WO2004035529A1 - N-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 - Google Patents

N-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 Download PDF

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    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a compound of the formula (1) useful as an agrochemical intermediate: (1) A method for producing N- (2-amino-1,2-dicyanovinyl) formamidine
  • the present invention relates to a method for producing N- (amino-1,2-disocyanovinyl) formamidine (AMD) represented by the formula: Conventional technology:
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-158776 discloses a method for producing an amidine derivative represented by the following reaction formula.
  • the substituent represented by is an alkyl group or the like, and the compound of the present invention is not disclosed.
  • This reaction is thought to be via an imidoyl chloride obtained by reacting a cyano compound with hydrogen chloride as an intermediate.
  • a compound of hydrogen that is, hydrogen cyanide
  • the corresponding imidoyl chloride is produced or It was not known whether the imidoyl chloride formed was stable or not, and it was not known at all as an AMD manufacturing method.
  • DISCLOSURE OF THE INVENTION The object of the present invention is to provide an industrially superior method for producing AMD.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the industrial production process of AMD and found that the desired product can be obtained in high yield by reacting with an ether-based solvent such as dioxane, and completed the present invention.
  • the present invention is a method for producing AMD, which comprises reacting DAMN, hydrogen chloride, and hydrogen cyanide in an organic solvent.
  • the reaction is carried out by dissolving hydrogen cyanide in an organic solvent and blowing hydrogen chloride, and then adding DAMN.
  • the organic solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, and examples thereof include ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, and halogen solvents such as chloroform, and methylene chloride. Solvents are preferred, and cyclic ethers such as dioxane are particularly preferred.
  • the reaction temperature is between ⁇ 20 and 30 ° C., preferably between 0 and 10 ° C. — If the temperature is lower than 20 ° C, the reaction speed becomes slow. If the temperature is higher than 30 ° C, generated AMD is decomposed and hydrogen cyanide escapes out of the system, which is not preferable.
  • the amount of the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is 0.5 to 5 liters, preferably 1 to 2 liters per mole of DAMN.
  • the number of moles of the reaction is 1 to 5 moles, preferably 1.1 to 1.3 moles, of hydrogen cyanide per mole of DAMN, and hydrogen chloride is 2 to 3 moles, preferably 2 to 2.4 moles, based on hydrogen cyanide.
  • the reaction is usually completed in 1 to 10 hours. After the reaction is completed, the slurry is removed and dried to obtain the hydrochloride salt of AMD.However, when dioxane or the like is used, the solvent is incorporated into the crystals, so the crude crystals containing the solvent are once converted to alcohol, etc. After dissolving in water, the solvent is distilled off to obtain a high-purity AMD hydrochloride.
  • AMD can be a raw material for various compounds as shown below. 1. Synthesis of 4 (5) -amino-5 (4) -cyanoimidazole (AICN)
  • the desired product When reacting with AMD hydrochloride, the desired product can be obtained in high yield by suspending the mixture in an organic solvent or an aqueous solvent and dropping an aqueous solution of sodium hydroxide such as aqueous sodium hydroxide.
  • the organic solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, and the same solvents as those used in the production of AMD can be used.
  • the reaction is carried out without isolating AMD hydrochloride, it is advantageous to use the solvent used for producing AMD as it is.
  • the reaction temperature is -20 to 30 ° C, preferably 10 to 20 ° C. If the temperature is lower than -20 ° C, the reaction speed will be slow.
  • the amount of the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is 0.5 to 5 liters, preferably:! To 2 liters per mole of AMD hydrochloride.
  • the number of moles of the reaction is 3 to 5 moles, preferably 3.2 to 3.8 moles of alkali per mole of AMD hydrochloride.
  • the reaction is usually completed in 1 to 5 hours. After completion of the reaction, the product is neutralized with an acid, extracted with an organic solvent, and concentrated to obtain crude crystalline AICN.
  • the target product After cooling in an organic solvent of AMD hydrochloride and adding dropwise an aqueous solution of sodium hydroxide or the like, the target product can be obtained in high yield by heating to reflux.
  • the number of moles of the reaction is 4 to 10 moles, preferably 5 moles per mole of AMD hydrochloride. ⁇ 6 moles.
  • crude crystals AICA can be obtained by neutralizing with an acid and extracting with an organic solvent, or concentrating as it is.
  • the target compound can be obtained in high yield by heating and refluxing the AMD hydrochloride dissolved or suspended in an organic solvent.
  • the amount of hydrochloric acid used to produce AMD hydrochloride is 2.5 to 3.5 moles per mole of DAMN, which is higher than the usual AMD manufacturing conditions, so that it can be manufactured in one pot. Is possible.
  • DCI When AMD is isolated, DCI can also be obtained by heating in a polar solvent such as acetic acid.
  • a polar solvent such as acetic acid.
  • the production method of the present invention is, as is clear from the above-mentioned Reference Examples, capable of producing AMD which can be used as various agrochemical intermediates under mild conditions and in a high yield, and thus is industrially excellent. It is a manufacturing method.

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Description

明細書
N- ( 2—ァミノ— 1，2-ジシァノビニル） ホルムアミジンの製造方法 技術分野 本発明は、 農医薬中間体として有用な式 （1 )
Figure imgf000002_0001
で表される N- (ァミノ- 1,2—ジシァノビニル） ホルムアミジン （AMD) の製造 方法に関する。 従来の技術：
AMDはジァミノマレオニトリル（DAMN) とホルムアミジン （NH=CHNH ) とを反応させて得ていた （J.O.C Vol. 44 No. 25(1979) 4532 4536)。
しかしこの方法は原料のホルムアミジンが高価であり工業的な製法としては好 ましいものではなかつた。
また、 本発明と類似の反応として特開 2001— 158776号 （公報） に下記反応式 で示されるアミジン誘導体の製造方法が開示されている。
Figure imgf000002_0002
しかし で表される置換基はアルキル基等であり本発明の が水素の化合物 は開示されていない。 この反応は、 中間体としてシァノ化合物と塩化水素が反 応したイミドイルクロリドを経由するものと考えられるが、 が水素の化合物、 即ちシアン化水素の場合、 対応するイミドイルクロリドが生成するか、 また生 成したイミドイルクロリドが安定か否かわからず AMD の製法としては全く知 られていなかった。 発明の開示： 本発明は、 AMDの工業的に優れた製造方法を提供することをその目的とする。 本発明者等は、 AMDの工業的製法に関し鋭意研究した結果、 ジォキサン等のェ 一テル系の溶媒で反応させることにより高収率で目的物が得られることを見出 し本発明を完成した。 即ち、 本発明は、 D AMNと塩化水素とシアン化水素と を有機溶媒中で反応させることを特徴とする AMDの製造方法である。
反応は、 有機溶媒にシアン化水素を溶解させ塩化水素を吹き込んだ後、 D AM Nを加えて行われる。 反応に使用される有機溶媒は反応に不活性な溶媒ならば 特に制限はなく、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 クロ 口ホルム、 塩ィ匕メチレン等のハロゲン系溶媒が挙げられるが、 エーテル系溶媒 が好ましく、 特にジォキサン等の環状エーテル類が好ましい。
反応温度は、 — 2 0〜30°C、 好ましくは 0〜： 10°Cである。 — 20°Cより低いと反 応速度が遅くなり、 また、 30°Cより高いと生成した AMDが分解したりシアン 化水素が系外に逃げたりして好ましくない。
反応に用いる溶媒の量は特に制限がないが D AMN 1モル当たり 0.5〜 5リッ トル、 好ましくは 1〜2リットルである。
反応のモル数は、 D AMN 1モルに対しシアン化水素 1〜 5モル、 好ましくは 1.1〜： 1.3 モルであり、 塩化水素はシアン化水素に対し 2〜 3モル、 好ましくは 2〜2.4モルである。
反応は通常 1時間から 10数時間で完結する。反応終了後は、 スラリー液を除去 し乾燥することにより AMDの塩酸塩として得られるが、 ジォキサン等を用い た場合、 溶媒が結晶に取り込まれてしまうため、 溶媒を含有した粗結晶を一度 アルコール等に溶解した後溶媒を留去することにより高純度の AMDの塩酸塩 を得ることが出来る。
AMDのフリー体を得たい場合は、 得られた塩酸塩を水に溶解させ炭酸水素ナ トリウム等で中和することにより得ることが出来る。 また、 塩酸塩を苛性ソー ダ等で中和した後、 そのまま次の反応に使用することも可能である。
AMDは、 以下に示すように種々の化合物の反応原料と成りうる。 1. 4(5)-ァミノ- 5(4)-シァノイミダゾール （A I C N) の合成
Figure imgf000004_0001
(AMD塩酸塩) (AICN)
AMD塩酸塩で反応する場合は、 有機溶媒、 あるいは水溶媒に懸濁させ、 水酸化 ナトリゥム水溶液等のアル力リ水溶液を滴下することにより目的物が高収率で 得ることが出来る。
反応に使用される有機溶媒としては、 反応に不活性な溶媒ならば特に制限はな く、 AMDの製造に使用した溶媒と同様な溶媒が使用できる。 特に、 AMD塩酸 塩を単離せずに反応する場合は、 AMDの製造に用いた溶媒をそのまま使用する のが有利である。
反応温度は、 -20〜30°C、 好ましくは 10〜20°Cである。 -20°Cより低いと反応速 度が遅くなる。
反応に用いる溶媒の量は、特に制限はないが AMD塩酸塩 1モル当たり 0.5〜5 リットル、 好ましくは:!〜 2リットルである。
反応のモル数は、 AMD塩酸塩 1モルに対しアルカリ 3〜5モル、 好ましくは 3.2〜3.8モルである。
反応は、 通常 1時間から 5時間で完結する。 反応終了後は、 酸で中和した後有 機溶媒で抽出、 濃縮することにより粗結晶 AICNとして得られる。
2. 1Η-4(5)-ァミノイミダゾール -5(4)-カルポキサミド (A I C A) の合成
Figure imgf000004_0002
(AMD塩酸塩) (AICA)
AMD塩酸塩の有機溶媒中に冷却して水酸化ナ卜リゥム等のアル力リ水を滴下 した後、 加熱還流することにより目的物が高収率で得られる。
反応のモル数は、 AMD塩酸塩 1モルに対しアル力リ 4〜10モル、 好ましくは 5 〜6モルである。
反応は、 通常数時間から 10数時間で完結する。 反応終了後は、 酸で中和した後 有機溶媒で抽出、 若しくはそのまま濃縮することにより粗結晶 AICAを得るこ とが出来る。
3. 4, 5—ジシァノイミダゾール （DCI) の合成
Figure imgf000005_0001
(DCI) 有機溶媒に溶解又は懸濁させた AMD の塩酸塩を加熱還流することで目的物を 高収率で得ることが出来る。
AMD塩酸塩を単離せずに反応させる場合、 AMD塩酸塩を製造させる際の塩酸 量を通常の AMDの製造条件より多めの DAMN 1モルに対し 2.5〜3.5モル使用 することにより 1ポッ卜で製造が可能である。
又、 AMDを単離した場合は、酢酸等の極性溶媒中で加熱することによつても D C Iを得ることが出来る。 発明を実施するための最良の形態： 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
：例 1 AMD塩酸塩の合成
Figure imgf000005_0002
(AMD塩酸塩）
10°Cに冷却したジォキサン 3 Lに、 HCN97. 3 g (3. 6 Omo 1 ) を 加えた。 そこへ HC 1 275. 9 g (7. 56mo 1 ) を吹き込んだ後、 32 4. 3 g (3. 0 Omo 1 ) の DAMNを加え、 25 °Cで 8時間攪拌した。 こ のスラリーを 3 °Cに冷却して濾過し、 ジォキサンを含む AMDの塩酸塩を 64 3. O g得た。 この結晶を 30. 1 g分取してメタノール 210m 1に溶解さ せ、 濃縮、 乾燥してジォキサンを除去し、 AMD塩酸塩を 25. 4 g (純度 9 6. 7%) 得た。 （収率 98. 5%) 融点 129°C (分解）
例 1 AICNの合成
Figure imgf000006_0001
(AICN)
10°Cに冷却したジォキサン 2 Om 1に、 HCN1. 62 g (0. 060 mo 1 ) を加えた。 そこへ 3 Om 1のジォキサンに HC 14. 60 g (0. 126 mo 1 ) を溶かした溶液を添加した。 これに 5. 41 g (0. 050 m o 1 ) の DAMNを加え、 25°Cで 8時間攪拌し、 AMDを合成した。 この溶液を 3°C まで冷却し、 25%NaOH水溶液 38. 00 g (0. 238 mo 1) を徐々 に滴下して加え、 10°Cで 1. 5時間攪捽した。 35%塩酸 1 1. 50 g (0. 11 Omo 1) を添加して中和した後、 THFで抽出して AI CNの溶液を得 た。 （収率 94. 7%)
参考例 2 AICNの合成
3°Cに冷却した THF 40 Om 1に、 HCN32. 4 g (1. 2 Omo 1) を 加えた。 そこへ 600mlの THFに HC 148. 2 g (1. 32mo 1 ) を 溶かした溶液を添加した。 これに 108. 1 g (1. 0 Omo 1 ) の DAMN を加え、 25°Cで 17時間攪拌し、 AMDを合成した。 これを 3 まで冷却し、 25 %N aOH水溶液 625 g (3. 9 lmo 1 ) を徐々に滴下して加え、 2 5°Cで 2時間攪拌した。 35%塩酸 275 g (2. 64mo 1) を添加して中 和した後、 THFで抽出して A I CNの溶液を得た。 この溶液を 990. 2 g まで濃縮し、 420. O gを分取した。 これを濃縮した後、 水 1. 1 1 Lと活 性炭 7. 40 gを加え、 25°Cで 1時間攪拌し、 濾過した。 この水溶液を 14 Omlまで濃縮し、 5°Cに冷却して晶析し、 濾過して A I CNを 32. 6 g得 た。 （収率 71 %) 参考例 3 AICAの合成
Figure imgf000007_0001
(AICA)
10°Cに冷却したジォキサン 40m 1に、 HCN3. 24 g (0. 12 Omo 1 ) を加えた。 そこへ 6 Om 1のジォキサンに HC 1 9. 20 g (0. 252 mo 1 ) を溶かした溶液を添加した。 これに 10. 81 g (0. 100 mo 1) の DAMNを加え、 25 °Cで 8時間攪拌し、 AMDを合成した。 この溶液を 3 °C まで冷却し、 25 %NaOH水溶液 76. 00 g (0. 480 mo 1) を徐々 に滴下して加え、 10 で1. 5時間攪拌して A I CNを得た。 この溶液を 8 4°Cに昇温し、 溶媒を 101. 3 g留去した後、 25%NaOHを 16 g (0. 10 Omo 1 ) 追加し、 12時間還流して A I C Aの水溶液を得た。 （収率 93. 4%)
参考例 4 DCIの合成
Figure imgf000007_0002
(DCI)
5°Cに冷却した THF 2 Om 1に、 HCN1. 62 g (0. 06 Omo 1 ) を 加えた。 そこへ 30mlの THFに HC I 6. 57 g (0. 18 Omo 1 ) を 溶かした溶液を添加した。 これに 5. 41 g (0. 05 Omo 1 ) の DAMN を加え、 48時間還流し、 DC Iの THF溶液を得た。 （収率 76. 9%) 尚、 上記実施例、 参考例において定量に用いた HP LCの分析条件は以下の通 りである。
HPLC分析条件/カラム： Mightysil RP-18GP Aqua 250-4.6(5 m)、移動相： 4%CH3CN in Buffer (wt%)、 Buffer: 3mM 1一オクタンスルホン酸ナトリゥム、 40mM KH2PO4、 24mM 85%H3PO4、 カラム温度 40 ° (：、 UV:230nm、
Figure imgf000008_0001
産業上の利用可能性 本発明の製造方法は、 前記参考例からも明らかなように種々の農医薬中間体と 成り得る AMDが温和な条件でしかも高収率で得られるので、 工業的に優れた 製造方法である。

Claims

O 2004廳 529 請求の範囲
1. ジァミノマレオニトリルと塩化水素とシァン化水素とを有機溶媒中で反応さ せることを特徴とする N-( 2 -ァミノ -1，2-ジシァノビニル)ホルムァミジンの製造 方法。
2. 有機溶媒がエーテル系溶媒である請求項 1記載の製造方法。
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