WO2004016590A1

WO2004016590A1 - Sels de derives de quinuclidine, elaboration et applications

Info

Publication number: WO2004016590A1
Application number: PCT/CN2003/000687
Authority: WO
Inventors: Youhong Ni; Dengjun Zhu
Original assignee: Chengdu List Pharmaceutical Co.,Ltd
Priority date: 2002-08-16
Filing date: 2003-08-18
Publication date: 2004-02-26
Also published as: AU2003257797A1

Description

奎宁环烷衍生物的盐及其制备方法和应用技术领域：

本发明涉及 3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷与有机酸或者无机酸结合生成的一系列的衍生物及其制备方法和其在制药中的应用；具体为， 3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷与有机酸或者无机酸结合生成的一系列的衍生物在制备治疗或预防胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症，在制备抗感染性休克、抗内脏系统绞痛（如肝、胆、腎、胃和肠）、麻醉前给药和戒毒的药中的应用。背景技术：

3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷，化学结构式为：

分子式为: C₂₀H₂₉NO₂;

该化合物与盐酸结合为盐酸戊乙奎醚，英文名： Penehyc l idine Hydrochlor ide, 其化学名为 3—（2—环戊基一2—羟基一 2—苯基乙氧基）奎宁环烷盐酸盐，分子式： C_2QH₂₉N0₂■ HC1 , 分子量： 351. 92。该化合物已被证实在应用于解救有机磷中毒方面具有较好的功效和临床疗效，但未发现其他医学临床作用。发明内容：

本发明人经过锐意研究，意外地发现由 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环垸与有机酸或者无机酸结合生成一系列衍生物在制备治疗胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症，在制备抗感染性休克、抗内脏系统绞痛（如肝、胆、肾、胃和肠）、麻醉前给药和戒毒的药中具有临床应用效果；从而完成了本发明。

本发明的目的是提供一种由 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷与有机酸或者无机酸结合生成一系列衍生物及其该系列衍生物的制备方法和在制药中的应用。

本发明的具体技术方案如下：

本发明的第一方面提供由 3- ( 2-环戊基- 2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物，其化学结构通式为：

分子式：（C₂。H₂₉N0₂ ) _n-R

其中， R为除盐酸以外的无机酸（根）或者有机酸（根）； n为 1 - 3。

本发明的第二方面涉及第一方面中所述的奎宁环烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环垸与无机酸或者有机酸反应。所述反应可在溶剂存在或不存在下进行，优选在有机溶剂中进行，特别优选在乙醚中进行。优选使 3- ( 2-环戊基 -2- 羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷和 1 % ~ 70 %浓度的酸反应。

本发明的第三方面涉及含有笫一方面中所述的奎宁环垸衍生物和可药用载体或赋形剂的药物组合物。本发明的第四方面涉及 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物在制药中的应用，所述奎宁环烷衍生物的化学结构通式为：

分子式：（C₂。H₂₉N0₂ ) _n'R

其中， R为无机酸（根）或者有机酸（根）； n为 1 ~ 3；所述奎宁环烷衍生物的具体制药用途包括：在制备预防或治疗抗胆碱作用于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症药中的应用，在制备抗胆碱作用于麻醉前给药、抗感染性休克、抗内脏系统绞痛（如肝、胆、肾、胃和肠）、戒毒药中的应用。

本发明的笫五方面提供用于预防或治疗抗胆碱作用于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、泌尿生殖道肾绞痛、膀胱刺激症、抗胆碱作用于麻醉前给药、抗感染性休克、抗内脏系统绞痛（如肝、胆、肾、胃和肠）、戒毒的盐酸戊乙奎醚。

本发明的笫六方面提供疾病的预防或治疗方法，具体为预防或治疗抗胆碱作用于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中柩神经系统疾病、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症、抗胆碱作用于麻醉前给药、抗感染性休克、抗内脏系统绞痛（如肝、胆、肾、胃和肠）、戒毒的方法，其包括将本发明 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物给予哺乳动物，所述奎宁环烷衍生物的化学结构通式为：

分子式：（C₂。H₂₉N0₂ ) _n-R

其中， R为无机酸（根）或者有机酸（根）； n为 1 ~ 3。

发明的详细说明

本说明书中的 "本发明的奎宁环烷衍生物" 包括本发明第一方面~和第六方面的 "奎宁环烷衍生物" 。

本发明中的无机酸或有机酸只要是药学上可接受的酸即可，并无特殊限定。例如，作为合适的酸加成盐，可列举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磚酸盐、硝酸盐等无机盐，或乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯曱酸盐、甲磺酸益、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖酸盐等有机酸盐。

在本发明的制备方法中，可用公知方法转化成盐。在有溶剂存在下进行反应时，所述溶剂只要是对反应是惰性的即可，并无特殊限定。所述有机溶剂例如醇类、醚类、酮类和苯类等。

各反应中的生成物，可用常规的纯化手段，例如，在常压或减压下蒸镏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、柱色谱，通过洗涤，重结晶等方法可纯化。

本发明的奎宁环烷衍生物按照常规制药方法，可以在本化合物中加入常用载体、赋形剂、粘和剂、稳定剂等制剂上必要的添加剂，按照常规方法制成药物组合物₉ 例如，将本发明的奎宁环烷衍生物与药学上允许的载体（赋形剂、粘和剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、溶解辅助剂等）混合，得到药物组合物或片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶嚢剂、糖衣剂、糖浆、液体剂、乳剂、悬浊剂、注射剂（液体制剂、悬浊剂等）、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、气雾剂、喷雾剂、涂眼剂和滴鼻剂等制剂。

本发明的药物组合物的给药方式包括全身给药和局部给药，主要有：口服、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、外用。

本发明的药物组合物的剂量可以根据患者的健康状况、年龄、体重等而适当变化，通常每制剂单位含本发明的奎宁环烷衍生物

0. 01 ~ 10mg.，优选 0. 1 ~ lmg; 或浓度为 0. 025 - 3%_Q

本发明的奎宁环烷衍生物的应用范围广，特别是在制备治疗抗胆碱作用于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症药中的应用，在制备抗胆碱作用于麻醉前给药、抗感染性休克、抗内脏系统绞痛（如肝、胆、肾、胃和肠）、戒毒药中的应用具有良好的效果，扩展了该系列衍生物的新的用途。

本发明所述的在制备治疗抗胆碱作用于胃肠道疾病药中的应用包括：

A、在制备治疗消化性溃疡药中的应用；

B、在制备緩解胃肠道的张力或运动亢进而适用于激惹性肠综合症、胍乙啶引起的小肠运动亢进及治疗痢疾与直肠刺激症状药中的应用；

C、在制备治疗抑制唾液分泌、帕金森病流涎、振颤、食道机械性阻塞所造成的唾液吞咽困难药中的应用。

本发明所述的在制备治疗抗胆碱作用于眼科疾病药中的应用包括：

A、在制备扩瞳、眼底检查、防止粘连及治疗虹膜炎、角膜炎药中的应用；

B、在制备验光配镜中调节麻痹药中的应用。

本发明所述的在制备治疗抗胆碱作用于呼吸道疾病药中的应用包括：

A、在制备緩解感冒和治疗鼻炎药中的应用；

B、在制备緩解哮喘药中的应用。本发明所迷的在制备治疗抗胆碱作用于中枢神经系统疾病药中的应用主要包括：在制备治疗帕金森病药中的应用。附图说明：

图 1是实施例 1 目的产物氢溴酸戊乙奎醚的红外图谱。

图 2是实施例 2目的产物醋酸戊乙奎醚的红外图谱。

图 3是实施例 3 目的产物硫酸戊乙奎醚和硫酸氢戊乙奎醚的红外图錯。

图 4 是实施例 4 目的产物磷酸戊乙奎醚、磷酸二氢戊乙奎醚和磷酸氢二戊乙奎醚的红外图谱。具体实施方式：

实施例 1 :

本发明由 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷与溴化氢结合生成氢溴酸戊乙奎醚，其化学反应过程为：

本发明所述的氢溴酸戊乙奎醚的制备方法包括以下步驟：

A、将 3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷溶于惰性溶剂（乙醚）中，完全溶解后加入过量的氢溴酸，使其析出固体至反应完全；

B、将上述的固体按照质量比为 1 : 2. 5 溶解于乙醇中，完全溶解后加入 2 倍量于乙醇的乙醚后，静置结晶 24 小时后过滤，干燥得到目的产物。

实施例 2 :

本发明由 3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷与醋酸结合生成醋酸戊乙奎醚，其化学反应过程为：

本发明所述的醋酸戊乙奎醚衍生物的制备方法包括以下步骤：

A、将 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷和过量的醋酸反应结合；

实施例 3:

本发明由 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷按照摩尔比为 1 1和 2 1与硫酸结合分别生成硫酸氢戊乙奎醚或硫酸戊乙奎醚，其化学反应过程为：

A、将 3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷按照摩尔比为 1 1和 2 1分别与硫酸反应，得到相应产物硫酸氢戊乙奎醚和硫酸戊乙奎醚；

B、将上述的固体按照质量比为 1 : 2. 5溶解于乙醇中，完全溶解后加入 2 倍量于乙醇的乙醚后，静置结晶 24 小时后过滤，干燥得到目的产物。

实施例 4 :

本发明由 3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷分别按照摩尔比为 3 1、 1 1和 2 1与磷酸反应，生成相应的产物磷酸戊乙奎醚、磷酸二氢戊乙奎醚和磷酸氢二戊乙奎醚，其化学反应过程为：

A、将 3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷分别按照摩尔比为 3 1、 1 1和 2 1与磷酸反应，生成相应的产物磷酸戊乙奎醚、磷酸二氢戊乙奎醚和磷酸氢二戊乙奎醚；

B、将上述的固体按照质量比为 1 : 2. 5 溶解于乙醇中，完全溶解后加入 2 倍量于乙醇的乙醚后，静置结晶 24 小时后过滤，干燥得到目的产物。制剂例 1

将以下各组分用常规方法混合压片，得到 1 片中含有 lmg活性成分的片剂 100片。 -氢溴酸戊乙奎醚 …一 O.lg -羧曱基纤维素钠（崩解剂） …-" 0.2g -硬脂酸镁（润滑剂） …… O.lg -微晶纤维素 …… 4.7g

本发明的药理毒理：本发明的盐酸戊乙奎醚系选择性抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内。它能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体（M 受体）和烟碱受体（N受体）的激动作用；因此，能较好地拮抗有机磷毒物（农药）中毒引起的中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等。同时，在外周也有较强的阻断乙酰胆碱对 M 受体的激动作用；因而，能较好地拮抗有机磷毒物（农药）中毒引起的毒蕈碱样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流涎、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛或收缩等。它还能增加呼吸频率和呼吸流量，但由于本品对 M2 受体无明显作用，故对心率无明显影响；对外周 N受体无明显拮抗作用。本发明毒性较小，小鼠 LD₅。为 261. 7mg / kg (im) , 71. 2mg/kg(iv); 大鼠 LD₅₍₎450. 7mg/kg(im), 71. 2mg /kg(iv); 大鼠和狗的长期毒性试验，除出现一些常见抗胆碱反应外，未见其他异常，肌注局部刺激试验符合规定。致突变试验为阴性；在相当于人用量 75 倍内剂量无明显一般生殖性毒性；在相当于人用量 300倍内未见致畸胎作用和胚胎毒性，亦未见行为致畸胎作用。

本发明的药代动力学：健康成人肌肉注射 1 mg盐酸戊乙奎醚后， 2 分钟可在血中检测出盐酸戊乙奎醚，约 0.56 小时血药浓度达峰值，峰浓度约为 13.2(^g/L, 消除半衰期约为 10.35小时。动物实验表明本发明分布到全身各组织，以颌下腺、肺、脾、肠较多。本品主要由尿和粪便排泄， 24小时总排泄为给药量 94.17%。本发明盐酸戊乙奎醚临床前药效学研究，本发明经药效学研究后发现：

( - ) 平喘作用

1、对豚鼠离体气管作用：其具明显的对抗 Ach所致气管收缩， PA₂值为 6. 99 ± 1. 25，而阿托品的 PA₂值为 10. 51 ± 3. 30。

2、对离体豚鼠肺作用：能对抗 Ach引起的收缩， ED50为 1. 21 土 2. 58 x l O^_7mol/L，而阿托品的 ED₅₀为 0. 20 ± 0. 27 x 10— ⁷。

3、对豚鼠药物引喘作用：盐酸戊乙奎醚 lmg/ml , 0. 5mg/ml 喷雾给药均具明显的平喘作用，其 0. 5mg/ml喷雾剂量与 0. 5mg/ml 的异丙肾上腺素作用相当。

(二）、减少鼻粘膜分泌、流涕及喷嚏作用

盐酸戊乙奎醚 lmg/ml， 0. 5 mg/ml滴鼻各 2滴，滴鼻给以豚鼠后，均可显著抑制由磷酸组胺引起的鼻粘膜毛细血管扩张，使组胺所致鼻分泌物分泌明显减少， 1 mg/ml 浓度滴鼻各 2 滴，喷嚏明显减减轻。

(三）、对胃，回肠，结肠，胆嚢，膀胱的解痉作用

1、盐酸戊乙奎醚可抑制离体豚鼠胃、回肠，结肠，胆嚢，膀胱的自主收缩，对抗 Ach 引起的离体胃，回肠，结肠，胆嚢，膀胱痉挛性收缩，有明显的解痉作用。其对抗 Ach所致膀胱收缩的解痉作用明显强于阿托品。

2、盐酸戊乙奎醚静脉注射 0. 01 mg/kg , 0. 02 mg/kg , 0. 05 mg/kg 口 Ji艮给药物 0. 1 mg/kg ， 0. 2 mg/kg , 0. 5 mg/kg 均可抑制麻醉家兔 Ach所起的胃，回肠，结肠，胆嚢，膀胱痉挛性收缩，具明显的解痉作用。

实验证明，本发明的奎宁环烷衍生物中的除盐酸盐以外的其他的盐和盐酸戊乙奎醚的效果相似或者更好，对于：

a、对内脏平滑肌运动亢进引起的腹痛、腹泻、胆绞痛、肾绞痛、遗尿、尿失禁及膀胱刺激症均有效；

b、能緩解哮喘、慢支炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病引起的喘息症状；

c、可减轻帕金森症患者强直及震颤症状，并能抑制流涎及出汗过多；

d、可緩解感冒初期症状如鼻塞、流鼻涕等和鼻炎；

e、麻醉前给药有效；

f、对感染性休克有效；

g、在眼科的扩瞳及调节麻痹方面有效。

本发明所述的奎宁环烷衍生物的盐对于治疗或预防抗胆碱作用于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症、抗感染性休克、抗内脏系统绞痛（如肝、胆、肾、胃和肠）、和戒毒等疾病显示了良好的效果。

本发明所述的奎宁环烷衍生物的盐的应用范围广，特别是在制备治疗抗胆碱作用于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症药中的应用，在制备抗胆碱作用于麻醉前给药、抗感染性休克、抗内脏系统绞痛（如肝、胆、肾、胃和肠）、和戒毒药中的应用具有良好的效果，扩展了该系列衍生物的新的用途。

Claims

1、 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物，其化学结构通式为：

分子式：（C₂。H₂₉N0₂ ) _n-R

2、根据权利要求 1所述的衍生物，其中无机酸为硫酸或磷酸。

3、根据权利要求 1所述的衍生物，其中有机酸为氢溴酸或醋酸。

4、根据权利要求 1所述的奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括将 3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷与无机酸或者有机酸，在溶剂存在或不存在下进行反应。

5、根据权利要求 4所述的奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物的制备方法，其中反应在乙醚中进行。

6、根据权利要求 4或 5所述的奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物的制备方法，其中使 3- ( 2-环戊基 -2-羟基- 2-苯基乙氧基）奎宁环烷和 1% ~ 70%浓度的无机酸或者有机酸反应。

7、一种药物组合物，含用权利要求 1所述的奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物，和药学上可接受的载体或赋形剂。

8、 3- ( 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基）奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物在制备治疗或预防抗胆碱作用于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症药中的应用，在制备抗胆碱作用于麻醉前给药、抗感染性休克、抗内脏系统绞痛（如肝、胆、肾、胃和肠）、和戒毒药中的应用，其中所述奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物的化学结构通式为：

分子式：（ C₂。H₂₉N0₂ ) _n*R

其中， R为无机酸（根）或者有机酸（根）； n为 1 ~ 3。

9、根据权利要求 8所述的应用，其中奎宁环烷的有机酸或者无机酸衍生物为盐酸戊乙奎醚。

10、根据权利要求 8或 9所述的应用，其特征在于：所述的抗胆碱作用在制备治疗胃肠道疾病药中的应用包括：

A、在制备治疗消化性溃疡药中的应用；

11、根据权利要求 8或 9所述的应用，其特征在于：所述的抗胆碱作用在制备治疗眼科疾病药中的应用包括：

B、在制备验光配镜中调节麻痹药中的应用。

12、根据权利要求 8或 9所迷的应用，其特征在于：所述的抗胆碱作用在制备治疗呼吸道疾病药中的应用包括：

A、在制备緩解感冒和治疗急性鼻炎药中的应用；

B、在制备緩解哮喘药中的应用。

13、根据权利要求 8或 9所述的应用，其特征在于：所述的抗胆碱作用在制备治疗中枢神经系统疾病药中的应用主要包括：在制备治疗帕金森病药中的应用。

14、根据权利要求 1 ~ 13任一项所述的应用，其特征在于：所制得的衍生物按照常规制药方法制成的剂型，包括针剂、片剂、胶嚢、颗粒剂、滴眼剂、涂眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂。

15、根据权利要求 1 ~ 14 任一项所述的应用，其特征在于：所述的各种制剂的给药方式包括全身给药和局部给药，主要有：口服、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、外用。