in portions and the mixture is stirred overnight at room temperature. Then the reaction medium is poured into a hepthane / ethyl acetate mixture and the organic phase is washed with 1 M NaHP0. After drying the organic phase on mgSO 4 and evaporating the solvent under reduced pressure, the residue obtained is purified by 20454PC
  • the yield is quantitative.
  • Stage N The procedure is carried out as in Stage I and J of Example 1 with 15.3 g of the product obtained in the preceding stage, 10 ml of ethyl acetate> 83 ml of a HCl solution in ethyl acetate . Then 130 ml of methylene chloride and 35 ml of 2N aqueous sodium hydroxide. 12.1 g are obtained in the form of a colorless oil of compound 1, 2, 3, 4-tetrahydro-4- [(phenylmethoxy) amino] -5- (2 -propenyloxy) - 1-isoquinolineecarboxylate of crude formula C 22 H 2 gN 2 0 4 (M ⁇ 382.46 g).
  • Stage A 0.1 g of the product obtained in Stage P of Example 27 is dissolved in 2 ml of dichloromethane in a flask placed under an argon atmosphere. 0.019 ml of triethyalmine is added and then PhNCO is added dropwise at 0 ° C. The mixture is stirred for 30 minutes and then the solution is poured into dichloromethane and the organic phase is washed with an aqueous solution of
  • Stage B The procedure is carried out as in Stage M of Example 1 with 0.115 g of the product obtained in the preceding stage, 10 ml of THF and 0.027 g of 10% palladium on carbon.
  • the product obtained is treated as in Stage N of Example 1 with 2 ml of pyridine, 114 mg of the pyridine-SO 3 complex.
  • the product obtained is treated as in Stage R of Example 12 in the presence of 25 g of Dowex resin.
  • Example 29 Disodium salt of trans-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-2,9-bis (sulfooxy) -1,4-methano-4H-2,4-benzodiazepine-5-carboxylate 5- ethyl Stage A
  • Step 1 In a solution of 48 g (0.253 mol) of D, L-Norphenylephrine hydrochloride in 94 ml of methanol heated to reflux, 51.72 g of a solution of ethyl glyoxalate at 50% are introduced hot toluene.
  • the organic phase is washed 3 times with a 10% sodium hydrogen sulphate solution and then dried over magnesium sulphate.
  • Stage H 3.5 g of the product obtained in preceding stage G are dissolved in 35 ml of toluene. 0.191 g of Pd (PPh 3 ) 4 is introduced under argon at 0 ° C. then 0.52 g of acetic acid and finally drop 2.89 g of Bu 3 SnH.
  • Stage B The procedure is carried out as indicated in Stage M of Example 1 with 60 mg of the product obtained in the preceding stage, 0.5 ml of ethanol and 7 mg of palladium on carbon at 10%.
  • the product obtained is treated as indicated in Stage M of Example 1 with 0.8 ml of pyridine, and 56 mg of the pyridine-SO 3 complex, then as indicated in Stage R of Example 12 with 50 g of Dowex resin .
  • Stage B The procedure is carried out as indicated in Stage B of Example 7 with
  • Stage C The procedure is carried out as indicated in Stage N of Example 1 with 0.140 mg of the product obtained in the preceding stage, 2 ml of pyridine and 0.180 g of the pyridine-SO 3 complex. The product obtained is then treated as indicated in Stage E of Example 12 with 25 g of Dowex resin.
  • Stage A The procedure is carried out as in Stage A of Example 30 with
  • Stage B The procedure is carried out as indicated in Stage N of Example 1 with 0.108 g of the product obtained in the preceding stage, 2 ml of pyridine and 120 mg of the pyridine-SO 3 complex. The product obtained is treated as indicated in Stage R of Example 12 with 25 g of Dowex resin. The compound sodium salt of trans 1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -8- is obtained.
  • Stage B 3 3 g of the crude product obtained above are dissolved in 60 ml of dimethoxypropane and 14 ml of acetone in the presence of para-toluene sulfonic acid at 0 ° C. After 30 minutes of stirring, the solution is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography on silica eluting with a heptane / ethyl acetate mixture l / l.
  • Stage D The procedure is carried out as indicated in Stage B of Example 7 with 2 g of the product obtained in the preceding stage, 32 ml of DMF, 2.79 g of BOP, 10.89 g of HOBt, 0.47 g of NH 4 C1, 3.06 ml of diisopropylethylamine.
  • Stage E 1 g of the product obtained in the preceding stage is dissolved in 10 ml of a 9/1 trifluoroacetic acid / water mixture. The mixture is stirred for 10 minutes and then the reaction mixture is evaporated to dryness 20454 PC
  • Stage F 0.6 g of the product obtained in the preceding stage is dissolved in a mixture containing 13 ml of THF 4 ml of water and 4 ml of methanol. 0.62 g of NaI0 4 is added to the solution cooled to 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C. and the product crystallizes. The suspension is poured into ethyl acetate, washed with water and the organic phase is dried over magnesium sulfate.
  • Stage B The procedure is carried out as in Stage N of Example 1 with 0.46 g of the product obtained in the preceding stage, 3 ml of pyridine and 159 mg of the pyridine-SO 3 complex. A compound is obtained which is treated as indicated in Stage R of Example 12 with 25 g of Dowex resin. 0.136 g of the sodium salt compound of trans-8- [(2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methoxy] -1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-2 is obtained. -
  • Stage B 108.6 g of the product obtained in the preceding stage are dissolved in 570 ml of ethanol and 230 ml of THF. The solution is cooled to -35 ° C. and 15.7 g of NaBH 4 are added very slowly.
  • reaction medium is treated by adding a heptane / ethyl acetate 4/1 mixture. Then the solution is poured onto an ice-cold NaH 2 P0 4 IM solution and the aqueous phase is extracted with a heptane / ethyl acetate mixture 20454 PC
  • the aqueous phase is saturated with NaCl and the aqueous phase is again extracted with a heptane / ethyl acetate 1/42 mixture.
  • the organic phases are combined and dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained after evaporation is treated with 150 ml of a 6/1 heptane / ethyl acetate mixture and 150 ml of ether.
  • the solution is cooled to -10 ° C by a methanol / ice bath in order to precipitate the boron salts.
  • Stage J 0.05 g of the compound obtained in the preceding stage are dissolved in 1.25 ml of methanol and 0.5 ml of THF in a flask. The solution is cooled to 0 ° C and placed under argon. The mixture is stirred and 0.007 g of NaBH 4 and 0.013 g of powdered CaCl are added. Once the evolution of gas has ended, the reaction medium is poured onto an IM solution of NaH 2 P0 4 ; the aqueous phase is extracted with a heptane / ethyl acetate 1/2 mixture at 0 ° C several times. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, then concentrated under reduced pressure.
  • Stage L The procedure is carried out as in Stage M of Example 19 with 308 mg of the compound obtained in the preceding stage, 2.86 ml of a 2M solution of Na 2 C0 3 , 71.8 mg of Pd (P ⁇ 3 ) 4 and 148.2 mg of 4-fluorophenyl boronic acid and 15.24 ml of toluene.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques de formule générale (I), et leurs sels avec une base ou un acide. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de ces composés, ainsi que leur utilisation comme médicaments, notamment comme anti-bactériens et inhibiteurs de ß-lactamases.

Description

COMPOSES HETEROCYCLIQUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT COMME --NTI-BACTERIENS ET INHIBITEURS DE BETA-LACTAMASΞS
L'invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments, notamment comme anti-bactériens.
Dans le journal J. Org. Chem. , Vol. 37, No. 5, 1972, pages 697 à 699 est décrite notamment la préparation d'un dérivé bicyclique de formule brute C10H18N2O.
Dans le journal J. Org. Che ., Vol. 45, No. 26, 1980, pages 5325-5326 est décrite notamment la préparation de dérivés bicycliques de formules brutes C6H9N02 et C7HnN02. Dans la revue Chemical Reviews, 1983, vol. 83, No. 5, pages 549 à 555 est décrite notamment la préparation de dérivés bicycliques de formules brutes Cι0H18N2O et C7H12N20.
Dans le journal Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, n° 3, pages 625 à 628 est décrit notamment la préparation d'un composé de formule brute Cι2Hι2N20.
Aucune utilisation particulière dans le domaine thérapeutique de ces composés n'a été décrite dans ces documents .
Par ailleurs, la demande de brevet WO 2002 10172 -A décrit des composés azabicycliques utiles dans le domaine thérapeutique, notamment antibactérien.
L'invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) suivante :
Figure imgf000002_0001
20454PC
dans laquelle : a) ou bien RI représente un atome d'hydrogène, un radical COOH, COOR, CN, (CH2)n,R5, CONR6R7 ;
Figure imgf000003_0001
R est choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pyridyle, un radical -CH2-alkényle renfermant au total de 3 à 9 atomes de carbone, un groupe (poly) alkoxyalkyle renfermant 1 à 4 atomes d'oxygène et 3 à 10 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un radical OH, NH2, N02, alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène,
R5 est choisi dans le groupe constitué par un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, R étant défini comme ci- dessus, R6 et R7 sont individuellement choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone et aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone et un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un radical pyridyle, n' est égal à 1 ou 2 ,
R3 et R4 forment ensemble un phényl ou un hétérocycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets renfermant de 1 à 4 héréroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, substitué par un ou plusieurs groupements R' , R' étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux
-(0)a- (CH2)b- (0)a-C0NR6R7, - (0)a- (CH2) b-OS03H, - (0) a- (CH2)b-S03H, -(O)a-SO2R,-(0)a-S02-CHal3, - (0) a- (CH2) b-NR6R7,
- (0)a-(CH2)b-NH-C00R,- (CH2)b-COOH, - (CH2)b-C00R, -OR", OH, -(CH2)b- phényle et -(CH2)b - hétérocycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets renfermant de 1 à 4 hétéroatomes 20454PC
3 choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le phényle et 1' hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes, alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou CF3, R, Rε et R7 étant tels que définis précédemment, R" étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone substitués par un ou plusieurs radicaux hydroxy, hydroxy protégés, oxo, halogène ou cyano, a étant égal à O ou 1 et b étant un entier de 0 à 6, étant entendu que lorsque R' est OH, R*-. représente le radical CONR6R7 dans lequel R6 ou R7 est un alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, b) ou bien R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CH2) n'i-R-s. n'i étant égal à 0, 1 ou 2 et R5 étant tel que défini ci-dessus, et R-*. et R3 forment ensemble un phényle ou un hétérocycle substitué, tel que défini ci-dessus, dans les deux cas a) et b) R2 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et les radicaux R, S(0)mR,
OR, NHCOR, NHCOOR et NHS02R, R étant tel que défini précédemment et m étant égal à 0,1 ou 2,
X représente un groupement divalent -C(0)-B- relié à l'atome d'azote par l'atome de carbone, B représente un groupement divalent -0-(CH2)n"- lié au carbonyle par l'atome d'oxygène, un groupement -NR8- (CH2) Ά« ~ OU -NR8-0-relié au carbonyle par l'atome d'azote, n" est égal à 0 ou 1 et R8 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y_, OY**., Y2, 0Y2, Y3, 0-CH2-CH2-S (O)m-R, SiRaRbRc et OSiRaRbRc, Ra, Rb et Rc représentant individuellement un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, et R et m étant définis comme précédemment, Y est choisi dans le groupe constitué par les radicaux COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, C0NHS02R, CH2C00H, CH2COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-C00H, CF2-COOR, CN, CH2CN, CH2CONHOH, 20454PC
CH2CONHCN, CH2tétrazole, CH2tétrazole protégé, CH2S03H, CH2S02R, CH2P0(0R)2, CH2P0 (OR) (OH) , CH2PO(R)(OH) et CH2PO (OH) _,
Yi est choisi dans le groupe constitué par les radicaux S02R, S02NHCOH, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR, S02NHCONH2 et S03H, Y2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux PO (OH) 2, PO (OR) 2, PO (OH) (OR) et PO (OH) (R) ,
Y3 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux tetrazole, tetrazole substitué par le radical R, squarate,
NH ou NR tetrazole, NH ou NR tetrazole substitué par le radical R, NHS02R et NRS02R, CH2 tetrazole et CH2 tetrazole substitué par le radical R, R étant défini comme ci-dessus, n est égal à 1 ou 2.
L'invention a également pour objet les sels de ces composés qui peuvent être obtenus avec des bases ou des acides minéraux ou organiques .
Il est clair que les composés selon l'invention se distinguent structurellement des composés de l'art antérieur cités plus haut. Les atomes de carbone asymétriques contenus dans les composés de formule (I) peuvent indépendamment les uns des autres présenter la configuration R, S ou RS et l'invention a donc également pour objet les composés de formule (I) se présentant sous la forme d'énantiomères purs ou de diastéréoisomères purs ou sous la forme d'un mélange d'énantiomères notamment de racémates, ou de mélanges de diastéréoisomères.
Il résulte de ce qui précède que les substituants R**., R2, ou R4 pris individuellement d'une part et X d'autre part peuvent être en position cis et/ou trans par rapport au cycle sur lequel ils sont fixés et que l'invention a donc pour objet les composés de formule (I) se présentant sous la forme d'isomères cis ou d'isomères trans ou de mélanges.
Par ailleurs, il est entendu que l'invention ne s'étend pas à des composés de formule (I) dans laquelle R' représente un groupement - (O) _- (CH2)b-OS03H ou - (O) a- (CH2)b- (O) a-CONR6R7 dans lequel a est égal à 1 et b est égal à O.
Par radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, 20454PC
5 on entend le radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ainsi que butyle, pentyle ou hexyle, linéaire ou ramifié.
Par radical -CH2-alkényle renfermant de 3 à 9 atomes de carbone, on entend par exemple le radical allyle, ou un radical butényle, pentényle ou hexényle.
Par radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, on entend un radical phényle ou naphtyle.
Par radical aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, on entend un radical benzyle, phénéthyle ou méthylnaphtyle . Par radical alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend notamment le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy.
Par radicaux hydroxy protégés, on entend des radicaux protégés par des groupes quelconques connus de l'homme du métier, mais plus particulièrement, pour des composés dihydroxy, par des groupes de type 1 , 3-dioxolanyl .
Par radical halogéno ou par atome d'halogène, on entend fluor, chlore, brome ou iode.
Dans les substitutions par un ou plusieurs atomes ou radicaux citées ci-dessus, le terme plusieurs peut signifier 2, 3, 4 ou 5.
Par radical squarate, on entend le radical de formule :
Figure imgf000006_0001
Par hétérocycle à caractère aromatique, on entend notamment ceux choisis dans la liste qui suit, les deux liaisons symbolisant la jonction avec le cycle azoté (R3R4 ou RχR3) :
Figure imgf000007_0001
20454PC
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
avecX≈NH, NR'.S, O
Figure imgf000008_0004
R' étant tel que défini précédemment . Parmi les sels d'acides des produits de formule (I), on peut citer entre autres, ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhyd ique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maleique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène et paratoluènesulfoniques .
Parmi les sels de bases des produits de formule (I) , on peut citer, entre autres, ceux formés avec les bases minérales telles que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou avec les bases 20454PC
8 organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine , la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydrox méthyl) amino méthane, 1 'éthanolaminé, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine, ou encore les sels de phosphonium, tels que les alkyl-phosphonium, les aryl-phosphoniums, les alkyl-aryl- phosphonium, les alkényl-aryl-phosphonium ou les sels d'ammoniums quaternaires tels que le sel de tétra-n-butyl-ammonium.
Parmi les composés de formule (I), l'invention a notamment pour objet ceux dans lesquels n est égal à 1 ainsi que ceux dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène.
On préfère parmi ceux-ci les composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un phényl ou un hétérocycle substitué, tel que défini précédemment. Parmi, ces derniers, on cite en particulier les composés de formule (I) dans laquelle R3 et R4 forment ensemble un phényle ou un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par thiényle et pyrazolyle substitué. Parmi les composés de formule (I), l' invention' a notamment pour objet ceux dans lesquels R_ est choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène et les groupements COOCH3, COOC2H5/ CONH2, CONHCH3 et CONHOCH3.
Parmi les composés de formule (I), l'invention a encore notamment pour objet ceux dans lesquels X représente un groupement divalent -CO-B- dans lequel B représente un groupement -NR8-(CH2)n» - tel que défini plus haut, dans lequel n" est égal à O.
Parmi ces derniers on peut citer en particulier, ceux dans lesquels R8 est un groupement OY dans lequel Y est choisi parmi les groupements CH2CO0H, CH2COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-COOH, CF2-COOR, CN, CH2CN, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tétrazole, CH2tétrazole protégé, CH2S03H, CH2S02R, CHP0(0R)2, CH2PO(OR) (OH) , CH2P0(R) (OH) et CH2P0(0H)2 ou OY-*., dans lequel Y_ est choisi parmi les groupements S02R, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR et SO3H, R étant tel que défini plus haut.
Parmi les composés de formule (I), l'invention a encore 20454 PC
9 notamment pour objet ceux dans lesquels R' est choisi dans le groupe constitué par -0-CH2-CHOH-CH2OH, -CH2-CH2-NH2,
-CH2-COOC2H5, -CH2-CH2-Phényl, -CH2-Phényl, -O-CO-NHPhényl , -0-C0-NHC2H5, -0-S02-CF3, -O- (CH2) 2-0-S03H, -O- (CH2) 2-0-CH3 , -CH2-C00H, -O-CH2- (2,2~diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl) , -C0-NH2, -CO-NHPhényl, -CH2- (p-0CH3 Phényl) et Phényl éventuellement substitué par CH3, C2H5, F et CF3.
Parmi les composés de formule (I), l'invention a tout particulièrement pour objet les composés dont les noms suivent : • le sel de triéthylammonium de 5, 6-dihydro-6-oxo-N2- phényl-5 (sulfooxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3, 4- e] [1,3] diazépine-2, 8 (8H) -dicarboxamide,
• le sel de sodium de 4, 5 , 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine 1-carboxamide,
• le sel de sodium de 1, 4, 5, 8-tétrahydro-l- [ (4- méthoxyphényl)méthyl] -5- (sulfooxy) -6H-4,7- méthanopyrazolo [3, 4-e] [1 , 3] diazépin-6-one,
• le sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-2- (2- méthylphényl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -4 , 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide,
• le sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -2- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4, 7-méthano-7H- thiéno [2, 3-e] [1,3] diazépine-8-carboxamide, • le sel de sodium de trans-2- (2-éthylphényl) -4 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-0x0-5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7iî-thiéno [2,3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide,
• le sel de sodium de trans-8- (2, 3-dihydroxypropoxy) - 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxamide,
• le sel de sodium de trans-3- (4-fluorophényl) -4, 6, 7, 8- tétrahydro-6-oxo-7- (sulfooxy) -5, 8-méthano-5ff-thiéno [2,3- e] [1, 3] diazépine-4-carboxylate d' éthyle,
• le sel de sodium de trans-2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- phényl-5- (sulfooxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide,
• le sel de sodium de 1,4, 5, 8-tétrahydro-l-phényl-5- 20454PC
10 (sulfooxy) -6H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazépin-6- one,
• le sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-1- phényl-5 (sulfooxy) -1H-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépine-8-carboxamide,
• le sel de triethylammonium de trans-2 , 5 , 6, 8-tétrahydro-6- oxo-2- (phénylméthyl) -5- (sulfooxy) -4H-4,7- méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, • le sel de triethylammonium de trans-4 , 5, 6, 8-tétrahydro-6- oxo-1- (2-phényléthyl) -5- (sulfooxy) -lH-4, 7- méthanopyrazolo [3 ,4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle,
• le sel de triethylammonium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -lH-4,7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1 , 3] diazépine-1-acétate d' éthyle,
• le sel de triethylammonium de trans-5, 6-dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -4H-4, 7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépine-2 (8H) -acétate d' éthyle,
• le sel de di- (triethylammonium) de l'acide trans-5,6- dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5-sulfooxy-4JT-4 , 7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépine-2 (8H) -acétique,
• le sel de pyridinium de trans-1- (aminocarbonyl) -4 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -lff-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [1,3] diazépine-8-carboxylate de méthyle,
• le sel de pyridinium de trans-2- (aminocarbonyl) -2, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4JJ-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [diazépine-8-carboxylate de méthyle, • le sel de sodium de trans-2- (4-fluorophényl) -4, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4 , 7-méthano-7J_"-thiéno [2,3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle,
• le sel de sodium de trans-2 (aminocarbonyl) -4 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H-thiéno [2, 3- e] [1,3] diazépine-8-carboxylate de méthyle,
• le sel de sodium de trans-1,2, 3, 5-tétrahydro-3-oxo-9- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4H- 20454PC
11 2 , 4 -benzodiazépine-5 -carboxylate d' éthyle,
• le sel de sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-N-méthoxy-8- [ (2 méthoxyéthoxy) éthoxy] -3-oxo-2- (sulfoxy) -1, 4-méthano- 4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxamide, • le sel de sodium de trans-1 , 2 , 3 , 5-tétrahydro-3 -oxo- 8- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (sulfooxy) -1, -méthano-4ff- 2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle,
• le sel de sodium de trans- 8- [[ (éthylamino) carbonyl] oxy] - 1,2,3, 5-tétrahydro-3 -oxo-2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4H-2, 4- benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle,
• le sel de sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -8- [ [trifluorométhyl) suifonyl] oxy] -1, 4-méthano-
4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle,
• le sel disodique de trans-1, 2, 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -8- [2- (sulfooxy) éthoxy] -1, 4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxamide,
• le sel de sodium de trans-8- [ (2 , 2-diméthyl-l, 3-dioxolan- 4-yl) méthoxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1,4- méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxamide . • Sel de triethylammonium de trans-2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo- 2- (2 -phénylethyl) -5- (sulfooxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle.
Un autre objet de l'invention est un procédé permettant la préparation des composés de formule (I) .
Ce procédé se caractérise en ce qu'il comporte : a) une étape au cours de laquelle on fait réagir, avec un agent de carbonylation, le cas échéant en présence d'une base, un composé de formule (II) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle : a) ou bien R'i représente un atome d'hydrogène, un radical 20454PC
CN, COOH protège, COOR9, (CH2)n'
Figure imgf000013_0001
R9 est choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pyridyle, un radical -CH~alkényle renfermant au total de 3 à 9 atomes de carbone, aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un radical N02, OH protégé, NH2 protégé, alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène,
R's est choisi dans le groupe constitué par un radical OH protégé, CN, NH2 protégé, CO-NR6R7, COOH protégé, COOR9, OR9, R9 étant défini comme ci-dessus, n', R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus,
R3 et R'4 forment ensemble un phényl ou un hétérocycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets renfermant de 1 à 4 hétêroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements R10,
Rio étant choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène et les radicaux alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, oxo, halogène ou cyano, ou par un radical alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, halogèno, OH protégé, -OR, OR", R" étant tel que défini précédemment, - (CH2)t-phényle ou -(CH2)b _ hétérocycle à caractère aromatique, éventuellement substitué, tel que défini précédemment ; b) ou bien R'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CH2) n'i-R' s , n'i étant égal à 0, 1 ou 2 et R'5 étant tel que défini ci-dessus, et R'i et R3 forment ensemble un phényle ou un hétérocycle éventuellement substitué, tel que défini ci-dessus pour R3 et R'4, dans les deux cas a) et b) R'2 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et les radicaux R9, S(0)mR9, OR9, NHCOH, NHCOR9, NHCOOR9 et NHS02R9, m et R9 étant tel que défini précédemment, 20454PC
13 ZH représente un groupement HO-(CH2)n**, HNR ' 8- (CH2)n..- ou HNR'8-0-, n" est tel que défini ci-dessus et R'8 représente un atome d'hydrogène, un radical R9, OH protégé, OR9, Y', OY', Y1 !, OY'i, Y'2, OY'2, Y'3, 0-CH2-CH2-S(0)m-R", SiRaRbRc et OSiRaRbRc, Ra, Rb et Rc représentant individuellement un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone et R9 et m étant défini comme précédemment,
Y' est choisi dans le groupe constitué par les radicaux COH, COR9, COOR9, CONH2, CONHRg, CONHS02R9, CH2COOR9, CH2tétrazole protégé, CH2S02R9, CH2PO(OR9)2, CONHOH protégé, CH2COOH protégé, CH2CONHOH protégé, CH2S03 protégé, CH2PO(OR) (OH) protégé, CH2P0(R) (OH) protégé et CH2PO(OH)2 protégé,
Y'i est choisi dans le groupe constitué par les radicaux S02R9, S02NHCOH, S02NHCOR9, S02NHCOOR9, S02NHCONH2, S02NHCONHR9 et S03H protégé,
Y'2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux P0(0R9)2, PO (OH) 2 protégé, PO (OH) (OR) protégé et PO (OH) (R) protégé, Y' 3 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux tetrazole protégé, tetrazole substitué par le radical R9, squarate protégé, NH tetrazole protégé, NR9 tetrazole protégé, NH protégé, NR9 tetrazole substitué par le radical R9, NHS02R9 et NS02R9, R9 étant défini comme ci-dessus, et n est tel que défini ci-dessus ; en vue d'obtenir un composé intermédiaire de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
R'i, R'2, R3/ R'4 et n ont les mêmes significations que ci- dessus et soit X**. est un atome d'hydrogène et X2 représente un groupement -Z-CO-X3, X3 représentant le reste de l'agent de carbonylation, soit X2 est un groupement -ZH et x représente 20454PC
14 un groupement CO-X3, X3 étant défini comme ci-dessus ; b) une étape au cours de laquelle on cyclise l'intermédiaire obtenu précédemment, en présence d'une base ; et en ce que : c) le cas échéant, l'étape a) est précédée et/ou l'étape b) est suivie de l'une ou de plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre approprié :
- protection des fonctions réactives ;
- déproteσtion des fonctions réactives ; - estérification ;
- saponification ;
- sulfatation ;
- phosphatation ;
- amidification ; - acylation ;
- sulfonylation ;
- alkylation ;
- formation d'un groupe urée ;
- réduction d'acides carboxyliques ; - réduction de cétones et d'aldéhydes en alcools ;
- salification ;
- échange d ' ions ;
- dédoublement ou séparation de diastéréoisomères ;
- oxydation de sulfure en suifoxyde et/ou sulfone ; - oxydation d'aldéhyde en acide ;
- oxydation d'alcool en cétone ;
- halogénation ou déshalogénation ;
- carbamoylation ;
- carboxylation ; - introduction d'un groupe azido ;
- réduction d'un azido en aminé ;
- réactions de couplage d'halogénures ou de triflates aromatiques ou hétéroaromatiques ou d'azotes hétérocycliques avec des acides aryl ou hétéroaryl boroniques ;
- réactions de couplage d'halogénures ou de triflates aromatiques ou hétéroaromatiques avec des réactifs 20454PC
15 stannylés ;
- hydrogénation de doubles liaisons ;
- dihydroxylation de doubles liaisons ;
- cyanuration. Comme agent de carbonylation, on peut mettre en œuvre un réactif tel que le phosgene, le diphosgene, le triphosgene, un chloroformiate d' aryle tel que le chloroformiate de phényle ou de p-nitrophényle, un chloroformiate d' aralkyle tel que chloroformiate de benzyle, un chloroformiate d' alkyle ou d'alkenyle tel que le chloroformiate de méthyle ou d'allyle, un dicarbonate d' alkyle tel que le dicarbonate de tert-butyle, le carbonyl-diimidazole et leurs mélanges.
La réaction a lieu de préférence en présence d'une base ou d'un mélange de bases qui neutralise l'acide formé. Elle peut notamment être une aminé telle que la triethylamine, la diisopropyléthylamine, la pyridine, la di éthylaminopyridine . Toutefois, on peut également opérer en utilisant le produit de départ de formule II comme base. On en utilise alors un excès. Le cas échéant, le produit de formule II est mis en œuvre sous la forme d'un sel d'acide, par exemple un chlorhydrate ou un trifluoroacétate.
Comme base dans l'étape b) , on peut également utiliser les aminés, ou encore les hydrures, les alcoolates, les amidures ou carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Les aminés peuvent être choisies par exemple dans la liste ci-dessus .
Comme hydrure on peut notamment utiliser l'hydrure de sodium ou de potassium.
Comme alcoolate de métal alcalin, on utilise de préférence le t-butylate de potassium.
Comme amidure de métal alcalin on peut notamment utiliser le bis (triméthylsilyl) amidure de lithium.
Comme carbonate, on peut notamment utiliser le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. Le cas échéant, l'intermédiaire de formule III peut être obtenu sous forme d'un sel d'acide généré lors de la réaction de carbonylation et notamment un chlorhydrate. Il est ensuite 20454 PC
16 mis en œuvre dans la réaction de cyclisation sous cette forme.
Le cas échéant, la cyclisation peut être effectuée sans isolement de l'intermédiaire de formule III.
Les réactions mentionnées à l'étape c) sont d'une manière générale des réactions classiques, bien connues de l'homme du métier.
Les fonctions réactives qu'il convient, le cas échéant, de protéger sont les fonctions acides carboxyliques, aminés, amides et hydroxy. La protection de la fonction acide est notamment effectuée sous forme d'esters d' alkyle, d'esters allyliques, de benzyle, benzhydryle ou p-nitrobenzyle .
La déprotection est effectuée par saponification, hydrolyse acide, hydrogenolyse, ou encore clivage à l'aide de complexes solubles du Palladium O.
La protection des aminés, des azotes hétérocycliques et des amides est notamment effectuée, selon les cas, sous forme de dérivés benzylés ou tritylés, sous forme de carbamates, notamment d'allyle, benzyle, phényle ou tertbutyle, ou encore sous forme de dérivés silylés tels que les dérivés tertbutyle diméthyl, triméthyl, triphényl ou encore diphényl tertbutyl- silyle, ou de dérivés phénylsulfonylalkyle ou cyanoalkyle .
La déprotection est effectuée, selon la nature du groupement protecteur, par le sodium ou le lithium dans l'ammoniac liquide, par hydrogenolyse ou à l'aide de complexes solubles du Palladium O, par action d'un acide, ou par action du fluorure de tetrabutylammonium ou de bases fortes telles que 1 ' hydrure de sodium ou le t.butylate de potassium.
La protection des hydroxylamines est effectuée notamment sous forme d' ethers de benzyle ou d'allyle.
Le clivage des ethers est effectué par hydrogenolyse ou à l'aide de complexes solubles du Palladium O.
La protection des alcools et des phénols est effectuée de manière classique, sous forme d' ethers, d'esters ou de carbonates. Les ethers peuvent être des ethers d' alkyle ou d'alkoxyalkyle, de préférence des ethers de méthyle ou de méthoxyéthoxyméthyle, des ethers d' aryle ou de préférence 20454PC
17 d' aralkyle, par exemple de benzyle, ou des ethers silylés, par exemple les dérivés silylés cités plus haut. Les esters peuvent être n'importe quel ester clivable connu de l'homme du métier et de préférence l'acétate, le propionate ou le benzoate ou p-nitrobenzoate . Les carbonates peuvent être par exemple des carbonates de méthyle, tertbutyle, allyle, benzyle ou p-nitrobenzyle .
La déprotection est effectuée par les moyens connus de l'homme du métier, notamment la saponification, 1 ' hydrogenolyse , le clivage par des complexes solubles du Palladium O, l'hydrolyse en milieu acide ou encore, pour les dérivés silylés, le traitement par le fluorure de tétrabutylammmonium.
Des exemples de protections et déprotections des fonctions réactives sont fournis dans la partie expérimentale.
La réaction de sulfatation est effectuée par action des complexes S03-amines tels que S03-pyridine ou S03- diméthylformamide, en opérant dans la pyridine, le sel formé, par exemple le sel de pyridine, pouvant ensuite être échangé par exemple par un sel d'une autre aminé, d'un ammonium quaternaire ou d'un métal alcalin. Des exemples sont fournis dans la partie expérimentale.
La réaction de phosphatation est effectuée par exemple par action d'un chlorophosphate tel que le diméthyl, dibenzyl ou diphényl chlorophosphate.
La réaction d'amidification est effectuée au départ de l'acide carboxylique à l'aide d'un agent d'activation tel qu'un chloroformiate d' alkyle, l'EDCI ou le BOP par action de l'ammoniaque ou d'une aminé ou alkoxylamine appropriée ou de leurs sels d'acides. Des exemples sont fournis ci-après dans la partie expérimentale.
Les réactions d'acylation et de sulfonylation sont effectuées sur les alcools, les aminés ou les azotes hétérocycliques, par action selon les cas, d'un halogènure ou d'un anhydride d'acide carboxylique ou d'acide sulfonique approprié, le cas échéant en présence d'une base. Plusieurs exemples sont fournis ci-après dans la partie expérimentale. 20454PC
18
La réaction d ' alkylation, laquelle dans le contexte est entendue au sens large et concerne l'introduction de groupements alkyles substitués diversement comme décrit plus haut, notamment dans la définition de R' , est effectuée par action sur les dérivés hydroxylés, les énolates d'esters ou de cétones, les aminés ou les azotes hétérocycliques, selon les cas, d'un sulfate d' alkyle ou d'un halogènure d' alkyle ou d' alkyle substitué. Des illustrations sont fournies ci-après dans la partie expérimentale. La réduction d'acides en alcools peut être effectuée par action d'un borane ou via un anhydride mixte intermédiaire, par action d'un borohydrure alcalin. L'anhydride mixte est préparé par exemple à l'aide d'un chloroformiate d' alkyle. La réduction de cétone ou d'aldéhyde en alcool est de préférence effectuée par action de borohydrure de sodium. Des illustrations sont fournies dans la partie expérimentale.
La déshydratation d'amide en nitrile peut intervenir dans les conditions des réactions de carbonylation et cyclisation.
L'oxydation des sulfures en sulfoxyde et/ou sulfone peut être effectuée par action d'un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque ou perphtalique ou de tout autre réactif connu de l'homme du métier.
La salification par les acides est le cas échéant réalisée par addition d'un acide en phase soluble au composé. La salification par les bases peut concerner les composés comportant une fonction acide et notamment les composés comportant une fonction carboxy, ceux comportant une fonction sulfooxy ou dérivée de l'acide phosphorique ou ceux comportant un hétérocycle à caractère acide. Dans le cas d'une fonction carboxy, on opère par addition d'une base appropriée telle que celles citées précédemment. Dans le cas d'une fonction sulfooxy ou dérivée de l'acide phosphorique, on obtient directement le sel de pyridinium lors de l'action du complexe S03-pyridine et on obtient les autres sels à partir de ce sel de pyridinium. Dans l'un ou l'autre cas, on peut encore opérer par échange d'ions sur résine. Des exemples de salifications par les acides ou par les bases et y 20454 PC
19 compris d' hétérocycle à caractère acide, figurent ci-après dans la partie expérimentale.
L'oxydation d'aldéhyde en acide peut être effectuée par action du permanganate de potassium ou du chlorite de sodium. L'oxydation d'alcool en cétone peut être effectuée par action du chlorochromate de pyridinium.
Par halogénation on entend introduction d'un substituant halogène à partir d'un hydroxy ou halogénation directe d'un cycle aromatique ou hétéroaromatique . Selon le cas, la réaction peut par exemple être mise en œuvre par action d'iode ou en présence de triphénylphosphine, par action de brome dans l'acide acétique ou encore d'iode en présence de C6H5I (0C0CF3) 2, ou encore par réaction d'un réactif halogène électrophile tel que le N-fluorosulfonylimide en présence d'une base forte. De tels réactifs sont connus de l'homme du métier et des exemples figurent ci-après dans la partie expérimentale.
La déshalogénation peut être effectuée par hydrogenolyse. La réaction de carbamoylation peut être réalisée par la mise en œuvre d'un chloroformiate ou du diphosgene puis d'une aminé ou, le cas échéant, d'ammoniac, ou encore par la mise en œuvre d'un isocyanate approprié.
La réaction de carboxylation peut être réalisée par action d'un alkyllithié puis de gaz carbonique ou d'un chloroformiate . L'introduction d'un groupe azido peut être effectuée par exemple par action d'azoture de sodium sur un intermédiaire de type mésylate ou iodo.
La réduction d'un groupe azide peut être effectuée par action de trialkyl ou triarylphosphine .
La réaction de couplages d'halogénures aromatiques avec des dérivés de l'étain est effectuée par une méthode dite de Stille. Une illustration est donnée dans la partie expérimentale.
L'hydrogénation de doubles liaisons, lesquelles peuvent être des liaisons carbone-carbone ou carbone-azote sont effectuées par les méthodes connues de l'homme du métier. La dihydroxylation de double liaison carbone-carbone est effectuée notamment par action de tétroxide d'osmium.
Le clivage des diols est de préférence réalisé par le 20454PC
20 périodate de sodium.
L'introduction d'un cyano est réalisée par substitution nucléophile à l'aide d'un cyanure alcalin.
Des illustrations de ces réactions figurent ci-après dans la partie expérimentale.
La séparation des énantiomères et diastéréoisomères peut être réalisée selon les techniques connues de l'homme du métier, notamment la chromatographie .
Outre via les procédés décrits précédemment, des composés de formule (I) peuvent bien entendu être obtenus par des méthodes qui utilisent au départ un composé de formule (II) dans laquelle R'1, R'2, R3 , R'4 et ZH ont les valeurs qui conduisent directement (sans transformation) à celles des composés que l'on souhaite préparer. Le cas échéant, celles de ces valeurs qui renfermeraient des fonctions réactives telles que mentionnées plus haut sont alors protégées, la déprotection intervenant à l'issue de l'étape de cyclisation b ou à tout autre moment opportun dans la synthèse. Les protections et déprotections sont alors réalisées comme décrit ci-dessus. De telles méthodes sont fournies ci-après dans la partie expérimentale .
L'invention a encore pour objet un procédé selon ce qui précède, selon lequel le composé de formule (II) dans laquelle
ZH représente un groupement HO-(CH2)n"- ou HNR's- (CH2)n"- dans lequel n" est égal à O, ou un groupement
HNR'8-0-, est obtenu par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IV) :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R'i, R'2 et n sont définis comme précédemment, R3 et R'4 ont les valeurs définies précédemment ou bien des valeurs précurseurs des valeurs définies précédemment et A représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de l'azote, par un agent de réduction, 20454PC
21 pour obtenir un composé de formule (V)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle A, R'**., R'2. R3. R'4 et n conservent leur signification précitée, dans lequel, le cas échéant, l'on remplace le groupement OH par un groupe partant, pour obtenir un composé de formule (VI) :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle A, R'i, R3/ R'4 et n conservent leur signification précitée et Ru représente un groupe partant, puis traite par un composé de formule ZχH2 dans laquelle Z_ représente un groupement divalent - NR'8- ou -ONR'8-, R'8 conservant la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (VIII) ou (VIII') :
Figure imgf000022_0003
dans laquelle A, R'1, R'2, R3, R'4, n" et R'8 sont définis comme précédemment, puis, le cas échéant, par un agent de déprotection de l'atome d'azote approprié, et en ce que, le cas échéant, l'on soumet l'intermédiaire de formule (IV), (V), (VIII) ou (VIII'), à une ou plusieurs des réactions décrites à l'étape c) du procédé décrit plus haut, dans un ordre approprié. L'invention a encore pour objet un procédé selon ce qui 20454PC
22 précède, selon lequel le composé de formule (II) dans laquelle ZH représente un groupement NHR' 8- (CH2) n»- dans lequel n" est égal à 0 est obtenu par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IV) telle que définie précédemment, par un composé de formule H2NR'8, pour obtenir un composé de formule (VII) :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle A, R'i, R'2. n et R' 8 sont définis comme précédemment et R3 et R4 ont les valeurs définies précédemment ou bien des valeurs précurseurs des valeurs définies précédemment, que l'on fait réagir avec un agent de réduction pour obtenir un composé de formule (VIII) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle A, R'i, R'2, R3, R'4, n" et R'8 sont définis comme précédemment, que l'on traite, le cas échéant, par un agent de déprotection de l'atome d'azote approprié, et en ce que, le cas échéant, l'on soumet l'intermédiaire de formule (VII) ou (VIII) à une ou plusieurs des réactions décrites à l'étape σ) du procédé décrit plus haut, dans un ordre approprié.
Les composés de formule (II) dans laquelle ZH représente un groupement HO-(CH2)n.. dans lequel n" est égal à 1 peuvent être obtenus selon les méthodes décrites par exemple par S. Shiotani et al. Chem. Pharm. Bull. 15(1)88-93 (1967) (composé "IV" p. 89) ou encore par N. Itoh. Chem. Pharm. Bull 16 (3)455-470 (1968) (composé "XVIII'' p. 461) en utilisant un composé de départ approprié. Les composés de formule (II) dans 20454 PC
23 laquelle ZH représente un groupement NHR ' 8- (CH2) n.ι dans lequel n" est égal à 1 peuvent être obtenus au départ des composés ci-dessus par un procédé identique à celui qui est décrit plus haut pour la préparation des composés dans lesquels n" = 0. Le groupement protecteur de l'azote est notamment l'un de ceux qui sont cités plus haut .
L'agent de réduction est notamment un borohydrure alcalin.
Le groupe partant est notamment un phosphate ou un sulfonate, par exemple un mésylate ou un tosylate, obtenu par action de chlorure de sulfonyle correspondant en présence d'une base, ou un halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un iode, obtenu par exemple par action du chlorure de thionyle ou de P(C6H5)3CBr4 ou PBr3 ou, dans le cas d'un atome d'iode, par action d'un iodure alcalin sur un sulfonate. L'agent de déprotection est notamment l'un de ceux mentionnés plus haut.
L'agent de réduction que l'on fait agir sur le composé de formule (VII) est notamment un cyano ou un acétoxyborohydrure de sodium. Pour des raisons pratiques ou liées à la nature des réactions impliquées, il peut être nécessaire ou souhaitable d'effectuer sur les intermédiaires de formule (IV), (V) ou (VII) une ou plusieurs des réactions décrites à l'étape c) du procédé défini plus haut. Il est entendu que ces réactions sont effectuées dans les conditions qui ont été définies précédemment .
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram(+) telles que les staphylocoques ou les streptocoques. Leur efficacité sur les bactéries gram(-) notamment sur les enterobacteries est particulièrement notable.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, 20454PC
24 plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-) .
Les composés de formule générales (I) sont par ailleurs doués de propriétés inhibitrices de béta-lactamases, et présentant par là de l'intérêt dans la lutte contre les maladies infectieuses ou la prévention de celles-ci, sous forme d'association avec divers composés antibiotiques de type β-lactamines, afin de renforcer leur efficacité dans la lutte contre les bactéries pathogènes productrices de β-lactamases.
Il est bien connu que l' inactivation enzymatique des antibiotiques de type β-lactamines, que ce soit des composés de type pénicillines ou céphalosporines, dans le traitement des infections bactériennes est un obstacle pour ce type de composés. Cette inactivation consiste en un processus de dégradation des β-lactamines et constitue l'un des mécanismes pour lesquels les bactéries peuvent devenir résistantes aux traitements. Il est donc souhaitable de parvenir à contrer ce processus enzymatique en associant à l'agent antibactérien de type β-lactamines un agent susceptible d'inhiber l'enzyme. Lorsqu'un inhibiteur de β-lactamase est utilisé en combinaison avec un antibiotique de type β-lactamines, il peut donc renforcer son efficacité contre certains microorganismes.
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal et de médicaments destinés à inhiber la production des β-lactamases par les bactéries pathogènes, les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que décrite ci- 20454PC
25 dessus dans lesquels n est égal à 1 ainsi que ceux dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène.
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un phényle ou un hétérocycle substitué, tel que défini précédemment et notamment un phényle ou un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par thiényle et pyrazolyle substitué.
Parmi, ces derniers, on cite en particulier ceux dans lesquels Ri est choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène et les groupements COOCH3, COOC2H5, C0NH2, CONHCH3 et CONHOCH3.
Parmi les composés de formule (I), l'invention a encore notamment pour objet, à titre de médicaments, les produit de formule (I) dans lesquels X représente un groupement divalent
-CO-B dans lequel B représente un groupement -NR8- (CH2) n*. - tel que défini plus haut, dans lequel n" est égal à O.
Parmi ces derniers on peut citer en particulier, ceux dans lesquels R8 est un groupement OY dans lequel Y est choisi parmi les groupements CH2COOH, CH2COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-COOH,
CF2-COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2 tetrazole, CH2 tetrazole protégé, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2PO (OR) (OH) , CH2PO (R) (OH) et CH2PO(OH)2 ou OYi, dans lequel Yx est choisi parmi les groupements S02R, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR et S03H, R étant tel que défini plus haut, ainsi que ceux dans lesquels R' est choisi dans le groupe constitué par -0-CH2-CHOH-CH2OH, -CH2- CH2NH2, -CO-NH2, -CO-NHPhényl, -CH2- (pOCH3-Phényl) et Phényl éventuellement substitué par CH3, C2H5, F et CF3.
Parmi les composés de formule (I), l'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés dont les noms suivent :
• le sel de triethylammonium de 5, 6-dihydro-6-oxo-N2- phényl-5 (sulfooxy) -4JJ-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3]diazépine-2, 8 (8H) -dicarboxamide, • le sel de sodium de 4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -lJï-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine 1-carboxamide , 20454PC
26
• le sel de sodium de 1,4, 5, 8-tétrahydro-1- [ (4- méthoxyphényl)méthyl] -5- (sulfooxy) -6H-4,7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépin-6-one,
• le sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-2- (2- méthylphényl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide,
• le sel de sodium de trans-4 , 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -2- [2- (trifluorométhyl) hényl] -4 , 7-méthano-7H- thiéno [2,3-e] [1,3] diazépine-8-carboxamide, • le sel de sodium de trans-2- (2-éthylphényl) -4 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4 , 7-méthano-7Jf-thiéno [2,3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide,
• le sel de sodium de trans-8- (2 , 3-dihydroxypropoxy) - 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1, -méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxamide,
• le sel de sodium de trans-3- (4-fluorophényl) -4 , 6, 7, 8- tëtrahydro-6-oxo-7- (sulfooxy) -5, 8-méthano-5.F-"-th.iéno [2,3- e] [1, 3] diazépine-4-carboxylate d' éthyle,
• le sel de sodium de trans-2 , 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- phényl-5- (sulfooxy) -4H-4 , 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide,
• le sel de sodium de 1 , 4 , 5 , 8-tétrahydro-1-phényl-5- (sulfooxy) -6H-4, 7-méthanopyrazolo [3, 4-e] [1,3] diazépin-6- one, • le sel de sodium de trans-4 , 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-l- phényl-5 (sulfooxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazépine-8-carboxamide,
• le sel de triethylammonium de trans-2, 5, 6, 8-tétrahydro- 6-oxo-2- (phénylméthyl) -5- (sulfooxy) -4H-4,7- méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle,
• le sel de triethylammonium de trans-4 , 5 , 6, 8-tétrahydro-6- oxo-1- (2-phényléthyl) -5- (sulfooxy) -lH-4,7- méthanopyrazolo [3 ,4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle,
• le sel de triethylammonium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-8- ( éthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -1H-4, 7- 20454PC
27 méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-1-acétate d' éthyle,
• le sel de triethylammonium de trans-5, 6-dihydro-8* (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -4H-4,7- méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétate d' éthyle,
• le sel de di- (triethylammonium) de l'acide trans-5,6- dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5-sulfooxy-4H-4 , 7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétique,
• le sel de pyridinium de trans-1- (aminocarbonyl) -4 , 5 , 6 , 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -1H-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle,
• le sel de pyridinium de trans-2- (aminocarbonyl) -2 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4H- , 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [diazépine-8-carboxylate de méthyle, • le sel de sodium de trans-2- (4-fluorophényl) -4, 5, 6 , 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H-thiéno [2,3- e] [1 , 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle,
• le sel de sodium de trans-2 (aminocarbonyl) -4 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H-thiéno [2,3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle,
• le sel de sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-9-
[ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4H- 2 , -benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle,
• le sel de sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-N-méthoxy-8- [(2 méthoxyéthoxy) méthoxy] -3-oxo-2- (sulfoxy) -1, 4-méthano-
4H-2, 4-benzodiazépine-5-carboxamide,
• le sel de sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-8-
[ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4H- 2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle, • le sel de sodium de trans-8- [[ (éthylamino) carbonyl] oxy] - 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1 , 4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle,
• le sel de sodium de trans-1, 2, 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -8- [ [trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1, 4-méthano- 4H-2, 4-benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle,
• le sel disodique de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2 - (sulfooxy) -8- [2- (sulfooxy) éthoxy] -1, 4-méthano-4H-2 , 4- 20454PC
28 benzodiazépine-5-carboxamide, • le sel de sodium de trans-8- [ (2 , 2-diméthyl-l, 3-dioxolan- 4-yl) méthoxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3 -oxo-2- (sulfooxy) -1,4- méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxamide, • Sel de triethylammonium de trans-2 , 5 , 6, 8-tétrahydro-6- oxo-2- (2-phényléthyl) -5- (sulfooxy) -4H-4,7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle .
L'antibiotique de type β-lactamines auquel peut-être associé le composé de formule (I) peut être choisi dans le groupe constitué par les pénames, les pénèmes, les carbapénèmes , les céphèmes, les carbacéphèmes, les oxacéphèmes, les céphamycines et les monobactames . Par β-lactamines, on entend par exemple les pénicillines telles que amoxicilline, a picilline, azlocilline, mezlocilline, apalcilline, hetacilline, bacampicilline, carbenicilline, sulbenicilline, ticarcilline, piperacilline, azlocilline, mecillinam, pivmecillina , methicilline, ciclacilline, talampicilline, aspoxicilline, oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline, nafcilline ou pivampicilline, les céphalosporines telles que céphalothine, céphaloridine, céfaclor, céfadroxile, céfamandole, céfazoline, céphalexine, céphradine, ceftizoxime, céfoxitine, cephacetrile, cefotiam, cefotaxime, cefsulodine, cefoperazone, ceftizoxime, cefménoxime, cefmétazole, céphaloglycine, céfonicide, céfodizime, cefpirome, ceftazidime, ceftriaxone, cefpiramide, cefbupérazone, cefozopran, céfépime, céfoselis, céfluprenam, céfuzonam, cefpimizole, cefclidine, céfixime, ceftibutène, cefdinir, cefpodoxime axétil, cefpodoxime proxétil, ceftéram pivoxil, céfétamet pivoxil, cefcapène pivoxil ou cefditoren pivoxil, céfuroxime, céfuroxime axétil, loracarbacef , latamoxef, les carbapénèmes tels que imipénème, méropénème, biapénème ou panipénème et les monobactames tels que l'aztréonam et le carumonam, ainsi que leur sels.
Les composés de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être administrés en 20454PC
29 même temps que la prise d'antibiotiques de type β-lactamines, ou séparément, de préférence après celle-ci. Cela peut s'effectuer sous forme d'un mélange des deux principes actifs ou sous forme d'une association pharmaceutique des deux principes actifs séparés.
La posologie des composés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peut bien entendu varier dans de larges limites et doit naturellement être adaptée, dans chaque cas particulier, aux conditions individuelles et à l'agent pathogène à combattre. En général, pour une utilisation dans le traitement des infections bactériennes, la dose journalière peut être comprise entre 0,250 g et 10 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 24 ou 45 ou encore comprise entre 0,25 g et 10 g par jour par voie intramusculaire ou intraveineuse. Pour une utilisation comme inhibiteur de β-lactamase, une dose journalière chez l'homme pouvant aller de 0,1 à environ 10 g peut convenir.
Par ailleurs, le rapport de l'inhibiteur de β-lactamase de formule (I) ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci à l'antibiotique de type β-lactamines peut également varier dans de larges limites et doit être adapté, dans chaque cas particulier, aux conditions individuelles. En général, un rapport allant d'environ 1:20 à environ 1:1 devrait être indiqué.
Les médicaments antibiotiques ou inhibiteurs de β-lactamases tels que définis plus haut sont mis en œuvre sous forme de compositions pharmaceutiques en mélange avec un excipient pharmaceutique inerte, organique ou minéral, adapté au mode d'administration recherché, et l'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des composés de l'invention tels que définis plus haut et les compositions contenant comme principe actif, au moins un des composés de l'invention tels que définis plus haut et au moins un médicament de type β-lactamines . 20454PC
30 Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentêrale, notamment intramusculaire, ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses . Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'un lyophilisât destiné à être dissout extemporanement dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène .
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 10 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,25 g et 10 g par jour par voie intramusculaire ou intraveineuse.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) :
- les produits de formule (III) telle que définie précédemment dans laquelle R3 et R'4 ou R' _ et R3 forment ensemble un phényl ou un hétérocycle à caractère aromatique, substitué par un radical 20454PC
31
- - (CH2) -phényle ou - (CH2) b-hétérocycle à caractère aromatique, éventuellement substitué, tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels avec les acides et notamment leurs chlorhydrates et trifluoroacétates ; - les produits de formule (III) telle que définie précédemment, dans laquelle R'i représente un radical CONRgR7 dans lequel Rg ou R7 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, l'ensemble des autres valeurs étant définies comme dans la formule III, ainsi que leurs sels avec les acides et notamment leurs chlorhydrates et trifluoroacétates ;
- les produits de formule (II) telle que définie précédemment, dans laquelle R3 et R'4 ou R'i et R3 forment ensemble forment ensemble un phényl ou un hétérocycle à caractère aromatique, substitué par un radical -(CH2)3- phényle ou - (CH2) b-hétérocycle à caractère aromatique, éventuellement substitué, tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels avec les acides et notamment leurs chlorhydrates et trifluoroacétates ; - les produits de formule (II) telle que définie précédemment, dans laquelle R'x représente un radical CONR6R7 dans lequel Rg ou R7 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, l'ensemble des autres valeurs étant définies comme dans la formule III, ainsi que leurs sels avec les acides et notamment leurs chlorhydrates et trifluoroacétates ;
- les produits de formules (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) et (VIII') telles que définies précédemment, dans lesquelles R3 et R'4 ou R'x et R3 représente un radical - (CH2) 3-phényle ou - (CH2) b-hëtérocycle à caractère aromatique, éventuellement substitué, tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels avec un acide et notamment leurs chlorhydrates et trifluoroacétates ;
- les produits de formules (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) et (VIII') telles que définies précédemment, dans lesquelles R'i représente un radical CONR6R7 dans lequel Rε ou R représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 6 20454 PC
32 atomes de carbone, l'ensemble des autres valeurs étant définies comme dans les formules (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) et (VIII'), ainsi que leurs sels avec un acide et notamment leurs chlorhydrates et trifluoroacétates . Les produits de formule (IV) sont preparables par exemple selon des méthodes fournies ci-après dans la partie expérimentale .
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLES
Dans la description qui précède ainsi que dans les exemples qui suivent les abréviations suivantes ont été utilisées :
DEAD azo-dicarboxylate de diéthyle TEA triéthylaminé DMAP 4-diméthylamino-pyridine EDCI 1- (3-diméthylamino-propyl) -3-éthylcarbo-diimide chlorhydrate
THF tétrahydrofuranne
AcOEt acétate d' éthyle
DMF N,N-diméthylformamide
AIBN 2,2' -azo-bis-isobutyronitrile
M masse molaire moléculaire
SM spectrométrie de masse
El impact électronique
SIMS secondary ion ass spectrometry
FAB fast atom bombardement
BOP benzotriazol-1-yloxytripyrolidino- phosphonium hexafluorophosphate
HOBt 1-hydroxybenzotriazole hydrate DBU diazabicycloundécêne
(BOC)20 dicarbonate de t-butyle NaBH3CN cyanoborohydrure de sodium DMSO diméthylsuifoxyde DIEA diisopropylethyldiamine C1MEM chlorure de 2-méthoxyéthoxyméthyle TMSCN cyanure de triméthylsilyle 20454PC
33 BOC-ON : 2- (terbutoxycarbonyloxyimino) -2- phénylacétonitrile
Exemple 1 Trans-4,5,6, 8-tétrahydro-6 -oxo-5- (phénylmêthoxy) -liï-4,7- méthanopyrazolo[3,4-e] [1, 3]diazëpine- 8-carboxylate de méthyle .
Stade Al :
Préparation du [2 - (phénylthio) éthyl]hydrazine .
Etape 1 Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on introduit 100 g de 2 -bromoéthylphényl sulfure dissous dans 1 1. d'éthanol et on ajoute 184,2 g d'hydrate d'hydrazine. On chauffe à 100°C toute une nuit. Puis, une fois la réaction terminée, on distille le solvant sous pression réduite à 80°C- 90°C. Puis, on ajoute au milieu 65 g de carbonate de potassium et 1 1. de chlorure de méthylène. On agite pendant 15 minutes, puis on extrait la phase organique avec 2 x 500 ml d'eau, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On reprend ensuite le résidu dans 750 ml d'un mélange éthanol/eau auquel on ajoute goutte à goutte 12 ml d'acide sulfurique concentré. Le produit cristallise et le précipité est filtré puis rincé avec une solution éthanol/eau, 80/20 puis à l'êther. Le produit est ensuite séché sous pression réduite. On obtient 81,84 g de sel d'hemisulfate de [2- (phénylthio) éthyl]-hydrazine, de formule brute, C8Hι2N2S +1/2 de H2S04. (M = 217,3 g) .
Le rendement obtenu est de 81%. Etape 2 On dissout 79,7 g du produit obtenu à l'étape 1 précédente, dans 1,9 1 de dichlorométhane . Puis on ajoute 400 ml de soude IN, et on agite fortement. On extrait ensuite la phase organique au dichlorométhane, puis on sèche la phase organique sur mgS04 et l'on évapore sous pression réduite. On obtient avec un rendement quantitatif le [2- (phenylthio) éthyl] -hydrazine de formule brute C8Hι2N2S (M = 168,26 g) . 20454PC
34
Le rendement obtenu est de 89%.
Stade A2
On met en suspension 56,0 g (de 3,5-dioxo-l- pipéridinecarboxylate de 1, 1-diméthyléthyle de formule brute CιoH15N04 (préparé par un procédé analogue à celui décrit dans Heterocycles, 22_, 2769-2773, (1984) , en remplaçant le chloroformiate de méthyle par (B0C)20. On ajoute à température ambiante 55,5 ml de N,N-diméthylformamide diméthylacétal à 95%. On agite pendant une demi-heure à 80 °C puis pendant 3 heures à 50°C.On évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient ainsi 79 g de 4- [ (diméthylamino) méthylène] -3 , 5- dioxo-1-pipéridinecarboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle de formule brute Cι3H20N2O4.
Le rendement correspondant est de 99%. Stade B
On dissout 79 g du produit obtenu au stade A2 dans 1 litre de méthanol absolu, puis on ajoute 54.5 g de [2- (phénylthio) éthyl]-hydrazine .On agite pendant 3 heures 30 à température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/AcOEt l/l.
On obtient le composé 1, 4, 5, 7-tétrahydro-4-oxo-l-[2- (phénylthio) éthyl]-6JT-pyrazolo[3 , 4-c]pyridine-6-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, de formule brute C19H23N303S (M = 373,48 g). Le rendement obtenu correspondant est de 57,6%.
Stade C
Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on dissout 74,5 g de la cétone obtenue au stade précédent B dans 372,5 ml de méthanol, puis on refroidit avec un bain de glace et on introduit par petites fractions, en 20 minutes, 7,58 g de borohydrure de sodium.
On laisse revenir à la température ambiante en deux heures, puis on ajoute successivement du dichlorométhane et une solution aqueuse d'acide tartrique à 10%. On agite vigoureusement puis on décante et on réextrait au dichlorométhane . On réunit les phases organiques et on les sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le 20454PC
35 solvant du filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu du dichlorométhane, on filtre et on évapore à nouveau le solvant sous pression réduite.
On obtient 72,5 g du composé 1,4 , 5, 7-tétrahydro-4-hydroxy-1- [2- (phénylthio) éthyl]-6H-pyrazolo[3 , -c]pyridine-6-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, de formule brute C19H25N303S (M = 375,49 g). Le rendement correspondant est de 97%. Stade D
On dissout 75 g du produit obtenu au stade précédent C dans 1 1. de dichlorométhane à 0°C. On ajoute 118 g d'acide mëthachloroperbenzoïque à 70%, puis on agite lh30 à température ambiante. On ajoute au milieu réactionnel 1,5 1. de dichlorométhane et 1,6 1. de thiosulfate de sodium.0,5N. Après extraction de la phase organique, on la relave avec 1 1. de thiosulfate de sodium puis avec 1,5 1. de NaHC03 et enfin avec 1,5 1. d'eau. Les phases aqueuses sont alors à nouveau réextraites avec du dichlorométhane, puis les différentes phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. le produit brut est recristallisé dans lλéther isopropylique pour donner 81 g de composé 1, 4, 5, 7-tétrahydro- 4-hydroxy-l-[2-[l-propénylsulfonyl]éthyl]-6iT-pyrazolo [3, 4- c]pyridine-6-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle de formule brute Cι9H25N30BS (M = 407,49 g). Le rendement correspondant est de 99%. Stade E
Dans un ballon placé sous atmosphère inerte et à une température de -30°C, on dissout 57,2 g du produit obtenu au stade précédent D, dans 572 ml de THF anhydre. Puis, on ajoute 337 ml d'une solution de tert-butylate de potassium IM dans le THF. On agite pendant 1 heure puis on ajoute au milieu réactionnel 20 ml d'acide acétique. On ajoute ensuite une solution aqueuse de bicarbonate de NaHC03 et NaCl, puis on extrait la phase organique par de l'acétate d' éthyle plusieurs fois. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite. On récupère 57,4 g de produit brut qui est ensuite 20454PC
36 purifié sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone, 4/6.
On obtient après évaporation du solvant 38,6 g de 1,4,5,7- tétrahydro-4-hydroxy-6H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-6-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, de formule brute C3.1H3.7N3O3 (M = 239,28 g). Le rendement correspondant est de 84%. Stade F
Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on dissout
35 g du produit obtenu au stade précédent E, dans 890 ml de dichlorométhane. On ajoute 49,77 g de (Ph)3CCl puis on refroidit la solution à -30°C avec un mélange carboglace/acétone. On ajoute ensuite 24,7 ml de triéthylamine, et on agite le milieu réactionnel en laissant revenir à température ambiante pendant 4h30. Puis, après évaporation du solvant sous pression réduite, on verse le résidu dans 1,6 1. d'acétate d' éthyle et on lave avec 1,8 1. d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther éthylique et le précipité obtenu est lavé dans du pentane. Après séchage, on obtient 62,5 g de 2 , 4 , 5, 7-tétrahydro-4-hydroxy-2-
(triphényl éthyl) -6ff-pyrazolo [3 , 4 -c]pyridine-6-carboxylate de
1, 1-diméthyléthyle, de formule brute C30H3ιN3O3 (M = 481,60 g).
Le rendement est de 99% . Stade G
Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on dissout 26,6 g de l'alcool obtenu au stade précédent F dans 230 ml de THF, puis on refroidit à -78°C et on introduit 81 ml de terbutyllithium en solution 1,7 M dans le pentane. On laisse réagir 15 minutes à -78°C, et on introduit du gaz carbonique en excès pendant 10 minutes, puis on laisse revenir à la température ambiante .
Le mélange réactionnel est hydrolyse par addition de 100 ml d'eau et 300 ml d'acétate d' éthyle puis acidifié à pH = 4 par addition d'acide formique. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois à l'acétate d' éthyle puis la phase organique est séchée sur mgS04, filtrée et le solvant évaporé sous 20454PC
37 pression réduite pour donner 29,8 g de produit brut. Ce dernier est dissout dans 300 ml d'éther puis extrait par 3 x 200 ml d'une solution saturée de NaHC03 La phase aqueuse est acidifiée à pH = 4 par addition d'acide formique puis extrait par l'acétate d' éthyle. Après séchage sur mgS04 , filtration et évaporation sous pression réduite on obtient 14,8 g d'acide de formule brute
C31H31N3O5 (M = 525,61 g) .
Les 14,8 g du composé obtenu sont ensuite estérifiés en présence de 3,7 g de K2C03 et 4,9 ml de sulfate di éthylique . On agite pendant 1 heure à température ambiante puis on ajoute 7,4 ml de triéthylamine. Après 40 minutes, on ajoute 300 ml d'acétate d' éthyle et 200 ml d'eau. Après agitation, on décante puis on réextrait la phase aqueuse à l'acétate d' éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution d'eau saturée en NaCl . Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite.
On obtient 11,23 g de 2 , 4 , 5, 7 -tétrahydro- -hydroxy-2- (triphényl éthyl) -6H-pyrazolo[3 , 4-c]pyridine-6, 7-dicarboxylate de 6- (1, 1-diméthyléthyle) et de 7-méthyle, de formule brute C32H33N3θ5 (M = 739,64 g) .
Le rendement correspondant sur les deux étapes est de 42%. Stade H Dans un ballon sous atmosphère d'argon, on solubilise lg du produit obtenu au stade précédent G dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute 2,8 g de triéthylamine puis 4,8 g de (CH3S02)2 Odilués dans 1 ml de dichlorométhane. On agite une heure à -70°C puis on ajoute 0,68 g de O-benzylhydroxylamine . On agite encore 10 minutes à -78°C, lh20 à -50°C, et enfin à 0°C pendant toute la nuit. On laisse encore une heure à 20°C, puis on ajoute du dichlorométhane et on lave la phase organique avec une solution d'acide tartrique puis une solution aqueuse de NaCl et enfin d'eau pure. On sèche la phase organique sur mgS04, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 11,9 g de produit qui est 20454PC
38 purifié sur silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole/acétate d' éthyle, 8/2.
On obtient 8,9 g de 2 , 4 , 5 , 7-tétrahydro-4- [ (phénylméthoxy) amino]-2- (triphénylméthyl) - 6H-pyrazolo[3 , 4- c]pyridine-6, 7-dicarboxylate de 6- (1, 1-diméthyléthyle) et de 7- méthyle, de formule brute C39H4oN4θ5 (M = 644,78 g) . Le rendement correspondant est de 75%. Stade I
Dans un ballon maintenu à 0°C, on dissout 10 g du produit obtenu au stade précédent H dans 70 ml d'acétate d' éthyle. On ajoute 35 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d' éthyle puis on agite pendant 3 heures. Après évaporation du solvant, on obtient le dichlorhydrate de 4,5,6, 7-tétrahydro-4- [ (phénylméthoxy) a ino] -2ff-pyrazolo [3,4- c]pyridine-7-carboxylate de méthyle brut. Stade J
Le produit brut obtenu au stade I est repris dans l'eau. Puis on lave la phase aqueuse avec de l'acétate d' éthyle. La phase aqueuse est ensuite amenée à pH = 10 avec une solution d'ammoniaque à 20% puis extraite trois fois avec de l'acétate d' éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration, et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 4,21 g de 4 , 5 , 6, 7-tétrahydro-4-[ (phénylméthoxy) amino]-2H- pyrazolo[3 ,4-cjpyridine-7 -carboxylate de méthyle, de formule brute Cι5H18N403 (M ≈ 302,34 g) .
Le rendement correspondant aux deux étapes I et J est de 89,7%.
Stade K
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon et refroidit par un bain de glace, on introduit 9,24 g du produit obtenu au stade précédent I, 3 litres d'acétonitrile et 12,3 ml de TEA. On agite pendant 2 minutes et on introduit ensuite 1,85 ml de diphosgene . On agite la solution à 20°C pendant 1 heure. On dilue à l'AcOEt et on lave avec une solution d'acide tartrique à 10% puis à l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. 20454PC
39
Le produit brut est dissout dans 500 ml de dichlorométhane avec 0,5 ml de DBU. Après 10 minutes de contact, le mélange réactionnel est lavé par une solution d'acide tartrique à 10% puis à l'eau. Après évaporation du solvant sous pression réduite.
On obtient 9,6 g de trans-4 , 5, 6 , 8-tétrahydro-6-oxo- 5- (phénylméthoxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo[3 ,4-e][l, 3]diazépine-8- carboxylate de méthyle, de formule brute C16H16N404 (M 328,33 g) . Le rendement correspondant est de 95%. Stade L
Dans un ballon maintenu à 0°C sous atmosphère d'azote, on dissout 0,2 g du produit obtenu au stade précédent K dans 2 ml de DMF, et on ajoute 0,115 g de bromure de benzyle puis 0,032 g de NaH. On agite pendant 10 minutes à 0°C puis on laisse revenir à la température ambiante. Au bout d'une heure, la réaction est terminée. On verse le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de NaCl et on extrait deux fois à l'acétate -d' éthyle. Puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 231 mg de produit qui est purifié sur colonne de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/ acétate d' éthyle/triaéthylamine 95/0,5/0,1%. On obtient après évaporation du solvant 70 mg du composé trans- 2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -2- (phénylméthyl ) -
4H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute C23H22N404 (M = 418, 46 g) .
Le rendement correspondant est de 27%.
Stade M On dissout 65 mg du produit obtenu au stade précédent dans
1 ml de MeOH puis on ajoute 29 mg de palladium sur charbon à 10% et on place sous atmosphère d'hydrogène en agitant fortement. Lorsque le produit de départ est consommé, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 47 mg du composé trans-2 , 5, 6, 8-tétrahydro-5- hydroxy-6-oxo-2- (phénylméthyl) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- 20454PC
40 e] [1, 3] diazépine- 8-carboxylate de méthyle, de formule brute C16Hι6N404 (M ≈ 328,33 g) . Stade N
On dissout 0,047 g du produit obtenu au stade précédent M dans 1 ml de pyridine contenant quelques grains de tamis moléculaire 4Â. Puis on ajoute 0,068 g du complexe pyridine- S03. On agite une nuit à température ambiante. On filtre ensuite le tamis que l'on rince avec de l'eau puis avec du chlorure de méthylène. Après évaporation des solvants co- évaporés avec du toluène, on obtient 114 mg de produit brut qui sont purifiés sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/éthanol/triéthylamine 90/10/0,1%. On obtient 41 mg du composé de sel de triethylammonium de trans- 2,5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- (phénylméthyl) -5- (sulfooxy) -4H-4, 7- méthanopyrazolo [3 , -e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute C22H31N507S ( M = 509,58) .
Le rendement obtenu sur les deux stades M et N est de 52%. RMN du proton :
DMSO-dg à 300 MHz (déplacement chimique et multiplicité) : 1,12 (si) : (CH3CH2)3N ; 3,05 (1): (CH3CH2) 3N ; 3,45 (m): N-CH2-
CH ; 4,75 (m) : -)N-CH2-CH ; 3,73 (s) : CH3OOC-CH; 4,98 (s) :
CH3OOC-CH; 5,28 (si) : N-CH2-φ ; 7 , 22 à 7,39 (m) : H aromatique ;
7,87 (s) : N-CH.
LC/SM (électrospray négatif) : conditions générales
Colonne kromasil C18 4,6 x 250 mm, 5 μ Four à 30°C
Débit = 1ml/min Vin ≈ 15 μl
Détection λ = 200-400 mm
SM/ESP mode+/- CV = 50V Eluant : A ≈ H20 ( 0,1% HC02H)
B ≈ CH3CN
Gradient temps A% B% 0,00 80 , 0 20 , 0 15,00 50 , 0 50 , 0 25,00 20 , 0 80 , 0 40,00 80 , 0 20 , 0 50,00 80 , 0 20 , 0 20454PC
41
LC/SM (électrospray négatif) m/z : TR = 9,70 min M~ = 407. Exemple 2
Sel de triethylammonium de trans-4, 5, 6.8-tétrahydro-6-oxo- 1- (phényléthyl) -5- (sulfooxy) - "LE-4, 7-méthanopyrazolo [3, 4- e] [1.3] diazépine-8-carboxylate de méthyle Stade A
Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote à 0°C, on dissout 0,1 g du produit obtenu au stade K de l'Exemple 1 dans 0,8 ml de DMF. On ajoute 0,062 g de 2-bromophényléthane puis 0,015 g de NaH. On agite pendant 15 minutes à 0°C et on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante. On agite le milieu pendant 6 heures, puis on additionne une solution aqueuse saturée en NaCl et on extrait la phase aqueuse plusieurs fois avec de l'acétate d' éthyle. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/acétone/triéthylamine, 98/2/0,1%. Après évaporation du solvant, on obtient 28,8 mg soit un rendement de 21,5% du composé isomère A, trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo- 5- (phénylméthoxy) -1- (phényléthyl) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute C24H24N40 (432,46 g) et on obtient 37 mg soit un rendement de 28% en isomère B, trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -2- (2 -phényléthyl) -lJf-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C2H24N404 (M = 432,48 g). Stade B Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on dissout 0,028 g de l'isomère A obtenu au stade A précédent dans 1 ml de méthanol puis on ajoute 0,0168 g de palladium sur charbon à 10%. On place sous atmosphère d'hydrogène. Au bout de 2 heures, la réaction est terminée et le milieu réactionnel est filtré et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 13,8 mg de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-l- (phényléthyl) -1H-4, 7- 20454PC
42 méthanopyrazolo [3, 4-e] [1,3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute Cι7Hι8N404 (M = 342,36 g) . Le rendement correspondant est de 62%. Stade C Dans un ballon, on dissout 0,0130 g du produit obtenu au stade B précédent dans 1ml de pyridine et on ajoute 0,018 g de complexe pyridine-S03. On agite une nuit à température ambiante puis on filtre le mélange réactionnel et on rince avec un mélange chlorure de méthylène/eau. Après évaporation, on obtient 19 mg de produit brut qui sont purifiés par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/éthanol/triéthylamine, 95/15/0,1%. On obtient 6,6 mg du sel de triethylammonium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro- 6- oxo-1- (phényléthyl) -5- (sulfooxy) -liT-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute C23H33N507S, (M = 523,61 g).
Le rendement correspondant est de 20%. LC/SM (électrospray négatif) , m/z : TR = 13,02 min [MH] ~ = 421 et [2M+Na - 2H] " = 865. Exemple 3
Sel de triethylammonium de trans~2, 5, 6.8-tétrahydro-6-oxo- 2- (2-phényléthyl) -5- (sulfooxy) -4H-4, 7 -méthanopyrazolo [3.4- e] [1.3] diazépine-8-carboxylate de méthyle Stade A On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,037 g de l'isomère B obtenu au Stade A de l'Exemple 2, 0,022 g de palladium sur charbon, et 0,5 ml de méthanol. On obtient 28 mg du composé Trans-2 , 5, 6, 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-2- (2- phényléthyl) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-8- carboxylate de méthyle de formule brute Cι7Hι8N404 (342,36 g) . Le rendement correspondant est de 96%. Stade B
On procède comme dans l'Exemple 1 au Stade M avec 0,028 g du produit obtenu au stade précédent A, 0,039 g du complexe pyridine-S03 et 1 ml de pyridine. On obtient 20 mg du sel de triethylammonium de trans-2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- (2- phényléthyl) -5- (sulfooxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4- 20454PC
43 e] [1, 3] diazépine-8 -carboxylate de méthyle de formule brute C23H33N507S, (M ≈ 523,61 g) .
Le rendement correspondant est de 47%. LC/SM (électrospray négatif) , m/z : TR ≈ 11,87 min [2M~ + Na - 2H] " ≈ 865" et [M]" = 421" Exemple 4
Sel de triethylammonium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro- 8 - (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -lH-4,7- mëthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-1-acétate d'éthyle- Stade A
Dans un ballon, on dissout 0,2 g du produit obtenu au Stade
K de l'Exemple 1 dans 2 ml d' acétonitrile . On ajoute 0,150 μl de bromoacétate d'éthyl et 240 μl de DIEA. On chauffe à 50°C pendant 24 heures puis on extrait le milieu réactionnel à l'acétate d' éthyle, on lave la phase organique avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 10% puis avec une solution aqueuse de NaCl. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 266 mg du produit brut qui sont purifiés par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylêne/acétone/triéthylamine,
95/0,5/0,1%. On obtient 37 mg de l'isomère A, trans-4, 5 , 6 , 8- tétrahydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (phénylméthoxy) -liT-4,7- méthanopyrazolo [3, 4-e] [1,3] diazépine-1-acétate d'éthyle, de formule brute C2ûH22N4Og (M = 414,42 g).
Le rendement correspondant est de 11,8%.
On obtient aussi 88 mg de l'isomère B, trans-5, 6-dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4H-4, 7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétate d'éthyle, de formule brute C2oH22N4O (412,42 g) .
Le rendement correspondant est de 28%. Stade B
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,020 g de l'isomère A obtenu au stade précédent, 0,01 g de palladium sur charbon et 0,5 ml de méthanol. On obtient 24,2 mg du composé trans-4, 5,6, 8-tétrahydro-5-hydroxy-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo- 20454PC
44 1H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazépine-1-acétate d'éthyle, de formule brute C3Hι6N40g (324,30 g). Le rendement correspondant est de 83%. Stade C On procède comme au Stade N de l'Exemple 1 avec 0,024 g du produit obtenu au stade précédent, 0,035 g du complexe pyridine-S03 et 1 ml de pyridine. On obtient 28,8 mg du composé de sel de triethylammonium de trans-4 , 5 , 6 , 8-tétrahydro- 8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -lH-4,7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-1-acétate d'éthyle, de formule brute C19H3ιN509S, (505,55).
Le rendement correspondant est de 77%. LC/SM (électrospray négatif) , m/z : TR = 6,06 min [M]" = 403. RMN du proton :
CDC13 à 300 MHz et 60°C (déplacement chimique et multiplicité) :
1,28 (t) : CH3-CH2-O-CO ; 4,20 (q) : CH3-ÇH2-O-CO ; 5,06 et
4,96 (AB) : O-CO-CH-N ; 3,84 (s) : CH3-O-CO ; 5,32 (s) : CH3-O- CO-CH-N ; 3,45 (d) et 3,82 (dd) : N-CHa-CH-N; 5,00 (d) : N-CH2-
CH-N ; 7,62 (s) : N=CH-C ; 1,28 (t) : CH3_-CH2-N ; 3,15 (q) :
Figure imgf000045_0001
Exemple 5
Sel de triethylammonium de trans-5, 6-dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -4ir-4.7- éthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] iazépine-2 (8H) -acétate d'éthyle. Stade A
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,067 g de l'isomère B obtenu au Stade A de l'Exemple 4. 0,038 g de palladium sur charbon et 0,4 ml de méthanol. On obtient 62 mg du composé trans-5, 6-dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3 ,4-e] [1, 3] diazépine- 2 (8H) -acétate d'éthyle, de formule brute C13H16N06 (324,30 g). Le rendement correspondant est de 90%. Stade B
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,062 g du produit obtenu au stade précédent, • 0,091 g du complexe 20454PC
45 pyridine-S02 et 2 ml de pyridine. On obtient 79 mg du composé de sel de triethylammonium de trans-5, 6-dihydro-8~ ( éthoxycarbonyl ) -6-oxo-5- (sulfooxy) -4H-4.7- méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétate d'éthyle, de formule brute C19H3ιN509S, (M = 505,55 g) . Le rendement correspondant est de 82%. LC/SM (électrospray négatif) , m/z : TR = 5, 64 min M" ≈ 403.
RMN du proton : CDC13 (déplacement chimique et multiplicité) :
1,28 (t) : CH3-CH-2OCO ; 4,22 (q) : CH3-ÇH2-OCO ; 4,90 et 4,80 (AB) : CHa-CHa-OCO-CH^- ; 3,85 (s) : CH30-CO ; 5,26 (s) : CH3-O-CO-CH-N ; 3,63 (d) et 3,82 (dd) : N-CH2-CH-N ; 4,99 (dl) : N-CH2-CH-C= ; 7,53 (s) : C=CH-N. Exemple 6
Sel de triethylammonium de 2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- [ (phénylamino) carbonyl] -5- (sulfooxy) -4fl"-4,7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle Stade A Dans un ballon, on dissout 0,3 g du composé obtenu au Stade K de l'Exemple 1 dans 5 ml de CH2C12. On ajoute 0,109 g de phénylisocyanate . Puis on agite le milieu réactionnel pendant 1 heure. Après évaporation, on obtient un produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d' éthyle/triéthylamine, 99/1/0,1%. On 176 mg de l'isomère A de trans-4, 5 , 6, 8- tétrahydro-6-oxo-l- [ (phénylamino) carbonyl] -5- (phénylméthoxy) - 1H-4, 7-méthanopyrazolo [3 ,4-e] [1, 3] iazépine-8-carboxylate de méthyle, et 63,5 mg de l'isomère B de trans-2 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-2 - [ (phénylamino) carbonyl] -5- (phénylméthoxy) - H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute C23H21N505 (M = 447,45 g) .
Les rendements correspondants en isomères A et B sont de 36% et de 14%. Stade B
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1, avec 0,054 g de l'isomère B obtenu au stade précédent, 0,008 g de palladium 20454PC
46 sur charbon, 5 ml de méthanol, 1 ml de THF. On obtient 44 mg du composé trans-2 , 5, 6, 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-2-
[ (phénylamino) carbonyl] -4H-4, 7 -méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute C16H15N505 (357,33 g) .
Le rendement correspondant est quantitatif. Stade C
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 40 mg du produit obtenu au stade précédent, 62m g du complexe pyridine- S03 et 3 ml de pyridine. On obtient 21 mg du composé de sel de triethylammonium de 2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2-
[ (phénylamino) carbonyl] -5- (sulfooxy) -4H-4, 7- méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute C22H31N608S (M = 532,59 g) . Le rendement correspondant est de 35%.
LC/SM (électrospray négatif), m/z : MH" = 436. RMN du proton dans DMS0-d6 à 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,80 : CH3-O-CO ; 5,17 (s) : CH3-O-CO-CH-N ; 3,48 (d) et 3,59 (dd) : N-CH2-CH-N ; 4,91 (d) : N-CH2-ÇH-C= ; 8,41 (s) : C=CH-N ; 7,71 (d) , 7,36 (t) , 7,14 (t) pour H aromatiques ; 10,40 (s) : NH. Exemple 7
Sel de triethylammonium de 5, 6-dihydro-6-oxo-N2-phényl-5- (sulfooxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazépine- 2,8 (8H) -dicarboxamide Stade A
Dans un ballon, on dissout 0, 445 g du produit de l'isomère B obtenu au Stade A de l'Exemple 8 dans 10 ml de dioxanne. Puis on ajoute 10 ml d'eau, puis 0,995 ml de soude normale. On ajoute au milieu réactionnel une solution aqueuse de NaH2P04. On extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 460 mg du composé trans-acide 2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- [ (phénylamino) carbonyl] -5- (phénylméthoxy) -4H-4 , 7- 20454PC
47 méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylique, de formule brute C22Hι9N505 (M = 433,43 g) . Le rendement est quantitatif. Stade B Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on dissout 0,16 g du produit obtenu au stade précédent dans 5 ml de DMF. On ajoute successivement 0,239 g de BOP, 0,073 g de HOBt 0,039 g de NH4C1 et 0,139 ml de DIEA. Après 2H30 d'agitation, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec de l'eau. La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution d'acide tartrique à 10%, une solution de NaHC03, une solution tampon de pH 7, et une solution aqueuse de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient un produit 160 mg de produit brut qui est repris dans de l'éther pour donner 100 mg du composé trans-5, 6-dihydro-6-oxo-N2-phényl -5- (phénylméthoxy) - 4H-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépine-2 , 8 (8H) - dicarboxamide, de formule brute C22H20N6O4 (M = 432,44 g). Le rendement correspondant est de 64%. Stade C
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,09 g du produit obtenu au stade précédent B. 0,018 g de palladium sur charbon, 2 ml de THF, 2 ml de méthanol et 1 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 74 mg du composé trans-5, 6-dihydro-6-oxo- N2-phényl-5- (phénylméthoxy) -4H-4 , 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-2 , 8 (8H) -dicarboxamide, de formule brute C15HιN604 (M = 342,32 g).
Le rendement est quantitatif. Stade D
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,079 g du produit obtenu au stade précédent. 0,110 g du complexe pyridine-S03 et 2 ml de pyridine. On obtient 26 mg du composé de sel de triethylammonium de 5, 6-dihydro-6-oxo-N2 -phényl -5- (sulfooxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-2, 8 (8H) - dicarboxamide, de formule brute C20H19NO7S (M = 501,48 g) . Le rendement correspondant est de 25%. 20454PC
48 LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 421. Exemple 8
Sel de triethylammonium de trans-2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo- 2- (phénylsulfonyl) -5- (sulfooxy) -4H-4, 7 -méthanopyrazolo [3, 4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle Stade A
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on dissout
0,30 g du produit obtenu au Stade K de l'Exemple 1 dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,19 ml de TEA, 0,242 g de chlorure de phénylsulfonyle . Au bout d'une heure, le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse de NaH2P04 et la phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 850 mg de produit brut. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/AcoEt/TEA 95/5/0,1. On obtient 128 mg du composé trans-2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -2-
(phénylsuifonyl) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-
8-carboxylate de méthyle, de formule brute C22H2o 4θ6S (M *= 468,49 g) .
Le rendement correspondant est de 29%. Stade B
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,125 g du produit obtenu au stade précédent, 0,156 g de palladium sur charbon, 3 ml de THF et 3 ml de méthanol. On obtient 98 mg du composé trans-2 ,5,6, 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-2-
(phénylsuifonyl) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazépine- 8-carboxylate de méthyle, de formule brute Cι5Hι4N0sS (M ≈ 378,37 g) . Le rendement correspondant est quantitatif. Stade C
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,079 g du produit obtenu au stade précédent, 0,10 g du complexe pyridine-S03 et 3 ml de pyridine. On obtient 3,6 mg du composé de sel de triethylammonium de trans-2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-
2- (phénylsuifonyl) -5- (sulfooxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- 20454PC
49 e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute C2oH19N509S2 (M = 547,53 g).
Le rendement correspondant est de 3,5%. LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 457. Exemple 9
Sel de di- (triethylammonium) de l'acide trans-5, 6-dihydrσ- 8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5-sulfooxy-4H-4,7- ëthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétique Stade A Dans un ballon, on dissout 2,0 g du produit obtenu au Stade K de l'Exemple 1 dans 20 ml d' acétonitrile sec. On ajoute 3,1 ml de DIEA puis 1,9 ml de bromoacétate d'allyle. On agite une nuit à 50°C puis on ajoute de l'acétate d'éthyle. On lave le milieu réactionnel avec une solution d'acide tartrique à 10% puis avec une solution aqueuse de NaCl . La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d' éthyle/triéthylamine, l/l/0,l%. On obtient 1,48 g du composé trans-5 , 6-dihydro-8- ( éthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4H-4, 7- méthanopyrazolo [3 ,4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétate de 2- propényle, de formule brute C2ιH22N406 (M = 426,43 g) . Le rendement correspondant est de 57%. Stade B
Dans un ballon, on dissout 0,084 g du produit obtenu au stade précédent dans 1 ml de dichlorométhane. On ajoute 2 mg de Pd(PPh3) et 0,043 g de Ph SiH3. Au bout d'une heure d'agitation, on agite à nouveau 3,5 mg de Pd(PPh3)4 dans 1 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé puis repris dans un mélange THF/eau. On ajoute de l'acétate d'éthyle et du NaH2P0 , puis on extrait la phase organique ; celle-ci est lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 90,8 mg du composé trans-acide 5, 6-dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4H- 4, 7-méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétique, de 20454PC
50 formule brute Cι8Hι8NOs (M = 386,37 g). Le produit brut est utilisé tel quel au stade suivant. Stade C
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,090 g du produit brut obtenu au stade précédent, 0,036 g de palladium sur charbon et 3 ml d' éthanol . On obtient 77 mg du composé trans-acide 5, 6-dihydro-5-hydroxy-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo- 4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétique, de formule brute CnHi-s -A; (M = 296,24 g) . Le rendement est quantitatif. Stade D
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,070 g du produit obtenu au stade précédent, 0,113 g du complexe pyridine-S03 et 1 ml de pyridine. Le produit brut est purifié sur résine XAD4 en éluant par un gradient eau/acétone 100/0, 95/5, 50/50. On obtient 14 mg du composé de sel de di- (pyridinium) de 1' acide trans-5, 6-dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5-sulfooxy- 4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétique, de formule brute C17H27N509S, C6HX6N (M = 477,50 g). Le rendement correspondant est de 13%.
LC/SM (électrospray négatif), m/z : TR = 3,12 min M" ≈ 375. Exemple 10
Sel de pyridinium de trans-1- (aminocarbonyl) -4, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -1H-4, 7 -méthanopyrazolo [3,4- e] [1,3] diazépine-8-carboxylate de méthyle Stade A
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon à 0°C, on dissout 0,188 g du produit obtenu au Stade K de l'Exemple 1 dans 30 ml de dichlorométhane. On ajoute 70 μl de diphosgene puis au bout d'une 1H15 on ajoute 0,49 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. Après une heure, on ajoute au milieu réactionnel du chlorure de méthylène et on lave la phase organique avec une solution aqueuse de NaH2P04 puis avec une solution aqueuse de NaCl . Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est évaporé sous pression réduite . Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un 20454PC
51 mélange chlorure de méthylène/acétate d' éthyle/triéthylamine, 8/2/0,1%. Puis en éluant ensuite avec un mélange dichlorométhane/acétate d' éthyle/triéthylamine, 7/3/0,1%. Après évaporation des fractions, on obtient 32 mg de l'isomère A de composé trans-1- (aminocarbonyl) -4 , 5 , 6 , 8-tétrahydro-6-oxo- 5- (phénylméthoxy) -1H-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépine- 8-carboxylate de méthyle, avec un rendement de 15% et 79 mg de l'isomère B du composé trans-2- (aminocarbonyl) -2, 5 , 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle avec un rendement de 37%. Les formules brutes des isomères sont Cι7Hι7 505 (M = 371,36 g) . Stade B
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 30 mg de l'isomère A obtenu au stade précédent, 9 mg de palladium sur charbon, 2 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau. On obtient 22 mg du composé trans-1- (aminocarbonyl) -4 , 5 , 6, δ-tétrahydro-S-hydroxy- e-oxo-lH^, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazépine-8 -carboxylate de méthyle, de formule brute CioHuNsOs (M = 281,23 g) . Le rendement est quantitatif. Stade C
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,022 g du produit obtenu au stade précédent, 0,037 g du complexe pyridine-S03 et 2 ml de pyridine. Le produit brut est purifié sur résine XAD4 avec un gradient eau/acétone. On obtient 13 mg du composé de sel de pyridinium de trans-1- (aminocarbonyl) - 4,5,6, 8-têtrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -lJf-4,7- méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute Cι5H16N608S, (M ≈ 440,39 g) . Le rendement est de 64%.
LC/SM (électrospray négatif) : TR = 4,20 min MH" = 360. Exemple 11
Sel de pyridinium de trans-2- (aminocarbonyl) -2, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4H-4, 7 -méthanopyrazolo [3,4- e] [1,3] diazépine-8-carboxylate de méthyle 20454PC
52 Stade A
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,079 g de l'isomère B obtenu au Stade A de l'Exemple 10, 0,010 g de palladium sur charbon, 4 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau. On obtient 54 mg de composé trans-2- (aminocarbonyl) -2 , 5 , 6 , 8- tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute CioHuNgOs (M ≈ 281,23 g) .
Le rendement correspondant est de 98%. Stade B
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,059 g du produit obtenu au stade précédent, 0,1 g du complexe pyridine- S03, et 3 ml de pyridine. Le produit brut est purifié sur résine XAD4 avec un gradient eau/acétone. On obtient 40 mg du composé de sel de pyridinium de trans-2- (aminocarbonyl) - 2,5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4H-4, 7- méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle, de formule brute CιSHι5N608S, (M = 440,39 g) . Le rendement correspondant est de 45%. LC/SM (électrospray négatif) : TR = 3,63 min MH~ = 360. Exemple 12
Sel de sodium de 2- (4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) - 12T-4, 7-méthanopyrazolo [3, -e] [1, 3] diazêpin-1-yl) éthyl] - carbamate de 1,1-dimëthyléthyle Stade A
Dans un ballon placé sous atmosphère inerte, on dissout 50 g de B0C-NH-NH2 dans 250 ml de DMF anhydre. On refroidit à -10°C, puis on ajoute par petites fractions 16,5 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On ajoute ensuite du bromure de propylène et on laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Puis, on ajoute lentement de l'eau et une solution à IM d'hydrogénophosphate de sodium, puis 200 ml d'un mélange AcOEt/heptane 2/1 puis on extrait et on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium. 20454PC
53 On filtre et on évapore ensuite le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut obtenu sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/AcOEt 95/5.
On recueille ainsi 24 g de 2- (2-propényl ) - hydrazinecarboxylate de 1, 1-diméthyléthyle pur. Le rendement correspondant est de 76%. Stade B
On dissout 24 g du produit obtenu au stade A dans 80 ml d'AcOEt. On refroidit à 0°C, puis on ajoute 332 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5,5 N dans l'AcOEt. On agite pendant 1 heure 30 à température ambiante, puis on filtre et on lave à 1 ' éther .
On obtient ainsi 15 g de (2-propényl) -hydrazine de formule brute C3H8N2,2HC1 sous la forme de cristaux blancs. Le rendement correspondant est de 84%. Stade C
On dissout 11 g du produit de formule brute Cι4H21N304 obtenu au stade A2 de l'Exemple 1 dans 130 ml d'éthanol. On ajoute 6,51 g du produit obtenu au stade B et 11,33 g de carbonate de potassium.
On agite la suspension pendant 45 minutes, puis on évapore l'éthanol sous pression réduite. On solubilise le résidu dans l'AcOEt, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche ensuite sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite .
On obtient ainsi 10,8 g de 3 , 5-dioxo-4- [ [2- (2- propényl) hydrazino] méthylène] -1-pipéridinecarboxylate de 1,1- diméthyléthyle de formule brute Cι4H2ιN303 (M =* 295,34 g). Le rendement correspondant est de 80%. Stade D
On dissout 10,8 g du produit obtenu au stade C dans 120 ml de toluène .
On ajoute 1 g d'acide p-toluène sulfonique monobydraté et on chauffe à reflux pendant une heure. 20454PC
54 On laisse refroidir, on verse dans de l'AcOEt, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient ainsi 8,5 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange heptane/AcOEt 2/1.
On recueille ainsi 7,5 g de 4 , 7-dihydro-4-oxo-l- (2- propényl) -lH-pyrazolo [3 , 4-c] pyridine-6 (5H) -carboxylate de 1,1- diméthyléthyle de formule brute CιHι9N303 (M = 277,33 g) . Le rendement correspondant est de 74%. Stade E
Dans un ballon, on introduit 7,5 g du produit obtenu au stade D. On ajoute ensuite 4,74 g de O-benzylhydroxylamine puis 150 ml de pyridine. On agite pendant 1 heure à 20 °C. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite puis on dilue avec du dichlorométhane, on lave avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 10%, puis à l'eau déminéralisée. On sèche ensuite la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/AcOEt 95/5 pour donner 9,72 g de 4, 7-dihydro-4- [ (phénylméthoxy) imino] -1- (2-propényl) -1H- pyrazolo [3 , 4-c] pyridine-6 (5H) -carboxylate de 1,1- diméthyléthyle de formule brute C2ιH2sN403 (M = 382,47 g) . Le rendement correspondant est de 90%. Stade F
On introduit 9,2 g du produit obtenu au stade E dans 750 ml de méthanol. On refroidit vers 0-5°C, puis on ajoute 24,2 g de NaBH3CN et 36,51 ml d'éthérate de trifluorure de bore. On agite pendant 30 minutes en maintenant à 0-5°C, puis on laisse la température revenir à 20°C et on agite à cette température pendant 30 minutes. On verse ensuite le milieu réactionnel dans de l'eau saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On agite pendant 45 minutes, puis on décante, on lave la phase organique à l'eau déminéralisée et on la sèche sur du sulfate de sodium. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit brut que l'on purifie par 20454PC
55 chromatographie sur silice en éluant avec du dichlorométhane contenant 2% d'acétone.
On obtient ainsi 5,3 g de 4, 7-dihydro-4- [ (phénylméthoxy) amino] -1- (2-propényl) -lH-pyrazolo [3,4- c] pyridine-6 (5H) -carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle de formule brute C21H28N403 (M= 384,48 g) .
Le rendement correspondant est de 60%. Stade G
On procède comme indiqué au stade I de l'Exemple 1 avec 5,25 g du produit obtenu au stade F et une solution de chlorure d'hydrogène 5,5 N. Sur le produit obtenu, on procède comme indiqué au stade J de l'exemple 1.
On obtient ainsi 3,95 g de N- (phénylméthoxy) -1- (2- propényl) -4,5,6, 7-tétrahydro-lH-pyrazolo [3, 4-c]pyridin-4-amine de formule brute ClsH20N4O (M = 284,36 g).
Le rendement correspondant est de 90%. Stade H
On procède comme indiqué au stade K de l'Exemple 1 avec 3,8 g du produit obtenu au stade G, 4 , 2 ml de TEA et 0,8 ml de diphosgene.
On obtient ainsi 2 , 5 g de 5- (phénylméthoxy) -1- (2-propényl) - 4,5,7, 8-tétrahydro-4, 7-méthano-pyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépin- 6(lH)-one de formule brute Cι7H18N402 (M ≈ 310,36 g). Le rendement correspondant est de 68%. Stade I
6 g (19,33 mmoles) du produit obtenu au stade H précédent sont mis en solution dans 180 ml de THF, 180 ml de tert- butanol et 60 ml d'eau. On introduit 3,92 g (29 mmoles) de N- oxyde de N-méthyle-morpholine puis 2,98 ml (0,579 mmole) de tétraoxyde d'osmium. On agite 54 heures à température ambiante. Après évaporation du THF, le milieu est repris avec une solution aqueuse IM de NaH2P04. On extrait avec un mélange acétate d'éthyle/heptane à 20% puis au dichlorométhane/chlorure de méthylène et THF. Après séchage de la phase organique sur mgS04 puis évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient 6,16 g de l-(2,3- dihydroxypropyl) -1,4, 5, 8-tétrahydro-5- (phénylméthoxy) -6H-4,7- 20454PC
56 méthanopyrazolo[3, 4-e][l, 3]diazépin-6-one, de formule brute C17H20N4O4 (M = 344,37 g) .
Le rendement correspondant obtenu est de 93%. Stade J 6,13 g (17,8 mmoles) du produit obtenu au stade précédent I est dissous dans 140 ml de THF. Puis on ajoute 45 ml de méthanol suivi de 45 ml d'eau. La solution obtenue est refroidie à 0°C. Puis on ajoute 6,08 g de métapériodate de sodium. On agite pendant 2 heures en laissant remonter la température à 20°C. Au bout de 2 heures, on rajoute 1,52 g de métapériodate de sodium et on agite à nouveau pendant 40 minutes. Une fois la réaction terminée, on ajoute 260 ml d'une solution aqueuse de NaH2P04 IM, puis on sature la solution avec du NaCl solide et on extrait au THF et avec un mélange acétate d' éthyle/heptane à 30%. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaHP04 saturée puis séchée sur mgS04. Après évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 9,98 g de 4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -1H-4 , 7- méthanopyrazolo[3 , 4-e][l, 3]diazépine-l-acétaldéhyde, de formule brute Cι6HXsN404 (M = 342,39 g) .
Le rendement obtenu est quantitatif.
Stade K
On dissout 5,6 g du produit obtenu au stade précédent J dans 100 ml d'éthanol puis on ajoute à 0°C 2,71 g de NaBH4 par portions. On agite 2 heures à 0°C puis on évapore l'éthanol, on rajoute de la glace, du chlorure de méthylène et petit à petit une solution aqueuse IM de NaH2P0 . Le dégagement gazeux est important. Puis on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène et on procède à un lavage de la phase organique avec une solution de thiosulfate pour éliminer les résidus de NaI04. Après séchage de la phase organique sur mgS04, on évapore les solvants sous pression réduite.
On obtient un résidu solide qui est cristallisé dans un mélange d'éther éthylique et d' isopropanol . Après filtration, on obtient 3,45 g de 1, 4, 5, 8-tétrahydro-l- (2-hydroxyéthyl) -5- (phénylméthoxy) -6H-4, 7-méthano-pyrazolo[3 , 4-e][l, 3]diazépin-6- one, de formule brute Cι6Hι8N03 (M = 314,35 g. 20454PC
57 Le rendement correspondant est de 62%. Stade L
On dissout 1,35 g (4,29 mmoles) du produit obtenu au stade précédent K dans 50 ml de THF. Puis on ajoute à température ambiante, 0,69 ml de pyridine, suivi de 1,46 g de triphénylphosphine. On ajoute 1,42 g d'iode par portions puis après 2 heures, on rajoute 200 mg d'iode, 220 mg de triphénylphosphine et 0,13 ml de pyridine. On verse dans le milieu par une solution de NaH2P0 puis on extrait par un mélange acétate d' éthyle/heptane et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de NaCl. Après évaporation des solvants sous pression réduite de la phase organique, on obtient 1,6 g de produit brut qui est purifié par chromatographie liquide en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétonitrile à 10%. On obtient 1,60 g du produit 1, 4 , 5, 8-tétrahydro- 1- (2-iodoéthyl) -5- (phénylméthoxy) - 6H-4, 7-méthanopyrazolo[3, 4-e][l, 3]diazépin-6-onë, de formule brute C17H17IN402 (M = 424,24 g) .
Le rendement obtenu est de 88%. Stade M
On dissout 408 mg du produit obtenu au stade précédent L dans 4 ml de DMF. On agite la solution à température ambiante en présence de 128 mg d'azoture de sodium. On agite pendant 5 heures puis on traite la solution par une solution aqueuse de NaH2P04 et on extrait par un mélange acétate d' éthyle/heptane l/l. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de NaCl puis on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 328 mg du composé 1- (2-azidoéthyl) - 1,4,5, 8-tétrahydro-5- (phénylméthoxy) -6H-4 , 7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépin-6-one de formule brute Cι6H17N702 (M = 339,36 g) .
Le rendement correspondant est quantitatif. Stade N
On dissout 323 mg du produit obtenu au stade précédent dans 10 ml de THF anhydre. On refroidit la solution à 0°C puis on ajoute 300 mg de triphénylphosphine par portions. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 16 heures. 20454 PC
58 Une fois la réaction terminée, on ajoute 345 μl d'eau déminéralisée et on agite pendant plusieurs heures. Après traitement, on obtient le composé 1- (2-aminoéthyl) -1, 4, 5, 8- tétrahydro-5- (phénylméthoxy) - 6H-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [l,3]diazépin-6-one de formule brute Cι6H19N502 (M = 313,36 g) . Stade O
On dissout le composé obtenu au stade précédent dans 5 ml de THF anhydre. On ajoute 280 μl de triéthylamine puis 182 mg de Boc anhydride en solution dans 0,5 ml de THF. On agite la réaction pendant 2 heures puis on lave le milieu réactionnel par NaH2P04, on l'extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle contenant 20% d'heptane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est repris dans l'éther et trituré avec du pentane. Après filtration du Pφ30 précipité, le filtrat est évaporé puis purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange toluène alcool isopropylique à 18 à 15%. On obtient après évaporation
362 mg du composé [2- [4 , 5, 6, 8-tétrahydro- 6-oxo-5- (phénylméthoxy) -liT-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépin-1- yl] éthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle de formule brute C2ιH27N504 (M ≈ 413,48 g) .
Le rendement correspondant est de 81%. Stade P On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 339 mg du produit obtenu au stade précédent, 750 mg de palladium sur charbon dans 17 ml de mélange éthanol/acide acétique (1 goutte d'acide acétique pour 1 ml d'éthanol). On obtient 281 mg de composé [2- (4,5,6, 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-lH-4 , 7- méthanopyrazolo [3 ,4-e] [1, 3] diazépin-1-yl) éthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle de formule brute C1H28 5θ4 (M = 323,35 g). Le rendement obtenu est quantitatif. Stade Q
On procède comme au stade M de l'exemple 1 avec le produit brut obtenu au stade précédent, 400 mg du complexe pyridine-S03 et 6 ml de pyridine. On obtient les sels de pyridinium du produit attendu. 20454PC
59 Stade R
On reprend le sel de pyridinium obtenu au stade précédent dans une solution aqueuse contenant 10% de THF. On passe la solution sur 90 g de résine Do ex préalablement activée avec de la soude. Les fractions sont ensuite lyophilisées et on obtient 60 mg de produit brut qui est purifié dans de l'acétone. Après évaporation, le résidu est redissous dans 1 ml d'eau déminéralisée puis fixé. On obtient 255 mg de composé de sel de sodium de 2- (4 , 5 , 6 , 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) - 1H-4, 7-méthanopyrazolo[3,4-e] [1, 3] diazépin-1-yl) éthyl] - carbamate de 1, 1-diméthyléthyle de formule brute Cι4H20N507S Na (M = 425,20 g) .
Le rendement obtenu est de 73%.
RMN du proton, DMSO-d6/ 300 MHz (déplacement chimique et multiplicité) :
1,38 (s) : 0-C-(CH3)3 ; 3,07 (d) et 3,49 (dd) : N-CH2-CH ; 4,67 (d) : N-CH2-ÇH ; 3,94 (m) : N-CH2-CH2-NH ; 3,20 (m) : N- CH2-CH2-NH ; 6,95 (tl) : N-CH2-CH2-NH ; 4,26 et 4,33 : N-CH*2-C= ; 7,39 (s) : N=CH. LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 402,1, (2M + Na+) " = 827,2.
Exemple 13
Sel de sodium de 1- (2-aminoéthyl) -1,4, 5, 8-tétrahydro-5- (sulfooxy) -6JT-4,7-mëthanopyrazolo[3,4-e] [1,3] diazépin-6-one Stade A
On dissout 140 mg du produit obtenu au Stade R de l'Exemple 12 dans 2 ml d'acide trifluoroacetique. La solution d'acide trifluoroacetique est préalablement refroidie à 0°C. On agite pendant 10 minutes à 0°C puis on évapore l'acide trifluoroacetique. Le résidu est traité plus d'une fois par ajout de toluène et celui-ci est évaporé afin d'éliminer l'acide trifluoroacetique résiduel. Le résidu est lavé par un mélange H20/THF à 10% puis séché sous vide. On obtient 90 mg du composé de sel de sodium de 1- (2-aminoéthyl) -1, 4, 5, 8-tétrahydro- 5- (sulfooxy) -6H-4, 7-méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépin-6-one de formule brute C9Hi2 505S Na (M = 325,28 g). 20454PC
60 RMN du proton, DMSO-dg, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité.
3,09 (d) et 3,52 (dd) : N-CH2-CH ; 4,72 (d) : N-CH2-CH ; 4,38 (si) : N-CH2-C= ; 3,22 (tl) , 4,13 (m) : N-CH2-CH2-NH2 ; 7,86 (si) : N-CH2-CH2-NH2 ; 7,51 (s) : N≈CH.
LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 302,1 g, (2M" + H+ = 605,0 g et (2M~ + Na+) ~ ≈ 627,1 g. Exemple 14
Sel de sodium de 1- [2- [ (aminocarbonyl) oxy] éthyl] -1,4, 5, 8- tétrahydro-5- (sulfooxy) -6H-4, 7 -méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépin-6-one Stade A
On dissout 0,172 g du composé obtenu au Stade K de l'Exemple 12 dans du dichlorométhane. On ajoute à 0°C 122 mg de DMAP et 202 mg de p-N02 PhO-COCl. On agite une heure à 0°C sous atmosphère d'argon puis on évapore à sec et on solubilise le résidu dans du DMF. On fait ensuite barboter 20 secondes du
NH3 gazeux et on agite pendant 5 minutes . La suspension obtenue de couleur jaune est versée dans de l'acétate d'éthyle et lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse de NaHC03 à 10%.
La phase organique est évaporée et le résidu est réextrait par du THF. Après évaporation du THF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et on obtient 80 mg de cristaux blancs du composé 1- [2- [ (aminocarbonyl) oxy] éthyl] -1, 4, 5, 8-tétrahydro-5- (phénylméthoxy) -6H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1,3] diazépin-6- one de formule brute Cι7HX9N904 (M = 357,37 g) .
Le rendement correspondant est de 81%.
Stade B
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,070 g du produit obtenu au stade précédent et 1,5 ml d'acide acétique. On obtient 52 mg du produit 1- [2- [ (aminocarbonyl) oxy] éthyl] - 1,4,5, 8-tétrahydro-5-hydroxy-6H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1,3] diazépin-6-one de formule brute Cι0H13N5O (M = 267,25 g) . Le rendement est quantitatif. Stade C
On procède comme au stade M de l'Exemple 1 avec 0,052 g du produit obtenu au stade précédent, 0,070 g du complexe 20454PC
61 pyridine-S03 et 2 ml de pyridine. On obtient le sel de pyridinium du composé attendu, celui-ci est ensuite traité comme au Stade R de l'Exemple 12 sur résine Dowex et on l'obtient 62 mg sous forme de cristaux jaunes du composé de sel de sodium de 1- [2- [ (aminocarbonyl) oxy] éthyl] -1,4, 5, 8- tétrahydro-5- (sulfooxy) -6H-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [1,3] diazépin-6-one de formule brute Ci0HιN5O7S Na (M = 346,30 + 22,99 g) .
Le rendement obtenu est de 78%. LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" 346,1
RMN du proton, DMS0-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,11 (d) et 3,49 (dd) : N-CH^-CH ; 4,68 (d) : N-CH2-CH ; 4,12 (m) : N-CH2-CH2-0 ; 6,54 (si) : NHs et 7,39 (s) : N*=CH. Exemple 15
Sel de sodium de 4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -1H- 4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-1-acétamide Stade A
On dissout 0,54 g du produit obtenu au Stade J de l'Exemple 12 dans de l'acétonitrile. On ajoute à 0°C une solution de 30 mg de NaH2P04 dans 0,3 ml d'eau. Puis on ajoute une solution 0,189 ml d'une solution de H202 à 30% et enfin, on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes une solution de 0,22 g de Na02Cl dans 2 ml d'eau. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. On ajoute ensuite une solution aqueuse de NaHC03 et on extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est traitée par NaHS04 aqueux puis extraite par un mélange acétate d' éthyle-THF. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et après évaporation du solvant, on obtient 0,290 mg sous forme de cristaux blancs du composé acide 4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo- 5- (phénylméthoxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3, 4-e] [1,3] diazépine- 1-acétique de formule brute CιsHι6 4θ (M = 328,33 g) . Le rendement correspondant est de 52%. Stade B
On dissout 0,29 g du composé obtenu au stade précédent dans 32 ml de DMF. On ajoute 0,59 g de BOP puis 0,188 g de HOBT. On 20454PC
62 agite 5 minutes puis on ajoute 0,099 g de NH4C1 puis 0,64 ml de diisopropyléthylamine . On agite deux heures à température ambiante puis on verse le milieu réactionnel dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N et on extrait avec du THF. La phase organique est lavée par une solution de NHC03 puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient un produit brut qui est repris dans le méthanol. On obtient 0,066 g sous forme de cristaux blancs de composé 4, 5 , 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-1- acétamide, de formule brute CιHι7Ns03 (M = 327,35 g). Le rendement correspondant est de 23%. Stade C
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 56 mg du produit obtenu au stade précédent, 1 ml d'acide acétique et 20 mg de palladium sur charbon. On obtient 48 mg sous forme de cristaux blancs du composé 4 , 5, 6, 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo- liï-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-1-acétamide de formule brute C9HnN503 (M = 237,22 g) . Le rendement correspondant est quantitatif. Stade D
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,048 g du composé obtenu au stade précédent , 1 , 5 ml de pyridine et 0,1 g du complexe pyridine-S03. On obtient 33 mg du sel de pyridine attendu.
Stade E
On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 et l'on obtient le sel de sodium du composé attendu de sel de sodium de 4,5,6, 8-tétrahydro-β-oxo-5- (sulfooxy) -1H-4, 7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-1-acétamide de formule brute C9HιoN5Os SNa (M = 316,27 g + 23 g). LC/SM (électrospray négatif) M" = 316.
RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité : 3,07 (d) , 3,49 (dd) : N-CH^-CH ; 4,68 (d) : N-CHa-CH ; 4,23 et 4,37 : N-CH2-C= ; 4,59 et 4,67 : CH-a-CO-NHz ; 7,36 (s) : N=CH. 20454PC
63 Exemple 16
Sel disodique de 1,4, 5, 8-tétrahydro-5- (sulfooxy) -1- [2- (sulfooxy) éthyl] -6H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépin-6- one Stade A
On solubilise 0,080 g du produit obtenu au Stade K de l'Exemple 12 dans 1 ml d'éthanol et 0,5 ml de THF. On ajoute 20 mg de palladium sur charbon à 10% et on place le milieu sous hydrogène. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on filtre le catalyseur et on évapore à sec la solution. On obtient 0,059 g d'une résine qui est utilisée telle quelle pour l'étape suivante. Stade B
On solubilise 0,059 mg de la résine obtenue au stade précédent dans 2 ml de pyridine en présence de 0,250 g de complexe pyridine-S03. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on évapore à sec la solution et le résidu est filtré sur résine Dowex préalablement préparée à la soude, l'élution s'effectue avec un mélange eau-THF, 90/10. Après évaporation à sec de la fraction, on reprend le résidu dans le méthanol puis dans l'éther. On obtient 0,70 g sous forme de cristaux jaunes du sel disodique de 1, 4, 5, 8-tétrahydro-5- (sulfooxy) ~1- [2- (sulfooxy) éthyl] -6H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépin-6- one de formule brute C9H10N4O9S2 2NA (M ≈ 382,33 + 46 g) . Le rendement obtenu est de 65%.
RMN du proton, DMS0-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,02 (d) , 3,47 (dd) : N-CH2-CH ; 4,67 (d) : N-CH2-CH ; 3,95 (m), 4,13 (m) : N-CH2-CH2-0 ; 4,32 et 4,41 : N-ÇHa-C≈ ; 7,32 (s) : N=CH.
LC/SM (électrospray négatif) (M2" + Na) " = 405,0 g. (M2"" + H)" ≈ 383,1 g. Exemple 17
Sel de sodium de 4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -1H- 4, 7-méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine-1-carboxamide Stade A 20454PC
64
On dissout 1,6 g du produit obtenu au stade L de l'exemple
12 dans 16 ml de DMF anhydre. On ajoute 260 mg de cyanure de potassium et on agite à température ambiante pendant 20 heures. On lave le milieu réactionnel à l'eau puis on extrait par un mélange acétate d' éthyle/heptane à 20%. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis après évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient un résidu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec tout d'abord du dichlorométhane puis un mélange diσhlorométhane/méthanol à 10%. Après évaporation des fractions contenant le produit attendu, on obtient 1,20 g de
4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -lH-4,7- mêthanopyrazolo[3 , 4- e]f1, 3]diazépine-1-propanenitrile, de formule brute Ci7H17N502 (M = 323,36 g) . Le rendement correspondant est de 98%.
Stade B
On dissout 2,15 g du produit obtenu au stade précédent dans 20 ml de DMF anhydre. On refroidit la solution à 0°C puis on ajoute 290 mg de NaH à 50% dans l'huile. On agite pendant 3H30 à 0°C. On traite la solution par NaH2P04 et on extrait avec un mélange acétate d' éthyle/heptane à 20%. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 1,19 g de composé 1,4, 5, 8-tétrahydro-5- (phénylméthoxy) -6H-4,7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépin-6-one de formule brute Cι4Hι4N402 (M = 270,29 g) .
Le rendement correspondant est de 42%.
Stade C
On prépare une solution refroidie à 0°C de 451 mg du produit obtenu au stade précédent dans 45 ml de chlorure de méthylène anhydre. A cette solution, on ajoute 700 μl de triéthylamine puis 201 μl de diphosgene toujours à 0°C. On agite pendant 2,5 heures à 0°C puis on fait barboter de l'ammoniac pendant 20 minutes à 0°C. Le milieu réactionnel est traité par NaH2P04 puis le milieu est évaporé à sec. Le résidu est trituré dans l'éther isopropylique et le pentane puis est isolé par filtration. Le résidu solide est purifié par 20454PC
65 chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 90/10. On obtient 200 mg du composé 4,5,6,8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) - 1H- , 7 - méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-1-carboxamide de formule brute Cι5Hι5N503 (M ≈ 313,32 g).
Le rendement correspondant est de 38%. Stade D
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1, avec 190 mg du produit obtenu au stade précédent, 475 mg de palladium sur charbon et 10 ml d'ethanol en présence de 1% d'acide acétique. On obtient 150 mg de composé 4 , 5, 6, 8 -tétrahydro-5-hydroxy- 6- oxo-lJf-4 , 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazépine-1-carboxamide . Le rendement correspondant est quantitatif. Stade E On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 150 mg du produit obtenu au stade précédent, 427 mg du complexe pyridine-S03 et 3 ml de pyridine. On obtient 130 mg du sel de pyridinium attendu. Stade F On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 à partir de 130 mg du sel de pyridinium obtenu au stade précédent en présence de résine Dowex. On obtient 130 mg du composé sel de sodium de 4, 5 , 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (suifooxy) -lff-4 , 7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-1-carboxamide de formule brute C8H8N506S,Na (M = 325,24 g).
LC/SM (électrospray négatif) : m/z : MH" = 302 ; MH" - CONH2 ≈ 259
RMN du proton, DMS0-ds, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité : 3,22 (d) , 3,48 (dd) , 3,25 (d) et 3,56 (dd) : N-CH2-CH ; 4,73 (d) et 4,79 (d) : N-CH2-ÇH ; 4,22 et 4,36 (AB) , 4,45 et 4,54 (AB) : N-CHa≈C ; 7,76(sl), 7,84(sl), 7,90(sl), 7,94(sl) : ≈OCNHa ; 7, 69 (s), 8, 16 (s) : N=CH- . Exemple 18 Sel de sodium de 1,4, 5, 8- étrahydro-1- [ (4- méthoxyphényDmëthyl] -5- (sulfooxy) -6H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3]diazépin-6-one 20454PC
66 Stade A
On procède comme au Stade C de l'Exemple 12 avec 7,8 g du produit obtenu au Stade A de l'exemple 1, 6,03 g du produit obtenue au Stade Al de l'exemple 1, 2,93 g de NaHC03 et 100 ml d'ethanol. On obtient 8,74 g sous forme de poudre beige du composé 4- [ [2- [ (4 -méthoxyphényl) méthyl] hydrazino] méthylène] - 3 , 5-dioxo-l-pipéridinecarboxylate de 1, 1-diméthyle de formule brute Cι9H25N305 (M = 375,43 g) . Stade B On procède comme au Stade D de l'Exemple 12 avec 8,74 g du produit obtenu au stade précédent, 800 mg d'acide paratoluene sulfonique et 250 ml de toluène. On obtient 5,30 g du composé 1,4,5, 7-tétrahydro-1- [ (4-méthoxyphényl) méthyl] -4-oxo-6H- pyrazolo [3 , 4-c] pyridine-6-carboxylate 1, 1-diméthyléthyle de formule brute C19H23N304 (M = 357,41 g) .
Le rendement correspondant est de 63%. Stade C
On procède comme au Stade E de l'Exemple 12 avec 5,3 g du produit obtenu au stade précédent, 1,79 g de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine et 5 ml de pyridine. On obtient 6,26 g de composé 1, 4, 5, 7-tétrahydro- 1- [ (4-méthoxyphényl) méthyl] -4- [ (2-propényloxy) imino] -6JJ-pyrazolo [3, 4-c] pyridine-6- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, de formule brute C22H28N4θ4 (M = 412,49 g) . Le rendement correspondant est quantitatif. Stade D
On procède comme au Stade F de l'Exemple 12 avec 300 mg du produit obtenu au stade précédent, 735 mg de NaBH3CN, 920 μl de Et2OBF3 et 15 ml de méthanol. On obtient 55 mg du composé 1,4,5, 7-tétrahydro-l- [ (4-méthoxyphényl) méthyl] -4- [ (2- propényloxy) amino] -6H-pyrazolo [3 , 4-c] pyridine-6-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle de formule brute C22H30NO4 (M = 414,51 g) . Le rendement est de 58%. Stade E On procède comme au Stade G de l'Exemple 12 avec 3,28 g du produit obtenu au stade précédent, 10 ml d'acétate d'éthyle, 14,2 ml d'un mélange acétate d'éthyle/ acide chlorhydrique, et 20454PC
67 11,8 ml de soude 2N. On obtient 2,34 g du composé 4,5,6,7- tétrahydro-1- [ (4-méthoxyphényl) méthyl] -4- [ (2- propényloxy) amino] -lJJ-pyrazolo [3, 4-c] pyridine de formule brute C17H22N402 (M = 314,39 g) . Le rendement correspondant est de 94%. Stade F
On procède comme au Stade H de l'Exemple 12 avec 2,29 g du produit obtenu au stade précédent, 800 ml d' acétonitrile,
439 μl de diphosgene et 2,1 ml de triéthylamine. On obtient 1,79 g de composé 1, 4 , 5 , 8-tétrahydro-1- [ (4- méthoxyphényl) éthyl] -5- (2-propényloxy) - 6H-4 , 1 - méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépin-6-one de formule brute C18H20N4O3 (M ≈ 340,39 g) .
Le rendement correspondant est de 72%. Stade G
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on dissout 1,5 g du produit obtenu au stade précédent dans 30 ml de dichlorométhane. Puis on introduit successivement 504 μl d'acide acétique et 2,6 g de Pd (PPh3)4. On agite pendant 45 minutes à température ambiante puis on ajoute 30 ml de pyridine anhydre suivi de 2,8 g du complexe pyridine-S03. On agite 2 heures à température ambiante. On évapore à sec le milieu réactionnel et on le reprend plusieurs fois avec du toluène pour entraîner la pyridine para-azéotrope. Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium puis évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène pur puis un mélange de chlorure de méthylène/acétone, 98/2, puis en éluant chlorure de méthylène/acétone, 92/8, et enfin en éluant chlorure de méthylêne/acétone/triéthylamine, 0,6%. On obtient après évaporation des fractions, 2,22 g du sel de phosphonium attendu. Stade H
On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 avec le sel de phosphonium obtenu au stade précédent et 500 g de résine Do ex. On obtient 1,29 g de sel de sodium de 1,4,5,8- tétrahydro-1- [ (4-méthoxyphényl) méthyl] -5- (sulfooxy) -6H-4, 7- 20454PC
68 méthanopyrazolo [3, - e] [1, 3] diazépin-6-one de formule brute C15H15N406S,Na (M = 402,36 g).
Le rendement correspondant est de 77%.
LC/SM (électrospray négatif) : m/z : M" = 379,1 ; (2M+Na) ' •= 781,2
RMN du proton, DMS0-ds, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,09(d), 3,45 (dd) : N-CH-CH ; 4,67(d) : N-CH2-ÇH ; 3,73 (s) : CH3-0-Ph ; 4,19 et 4,29 (AB) : N-CHs-CN≈C ; 5,07 et 5,14 (AB) : N-CHa-Ph ; 6,88 et 7,13 (AA'BB') les 4 H aromatiques ; 7,39(s) N=CH.
Exemple 19
Sel de sodium de trans-2- (4-fluorophényl) -4, 5, 6, 8- tétrahydro-6 -oxo-5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7iï-thiéno [2, 3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle.
Stade A
On dissout 48,14 g (0,281 mole) d' alpha-amino-2- thiophèneacétate de méthyle de formule brute C7H19N02S (préparé à partir de l'acide alpha-aminothiophène acétique commercial selon une technique analogue à celle décrite dans J. Med.
Chem., 26, 1267-1277 (1983)) dans 930 ml d'acétonitrile .
On ajoute 38,8 g de carbonate de potassium (0,281 mole) puis 55,5 ml de BrCH2C02tBu (0,337 mole).
On chauffe à 70°C pendant 6 heures et demie, puis on laisse revenir à 20°C et on élimine les insolubles par filtration. On concentre partiellement sous pression réduite, on reprend avec 550 ml d'AcOEt, on lave avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient ainsi 90 g de alpha- [[[ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] méthyl] amino] -2-thiophéneacétate de méthyle de formule brute Cι3Hι9N04S (M = 285,36 g) .
Stade B Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on introduit 90 g du produit obtenu au stade A, 620 ml de THF anhydre, 61,7 ml de diisopropyléthylamine. 20454PC
69
On refroidit vers 0-5°C, puis on ajoute 25,2 ml de chloroformiate de méthyle. On laisse en contact 1 heure 30 à
20°C.On dilue ensuite à l'AcOEt, puis on lave avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 10% et à l'eau déminéralisée.
On sèche ensuite la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On recueille 70,9 g de alpha- [[[ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] méthyl] (méthoxycarbonyl) amino] -2- thiophéneacétate de méthyle de formule brute Cι5H2ιNOsS (M = 343,40 g) .
Le rendement correspondant aux stades A et B est de 73,4%. Stade C
Dans un ballon, on introduit 70 g du produit obtenu au stade B puis on refroidit vers 0-5°C et on ajoute 900 ml de mélange acide trifluoroacétique/dichlorométhane 1/1. On laisse en contact à 20°C pendant 1 heure.
On obtient 75 g d'un produit brut qui est purifié de la manière suivante. On introduit les 75 g de produit brut dans 300 ml d'éther, puis on ajoute à 20°C, goutte à goutte, 33 ml de cyclohexylamine (0,29 mole).
Le sel ayant précipité est filtré et lavé 2 fois avec 50 ml d' éther .
Le produit obtenu est redissout dans 200 ml d'eau, puis on ajoute à 20°C, goutte à goutte, 36 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis on décante, on extrait la phase aqueuse 2 fois avec 300 ml d'AcOEt.
On réunit les phases aqueuses et on les lave avec de l'eau, puis avec une solution de chlorure de sodium saturé. On filtre et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium.
On évapore le solvant sous pression réduite . On obtient ainsi 59,95 g de alpha- [ (carboxy éthyl) (méthoxycarbonyl) amino] -2-thiophéneacétate de méthyle de formule brute CnHι3N06S (M = 287,29 g) . Le rendement correspondant est quantitatif. 20454PC
70
Stade D
Dans un ballon équipé d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant et d'une garde de chlorure de calcium, on introduit 49,76 g de l'acide obtenu au stade C puis 57 ml de S0C12. On chauffe à 70°C et on maintient pendant 4 heures.
On évapore à sec sous pression réduite.
On obtient ainsi 44,5 g de 2 , 5-dioxo-alpha- (2-thiényl) -3- oxazolidineacétate de méthyle de formule brute Cι0H9NO5S (M = 255,25 g). Le rendement est quantitatif. Stade E
Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on introduit 44,5 g du produit obtenu au stade D et 500 ml de dichlorométhane .
On ajoute ensuite 92,3 g de chlorure d'aluminium. On garde sous agitation pendant une nuit à 20°C, puis on dilue au dichlorométhane et amène à pH 8-9 par ajout d'une solution d'acide tartrique et d'ammoniaque en refroidissant. On dilue ensuite avec 1 1 d'eau et 1 1 de dichlorométhane.
On décante, on extrait à plusieurs reprises au dichlorométhane, on rassemble les phases organiques et on les sèche sur sulfate de sodium.
On évapore ensuite le solvant sous pression réduite.
On obtient ainsi 32,5 g de 4-oxo-4, 5, 6, 7-tétrahydro- thiéno [2 , 3-c]pyridine-7 -carboxylate de méthyle de formule brute C9H9N03S (M = 211,24 g) .
Le rendement correspondant est de 88%.
Stade F
Dans un ballon, on introduit 30 g du produit obtenu au stade E et 360 ml de THF. On refroidit à 0°C, puis on ajoute 93 g de (BOC)20 et on laisse réagir pendant 2 heures 30 à 20°C.
On dilue ensuite à l'AcOEt, lave avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 10%, puis à l'eau déminéralisée.
On sèche ensuite la phase organique sur du sulfate de magnésium.
On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie ensuite par chromatographie sur silice. 20454PC
71 On obtient ainsi 27,91 g de 4 , 5-dihydro-4-oxo-thiéno [2 , 3- c] yridine-6 (7H) , 7-dicarboxylate de 6- (1, 1-diméthyléthyle) et de 7-méthyle de formule brute C14Hι7N05S (M ≈ 311,36 g). Le rendement correspondant est de 63%. Stade G
Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote et refroidi par un bain de glace, on introduit 50 g du produit obtenu au stade F (67,1 mmoles) et 1500 ml de méthanol. On ajoute ensuite
1,6 g de NaBH . On agite tout en laissant revenir à 20°C pendant 30 minutes. On dilue ensuite avec 225 ml de dichlorométhane, on lave avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 10%, puis à l'eau déminéralisée, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 51,4 g de 4 , 7-dihydro-4-hydroxy-thiéno[2, 3-c]pyridine- 6,7 (5H) -dicarboxylate de 6- (1, 1-diméthyléthyle) et de 7- méthyle, de formule brute Cι4H15N05S (M = 313,38 g).
Stade H
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on introduit 59,7 du produit obtenu au stade G et 583 ml de dichlorométhane. On refroidit vers 0-5°C, puis on ajoute successivement 39,3 ml de TEA et 48,7 g de (CH3S02)20. On laisse revenir la température à 20°C et on garde sous agitation pendant lh20 à 20°C.
On dilue au dichlorométhane, puis on lave avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 10% et à l'eau déminéralisée. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium.
On évapore ensuite le solvant sous pression réduite. On ajoute 68,9 g de benzyl-0-NH2/ puis on laisse en contact à 0- 5°C pendant 72 heures. On dilue ensuite au dichlorométhane et on lave avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 10% puis à l'eau déminéralisée .
On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. L'extrait sec obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/AcOEt 98/2. 20454PC
72 On obtient 47,0 g de 4 , 7-dihydro-4-[ (phénylméthoxy) arnino]- thiéno[2, 3-c]pyridine-6, 7 (5H) -dicarboxylate de 6- (1,1- diméthyléthyle) et de 7-méthyle, de formule chimique C2ιH2605NS (M = 418,515 g) . Le rendement correspondant est de 60,2%. Stade I
On dissout 47 g du produit obtenu au stade H dans 79 ml d'AcOEt et on refroidit à 0°C.
On ajoute 261 ml d'une solution saturée de HC1 gazeux dans l'acétate. On laisse en contact pendant 1 heure à 20°C.
On évapore le solvant sous pression réduite puis on cristallise le produit dans l'éther éthylique.
On obtient 44,12 g de chlorhydrate de 4 , 5, 6 , 7-tétrahydro-4- [phényl éthoxy) amino]-thiéno[2, 3-c]pyridine-7-carboxylate de méthyle, de formule brute CιeH20N2O3S2Cl2 (M = 391,318 g) . Stade J
On place les 44,1 g du produit obtenu du stade I en suspension dans 1000 ml de dichlorométhane .On ajoute 35 ml d'une solution d'ammoniaque concentrée. On décante, on lave à l'eau déminéralisée et on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium.On évapore ensuite le solvant sous pression réduite.
On obtient 34 , 6 g de 4 , 5 , 6 , 7 -tétrahydro-4 -
[ (phénylméthoxy) amino] - thiéno[2 , 3 -c]pyridine- 7-carboxylate de méthyle , de formule brute CιSHι8N203S (M = 318 , 4 g) . Le rendement correspondant est de 96 , 7% .
Stade K
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon et refroidit par un bain de glace, on introduit 34,1 g du produit obtenu du stade J, 8,8 1 d' acétonitrile et 30,8 ml de TEA. On agite pendant 2 minutes et on introduit ensuite 6,5 ml de diphosgene.
On agite la solution à 20°C pendant 1 heure.
On dilue à l'AcOEt et on lave avec une solution d'acide tartrique à 10% puis à l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. 20454PC
73 Le produit brut est dissout dans 1000 ml de dichlorométhane avec 1,2 ml de DBU. Après 10 minutes de contact, le mélange réactionnel est lavé par une solution d'acide tartrique à 10% puis a l'eau. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un produit brut qui est purifié par chromatographie pour donner 37,2 g de trans 4,5,6,8- tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4 , 7-mêthano-7H-thiéno[2 , 3- e][l, 3]diazépine- 8-carboxylate de méthyle, de formule brute Cι7HlsN204S (M = 344,39 g). Le rendement correspondant est de 80%. Stade L
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on dissout
211 mg de produit obtenu au stade précédent dans 2,2 ml d'acide acétique, puis on ajoute lentement 1,7 ml d'eau. Le milieu est refroidi à 3°C puis on ajoute lentement 31,5 μl de brome en solution dans 0,85 ml d'acide acétique. On agite 45 minutes jusqu'à l'apparition* d'un important précipité crème.
On introduit ensuite la suspension dans 20 ml d'une solution aqueuse à 0,5N de thiosulfate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à plusieurs reprises avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur mgS0 , on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 293 mg de produit brut qui sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d' éthyle/triéthylamine 95/5/0,5. Après évaporation du solvant, on obtient 222 mg de composé trans-2- bromo-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4, 7-méthano- 7H-thiêno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C17H15BrN204S (M ≈ 423,29 g).
Le rendement correspondant est de 85,6%. Stade M
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on dissout 226 mg du produit obtenu au stade précédent dans 11,5 ml de toluène préalablement dégazé par barbotage d'argon. On ajoute ensuite 112 mg d'acide 4-fluorophényl-boronique. Puis 54 mg de 2 0454PC
74 Pd (PPh3)4. On ajoute ensuite 2,17 ml d'une solution aqueuse 2N de Na2C03. On porte ensuite la solution au reflux pendant 4h30. On refroidit le milieu réactionnel et on le verse dans l'eau puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient 126,1 mg de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle/ triéthylamine, 96/4/0,1%. On obtient après évaporation du solvant 211 mg de composé trans-2- (4-fluorophényl) -4 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4 , 7-méthano-7Jf-thiéno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C23Hι9FN20S (M = 438,48 g) . Le rendement correspondant est de 90%. Stade N
Dans un ballon, on dissout 221,5 mg du produit obtenu au stade précédent dans 26,6 ml d'ethanol. On ajoute 221,5 mg de palladium sur charbon à 10% et on purge le milieu sous vide et on sature en hydrogène. Après lh.45 d'agitation, on filtre le catalyseur puis on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient après évaporation du solvant 163,5 mg sous forme de cristaux de couleur crème du composé trans-2- (4-fluorophényl) - 4,5,6, 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-4 , 7-méthano-7ff-thiéno [2,3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C16H13FN2θ4S (M = 348,35 g).
Le rendement correspondant est de 93%.
Stade O
Dans un ballon, on dissout 176,4 mg du produit obtenu au stade précédent dans 2 ml de pyridine. On introduit ensuite
241 mg du complexe pyridine-S03 et on agite à température ambiante pendant 16h30. La solution jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 90/10. Après évaporation des fractions, on obtient 554,5 mg de composé sel de pyridinium de trans-2- (4-fluorophényl) -4,5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) - 20454PC
75 4, 7-méthano-7H-thiéno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C2ιH18FN307N2 (M = 507,51 g) .
Le produit brut est purifié après passage au sel de sodium.
Stade P On procède à l'échange de sel en faisant passer 554,5 mg du sel de pyridinium obtenu au stade précédent sur 58 g de résine Dowex préalablement préparée avec une solution de soude aqueuse 2N. Le produit déposé sur la colonne de résine Dowex est élue par de l'eau contenant 10% de THF. Après avoir assemblée les fractions et évaporé le solvant sous pression réduite, on effectue une lyophylisation et on obtient 332,8 mg qui est purifié par empatage dans le méthanol puis dans l'éther éthylique. On obtient finalement 175,2 mg de composé sel de sodium de trans-2- (4-fluorophényl) -4, 5, 6, 8-tétrahydro- 6-0x0-5- (sulfooxy) -4 , 7-méthano-7ff-thiéno [2,3-e] [1,3] diazépine- 8-carboxylate de méthyle de formule brute Cι6Hι2F07N2S2,Na (M = 450,40 g) .
Le rendement correspondant est de 79%.
Spectre RMN, D20 à 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,89 (s) : CH3-O-CO ; 5,49 (s) : CH3-0-CO-CHN ; 3,52 (t) et 3,79 (dl) : N-CH2-CH-N ; 4,89 (si) : N-CH2-ÇH-N; 7,11 et 7,51 : H aromatiques ; 7,23 (s) : CH=C=S .
LC/SM (électrospray négatif) , m/z : M" = 427et (2M+Na) " =877. Exemple 20
Sel de sodium de trans- 4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- (3- pyridinyl) -5- (sulfooxy) -4,7-méthano-7Jî-thiëno [2, 3- e] [1, 3] diazépine- 8-carboxamide
Stade A On procède comme au stade A de l'Exemple 7 avec 2,5 g du produit obtenu au Stade L de l'Exemple 19, 11,2 ml de dioxanne, 11,2 ml d'eau, 5,95 ml de soude aqueuse IN. On obtient 1,82 g de composé trans-acide 2-bromo-4, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4, 7-méthano-7JT-thiéno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylique de formule brute CιgHι3Br04N2S (M = 409,27 g) .
Le rendement correspondant est de 75,7%. 20454PC
76 Stade B
On procède comme au Stade B de l'Exemple 7 avec 1,82 g de produit obtenu au stade précédent, 21 ml de DMF, 2,95 g de BOP, 0,9 g de HOBT, 476,5 mg de NH4C1, 3,1 ml de DIPEA. On obtient 870 mg du composé trans-2-bromo-4 , 5 , 6, 8-tétrahydro- 6- oxo-5- (phénylméthoxy) -4 , 7-méthano-7H-thiéno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute CιSH14BrN303S (M = 408, 28 g) .
Le rendement correspondant est de 48%. Stade C
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on dissout
305,5 mg de produit obtenu au stade précédent dans 24 ml de
1,4-dioxanne, puis on ajoute à la solution 413 mg de 3-tri-N- butylstanylpyridine et 86,4 mg de Pd (PPh3)4. On chauffe la solution à 100 °C pendant 6 heures puis on rajoute à nouveau
86,4 mg de Pd (PPh3)4. On agite à nouveau à 100°C pendant 17 heures, le solvant est évaporé sous pression réduite.
L'extrait sec est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle auxquels on rajoute 50 ml d'une solution aqueuse de KF . La phase aqueuse est à nouveau extraite à l'acétate d'éthyle et lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 590 mg de produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylêne/méthanol/triéthylamine,
95/5/0,1%. On obtient 92,4 mg de composé trans-4, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -2- (3-pyridinyl) -4, 7- méthano-7H~thiéno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8 -carboxamide de formule brute C2ιH1803N4S (M = 406,47 g) .
Le rendement correspondant est de 30%. Stade D
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 55 mg du produit obtenu au stade précédent, 15 ml d'ethanol et 55 mg de palladium sur charbon en présence d'hydrogène. On obtient
26 mg de composé trans-4, 5 , 6, 8 -tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-2- 20454PC
77 (3-pyridinyl) -4, 7-méthano-7H-thieno [2, 3-e] [1,3] diazépine-8- carboxamide de formule brute C1Hι203N4S (M = 316,34 g). Le rendement correspondant est de 62%. Stade E On procède comme au Stade N de l'Exemple 1 avec 26,6 mg du produit obtenu au stade précédent, 0,34 ml de pyridine et 40,1 mg du complexe pyridine-S03. On obtient 71,5 mg sous forme d'huile jaune du composé sel de pyridinium de trans- 4,5,6,8- tétrahydro-6-oxo-2- (3-pyridinyl) -5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H- thieno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8 -carboxamide de formule brute C19Hι7OsN5S2 (M = 475,05 g). Stade F
On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 10 g de résine Dowex, 71,5 mg du produit obtenu au stade précédent et 0,5 ml d'eau à 10% en THF. On obtient 26,4 g sous forme de poudre crème du composé sel de sodium de trans- 4,5,6,8- tétrahydro-6-oxo-2- (3-pyridinyl) -5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H- thiéno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute Cι4HιX06N4S2,Na (M = 418,38 g). Le rendement correspondant est de 75%. Exemple 21
Sel de sodium de trans-2- (aminocarbonyl) -4, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7 -méthano-7iî-thieno [2, 3- e] [1,3] diazépine-8-carboxylate de méthyle. Stade A
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on dissout 1 g du produit au Stade L de l'Exemple 19 dans 80 ml de toluène préalablement dégazé par barbotage d'argon. On ajoute ensuite 1,12 g de vinyl tributyl-stanone, puis 272 mg de Pd(PPh3) . On porte la suspension à 100°C et on agite pendant une heure. Après 40 minutes d'agitation, on refroidit le milieu réactionnel à température ambiante et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par 120 ml d'acétate d'éthyle et 120 ml d'une solution aqueuse de KF. Après extraction, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous- 20454PC
78 pression réduite. On obtient 1,67 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle/ triéthylamine 95/5/0,1%. On obtient 405,7 mg de composé trans-2-éthényl- 4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) - , 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C19H18N204S (M = 370,43 g).
Le rendement correspondant est de 46%. Stade B Dans un ballon on dissout 513 mg du produit obtenu au stade précédent, 8,2 ml de THF, 4,1 ml d'eau et 8,2 ml de tert- butanol . A la solution obtenue précédemment, on ajoute 220 μl de Os04 en solution à 5% dans l'eau et 888 mg de NaI04. On obtient une suspension que l'on agite à température ambiante pendant 1 heure. Puis on verse le milieu réactionnel dans de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation sous pression réduite des solvants, on obtient 534,6 mg de produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle/ triéthylamine, 90/10/0,1%. On obtient 286,6 mg de composé trans-2-formyl-4, 5 , 6, 8-tétrahydro- 6-OXO-5- (phénylméthoxy) -4, 7-méthano-7H-thieno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-8 -carboxylate de méthyle, de formule brute C18H16N205S (M = 372,40 g).
Le rendement correspondant est de 55,5%
Stade C
On dissout 297 mg du produit obtenu au stade précédent dans 30 ml d'acétone. On ajoute ensuite 189 mg de KMn04 en poudre puis 30 ml d'eau. On agite la suspension à température ambiante pendant 1H30, puis on rajoute 30 ml d'acétone et on agite à nouveau la suspension pendant 30 minutes. Après évaporation de l'acétone sous pression réduite, on dilue le milieu réactionnel à l'eau et on acidifie avec 2 ml d'une solution aqueuse HCl IN. On extrait à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en 20454PC
79 chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 311,8 mg de composé trans-4 , 5, 6 , 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4, 7-méthano-7H-thieno [2, 3-e] [1,3] diazépine- 2 , 8-dicarboxylate de 8-méthyle de formule brute C18H16N206S (M = 388,40 g) .
Le rendement est quantitatif. Stade D
On procède comme au Stade B de l'Exemple 7 avec 69 mg du produit obtenu au stade précédent, 0,84 ml de DMF, 117,8 mg de BOP, 36 mg de HOBT, 19 mg de NH4C1 et 0,124 ml du DIPEA. On obtient 44,6 mg d'un composé trans-2- (aminocarbonyl) -4 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4, 7 -méthano-7ff-thieno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C18Hι7Ns03S (M = 387,41 g).
Le rendement correspondant est de 64,8%. Stade E
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 44,6 mg de produit obtenu au stade précédent, 4,5 ml d'ethanol et 44,6 mg de catalyseur palladium sur charbon à 10%. On obtient 24,3 mg de composé trans-2 - (aminocarbonyl) -4,5,6, 8-tétrahydro-5-hydroxy- δ-oxo-4 , 7-méthano-7H-thieno [2 , 3-e] [1,3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute CuHnOs^S (M = 297,29 g) . Le rendement correspondant est de 71%. Stade F
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 24,3 mg du produit obtenu au stade précédent, 0,32 ml de pyridine et
39 mg du complexe pyridine-S03. On obtient 74,6 mg du composé sel de pyridinium de trans-2- (aminocarbonyl) -4, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H-thieno [2,3- e] [1, 3] diazépine-8 -carboxylate de méthyle de formule brute Cι6H1608N4S2 (M = 456,45 g) .
Le produit brut est ensuite transformé en sel de sodium. Stade G On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 74,6 mg du produit obtenu au stade précédent, 10 g de résine Dowex. On obtient 19,9 mg de composé sel de sodium de trans-2- 20454PC
80 (aminocarbonyl) -4,5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7- méthano-71-'-thieno [2, 3-e] [1 , 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute CnHι0O8N3S2,Na (M •= 399,34 g) . Le rendement correspondant est de 61%. LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 376.
RMN du proton, D20 à 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,63 (d) et 3,82 (dd) et 3,66 (d) et 3,98 (dd) : N-CH -CH ; 4,95 (d) et 5,01 (d) : N-CH2-CH . 5,64 (s) : CH=C-0-OCH3 ; 7,67 (s) et 7,70 (s) : H du furane ; 3,91 (s), 3,93 (s) : CH3-O-CO. Exemple 22
Sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- [ [ [2- (4- pyridinyl) éthyl] amino] carbonyl] -5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H- thiéno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle Stade A
On procède comme au Stade B de l'Exemple 7 avec 196 mg du produit obtenu au Stade C de l'Exemple 21, 2,24 ml. de DMF, 335 mg de BOP, 102 mg de HOBT, 123 g de , 2-aminoéthyl pyridine et 176 μl de DIPEA. On obtient 203 mg de produit trans-4, 5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -2- [ [ [2- (4- pyridinyl) éthyl] mino] carbonyl] -4, 7-méthano-7H-thieno [2,3- e] [1, 3] diazépine-8 -carboxylate de méthyle de formule brute C25H2405N4S (M = 492,56 g).
Le rendement correspondant est de 70,7%. Stade B
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 50 mg de produit obtenu au stade précédent, 4,5 ml d'ethanol, 50 mg de palladium sur charbon à 10%. On obtient 36,8 mg de composé trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-2- [ [ [2- (4- pyridinyl) éthyl] mino] carbonyl] -4, 7-méthano-7H-thiéno [2, 3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C18H1805N4S (M = 402,43 g).
Le rendement correspondant est de 98%. Stade C On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 36,8 mg du produit obtenu au stade précédent, 0,36 ml de pyridine et 43,7 mg de complexe pyridine-S03. On obtient 93,7 mg de composé 20454PC
81 sel de pyridinium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- [ [ [2- (4- pyridinyl) éthyl] amino] carbonyl] -5- (sulfooxy) -4 , 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C25H2308N5S2 (M = 561,59 g). Le produit brut est ensuite transformé en sel de sodium. Stade D
On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 93,7 mg du produit obtenu au stade précédent, 11 g de résine Dowex. Le lyophilisât est obtenu après passage sur résine Dowex et dissous dans 1 ml d'eau puis est fixé sur une colonne de 54 ml de résine DIAION HP20. On élue le produit successivement avec un mélange eau/acétone 95/5, puis avec un mélange acétone/eau 10/90, acétone/eau 20/80. Après évaporation des fractions obtenues dans l'élution acétone/eau 20/80, on obtient 12,2 mg de composé sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- [ [ [2- (4-pyridinyl) éthyl] amino] carbonyl] -5- (sulfooxy) -4, 7- méthano-7H-thieno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute Cι8Hι708NS ,Na (M = 504,48 g) . Le rendement correspondant est de 23%. LC/SM (electrospray négatif) m/z : M" = 481
Exemple 23
Sel de sodium de 4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-iV2- [2- (4- pyridinyl) éthyl] -5- (sulfooxy) - 4,7-méthano-7JT-thiéno [2, 3- e] [1,3] diazépine-2, 8-dicarboxamide Stade A
On procède comme au Stade A de l'Exemple 7 avec 126 mg du produit obtenu au Stade A de l'Exemple 22, 1,74 ml de dioxanne,
0,64 ml d'eau et 281 μl de soude aqueuse IN. On obtient 124 g de composé trans-acide-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -2- [ [ [2- (4-pyridinyl) éthyl] amino] carbonyl] -4,7- méthano-7H-thieno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylique de formule brute C24H2205N4S (M = 478,53 g).
Le rendement correspondant est quantitatif.
Stade B On procède comme au Stade B de l'Exemple 7 avec 124 mg du produit obtenu au stade précédent, 162 mg de BOP, 51,8 mg de HOBT, 27,4 mg de NH4C1, 178 μl de DIPEA. On obtient 35,8 mg de 20454PC
82 composé trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -.N2- [2- (4-pyridinyl) éthyl] -4, 7-méthano-7iT-thieno [2,3- e] [1, 3] diazépine-2, 8-dicarboxamide de formule brute C24H2304N5S (M = 477,55 g) . Le rendement correspondant est de 29,3%. Stade C
On procède comme au stade M de l'Exemple 1 avec 36,4 mg du produit obtenu au stade précédent, 4 ml d'ethanol absolu, 72,8 mg de palladium sur charbon. On obtient 19,6 mg de composé trans-4 , 5, 6 , 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-IV2- [2- (4- pyridinyl) éthyl] -4, 7-méthano-7JJ-thieno [2 , 3-e] [1,3] diazépine- 2., 8-dicarboxamide de formule brute Cι7Hι704N5S (M = 396,42 g) .
Le produit brut est utilisé sans purification au stade suivant . Stade D
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 19,6 mg du produit obtenu au stade précédent, .0,20 ml de pyridine et 24 g de complexe pyridine-S03. On obtient 53,6 mg du composé sel de pyridinium de , 5, 6, S-tétrahydro-6-oxo-N2- [2- (4- pyridinyl) éthyl] -5- (sulfooxy) - 4, 7 -méthano-7H-thieno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-2, 8-dicarboxamide de formule brute C22H22θ7N6S2 (M = 546,58 g) .
Le produit brut est transformé en sel de sodium. Stade E On procède comme au Stade R de l'Exemple 4 avec 53,8 mg du produit obtenu au stade précédent, et 6,02 g de résine Dowex. Le lyophilisât obtenu est purifié sur résine DIAION HP20et l'on obtient 3,3 mg du composé sel de sodium de 4,5,6,8- tétrahydro-6-oxo-.V2- [2- (4-pyridinyl) éthyl] -5- (sulfooxy) - 4,7- méthano-7iî-thieno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-2 , 8-dicarboxamide de formule brute Cι7H1607NsS2 (M = 489,46 g).
Le rendement correspondant est de 13,3%. LC/SM (electrospray négatif) : m/z : M" = 466 Exemple 24 Sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-2- (2- méthylphényl) -6-oxo-5- (sulfooxy) - 4, 7-méthano-7H-thieno [2, 3- e] [l,3]diazépine-8-carboxamide 20454PC
83 Stade A
Dans un ballon de 60 ml muni d'une agitation magnétique, on dissout sous argon, 5,09 g de 4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5-
(phénylméthoxy) -4, 7-méthano-7H-thiéno[2, 3-e][l, 3]diazépine-8- carboxylate de méthyle préparé au stade K de l'exemple 19 dans
100 ml CCl , on refroidit au bain de glace, puis on ajoute
1,87 g (7,4 mmoles) d'iode, 3,813 g de Phi (OCOCF3) 2. On laisse revenir à 20°C. Après 2 à 3 h d'agitation à 20°C, on verse la solution dans une solution aqueuse 0 , 5N de thiosulfate de sodium, on extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave de nouveau avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à
0,5N, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis avec une solution de tampon phosphate, pH = 7,0, et enfin avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur mgS04 et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient le produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange
CH2Cl2/acétate d'éthyle (95/5), TEA = 0,1%.
On obtient 4,88 g de 4 , 5 , 6, 8-tétrahydro-2-iodo-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4 , 7-méthano-7H-thiéno[2 , 3-e][l, 3]diazépine-8- carboxylate de méthyle, de formule brute Cι7Hι5N2I04S (M 470,29 g) .
Le rendement est de 70%.
Stade B On procède comme au Stade M de l'Exemple 19 avec 250 mg du produit obtenu au stade précédent, 11,5 ml de toluène, 108,4 mg d' acide méthyl-2 -phénylboronique, 61,43 mg de Pd(PPh3)4 et 2,15 ml d'une solution aqueuse de Na2C03 2N. On obtient 229 mg du composé trans-4 , 5 , 6, 8-tétrahydro-2- (2- méthylphényl) -6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4, 7-méthano-7H- thiéno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C24H22N2θ4S (M = 434,52 g).
Le rendement correspondant est de 99%.
Stade C On procède comme au Stade A de l'Exemple 7 avec 265,4 mg de produit obtenu au stade précédent, 3,5 ml de dioxanne, 1,45 ml d'eau et 0,64 ml de soude aqueuse IN. On obtient 235,5 mg de 20454PC
84 composé trans-acide 4, 5, 6, 8-tétrahydro-2- (2 -methylphenyl) -6- oxo-5- (phénylméthoxy) - 4 , 7-méthano-7H-thieno [2,3- e] [1, 3]diazépine-8-carboxylique de formule brute C23H2oN20S (M = 420,49 g) . Le rendement correspondant est de 92%. Stade D
On procède comme au Stade B de l'Exemple 7 avec 232 mg de produit obtenu au stade précédent, 3 ml de DMS, 365 mg de BOP, 111,6 mg de HOBT, 59 mg de NH4C1, 383 μl de DIPEA. On obtient 196,1 mg de composé trans-4 , 5, 6 , 8-tétrahydro-2- (2- méthylphényl) -6-oxo-5- (phénylméthoxy) - 4, 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute C23H21N303S, (M ≈ 420,49 g).
Le rendement correspondant est de 85%. Stade E
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 177 mg du produit obtenu au stade précédent, 35 ml d'ethanol, 17 ml de THF et 177 mg de palladium sur charbon à 30%. On obtient 123 mg du composé trans- , 5, 6, 8 -tétrahydro-5-hydroxy-2- (2- methylphenyl) -6-oxo 4 , 7-méthano-7Jf-thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine- 8-carboxamide de formule brute Cι6Hι5N303S (M = 329,38 g). Le rendement correspondant est de 83%. Stade F
On procède comme au stade N de l'Exemple 1 avec 123 mg de produit obtenu au stade précédent, 2 ml de pyridine, 174 mg de complexe S03-pyridine . On obtient 100 mg de composé sel de triethylammonium de trans-4 , 5, 6, 8-tétrahydro-2- (2- éthylphényl) -6-oxo-5- (sulfooxy) - 4, 7-méthano-7Jf-thieno [2, 3- e] [1, 3] diazépine-8 -carboxamide de formule brute C22H30O6N4S2 (M = 510,63 g) .
Le rendement correspondant est de 52,4%. Stade G
On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 100 mg du produit obtenu au stade précédent et 30 g de résine Dowex. On obtient 76,8 mg de composé sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8- tétrahydro-2- (2 -methylphenyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) - 4,7-méthano- 20454PC
85 7H-thiéno [2 , 3 - e] [1 , 3 ] iazépine- 8 -σarboxamide de formule brute Cι6H1406N3S2 , Na (M = 431 , 42 g) .
Le rendement correspondant est de 90%.
LC/SM (électrospray négatif) M" = 408,2 g ; (2M+Na)~ =839. RMN du proton, D20, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
2,41 (s) : CHa-φ ; 3,50 (d) , 3,83 (dd) : N-CHa-CH ; 4,95 (d) : N-CH2-CH ; 5,38 (s) : CH-CO-N ; 7,15 (s) : SC≈CH ; 7,26 à 7,50 (m) : H aromatiques. Exemple 25
Sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo- 5- (sulfooxy) -2- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4, 7-méthano-7IT- thiéno [2,3-e] [1,3] diazépine-8-carboxamide Stade A On procède comme au Stade M de l'Exemple 19 avec 250 mg du produit obtenu au Stade A de l'Exemple 24, 11 ml de toluène, 151 mg d'acide trifluorométhyl-2 -phénylboronique, 61 mg de Pd(PPh3) , et 2,15 ml d'une solution aqueuse de Na2C03 2M. On obtient 199 mg de composé trans-4 , 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -2- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4, 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C2H19N204SF3 (M = 488,49 g) .
Le rendement correspondant est de 76,5%. Stade B On procède comme au Stade A de l'Exemple 7 avec 230 mg du produit obtenu au stade précédent, 5 ml de dioxanne, 1,45 ml d'eau, et 0,5 ml de soude aqueuse IN. On obtient 199 mg de composé trans-acide 4 , 5, 6 , 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phênylméthoxy) -2- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4, 7-méthano-7JFJ~ thieno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylique de formule brute C23Hι7N204SF3 (M ≈ 474,46 g).
Le rendement correspondant est de 89,2%. Stade C
On procède comme au Stade B de l'Exemple 7 avec 196,2 mg du produit obtenu au stade précédent, 2,5 ml de DMF, 274,3 mg de
BOP, 83,8 mg de HOBT, 44,2 mg de NH4C1 , et 288 μl de DIPEA. On obtient 99,1 mg de composé t rans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- 20454PC
86 (phénylméthoxy) -2- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4, 7-méthano-7ff- thiéno [2,3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute C23H18N303SF3 (M = 473,48 g).
Le rendement correspondant est de 50,6%. Stade D
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 84,3 mg du produit obtenu au stade précédent, 16,8 ml de méthanol, 8,4 ml de THF, et 84,3 mg de palladium sur charbon à 30%. On obtient
74,7 mg du composé trans-4 , 5 , 6 , 8-tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-2- [2- (trifluorométhyl) hényl] -4, 7-méthano-7H-thiéno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-8 -carboxamide de formule brute C16H22N303SF3 (M ≈ 383,35 g) .
Le rendement correspondant est de 98%. Stade E On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 74,7 mg de produit obtenu au stade précédent, 1 ml de pyridine et 92,8 mg du complexe pyridine-S03. La purification sur silice du produit brut s'effectue comme au Stade M de l'Exemple 1 en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/éthanol/triéthylamine 60/40/0,5. On obtient 73,5 mg de composé sel de triethylammonium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -2- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4 , 7-meth.ano-7.--f- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute C22H270S 4S2F3 (M = 564,61 g). Le rendement correspondant est de 66,8%. Stade F
On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 73,5 mg du produit obtenu au stade précédent, et 20 g de résine Dowex. On élue avec de l'eau contenant 20% de THF et on obtient 35,2 mg du composé sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -2- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4, 7-méthano-7Jï- thiêno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute
Figure imgf000087_0001
Le rendement correspondant est de 55,6%. LC/SM (électrospray négatif), M" = 462 ; (2M+Na) "= 947.
RMN du proton, D20, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité : 20454PC
87 3,52 (dl) et 3,85 (dd) : N-CH2-CH ; 4,44 (d) : N-CH2-CH ; 5,39 (s) : CH-CO-N ; 7,18 (s) : S-C=ÇH ; 7,54 à 7,72 (m) et 7,87 (dl) : les H aromatiques. Exemple 26 Sel de sodium de trans-2- (2-éthylphényl) -4, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7 -mêthano-7H-thieno [2, 3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide Stade A
On procède comme au Stade M de l'Exemple 19 avec 315 mg du produit obtenu au Stade A de l'Exemple 24, 14,5 ml de toluène, 150,63 mg de 2-éthylbenzène ou d'acide éthyl-2- phenylboronique, 77,4 mg de Pd(PPh3)4 et 2,7 ml d'une solution aqueuse de Na2C03 2M. On obtient 274,2 mg du composé trans-2- (2-éthylphényl) -4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) - 4, 7-méthano-7.F*r-thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8 -carboxylate de méthyle de formule brute C25H24N204S (M = 448,54 g). Le rendement correspondant est de 91,2%. Stade B
On procède comme au Stade A de l'Exemple 7 avec 270,8 mg du produit obtenu au stade précédent, 5 ml de dioxanne, 1,45 ml d'eau, 0,63 ml de soude aqueuse IN. On obtient 237,5 mg de composé trans-acide 2- (2-éthylphényl) -4 , 5, 6, 8-tétrahydro-6- oxo-5- (phénylméthoxy) -4 , 7-méthano-7H-thieno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylique de formule brute C24H22N204S (M = 434,52 g) .
Le rendement correspondant est de 90,5%. Stade C
On procède comme au Stade B de l'Exemple 7 avec 234,2 mg de produit obtenu au stade précédent, 3,3 ml de DMF, 357,58 mg de BOP, 109,2 mg de HOBT, 57,7 mg de NH4C1 et 375,5 μl de DIPEA. On obtient 210 mg de composé trans-2- (2-éthylphényl) -4, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (phénylméthoxy) -4, 7-méthano-7H-thieno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute C2H23N303S (M = 433,53 g) . Le rendement correspondant est de 90%. 20454PC
88 Stade D
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 191,1 mg de produit obtenu au stade précédent, 38,2 ml de méthanol, 19,1 ml de THF et 191,1 mg de palladium sur charbon à 30%. On obtient 107,2 mg du composé trans-2- (2-éthylphényl) -4 , 5 , 6 , 8- tétrahydro-5-hydroxy-6-oxo-4, 7-méthano-7H-thiéno [2,3- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute Cι7Hι7N303S (M = 343,41 g) .
Le rendement correspondant est de 70,8%. Stade E
On procède comme au Stade N de l'Exemple 1, avec 107,2 mg du produit obtenu au stade précédent, 149 mg du complexe pyridine-S03.
Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/éthanol/triéthylamine 60/40/0,5. On obtient 106,3 mg du composé sel de triethylammonium de trans-2- (2-éthylphényl) - 4,5,6, 8 -tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8 -carboxamide de formule brute C23H32OgN4S2 (M=524,66 g).
Le rendement correspondant est de 76,6%. Stade F
On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 106,3 mg du produit obtenu au stade précédent et 31 g de résine Dowex. L'élution s'effectue à l'eau contenant 20% de THF. On obtient 81,1 mg de composé sel de sodium de trans-2- (2-éthylphényl) - 4,5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4, 7-méthano-7H- thiéno [2, 3-e] [1,3] diazépine-8-carboxamide de formule brute C17HlsOeN3S2Na (M = 445,45 g). Le rendement correspondant est de 89,8%.
LC/SM (électrospray négatif) M" = 422,3 ; (2M+Na) "= 867. RMN du proton, D20, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
1,13 (t) : CH3-CH2-φ ; 2,74 (q) : CH-j-CHg-φ ; 3,62 (dl) et 3,84 (dd) : N-CH^-CH ; 4,94 (d) : N-CH2-CH ; 5,39 (s) : CH-CO-N ; 7,11 (s) : S-C=CH ; 7,33 (m) et 7,42 (m) : les H aromatiques. 20454PC
89 Exemple 27
Trans-1,2, 3, 5-tétrahydro-9-hydroxy-3 -oxo-2- (phénylméthoxy) - l,4-méthano-4iî-2,4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle
Stade A On dissout 50 g de 3-méthoxy-benzaldéhyde dans 245 ml d'acide acétique. A 0°C, on ajoute goutte à goutte 22 ml de brome, on agite à température ambiante pendant 4 heures, puis on laisse une nuit à température ambiante. On ajoute 300 ml d'eau a la solution et le produit attendu cristallise. Après filtration et lavage à l'eau et séchage, on obtient 68 g de 2 - bromo-5-méthoxy-benzaldéhyde, de formule brute C8H7Br.02 (M = 114 g) .
Le rendement correspondant est de 87%. Stade B On dissout 30 g du produit obtenu à l'étape précédente B dans 200 ml de dichlorométhane. On ajoute à 0°, 0,4 g de Znl2 puis goutte à goutte 20,86 ml de TMSCN. On agite pendant lh30, puis on verse le mélange dans une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut est solubilisé dans 9 ml d'ethanol et 6 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après chauffage à reflux pendant 1 h, on verse le milieu réactionnel dans une solution saturée en NaHC03, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 41 g de 2-bromo-α-hydroxy-5-méthoxy- benzèneacétate d'éthyle, de formule brute C1ιH13Br04 (M = 288 g) . Le rendement correspondant est de 63%. Stade C Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on introduit
23,5 g du produit obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de dichlorométhane. On ajoute 100 ml de TEA, 1,05 g de DMAP. On refroidit à 0°C puis on introduit 6,31 ml de chlorure de mésyle. On agite 1 heure à 0°C. On verse ensuite le milieu réactionnel sur un mélange d'eau et de dichlorométhane. On extrait 2 fois avec du dichlorométhane, on lave 2 fois à l'eau, on réunit les phases 20454 PC
90 organiques et on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 32 g sous forme d'huile du composé attendu de formule brute Cι7H2N.Br05 (M = 401 g) . Stade D
On procède comme indiqué au stade C de l'Exemple 21 avec, 130 ml de DMF, 16 g de glycinate de tert-butyle et 9,66 ml de lutidine .
Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on introduit 30 g du produit obtenu au stade précédent C et 130 ml de DMF.
On ajoute 9,66 ml de 2,6-lutidine et 16 g de tertbutyl glycinate. On porte à 80 °C pendant 6 heures. On laisse revenir à température ambiante et on verse dans un mélange de glace et d'éther sulfurique. On extrait une fois à l'éther. On lave 4 fois à l'eau la phase éthérée.On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On entraîne au toluène . Le produit brut est repris à l'AcOEt, on lave avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 10% puis deux fois à l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée d'hydrogenocarbonate de sodium.
On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 15,3 g sous forme d'huile de 2-bromo-α-[[2- (1, 1- diméthyléthoxy) -2-oxoéthyl]amino]-5-méthoxy-benzèneacétate d'éthyle, de formule brute C17H24BrN05 (M = 402,29 g) . Le rendement correspondant est de 47%. Stade E
Dans un ballon refroidi par un bain de glace, on introduit 6 g du produit obtenu au stade D, 2 , 2 ml de triéthylamine et 60 ml de dichlorométhane.
On refroidit à 0°C et on ajoute et 2,4 ml d'anhydride trifluoroacetique .
On laisse en contact pendant 2 heures 30. On verse ensuite le milieu réactionnel sur un mélange glace/ammoniaque/dichlorométhane. On lave à l'eau, extrait au dichlorométhane. On sèche les phases organiques sur du sulfate 20454PC
91 de sodium. On filtre et on évapore le solvant sous pression réduite .
On obtient 6,05 g de 2-bromo-α-[[2- (1, 1-diméthyléthoxy) -2- oxoéthyl] (trifluoroacétyl) amino]-5-méthoxy-benzèneacétate d'éthyle, de formule brute C19H23BrF3N06 (M = 498,30 g). Le rendement correspondant est de 81%. Stade F
Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on introduit 6,05 g du produit obtenu au stade E et 30 ml de dichlorométhane.
On refroidit à 0°C et on introduit rapidement 30 ml d'acide trifluoroacetique .
On laisse remonter à température ambiante puis on laisse sous agitation pendant 4 heures. On évapore le solvant sous pression réduite.
Le produit est dissout dans de l'AcOEt, lavé successivement par une solution diluée d'ammoniaque puis par une solution aqueuse saturée en NaH2P04.
On sèche ensuite les phases organiques sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite .
On obtient 5,2 g sous forme de cristaux blancs de 2-bromo-α- [[ (carboxyméthyl) (trifluoroacétyl) amino]-5-méthoxy-benzèneacétate d'éthyle, de formule brute Cι5Hι5BrF3N06 (M = 442,19 g). Le rendement correspondant est de 97%. Stade G
Etape 1 - Préparation du chlorure d'acide
61 g du produit obtenu au stade F est solublisé dans 120 ml de S0C12. On chauffe à 80°C pendant 2h puis on évapore à sec. Etape 2
Le chlorure d'acide est solubilisé dans 300 ml de CH3N02. Puis on ajoute par fractions 76 g de chlorure d'aluminium et on agite une nuit à température ambiante . Puis on verse le milieu réactionnel dans un mélange hepthane/acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec NaHP0 IM. Après séchage de la phase organique sur mgS04 et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par 20454PC
92 chromatographie sur silice en éluant avec un mélange heptane/acétate éthyle 4 : 1. On obtient un résidu qui est cristallisé dans un mélange pentane/éther .
On obtient 31 g de 8-bromo-l, 2 , 3 , -tétrahydro-5 -hydroxy-4- oxo-2- (trifluoroacétyl) -1-isoquinoléinecarboxylate d'éthyle, de formule brute C14HnBrF3N05 (M = 409,15 g) . Le rendement correspondant est de 55%. Stade H
On dissout 30 g du produit obtenu au stade précédent G dans 250 ml d'ethanol. Puis on ajoute 3 g de palladium sur charbon à 10% en poids et 21,1 ml de triéthylamine. Le milieu est mis sous pression d'hydrogène. Après lh30, on filtre le catalyseur puis le filtrat est versé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaH2P04 IM, puis séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite . Le produit brut obtenu est purifié sur silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 4/1.
On obtient 22,2 g de 1, 2 , 3 , 4-tétrahydro-5-hydroxy-4- [ (phénylméthoxy) imino] -2- (trifluoroacétyl) -1- isoquinoléinecarboxylate d'éthyle de formule brute Cι4H1F2N05 (M = 331,25 g) .
Le rendement correspondant est de 92%. Stade I On procède comme au Stade E de l'exemple 12 avec 24,4 g du produit obtenu au stade précédent, 250 ml de pyridine, et 15,5 g de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine. On obtient 25,6 g de composé 1,2, 3, 4-tétrahydro-5-hydroxy-4- [ (phénylméthoxy) imino] -2- (trifluoroacétyl) -1-isoquinoléinecarboxylate d'éthyle de formule brute C21Hι9F3N205 (M = 436,39).
Le rendement correspondant est de 80%. Stade J
On dissout 25,7 g du produit obtenu au stade précédent dans
300 ml d'acétone. On ajoute à la solution 90 g de KC03 et 17,3 ml de bromure d'allyle. On chauffe une nuit à reflux puis on verse la solution dans un mélange heptane/acétate d'éthyle
1/2. Et on lave à l'eau. La phase organique est ensuite lavée 20454PC
93 avec une solution de NaH2P0 , puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 30 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 4/1. Après une seconde purification par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 8/1, on obtient 24,8 g sous forme d'huile jaune du composé 1, 2 , 3 , 4 -tétrahydro-4- [ (phénylméthoxy) imino] -5- (2-propényloxy) -2- (trifluoroacétyl) - 1-isoquinoléinecarboxylate d'éthyle de formule brute C24H23F3N205 (M = 476,47) .
Le rendement correspondant est de 87%. Stade K
On dissout 25,2 g du produit obtenu au stade précédent dans 300 ml d'ethanol. On fait barboter à 0°C du NH3 gazeux pendant 5 minutes puis on agite la solution à température ambiante pendant 3 heures. On traite la solution en ajoutant de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaH2P04 puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants sous pression réduite et un entraînement au toluène, on obtient 21,2 g sous forme d'une huile j aune du composé 1,2,3, 4-tétrahydro-4- [ (phénylméthoxy) imino] -5- (2-propényloxy) -1- isoquinoléinecarboxylate d' éthyle de formule brute C22H24N20 (M = 300,45 g) .
Le rendement est quantitatif.
Stade L
On dissout 22,5 g du produit obtenu au stade précédent dans 300 ml de THF. On ajoute 1,1 équivalent de réactif Boc2-0. On agite pendant deux heures à température ambiante puis on verse le milieu réactionnel dans un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/2 et on lave le mélange avec une solution d'acide tartrique à 10%. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient un résidu qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 5/1. Après évaporation du solvant, on obtient 19,3 g 20454PC
94 sous forme de cristaux blanc du composé 3 , 4-dihydro-4- [ (phénylméthoxy) imino] -5- (2-propényloxy) -1,2 (1H) - isoquinoléinedicarboxylate de 2- (1, 1-diméthyléthyle) et de 1- éthyle de formule brute C27H32N206 (M = 480,57) . Stade M
On procède comme au Stade F de l'Exemple 12 avec 19,3 g du produit obtenu au stade précédent, 250 ml de méthanol, 40,5 g de NaBH3CN, 59 ml d'ëthérate trifluorure de bore. On obtient 21 g de composé 3 , 4-dihydro-4- [ (phénylméthoxy) amino] -5- (2- propényloxy) -1, 2 (lff) -isoquinoléinedicarboxylate de 2- (1,1- diméthyléthyle) et de 1-éthyle de formule brute C27H34N206 (M = 482,58 g) .
Le rendement correspondant est de 79%. Stade N On procède comme aux Stades I et J de l'Exemple 1 avec 15,3 g du produit obtenu au stade précédent, 10 ml d'acétate d' éthyle> 83 ml d'une solution HCl dans l'acétate d'éthyle. Puis 130 ml de chlorure de méthylène et 35 ml de soude aqueuse 2N. On obtient 12,1 g sous forme d'huile incolore du composé 1, 2, 3 , 4-tétrahydro-4- [ (phénylméthoxy) amino] -5- (2 -propényloxy) - 1-isoquinoléinecarboxylate d'éthyle de formule brute C22H2gN204 (M ≈ 382,46 g) .
Le rendement est quantitatif. Stade 0 On procède comme au Stade K de l'Exemple 1 avec 12,1 g du produit obtenu au stade précédent, 9 ml de triéthylamine et 2 ml de diphosgene et 31 d' acétonitrile . On obtient 7 g du composé trans-1, 2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (phénylméthoxy) -9- (2- propényloxy) -1, 4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C23H24N205 (M = 408,48 g). Le rendement est de 55%. Stade P
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on dissout
4,1 g du composé obtenu au stade précédent dans 50 ml de toluène. On ajoute 231 mg de Pd(PPh3) et 630 μl d'acide acétique. Puis on ajoute goutte à goutte à 0°C pendant 10 minutes 3,49 ml de Bu3SnH. On agite le milieu réactionnel à la 20454PC
95 température ambiante pendant deux heures. On ajoute ensuite au milieu réactionnel 200 ml de CH3CN et le milieu est extrait trois fois avec 60 ml de pentane. La solution d' acétonitrile est ensuite évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 2/1 puis l/l. On obtient 3,45 g du composé 1, 2 , 3, 4-tétrahydro-5-hydroxy-4- [ (phénylméthoxy) imino] - 2- (trifluoroacétyl) -1-isoquinoléinecarboxylate d'éthyle de formule brute C20H2oN205 (M = 368,39 g). Le rendement correspondant est de 94%.
LC/SM (électrospray positif), m/z : M+ = 369.
LC/SM (électrospray négatif), m/z : (M"H) " = 367.
RMN du proton, CDC13 à 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité : 1 , 32 (t ) : CH3 -CH20-CO ; 4 , 27 (qd) : CH3 -CH2-0-CO ; 3 , 52
(dd) et 3 , 67 (d) : N-CH2-CH ; 4 , 60 (d) : N-CH2-CH ; 4 , 93 et
4 , 99 (ab) : O-CHa-φ ; 5 , 01 ( s) :' φ-OH ; 5 , 10 ( s ) : ÇH2-CO-0-CH2 -
CH3 ; 6,68 (d) , 6,93 (d) et 7,13 (t) : les H aromatiques, 7,37
(m) et 7,46 (m) : CH2-^. Exemple 28
Sel de sodium de trans-1, 2, 3, 5-tétrahydro-3-oxo-9- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4iî-2, 4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle.
Stade A Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on dissout 0,1 g du produit obtenu au Stade P de l'Exemple 27 dans 2 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,019 ml de triéthyalmine puis on ajoute goutte à goutte à 0°C PhNCO. On agite pendant 30 minutes puis on verse la solution dans le dichlorométhane et on lave la phase organique avec une solution aqueuse de
NaH2P04. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 0,130 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange éthane/acétate d'éthyle l/l. On obtient 0,119 g de composé trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3- oxo-9- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (phénylméthoxy) -1,4- 20454PC
96 méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C27H25N306 (M = 487,52 g) .
Le rendement correspondant est de 90%. Stade B On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,115 g du produit obtenu au stade précédent, 10 ml de THF et 0,027 g de palladium à 10% sur charbon. Le produit obtenu est traité comme au Stade N de l'Exemple 1 avec 2 ml de pyridine, 114 mg du complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est traité comme au Stade R de l'Exemple 12 en présence de 25 g de résine Dowex. On obtient à l'issue de ces trois étapes, 0,107 g sous forme de cristaux jaune pâle du composé sel de sodium de trans- 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-9- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (sulfooxy) -1 , 4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C20hι8N3O9S,Na (M = 476,45 g + 22,99 g). Le rendement correspondant est de 90%. LC/SM (électrospray positif) m/z : M+Na+ = 522. RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité : 1,28 (t) : CH3-CH2-0 ; 4,24 (q) : CH3-ÇH2-0 ; 3,52 (d) , 3,60 (dd) : CH-CH ; 4,98 (d) : CH2-CH ; 5,05 (s) : CH-C02Et ; 7,04, 7,33, 7,50, 7,42, 7,22 : les H aromatiques ; 10,08 (1H) mobile .
Exemple 29 Sel disodique de trans-1, 2, 3, 5-tétrahydro-3 -oxo-2, 9- bis (sulfooxy) -1,4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate de 5-éthyle Stade A
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,130 g du produit obtenu au Stade P de l'Exemple 27, 13 ml de THF et du palladium sur charbon à 10%. On obtient avec un rendement quantitatif le composé trans-1, 2,3, 5-tétrahydro-2, 9-dihydroxy- 3-oxo-l, 4-méthano-4iï-2, 4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute Cι3H14N205 (M = 278,27 g). Stade B
On procède comme au Stade N de 1 ' Exemple 1 avec 0,1 g du produit obtenu au stade précédent, 0,33 g de complexe 20454PC
97 pyridine-S03 et 2 ml de pyridine. Puis le produit est obtenu et traité de la même façon qu'au Stade R de l'Exemple 12 en présence de 25 g de résine Dowex. On obtient 0,170 g du composé sel disodique de trans-1 , 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2 , 9- bis (sulfooxy) -1, 4-méthano-4JJ-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate de 5-éthyle de formule brute Cι3Hι2N2Na20nS2 (M = 482,35 g) . Le rendement correspondant est quantitatif. LC/SM (électrospray positif) m/z : M+Na+ = 505. RMN du proton, DMSO-ds, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,44 (d) : CHa-CH ; 3,53 (dd) : CH2-ÇH ; 1,26 (t) : CH3~CH2- O-CO ; 4,21 (q) : CH3-CH2-0-CO ; 4,94 (s) : CH-CH2Et ; 5,20 (d) : CH-CH2 ; 7,06 (d) , 7,18 (d) , 7,27 (d) : les trois H aromatiques. Exem le 30 Sel de sodium de trans-1, 2, 3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -9- [ [ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy] -l,4-méthano-4H- 2, 4-benzodiazépine-5-carboxylate de 5-éthyle Stade A
Dans un ballon placé sous argon à -15 °C, on dissout 1 g du produit obtenu au Stade P de l'Exemple 27 dans 15 ml de dichlorométhane. On ajoute 1,17 ml de triéthylamine puis 0,67 ml de (CF3S02)20. On agite pendant 30 minutes à -15°C puis une fois le milieu réactionnel revenu à température ambiante, on traite avec une solution de NaHC03 et on extrait avec du chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 1,5 g de gomme qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 4/1. On obtient 0,8 g sous forme de cristaux blancs du composé trans-1, 2 , 3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (phénylméthoxy) -9- [ [ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy] -1,4- méthano-4H-2, 4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C2ιHι9F3N207F (M = 500,4 g). Le rendement correspondant est de 60%. Stade B
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,130 mg du produit obtenu au stade précédent, 13 ml de THF et 20454PC
98
25 mg de palladium sur charbon à 10%. On obtient 91 mg du composé trans-1,2, 3, 5-tétrahydro-2-hydroxy-3-oxo- 9-
[ [ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy] -1, 4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute Cι4Hι3N207S (M = 410,33 g).
Le rendement correspondant est de 90%. Stade C
On procède comme indiqué au Stade N de l'Exemple 1 avec 91 mg du produit obtenu au stade précédent, 2 ml de pyridine et 105 mg du complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est ensuite traité comme indiqué au Stade R de l'Exemple 12 avec 25 g de résine Dowex. On obtient 0,110 g sous forme de cristaux blancs du composé sel de sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -9- [ [ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy] -1, 4-méthano-4H- 2,4-benzodiazépine-5-carboxylate de 5-éthyle de formule brute Cι4Hι2F3N2O10S2Na (M = 489,38 + 22,99 g).
Le rendement correspondant est de 97%. LC/SM (électrospray positif), m/z : M+Na+ = 535. RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité
1,26 (t) CHs-CHa-O-CO ; 4,24 (q) : CH3-CH2-0-C0 ; 3,50 (d) et 3,67 (dd) CHa-CH ; 5,02 (d) : CH2-CH ; 5,17 (s) : CH-C02Et ; 7,45 (d) , 7,50 (d) , 7,59 (t) : les 3 H aromatiques. Exemple 31 Sel de sodium de trans-9- (4-fluorophényl) -1,2, 3, 5- tétrahydro-3 -oxo-2- (sulfoox ) -1,4-méthano-4H-2,4- benzodiazépine-5-carboxylate de 5-éthyle Stade A
On procède comme au Stade M de l'Exemple 19 avec 0,35 g du produit obtenu au Stade A de l'Exemple 30, 15 ml de toluène, 0,146 g d'acide 4-fluorophényl boronique, 70 mg de Pd(Pφ3) , 2,8 ml d'une solution de Na2C03 2M. On obtient 0,280 g de composé trans-9- (4-fluorophényl) -1 , 2 , 3 , 5-tétrahydro-3 -oxo-2- (phénylméthoxy) -1, 4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C26H23FN204 (M = 446,48 g) . Le rendement correspondant est de 90%. 20454PC
99
Stade B
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,270 g du produit obtenu au stade précédent, 5 ml de THF, et du palladium sur charbon à 10%. Le produit obtenu est traité comme indiqué au Stade N de 1 ' Exemple 1 avec 3 ml de pyridine et 257 mg de complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est traité comme indiqué au Stade R de l'Exemple 12 avec 25 g de résine Dowex. On obtient 0,28 g sous forme de cristaux blancs du composé sel de sodium de trans-9- (4-fluorophényl) -1, 2 , 3 , 5- tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4ff-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate de 5-éthyle de formule brute C19Hι6FN2Na07S (M = 458,40 g).
Le rendement correspondant est quantitatif.
RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
1,28 (t) : CH3-CH2-0 ; 4,23 (q) : CH3-CH2-0 ; 3,46 (dd) et 3,53 (d) : CHa-CH ; 4,59 (d) : ÇH2.-CH ; 5,05 (s) : CH-C02 ; 7,14 (m) et 7,52 (m) : les 4 H aromatiques du noyau fluoré ; 7,19 (d) , 7,34 (d) et 7,43 (t) : les 3 H aromatiques. Exemple 32
1,2,3, 5-tétrahydro-3 -oxo-8-hydroxy-2- (phénylméthoxy) -1,4- méthano- 4.H- 2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle
Stade A
Etape 1 Dans une solution de 48 g (0,253 mole) de chlorhydrate de D,L-Norphenylephrine dans 94 ml de méthanol chauffée à reflux, on introduit à chaud 51,72 g d'une solution de glyoxalate d'éthyle à 50% dans le toluène.
Après 30 minutes de reflux, le chlorhydrate du produit attendu précipite. La suspension est laissée à nouveau 30 minutes à reflux avant d'être refroidie par un bain de glace afin de faire cristalliser le chlorhydrate attendu.
Après avoir ajouté 50 ml d'éther le précipité filtré, lavé à l'éther donne 46 g de 1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-4, 6-dihydro-l- isoquinoleinecarboxylate d'éthyle. 20454PC
100 Etape 2
On ajoute 25 ml de TEA à une suspension refroidie à 0°C de 44 g (0,160 mole) du composé obtenu à l'étape précédente dans 500 ml de THF. Puis après changement d'aspect de la suspension, on ajoute 38,7 g (0,177 mole) de (BOC)20. On agite ensuite durant 2 heures à 20°C avant de verser le milieu réactionnel sur une solution aqueuse de hydrogénosulfate de sodium à 10%.
Après extraction au THF et à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à nouveau par une première solution de hydrogénosulfate de sodium puis une deuxième solution de dihydrogénophosphate de sodium à 1 molaire . On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium puis on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir 60,2 g de 3, 4-dihydro-4, 6-dihydroxy-l, 2 (1H) -isoquinoléinedicarboxylate de
2- (1, 1-diméthyléthyle) et de 1-éthyle de formule brute Cι7H23NOs
(M = 337,38 g)
Stade B
On introduit 60 g ( 1,177 mole ) du composé obtenu au stade A2 dans 600 ml d'acétone. Puis on ajoute 49,4 g de carbonate de potassium et goutte à goutte 29 ml de bromure d'allyle. On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 puis on filtre les sels, on évapore 1 ' acétone .
Le résidu est dissout dans un mélange heptane/ACOEt . On lave ensuite la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant sous pression réduite .
On obtient 66 g de 3 , 4-dihydro-4-hydroxy-6- (2 -propényloxy) - 1, 2 ( 1H) -isoquinoléinedicarboxylate de 2- (1, 1-diméthyléthyle) et de 1-éthyle de formule brute C20H27NOS ( M = 377,44 g) . Le rendement correspondant est de 98%. Stade C
On introduit 57,5 g de chlorochromate de pyridinium et
120 g de tamis moléculaire dans 1 litre de dichlorométhane. Puis on introduit à 0°C une solution de 65,5 g (0,178 mole) du composé obtenu au stade B dans 300 ml de dichlorométhane. On agite la solution durant 1 heure 30 en la laissant revenir à 20454PC
101 température ambiante puis on filtre sur 1 kg de Florisil en éluant avec du dichlorométhane.
Après évaporation sous pression réduite du solvant on obtient 49,92 g de 3 , -dihydro-4-oxo-6- (2 -propényloxy) - 1, 2 (1H) -isoquinoléinedicarboxylate de 2- (1, 1-diméthyléthyle) et de 1-éthyle de formule brute C2oH25N06 (M = 375,40 g) . Le rendement correspondant est de 78%. Stade D
On introduit 49,9 g du composé obtenu au stade C dans 500 ml de pyridine puis on ajoute 23,3 g de PhCH2ONH2 , HCl et on agite le milieu réactionnel pendant 1 heure.
On évapore le solvant sous pression réduite puis le résidu est dissous dans un mélange de solvant heptane/ACOEt-l/2.
On lave la phase organique 3 fois avec une solution de hydrogénosulfate de sodium à 10% puis on sèche sur sulfate de magnésium.
On obtient 57 g sous forme d'huile de 3 , 4-dihydro-4- [ (phénylméthoxy) -imino] -6- (2 -propényloxy) -1,2 (ljtf) - isoquinoléinedicarboxylate de 2- (1, 1-diméthyléthyle) et de 1- éthyle de formule brute C27H32N206 ( M = 480,57 g). Le rendement correspondant est de 89%. Stade E
On procède comme indiqué au H de l'Exemple 31 avec 56 g du produit obtenu au stade D, 44g de cyanoborohydrure de sodium et 500 ml d'acide acétique glacial.
Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on introduit 56 g du produit obtenu au stade D et 500 ml d'acide acétique glacial. On refroidit à 10°C et on ajoute environ 44 g de cyanoborohydrure de sodium. On laisse revenir à température ambiante et on laisse réagir pendant 5 heures. On reprend avec 400 ml d'AcOEt, on verse dans 600 ml de soude IN, on décante, on extrait plusieurs fois à l'AcOEt, on lave à nouveau à la soude IN, puis à l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium. On sèche la phase aqueuse sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/AcOEt 97/3. 20454PC
102 On obtient 22 g de (1S) -3 , 4-dihydro-4- [ (phénylméthoxy) amino] -6- (2 -propényloxy) -1,2 (1H) - isoquinoléinedicarboxylate de 2- (1, 1-diméthyléthyle) et de 1- éthyle de formule brute C27H34N206 (M = 482,58 g) . Le rendement correspondant est de 40%. Stade F
On procède comme aux stade I et J de l'exemple 1 avec 22 g du produit obtenu au stade E, 22 ml d' l'acétate d'éthyle, 95 ml d'une solution 4 , 6M d'acide chlorhydrique dans l'ACOEt. On obtient 16,5 g de (1S) -1, 2 , 3, -tétrahydro-4- [ (phénylméthoxy) amino] -6- (2-propényloxy) -1- isoquinoléinecarboxylate d'éthyle de formule brute C22H2N204 (M = 382,46 g) .
Le rendement correspondant est quantitatif. Stade G
On procède comme au stade K de l'exemple 1 avec 16,4 g du produit obtenu au stade F, 3,5 litres d'acétate d'éthyle, 14,2 ml de TEA, 4,2 g de diphosgene.
On obtient 3,5 g de Trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2- (phénylméthoxy) -8- (2-propényloxy) -l,4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C3H24N205 (M = 408 g) .
Le rendement correspondant est de 20%. Stade H On dissout 3,5 g du produit obtenu au stade précédent G dans 35 ml de toluène. On introduit sous argon à 0°C 0,191 g de Pd(PPh3)4 puis 0,52 g d'acide acétique et enfin goutte à goutte 2,89 g de Bu3SnH.
On agite 45 minutes à 0°C puis on évapore le solvant sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice avec un mélange heptane/AcOEt-l/l .
On obtient 2,92 g sous forme de cristaux blancs de 1,2,3,5- tétrahydro-3-oxo-8-hydroxy-2- (phénylméthoxy) -1, 4-méthano-4H- 2 ,4 -benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C2oH2oN2θ5( M ≈ 368 g) .
Le rendement correspondant est de 96%. 2 0454PC
103 Exemple 33
Sel de sodium de trans-1, 2, 3, 5-tétrahydro-JN"-méthoxy-8- [ (2- méthoxyéthoxy) éthoxy] -3-oxo-2- (sulfoxy) -l,4-méthano-4H-2,4- benzodiazépine-5-carboxamide Stade A
On dissout 3,68 g du produit obtenu au Stade H de l'Exemple 32 dans 40 ml de dichlorométhane. Dans le milieu réactionnel refroidi à 0°C, on ajoute 1,24 ml de ClMEM et 2 ml de DIEA. On agite pendant 30 minutes à 0°C puis on rajoute à nouveau 1,24 ml de ClMEM et 2 ml de DIEA. La réaction est ensuite versée dans de l'eau contenant NaH2P0 . La phase organique est extraite et séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie . sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane contenant 5% d'acétone. On obtient 2,8 g de composé trans-1,2, 3, 5-tétrahydro-8- [ (2-méthoxyéthoxy) méthoxy] - 3-OXO-2- (phénylméthoxy) -1, 4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5- carboxylate d'éthyle de formule brute C24H28N207 (M = 456,50 g) . Le rendement correspondant est de 63%. Stade B
On procède comme au Stade A de l'Exemple 7 avec 2,8 g du produit obtenu au stade précédent, 40 ml de dioxane et 3 ml d'eau, 6,13 ml de soude aqueuse IN. On obtient 2,18 g du composé trans-acide 1,2,3, 5-tétrahydro-8- [ (2-méthoxyéthoxy) méthoxy] -3- oxo-2- (phénylméthoxy) -l,4-méthano-4H-2, 4-benzodiazépine-5- carboxylique de formule brute C22H2N207 (M = 428,35 g) . Le rendement correspondant est de 86%. Stade C
On procède comme indiqué au Stade B de l'Exemple 7 avec 0,31 g du produit obtenu au stade précédent, 5 ml de DMF, 0,46 g de BOP, 0,15 g de HOBT, 0,13 g de NH2OMe,HCl, 0,5 ml de DIEA. On obtient 0,215 g de composé trans-1, 2, 3 , 5-tétrahydro- N-méthoxy-8- [ (2-méthoxyéthoxy) méthoxy] -3-oxo-2- (phénylméthoxy) -1,4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5- carboxamide de formule brute C23H27N307 (M = 457,49 g). Le rendement correspondant est de 64%. 20454PC
104 Stade D
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,2 g du produit obtenu au stade précédent, 3 ml d'ethanol, et 25 mg de palladium sur charbon à 10%. On obtient avec un rendement quantitatif le composé trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-2 - hydroxy-iV-méthoxy-8- [ (2 -méthoxyéthoxy) méthoxy] -3-oxo-l,4- méthano-4H-2 , 4 -benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute C16H21N307 (M = 367,36 g) . Stade E On procède comme indiqué au Stade N de l'Exemple 1 avec 0,16 g du produit au stade précédent, 2 ml de pyridine, 240 mg du complexe pyridine-S03. On obtient 0,138 g du composé sel de sodium de trans-1, 2 , 3, 5-tétrahydro-N-méthoxy-8- [ (2- méthoxyéthoxy) méthoxy] -3-oxo-2- (sulfoxy) -1, 4-méthano-4H-2, 4- benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute CιH2oN3OιoS , Na (M = 446,42 + 22,99 g) .
Le rendement correspondant est de 68%. LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 446,1. RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,23 (s) : CH3-O- (CH2)2-0-CH2-0 ; 3,46 (m), 3,72 (m) : CH3-
Q-(CH2)2-0-CH2-0 ; 5,24 (si) : CH3-O- (CH2) 2-O-ÇH2-O ; 3,41 (m),
3,88 (dl) : N-CH2-CH ; 4,61 ( masqué) : N-CH2-CH ; 4,61 (s) :
CH-C0-N-0-CH3 ; 3,65 (si) : CH-CO-N-O-CHs ; 6,78 (d) , 7,03 (dd) , 7,09 (dd) : les 3 H aromatiques et 11,78 (s) : 0=C-NH-O.
Exemple 34
Sel de sodium de trans-1,2, 3, 5-tétrahydro-8-hydroxy-iT- méthoxy-3-oxo-2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4JEr-2/4-benzodiazépine- 5-carboxamide Stade A
On dissout 0,06 g du produit obtenu au Stade E de l'Exemple 33 dans une solution contenant 1 ml d'acide trifluoroacetique, 1 ml de dichlorométhane et 0,4 ml d'anisol. On agite pendant 30 minutes puis on évapore le milieu réactionnel sous pression réduite à sec. On ajoute du toluène puis on sèche à nouveau sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther et on obtient 30 mg sous forme de cristaux jaunes du composé sel de 20454PC
105 sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-8-hydroxy-iV-méthoxy-3-oχo- 2 - (sulfooxy) -1, 4-méthano-4H-2, 4-benzodiazépine-5-carboxamide . Le rendement correspondant est de 44%. LC/SM (électrospray négatif) , m/z : M~ = 358 g. Exemple 35
Sel de sodium de trans-8- (2-aminoéthoxy) -1, 2, 3, 5- tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4H-2, 4- benzodiazëpine-5-carboxylate d'éthyle Stade A On dissout 0,5 g du produit obtenu au Stade H de l'Exemple 32 dans 5 ml de dichlorométhane. Puis on ajoute 0,239 g de Boc-NH-CH2OH et 0,39 g de Pφ3. On refroidit le milieu réactionnel à 0°C et on ajoute goutte à goutte 258 μl de DEAD. Après agitation une heure à température ambiante, on verse le milieu sur de l'eau, la phase organique est extraite et séchée sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec du dichlorométhane contenant 5% d'acétone. On obtient 320 mg de composé trans-8- [2- [ [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] éthoxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3- oxo-2- (phénylméthoxy) -1, 4-méthano-4iï-2 , 4-benzodiazépine-5- carboxylate d'éthyle de formule brute C27H33N307 (M ≈ 511,58 g) . Le rendement correspondant est de 47%. Stade B On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 60 mg du produit obtenu au stade précédent, 0,5 ml d'ethanol et 7 mg de palladium sur charbon à 10%. Le produit obtenu est traité comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,8 ml de pyridine, et 56 mg du complexe pyridine-S03, puis comme indiqué au Stade R de l'Exemple 12 avec 50 g de résine Dowex. On obtient 51 mg du composé sel de sodium de trans-8- [2- [ [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] éthoxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo- 2- (sulfooxy) -l,4-mëthano-4H-2,4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C20H26N3O10S,Na (M = 500,51 + 22,99 g). Le rendement correspondant est de 84%. 20454PC
106
Stade C
On procède comme indiqué au Stade A de l'Exemple 1 avec 0,048 g du produit obtenu au stade précédent et 0,5 ml d'acide trifluoroacetique. On obtient 30 mg sous forme de cristaux blancs du composé sel de sodium de trans-8- (2-aminoéthoxy) - 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C15Hι8N308S,Na (M = 400,39 -f 22,99 g).
Le rendement correspondant est de 79%. LC/SM (électrospray négatif), m/z : (M-H) " = 400.
RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité : l,25(t) : CH3-CH2-OCO-CH ; 4,21 (q) : CH3-CH2-OCO-CH ; 4, 95 (s) ; CH3-CH2-OCO-CH ; 2 , 23 (tl) :N-CH2-CH2-0 ; 4,16(m) : N-CH2-ÇH2-O ; 3,52 (s) : N-CHa-CH- ; 4, 67 (s) : N-CH2-CH- ; 6,81(d), 7,01(dd), 7,29 (d) les 3 H aromatiques ; 7, 95 (si) les 2 H mobiles.
Exemple 36
Sel de sodium de trans-8- (2-aminoéthoxy) -1, 2, 3, 5- tétrahydro-3 -oxo-2 - (sulfooxy) -l,4-m thano-4H-2,4- benzodiazépine-5-carboxamide
Stade AOn procède comme indiqué au Stade A de l'Exemple 7 avec 0,327 g du produit obtenu au Stade A de l'Exemple 35, 3 ml de dioxanne, 3 ml d'eau et 0,639 ml de soude aqueuse IN. On obtient 0,285 g du composé trans-acide 8- [2- [[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] éthoxy] -1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3- oxo-2- (phénylméthoxy) -1, 4-méthano-4iî-2 ,4-benzodiazépine-5- carboxylique de formule brute C25H29N307 (M = 483,53 g).
Le rendement correspondant est de 95%.
Stade B On procède comme indiqué au Stade B de l'Exemple 7 avec
0,28 g du produit obtenu au stade précédent, 4 ml de DMF, 0,368 g de BOP, 0,117 g de HOBt, 0,062 g de NH4C1 et 0,4 ml de DIEA. On obtient 0,182 mg du composé trans- [2- [ [5- (aminocarbonyl) -1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (phénylméthoxy) - l,4-méthano-4H-2,4-benzodiazépin-8-yl] oxy] éthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle de formule brute C25H3oN4Og (M = 482,54 g) . Le rendement correspondant est de 65%. 20454PC
107 Stade D
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,175 g du produit obtenu au stade précédent, 2 ml d'ethanol, 2 ml d'acide acétique et 40 mg de palladium sur charbon à 10%. Le produit obtenu est traité comme indiqué au Stade N de l'Exemple 1 avec 3 ml de pyridine et 250 mg du complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est traité comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 40 g de résine Dowex préparés à la soude. On obtient 0,130 g de composé sel de sodium de trans- [2- [ [5- (aminocarbonyl) -1,2, 3 , 5- tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4H-2, 4-benzodiazépin- 8-yl] oxy] éthyl] -carbamate de 1, 1-diméthylêthyle de formule brute Cι8H23N409S , Na (M = 471,47 + 22,99 g) . Le rendement correspondant est de 73% Stade E On procède comme indiqué au Stade A de l'Exemple 13 avec les 130 mg de produit obtenu au stade précédent en présence de 1 ml d'acide trifluoroacetique. On obtient 80 mg sous forme de cristaux beiges du composé sel de sodium de trans-8- (2- aminoéthoxy) -1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1,4- méthano-4iT-2,4-benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute Cι3Hι5N407S,Na (M = 371,35 + 22,99 g).
Le rendement correspondant est de 77% LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 371. Exemple 37 Sel de sodium de trans-1,2, 3,5-tétrahydro-3-oxo-8- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4Jî-2,4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle Stade A
On procède comme indiqué au Stade A de l'Exemple 28 avec 0,2 g du produit obtenu au Stade H de l'Exemple 32, 2 ml de dichlorométhane, 0,04 ml de triéthylamine et 0,06 ml de phénylisocyanate. On obtient 0,170 g du composé trans-1 , 2 , 3 , 5- tétrahydro-3-oxo-8- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (phénylméthoxy) -1,4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5- carboxylate d'éthyle de formule brute C2H25N3θs (M = 487,52 g) . Le rendement correspondant est de 65%. 20454PC
108 Stade B
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,170 g du produit obtenu au stade précédent, 4 ml d'ethanol, 2 ml de THF et 35 mg de palladium sur charbon à 10%. On obtient 0,153 g de composé trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-2-hydroxy- 3-oxo-δ- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -1, 4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C20H19N3Os (M = 397,39 g) .
Le rendement correspondant est quantitatif. Stade C
On procède comme indiqué au Stade N de l'Exemple 1 avec 0,153 mg du produit obtenu au stade précédent, 2 ml de pyridine et 0,177 g du complexe pyridine-S03. Le composé obtenu est ensuite traité comme indiqué au Stade R de l'Exemple 12 avec 50 g de résine Dowex. On obtient le composé sel de sodium de trans-1, 2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-8- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] - 2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4Jf-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C20Hι8N3O9Sna ( M = 476,45 + 22,99) . LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" (476,1 g) RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
1,27 (t) et 4,24 (q) : C02-Et ; 3,55 : N-CHz-CH ; 4,72 (si) : N-CH2-CH ; 5,04 (si) : N-CH-CO ; 6,99 (d) , 7,26 (dd) , 7,39 (d) : les 3 H aromatiques, 7,51, 7,32 et 7,05 : les 5 H aromatiques ; 10,29 : NH.
Exemple 38
Sel de sodium de trans-8- [[ (éthylamino) carbonyl] oxy] - 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4H-2,4- benzodiazépine-5-carboxylate d éthyle Stade A
On procède comme indiqué au Stade A de l'Exemple 28 avec 0,2 g du produit obtenu au Stade H de l'Exemple 32, 3 ml de dichlorométhane, 0,037 ml de TEA et 0,041 ml d' éthylisocyanate. On obtient 0,170 g du composé trans-8- [ [ (éthylamino) carbonyl] oxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (phénylméthoxy) -1,4 -méthano- 4H- 2 , 4-benzodiazépine-5- carboxylate d'éthyle de formule brute C23H5N3Os (M = 439 g) . 20454PC
109
Le rendement correspondant est de 73%
Stade B
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,170 g du composé obtenu au stade précédent, 3 ml d'ethanol et 35 mg de palladium sur charbon à 10%. On obtient 0,14 mg du composé trans-8- [ [ (éthylamino) carbonyl] oxy] -1, 2 , 3 , 5-tétrahydro- 2-hydroxy-3-oxo-l, 4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute Cι6Hι9N3Os (M = 349,35 g).
Stade C On procède comme indiqué au Stade N de l'Exemple 1 avec 0,140 mg du produit obtenu au stade précédent, 2 ml de pyridine et 0,180 g du complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est ensuite traité comme indiqué au Stade E de l'Exemple 12 avec 25 g de résine Dowex. On obtient le composé sel de sodium de trans-8- [ [ (éthylamino) carbonyl] oxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3 -oxo-2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4H-2 ,4-benzodiazépine-5-carboxylate d éthyle de formule brute CιSH18N309S ,Na (M = 428 g) .
LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 428,1 g.
RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
1,08 (t) : CH3-CH2-NH ; 3,09 (m) : CH3-CH2-NH ; 7,82 (t) : CH3-CH2-NH ; 1,26 (t) : CH3-CH2-O-CO ; 4,22 (q) : CH3-CH2-0-CO ; 3,52 (si) : N-CHa-CH ; 4,67 (si) : N-CH2-CH ; 5,00 (s) : N-CH- C=0 ; 6,86 (si), 7,13 (dl) , 7,33 (d) : les 3 H aromatiques. Exemple 39
Sel de sodium de trans-8- (4-fluorophényl) -1, 2, 3, 5- tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4H-2,4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle
Stade A On procède comme indiqué au Stade A de l'Exemple 30 avec
1 g du composé obtenu au Stade H de l'Exemple 32, 1,17 ml de triéthylamine et 0,67 ml d'anhydride triflique. On obtient 0,9 g de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2- (phénylméthoxy) -8- [ [ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy] -1, 4-méthano-4Ji'-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C2ιHι9F3N207 (M = 500,45 g). 20454PC
110 Stade B
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 19 avec 0,3 g du produit obtenu au stade précédent, 12 ml de toluène, 60 mg de Pd(Pφ3)4, 0,125 g d'acide 4-fluoronylboronique, 2,4 ml d'une solution de Na2C03 2N. On obtient 0,25 g du composé trans- 8- (4-fluorophényl) -1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (phénylméthoxy) - l,4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C2gH23FN2θ4 (M = 446,48 g) .
Le rendement correspondant est de 70%. Stade C
On procède comme indiqué au Stade M de 1 ' Exemple 1 avec 0,25 g du produit obtenu au stade précédent, 6 ml d'ethanol, 40 mg de palladium sur charbon à 10%. On obtient 0,20 g du composé trans-8- (4-fluorophényl) -1, 2 , 3 , 5 -tétrahydro-2 -hydroxy- 3-oxo-l, -méthano-4H-2 , 4 -benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle de formule brute Cι9Hι7FN204 (M = 356,36 g).
Le rendement correspondant est quantitatif. Stade D
On procède comme indiqué au Stade N de l'Exemple 1 avec 0,20 g du produit obtenu au stade précédent, 2 ml de pyridine et 0,20 g du complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est traité comme indiqué au Stade E de l'Exemple 12 avec 25 g de résine Dowex. On obtient 0,150 g sous forme de cristaux jaunes du composé sel de sodium de trans-8- (4-fluorophényl) -1, 2 , 3 , 5- tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute Cι9HlsFN205S,NA (M = 458,40 g).
LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 435,1. RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
1,27 (t) : CH3-CH-2-0-CO ; 4,23 (q) : CH3-CH2-0-CO ; 3,58 (si) : N-CH-CH ; 4,79 (si) : N-CH2-CH ; 5,06 (s) : CH-C02-Et ; 7,30 (t) et 7,68 (m) : les H du noyau aromatique fluoré ; 7,38 (d) , 7,43 (d) , 7,66 (masqué) : les 3 H aromatiques. 20454PC
111 Exemple 40
Sel de sodium de trans-1, 2, 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -8- [[ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1, 4-méthano-4iî- 2 , 4-benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle Stade A
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec
0,12 g du produit obtenu au Stade A de l'Exemple 39. 4 ml d'ethanol et 30 mg de palladium sur charbon à 10%. On obtient
0,105 g du composé trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-2-hydroxy-3-oxo-8- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1, 4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C14H13F3N2O7S (M = 410,33 g).
Le rendement correspondant est quantitatif. Stade B On procède comme indiqué au Stade N de l'Exemple 1 avec 0,108 g du produit obtenu au stade précédent, 2 ml de pyridine et 120 mg du complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est traité comme indiqué au Stade R de l'Exemple 12 avec 25 g de résine Dowex. On obtient le composé sel de sodium de trans- 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -8-
[ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1, 4-méthano-4Jf-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute (à vérifier par le client) C14H12F3N201oS2 (M = 489 g) . LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 489. RMN du proton, DMSO-d6, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
1,26 (t) : CH3-CH2-0-CO ; 4,22 (q) : C-H3-ÇH2-O-CO ; 3,51 (m) : N-CHa-CH ; 4,78 : N-CH2-CH . 5,15 (si) : N-CH-CO ; 7,23 (si) et 7,56 (si) : les 3 H aromatiques. Exemple 41
Sel disodique de trans-1,2, 3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -8- [2- (sulfooxy) éthoxy] -l,4-méthano-4JT-2,4- benzodiazépine-5-carboxamide Stade A On procède comme indiqué au Stade I de l'Exemple 12 avec 3 g du produit obtenu au Stade G de l'Exemple 32, 60 ml de THF, 60 ml de tert-butanol, 30 ml d'eau, 0,054 g de tetroxide 20454PC
112 d'osmium et 0,99 g de N-oxyde de N-méthyl morpholine. On obtient 3,3 g de produit brut qui sont utilisés tels quels dans 1 ' étape suivante . Stade B 3 , 3 g du produit brut obtenu précédemment sont dissout dans 60 ml de diméthoxypropane et 14 ml d'acétone en présence d'acide para-toluène sulfonique à 0°C. Après 30 minutes d'agitation, on évapore à sec la solution et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec une mélange heptane/acétate d'éthyle l/l. On obtient 3,075 g de composé trans-8- [ (2, 2-diméthyl-l, 3-dioxolan-4-yl) méthoxy] - 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (phénylméthoxy) -1, 4-méthano-4H-2 ,4- benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle de formule brute C26H30N2O7 (M = 482,54 g) . Le rendement correspondant est de 90%. Stade C
On procède comme indiqué au Stade A de l'Exemple 7 avec 3 g du produit obtenu au stade précédent, 0,261 g de LiOH.H20, 15 ml de THF et 15 ml d'eau. On obtient 2 g du composé trans-acide 8- [ (2, 2-diméthyl-l, 3 -dioxolan-4-yl) méthoxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3- oxo-2- (phénylméthoxy) -1, 4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5- carboxylique de formule brute C24H26N207 (M = 454,48 g). Le rendement correspondant est de 72%. Stade D On procède comme indiqué au Stade B de l'Exemple 7 avec 2 g du produit obtenu au stade précédent, 32 ml de DMF, 2,79 g de BOP, 10,89 g de HOBt, 0,47 g de NH4C1, 3,06 ml de diisopropyléthylamine. On obtient 1,6 g sous forme de cristaux blancs du composé trans-8- [ (2 , 2-diméthyl-l, 3-dioxolan-4- yl) méthoxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (phénylméthoxy) -1,4- méthano-4H-2, 4-benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute C24H27N3Os (M = 453,50 g) .
Le rendement correspondant est de 80%. Stade E On dissout 1 g du produit obtenu au stade précédent dans 10 ml d'un mélange d'acide trifluoroacétique/eau 9/1. On agite pendant 10 minutes puis on évapore à sec le milieu réactionnel 20454 PC
113 tout en effectuant un entraînement au toluène. Le résidu est solubilisé dans 50 ml de chlorure de méthylène auxquels on ajoute 40 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHC03. On ajoute 100 ml de THF et 40 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCl. Après décantation, on lave la phase organique avec une solution saturée de NaCl et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient des cristaux qui sont repris dans l'éther. Après filtration on obtient 0,82 g du composé trans-8- (2 , 3- dihydroxypropoxy) -1, 2, 3 , 5-tétrahydro-3 -oxo-2- (phénylméthoxy) -
1, 4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute C21H23N3θ6 (M ≈ 413,43 g).
Le rendement correspondant est de 90%. Stade F On dissout 0,6 g du produit obtenu au stade précédent dans un mélange contenant 13ml de THF 4ml d' eau et 4 ml de méthanol . On ajoute à la solution refroidie à 0°C, 0,62 g de NaI04. On agite à 0°C et le produit cristallise. On verse la suspension dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 53 g du composé trans-1, 2 , 3 , 5- tétrahydro-3-oxo-8- (2-oxoéthoxy) -2- (phénylméthoxy) -1, 4-méthano- 4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute C2oHι9N305. Le rendement correspondant est de 90%. Stade G
On dissout 0,52 g du produit obtenu au stade précédent dans l'éthanol. La solution est refroidie à 0°C et on ajoute quatre équivalents de NaBH4. On agite pendant deux heures puis on ajoute au milieu réactionnel un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/4. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de NaH2P0 puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 0,43 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène contenant 10% de méthanol. Après évaporation des fractions, on obtient 0,187 g de cristaux blancs du composé trans-1,2, 3, 5-tétrahydro-8- (2-hydroxyéthoxy) -3-oxo-2- (phénylméthoxy) -1,4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxamide 20454 PC
114 de formule brute C20H21N3O5 (M = 383,41 g) . Le rendement correspondant est de 38%. Stade H
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,18 g du produit obtenu au stade précédent, 2 ml d'ethanol, 2 ml de THF et 0,043 g de palladium sur charbon à 10%. On obtient 0,12 g du composé trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-2 -hydroxy- 8- (2 -hydroxyéthoxy) -3-oxo-l, 4-méthano-4-ï-2 , 4 -benzodiazépine-5- carboxamide de formule brute Cι3Hι5 305. Le rendement correspondant est de 90%. Stade I
On procède comme indiqué au stade N de l'Exemple 1 avec 0,12 g du produit obtenu au stade précédent, 3 ml de pyridine et 159 mg du complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est traité comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 25 g de résine Dowex. On obtient 0,15 g du composé sel disodique de trans- 1,2,3, 5-tétrahydro-3 -oxo-2- (sulfooxy) -8- [2- (sulfooxy) éthoxy] - 1, 4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute Cι3Hι3N3Oι:ι.S2,2Na (M = 451,39 + 2 x 22,99 g) . LC/SM (électrospray négatif), m/z : (M2" + H)" = 451,9. (M2- + H)" ≈ 451,9.
RMN du proton, DMSO-ds, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,41 (dd) et 3,77 (d) : N-CH2-CH ; 4,60 (d) : N-CH2-ÇH ; 4,02 (m) et 4,10 (m) : O-CH2-ÇH2 ; 4,72 (s) : CH-CO-NH2 ; 7,40 (Si) et 7,86 (si) : CH-CO-NHa ; 6,66 (d) , 6,93 (dd) , 7,16 (d) : les 3 H aromatiques. Exemple 42
Sel de sodium de trans-8- [ (2, 2-dimêthyl-l, S-dioxolan-4- yl)méthoxy] -1,2,3 , 5-tétrahydro-3 -oxo-2- (sulfooxy) -1,4-mêthano- 4H-2,4-benzodiazépine-5-carboxamide Stade A
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 0,6 g du produit obtenu au Stade D de l'Exemple 41, 60 mg de palladium sur charbon à 10% et 20 ml d'ethanol et 3 ml de THF. On obtient 0,46 g du composé trans-8- [ (2 , 2-diméthyl-l, 3-dioxolan-
4-yl) méthoxy] -1,2, 3 , 5-tétrahydro-2-hydroxy-3-oxo-1, 4-méthano- 20454PC
115 4H-2, 4-benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute Cι7H2ιN306 (M = 363,37 g) .
Le rendement correspondant est de 86%. Stade B On procède comme au Stade N de l'Exemple 1 avec 0,46 g du produit obtenu au stade précédent, 3 ml de pyridine et 159 mg du complexe pyridine-S03. On obtient un composé qui est traité comme indiqué au Stade R de l'Exemple 12 avec 25 g de résine Dowex. On obtient 0,136 g du composé sel de sodium de trans-8- [ (2 , 2- diméthyl-1, 3-dioxolan-4-yl) méthoxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2-
(sulfooxy) -l,4-méthano-4H-2, 4-benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute Cι7H20N3O9S .Na (M = 442,43 + 22,99 g). Le rendement correspondant est de 93%. LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 442. RMN du proton, DMSO-ds à 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
1,30 (s), 1,36 (s) : (Cî- a-C-C ; 3,42 (dl) , 3,74 (m) : N-
CHs-CH ; 4,60 (dl) : N-CH2-CH ; 3,76 (m), 4,09 (dd) , 3,95 (m),
4,01 (m) : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,40 (m) : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,73 (si) : CH-CO-NH2 ; 7,41 (si) , 7,87 (si) : CH-CO-NHz ; 6,68 (d) ,
6,94 (dd) , 7,16 (d) : les 3 H aromatiques.
Exemple 43
Sel de sodium de trans-8- (2, 3-dihydroxypropoxy) -1,2,3, 5- tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4ir-2,4- benzodiazépine-5-carboxamide
On dissout 0,136 g du produit obtenu au Stade B de l'Exemple 42 dans 1,3 ml d'un mélange acide trifluoroacétique/eau 9/1 à 0°C. On agite pendant 15 minutes, puis on évapore à sec le milieu réactionnel. Le résidu est repris dans l'éther puis filtré. On obtient 0,106 g du composé sel de sodium de trans-8- (2, 3-dihydroxypropoxy) -1, 2, 3, 5- tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4JT-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxamide de formule brute Cι4Hι6N309S, Na (M = 401,37 g + 23 g) . Le rendement correspondant est de 85%.
LC/SM (électrospray négatif), m/z : M' = 402. 20454PC
116 RMN du proton, DMSO-dg, 300 MHz, (déplacement chimique et multiplicité) :
3,43 (m) : CHa-OH ; 4,67 : CH2-OH ; 3,99 (m) : O-CHa-CH-OH ;
3,82 (m) : 0-CH2-CH-OH ; 4,97 (dl) : 0-CH2-CH-OH ; 3,46 et 3,72 : N-CH2-CH-N ; 4,60 (d) : N-CH2-CH-N ; 4,73 (s) : φ-CH-N-CO ;
6,67 (d) , 6,91 (dd) , 7,16 (d) : les 3 H aromatiques ; 7,41
(si) et 7,87 (si) : CO- H2.
Exemple 44
Sel de sodium de trans-3- (4-fluorophényl) -4, 6, 7, 8- tétrahydro-6-oxo-7- (sulfooxy) -5, 8-méthano-5iî-thieno [2, 3- e] [1, 3] diazépine-4-carboxylate d'éthyle Stade A
Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon, on introduit
100 mg du composé 3 , 4-dibromo-thiophène dans 300 ml d'éther. On agite et on refroidit le milieu réactionnel à -70°C puis on introduit à l'aide d'une cannule 271 ml d'une solution 1,6M de butyllithium dans l'éther. On agite pendant 45 minutes à
-70°C. Cette solution est introduite par cannule dans une solution préalablement refroidie à -70°C sous atmosphère d'argon de 172 mg diethyloxalate dans 250 ml d'éther contenant un peu de THF. On agite pendant 1 heure à -70 °C. Puis une solution revenue à température ambiante, on ajoute une solution aqueuse IM de NaH2P04, on décante et on extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec de l'éther. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 108 g du composé brome attendu.
Le rendement correspondant est quantitatif.
Stade B On dissout 108,6 g du produit obtenu au stade précédent dans 570 ml d'ethanol et 230 ml de THF. On refroidit la solution à -35°C et on ajoute très lentement 15,7 g de NaBH4.
On observe un dégagement gazeux et une fois l'addition terminée, on traite le milieu réactionnel par addition d'un mélange heptane/acétate d'éthyle 4/1. Puis la solution est versée sur une solution glacée de NaH2P04 IM et la phase aqueuse est extraite avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 20454 PC
117 1/4. Après décantation, on sature la phase aqueuse avec NaCl et on extrait à nouveau la phase aqueuse avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/42. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu après évaporation est traité par 150 ml d'un mélange heptane/acétate d'éthyle 6/1 et 150 ml d'éther. La solution est refroidie à -10°C par un bain méthanol/glace afin de faire précipiter les sels de bore. Après filtration, le filtrat est purifié sur silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 4/1. Après évaporation des fractions, on obtient 74,5 g du composé 4-bromo- -hydroxy-3 -thiophéneacétate d'éthyle de formule brute C8H9Br03S (M = 265,13 g) .
Le rendement correspondant est de 68%. Stade C
On procède comme au Stade C de l'Exemple 27 avec 74,5 g du produit obtenu au stade précédent, 97,5 g de. (CH3S02)2O et 80,8 ml de triéthylamine et 395 ml de chlorure de méthylène. On obtient avec un rendement quantitatif le composé 4-bromo-α- [ (méthylsulfonyl) oxy] -3 -thiophéneacétate d'éthyle de formule brute C9HnBr05S2 (M ≈ 343,22 g). Stade D
On procède comme au Stade D de l'Exemple 27 avec le produit obtenu au stade précédent, 57,8 ml de glycinate de tert-butyle, 50 ml de 2 , 6-lutidine, on obtient 82,3 g du composé 4-bromo- - [ [2- (1, 1-diméthyléthoxy) -2-oxoéthyl] amino] -3-thiophèneacétate d'éthyle de formule brute C14H20BrN4S (M = 378,29 g). Le rendement correspondant est de 77%. Stade E On procède comme au Stade E de l'Exemple 27 avec 48 g du produit obtenu au stade précédent, 24 ml d'anhydride trifluoroacetique et 22 ml de triéthylamine et 250 ml de dichlorométhane. On obtient 32,75 g du composé 4-bromo-α- [ [2- (1, 1-diméthyléthoxy) -2-oxoéthyl] (trifluoroacétyl) amino] -3- thiophéneacétate d'éthyle de formule brute Ci6Hι9BrF3N05S (M = 474,30) .
Le rendement correspondant est de 53%. 20454PC
118
Stade F
On procède comme au Stade F de l'Exemple 27 avec 40 g du produit obtenu au stade précédent. 234 ml d'acide trifluoroacetique et 230 ml de dichlorométhane. On obtient 37 g du composé 4-bromo-α- [ (carboxyméthyl) (trifluoroacétyl) amino] -3- thiophèneaσétate d'éthyle de formule brute Cι2HuBrF3NOsS (M = 418,19 g) .
Le rendement correspondant est quantitatif.
Stade G On procède comme au Stade G de l'Exemple 27 avec 37 g du produit obtenu au stade précédent et 66 ml de SOCl2. On chauffe à reflux et on agite la solution pendant une heure. Après évaporation à sec, le produit est traité toujours comme au Stade G de l'Exemple 27 par 30 g de AlCl3 en solution dans 230 ml de nitromethane. On obtient 9,94 g de 3-bromo-4 , 5, 6, 7-tétrahydro-7- oxo-5- (trifluoroacétyl) -thieno [3 , 2-c] yridine-4-carboxylate d'éthyle de formule brute CιH9BrF3N04S (M = 400,17 g).
Le rendement correspondant est de 28%.
Stade H On dissout 9,3 g du produit obtenu au stade précédent dans
100 ml de dichlorométhane et 88 ml de méthanol et on ajoute 0,44 g de NaBH4. On agite pendant 30 minutes, puis le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse IM de NaH2P04 et d'acétate d'éthyle à 0°C. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 8,73 g du composé 3-bromo-4 , 5, 6 , 7- tétrahydro-7-hydroxy-5- (trifluoroacétyl) -thieno [3,2- c] pyridine-4-carboxylate d'éthyle de formule brute Cι2HnBrF3N03S (M = 402,19 g). Le rendement correspondant est de 94%.
Stade I
On procède comme au Stade H de l'Exemple 1 avec 8,73 g du produit obtenu au stade précédent, 5,67 g d'anhydride méthane sulfonique, 3,4 ml de triéthylamine, 17 ml de benzylhydroxylaminé et 80 ml de dichlorométhane. On obtient
5,9 g du composé trans-3-bromo-4 , 5, 6, 7-tétrahydro-7-
[ (phénylméthoxy) amino] -5- (trifluoroacétyl) -thieno [3,2- 20454 PC
119 c]pyridine-4 -carboxylate d'éthyle de formule brute C19H18BrF3N204S (M = 507,33 g).
Le rendement correspondant est de 50%. Stade J Dans un ballon, on dissout 0,05 g du composé obtenu au stade précédent dans 1,25 ml de méthanol et 0,5 ml de THF. La solution est refroidie à 0°C et placée sous argon. On agite et on ajoute 0,007 g de NaBH4 et 0,013 g de CaCl en poudre. Une fois le dégagement gazeux terminé, le milieu réactionnel est versé sur une solution IM de NaH2P04 ; la phase aqueuse est extraite par un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/2 à 0 °C plusieurs fois. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite. On obtient 44 mg de produit brut qui sont purifiés par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/ 2. Après évaporation des solvants, on obtient 14,6 mg du composé • trans-3-bromo-4, 5, 6, 7-tétrahydro- 7- [ (phénylméthoxy) amino] -thieno [3 , 2 -c]pyridine-4-carboxylate d'éthyle de formule brute Cι7H19BrN203S (M = 411,32 g). Le rendement correspondant est de 36%. Stade K
On procède comme au Stade K de l'Exemple 1 avec 4,5 g du produit obtenu au stade précédent, 2,84 ml de triéthylamine, et 0,6 ml de diphosgene et 1215 ml d' acétonitrile . On obtient 328 mg du composé tans-3 -bromo-4, 6, 7, 8 -tétrahydro-6-oxo-7- (phénylméthoxy) -5, 8-méthano-5Jf-thieno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-4- carboxylate d'éthyle de formule brute Cι8Hι7BrN20S (M = 437,32 g) . Le rendement correspondant est de 7,6%. Stade L On procède comme au Stade M de l'Exemple 19 avec 308 mg du composé obtenu au stade précédent, 2,86 ml d'une solution 2M de Na2C03, 71,8 mg de Pd(Pφ3)4 et 148,2 mg d'acide 4- fluorophényl boronique et 15,24 ml de toluène. On obtient 109 mg du composé trans-3- (4-fluorophényl) -4, 6, 7, 8-tétrahydro- 6-oxo-7- (phénylméthoxy) - 5, 8-méthano-5H-thieno [2 , 3- e] [1, 3] diazépine-4-carboxylate d'éthyle de formule brute C24H23FN204S (M = 452,52 g). 20454PC
120 Le rendement correspondant est de 34%. Stade M
On procède comme indiqué au Stade M de l'Exemple 1 avec 50 mg du produit obtenu au stade précédent, 50 mg de palladium sur charbon à 30% et 0,8 ml de méthanol et 2 ml de THF. On obtient avec un rendement quantitatif le composé Trans-3-(4- fluorophényl) -4,6,7, 8-tétrahydro-7-hydroxy-6-oxo-5, 8-méthano- 5H-thiéno [2,3-e] [1, 3] diazépine-4-carboxylate d'éthyle de formule brute C17HιSFN204S (M = 362,38 g) . Stade N
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec le composé obtenu au stade précédent et 53 mg du complexe pyridine-S03 et 0,8 ml de pyridine. Le produit obtenu est traité comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 15 g de résine Dowex. On obtient 15,4 mg du composé sel de sodium de trans-3- (4-fluorophényl) - 4,6,7, 8-tétrahydro-6-oxo-7- (sulfooxy) -5, 8-méthano-5H- thiéno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-4 -carboxylate d'éthyle de formule brute C17Hι4FN207S2,Na (M = 464,43 g).
Le rendement correspondant est de 30%. LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 441.
RMN du proton, D20, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
0,95 (t) : CO-0-CH2-CH3 ; 3,97 (m) : CO-O-CHa-CHs ; 3,58 (dl) , 3,79 (dl) : N-ÇHa-CH-C≈ ; 5,07 (si) : N-CH2-CH-C= ; 5,45 (s) : N-CH-C= ; 7,17 (m) et 7,31 (m) : les 4 H aromatiques du noyau fluoré ; 7,35 (s) : S-CH= . Exemple 45
Sel de sodium de trans-2, 5, 6, 8-té rahydro-6-oxo-2-phényl-5- (sulfooxy) - 4JT-4, 7 -méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-8- carboxamide Stade A
Dans un ballon, on dissout 54,2 mg du produit obtenu au Stade K de l'Exemple 1 dans 2 ml de dichlorométhane en présence de 40,6 mg d'acide phényl boronique. On obtient une suspension à laquelle on ajoute 45 mg de Cu(OAc)2 et 2 μl de pyridine et 125 mg de tamis 4 À. On agite à 20°C pendant 3h30 puis le milieu réactionnel est concentré * sous pression réduite. Le résidu 20454PC
121 obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylêne/acétone/triéthylamine 95/5/0,1%. On obtient 33 mg du composé Trans-2 , 5, 6, 8-tétrahydro- 6-oxo-2-phényl-5- (phénylméthoxy) - 4H-4 , 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle de formule brute C22H20N4O4 (M ≈ 404,43 g) .
Le rendement correspondant est de 50%. Stade B
On procède comme au Stade A de l'Exemple 7 avec 81 mg du produit obtenu au stade précédent, 1,7 ml de dioxanne, 1,7 ml d'eau et 0,22 ml de soude IN. On obtient 70 mg du composé trans-acide 2,5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-2-phényl-5-
(phénylméthoxy) - 4H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine- 8-carboxylique de formule brute C2ιHι8N40 (M = 390,4 g). Le rendement correspondant est de 89,5%. Stade C
On procède comme au Stade B de 1 '-Exemple 7 avec 70 mg du produit obtenu au stade précédent, 2,8 ml de DMF, 114 mg de BOP, 37 mg de HOBt, 20 mg de NH4C1 et 125 μl de DIPEA. On obtient 67,5 mg du composé trans-2, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2-phényl-5- (phénylméthoxy) - 4H-4 , 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine-8- carboxamide de formule brute C2ιHι9Ns03 (M = 389,42 g) . Le rendement correspondant est de 95%. Stade D On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 67,5 mg du produit obtenu au stade précédent, 5 ml de méthanol, 4 ml de THF, et 60 mg de palladium sur charbon à 30%. On obtient 48 mg du composé trans-2, 5, 6, 8-tétrahydro-5-hydro y-6-oxo-2-phényl- 4.H'-4, 7-méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute Cι4H13N503 (M = 299,29 g) .
Le rendement correspondant est de 92%. Stade E
On procèce comme au Stade N de l'Exemple 1 avec 48 mg du produit obtenu au stade précédent, 5 ml de pyridine, 77 mg du complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol/ triéthylamine 6/4/0,1%. On obtient 20454PC
122 50 mg du composé Sel de triethylammonium de trans-2 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-2-phényl-5- (sulfooxy) - 4H-4,7~ méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute C20H28N6θ6S,C6H15N (M = 480,55 g). Le rendement correspondant est de 64%. Stade F
On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 50 mg du produit obtenu au stade précédent et 35 g de résine Dowex. On obtient 34 mg du composé sel de sodium de trans-2 , 5, 6 , 8- tétrahydro-6-oxo-2-phényl-5- (sulfooxy) - 4H-4,7- méthanopyrazolo [3, 4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute Ci4Hι2N5OeS,Na (M = 401,34 g).
Le rendement correspondant est de 81%. LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 378. RMN du proton, D20 à 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,45 (d) , 3,83 (dd) : N-CHa-CH-C≈ ; 5,07 (d) : N-CH2-CH-C= ; 5,35 (s) : N-CH-C=-C= ; 7,43 (tl) , 7,54 (tl) , 7,65 (dl), 8,28 (s) : les 5 H du noyau aromatique. Exemple 46
Sel de sodium de 1,4, 5, 8-tétrahydro-l-phényl-5- (sulfooxy) - 6JS.-4, 7 -méthanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazëpin-6-one Stade A
Dans un ballon, on dissout 5,51 g du produit obtenu au Stade Al de l'Exemple 2 dans 100 ml d'ethanol. On ajoute 2,23 ml de phényl hydrazine puis on agite la solution pendant une heure à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide. On obtient 6,71 g du composé 3,5- dioxo-4- [ (2 -phénylhydrazino) méthylène] -1-pipéridinecarboxylate de 1, 1-diméthyléthyle avec un rendement quantitatif. Stade B
On dissout 6,71 g du produit obtenu au stade précédent dans 145 ml d'acide acétique. On chauffe à reflux cette solution pendant une heure puis on évapore l'acide acétique. On rajoute du toluène au résidu et on évapore à nouveau. On obtient 7,3 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/acétone 95/5. 20454PC
123 On obtient 1,82 g du composé 1, 4, 5, 7-tétrahydro-4-oxo-l- phényl-6ff-pyrazolo [3, 4-c] pyridine-6-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle de formule brute C17H19N303 (M = 313,36 g) . Le rendement correspondant est de 28%. Stade C
On mélange 300 mg du produit obtenu au stade précédent dans 10 ml d'ethanol. On ajoute 3 ml de dichlorométhane puis 115 mg de NH0-CH2-CH-CH2-HC1 et 0,23 ml de pyridine. On agite à 20 °C pendant 3 heures puis on dilue le milieu réactionnel avec du dichlorométhane. La solution est lavée à l'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient 355 mg du composé 1,4,5,7- tétrahydro-1-phényl-4- [ (2 -propényloxy) imino] -6H-pyrazolo [3,4- c] yridine-6-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle de formule brute C2oH24N403 (M ≈ 368,44 g).
Le rendement correspondant est quantitatif. Stade D
On dissout 0,355 g du produit obtenu au stade précédent dans 5 ml d'acide acétique. On refroidit la solution à 10°C et on ajoute en plusieurs fois 500 mg de NaBH3CN. On agite pendant
5 heures à température ambiante puis le milieu réactionnel est dilué avec 150 ml d'acétate d'éthyle. Le milieu est refroidi à
0°C avant d'être neutralisé par 35 ml d'une solution de soude
2N. On agite encore 15 minutes à 0°C et on extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par des solutions aqueuses de soude IN puis séchées sur sulfate de magnésium.
Après évaporation sous pression réduite du solvant, on obtient
360 mg de produit brut qui sont purifiés par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/acétone 95/5. Après évaporation des solvants, on obtient 310 mg du composé 1, 4, 5, 7-tétrahydro-l-phényl-4- [ (2- propényloxy) amino] -6H-pyrazolo [3 , 4-c] pyridine-6-carboxylate de
1, 1-diméthyléthyle de formule brute C20H26 N403 (M = 370,46 g).
Le rendement correspondant est de 86%. Stade E
On procède comme au Stade I de l'Exemple 1 avec 305 mg du produit obtenu au stade précédent, 3 ml d'acétate d'éthyle, 20454PC
124 3 ml d'une solution d'HCl 5 , 5M dans l'acétate d'éthyle. On obtient 256 mg du composé Dichlorure de 4, 4, 6, 7-tétrahydro- 1- phényl-4- [ (2 -propényloxy) amino] -lH-pyrazolo [3 , 4-c] pyridine de formule brute C15Hι8N40, 3HC1 (M = 379,72 g). Le rendement correspondant est de 90%. Stade F
On procède comme au Stade K de l'Exemple 1 avec 197 mg du produit obtenu au stade précédent, 32 ml d' acétonitrile, 0,44 ml de triéthylamine, et 40 μl de diphosgene. On obtient 76 mg du composé 1, 4 , 5, 8-tétrahydro-l-phényl-5- (2- propényloxy) -6H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépin-6-one de formule brute CιSHιSN402 (M = 296,33 g) . Le rendement correspondant est de 49%. Stade G On procède comme au Stade G de l'Exemple 18 avec 71 mg du dérivé obtenu au stade précédent. 7 ml de dichlorométhane, 35 μl d'acide acétique et 139 mg de Pd(Pφ3)4. Le produit obtenu est ensuite traité par 8 ml de pyridine et 153 mg du complexe pyridine-S03. On obtient 136 mg du composé sel de 1- propenyltriphenylphosphonium de 1, , 5 , 8 -tétrahydro-1-phényl-5- (sulfooxy) -6JT-4, 7-méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépin-6-one de formule brute C21H0P, C13HnN405S (M = 638,69 g). Le rendement correspondant est de 71,8%. Stade H On procède comme au Stade R de l'Exemple 12 avec 136 mg du produit obtenu au stade précédent et 45 g de résine Dowex. On obtient 67 mg du composé sel de sodium de 1,4, 5, 8-tétrahydro-1- phényl-5- (sulfooxy) -6H-4 , 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépin- 6-one de formule brute Cι3HnN4Na05S (M = 358,31 g) . Le rendement correspondant est de 88%.
LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 335 et (2M+H) ' = 671. RMN du proton, D20, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
5,04 (d) : N-CH2-CH-C= ; 3,48 (d) et 3,84 (dd) : N-CH2-CH- C= ; 4,48 et 4,74 : N-CH2-C= ; 7,50 (m), 7,57 (m), 7,45 (m) : les 5 H du noyau aromatique ; 7,85 (s) : N=CH-C=. 20454PC
125 Exemple 47
Sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-l-phényl-5- (sulfooxy) - 1H-4, 7 -méthanopyrazolo [3,4-e] [1,3] diazépine-8- carboxamide Stade A
On procède comme au Stade C de l'Exemple 1 avec 312 mg du produit obtenu au Stade B de l'Exemple 46, 20 ml de méthanol et 38 mg de NaBH4. On obtient 312 mg du composé 1, 4 , 5 , 7-tétrahydro- 4-hydroxy-1-phényl -6H-pyrazolo [3 ,4-c] pyridine-6-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle de formule brute C16H2iN3θ3 (M = 315,38 g). Le rendement correspondant est de 99% . Stade B
On procède comme au Stade G de l'Exemple 1 avec 160 mg du produit obtenu au stade précédent, 4 ml de THF anhydre et 0,89 ml d'une solution 1,7M de tert-butyllithium dans le pentane et en présence d'un courant gazeux de C02. Le produit obtenu est ensuite acidifié par HCl 2N puis traité par du diazométhane et l'on obtient 115 mg du composé 1,4,5,7- tétrahydro-4-hydroxy-1-phényl - 6H-pyrazolo [3 , 4-c] pyridine-6 , 7- dicarboxylate de 6- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 7-méthyle de formule brute C19H23N305 (M = 373,41 g) .
Le rendement correspondant est de 60%. Stade C
On procède comme au Stade H de l'Exemple 1 avec 157 mg du produit obtenu au stade précédent, 5 ml de dichlorométhane, 90 μl de triéthylamine, 110 mg de MS20 et 156 mg de benzylhydroxylamine . On obtient 102 mg du composé 1,4,5,7- tétrahydro-1-phényl-4- [ (phénylméthoxy) amino] -6H-pyrazolo [3,4- c] pyridine-6, 7-dicarboxylate de 6- (1, 1-diméthyléthyle) et de 7-méthyle de formule brute C26H30NOs (M = 478, 55 g) . Le rendement correspondant est de 50,6%. Stade D
On procède comme au Stade I de l'Exemple 1 avec 102 mg du produit obtenu au stade précédent, 1 ml d'acétate d'éthyle, 1 ml de méthanol et 1 ml d'une solution HCl 5,5M dans l'acétate d'éthyle. On obtient 91 mg du composé dichlorhydrate de 4, 5,6, 7-tétrahydro-l-phényl-4- [ (phénylméthoxy) amino] - 1H- 20454 PC
126 pyrazolo [3 , 4-c] pyridine-7-carboxylate de méthyle de formule brute C2ιH22N403,3HCl (M *= 487,82 g). Stade E
On procède comme au Stade K de l'Exemple 1 avec 90 mg du composé obtenu au stade précédent, 10 ml d' acetonitrile, 150 ml de triéthylamine, 14 μl de diphosgene. On obtient 72 mg du composé trans-4 ,5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-l-phényl-5-
(phênylméthoxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-8- carboxylate de méthyle de formule brute C22H2oN404 (M = 404,43 g) . Le rendement correspondant sur les deux stades D et E est de 84%.
Stade F
On procède comme au Stade A de l'Exemple 7 avec 72 mg du produit obtenu au stade précédent, 1,5 ml de dioxanne, 1,5 ml d'eau et 0,2 ml d'une solution de soude IN. On obtient 69 mg du composé trans-acide 4 , 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-l-phényl-5- (phénylméthoxy) -1H-4, 7 -méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépine-8- carboxylique de formule brute C2ιHι8N404 (M = 390,4 g) . Le rendement correspondant est de 99%. Stade G
On procède comme au Stade D de l'Exemple 7 avec 68 mg du produit obtenu au stade précédent, 2 ml de DMF, 112 mg de BOP, 36 mg de HOBt, 20 mg de NH4C1 et 123 μl de DIPEA. On obtient 50 mg du composé trans-4 , 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-l-phényl-5- (phénylméthoxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-8- carboxamide de formule brute C2ιHι9N503 (M = 389,42 g) . Le rendement correspondant est de 72%. Stade H
On procède comme au Stade M de l'Exemple 1 avec 50 mg du composé obtenu au stade précédent, 5 ml de méthanol, 95 mg de palladium sur charbon à 10% et 4 ml de THF. On obtient 36,8 mg du composé trans-4, 5, 6, S-tétrahydro-S-hydroxy-ô-oxo-l-phényl- l.H'^, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine- 8-carboxamide de formule brute Cι4Hι3N503 (M = 299,29 g). Le rendement correspondant est de 95%. 20454PC
127 Stade I
On procède comme au Stade N de l'Exemple 1 avec 36,8 mg du produit obtenu au stade précédent, 5 ml de pyridine, 60 mg du complexe pyridine-S03. Le produit obtenu est traité comme indiqué au Stade R de l'Exemple 12 avec 25 g de résine Dowex. On obtient 24 mg du composé sel de sodium de trans-4 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-l-phényl-5- (sulfooxy) -lH-4,7- méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide de formule brute C14Hι2N50sS , Na (M = 401,34 g). Le rendement correspondant est de 48%.
LC/SM (électrospray négatif), m/z : M" = 378. (2M + Na) " = 779. RMN du proton, D20, 300 MHz, déplacement chimique et multiplicité :
3,40 (d) , 3,76 (dd) : N-CHa-CH≈C- ; 5,07 (d) : N-CH2-CH=C= ; 5,62 (s) : N-CH-C= ; 7,50 (m), 7,55 (m), 7,44 (m) : les 5 H du noyau aromatique.
ETUDE PHAR ACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit la même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne . Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37°C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en μg/ml . On effectue ainsi des tests avec les produits de l'invention suivants :
- le sel de triethylammonium de 5, 6-dihydro-6-oxo-N2- phényl-5 (sulfooxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [1,3] diazépine-2 , 8 (8H) -dicarboxamide (A), - le sel de sodium de 4 , 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4-e] [1, 3] diazépine 1-carboxamide (B) ,
- le sel de sodium de 1,4, 5, 8-tétrahydro-1- [ (4- méthoxyphényl) méthyl] -5- (sulfooxy) - 6H-4 , 1- 20454PC
128 méthanopyrazolo [3 ,4 -e] [1, 3] diazépin-6-one (C) ,
- le sel de sodium de trans-4 , 5, 6, 8-tétrahydro-2- (2- méthylphényl) -6-oxo-5- (sulfooxy) - , 7-méthano-7H- thiéno [2, 3-e] [1 , 3] diazépine-8 -carboxamide (D) , - le sel de sodium de trans-4 , 5 , 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -2- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4 , 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-8 -carboxamide (E) ,
- le sel de sodium de trans-2- (2-éthylphényl) -4 , 5 , 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4 , 7-méthano-7H-thieno [2 , 3 - e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide (F),
- le sel de sodium de trans-8- (2 , 3-dihydroxypropoxy) - 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -1, 4-meth.ano-4.FJ-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxamide (G) ,
- le sel de sodium de trans-3- (4-fluorophényl) -4 , 6, 7, 8- tétrahydro-6-oxo-7- (sulfooxy) -5 , 8-méthano-5ff-thieno [2,3- e] [1, 3] diazépine-4-carboxylate d'éthyle (H),
- le sel de sodium de trans-2 , 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-2- phényl-5- (sulfooxy) -4H-4 , 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide (I), - le sel de sodium de 1, , 5, 8-tétrahydro-l-phényl-5- (sulfooxy) -6iï-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépin-6- one (J) ,
- le sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-1- phényl-5 (sulfooxy) -1H-4 , 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide (K) .
Ces composés ont les activités regroupées dans le tableau suivant :
Gram-positif CMI μg/ml à 24 heures Composés
S. aureus SG511 0,3 - 40 A à K
E. faecium M 78 L 2,5 - 80 A et C à K
S. pyogenes A561 < 0,15 - 2,5 A à K
Gram-nëgatif CMI μg/ml à 24 heures
E. coli UC1894 < 0,15 - 2,5 B à G
E. coli 250HT7 0,3 - 80 B,C,F,G
E. cloacae 1321E < 0,15 - 10 B et D à G
E. coli K 12 1,2 - 10 A et H à K
E. coli DB 10 < 0,15 - 2,5 A et H à K 20454PC
129 Les composés selon l'invention montrent donc une activité anti-bactérienne .
11/ ACTIVITE INHIBITRICE DE β-LACTAMASES Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des activités inhibitrices marquées contre les β-lactamases de diverses souches bactériennes et ces propriétés thérapeutiquement intéressantes peuvent être déterminées in vitro sur des β- lactamases isolées :
A. Préparation des β-lactamases Tem-1 et P99
Les β-lactamases sont isolées à partir de souches bactériennes résistantes aux pénicillines et aux cephalosporines (Teml et P99 sont respectivement produites par E. coli 250HT21 et E. Cloacae 293HT6) .
Les bactéries sont cultivées dans du bouillon cœur- cervelle à 37 g/1 (DIFCO) , à 37°C. Elles sont récoltées en fin de phase exponentielle, refroidies et centrifugées. Les culots bactériens sont repris dans du tampon Phosphate de sodium 50 mM, pH 7.0 et à nouveau centrifugés. Les bactéries sont reprises dans deux volumes de ce même tampon et lysées au moyen d'une French-Press maintenue à 4°C. Après une centrifugation Ih à 100000G, à 4°C, les surnageants contenant la fraction soluble des extraits bactériens sont récupérés et congelés à -80°C.
B . Détermination de l'activité β-lactamases
La méthode utilise comme substrat la Nitrocéfine (OXOID) , céphalosporine chromogène, dont le produit d'hydrolyse par les Beta-lactamases est rouge et absorbe à 485 nm. L'activité β-lactamase est déterminée en cinétique par la mesure de la variation d'absorbance à 485 nm résultant de l'hydrolyse du substrat sur un spectrophotomêtre de plaques (Spectra Max Plus de Molecular Devices) . Les expériences se font à 37°C. La quantité d'enzyme a été normalisée et les mesures se font en vitesse initiale. 20454PC
130
C. Détermination de l'activité inhibitrice des β-lactamases Deux mesures sont effectuées, sans préincubation et avec préincubation de l'enzyme et de l'inhibiteur (5 mn) , afin de tester 1' irréversibilité de la réaction. Les produits sont testés à 6 ou 8 concentrations en duplicate. Le mélange réactionnel contient 100 μM de Nitrocéfine et du tampon phosphate de sodium 50 mM pH 7.0.
D. Calculs des CI50
Les Vitesses d'hydrolyse sont mesurées avec et sans inhibiteur. On détermine la concentration d'inhibiteur qui inhibe de 50% la réaction d'hydrolyse de la Nitrocéfine par l'enzyme (CI50) . Le traitement des données est réalisé à l'aide du logiciel GraFit (Erathycus Software).
Figure imgf000131_0001
20454PC
131 CI50 après 5 mn de pré incubation avec l'enzyme.
Exemples de composition pharmaceutique :
1) On a préparé une composition pharmaceutique pour injection dont les ingrédients sont les suivants :
- composé de l'exemple 500 mg
- excipient aqueux stérile q.s.p. 10 ml
2) On a préparé une composition pharmaceutique (lyophilisât) pour injection renfermant :
- d'une part : composé de l'exemple 500 mg
- d'autre part : Cefotaxime 1 g
- excipient aqueux stérile q.s.p 5 ml
Les deux principes actifs peuvent, si désiré, être introduits séparément dans deux ampoules ou flacons distincts.

Claims

20454PC
132 REVENDICATIONS
1) Composé de formule générale, ou l'un de ses sels avec une base ou un acide :
Figure imgf000133_0001
dans laquelle : a) ou bien RI représente un atome d'hydrogène, un radical COOH, COOR, CN, (CH2)n,R5, CONRsR7 ou ;
Figure imgf000133_0002
R est choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pyridyle, un radical -CH2-alkényle renfermant au total de 3 à 9 atomes de carbone, un groupe (poly) alkoxyalkyle renfermant 1 à 4 atomes d'oxygène et 3 à 10 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 a 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un radical OH, NH2, N02, alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène,
R5 est choisi dans le groupe constitué par un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, R étant défini comme ci- dessus, Rs et R7 sont individuellement choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone et aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone et un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un radical pyridyle, n' est égal à 1 ou 2 , R3 et R4 forment ensemble un phényl ou un hétérocycle à 20454 PC
133 caractère aromatique à 5 ou 6 sommets renfermant de 1 à 4 héréroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, substitué par un ou plusieurs groupements R' , R' étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux -(0)a-(CH2)b-(0)a-C0NR5R7, - (O) a- (CH2) b-0S03H, - (O) a- (CH2) b-S03H, -(0)a-S02R,- (0)a-S02-CHal3, - (O) a- (CH2)b-NR6R7, - (0)a- (CH2)b-NH-COOR,- (CH2)b-COOH, - (CH2) b-COOR, -OR", OH, -(CH2)b- phényle et -(CH2)b - hétérocycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le phényle et 1 'hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes, alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou CF3, R, R6 et R7 étant tels que définis précédemment, R" étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone substitués par un ou plusieurs radicaux hydroxy, hydroxy protégés, oxo, halogène ou cyano, a étant égal à O ou 1 et b étant un entier de 0 à 6 , étant entendu que lorsque R' est OH, Ri représente le radical CONRgR7 dans lequel R6 ou R7 est un alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone b) ou bien R représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CH2)n-ιR5, n'i étant égal à 0, 1 ou 2 et R5 étant tel que défini ci-dessus, et Ri et R3 forment ensemble un phényle ou un hétérocycle substitué, tel que défini ci-dessus, dans les deux cas a) et b)
R2 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et les radicaux R, S(0)mR, OR, NHCOR, NHCOOR et NHS02R, R étant tel que défini précédemment et m étant égal à 0,1 ou 2,
X représente un groupement divalent -C(0)-B- relié à l'atome d'azote par l'atome de carbone,
B représente un groupement divalent -0-(CH2)n**- lié au carbonyle par l'atome d'oxygène, un groupement -NR8- (CH2)n**- ou -NR8-0-relié au carbonyle par l'atome d'azote, n" est égal à 0 ou 1 et R8 est choisi dans le groupe constitué par un atome 20454PC
134 d'hydrogène, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y_ , OY*-., Y2, OY2, Y3, 0-CH2-CH2-S (O)m-R, SiRaRbRc et OSiRaRbRc, Ra, Rb et Rc représentant individuellement un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, et R et m étant définis comme précédemment,
Y est choisi dans le groupe constitué par les radicaux COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHS02R, CH2COOH, CH2COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-COOH, CF2-COOR, CN, CH2CN, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tétrazole, CH2tétrazole protégé, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR) (OH) , CH2PO (R) (OH) et CH2P0(0H)2,
Yi est choisi dans le groupe constitué par les radicaux S02R, S02NHCOH, S02NHC0R, S02NHCOOR, S02NHCONHR, SO2NHC0NH2 et S03H, Y2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux PO(OH)2, PO(OR)2, PO (OH) (OR) et PO (OH) (R) ,
Y3 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux tetrazole, • tetrazole substitué par le radical R, squarate,
NH ou NR tetrazole, NH ou NR tetrazole substitué par le radical R, NHS02R et NRS02R, CH2 tetrazole et CH2 tetrazole substitué par le radical R, R étant défini comme ci-dessus, n est égal à 1 ou 2.
2) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 1.
3) Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène.
4) Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 et R4 forment ensemble un phényle substitué ou un hétérocycle substitué.
5) Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 1' hétérocycle substitué est un thiênyle substitué ou un pyrazolyle substitué par un ou plusieurs des substituants définis dans la revendication 1. 20454PC
135
6) Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Rx est choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène et les groupements COOCH3, COOC2H5, CONH2, CONHCH3 et CONHOCH3.
7) Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que B représente un groupement -NR8- (CH2) n>* dans lequel n" est égal à O.
8) Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R8 est un groupement OY dans lequel Y est choisi parmi les groupements CH2COOH, CH2COOR, CHF-COOH, CHF- COOR, CF2-COOH, CF2-COOR, CN, CH2CN, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tétrazole, CH2têtrazole protégé, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2P0 (OR) (OH) , CH2PO (R) (OH) et CH2PO (OH) 2 ou OYi dans lequel Yx est choisi parmi les groupements S02R, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR et S03H, R étant tel que défini à la revendication 1.
9) Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R' est choisi dans le groupe constitué par -0-CH2-CHOH-CH2OH, -CH2-CH2-NH2, -CH2-C002H5, -CH2- CH2-Phényl, -CH2-Phényl, -0-CO-NHPhényl , -0-CO-NHC2H5, -0-S02- CF3/ -0-(CH2)2-0-S03H, -0-(CH2)2-0-CH3,
-CHa-COOH, -0-CH2- (2, 2-diméthyl-l, 3-dioxolan-4-yl) , -CO-NH2, -CO-NH Phényl, -CH2- (p-0CH3 Phényl) et Phényl éventuellement substitué par CH3, C2H5, F et CF3.
10) Composés de formule (I) , telle que définie à la revendication 1, dont les noms suivent : - le sel de triethylammonium de 5, 6-dihydro-6-oxo-N2- phényl-5 (sulfooxy) -4H-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1,3] diazépine-2 , 8 ( 8H) -dicarboxamide,
- le sel de sodium de 4,5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine -1-carboxamide,
- le sel de sodium de 1,4, 5, 8-tétrahydro-1- [ (4- méthoxyphényl) méthyl] -5- (sulfooxy) -6H-4, 7- 20454PC
136 méthanopyrazolo [3, -e] [1,3] diazépin-6-one,
- le sel de sodium de trans-4 , 5 , 6, 8 -tétrahydro- 2- (2- méthylphényl ) -6-oxo-5- (sulfooxy) - , 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine- 8 -carboxamide, - le sel de sodium de trans-4, 5, 6, 8-tétrahydro-6-oxo-5-
(sulfooxy) -2- [2- (trifluorométhyl) phényl] -4, 7-méthano- 7H-thieno [2, 3-e] [1, 3] diazépine-8 -carboxamide,
- le sel de sodium de trans -2- (2 -éthylphényl) -4 , 5 , 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4 , 7-méthano-7H- thieno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine- 8 -carboxamide,
- le sel de sodium de trans-8- (2, 3-dihydroxypropoxy) - 1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4H- 2 , 4 -benzodiazépine- 5-carboxamide ,
- le sel de sodium de trans-3- (4-fluorophényl) -4 , 6, 7, 8- tétrahydro- 6-oxo-7- (sulfooxy) -5, 8-méthano-5Jî- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine-4 -carboxylate d'éthyle,
- le sel de sodium de trans-2,5, 6, 8 -tétrahydro- 6 -oxo-2- phényl-5- (sulfooxy) -4H-4 , 7-méthanopyrazolo [3 , 4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide, - le sel de sodium de 1, 4, 5, 8-tétrahydro-l-phényl-5-
( sulfooxy) -6JJ-4, 7-méthanopyrazolo [3,4- e] [1, 3] diazépin-6-one,
- le sel de sodium de trans-4 , 5, 6, 8 -tétrahydro- 6 -oxo- 1- phényl-5 (sulfooxy) -1H-4, 7-méthanopyrazolo [3, 4- e] [1, 3] diazépine-8-carboxamide,
- le sel de triethylammonium de trans-2 , 5 , 6 , 8- tétrahydro-6-oxo-2- (phénylméthyl) -5- (sulfooxy) -4H-
4, 7 -méthanopyrazolo [3 ,4-e] [1, 3] diazépine-8- carboxylate de méthyle, - le sel de triethylammonium de trans-4, 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-l- (2 -phényléthyl) -5- (sulfooxy) -1H- 4, 7-méthanopyrazolo [3 , 4-e] [1,3] diazépine-8- carboxylate de méthyle,
- le sel de triethylammonium de trans-4, 5, 6, 8- tétrahydro- 8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -1H-
4, 7 -méthanopyrazolo [3, 4-e] [1,3] diazépine- 1-acétate d'éthyle, 20454PC
137
- le sel de triethylammonium de trans-5, 6-dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5- (sulfooxy) -4H-4,7- méthanopyrazolo [3 , -e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétate d' éthyle, - le sel de di- (triethylammonium) de l'acide trans-5,6- dihydro-8- (méthoxycarbonyl) -6-oxo-5-sulfooxy-4H-4, 7- méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine-2 (8H) -acétique,
- le sel de pyridinium de trans-1- (aminocarbonyl) - 4,5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -1H-4, 7- méthanopyrazolo [3 , 4 -e] [1, 3] diazépine- 8 -carboxylate de méthyle,
- le sel de pyridinium de trans-2- (aminocarbonyl) - 2,5,6, 8-tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4H-4, 7- méthanopyrazolo [3,4-e] [diazépine- 8 -carboxylate de méthyle,
- le sel de sodium de trans-2- (4-fluorophényl) -4 , 5, 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4 , 7-méthano-7H- thiéno [2, 3-e] [1, 3] diazépine- 8 -carboxylate de méthyle,
- le sel de sodium de trans-2 (aminocarbonyl) -4 , 5 , 6, 8- tétrahydro-6-oxo-5- (sulfooxy) -4 , 7-méthano-7H- thiéno [2 , 3-e] [1, 3] diazépine- 8 -carboxylate de méthyle,
- le sel de sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-9- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (sulfooxy) -1,4- méthano-4H-2 , 4 -benzodiazépine-5 -carboxylate d' éthyle, - le sel de sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-N- méthoxy-8 - [ (2 méthoxyéthoxy) méthoxy] -3 -oxo-2 - (suifoxy) -1 , 4-méthano-4H-2 , 4-benzodiazépine-5- carboxamide ,
- le sel de sodium de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-8- [ [ (phénylamino) carbonyl] oxy] -2- (sulfooxy) -1,4- méthano-4H-2 , 4 -benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle,
- le sel de sodium de trans-8- [ [ (éthylamino) carbonyl] oxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3-oxo- 2- (sulfooxy) -l,4-méthano-4H-2,4-benzodiazëpine-5- carboxylate d'éthyle,
- le sel de sodium de trans-1 , 2 , 3 , 5-tétrahydro-3-oxo-2- (sulfooxy) -8- [ [trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1,4- 20454PC
138 méthano-4H-2 , 4 -benzodiazépine-5-carboxylate d' éthyle,
- le sel disodique de trans-1, 2 , 3 , 5-tétrahydro-3 -oxo-2- (sulfooxy) -8- [2- (sulfooxy) éthoxy] -1, 4-méthano-4H-2 , 4- benzodiazépine-5-carboxamide, - le sel de sodium de trans-8- [ (2 , 2-diméthyl-l, 3 - dioxolan-4-yl) méthoxy] -1,2,3, 5-tétrahydro-3 -oxo-2- (sulfooxy) -1, 4-méthano-4H-2, 4 -benzodiazépine-5- carboxamide .
- Sel de triethylammonium de trans-2 , 5, 6, 8-tétrahydro- 6-OXO-2- (2 -phényléthyl) -5- (sulfooxy) -4H-4,7- méthanopyrazolo [3, 4-e] [1, 3] diazépine-8-carboxylate de méthyle.
11) Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comporte : a) une étape au cours de laquelle on fait réagir, avec un agent de carbonylation, le cas échéant en présence d'une base, un composé de formule (II) :
Figure imgf000139_0001
dans laquelle : a) ou bien R' _ représente un atome d'hydrogène, un
Figure imgf000139_0002
R9 est choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pyridyle, un radical -CH2-alkényle renfermant au total de 3 à 9 atomes de carbone, aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un radical N0 , OH protégé, NH2 protégé, alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène,
R'5 est choisi dans le groupe constitué par un radical 20454PC
139 OH protégé, CN, NH2 protégé, CO-NReR7, COOH protégé, COOR9, OR9, R9 étant défini comme ci-dessus, n', Rs et R7 sont tels que définis à la revendication 1,
R3 et R'4 forment ensemble un phényl ou un hétérocycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements Rio,
Rio étant choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène et les radicaux alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, oxo, halogène ou cyano, ou par un radical alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, halogèno, OH protégé, -OR, OR", R" étant tel que défini précédemment, - (CH2)b-phényle ou -(CH2)b- hétérocycle, éventuellement substitué, tel que défini dans les revendications 1 à 10, b) ou bien R'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CH2)n>ιR'5, n'i étant égal à 0, 1 ou 2 et R'5 étant tel que défini ci-dessus, et R'i et R3 forment ensemble un phényle ou un hétérocycle éventuellement substitué, tel que défini ci-dessus pour R3 et R' , dans les deux cas a) et b)
R'2 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et les radicaux R9, S(0)mR9, OR9, NHCOH, NHCOR9, NHCOOR9 et NHS02R9, R9 étant tel que défini précédemment et m étant tel que défini à la revendication 1, ZH représente un groupement HO-(CH2)n.., HNR' 8- (CH2) n"- ou HNR' g-O-, n" est tel que défini à la revendication 1 et R'8 représente un atome d'hydrogène, un radical R9, OH protégé, 0R9, Y', 0Y«, Y'i, OY'i, Y'2, 0Y'2, Y'3 0-CH2-CH2-S (O) m-R» , SiRaRbRc et OSiRaRbRc, Ra, Rb et Rc représentant individuellement un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone et R9 et m étant défini comme précédemment,
Y' est choisi dans le groupe constitué par les radicaux COH, CORg, COORg, C0NH2, C0NHR9, CONHS02R9, CH2COOR9, CH2tétrazole 20454PC
140 protégé, CH2S02R9, CH2PO(OR9)2, CONHOH protégé, CH2COOH protégé, CH2CONHOH protégé, CH2S03 protégé, CH2PO(OR) (OH) protégé, CH2PO(R) (OH) protégé et CH2PO (OH) _ protégé,
Y'i est choisi dans le groupe constitué par les radicaux S02R9, S02NHCOH, S02NHCOR9, S02NHCOOR9, S02NHCONH2 , S02NHCONHR9 et S03H protégé,
Y' 2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux P0(0R9)2, PO (OH) 2 protégé, PO (OH) (OR) protégé et PO (OH) (R) protégé, Y' 3 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux tetrazole protégé, tetrazole substitué par le radical Rg, squarate protégé, NH tetrazole protégé, NR9 tetrazole protégé, NH protégé, NR9 tetrazole substitué par le radical R9, NHS02R9 et NS02R9, R9 étant défini comme ci-dessus, et n est tel que défini dans les revendications 1 ou 2 ; en vue d'obtenir un composé intermédiaire de formule :
Figure imgf000141_0001
dans laquelle :
R'i. R'2/ R3 R'4 et n ont les mêmes significations que ci-dessus et soit Xi est un atome d'hydrogène et X2 représente un groupement -Z-C0-X3, X3 représentant le reste de l'agent de carbonylation, soit X2 est un groupement -ZH et Xi représente un groupement C0-X3, X3 étant défini comme ci -dessus ; b) une étape au cours de laquelle on cyclise l'intermédiaire obtenu précédemment, en présence d'une base ; et en ce que : c) le cas échéant, l'étape a) est précédée et/ou l'étape b) est suivie de l'une ou de plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre approprié :
- protection des fonctions réactives, - déprotection des fonctions réactives,
- estérification,
- saponification, 2 0454 PC
141
- sulfatation,
- phosphatation,
- amidification,
- acylation, - sulfonylation ;
- alkylation ;
- formation d'un groupe urée ;
- réduction d'acides carboxyliques ;
- réduction de cétones et d'aldéhydes en alcools ; - salification ;
- échange d'ions ;
- dédoublement ou séparation de diastéréoisomères ;
- oxydation de sulfure en sulfoxyde et/ou sulfone ;
- oxydation d'aldéhyde en acide ; - oxydation d'alcool en cétone ;
- halogénation ou déshalogénation ;
- carbamoylation ;
- carboxylation ;
- introduction d'un groupe azido ; - réduction d'un azido en aminé ;
- réactions de couplage d'halogénures ou de triflates aromatiques ou hétéroaromatiques ou d'azotes hétérocycliques avec des acides aryl ou hétéroaryl boroniques ; - réactions de couplage d'halogénures ou de triflates aromatiques ou hétéroaromatiques avec des réactifs stannylés ;
- hydrogénation de doubles liaisons ;
- dihydroxylation de doubles liaisons ; - cyanuration.
12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent de carbonylation est choisi dans le groupe constitué par le phosgene, le diphosgene, le triphosgene, les chloro-formiates d' aryle, d' aralkyle, d' alkyle et d'alkenyle, les dicarbonates d' alkyle, le carbonyl-diimidazole et leurs mélanges. 20454PC
142
13) Procédé selon la revendication 11 ou la revendication
12, caractérisé en ce que la réaction de carbonylation a lieu en présence d'une base.
14) Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à
13, caractérisé en ce que dans l'étape b) la base est choisie dans le groupe constitué par les aminés, les hydrures, alcoolates, a idures ou carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux.
15) Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la base est une aminé .
16) Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caractérisé en ce que le composé de formule (II) dans laquelle ZH représente un groupement HO- (CH2) n"- ou HNR' 8- (CH2)-a*.- dans lequel n" est égal à O, ou un groupement HNR'8-0-, R's étant défini comme à la revendication 11, est obtenu par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IV) :
Figure imgf000143_0001
dans laquelle R'i, R'2 et n sont définis comme à la revendication 11, R3 et R'4 ont les valeurs définies à la revendication 11 ou des valeurs précurseurs de celles définies précédemment et A représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de l'azote, par un agent de réduction, pour obtenir un composé de formule (V) :
Figure imgf000143_0002
20454PC
143
dans laquelle A, R'-*., R'2, R3, R'4 et n conservent leur signification citée dans la revendication 11, dans lequel le cas échéant, l'on remplace le groupement OH par un groupe partant, pour obtenir un composé de formule (VI) :
Figure imgf000144_0001
dans laquelle A, R'i, R'2, R3, R'4 et n conservent leur signification citée dans la revendication 11 et Ru représente un groupe partant, que l'on traite par un composé de formule ZXH2 dans laquelle Zi représente un groupement divalent -NR'8 ou -O- NR'8, R's conservant la signification citée dans la revendication 11, pour obtenir un composé de formule (VIII) ou (VIII') :
Figure imgf000144_0002
(VIII) (VIII') dans laquelle A, R'i, R'2. R3. R'4, n" et R'8 sont définis comme citée dans la revendication 11, puis, le cas échéant, par un agent de déprotection de l'atome d'azote approprié, et en ce que, le cas échéant, l'on soumet l'intermédiaire de formule (IV), (V) (VIII) ou VIII'), à une ou plusieurs des réactions décrites à l'étape c) du procédé de la revendication 11, dans un ordre approprié.
17) Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, selon lequel le composé de formule (II) dans laquelle ZH représente un groupement HNR' 8- (CH2)n**- dans lequel n" est égal 20454PC
144 à O est obtenu par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IV) telle que définie précédemment, par un composé de formule H2NR'8, pour obtenir un composé de formule (VII) :
Figure imgf000145_0001
dans laquelle A, R'i, R'2, R3, R'4. n et R'8 sont définis comme à la revendication 11, que l'on fait réagir avec un agent de réduction pour obtenir un composé de formule (VIII) :
Figure imgf000145_0002
dans laquelle A, R'i, R'2, R3, R'4, n" et R'8 sont définis comme à la revendication 11, que l'on traite, le cas échéant, par un agent de déprotection de l'atome d'azote approprié, et en ce que, le cas échéant, l'on soumet l'intermédiaire de formule (VII) ou (VIII) à une ou plusieurs des réactions décrites à l'étape c) du procécé de la revendication 11, dans un ordre approprié.
18) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
19) A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 10.
20) Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de 20454 PC
145 principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 18 et 19.
21) Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament inhibiteur de β- lactamase tel que défini à la revendication 18 ou 19 et au mois un médicament de type β-lactamines.
22) Composé de formule générale (III) ou l'un de ses sels avec un acide, notamment son chlorhydrate et son trifluoroacetate :
Figure imgf000146_0001
dans laquelle R3 et R'4 ou R'i et R3 forment ensemble un phényl ou un hétérocycle à caractère aromatique, substitué par un radical - (CH2)b-phényle ou - (CH2)b-hétérocycle à caractère aromatique, éventuellement substitué, tel que défini à la revendication 1, l'ensemble des autres valeurs étant définies comme à la revendication 11.
23) Composé de formule générale (III) ou l'un de ses sels avec acide, notamment son chlorhydrate et son trifluoroacetate :
Figure imgf000146_0002
dans laquelle R'i représente un radical CONR6R7 dans lequel Rs ou R7 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, l'ensemble des autres valeurs étant définies comme à la revendication 11.
24) Composés de formules (II) ou l'un de leurs sels avec un 20454PC
146 acide, notamment son chlorhydrate et son trifluoroacetate
Figure imgf000147_0001
dans laquelle R3 et R'4 ou R'i et R'3 forment ensemble un phényl ou un hétérocycle à caractère aromatique, substitué par un radical - (CH2)b-phényle ou - (CH2) -hétérocycle à caractère aromatique, éventuellement substitué, tel que défini à la revendication 1, l'ensemble des autres valeurs étant définies comme à la revendication 11.
25) Composés de formules (II) ou l'un de leurs sels avec un acide, notamment son chlorhydrate et son trifluoroacetate :
Figure imgf000147_0002
dans laquelle R'i représente un radical CONRsR7 dans lequel Rg ou R7 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, l'ensemble des autres valeurs étant définies comme à la revendication 11.
26) Composés de formules (IV), (V) et (VI) ou l'un de leurs sels avec un acide, notamment leurs chlorhydrates et leurs trifluoroacétates :
Figure imgf000147_0003
dans lesquelles A et Ru sont définis comme à la revendication 16 et l'ensemble des autres valeurs dont définies comme à la revendication 22. 20454 PC
147
27) Composés de formules (IV), (V) et (VI) ou l'un de leurs sels avec un acide, notamment leurs chlorhydrates et leurs trifluoroacétates tels que définis à la revendication 26, dans lesquelles R'i est défini comme à la revendication 23 et l'ensemble des autres valeurs sont définies comme à la revendication 16.
28) Composés de formules (VII), (VIII) et (VIII') ou l'un de leurs sels avec un acide, notamment leurs chlorhydrates et leurs trifluoroacétates :
Figure imgf000148_0001
dans lesquelles A et R'8 sont définies comme à la revendication 17 et l'ensemble des autres valeurs sont définies comme à la revendication 21.
29) Composés de formules (VII) et (VIII) ou l'un de leurs sels avec un acide, notamment leurs chlorhydrates et leurs trifluoroacétates tels que définis comme à la revendication 28, dans lesquelles R'1 est défini comme à la revendication 23 et l'ensemble des autres valeurs sont définies comme à la revendication 17.
PCT/FR2003/003523 2002-12-06 2003-11-28 Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases WO2004052891A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE60323135T DE60323135D1 (de) 2002-12-06 2003-11-28 Heterozyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung, besonders als antibakterielle und beta-lactamase inhibitoren
KR1020057010234A KR101146802B1 (ko) 2002-12-06 2003-11-28 헤테로사이클릭 화합물, 그 제조방법, 및 항균 약제 및베타-락타메이즈 저해제와 같은 약제로서의 그 용도
JP2004558137A JP4954477B2 (ja) 2002-12-06 2003-11-28 新規複素環化合物、それらの調製、ならびに薬剤として、特に抗菌剤およびβ−ラクタマーゼ阻害剤としてのそれらの使用
EP03789523A EP1569935B1 (fr) 2002-12-06 2003-11-28 Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
AU2003294104A AU2003294104A1 (en) 2002-12-06 2003-11-28 Heterocyclic compounds, preparation method thereof and use of same as medicaments, such as anti-bacterial medicaments and beta-lactamase inhibitors
CA2507607A CA2507607C (fr) 2002-12-06 2003-11-28 Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR02/15428 2002-12-06
FR0215428A FR2848210B1 (fr) 2002-12-06 2002-12-06 Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2004052891A1 true WO2004052891A1 (fr) 2004-06-24
WO2004052891A8 WO2004052891A8 (fr) 2005-07-28

Family

ID=32320045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2003/003523 WO2004052891A1 (fr) 2002-12-06 2003-11-28 Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1569935B1 (fr)
JP (1) JP4954477B2 (fr)
KR (1) KR101146802B1 (fr)
AT (1) ATE405567T1 (fr)
AU (1) AU2003294104A1 (fr)
CA (1) CA2507607C (fr)
DE (1) DE60323135D1 (fr)
FR (1) FR2848210B1 (fr)
WO (1) WO2004052891A1 (fr)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365071B2 (en) 2002-09-05 2008-04-29 Branislav Musicki Heterocyclic compounds, preparation process and intermediates, and use as medicaments, in particular as β-lactamase inhibitors and antibacterials
FR2914923A1 (fr) * 2007-04-12 2008-10-17 Novexel Sa Nouveaux composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2921060A1 (fr) * 2007-09-14 2009-03-20 Novexel Sa Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires
WO2010038115A1 (fr) 2008-10-03 2010-04-08 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur préparation et leur utilisation comme médicaments antibactériens
WO2010041108A1 (fr) 2008-10-10 2010-04-15 Novexel Composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
WO2010041112A1 (fr) * 2008-10-10 2010-04-15 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
WO2014091268A1 (fr) 2012-12-11 2014-06-19 Naeja Pharmaceutical Inc. Nouveaux composés bicycliques et leur utilisation en tant qu'agents antibactériens et inhibiteurs de β-lactamase
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US9505761B2 (en) 2011-12-02 2016-11-29 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
US10065957B2 (en) 2016-09-28 2018-09-04 Novartis Ag Beta-lactamase inhibitors
EP3604315A1 (fr) * 2018-07-30 2020-02-05 Mutabilis Nouveaux composés hétérocycliques et leur utilisation dans la prévention ou le traitement d'infections bactériennes
US11530227B2 (en) 2018-07-30 2022-12-20 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
CN103724330B (zh) 2005-12-07 2015-08-19 巴斯利尔药物股份公司 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用
CA2881169C (fr) * 2012-08-25 2020-06-16 Wockhardt Limited Derives de 1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-7-one et leur utilisation dans le traitement d'infections bacteriennes
WO2014141132A1 (fr) * 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. Nouveaux composés hétérocycliques et leur utilisation en tant qu'agents antibactériens et inhibiteurs de β-lactamase
BR112017010132B1 (pt) * 2014-11-17 2023-02-14 Entasis Therapeutics Limited Combinações e seus usos no tratamento de infecções bacterianas resistentes
PL3512851T3 (pl) 2016-09-16 2022-11-14 Entasis Therapeutics Limited Związki stanowiące inhibitory beta-laktamazy
HUE057592T2 (hu) * 2017-05-08 2022-05-28 Entasis Therapeutics Inc Vegyületek és eljárások bakteriális fertõzések kezelésére

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676230A1 (fr) * 1991-05-07 1992-11-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
WO1995018129A1 (fr) * 1993-12-29 1995-07-06 Pfizer Inc. Antagonistes diazabiclycliques de la neurokinine
EP0818197A1 (fr) * 1996-07-08 1998-01-14 Bayer Ag Pyridines condensés hétérocycliques comme inhibiteurs de CETP
WO2000063187A1 (fr) * 1999-04-19 2000-10-26 Smithkline Beecham Corporation Inhibiteurs de fab i
WO2002010172A1 (fr) * 2000-08-01 2002-02-07 Aventis Pharma Sa Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
WO2002100860A2 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Aventis Pharma S.A. Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4698399A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3-benzodiazepin-2-ones and 1,3-benzoxazepin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676230A1 (fr) * 1991-05-07 1992-11-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
WO1995018129A1 (fr) * 1993-12-29 1995-07-06 Pfizer Inc. Antagonistes diazabiclycliques de la neurokinine
EP0818197A1 (fr) * 1996-07-08 1998-01-14 Bayer Ag Pyridines condensés hétérocycliques comme inhibiteurs de CETP
WO2000063187A1 (fr) * 1999-04-19 2000-10-26 Smithkline Beecham Corporation Inhibiteurs de fab i
WO2002010172A1 (fr) * 2000-08-01 2002-02-07 Aventis Pharma Sa Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
WO2002100860A2 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Aventis Pharma S.A. Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; PENNINGTON, F. C. ET AL: "Preparation and cyclization of substituted 1-anilino-3-halo-2- propanols and their conversion to indoles", XP002259046, retrieved from STN Database accession no. 63:62876 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; TRIEBS, WILHELM ET AL: "Experiments for the preparation of azatropolones. I. Disubstituted 1-aza-4,5-cycloheptanedione and 5-azatropolone", XP002259045, retrieved from STN Database accession no. 56:53319 *
JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE (LEIPZIG) (1961), 14, 208-17 *
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (1965), 30(8), 2801-4 *

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365071B2 (en) 2002-09-05 2008-04-29 Branislav Musicki Heterocyclic compounds, preparation process and intermediates, and use as medicaments, in particular as β-lactamase inhibitors and antibacterials
FR2914923A1 (fr) * 2007-04-12 2008-10-17 Novexel Sa Nouveaux composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
WO2008142285A1 (fr) * 2007-04-12 2008-11-27 Novexel Composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
AU2008252799B2 (en) * 2007-04-12 2013-08-15 Novexel New nitrogenated heterocyclic compounds, their preparation and use as antibacterial drugs
RU2465276C2 (ru) * 2007-04-12 2012-10-27 Новексель Содержащие азот гетероциклические соединения, их получение и применение их в качестве антибактериальных лекарственных средств
US8288553B2 (en) 2007-09-14 2012-10-16 Alain Priour Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates
FR2921060A1 (fr) * 2007-09-14 2009-03-20 Novexel Sa Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires
WO2009090320A1 (fr) * 2007-09-14 2009-07-23 Novexel Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires
CN102056901B (zh) * 2007-09-14 2014-09-03 阿斯利康法国控股公司 二取代哌啶及其中间体的制备方法
WO2010038115A1 (fr) 2008-10-03 2010-04-08 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur préparation et leur utilisation comme médicaments antibactériens
CN102203094A (zh) * 2008-10-03 2011-09-28 诺韦克塞尔公司 新颖的含氮杂环化合物，其制备及其作为抗菌药物的用途
US8067435B2 (en) 2008-10-03 2011-11-29 Astrazeneca Ab Nitrogen-containing heterocyclic compounds, their preparation and their use as antibacterial drugs
CN102203094B (zh) * 2008-10-03 2014-04-02 阿斯利康控股法国有限公司 含氮杂环化合物，其制备及其作为抗菌药物的用途
FR2936798A1 (fr) * 2008-10-03 2010-04-09 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur praparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
EA021799B1 (ru) * 2008-10-03 2015-09-30 Астра Зенека Холдинг Франс Сас Гетероциклические азотсодержащие соединения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция
EP2845855A1 (fr) 2008-10-03 2015-03-11 Astra Zeneca Holding France Nouveaux composés hétérocycliques azotés, leur préparation et leur utilisation comme médicaments antibactériens
FR2937034A1 (fr) * 2008-10-10 2010-04-16 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
US8148366B2 (en) 2008-10-10 2012-04-03 Novexel Sa Substituted pyrazolo[3,4-E][diazepin-6-5(H)ones and analogues thereof, their preparation and their use as antibacterial medicaments
FR2936951A1 (fr) * 2008-10-10 2010-04-16 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
WO2010041112A1 (fr) * 2008-10-10 2010-04-15 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
WO2010041108A1 (fr) 2008-10-10 2010-04-15 Novexel Composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
EP2853534A1 (fr) 2008-10-10 2015-04-01 Astra Zeneca Holding France Nouveaux composés hétérocycliques azotes, leur préparation et leur utilisation comme médicaments antibactériens
US10030019B2 (en) 2011-12-02 2018-07-24 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US10544146B2 (en) 2011-12-02 2020-01-28 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US9393239B2 (en) 2011-12-02 2016-07-19 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and betalactamase inhibitors
US9505761B2 (en) 2011-12-02 2016-11-29 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
US8877743B2 (en) 2011-12-02 2014-11-04 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
WO2014091268A1 (fr) 2012-12-11 2014-06-19 Naeja Pharmaceutical Inc. Nouveaux composés bicycliques et leur utilisation en tant qu'agents antibactériens et inhibiteurs de β-lactamase
US10065957B2 (en) 2016-09-28 2018-09-04 Novartis Ag Beta-lactamase inhibitors
US10597396B2 (en) 2016-09-28 2020-03-24 Novartis Ag Beta-lactamase inhibitors
EP3604315A1 (fr) * 2018-07-30 2020-02-05 Mutabilis Nouveaux composés hétérocycliques et leur utilisation dans la prévention ou le traitement d'infections bactériennes
WO2020025543A1 (fr) * 2018-07-30 2020-02-06 Mutabilis Composés hétérocycliques et leur utilisation dans la prévention ou le traitement d'infections bactériennes
CN112513049A (zh) * 2018-07-30 2021-03-16 拜欧蒂姆公司 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的用途
US20210275542A1 (en) * 2018-07-30 2021-09-09 Mutabilis Heterocyclic Compounds And Their Use in Preventing or Treating Bacterial Infections
US11530227B2 (en) 2018-07-30 2022-12-20 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
CN112513049B (zh) * 2018-07-30 2023-11-28 拜欧蒂姆公司 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的用途
US11865118B2 (en) 2018-07-30 2024-01-09 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections

Also Published As

Publication number Publication date
DE60323135D1 (de) 2008-10-02
CA2507607C (fr) 2014-06-17
EP1569935A1 (fr) 2005-09-07
CA2507607A1 (fr) 2004-06-24
WO2004052891A8 (fr) 2005-07-28
KR101146802B1 (ko) 2012-05-21
FR2848210A1 (fr) 2004-06-11
EP1569935B1 (fr) 2008-08-20
ATE405567T1 (de) 2008-09-15
AU2003294104A1 (en) 2004-06-30
JP2006512335A (ja) 2006-04-13
KR20050088302A (ko) 2005-09-05
JP4954477B2 (ja) 2012-06-13
FR2848210B1 (fr) 2007-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7439253B2 (en) Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
EP1399444B1 (fr) Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
WO2004052891A1 (fr) Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
EP2279737B1 (fr) Composés hétérocycliques, actifs comme inhibiteurs de béta-lactamases
EP1307457B1 (fr) Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments , notamment comme anti-bacteriens
CH634073A5 (en) 1,1-Dioxides of penicillanic acid and its esters which are useful as beta-lactamase inhibitors
EP2344500A1 (fr) Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d&#39;autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
FR2746800A1 (fr) Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
EP0379412B1 (fr) Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP1537117B1 (fr) Derives benzotriazabibicycliques et son utilisation comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens
EP0431991B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP1000067B1 (fr) Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
EP3830087B1 (fr) Nouveaux composés hétérocycliques et leur utilisation dans la prévention ou le traitement d&#39;infections bactériennes
EP0966473B1 (fr) Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
US4908361A (en) Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines
KR100310592B1 (ko) (s)-1-(2(s)-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-이소인도-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-2-피리딘-카르복실산메틸에스테르및그의중간체의신규제조방법
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법
EP0161235A2 (fr) Nouveaux dérivés de thiénopyridinone, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004558137

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2507607

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003789523

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2386/DELNP/2005

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057010234

Country of ref document: KR

CFP Corrected version of a pamphlet front page
CR1 Correction of entry in section i

Free format text: IN PCT GAZETTE 26/2004 UNDER (72) DELETE "ROWLANDS, DAVID, ALAIN; 8, ILE DE MIGNEAUX, F-78300 VILLEMOMBLE (FR)."

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057010234

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003789523

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003789523

Country of ref document: EP