WO2003105859A1 - 粉末状吸入剤組成物 - Google Patents

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inhalant composition
powdered inhalant
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宮台　信男
岡田　実
堀江　敏彰
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エスエス製薬株式会社
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    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a powdered inhalant composition containing a steroidal anti-inflammatory agent useful for the prevention and treatment of inflammatory airway diseases such as bronchial asthma and nasal hypersensitivity.
  • Respiratory tract diseases such as bronchial asthma and nasal hypersensitivity (allergic rhinitis, vasomotor rhinitis, etc.) are related to many inflammatory cells such as mast cells, eosinophils, and lymphocytes from recent research. And an inflammatory disease characterized by an increase in airway mucosal irritability based on this. For this reason, drugs for treating this disease are also reduced from bronchodilators, antiallergic drugs or antihistamines, to reduce basophilic cells and eosinophils in the airway mucosal surface layer, to reduce lymphocytes and to suppress lymphokine release therefrom.
  • anti-inflammatory drugs which have an effect of inhibiting mediator release from basophil cells, inhibiting secretion of gland secretory cells, and inhibiting vascular permeability, is changing.
  • topical treatment with steroidal anti-inflammatory drugs has attracted attention because of its great therapeutic effect, and several inhaled steroids applicable to the respiratory tract have been developed.
  • inhalation-type drugs are used by inhalation through the nasal cavity or oral cavity.
  • the drug does not reach the target site (alveoli, bronchiole, bronchi, and trachea) at a low rate. Nevertheless, they were not always satisfactory in terms of both efficacy and safety. Disclosure of the invention
  • a steroidal anti-inflammatory drug as an active ingredient
  • a water activity value at 25 ° C of 0.35 to 0.75 was obtained by combining a steroidal anti-inflammatory drug, a carrier and water.
  • the prepared powdered formulation selectively reaches the alveoli, bronchioles, bronchi and trachea after inhalation through the nasal cavity or oral cavity, effectively eliciting the excellent therapeutic effects of steroidal anti-inflammatory drugs, They have found that they can be suppressed, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a powdered inhalant composition
  • a powdered inhalant composition comprising a steroidal anti-inflammatory agent, a carrier and water, wherein the water activity value at 25 ° C is 0.35 to 0.75. Is provided.
  • the present invention also provides a method for treating inflammatory airway diseases, which comprises inhaling the powdery composition into the oral cavity or into the nasal cavity.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the water activity value and the Rf value of a powdered inhalant composition.
  • FIG. 2 is a diagram showing the relationship between lactose having different particle size distributions and Rf values.
  • the steroidal anti-inflammatory agent in the powdered inhalant composition of the present invention is a medicinal ingredient, and is not particularly limited as long as it is a steroid compound which exerts a medicinal effect by inhalation. Examples thereof include the following formula (1)
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or 1C ⁇ R 4 (where R 4 is a linear or branched alkyl group which may be substituted by a halogen atom or a cycloalkyl group, An alkyl group or an aryl group; R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkanoyl group or a cycloalkanoyl group; R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group; X represents a hydrogen atom or a halogen atom)
  • examples of the halogen atom represented by R 1 and X include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 1 is particularly preferably chlorine or bromine
  • X is preferably fluorine.
  • the halogen atom which may be substituted with such an alkyl group, fluorine, chlorine, bromine or iodine, particularly chlorine or bromine is preferable, and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable.
  • Preferred specific examples of the linear alkyl group represented by R 4 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-noel group, an n-undecanyl group, an n-tridecanyl group, and an n-tridecanyl group.
  • Preferred specific examples of the branched alkyl group include an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a t-pentyl group, and an isohexyl group.
  • Preferred specific examples of the halogenalkyl group include a 3-chloropropyl group, a 3-bromopropyl group, a 3-fluoropropyl group, a 4-chlorobutyl group, a 4-bromobutyl group, a 4-fluorobutyl group, and a 5-chloropentyl group.
  • cycloalkylalkyl group examples include 2-cyclohexylethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclopentylethyl, and 3-cyclopropylpropyl.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • aryl group examples include phenyl, naphthyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenylyl, 2-ethylethylphenyl, 4-ethylphenyl, 2-methoxyphenyl, and 4-methoxyphenyl.
  • R 1 is particularly preferably a hydroxyl group or a cyclohexanol group.
  • an alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and the like.
  • the cycloalkanol group preferably has 4 to 7 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropanecarbonyl group, a cyclobutanecarbonyl group, a cyclopentanecarbonyl group, and a cyclohexanecarbonyl group.
  • R 2 a cyclopropanecarbonylyl group is particularly preferred.
  • R 3 is particularly preferably a methyl group.
  • steroid compounds of the formula (1) 9-fluoro-11 ⁇ , 17,21-trihydroxy-16-methyl-1,4-predanagen-3,20-dione 17-cyclopropanecarboxylate or 91-fluoropropanecarboxylate Fluoro 1 1/3, 1 7, 2 1 Mono-trihydroxy-16 ⁇ -methyl-1,4-predanadiene 3,20-dione 21-cyclohexanecarboxylate 17-cyclopropanecarboxylate is particularly preferred.
  • these steroid compounds are described in Japanese Patent Publication No. 7-116162.
  • the average particle size of the steroid compound used in the present invention is preferably in the range of 0.3 to 20 / m, particularly preferably 0.5 to 7 m.
  • the carrier used in the present invention is not particularly limited as long as it is a powder carrier, but a crystalline and highly water-soluble substance is preferred. Specifically, one or more selected from sugars, sugar alcohols, amino acids and inorganic salts are preferred.
  • saccharide examples include glucose, lactose, sucrose, maltose, trehalose, dextran and the like.
  • sugar alcohols include mannitol, xylitol, erythryl] ⁇ l, maltitol, sorby] ⁇ l, arabitol, dulcitol, palatinose, lactitol, inositol, xylose and the like.
  • the amino acids include leucine, isoleucine, lysine, valine, threonine, methionine, cystine, cystine, phenylalanine, tributofan, and glycine.
  • the inorganic salts include calcium carbonate, sodium chloride, calcium phosphate and the like. Of these, sugars, especially lactose, are preferred.
  • the average particle size and particle size distribution of these carriers affect the onset efficiency of the drug.
  • the average particle diameter is preferably in the range of 1 to 500 m, more preferably 5 to 150 m, and particularly preferably 5 to 50 xm. Further, the particle size distribution is preferably 50% or more, particularly 60% or more, having a particle diameter of less than 50 im. More specifically, more than 10 xm; 7%, more than 20; more than 12%, more than 50; more preferably more than 50%, more than 10 xm; more than 10%, more than 20; 25 % Or more, preferably 50 in; 60% or more.
  • the particle diameter is measured by a laser diffraction / scattering method, and the average particle diameter is determined by the median diameter.
  • the particle size distribution is% by weight.
  • the powdered inhalant composition of the present invention contains water.
  • the water activity value at 25 ° C. of the inhalant composition is from 0.35 to 0.75
  • the steroidal anti-inflammatory drug which is a medicinal ingredient reaches the target site.
  • the rate is remarkably improved and the long-term stability is good. Both when the water activity value is less than 0.35 and when the water activity value exceeds 0.75, the rate at which the medicinal ingredient reaches the target site decreases.
  • the water activity value is the vapor pressure of pure water at a constant temperature.
  • P / P where P is the water vapor pressure of the sample.
  • Aw water activity
  • RH equilibrium relative humidity of air
  • Aw ⁇ is obtained from the above equation to indicate the RH of That is, when a sample is sealed in a container, the Aw of the sample is obtained by measuring the RH indicated by the air in the container.
  • the water activity can be adjusted by reducing or increasing the free water on the powder surface.
  • Methods for lowering the water activity value include a method of drying in a box drier or a fluidized bed, and a method of leaving in a dry air.
  • Methods for increasing the water activity value include adding water directly to the powder using a sprayer (eg, spraying water while flowing in a fluidized bed) and leaving it in high humidity air. Is mentioned.
  • the weight ratio of the steroidal anti-inflammatory agent to the carrier is 1: 100 to 1: 5, and further 1: 400, in order to efficiently exert the medicinal effect.
  • the powdered inhalant composition of the present invention contains a medicinal component other than a steroidal anti-inflammatory agent, for example, an antiallergic agent, an antihistamine, an antibacterial, an antifungal, a diuretic, a sympathetic nerve suppressant, a sympathetic nerve stimulant.
  • a medicinal component other than a steroidal anti-inflammatory agent for example, an antiallergic agent, an antihistamine, an antibacterial, an antifungal, a diuretic, a sympathetic nerve suppressant, a sympathetic nerve stimulant.
  • Drugs, sputum dissolving drugs, expectorants, anticholinergics, calcium antagonists, antivirals, non-steroidal anti-inflammatory drugs, antipyretic analgesics, hormonal drugs, antidiabetic drugs, calcium metabolism drugs, pile cancer drugs, An immunosuppressant or the like may be added.
  • the powdered inhalant composition of the present invention comprises a carrier prepared by mixing the above components using a mixer, a fluidized bed or the like. It
  • the site of administration of the powdered inhalant composition of the present invention varies depending on the active ingredient, but may be intranasal, oral, trachea, bronchi, alveoli, or other body cavities. Examples include intranasal and in the lungs from the bronchi to the alveoli.
  • Administration methods include nebulizers and inhalers, respectively.
  • Routes of administration include the nasal route and the oral route, respectively.
  • a dry powder inhaler, a dry powder sprayer and the like are used for administration by the nasal route and the oral route. These formulations are available in single and multiple doses.
  • the effective amount of the steroidal anti-inflammatory agent in the powdered inhalant composition of the present invention varies depending on the age, sex, and degree of the disease of the patient, but is usually about 25 to 200 g g day, preferably about 50 to 200 days.
  • the dose is about 80 Og / day, and the administration frequency is usually 1 to several times / day.
  • the target of treatment of the powdered inhalant composition of the present invention includes various inflammatory airway diseases.
  • the inflammatory airway disease includes laryngeal allergy, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial pneumonia, and the like, in addition to upper respiratory inflammatory disease and lower respiratory inflammatory disease.
  • the upper respiratory inflammatory diseases include, for example, allergic rhinitis, nasal hypersensitivity such as vasomotor (essential) rhinitis, and sinusitis.
  • the lower respiratory inflammatory diseases include, for example, bronchitis, bronchial bronchitis, and the like. Asthma, pediatric asthma and the like.
  • the allergic rhinitis in the present invention means any allergic reaction of the nasal mucosa, and is characterized by sneezing, nasal discharge, nasal congestion, itching, itchy eyes, hyperemia and lacrimation. Allergic rhinitis) and perennial allergic rhinitis.
  • the pathology of the airway reaction is distinguished over time from ascending asthmatic reaction, late asthmatic reaction and late asthmatic reaction (allergic asthma).
  • the present invention can be applied to any of these stages of asthmatic response, and is particularly effective for late-onset asthmatic response mainly consisting of airway inflammatory response occurring several hours after antigen exposure. Example Next, the present invention will be described in detail with reference to examples.
  • dexamethasone is reacted with a trialkyl orthocyclopropanecarboxylic acid in the presence of an acid to form an intramolecular orthoester, and then the compound 1 is obtained by acid hydrolysis, and a reactive derivative of cyclohexanecarboxylic acid is added thereto.
  • the reaction was performed to obtain Compound 2. Further, using a pulverizer, a powder of several meters was obtained.
  • Compound 2 and lactose were mixed and dispersed uniformly to obtain an inhalable powder.
  • This tester is listed as Apparatusl in USP24, and the basic operation method follows USP24.
  • the differences from USP24 are compound capsules or pristers, inhalers, The remaining amount and the amount of 9 fractions of mouthpiece adapter 1, induction port, StageK Stage2, Stage3, Stage4, Stage5 (Fi Iter) were investigated (when there is no capsule or blister or capsule in the inhaler). Equivalents are included, and 8 fractions are specified) and a unique RF value is specified. Normally, the ratio of the total amount of drug released from the inhaler (stage 3 and staged stage 5) to the emitted dose (Fmitted dose) is called the respirable fraction, RF, and the RF value is sometimes called the effective particulate dose.
  • the RF value will increase. Therefore, if the amount of free water in the powder is large, the affinity between the drug and the carrier will increase, and it will be difficult for the drug to separate from the carrier, and the RF value will decrease. Conversely, if the amount of free water in the powder is small, the RF value rises, but if it is too small, the effect of static electricity and the like tends to increase, and the Etied dose tends to decrease, and the RF value relatively increases. Therefore, if the amount of free water is too much or too little, the total amount of Stage 3 and Staged Stage 5 will decrease, and stable drug efficacy cannot be expected. Therefore, in the present invention, the ratio of the sum of Stage3, Stage4, and Stage5 to the sum of the above 9 fractions (or 8 fractions) was considered as the RF value.
  • the inhalation flow rate (L / min) of the test differs for each inhaler (since the suction resistance differs depending on the inhaler), For example, if the suction flow rate changes at 30 to 60 L / min, the cutoff value of stage 2 changes to 9.6 to 6.8 m. Therefore, tests were performed using inhalers of the same inhalation rate.
  • the inhaler used in the test had an inhalation flow rate of 45 L / min and the cut-off value of stage 2 was 7.9 m, so compounds with an average particle diameter of 7.9 m or less reached Stage 3, Stage 4, and Stage 5 It is done.
  • the water activity value of the sample used in this test was adjusted by decreasing the water activity value stepwise with a box dryer, spraying lactose water stepwise by spraying, and mixing with a mixer. Thus, lactose having different water activity values was obtained.
  • Figure 1 shows the results. As is evident from Fig. 1, the powdered inhalant containing a steroidal anti-inflammatory agent has a significantly different Rf value depending on its water activity value.To obtain a value of 30% or more, the water activity value is 0.35. Should be in the range of 0.75 Enclosures are preferred.
  • Inhalation powder was produced using lactose having a different particle size distribution in the formulation of Example 1. Using these powders, the Rf value was measured in the same manner as in Example 1. Table 1 shows the particle size distribution of the lactose used, and Fig. 2 shows the Rf value of the powder for inhalation using the lactose.
  • lactose having a particle size distribution with a small particle size particularly when lactose having a particle size distribution of less than 50 xm is 50% or more, especially 60% or more is used. It turns out that Rf value becomes high.
  • the powdered inhalant composition of the present invention has a high delivery rate of steroidal anti-inflammatory drugs to alveoli, bronchioles, bronchi, and trachea, which are target sites for inhalation from the nasal cavity or oral cavity, and has a high steroidal anti-inflammatory property. An excellent therapeutic effect of the agent can be exhibited.

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Description

明 粉末状吸入剤組成物 技術分野
本発明は、 気管支喘息や鼻過敏症等の炎症性気道疾患の予防治療に有用なステ ロイド系抗炎症剤を含有する粉末状吸入剤組成物に関する。 背景技術
気管支喘息や鼻過敏症 （アレルギー性鼻炎、 血管運動性鼻炎等） 等の気道疾患 は、 最近の研究から肥満細胞、 好酸球、 リンパ球等、 多くの炎症細胞が関係する 慢性の気道粘膜炎症とそれに基づく気道粘膜過敏性の宂進を特徴とした炎症性疾 患と考えられるようになった。 このため、 当該疾患の治療薬も、 気管支拡張薬、 抗ァレルギ一薬又は抗ヒスタミン薬から、 気道粘膜表層の好塩基性細胞や好酸球 の減少、 リンパ球の減少とそれからのリンホカインの遊離抑制、 好塩基性細胞か らのメディエーター遊離抑制、 腺分泌細胞の分泌抑制、 さらには血管透過性の抑 制等の作用を有するいわゆる抗炎症薬を用いたものに変化しつつある。 中でも、 ステロイド系抗炎症剤の局所療法は、 治療効果が大きいことから注目され、 これ までに気道に適用可能な吸入型のステロイド剤が幾つか開発されている。
しかしながら、 従来の吸入型の薬剤は、 鼻腔又は口腔から吸入することにより 使用されるが、 薬物の標的部位 （肺胞、 細気管支、 気管支、 気管） への到達率が 低く、 局所投与用製剤であるにもかかわらず、 必ずしも有効性と安全性の両面か ら満足できるものではなかった。 発明の開示
そこで本発明者らは、 有効成分であるステロイド系抗炎症剤を効率良く標的部 位に到達させることのできる吸入剤を開発すべく種々検討した結果、 ステロイド 系抗炎症剤、 担体及び水を配合し、 2 5 °Cにおける水分活性値を 0 . 3 5〜0 . 7 5に調整した粉末状製剤が、 鼻腔又は口腔から吸入した後に肺胞、 細気管支、 気管支及び気管に選択的に到達し、 ステロイド系抗炎症剤の優れた治療効果を有 効に引き出し、 力つ副作用を抑制できることを見出し、 本発明を完成するに至つ た。
すなわち、 本発明は、 ステロイド系抗炎症剤、 担体及び水分を含有し、 2 5 °C における水分活性値が 0 . 3 5〜0 . 7 5であることを特徴とする粉末状吸入剤 組成物を提供するものである。
また本発明は、 当該粉末状組成物を口腔内吸入又は鼻腔内吸入することを特徴 とする炎症性気道疾患の処置方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 粉末状吸入剤組成物の水分活性値と Rf値との関係を示す図である。 図 2は、 用いた粒度分布の相違する乳糖と Rf値との関係を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の粉末状吸入剤組成物においてステロイド系抗炎症剤は、 薬効成分であ り、 吸入により薬効を発揮するステロイド化合物であれば特に制限されないが、 その例としては下記式 （1 )
( 1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基又は一〇C〇R4 (ここで R4は、 ハロゲン原子若しくはシクロアルキル基が置換することのある直鎖若しくは分枝 鎖アルキル基、 シクロアルキル基又はァリール基を示し、 R2は水素原子、 低級 アルカノィル基又はシクロアルカノィル基を示し、 R3は水素原子又はメチル基 を示し、 Xは水素原子又はハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩が挙げられる。
式 （1 ) 中、 R 1及び Xで示されるハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭 素又はヨウ素が挙げられ、 このうち R 1としては特に塩素又は臭素か好ましく、 Xとしてはフッ素が好ましい。
R4で示される直鎖若しくは分枝鎖アルキル基としては、 炭素数 1〜2 3、 特 に 1〜1 5であるものが好ましい。 斯かるアルキル基に置換することのあるハロ ゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素、 特に塩素又は臭素が好まし く、 シクロアルキル基としては炭素数 3〜 6のもの力 S好ましい。
また R4で示される直鎖アルキル基の好ましい具体例としては、 メチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ノエル基、 n—ゥンデカニル基、 n—トリデカニル基、 n—ペンタデカニル基等が挙げられる。 分枝鎖アルキル基 の好ましい具体例としては、 イソプロピル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 t一ブチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t一ペンチル基、 イソへキシ ル基等が挙げられる。 ハロゲンアルキル基の好ましい具体例としては、 3—クロ 口プロピル基、 3—ブロモプロピル基、 3—フルォロプロピル基、 4一クロロブ チル基、 4一ブロモブチル基、 4一フルォロブチル基、 5—クロ口ペンチル基、 5—ブロモペンチル基、 5 _フルォロペンチル基、 6—クロ口へキシル基、 6— ブロモへキシル基、 6—フルォ口へキシル基等が挙げられる。 シクロアルキルァ ルキル基の好ましい具体例としては、 2—シクロへキシルェチル基、 2—シクロ プロピルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 3—シクロプロピルプロピル 口プロピルブチル基、 4ーシクロペンチルブチル基、 4—シク口へキシルブチル 基、 5—シクロプロピルペンチル基、 5—シクロペンチルペンチル基、 5—シク 口へキシルペンチル基、 6—シクロペンチルへキシル基等が挙げられる。
シクロアルキル基の好ましい具体例としては、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。
また、 ァリ一ル基の好ましい具体例としては、 フエニル基、 ナフチル基、 2— メチルフエニル基、 4一メチルフエニリレ基、 2—ェチリレフェニル基、 4一ェチル フエニル基、 2—メトキシフエエル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 2—エトキシ フエニル基、 4一エトキシフエニル基、 2—ァミノフエニル基、 4—ァミノフエ ニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 4ーヒド ロキシフエニル基、 2—二トロフエニル基、 4—ニトロフエニル基、 2—クロ口 フエニル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエニル基、 4一ブロモフエ二 ル基、 2—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2， 6—ジクロロフ ェニル基、 2， 6—ジブロモフエニル基、 ビフエニル基等が挙げられる。
このうち、 効果の点から、 R1としては、 水酸基又はシクロへキサン力ルポ二 ルォキシ基カ S特に好ましい。
R2で示される低級アルカノィル基としては、 炭素数 1〜 6のアル力ノィル基 が好ましく、 具体的にはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基等が挙げられ る。 シクロアルカノィル基としては、 炭素数 4〜 7のものが好ましく、 具体的に は、 シクロプロパンカルボニル基、 シクロブタンカルポニル基、 シクロペンタン カルボ二ル基、 シク口へキサンカルポニル基が挙げられる。
R2としては、 シクロプロパンカルボニリレ基が特に好ましい。 また、 R3として はメチル基が特に好ましい。 ，
式 ( 1 ) のステロイド化合物のうち、 9一フルオロー 1 1 β， 1 7 , 2 1 卜 リヒドロキシー 1 6ひーメチルー 1， 4—プレダナジェン— 3 , 2 0—ジオン 1 7—シクロプロパンカルボキシレート又は 9一フルオロー 1 1 /3 , 1 7 , 2 1 一トリヒドロキシー 1 6 α—メチルー 1， 4一プレダナジェンー 3, 20—ジォ ン 2 1—シクロへキサンカルボキシレート 1 7—シクロプロパンカルボキシ レートが特に好ましい。 なお、 これらのステロイド化合物は特公平 7— 1 1 6 2 1 5号公報に記載されている。
本発明に用いられるステロイド化合物の平均粒子径は、 0. 3〜20 / m、 特 に 0. 5〜7 mの範囲にあるのが好ましい。
本発明に用いられる担体としては、 粉末状担体であれば特に制限されないが、 結晶性で水溶性の高い物質が好ましい。 具体的には、 糖類、 糖アルコール類、 ァ ミノ酸類及び無機塩類から選ばれる 1種又は 2種以上が好ましい。
糖類としては、 ブドウ糖、 乳糖、 蔗糖、 マルト一ス、 トレハロース、 デキスト ラン等が挙げられる。 糖アルコール類としては、 マンニトール、 キシリトール、 エリスリ ] ^一ル、 マルチトール、 ソルビ] ^一ル、 ァラビトール、 ズルシトール、 パラチノース、 ラクチトール、 イノシトール、 キシロース等が挙げられる。 アミ ノ酸類としては、 ロイシン、 イソロイシン、 リジン、 バリン、 スレオニン、 メチ ォニン、 システィン、 シスチン、 フエ二ルァラニン、 トリブトファン、 グリシン 等が挙げられる。 無機塩類としては、 炭酸カルシウム、 塩化ナトリウム、 リン酸 カルシウム等が挙げられる。 これらのうち、 糖類、 特に乳糖が好ましい。
これらの担体の平均粒子径及び粒度分布は薬効の発現効率に影響を与える。 平 均粒子径は、 1〜500 mの範囲にあることが好ましく、 5〜1 50 mである ことがさらに好ましく、 5〜5 0 xmであることが特に好ましい。 また、 粒度分 布は粒子径 5 0 im未満のものが 5 0 %以上、 特に 6 0 %以上であることが好ま しい。 さらに詳細には、 く 1 0 xm; 7 %以上、 く 20 ； 1 2 %以上、 く 5 0 ； 5 0 %以上がより好ましく、 く 1 0 xm ; 1 0 %以上、 く 2 0 ； 2 5 % 以上、 く 5 0 in ; 6 0 %以上が特に好ましい。 ここで粒子径はレーザー回折/ 散乱法により測定され、 平均粒子径はメジアン径により求められる。 粒度分布は 重量％である。 本発明の粉末状吸入剤組成物には水分が含まれる。 本発明においては、 当該吸 入剤組成物の 2 5 °Cにおける水分活性値が、 0 . 3 5〜 0 . 7 5の場合に薬効成 分であるステロイド系抗炎症剤の標的部位への到達率が顕著に向上し、 かつ長期 安定性も良好である。 この水分活性値が 0 . 3 5未満の場合及び 0 . 7 5を超え る場合のいずれの場合も、 薬効成分の標的部位への到達率は低下する。
ここで、 水分活性値とは、 一定温度における純水の蒸気圧を P。とし、 試料の水 蒸気圧を Pとしたとき、 P/P。を水分活性 (Aw)と言い、 また、 空気の平衡相対湿度（ RH) = 100 XP/P。の関係にあり、 水分活性は Aw=P/PQ=Rii%/100で表される。 ここ で、 試料をある一定環境に放置した場合、 試料とその周囲の空気間で水分の吸脱 着が行われ、 空気の平衡相対湿度 RHは試料の蒸気圧と平衡状態に達することで一 定の RHを示すため、 上式より Aw德が求められる。 すなわち、 試料を容器に密封し た時、 その容器内の空気の示す RHを測定することで、 その試料の Awが求められる。 水分活性値を調整するには粉末表面の自由水を減らしたり、 増やしたりすれば よい。 水分活性値を低下させる方法は箱型乾燥器や流動層などで乾燥する方法や 乾燥空気の中に放置する方法などが挙げられる。 水分活性値を上昇させる方法は 霧吹きなどを用いて粉体に直接水分を付加する方法 （例えば流動層の中で流動さ せながら水を噴霧する） と高湿度の空気の中に放置する方法などが挙げられる。 本発明の粉末状吸入剤組成物において、 薬効を効率良く発揮させるためには、 ステロイド系抗炎症剤と担体の重量比は、 1 : 1 0 0 0〜 1 : 5、 さらに 1 : 4 0 0〜 1 ： 5、 特に 1 ： 1 0 0〜 1 : 1 0が好ましい。
また、 本発明の粉末状吸入剤組成物には、 ステロイド系抗炎症剤以外の薬効成 分、 例えば抗アレルギー剤、 抗ヒスタミン剤、 抗菌剤、 抗真菌剤、 利尿剤、 交感 神経抑制剤、 交感神経刺激薬、 喀痰融解薬、 去痰薬、 抗コリン薬、 カルシウム拮 抗薬、 抗ウィルス剤、 非ステロイド系抗炎症剤、 解熱鎮痛剤、 ホルモン剤、 糖尿 病治療薬、 カルシウム代謝剤、 杭がん剤、 免疫抑制剤などを配合してもよい。 本発明の粉末状吸入剤組成物は、 前記成分を混合機、 流動層などを用いて担体 中にステロイド系抗炎症剤を分散させることにより製造するのが好ましい。
本発明の粉末状吸入剤組成物の投与部位としては、 薬効成分により異なるが、 鼻腔内、 口腔内、 気管、 気管支、 肺胞などの体腔内が挙げられ、 例えば、 ステロ ィド系抗炎症剤では鼻腔内と気管支から肺胞に至る肺内などが挙げられる。 投与 方法としてはそれぞれ噴霧器又は吸入器が挙げられる。 投与経路としてはそれぞ れ経鼻経路又は経口経路が挙げられる。 経鼻経路及び経口経路による投与にはド ライパウダー吸入器、 ドライパウダー噴霧器等が用いられる。 これらの製剤には、 単回投与用と複数投与用が存在する。
本発明粉末状吸入剤組成物におけるステロイド系抗炎症剤の有効量は、 患者の 年齢、 性別、 疾患の程度によって異なるが、 通常 2 5〜2 0 0 0 g Z日程度、 好ましくは 5 0〜8 0 O g /日程度であり、 投与回数は通常 1〜数回/日であ る。
本発明の粉末状吸入剤組成物の治療対象としては、 種々の炎症性気道疾患が挙 げられる。 ここで炎症性気道疾患としては、 上気道炎症性疾患、 下気道炎症性疾 患の他、 喉頭アレルギ一、 慢性閉塞性肺疾患、 間質性肺炎等が含まれる。 当該上 気道炎症性疾患としては、 例えばアレルギー性鼻炎、 血管運動性 （本態性） 鼻炎 等の鼻過敏症、 副鼻腔炎等が挙げられ、 下気道炎症性疾患としては、 例えば気管 支炎、 気管支喘息、 小児喘息等が挙げられる。 尚、 本発明でいうアレルギー性鼻 炎とは、 鼻腔粘膜の任意のアレルギー性反応を意味し、 くしゃみ、 鼻汁、 鼻閉、 かゆみ、 眼のかゆみ、 充血及び流涙を特徴とする花粉症 （季節性アレルギー性鼻 炎） や通年性アレルギー性鼻炎を含むものである。 また、 気管支喘息においては、 その気道反応の病態として、 経時的に如時型喘息反応、 遅発型喘息反応及び後遅 発型喘息反応 （アレルギー性喘息） に区別されるが、 本発明においては、 これら の何れの段階の喘息反応についても適用できるものであり、 特に、 抗原暴露数時 間後に生じる気道の炎症反応を主体とする遅発型喘息反応に対して有効である。 実施例 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
製造例
特公平 7— 116215号公報記載の方法に準じて、 9一フルオロー 11 β, 17, 21—トリヒドロキシ— 16 Q!—メチルー 1, 4一プレダナジェンー 3， 20—ジオン 17—シクロプロパンカルボキシレート （化合物 1) 及び 9ーフ ルオロー 11 /3, 17， 21—トリヒドロキシー 16 α—メチルー 1， 4—プレ ダナジェン _ 3， 20—ジオン 21ーシクロへキサンカルボキシレート 17 —シクロプロパンカルポキシレート （化合物 2) を合成した。
すなわち、 デキサメタゾンにオルトシクロプロパンカルボン酸のトリアルキル を酸存在下反応させて分子内オルトエステル体とし、 次いで酸加水分解により化 合物 1を得、 これにシクロへキサンカルボン酸の反応性誘導体を反応させて、 化 合物 2を得た。 さらに粉砕機を用い、 数 mの粉末とした。
実施例 1
下記処方により、 化合物 2及び乳糖を用いて均一に混合分散して吸入用パウダ —を得た。
化合物 2 0. 2mg
乳糖" 4. _8mg
合計 5. Omg
：平均粒子径 31. 1 /χηι
粒度分布 45 m以下 57. 6 %
100 m以下 88. 2%
150 / m以下 92. 4%
250〃m以下 98. 3% '
Multi-stage Liquid Impinger試験方法
USP24に Apparatuslとして掲載されている試験器であり、 基本的な操作方法は U SP24に従う。 USP24と異なる点は、 化合物のカプセル又はプリスター、 吸入器、 マウスピースアダプタ一、 インダクションポート、 StageK Stage2、 Stage3、 St age4、 Stage5 (Fi Iter)の 9分画の残存量及び到達量を調査した（カプセル又はブ リスタ一の存在しない場合もしくは吸入器にカプセルに相当するものが含まれて いるものに関しては 8分画）ことと独自の RF値を規定したことである。 通常、 Sta ge3、 Staged Stage5の合計の吸入器から出た薬物量 (Fmitted dose)に対する割 合を Respirable fraction, RFと称し、 RF値を有効微粒子投与量などと称するこ ともある。 一般的に担体から薬物が離れ易ければ RF値は上昇するのでパウダーの 自由水が多いと薬物と担体の親和性が増加し、 担体から薬物が離れ難くなり、 RF 値は低下する。 逆にパウダーの自由水が少ないと RF値は上昇するが、 少なすぎる と静電気等の影響が大きくなり E tied doseが低下する傾向があり、 相対的に RF 値は上昇する。 従って自由水が多すぎても少なすぎても Stage3、 Staged Stage5 の合計到達量は減少してしまい、 安定した薬効を期待できなくなる。 そこで本発 明においては Stage3、 Stage4, Stage5の合計の上記 9分画（もしくは 8分画）の合 計に対する割合を RF値として検討を行つた。
また、 試験器の内圧を 4. Okpaの陰圧にして試験することとなっているため、 吸入器毎に試験の吸入流速 (L/min)が異なる（吸入器により吸引抵抗が異なるため ), 例えば、 吸引流速が 30〜60L/minで変ィ匕するとステージ 2のカットオフ値が 9. 6〜6. 8 mと変化する。 従って同一の吸入速度の吸入器を用いて試験した。 ちなみに試験に用いた吸入器の吸入流速は 45L/minでステージ 2のカツトオフ 値が 7. 9 mであるため、 Stage3、 Stage4、 Stage5には 7. 9 m以下の平均粒 子径の化合物が到達したこととなる。 なお、 本試験で用いたサンプルの水分活性 値の調整は、 箱型乾燥機にて段階的に水分活性値を小さくし、 乳糖に霧吹きで水 を段階的に噴霧した後、 混合機にて混合して水分活性値の異なる乳糖を得た。 その結果を図 1に示す。 図 1から明らかなように、 ステロイド系抗炎症剤含有 粉末状吸入剤は、 その水分活性値により Rf値が大きく相違し、 30%以上の 値 を得るには、 水分活性値は 0. 35〜 0. 75の範囲である必要があり、 この範 囲が好ましい。
実施例 2
実施例 1の処方において、 粒度分布の相違する乳糖を用いて吸入用パウダーを 製造した。 それらのパウダーを用いて実施例 1と同様にして Rf値を測定した。 用いた乳糖の粒度分布を表 1に、 その乳糖を用いた吸入用パウダーの Rf値を図 2に示す。
表 1及び図 2から明らかなように、 粒度分布が小さい粒子径にある乳糖、 特に 5 0 xm未満が 5 0 %以上、 特に 6 0 %以上の粒度分布を有する乳糖を用いた場 合に特に Rf値が高くなることがわかる。
表 1
Figure imgf000013_0001
産業上の利用可能性
本発明の粉末状吸入剤組成物は、 鼻腔又は口腔からの吸入標的部位である、 肺 胞、 細気管支、 気管支、 気管へのステロイド系抗炎症剤の到達率が高く、 ステロ ィド系抗炎症剤の優れた治療効果を発揮させることができる。

Claims

請求の範囲
1 . ステロイド系抗炎症剤、 担体及び水分を含有し、 2 5 °Cにおける水分活性 値が 0 . 3 5〜 0 . 7 5であることを特徴とする粉末状吸入剤組成物。
2 . ステロイド系抗炎症剤が、 下記式 （1 )
Figure imgf000014_0001
(式中、 R1は水素原子、 ハロゲン原子、 7K酸基又は一 O C O R4 (ここで R4は、 ハロゲン原子若しくはシクロアルキル基が置換することのある直鎖若しくは分枝 鎖アルキル基、 シクロアルキル基又はァリール基を示し、 R2は水素原子、 低級 アルカノィル基又はシクロアルカノィル基を示し、 R 3は水素原子又はメチル基 を示し、 Xは水素原子又はハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩である請求項 1記載の粉末状吸入剤組成物。
3 . 式 （1 ) 中、 R1がシクロへキサン力ルポエルォキシ基、 R2がシクロプロ パンカルポニル基、 R 3がメチル基、 Xがフッ素原子である請求項 2記載の粉末 状吸入剤組成物。
4. 担体が、 糖類、 糖アルコール類、 アミノ酸類及び無機塩類から選ばれる 1 種又は 2種以上である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の粉末状吸入剤組成物。
5 . 担体が粒子径 5 0 未満のものを 5 0 %以上含有する粒度分布を有する ものである請求項 1〜 4のいずれか 1項記載の粉末状吸入剤組成物。
6 . ステロイド系抗炎症剤と担体の重量比が 1 ： 1 0 0〜1 ： 1 0である請求 項 1〜 5のいずれか 1項記載の粉末状吸入剤組成物。
7 . 口腔内吸入又は鼻腔内吸入製剤である請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の 粉末状吸入剤組成物。
8 . 請求項 1記載の粉末状組成物を口腔内吸入又は鼻腔内吸入することを特徴 とする炎症性気道疾患の処置方法。
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