WO2004000327A1 - ２型糖尿病治療剤 - Google Patents

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WO2004000327A1
WO2004000327A1 PCT/JP2003/007928 JP0307928W WO2004000327A1 WO 2004000327 A1 WO2004000327 A1 WO 2004000327A1 JP 0307928 W JP0307928 W JP 0307928W WO 2004000327 A1 WO2004000327 A1 WO 2004000327A1
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diabetes
amino
therapeutic agent
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glp
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PCT/JP2003/007928
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tomio Takeuchi
Yasuhiko Muraoka
Tetsuo Akiyama
Masatoshi Abe
Original Assignee
Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for type 2 diabetes comprising a sulfostine-related compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • GLP-1 blood insulin secretion stimulating factor glucagon-like peptide-11
  • GLP-1 is inactivated by dipeptidyl peptidase IV (Diabetes, Vol. 47, 1253, 1998) as a mechanism of GLP-1 reduction in blood. ing.
  • Sulfostin can be obtained by culturing microorganisms belonging to the genus Streptomyces, and its related compounds can also be obtained by chemical synthesis. These sulfostins and their analogous compounds are hereinafter referred to as sulfosti: compounds. These sulfostine-related compounds are diptidyl peptidases Due to its IV inhibitory activity, it is expected to be a physiologically active substance for, for example, immunomodulators, hormone modulators, anti-HIV drugs, anti-allergic drugs, anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs, etc. / 257 19, JP-A-2000-32768 9).
  • An object of the present invention is to provide a new therapeutic agent for type 2 diabetes.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that in vitro, the sulfostine-related compound represented by the general formula (1) inhibited the degradation of human GLP-1 by dipeptidyl peptidase IV, In addition, it was confirmed that the inhibition was about 10 times stronger than that of the control drug P32 / 98, and it was found that the inhibitor was a GLP-1 decrease inhibitor, and furthermore, was an active ingredient of a therapeutic agent for type 2 diabetes.
  • the publication WO 99/25791 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-327689 do not disclose or suggest that sulfostine-related compounds have a therapeutic effect on type 2 diabetes. The utility was first discovered by the present inventors.
  • the present invention relates to the following (1) to (3).
  • n an integer of 0 to 3
  • a therapeutic agent for type 2 diabetes comprising a sulfostine-related compound represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • n is an integer of 1 to 3.
  • the therapeutic agent according to (1) or (2), wherein the type 2 diabetes is insulin secretion stimulating factor glucagon-like peptide-1 (GLP-1) reduction.
  • GLP-1 insulin secretion stimulating factor glucagon-like peptide-1
  • the therapeutic agent for type 2 diabetes when administered to a human body or animal, inhibits dipeptidyl peptidase IV in blood, inhibits the degradation of insulin stimulating factor GLP-11, 1
  • the sulfostine-related compound represented by the general formula (1) used in the present invention can be produced according to the production method described in WO99 / 25719 or JP-A-2000-327689.
  • n represents an integer of 0 to 3, and preferably:! Shows ⁇ 3.
  • the compound represented by the general formula (1) has an optically active site at the ring-constituting carbon (C) and phosphorus (P) at the base of the amino group, and has an optical isomer and an optical isomer for each. Racemic forms are also included as the sulfostine-related compounds of the present invention.
  • specific examples of the compound represented by the general formula (1) are as follows.
  • the compound represented by the general formula (1) is used as a therapeutic agent for type 2 diabetes.
  • they may be administered as pharmacologically acceptable salts.
  • salts include inorganic acid salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., organic acid salts with p-toluenesulfonic acid, etc., and inorganic metal salts with Na, K, Ca, etc., methylamine, ethylamine, diamine, etc.
  • Organic amine salts with ethanolamine and the like can be mentioned.
  • sulfostine-related compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as the therapeutic agent for type 2 diabetes of the present invention
  • various methods known in the art can be used for preparation and administration. Administration methods include injection, oral administration, and rectal administration. Formulations can be in the form of injections, powders, granules, tablets, suppositories and the like.
  • auxiliaries used for pharmaceuticals such as carriers and other auxiliaries, such as stabilizers, preservatives, soothing agents, and emulsifiers, as long as they do not adversely affect the sulfostine-related compound during formulation. Etc. can be used as needed.
  • the content of a sulfostine-related compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in a pharmaceutical preparation can be varied over a wide range depending on the dosage form and the like.
  • the preparation contains 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 70% by weight, of a sulfostine-related compound or a salt thereof, and a carrier and other adjuvants usually used for pharmaceuticals.
  • the dosage of the sulfostine-related compound or its salt varies depending on the symptoms, but is about 0.01 to 80 Omg per adult per day. If continuous throwing is required, it is desirable to reduce the daily usage.
  • P32 / 98 ((2 (S) -l am ino- 3 (S) -methyl- 1- (3-thiazolidiny 1) pentanlo nef uma rate) P 32Z98 is described in the literature (Drugsofthe Future,
  • the sample was dissolved in purified water in advance and measured.
  • Atsushi was prepared by adding 0.5 mM human GLP-1 (7-36 Amide, Peptide Laboratories) to 0.0001111 in a buffer solution of 0.001111 and an aqueous solution containing 0.006 ml of dipeptidyl peptidase IV 0.003 ml 1 Was added, the mixture was heated in an aluminum high-temperature bath at 37 ° C for 10 minutes, 0.006 ml of the sample was added, and the mixture was reacted at 37 ° C for 20 minutes.
  • the control drug P32Z988 showed a strong inhibition of 84.9% at 0.001 mg / m1, but 42.8% at 0.0001 mg Zm1 and 19.6% at O.OOOlmg / m1.
  • Both 2-piperidone have 10-fold different concentrations of comparable inhibition than the control drug P32Z98, and can inhibit the degradation of GLP-1 by dipeptidyl peptidase IV ten-fold more strongly. It became clear.
  • the compound of the present invention sulfostine is dissolved in physiological saline containing 30% (w / v) polyethylene glycol 400 to prepare a 0.05% solution of the compound, which is then sterile-filtered to give 15 mg of the compound per vial.
  • a formulation for intravenous infusion was prepared.

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Description

明 細 書
2型糖尿病治療剤 技術分野
本発明は、 スルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成 分とする 2型糖尿病に対する治療剤に関する。
背景技術
血中のインスリン分泌刺激因子グルカゴン様ペプチド一 1 (GLP—1) が減 少し、 降臓におけるインスリン分泌の減少を来たすと、 生命を脅かす危険に陥る ことが知られている。 血中における GL P— 1量減少の病態としては 2型糖尿病 が知られている。
血中における G LP- 1量減少の機序としては、 G L P— 1がジぺプチジルぺ プチダーゼ I V (D i a b e t e s, Vo l . 47， 1 253, 1 998) に よって不活化されることが知られている。
GLP- 1量減少症の治療剤として既存のものはなく、 ジぺプチジルぺプチダ ーゼ I VP且害剤である P 32Z 98 (2 (S) 一 Ami n o— 3 (S) 一 me t n y 1—1— (3— t h i a z o l i d i n y 1 ) p e n t a n- 1 - o n e f ma r a t e ; D r g s o f t h e Fu t u r e, Vo l . 26， p 859, 2001 ) 及ぴ N V P— D P P 728 (1 -{2- [ (b— c y a n o— p y r i d i n— 2— y l) ami n o]
e t h y 1 ami n o} a c e t y l— 2— c y a n o— ( S ) ―
p y r r o l i d i n e ; Annu a 1 Re p o r t s I n
Me d i c i n a l Ch em i s t r y, Vo l . 36， p 1 91 , 200 1) などがこの目的で応用されつつある。
スルフォスチンはストレプトミセス （S t r e p t omy s e s) 属に属する 微生物を培養することにより得られ、 またその類縁化合物も化学的合成によって 得られる。 これらスルフォスチン及びその類縁化合物を以下スルフォスチ: 化合物という。 これらスルフォスチン関連化合物はジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害活性作用を有することにより、 例えば免疫調節剤、 ホルモン調節剤、 抗 H I V薬、 抗アレルギー薬、 抗炎症薬、 抗リウマチ薬などのための生理活性物質 として期待されている （W〇 9 9/257 1 9、 特開 2000— 3 2768 9) 。
発明の開示
本発明は、 新たな 2型糖尿病に対する治療剤の提供を目的とする。
本発明者らは鋭意研究を行った結果、 イン 'ビトロにおいて、 一般式 （1) で 表されるスルフォスチン関連化合物が、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vによるヒ ト G L P— 1の分解を阻害したこと、 及び対照薬剤 P 32/98に比べ約 10倍 強く阻害を示したことを確認し、 GLP— 1減少阻害剤となること、 更には 2型 糖尿病治療剤の有効成分となることを見出した。 なお、 前記刊行物 WO 99/ 2571 9、 特開 2000— 327689には、 スルフォスチン関連化合物が 2 型糖尿病に対して治療効果を有する旨の記載も示唆もなく、 2型糖尿病治療剤と しての有用性は本発明者らによって初めて見出されたものである。
すなわち、 本発明は次の （1) 〜 （3) に関するものである。
(1) 一般式 （1)
Figure imgf000004_0001
(式中、 nは 0〜3の整数を示す）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分 とする 2型糖尿病治療剤。
(2) 一般式 （1) に於いて nが 1〜3の整数である、 前記 （1) 項に記載の 治療剤。
(3) 2型糖尿病がィンスリン分泌刺激因子グルカゴン様ぺプチドー 1 (GLP- 1) 減少症である、 1又は 2項記載の治療剤。
発明を実施するための最良の形態 本発明に於いて 2型糖尿病治療剤とは、 該薬剤を人体や動物に投与すると、 血 中におけるジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害し、 インスリン刺激因子 G L P 一 1の分解を阻害し、 G L P— 1量の減少を抑制して、 ィンスリン分泌刺激活性 を維持する、 これにより 2型糖尿病を治療する薬剤を示す。
本発明で使用する一般式 （1) で表されるスルフォスチン関連化合物は W〇 9 9/257 19公報又は特開 2000- 327689公報に記載の製造方法に従 つて製造することができる。
一般式 （1) で表される化合物に於いて、 nは 0〜3の整数を示し、 好ましく は：！〜 3を示す。 また、 一般式 (1) で表される化合物は、 光学活性部位をアミ ノ基の付け根の環構成炭素 （C) 及び燐 (P) に有しており、 各々についての光 学異性体及ぴラセミ体も本発明のスルフォスチン関連化合物として含まれる。 例えば、 一般式 （1) で表される化合物の具体例は次のようなものである。
1) 3 (S) 一アミノー 1一 （ （S) —ァミノ （スノレホアミノ） ホスフィニ ル） 一 2—ピペリ ドン
2) 3 (S) 一アミノー 1一 （ （R) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニ ル） 一 2—ピペリ ドン (スルフォスチンと命名されている)
3) 3 (R) —アミノー 1一 ( (R) ーァミノ (スルホアミノ） ホスフィニ ル） — 2—ピぺリ ドン
4) 3 (R) 一アミノー 1一 （ （S) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニ ル） 一 2—ピペリ ドン
5) 3 (S) 一アミノー 1一 （ （R) —ァミノ （スノレホアミノ） ホスフィニ ノレ） 一 2—力プロラタタム
6) 3 (S) ーァミノ _ 1一 （ （S) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニ ノレ） 一 2—力プロラタタム
7) 3 (S) 一アミノー 1一 ( (S) ーァミノ (スルホアミノ) ホスフィニ ル） 一 2—ピロリ ドン
8) 3 (S) —アミノー 1一 （ （R) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニ ル） 一 2—ピロリ ドン
また、 本発明に於いて、 一般式 （1) で表される化合物を 2型糖尿病治療剤と して用いる場合は、 薬理学上許容される塩として投与してもよい。 かかる塩とし ては、 例えば塩酸、 硫酸、 燐酸等との無機酸塩、 p—トルェンスルホン酸等との 有機酸塩、 及び Na、 K、 Ca等との無機金属塩、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ジ エタノールァミン等との有機アミン塩が挙げられる。
上記のスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を本発明の 2 型糖尿病治療剤として使用する場合、 製剤化及び投与のための方法としては従来 公知の種々の方法を利用できる。 投与方法としては注射、 経口、 直腸投与などが 可能である。 製剤形態としては注射剤、 粉末剤、 顆粒剤、 錠剤、 座剤などの形態 を採ることができる。
製剤化の際にはスルフォスチン関連ィ匕合物に悪影響を与えない限り、 医薬用に 用いられる種々の補助剤、 すなわち、 担体やその他の助剤、 例えば安定剤、 防腐 剤、 無痛化剤、 乳化剤等を必要に応じて使用することができる。 製剤中のスルフ ォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩の含量は、 製剤形態等により 広範囲に変えることが可能である。 一般的には製剤はスルフォスチン関連化合物 又はその塩を 0. 01〜100重量％、 好ましくは 0. 1〜70重量％含み、 残 りとしては通常医薬用に使用される担体、 その他の補助剤を含むことができる。 スルフォスチン関連化合物又はその塩の投与量は症状により異なるが、 成人 1 人 1日当たり 0. 01〜80 Omg程度である。 連投を必要とする場合には、 1 日当たりの使用量を抑えることが望ましい。
次に、 実施例として本願発明による薬理実験例及び製剤例を示すが、 本発明は これらに限定されるものではない。
実験例 1 (G LP— 1分解阻害試験）
実験方法及び結果：
イン 'ビトロにおけるジぺプチジノレぺプチダーゼ I Vによるヒト GLP— 1分 解に対するスルフォスチン関連化合物、 3 (S) ーァミノ一 1一 （ （R) —アミ ノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一 2—ピペリ ドン （化合物 2) 及び 3 (R) 一アミノー 1一 （ （R) —ァミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一 2—ピペリ ドン （化合物 3) の阻害効果を、 O 'a r t eらの方法 （B i o p h y s i c a
B i o c h em i c a e t Ac t a, Vo l . 1474, 1 3, 200 0) に準じて行った。
対照薬剤としてジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 P 3 2 / 98 ( (2 (S) 一 am i n o— 3 (S) —me t hy l— 1一 (3 - t h i a z o l i d i n y 1 ) p e n t a n-l-o n e f uma r a t e) を 用いた。 P 32Z98は文献 (D r u g s o f t h e Fu t u r e,
Vo l . 26， p 859, 2001 ) 記載の製造方法に準じて合成して得ること 力できる。
検体はあらかじめ精製水に溶解した後、 測定した。
アツセィはへぺス緩衝液 0. 0151111に0. 5mMヒ ト GLP— 1 (7-3 6 Am i d e、 ぺプチド研） 0. 006 m 1とジぺプチジルぺプチダーゼ I V を含む水溶液 0. 003m 1を加え、 37°C、 1 0分間アルミ高温槽で加温し、 検体 0. 006m 1を加え、 37°Cで 20分間反応させた。 酵素反応後、 直ちに あらかじめ 3◦%ァセトニトリル-トリフルォロ酢酸水溶液 （pH2. 0) で平 衡ィ匕した H PLC用の逆相 ODSカラム （PEGAS I L、 4. 6 X 250 mm、 センシユー科学製） に吸着させ、 ァセトニトリルの濃度を直線勾配的に 4 5%まで上昇させた。 GLP—1 (7- 36アミド） 及びその分解産物 GLP— 1 (9- 36アミ ド） は 21 0n mで検出した。 G L P— 1分解阻害率は分解産 物 GLP— 1 (9- 36アミ ド） のピーク面積の減少率から算出し、 各検体につ き独立した 3回の測定から得られた阻害率を平均した。
その結果を表 1に示す。 化合物番号 濃度 （mg/ml) GLP—1分解阻害率 （％) 化合物 2 0. 0001 92. 1
0.00001 55.6
0.000001 1 9.6
化合物 3 0.0001 91. 1
0.00001 31.8
0.000001 10. 3
P 32/98 0. 001 84. 9
0.0001 42.8
0. 00001 1 9.6 すなわち、 スルフォスチン関連化合物、 3 (S) 一アミノー 1— ( (R) —ァ ミノ （スルホアミノ） ホスフィニル） 一2—ピぺリ ドン及び 3 (R) 一アミノー 1一 ( (R) ーァミノ （ス ホアミノ） ホスフイエノレ） ー2—ピペリ ドンはとも に 0. 0001 m g Zm 1においてジぺプチジルぺプチダーゼ I Vによる GL P 一 1の分解を 90%以上強く阻害していた。 0.00001 mg/m 1において それぞれ 55. 6%及ぴ 31. 8%の阻害が見られ、 O. O O O O O lmgZ m 1では阻害は弱く、 それぞれ 20 %未満であった。 対照薬剤である P 32 Z 9 8は 0.001 mg/m 1において 84.9 %と強い阻害を示したが、 0.000 1 m g Zm 1において 42.8%、 O. O O O O lmg /m 1では 1 9. 6 %と § い阻害であった。 このことから、 スルフォスチン関連化合物、 3 (S) ーァミノ — 1— ( (R) ーァミノ (スルホアミノ） ホスフィニル） 一2—ピペリ ドン及び 3 (R) 一アミノー 1一 ( (R) —ァミノ （スノレホアミノ） ホスフィニル） 一 2 —ピペリ ドンはともに、 対照薬剤 P 32Z 98に比べ、 同程度の阻害を示す濃度 が 10倍異なり、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vによる GLP— 1の分解を 10 倍強力に阻害することが明らかとなった。
製剤例 1
本発明化合物スルフォスチンを 30% (w/v) ポリエチレングリコール 400 を含む生理食塩水に溶解して該化合物の 0. 05 %溶液を調製し、 滅菌濾過して、 バイアル 1個当たり 15 mgの化合物を含有する静脈注入用製剤を製造した。 製剤例 2
スルフォスチン 30重量部、 結晶乳糖 120部、 結晶セルロース 147部及ぴ ステアリン酸マグネシウム 3部を V型混合機で混合した後、 打錠して 1錠 300 mgの錠剤を得た。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1)
Figure imgf000009_0001
(式中、 nは 0〜3の整数を示す）
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分 とする 2型糖尿病治療剤。
2. —般式 （1) に於いて nが 1〜3の整数である、 請求項 1記載の治療剤 c 3. 2型糖尿病がィンスリン分泌刺激因子グルカゴン様ぺプチドー 1
(GLP- 1) 減少症である、 請求項 1又は 2記載の治療剤。
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