WO2003103740A1 - 硬組織-軟組織界面再生用足場材料 - Google Patents
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- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
Definitions
- the present invention relates to a scaffold material for regeneration of a hard tissue-soft tissue interface. More specifically, a scaffold material made of a biodegradable polymer material containing an inclined calcium phosphate that can effectively regenerate the interface between hard tissue (bones and teeth) and soft tissue (tissues other than bones and teeth). And a hard tissue-soft tissue supplementing plan ⁇ using the scaffold material.
- cartilage is a soft tissue with limited regeneration capacity, it is difficult to naturally regenerate cartilage that has been damaged or lost due to an accident or disease. For this reason, conventionally, in the treatment of cartilage-deficient parts, a technique called “mosaic plastic” is mainly used to collect cartilage tissue at a portion where no load is applied and re-implant it in the affected part.
- a technique called “mosaic plastic” is mainly used to collect cartilage tissue at a portion where no load is applied and re-implant it in the affected part.
- the use of autologous tissue is burdensome to the patient and the amount of collection is limited, so allograft using other people's cartilage tissue can also be tried as an alternative.
- rejection and infection problems sufficient results have not been obtained.
- tissue regenerated by this method is derived from the self, it is not associated with problems of rejection and infection, and is attracting attention as an ideal treatment for tissue defects.
- cartilage tissue has been regenerated in vitro by many research institutions for the reasons described above. .
- cells are adhered to the extracellular matrix in vivo and are differentiated and proliferated using this as a scaffold. Therefore, in order to construct a complete three-dimensional tissue by cell culture in vitro, it is necessary to provide an appropriate scaffold for cell differentiation and proliferation.
- a good tissue regeneration result has been obtained by using a collagen gel or agarose gel as a scaffold.
- An object of the present invention is to provide a scaffold material that effectively regenerates the interface between hard tissue and soft tissue, and an object of the present invention is to provide an implant that can sufficiently fill a hard tissue-soft tissue defect.
- the present inventors have intensively studied, and as a result, thought that adhesion to a hard tissue would be improved if a contact ridge structure similar to these structures was formed on the contact surface of the hard tissue. Then, by using the alternate dipping method to form the calcium phosphate in the biodegradable polymer material by grading, a scaffold material with good adhesion to the hard tissue and excellent soft tissue regeneration function can be obtained. As a result, the present invention was completed.
- the present invention provides the following (1) to (8).
- biodegradable polymer material is one or more selected from glycosaminodarlicans, collagen, and complexes thereof.
- a scaffold material for cell differentiation / proliferation comprising the composite material described in (1) to (3) above.
- Hard tissue-soft tissue supplement comprising the composite material according to (1) to (3) above
- the present invention relates to a composite material characterized in that calcium phosphate is inclined and contained in a biodegradable polymer material.
- the biodegradable polymer material constituting the composite material of the present invention is a polymer material that is decomposed and absorbed in vivo, for example, hyaluronic acid, chondroitin, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heparin, heparan sulfate. , And glycosaminodarlicans such as sulfuric acid sulfate and chemically modified products thereof, collagen, polylactic acid, polydaricholic acid, polyethylene glycol, and copolymers or cross-linked products thereof, or a composite comprising two or more of these. Etc.
- the present invention is composed of glycosaminoglycans such as hyaluronic acid, chondroitin sulfate, keratan sulfate, heparin, and heparan sulfate which are soft tissue components such as cartilage matrix, collagen, or two or more of these.
- the composite may be composited by simply mixing two or more kinds of biodegradable polymer materials, drying and molding, etc. It is preferable to form a composite by introducing a crosslink because the strength of the biodegradable polymer material and the absorption rate in vivo are improved.
- a suitable example of the biodegradable polymer material used in the present invention is a complex composed of hyaluronic acid and type II collagen.
- the origin of the hyaluronic acid is not particularly limited, and the hyaluronic acid may be extracted from a chicken crown, umbilical cord, or the like, or may be produced by a microorganism. Further, the molecular weight of hyaluronic acid is not particularly limited, but is preferably about 10 to 100,000.
- the origin of the collagen used in the biodegradable polymer material of the present invention is not particularly limited, and mammals (for example, rabbits, puta, horses, rabbits, mice, etc.), birds (for example, birch, etc.) Collagen obtained from tissues such as fish may be used, or collagen obtained by gene recombination technology may be used.
- mammals for example, rabbits, puta, horses, rabbits, mice, etc.
- birds for example, birch, etc.
- Collagen obtained from tissues such as fish
- collagen obtained by gene recombination technology There are currently 19 different types of collagen known, and any of these collagens can be used, but the main component of the cartilage matrix, especially for the purpose of bone-cartilage interface regeneration.
- the type II collagen is preferred. Although most of the natural collagen is insoluble, using solubilized collagen that has been solubilized by alkali treatment or enzymatic treatment makes it easy to handle and the antigenic portion has been removed. preferable. In addition, phthalated collagen is preferable
- the calcium phosphate constituting the composite material of the present invention includes CaHP0 4 , Ca 3 (P0 4 ) 2 , Ca 40 (P0 4 ) 2 , Ca 10 (P0 4 ) 6 (OH) 2 , CaP 40 I Ca ( P0 3 ) 2 , Ca 2 P 2 0 7 , Ca (H 2 P 0 4 ) 2 ⁇ H 2 0 3 ⁇ 4 A group of compounds represented by the chemical formulas thereof. These calcium phosphates When immersed in an aqueous solution, a thermodynamically stable high in the composite
- Hydroxyapatite is a compound with a general composition of Ca 5 (P0 4 ) 30 H, and is a major component of mammalian hard tissues (bones and teeth) along with collagen. Hydroxyapatite contains a series of calcium phosphates as described above, but the P0 4 and 0H components of the apatai in living hard tissues are often replaced with C0 3 in the atmosphere. The composite material of the present invention may contain such substitution to some extent (about 0 to 10% by mass). ⁇ Idroxypatite is a grade of 1.3 calcium phosphate.
- calcium phosphate is contained in a gradient in the biodegradable polymer material.
- “grading” means changing with a constant gradient.
- calcium phosphate is contained from a dense side to a loose side with a certain gradient from one side of the biodegradable polymer material to the other side.
- biodegradable polymer material used in the composite material of the present invention a method for producing a crosslinked body comprising hyaluronic acid and type I I collagen will be described.
- a cross-linking agent (or condensing agent) is added here to introduce chemical cross-linking.
- the crosslinking agent used include dartal aldehyde and form.
- Aldehyde-based cross-linking agents such as aldehyde; Isocyanate-based cross-linking agents such as hexamethylene diisocyanate; Examples include polyepoxy crosslinking agents such as ethers; transglutaminase, etc.
- PTE-10TGS penentaerythri tol polyethyleneglycol e tert ras trcc inimidyl glutarate
- concentration of the cross-linking agent used is appropriately set according to the composition and amount of the object to be cross-linked. In the case of PTE-10TGS, the final concentration in the reaction solution should be about 0.1 mM to 10 mM. It is preferable to add to.
- Cross-linking may be introduced by physical cross-linking using actinic radiation, ultraviolet rays, thermal dehydration, electron beam, etc. in addition to chemical cross-linking as described above.
- Crosslinking may be any functional group of collagen and hyaluronic acid, and is introduced not only between collagen and hyaluronic acid, but also between collagen molecules and between hyaluronic acid molecules. In particular, it is preferable to crosslink the hydroxyl group, ⁇ -amino group, and ⁇ -amino group in these molecules.
- Inclination of calcium phosphate into the biodegradable polymer material can be achieved, for example, by using an alternate dipping method to alternately turn a specific surface of the biodegradable polymer material into a phosphate ion-containing solution and a calcium ion-containing solution. This can be done by dipping.
- Examples of the phosphoric acid source of the phosphate ion-containing solution to be used include sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and phosphoric acid.
- the concentration of the phosphate ion-containing solution is preferably 0.1 to 50 O mM.
- Examples of the calcium source of the calcium ion-containing solution to be used include calcium chloride, calcium carbonate, calcium acetate, calcium hydroxide and the like.
- the concentration of the calcium ion-containing solution is preferably 0.1 to 8 OO mM.
- the calcium ion-containing solution may be a suspension as long as it is in a uniform state.
- the biodegradable polymer material only one surface of the biodegradable polymer material is immersed in a phosphate ion-containing solution or a calcium ion-containing solution in order to cause the calcium phosphate to be inclined in the biodegradable polymer material. It is preferable to repeat the immersion for at least one cycle for 10 seconds to 120 minutes for one solution. Thus, most of the calcium phosphate contained in the biodegradable polymer material in an inclined manner forms an apatite structure.
- the distribution of calcium phosphate in the composite material prepared by the method described in the previous section can be confirmed by single or a combination of various analyzes such as X-ray diffraction, microscopic observation, infrared absorption spectrum, and elemental analysis.
- the composite material according to the present invention uses a biodegradable polymer material as a matrix, soft tissue can be constructed in vitro and in vivo as a suitable scaffold for cell culture.
- the biodegradable polymer material contains calcium phosphate in an inclined manner, and since the formed calcium phosphate has low crystallinity, it has high biocompatibility. Therefore, unlike the conventional scaffold material, the composite material of the present invention has a high affinity to hard tissues (bones and teeth) in a portion containing octahydroxiapatite at a high density, and the hard tissue is one soft tissue. The interface can be regenerated.
- the composite material of the present invention can be suitably used as a scaffold material for regeneration of the hard tissue-soft tissue interface.
- hard tissue means a tissue having a hard intercellular substance such as bone or tooth
- soft tissue means a tissue other than the hard tissue (eg, cartilage).
- the cells are seeded on the composite material of the present invention and transplanted into a hard tissue-soft tissue defect (after culturing in vitro or directly without culturing), this is a hard tissue-soft tissue defect.
- a hard tissue-soft tissue defect It can be a suitable implant for supplementing. That is, while the transplanted composite material is used as a scaffold, tissue regeneration by the seeded cells proceeds, while the composite material itself is gradually absorbed and finally replaced with the regenerated soft tissue.
- chondrocytes, osteoblasts, mesenchymal stem cells, ES cells, and the like can be suitably used as the cells.
- components of living cartilage matrix such as hyaluronic acid and collagen can be used, which can be a suitable scaffold for cell differentiation / proliferation described above.
- the form and shape of the scaffold material of the present invention and the hard tissue-soft tissue filling implantoe are not particularly limited, and are sponge, mesh, non-woven fabric molding, disk shape, film shape, rod shape, particle shape, and paste shape. Any shape and shape can be used. These forms and shapes are based on scaffolding materials and What is necessary is just to select suitably according to the intended purpose of use.
- the scaffold material and the hard tissue-soft tissue filling implant of the present invention may appropriately contain other components as long as the purpose and effect thereof are not impaired.
- Such components include, for example, basic fibroblast growth factor (bFGF), platelet differentiation growth factor (PDGF), insulin, insulin-like growth factor (IGF), hepatocyte growth factor (HGF), Dariya Growth factors such as induced neurotrophic factor (GDNF), neurotrophic factor (NF), transforming growth factor (TGF), and vascular endothelial growth factor (VEGF), and other factors such as bone morphogenetic protein (BMP) and transcription factors cytokines, mention may be made of hormones, St, Mg, inorganic salts such as Ca and C0 3, Kuen acid and organic substances such as phospholipids, drugs such as anticancer agents.
- bFGF basic fibroblast growth factor
- PDGF platelet differentiation growth factor
- IGF insulin-like growth factor
- HGF hepatocyte growth factor
- Dariya Growth factors such as induced neurotrophic factor (
- the composite material of the present invention has a high affinity for hard tissue, it can be an ideal hard tissue-soft tissue interface regeneration scaffold or hard tissue-soft tissue replacement implant.
- FIG. 1 shows an apparatus for making the scaffold material of the present invention.
- Fig. 2 is a photograph showing a cross section of the fabricated scaffold material observed with a stereomicroscope.
- Figure 3 shows the results of elemental analysis of the cross-section of the fabricated scaffold material.
- Figure 4 is a graph showing the X-ray diffraction results of the fabricated scaffold material (A: Co l / print, B: Col / HyA2, C: Co l / HyA10) 0
- FIG. 5 is a graph showing an infrared absorption spectrum of the prepared scaffold material.
- Fig. 6 is a graph showing the results of inorganic component quantification using inorganic components by differential calorimetry.
- Fig. 7 is an image showing the results of surface observation by an electron microscope. This specification includes the contents described in the specification of Japanese Patent Application No. 2 0 0 2-1 6 8 5 8 8 which is the basis of the priority of the present application. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
- Type II collagen Col
- HyA hyaluronic acid
- CliS chondroitin sulfate
- type II collagen type I collagen (from Ushi): Nitta Gelatin Co., Ltd.)
- hyaluron An experiment was conducted using an acid (hyaluronic acid (molecular weight: 640,000): manufactured by Seikagaku Corporation).
- the prepared cartilage matrix is as follows.
- Collagen Col / HyaO: The final concentration of collagen is 1%
- the cross-linking agent was PTE-10TGS (pentaerythritol polyethylene glycol ether ether rasuceinimidyl glutarate) and added to a final concentration of 0.3 mM or 1. OmM.
- PTE-10TGS penentaerythritol polyethylene glycol ether ether rasuceinimidyl glutarate
- 0.1M Phosphate Buffer Solution (PBS) of PH7.4 was used.
- the prepared cartilage matrix was sandwiched between donut-shaped rubbers as shown in Fig. 1 and inserted into a syringe.
- the solution to be reacted was used on one side, and ultrapure water was used on the other side.
- reaction solution was used CaCl 2 / Tr i s-HC l and Na 2 HP0 4.
- Samples of each cycle were subjected to X-ray diffraction, material identification by infrared absorption spectrum (FT-IR), electron microscope (SEM) observation and elemental analysis.
- FT-IR infrared absorption spectrum
- SEM electron microscope
- the amount of inorganic components was quantified by differential calorimetry.
- X-ray diffraction after each cycle reaction was measured using PW1729 manufactured by PHILIPS, and the formed white crystals were identified (Fig. 4).
- a strong hydroxyapatite (HAp) peak was observed around 30 °, and the strongest line of octacalcium phosphate (0CP) was observed around 4 °. Peak intensity increased with increasing number of cycles. There was no difference in white crystals between cartilage matrices.
- FT-IR was measured by a diffuse reflection method using SPECTRUM 2000 manufactured by PERKIN ELMER. The gel used was 30 cycles of each sample, and only the part (the part where calcium phosphate was formed) that was alternately immersed was scraped off and lyophilized, and then identified by FT-IR (Fig. 5).
- the freeze-dried cartilage matrix was subjected to differential calorimetric analysis using henno plus TG 8120 manufactured by TRigaku to remove organic components and calculate the remaining inorganic component content (%) (FIG. 6).
- Inorganic content increased as the number of cycles increased. Concentration dependence of hyaluronic acid was not observed. There was no difference in the content of inorganic components in the concentration range of the used cross-linking agent.
- the biodegradable high molecular material in which calcium phosphate is contained in a gradient is provided.
- the biodegradable polymer material has good adhesion to hard tissue and can be an excellent scaffold for differentiation and proliferation of soft tissue cells.
- the biodegradable polymer material can be used as a scaffold material for regenerating a hard tissue / soft tissue interface or a hard tissue / soft tissue filling implant.
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Abstract
本発明は、硬組織と軟組織の界面を効果的に再生しうる、リン酸カルシウムが傾斜化して含有された生分解性高分子材料からなる足場材料と、該足場材料を利用した硬組織−軟組織補填用インプラントに関する。
Description
明 細 書 硬組織ー軟組織界面再生用足場材料 技 術 分 野
本発明は硬組織ー軟組織界面再生用足場材料に関する。 より詳細には、 硬組織 （骨と歯） と軟組織 （骨と歯以外の組織） の界面を効果的に再生し うる、 リン酸カルシウムが傾斜化して含有される生分解性高分子材料から なる足場材料と、 該足場材料を利用した硬組織ー軟組織補填用ィンプラン 卜に関する。 背 景 技 術
軟骨は再生能力の限られた軟組織であるため、 事故や疾患等で破損 ·欠 失した軟骨を自然再生させることは困難である。 そのため、 従来、 軟骨欠 損部の治療では、 モザイクプラスティと呼ばれる荷重のかからない部位の 軟骨組織を採取して患部に再移植する手法が中心であった。 しかし、 自家 組織の使用は患者への負担が大きく、 その採取量にも限界があるため、 こ れに代る手段として、 他人の軟骨組織を用いた同種移植 （al lograf t) も試 みられたが、 拒絶反応や感染の問題から十分な結果は得られていない。 一方、最近生体から取り出した自己の細胞を in V i t roで培養 ·組織化し、 限りなく生体に近い組織を再構築して生体に戻す、 再生医学の研究が進め られている。 この方法で再生された組織は自己に由来するため、 拒絶反応 や感染の問題は伴わず、組織欠損部の理想的な治療手段と 1て注目される。 特に、 軟骨組織については、 前述のような理由から、 多くの研究機関によ つてその in vi troでの再生が試みられている。 .
ところで、 細胞は生体内で細胞外マトリックスに接着して存在し、 これ を足場として分化 ·増殖を行う。 したがって、 in vi t ro での細胞培養によ る完全な三次元組織構築のためには、 細胞の分化 ·増殖のための適切な足 場の提供が必要となる。 これまで、 硬組織の再生においては、 コラーゲン ゲルゃァガロースゲル等を足場として用いることで、 良好な組織再生結果 が得られている。
しかしながら、 再生された軟骨組織を生体内に移植しても、 今度は移植 部位の骨組織と再生された軟骨組織との接着が弱いために、 軟骨欠損部を 十分に補うことができないという新たな問題が生じる。
これに対し、 Scliaeierらは、 ポリダリコール酸からなる生分解性足場材 料を用いて軟骨様組織を、 また （乳酸 ·グリコール酸共重合体とポリェチ レンダリコール） からなる足場材料を用いて骨様組織をそれぞれ別個に形 成し、 その後両者を人為的に接着して硬組織一軟組織界面様組織を作製す る方法を報告している （Schaeier et al. , Biaomaterials 21 (2000) Ρ2599- 2606)。しかし、この方法で作製される硬組織ー軟組織界面様組織（骨 一軟骨界面様組織） は、 硬組織 （骨） ー軟組織 （軟骨） の結合が十分では ないという問題がある。
—方、 Yaylaoglu らは、 凍結乾燥コラーゲンスポンジ （Gel iix™メンブ レン、 Abdi- Ibrahim製） 中にリン酸カルシウムを形成させ、 これを足場と して軟骨細胞を培養して、 骨軟骨インプラントを作製する方法を報告して いる (Yaylaglu et al. , Biaomaterial s 20 (1999) pl513-1520) o しかし、 リン酸カルシウムを単に含有させただけの材料では、 硬組織 （骨） との接 着が不十分で、 硬組織ー軟組織界面 （この場合は、 骨一軟骨界面） を効果 的に再生することはできない。
発 明 の 開 示
本発明は、硬組織と軟組織の界面を効果的に再生する足場材料を提供し、 これを利用することにより硬組織ー軟組織欠損部を十分に補填できるイン プラントを提供することを目的とする。
上記課題を解決するために本発明者らは鋭意検討した結果、 硬組織の接 触面にこれらの構造に類似したァパタイ卜構造を形成させれば、 硬組織と の接着が向上すると考えた。 そして、 交互浸漬法を利用して生分解性高分 子材料中にリン酸カルシウムを傾斜化して形成させることにより、 硬組織 との接着がよく、 かつ軟組織再生機能にも優れた、 足場材料が得られるこ とを見出し本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は以下の （1) 〜 （8) を提供する。
( 1 ) 生分解性高分子材料内にリン酸カルシウムが傾斜化して含有され ていることを特徴とする複合材料。
(2) 生分解性高分子材料がグリコサミノダリカン、 コラーゲン、 およ びこれらの複合体から選ばれる一種または二種以上である、 上記 （1) 記 載の複合材料。
(3) 生分解性高分子材料が、 グリコサミノダリカンとコラーゲンの架 橋体である、 上記 （1) 記載の複合材料。
(4) 上記 （1) 〜 （3) 記載の複合材料からなる、 細胞の分化 ·増殖 のための足場材料。
(5) 硬組織と軟組織の界面を効果的に再生できることを特徴とする、 上記 （4) 記載の足場材料
(6) 上記 （1) 〜 （3) 記載の複合材料を含む、 硬組織ー軟組織補填
(7) 前記インプラント内にさらに細胞を含む、 上記 （6) 記載のイン
プラン卜。
( 8 ) 生分解性高分子材料の片面または一部分を、 カルシウムイオン含 有溶液とリン酸イオン含有溶液に交互に浸漬することにより、 該生分解性 高分子材料中にリン酸カルシゥムが傾斜化して含有された複合材料を製造 する方法。
以下、 本発明について詳細に説明する。
1 . リン酸カルシウムが傾斜化された複合材料
本発明は、 生分解性高分子材料内にリン酸カルシウムが傾斜化して含有 されていることを特徴とする複合材料に関する。
1 . 1 生分解性高分子材料
本発明の複合材料を構成する生分解性高分子材料は、 生体内で分解 -吸 収される高分子材料で、 例えば、 ヒアルロン酸、 コンドロイチン、 コンド ロイチン硫酸、 デルマタン硫酸、 へパリン、 へパラン硫酸、 およびケラ夕 ン硫酸等のグリコサミノダリカンやその化学修飾物、 コラーゲン、 ポリ乳 酸、 ポリダリコール酸、 ポリエチレングリコール、 およびこれらの共重合 体や架橋物、 あるいはこれらの二種以上からなる複合体等を挙げることが できる。
特に、本発明においては、軟骨マトリックス等の軟組織構成成分である、 ヒアルロン酸、 コンドロイチン硫酸、 ケラタン硫酸、 へパリン、 およびへ パラン硫酸等のグリコサミノグリカン、 コラーゲン、 あるいはこれらの二 種以上からなる複合体を生分解性高分子材料として用いることが好ましい。 なお、前記複合体は、二種以上の生分解性高分子材料を単に混合して乾燥 - 成形するなどして複合化してもよいが、 各生分解性高分子材料間に適当な
架橋を導入して複合化すると、 生分解性高分子材料の強度や生体内での吸 収速度が向上するため好ましい。 例えば、 本発明で用いられる生分解性高 分子材料の好適な 1例として、ヒアルロン酸と I I型コラーゲンからなる複 合体を挙げることができる。
前記ヒアルロン酸の由来は、 特に限定されず、 鶏冠や臍帯等から抽出さ れたものでも、 微生物によって産生されたものであってもよい。 また、 ヒ アルロン酸の分子量も特に限定されないが、 1 0〜1 0 0万程度のものが 好ましい。
本発明の生分解性高分子材料に用いられるコラーゲンの由来は特に限定 されず、 哺乳動物 （例えば、 ゥシ、 プタ、 ゥマ、 ゥサギ、 ネズミ等）、 鳥類 (例えば、二ヮ卜リ等）、魚類等の組織から得られるコラーゲンを用いても よいし、遺伝子組み替え技術によつて得られるコラ一ゲンを用いてもよい。 コラーゲンには現在 1 9の異なる種類が知られており、 そのいずれのコ ラ一ゲンを用いてもよいが、 特に骨一軟骨界面再生を目的とする場合であ れば、 軟骨マトリックスの主成分である I I型コラーゲンが好ましい。 なお、 天然のコラーゲンの大部分は不溶性であるが、 これをアルカリ処 理あるいは酵素処理によって可溶化した可溶化コラーゲンを用いると、 取 り扱いやすく、しかも抗原性を有する部分が除去されているため好ましい。 また、 フタル化コラーゲンはどのような pHのバッファーにでも溶解し、扱 いやすいという点で好ましい。
1 . 2 リン酸カルシウム
本発明の複合材料を構成する、リン酸カルシウムは、 CaHP04、 Ca3 (P04) 2、 Ca40 (P04) 2、 Ca10 (P04) 6 (OH) 2, CaP40I Ca (P03) 2、 Ca2P207、 Ca (H2P04) 2 · H20 ¾ どの化学式で示される 1群の化合物である。 これらのリン酸カルシウムは
水溶液中に浸漬しておくと複合体中で熱力学的に安定なハイ
タイト （水酸アパタイト） に変化する。
ハイドロキシアパタイトは、 一般組成を Ca5 (P04) 30H、 とする化合物であ り、 コラーゲンとともに哺乳類の硬組織 （骨や歯） の主要構成成分ある。 ハイドロキシアパタイトは、 前述した一連のリン酸カルシウムを含むが、 生体硬組織中のァパタイ卜の P04および 0H成分は大気中の C03と置換して いることが多い。 本発明の複合材料においてもかかる置換がある程度 （0 〜10質量％程度）含まれていてもよい。なお \ィドロキシァパタイトは、 1 . 3 リン酸カルシウムの傾斜化
本発明の複合材料において、 リン酸カルシウムは生分解性高分子材料内 に傾斜化して含有される。 ここで、 「傾斜化」 とは、 一定の勾配で変化する ことを意味する。 すなわち、 リン酸カルシウムは、 生分解性高分子材料の —方の側から他方の側に向けて、 一定の勾配で密から疎へと変化して含有 されている。
2 . リン酸カルシウムが傾斜化された複合材料の作製方法
2 . 1 生分解性高分子材料の作製
本発明の複合材料に用いられる生分解性高分子材料の好適な例として、 ヒアルロン酸と I I 型コラーゲンからなる架橋体の作製方法について説明 する。
適当な量のコラーゲンに、 コラーゲンの 0 . 1〜5 0 %のヒアルロン酸 を 0 . 0 1〜0 . 5 Mのリン酸緩衝液等の生理的緩衝液に溶解させて加え る。 次いで、 ここに架橋剤 （あるいは縮合剤） を添加して化学的架橋を導 入する。 用いる架橋剤としては、 例えば、 ダルタールアルデヒド、 ホルム
アルデヒド等のアルデヒド系架橋剤；へキサメチレンジイソシァネート等 のイソシァネート系架橋剤； 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミド塩酸塩等のカルポジイミド系架橋剤；エチレンダリ コ一ルジェチルエーテル等のポリエポキシ系架橋剤； トランスグル夕ミナ —ゼ等が挙げられるが、 本発明においては 4官能性架橋剤である、 PTE - 10TGS (pentaerythri tol polyethyleneglycol e ther te t rasucc inimidyl glutarate) が好適である。用いる架橋剤の濃度は、 架橋対象物の組成や量 に合わせて適宜設定されるが、 PTE - 10TGSの場合であれば反応液中の最終 濃度が 0 . l mM〜l O mM程度になるように加えることが好ましい。 なお、 架橋は前記のような化学的架橋のほか、 ァ線、 紫外線、 熱脱水、 電子線等を用いた物理的架橋法で導入してもよい。
また、 架橋はコラーゲンおよびヒアルロン酸のどの官能基を架橋するも のであってもよく、 コラーゲンとヒアルロン酸との間のみならず、 コラー ゲン分子間、 ヒアルロン酸分子間のにも導入される。 特に、 これらの分子 内の水酸基と ε -アミノ基、 ε -アミノ基同士を架橋することが好ましい。
2 . 2 リン酸カルシウムの傾斜化 （水酸アパタイトの形成）
生分解性高分子材料内へのリン酸カルシウムの傾斜化は、 例えば、 交互 浸漬法を利用して、 生分解性高分子材料の特定の面をリン酸イオン含有溶 液とカルシウムィォン含有溶液に交互に浸漬することにより行うことがで きる。
用いられるリン酸イオン含有溶液のリン酸源としては、 リン酸水素ニナ トリウム、 リン酸二水素ナトリウム、 リン酸水素二カリウム、 リン酸二水 素カリウムおよびりン酸等が挙げられる。 該リン酸イオン含有溶液の濃度 は、 0 . 1〜 5 0 O mMが好ましい。
また、 用いられるカルシウムイオン含有溶液のカルシウム源としては、 例えば塩化カルシウム、 炭酸カルシウム、 酢酸カルシウム、 水酸化カルシ ゥム等が挙げられる。 該カルシウムイオン含有溶液の濃度は、 0 . 1〜8 O O mMが好ましい。 なお、 カルシウムイオン含有溶液は均一な状態であ れば懸濁液であってもよい。
本発明においては、 生分解性高分子材料内にリン酸カルシウムを傾斜化 させるために、 生分解性高分子材料の一方の面のみを、 リン酸イオン含有 溶液またはカルシウムイオン含有溶液に浸漬する。 浸漬は 1つの溶液に対 し 1 0秒〜 1 2 0分間、 少なくとも 1サイクル以上繰り返すことが好まし い。 こうして生分解性高分子材料内に傾斜化して含有されたリン酸カルシ ゥムの大部分はァパタイト構造を形成する。
2 . 3 リン酸カルシウムの傾斜化の確認
前項の方法によって作成された複合材料中におけるリン酸カルシウムの 分布は、 X線回折、 顕微鏡観察、 赤外吸収スぺクトル、 および元素分析等 の各種分析を単独あるいは組み合わせることにより確認することができる。
3 . 硬組織ー軟組織界面再生用足場材料、 硬組織ー軟組織補填用インプ ラン卜
3 . 1 硬組織ー軟組織界面再生用足場材料
本発明にかかる複合材料は生分解性高分子材料をマトリックスとするた め、 細胞培養の好適な足場として、 生体外および生体内における軟組織の 構築を可能にする。
また、 該生分解性高分子材料内にはリン酸カルシウムが傾斜化して含有 され、 形成されるリン酸カルシウムの結晶性が低いために生体親和性が高
レ それゆえ、 本発明の複合材料は、 従来の足場材料とは異なり、 八イド ロキシアパタイトを高密度で含む部分において硬組織 （骨や歯） に高い親 和性を有し、 硬組織一軟組織界面を再生することができる。
すなわち、 本発明の複合材料は、 硬組織ー軟組織界面再生用足場材料と して好適に用いることができる。 なお、 本発明において、 「硬組織」 とは、 骨、 歯といった硬い細胞間物質を持つ組織を意味し、 「軟組織」 とは、 硬組 織以外の組織 （例えば、 軟骨等） を意味する。
3 . 2 硬組織ー軟組織補填用インプラント
さらに、 本発明の複合材料に、 細胞を播種して （生体外で培養後、 ある いは培養せず直接に、）硬組織ー軟組織欠損部に移植すれば、 これは硬組織 ー軟組織欠損部を補填する好適なインプラントとなりうる。 すなわち、 移 植された複合材料を足場として、播種した細胞による組織再生が進む一方、 複合材料自体は徐々に吸収され、 最終的に再生された軟組織に置換する。 特に、骨一軟骨界面再生を目的とする場合であれば、上記細胞としては、 軟骨細胞、 骨芽細胞、 間葉系幹細胞、 E S細胞等を好適に用いることがで きる。 また、 生分解性高分子材料としては、 ヒアルロン酸やコラーゲン等 の生体軟骨マトリックス構成成分を用いることができ、 これは前述した細 胞の分化 ·増殖のための好適な足場となりうる。
3 . 3 その他
本発明の足場材料および硬組織ー軟組織補填用ィンプラン卜の形態及び 形状は、 特に限定されず、 スポンジ、 メッシュ、 不繊布状成形物、 デイス ク状、 フィルム状、 棒状、 粒子状、 及びペースト状等、 任意の形態及び形 状を用いることができる。 こうした形態や形状は、 足場材料やインプラン
トの使用目的に応じて適宜選択すればよい。
本発明の足場材料および硬組織ー軟組織補填用インプラントは、 その目 的と効果を損なわない範囲において、 適宜他の成分を含んでいてもよい。 そのような成分としては、 例えば、 塩基性線維芽細胞増殖因子 （bFGF)、 血 小板分化増殖因子 （PDGF)、 インスリン、 インスリン様増殖因子 （I GF)、 肝 細胞増殖因子（HGF)、ダリァ誘導神経栄養因子（GDNF)、神経栄養因子（NF)、 トランスフォーミング増殖因子（TGF)、および血管内皮細胞増殖因子（VEGF) 等の増殖因子、 骨形成タンパク質 （BMP) や転写因子等のその他のサイトカ イン、 ホルモン、 St、 Mg、 Ca及び C03等の無機塩、 クェン酸及びリン脂質 等の有機物、 抗がん剤等の薬剤等を挙げることができる。
本発明の複合材料は、 硬組織に高い親和性を有するため、 理想的な硬組 織一軟組織界面再生用足場材料または硬組織一軟組織補填用インプラント となりうる。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の足場材料作製のための装置を示す。
図 2は、 作製された足場材料を実体顕微鏡で観察した断面を示す写真で ある
図 3は、 作製された足場材料の断面を元素分析した結果を示す。
図 4は、 作製された足場材料の X線回折結果を示すグラフである （A： Co l/刷、 B : Col/HyA2、 C ： Co l/HyA10) 0
図 5は、作製された足場材料の赤外吸収スぺクトルを示すグラフである。 図 6は、 示差熱量分析による無機成分による無機成分定量結果を示すグ ラフである。
図 7は、 電子顕微鏡による表面観察結果を示す画像である。
本明細書は、 本願の優先権の基礎である特願 2 0 0 2— 1 6 8 5 8 8号 の明細書に記載された内容を包含する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
〔実施例 1〕 リン酸カルシウムが傾斜化された複合材料の作製
1 . 試験方法
1 - 1 軟骨マトリックスの作製
軟骨の主成分である II型コラーゲン （Col)、 ヒアルロン酸 （HyA)、 コン ドロイチン硫酸 （CliS) のうちの I I型コラーゲン （Π型コラーゲン （ゥシ 由来）：新田ゼラチン社製、）、 ヒアルロン酸（ヒアルロン酸（分子量 64万）： 生化学工業 （株） 製） を用いて実験を行った。
調製した軟骨マトリックスは以下の通りである。
1) コラーゲン （Col/HyaO) ：コラーゲンの最終濃度が 1 %
2) コラーゲン +2wt%のヒアルロン酸（Col/HyA2)： ^ %ヒアルロン酸含有コ ラーゲンの最終濃度が 1 %
3) ラ一ゲン +l(kt%のヒアルロン酸 （Col/HyA10) ： 10w ヒアルロン酸含有 コラ一ゲンの最終濃度が 1 %
架橋剤は、 PTE - 10TGS (pentaerythri tol polyet yleneglycol ether tet rasuceinimidyl glutarate) を使用し、 最終濃度が 0. 3mMまたは 1. OmM になるように加えた。 溶媒は PH7. 4 の 0. 1M Phosphate Buffer Solut ion (PBS) を用いた。
1 . 2 水酸アパタイトの形成 （交互浸漬法）
調製した軟骨マトリックスを図 1のようにドーナツ状のゴムに挟み、 シ リンジの中に挿入した。 片側には反応させる溶液を、 もう片側には超純水 を用いた。
反応溶液には CaCl 2/Tr i s-HC lおよび Na2HP04を用いた。
まず、 反応溶液側に CaC l2/Tr i s-HC l溶液 （pH7. 4) を入れ、 37°Cで 5分 間放置した。 その後、 超純水で洗浄し、 反応溶液を Na2HP04に変え、 同様 に 37°C、 5分間放置した。 この工程を 1サイクルとし、 30サイクルまで行 つに。
1 . 3 各サンプルの分析
各サイクルのサンプルについて X線回析、 赤外吸収スペクトル （FT-IR) による物質の同定、 電子顕微鏡 （SEM) 観察および元素分析を行った。 無機 成分量は、 示差熱量分析により定量した。
2 . 試験結果
2 . 1 実体顕微鏡による観察
サイクル数が増加するにつれ、軟骨マトリックスに白い結晶が析出した。 実体顕微鏡 （VH- 7000C： KEYENCE社製、 倍率： X 35) によって軟骨マトリ ックス断面を観察するとマトリックスの片側 （反 Jfe面） から内部に向かつ て傾斜的に結晶が形成していることが確認された （図 2 )。
2 . 2 断面の元素分析
交互浸漬した軟骨マトリックスを凍結乾燥し、断面の元素分析を行った。 Caと Pは反応面 （top側） に多く分布し、 マトリックスの内部に向かうほ
ど減少しており、 マトリックスに結晶が傾斜化して形成されていることが 確認された （図 3)。 2. 3 X線回折
各サイクル反応を行った後の X線回析を PHILIPS社製 PW1729を用いて 測定し、 形成した白色の結晶の同定を行った （図 4 )。 30° 付近に hydroxyapatite (HAp)の強いピークが観察され、 4° 付近には octacalcium phosphate (0CP)の最強線が確認された。 ピークの強度はサイクル数の増加 に伴い増加した。 軟骨マトリックス間での白色結晶の差異は認められなか つた。
2. 4 赤外吸収スペクトル （FT-IR) によるリン酸カルシウムの同定
FT-IRは、 PERKIN ELMER社製 SPECTRUM 2000を用いて拡散反射法により 測定した。用いたゲルは各々のサンプルにおいて 30サイクルのものを交互 浸漬されている部分（リン酸カルシウムが形成した部分）だけを削り取り、 それを凍結乾燥した後に FT-I Rによって同定した （図 5 )。
Col/HyAO での条件において、 C00-:1744.39cm-', amidelll： 1228.80cm-1, amidell:1539.99cnf amidel： 1653.45cnT C00—: 1378.23cnf HA の
OH :3437.50cm-', 1447. cnf1 C03 2— : 1456.82cm-', P04 3-: 1033cm-\ 600.51cm-1, 561.92cm—1の振動が見られた。
Col/HyA2での条件において、 amidelll： 1232.59cr', amidell： 1540.23cm-1, amidel : 1651.88cm"1 . C00— : 1379.07cm— 1 。 HA の OH: 3304.81 cm—1 、
C03 2-: 1456.09cm-1, 1443. 09 '、 P04 3—: 1038cm— '、 600.90cm— 562.89cm—1 の振動が見られた。
Col/HyAlO で の 条 件 に お い て 、 amidelll： 1231.94cm-1 、
amidel l : 1530. 04cm—1、 amidel : 1662. 34cm—1、 COO": 1379. 47cm"1 0 HA の OH : 3306. 22cm-', C03 2-: 1456. 39cm"1, 1443. 62cm-', P04 3-: 1038cr', 600. 88cm— 563. 04cm—1の振動が見られた。 2 . 5 示差熱量分析による無機成分の定量
凍結乾燥した軟骨マトリックスを TRigaku社製 henno plus TG 8120を 用いて示差熱量分析を行い、 有機成分を除去し、 残存する無機成分含有量 ( %) を算出した （図 6 )。 無機成分含有量は、 サイクル数が増加するに従 い増加した。 ヒアルロン酸の濃度依存性は、 認められなかった。 用いた架 橋剤の濃度範囲では、 無機成分含量に差異は認められなかった。
2 . 6 電子顕微鏡観察
走査型電子顕微鏡 （JSM- 5600LV： JE0L 社製、 倍率： X 10000 (反応面）、 X 200 (未反応面）） により反応面 （top) と未反応面 （bot tom) の表面観察 を行った （図 7 )。反応面にはリン片状の物質が確認された。未反応面では 細胞が入るのに充分な大きさ （5 0〜2 0 0 m)の細孔を持ったスポンジ 状のポアサイズを持っていた。 本明細書中で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参考 として本明細書中にとり入れるものとする。 産業上の利用の可能性
本発明によれば、 リン酸カルシウムが傾斜化して含有される生分解性高 分子材料が提供される。該生分解性高分子材料は、硬組織との接着が良く、 しかも軟組織の細胞の分化 ·増殖のための優れた足場となりうる。 すなわ
ち、 該生分解性高分子材料は硬組織一軟組織界面再生用足場材料または硬 組織一軟組織補填用インプラントとして利用しうる。
Claims
請 求 の 範 囲 生分解性高分子材料内にリン酸カルシゥムが傾斜化して含有されて いることを特徴とする複合材料。
2 生分解性高分子材料がグリコサミノダリカン、 コラーゲン、 および これらの複合体から選ばれる一種または二種以上である、 請求の範 囲第 1項に記載の複合材料。
3 生分解性高分子材料が、 グリコサミノダリカンとコラーゲンの架橋 体である、 請求の範囲第 1項に記載の複合材料。
4 請求の範囲第 1項〜第 3項に記載の複合材料からなる、 細胞の分 化 ·増殖のための足場材料。
5 硬組織と軟組織の界面を効果的に再生できることを特徴とする、 請 求の範囲第 4項に記載の足場材料。
6 請求の範囲第 1項〜第 3項に記載の複合材料を含む、 硬組織ー軟組 織補填用インプラント。
7 前記インプラント内にさらに細胞を含む、 請求の範囲第 6項記載の
8 生分解性高分子材料の片面または一部分を、 カルシウムイオン含有 溶液とリン酸イオン含有溶液に交互に浸漬することにより、 該生分 解性高分子材料中にリン酸カルシウムが傾斜化して含有された複合 材料を製造する方法。
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