WO2004007483A1 - Neue makrocyclen zur behandlung von krebserkrankungen - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Makrocyclen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Verwendung zur Behandlung von Krebserkrankungen.

Description

Neue akrocyclen zur Behandlung von Krebserkrankungen
Epothilone (DE 4138042) sind Naturstoffe mit außerordentlicher biologischer Wirkung, z.B. als Mitosehemmer, Mikrotubuli- modifizierende Agenzien, Cytotoxica oder Fungizide. Insbesondere verfügen sie über Paclitaxel-ähnliche Eigenschaften und übertreffen Paclitaxel (Taxol®) in einigen Tests noch an Aktivität. Einige Derivate befinden sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Krebserkrankungen (Nicolaou et al. in Ange . Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045; Flörsheimer et al . in Expert Opin . Ther. Patents 2001, 11, 951- 968) .
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Epothilonartige Derivate bereitzustellen, die eine höhere Wirksamkeit bzw. bessere pharmakologische Eigenschaften als die Naturstoffe und die bisher bekannten Derivate aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :
Figure imgf000003_0001
worin
R1 ein Cι_6 Alkyl-, ein C2_6 Alkinyl- oder ein C2-6 Alkenylrest ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Cι-6 Alkylrest ist,
X-Y aus folgenden Gruppen ausgewählt ist:
Figure imgf000003_0002
R3 ein Halogenatom, ein Cι_6 Alkyl-, ein C2_6 Alkenyl- oder ein Cι-6 Heteroalkylrest ist,
R4 ein Bicycloaryl-, ein Bicycloheteroarylrest oder eine Gruppe der Formel -C(R5)=CHR6 ist,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und
R6 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben. Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2 , 2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe .
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe . Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2 , 2 , 2-Trichlorethyl- , oder die Trifluormethylgruppe .
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome jeweils durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Siliziumoder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) . Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl , Acylalkyl, Alkoxycarbonyl , Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy . Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln Ra-0-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya- , Ra-0-CO-Ya-, Ra-C0-0-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, R-N (Rb) -CO-Y- , Ra-0-CO-N (Rb) -Ya- , Ra-N(Rb)-C0-O-Ya-, Ra-N(R )-C0-N(Rc)-Ya-, Ra-0-CO-0-Ya- , Ra-N(Rb) -C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS-0-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-0-CS-N (Rb) -Ya- , R-N(Rb) -CS-0-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-0-CS-0-Ya- , Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-C0-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb) -CO-S-Ya- , Ra-S-CO-0-Ya-, Ra-0-CO-S-Ya-, Ra-S-C0-S-Ya- , Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb) -CS-S-Y3- , Ra-S-CS-0-Ya- , Ra-0-CS-S-Ya-, wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine d-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rb ein Wasserstoffatom, eine Cι-C6-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C-C6-Alkinylgruppe; Rc ein Wasserstoffatom, eine Cι-C6-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rd ein Wasserstoffatom, eine Cι-C6-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe und Ya eine direkte Bindung, eine Cι-C6- Alkylen-, eine C -C6-Alkenylen- oder eine C-C6-Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome jeweils durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert- Butyloxy, Methoxymethyl , Ethoxymethyl , Methoxyethyl , Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso- Propylethylamino, Methyl-aminomethyl , Ethylaminomethyl, Di-iso- Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl , Ethoxy-carbonyl , N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl . Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitril-gruppen. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N0-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl- , Cyclobutyl-, Cyclopentyl- , Spiro [4, 5] decanyl- , Norbornyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl- , Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo [4.3.0]nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl- , Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe .
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome jeweils durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl- , Urotropinyl- , Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl- , Tetrahydro-furyl- , Oxacyclopropyl- , Azacyclopropyl- oder 2- Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactarne, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.
Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl- , Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevor-zugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkyl-gruppe, die einen oder zwei Ringsysteme aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome jeweils durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine
Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringsysteme mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Al- kylheterocycloalkyl , Alkylheterocycloalkenyl, Alkenyl- heterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl , Heteroalkyl-cyclo- alkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkyl- heterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, wie beispielsweise Bicycloaryl, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl , Anilinyl-, 3- Nitrophenyl oder 4-Hydroxy-phenyl-Gruppe .
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, wie beispielsweise Bicycloheteroaryl, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- und/oder Schwefel- Ringatome (bevorzugt 0, S und/oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl- , 3- Phenylpyrrolyl- , Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl- , Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2 , 3 '-Bifuryl- , 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppen.
Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Aryl- alkyl-, Arylalkenyl- , Aryl-alkinyl-, Arylcycloalkyl- , Arylcycloalkenyl- , Alkylaryl-cycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o- Fluortoluol, lH-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclo-hexylphenyl , Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cyclo-alkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen .
Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkyl-gruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome jeweils durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocyclo-alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinyl-gruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome jeweils durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.
Beispiele sind Arylheteroalkyl- , Arylheterocycloalkyl- , Aryl- heterocycloalkenyl- , Arylalkylheterocycloalkyl- , Arylalkenylheterocycloalkyl- , Arylalkinylheterocyclo-alkyl- , Arylalkylheterocycloalkenyl- , Heteroarylalkyl- ,
Heteroarylalkenyl- , Heteroarylalkinyl- , Heteroarylheteroalkyl- , Heteroarylcycloalkyl- , Heteroarylcycloalkenyl- , Heteroarylheterocycloalkyl- , Heteroarylheterocycloalken-yl- , Heteroarylalkylcycloalkyl- , Heteroarylalkylhetero-cycloalkenyl- , Heteroarylheteroalkylcycloalkyl- , Hetero- arylheteroalkylcycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkyl- heterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl- , Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- , 4-Methylpyridino- , 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl- , 4-Ethoxyphenyl- , 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe .
Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcyclo-alkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Ci-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, Cι-C6 Heteroalkyl-, C3-Cι0 Cycloalkyl-, C2-C9 Heterocycloalkyl-, Cβ-Cio Aryl-, C1-C9 Heteroaryl-, C7-Cι2 Aralkyl- oder C2-Cu Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und z. B. in P . J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 sowie in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999 beschrieben. Gängige Aminoschutzgruppen sind z. B. t-Butyloxycarbonyl- (Boc) , Benzyloxycarbonyl- (Cbz, Z) , Benzyl- (Bn) , Benzoyl- (Bz) , Fluorenylmethyloxycarbonyl- (Fmoc) , Allyloxycarbonyl- (Alloc) , Trichlorethyloxycarbonyl- (Troc) , Acetyl- oder Trifluoracetylgruppen.
Verbindungen der Formel (I) , können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei R1 eine Methylgruppe ist.
Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
Wiederum bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel COOH ist (insbesondere eine Trifluormethylgruppe) .
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R6 ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und 0 ist. Besonders bevorzugt ist R6 ein gegebenenfalls substituierter Thiazolring oder Pyridinring.
Für die Reste bzw. Ausdrücke Bicycloaryl- und
Bicycloheteroarylrest kann auch auf folgenden Stand der Technik verwiesen werden:
1. K. C. Nicolaou et al . Chemistry & Biology 7, 593 (2000) 2. K.-H. Altmann et al . Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2765 (2000) 3. K. C. Nicolaou et al . Chem. Eur. J. 6, 2783 (2000)
Des weiteren bevorzugt ist R4 eine Gruppe mit folgender Formel:
Figure imgf000012_0001
Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze (oder Mischsalze) von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Tri- fluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure . Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert , insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder ein oder mehrere Adjuvantien.
Die Pro-Drugs (siehe z. B. R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S. 361ff) , die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy- , Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy- , Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe .
Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl . Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und/oder Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische und/oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische und/oder synthetische Öle, Wachs, Fett und/oder Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff, Edelgase und/oder Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und/oder Antioxidantien enthalten.
Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können weitere Wirkstoffe beinhalten, die gewöhnlich zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden. Zur Behandlung von Krebserkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 1 μg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 10 μg bis 25 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen .
Die Epothilonderivate der Formel (I) können nach folgendem Schema ausgehend von bekannten Verbindungen (WO0232844) mit Standardumsetzungen (Nicolaou et al . Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045) hergestellt werden.
Figure imgf000016_0001
In diesem Schema ist P eine Standard-Schutzgruppe für Aldehyde wie z. B. Methyl bzw. beide Gruppen P sind zusammen eine CH2CH2 Gruppe .
Verbindungen mit R gleich Bicycloheteroaryl können über folgende Zwischenstufen hergestellt werden:
Figure imgf000017_0001
Die weitere Synthese folgt den bekannten Epothilonsynthesen.
Beispiele
Figure imgf000017_0002

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindungen der allgemeinen Formel ( I )
i
Figure imgf000018_0001
worin
R1 ein Cι_6 Alkyl-, ein C2_6 Alkinyl- oder ein C.6 Alkenyl- rest ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Cι-6 Alkylrest ist,
X-Y aus folgenden Gruppen ausgewählt ist
' ~~ oder ^/ Λ'
R3 ein Halogenatom, ein Cι_6 Alkyl-, ein C2-6 Alkenyl- oder ein Cι_6 Heteroalkylrest ist,
R4 ein Bicycloaryl- , ein Bicycloheteroarylrest oder eine Gruppe der Formel -C(R5)=CHR6 ist,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R6 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
2. Verbindungen der Formel (I), wobei R1 eine Methylgruppe ist .
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel COOH ist.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 eine Trifluormethylgruppe ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R6 ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und 0 ist.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R6 ein gegebenenfalls substituierter Thiazolring oder Pyridinring ist .
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 eine Gruppe mit folgender Formel ist:
Figure imgf000020_0001
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und fakultativ einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder ein oder mehrere Adjuvanzien enthält .
10. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung von Krebserkrankungen.
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