WO2003082820A1 - Derive de (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) - Google Patents

Derive de (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) Download PDF

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WO2003082820A1
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indanone
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Yoichi Iimura
Takashi Kosasa
Yoshiharu Yamanishi
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Eisai Co., Ltd.
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    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a sigma receptor binding comprising a (1 -indanone) 1 (1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative and a (1 -indanone) 1 (1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative And / or acetylcholinesterase inhibitors.
  • Conventional technology a (1 -indanone) 1 (1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative and a (1 -indanone) 1 (1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative And / or acetylcholinesterase inhibitors.
  • ligand-receptors belonging to non-dopamine-type mechanisms such as serotonin, phencyclidine, muscarinic acetylcholine, and sigma receptors, are also involved in various psychoses. .
  • the sigma receptor was proposed by Martin et al. In 1976 as one of the subtypes of opiate receptors that bind to morphine and express hallucinations. Subsequent studies have revealed it to be a non-breasted pilot receptor. Furthermore, since it was revealed that many psychiatric drugs such as haloperidol and schizophrenia therapeutics have high affinity for sigma receptors, compounds that bind to sigma receptors have been attracting attention as candidates for schizophrenia therapeutics It has been
  • Antagonist --i It is reported to have various effects such as anti-action, anti-inflammatory effect, antidiarrheal effect, anti-inflammatory effect, stimulating effect of serum protein release and central urinary reflex (Japanese Pharmacological Journal, 114, 3 (1999)) Have been.
  • 1-cycloalkylpiperidines as antipsychotics disclosed in JP-A-5-505172 and JP-A-6-329535 are disclosed.
  • Sigma receptor antagonist, 1,4- (phenylalkyl) pidazine derivative disclosed in JP-A-7-89949, 2-arylalkenyla disclosed in JP-A-9-508893 The use of a zacycloalkane derivative for producing a drug for the treatment of a disease in which the sigma receptor is modulated, which is disclosed in JP-A-11-503140, and the like have been known.
  • 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-11-indanone) -12-yl] methylpiperidine which is known as an acetylcholinesterase inhibitor, has a sigma receptor binding activity.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-349481 discloses that piperidine has a sigma receptor binding action.
  • the present inventors have reported the following compounds ([1] to [4]) as compounds having acetylcholinesterase inhibitory activity.
  • S represents a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; t represents an integer of 0 or 1-4.), Etc .; B represents a methylene chain, etc .; Represents a single bond or a double bond; provided that J is a 5,6-dimethoxy-1_indanone-12-yl group and B is a CH 2 — group
  • K is an unsubstituted benzyl group, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 1 is a substituent
  • R 3 represents an alkoxy group the same or different; m is an integer of 0 or 1 to 6;. N denotes an integer of 1 to 4) indicating the like; R 2 is substituted Represents a benzyl group or the like;
  • R 3 is the same or different and represents —6 alkoxy group or the like;
  • R 5 represents a halogen atom (excluding a fluorine atom) or the like;
  • m represents 0 or an integer of 1 to 6;
  • n represents an integer of 1 to 4.
  • R 2 represents an optionally substituted benzyl group or the like.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-139574.
  • sigma receptor binding compounds are expected to be used as therapeutic agents for various diseases, but conventional sigma receptor binding agents are still under development and have clinical utility High sigma receptor binding agents have not yet been found. There is a need for new sigma receptor binding agents that have even better balance between usefulness and safety. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of providing a compound and a sigma receptor binding agent satisfying the above, and as a result, a new indanone derivative has excellent sigma receptor binding activity and is useful as a sigma receptor binding agent. And found that it is also useful as an acetylcholine esterase inhibitor, and completed the present invention. That is, the present invention
  • (RR 2, R 3 and R 4 are identically or differently hydrogen atoms, halogen atom, hydroxyl group, nitrile group, an optionally substituted C ⁇ - 6 alkyl groups, substituted which may be C 3 - 8 cycloalkyl group, optionally substituted - 6 ⁇ alkoxy group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkoxy group, optionally substituted ( ⁇ - 6 Ashiru group , optionally substituted - 6 alkoxy Cal Poni group, substituted _ 6 also a C E optionally alkyl ⁇ amino Cal Poni Ruo alkoxy group, Yoiji alkyl substituted) ⁇ iminocarbonyl O alkoxy group, a nitro group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, water group, alkyl group, C ⁇ - 6 alkoxy group, a nitrile group, a halogenated ( ⁇ -6 alkyl group, hydroxyalkyl group, Shiano alkyl group, Amino C doctor 6 alkyl A nitro group, an azido group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted rubamoyl group, an optionally substituted olepoxyl group, a mercapto group or a thioalkoxy group.) shows the Izu Re of group selected from groups represented;
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted C ⁇ - 6 alkyl group, optionally substituted C 2 - 6 al
  • ring C represents a benzene ring, an aliphatic ring or a heterocyclic ring
  • R 7 may be the same or different and may be hydrogen, halogen, hydroxyl, nitrile, or substituted
  • ⁇ _ 6 alkyl group optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group, optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group, optionally substituted alkoxy groups, optionally substituted - 6 ⁇ Turkey alkoxyalkoxy group, substituted optionally may be Ariruokishi group, substituted indicates which may Ararukiruokishi group, further, R 7 is fat in and how two R 7 And n may represent an integer of 1 to 5. n represents an integer of 1 to 5.
  • R 1 and R 4 is a hydrogen atom, further R 2 and R 3 are identically or differently hydrogen atoms, halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group, optionally being not or CI- 6 alkoxy group or also substituted substituted C 3 - 8 cycloalkoxy group, or aliphatic ring with R 2 and R 3, aromatic ring, a heterocyclic ring or alkylene O carboxymethyl ring 1)
  • R 5 is the formula [In the formula, C ring, R 7 and n have the same meaning as defined above.
  • C ring is a benzene ring or a C 3 - 8 4 cycloalkyl ring), wherein the (1 over I Ndanon) one (1, 2, 3, is allowed 6- tetrahydropyridine) derivative or its pharmacologically Salts or hydrates thereof;
  • R 7 are each identically or differently hydrogen atoms, halogen atom, an optionally substituted alkyl group, optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group, optionally substituted ⁇ 2-6 alkynyl group, optionally substituted C 3 - 8 a cycloalkyl group, or, R 7 is an aliphatic ring and if two R 7, wherein the aromatic ring may 4 be form a heterocyclic ring or alkylene Njiokishi ring) A (1,1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof;
  • ⁇ — B- is a group represented by ⁇ C (R 6 )-(CH 2 ) m —, m is 0 or an integer of 1 to 5, and R 6 is a hydrogen atom 1) to 7 (1)-(1,1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof;
  • A— B- is a group represented by> C (R 6 ) one (CH 2 ) m —, and m is 0 or :! Integer from 5 to 5
  • R 6 is a halogen atom, a hydroxyl group, ( ⁇ -6 alkyl groups, C physician 6 alkoxy group, a secondary drill group, halogenated ⁇ - 6 alkyl group, hydroxy ( ⁇ _ 6 alkyl group, Xia-alkyl group, amino ⁇ - 6 alkyl group, a nitro group, an azido group, an optionally substituted amino group, optionally substituted force Rubamoiru group, an optionally substituted force Rupokishiru group, a mercapto group or Chioarukokishi group 1 )
  • composition according to 11 which is a sigma receptor antagonist or a sigma receptor activating ligand;
  • composition according to 11 which is an agent for preventing, treating or ameliorating a disease for which a sigma receptor agonistic drug is effective.
  • composition according to 11 which is a preventive, therapeutic, or ameliorating agent for a disease for which sigma receptor activation is effective.
  • composition according to 1 1) which is an agent for preventing or treating mental disorders.
  • the psychiatric disorder is one or more selected from disorders associated with cerebrovascular dementia and / or senile dementia, schizophrenia, emotional disorders, depression, neurosis, psychosomatic disorders and anxiety disorders 17).
  • composition according to 11 which is an acetylcholinesterase inhibitor
  • composition according to 11 which is a preventive / treatment agent for senile dementia, cerebrovascular dementia, attention deficit hyperactivity disorder, glaucoma, myasthenia gravis, and migraine;
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an optionally substituted — 6 alkyl group, a substituted which may C 3 8 cycloalkyl group, an optionally substituted Ci-s ⁇ alkoxy group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkoxy group, optionally substituted ( ⁇ _ 6 Ashiru group, a substituted 6 —alkoxycarbonyl, optionally substituted C 6 alkylaminocarbonyloxy, optionally substituted di (C ⁇ ealkyl) aminocarbonyloxy, nitro Group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted amide group, a mercapto group or Represents an optionally substituted thioalkoxy group, and may further form an alicyclic, aromatic, heterocyclic or alkylenedioxy ring with
  • Ru group represents any group; R 5 is a hydrogen atom, but it may also be substituted ( ⁇ _ 6 alkyl group, optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group, optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group, an optionally substituted C 3 - 8 cycloalkyl group, 2, 2 i (alkylene O carboxymethyl) Echiru group or formula
  • ring C represents a benzene ring, an aliphatic ring or a heterocyclic ring
  • R 7 is the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an optionally substituted alkyl group, which may be C 2 - 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group, an optionally substituted C 3 - 8 cycloalkyl group, optionally substituted - 6 alkoxy group, optionally substituted - 6 ⁇ Turkey alkoxyalkoxy group, optionally substituted ⁇ Li
  • Ruokishi group substituted indicates which may Ararukiruokishi group
  • R 7 is fat in and how two R 7 An aliphatic ring, an aromatic ring, a heterocyclic ring or an alkylenedioxy ring; n represents an integer of 1 to 5).
  • (1—Indanone) monopyridinium derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is reduced using a reducing agent, and then oxidized using an oxidizing agent.
  • the base is lithium diisopropylamide (LDA) or lithium bis (trimethylsilyl) amide, (26)
  • LDA lithium diisopropylamide
  • TDA lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • (26) The (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative or a pharmacologically active derivative thereof.
  • the electrophile is N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-odosuccinimide, (10-camphorsulfonyl) oxaziridine, lodomethane, or sodium azide.
  • the electrophile is N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-odosuccinimide, (10-camphorsulfonyl) oxaziridine, lodomethane, or sodium azide.
  • the fluorinating agent is N-fluorobenzenesulfonimide, 3-cyclohexyl-2-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-1,1, dioxido 1,2-benzisothiazole, 2-fluoro- 3,3-Dimethyl-1,2,3-dihydro 1,2-benzisothiazole-1,1_dioxide, getylamino sulfur trifluoride, N, N-getyl 1,1,2,3,3,3- Xafluoropropylamine, hydrogen fluoride, tetraalkylammonium fluoride, PT / JP03 / 03630
  • the present invention relates to the use of the hydrate for the manufacture of a prophylactic 'treatment' ameliorating agent for diseases in which a sigma receptor binding effect and / or acetylcholinesterase inhibitory effect is effective.
  • halogen atom refers to an atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • “(: ⁇ 6 alkyl group)” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferred groups are a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, n-butyl, i-butyl, 1: -butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, hexyl, 1-methylpropyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Straight-chain or branched alkyl groups such as -methylbutyl group, etc., and more preferably methyl group, ethyl group, 11-propyl group, i-propyl group, 2-methyl-1-propyl group, t-butyl group. And so on.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group in (I) means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably cyclopropyl group, cyclobutyl group, a cycloalkyl pentyl group, cyclohexyl group, cyclo Heptyl group, cyclooctyl group, etc. You.
  • the preferable groups for 6 alkoxy group "include methoxy group, ethoxy group, n - - r ⁇ in the formula (I) propoxy, i - propoxy group, n - butoxy group, and a butoxy group, t - butoxy group, Penchiruokishi And a straight-chain or branched alkoxy group such as a hexyloxy group.
  • Preferred examples of the “substituent” in the “optionally substituted alkoxy group” include a hydroxyl group, a halogen atom, a nitrile group, and a nitro group.
  • (( 6 acyl group) means a straight-chain or branched acryl group derived from a fatty acid having 1 to 6 carbon atoms, and preferred groups are formyl group, acetyl group, Examples include a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, a disovaleryl group, a pivaloyl group, and a hexanoyl group.
  • Preferred examples of the “( ⁇ 6 alkoxycarbonyl group)” in the formula (I) include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, and an i-butoxy group.
  • the “optionally substituted amino group” in the formula (I) means an amino group in which a nitrogen atom may be substituted by a group such as a C i _ 6 alkyl group or a sulfonic acid residue, Further, the amino group includes a cyclic amino group.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” include an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a pyrrolidinyl group, a birazolinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, an acemidamide group, a propionamide group, and a methanesulfonylamide Group, ethanesulfonylamide group, toluenesulfonylamide group, N-methylacetamide group and the like.
  • the “optionally substituted amide group” means an amide group in which a nitrogen atom may be substituted with a group such as a —6 alkyl group. Also includes an amide group of a cyclic amine.
  • the “optionally substituted amide group” include, for example, an amide group, an N-methylamide group, a ⁇ , ⁇ -dimethylamide group, a ⁇ -ethylamide group, a ⁇ , ⁇ -getylamide group, a ⁇ -methyl- ⁇ - Ethylamide group, pyrrolidinylcarbonyl group, birazolinylcarbonyl group, piperidyl And a propylonyl group, a piperazinylcarbonyl group and the like.
  • ( ⁇ -6 thioalkoxy group) in the above formula (I) means a group in which a group equivalent to the C 6 alkyl group in the above definition is bonded to a sulfur atom, such as a methylthio group (one SCH 3 ), Ethylthio group (one SC 2 H 5 ) and the like.
  • the “aliphatic ring” is not particularly limited, but preferably includes a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, and the like.
  • Preferred examples of the “aromatic ring” include a furan ring, a thiophene ring, a pyrroyl ring, an imidazole ring, an oxazolyl ring, a thiazolyl ring, a triazole ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, Examples include a dioxane ring, a dioxolane ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, and a thiomorpholine ring.
  • rR 1 and R 2 or R 2 and R 3 or R 3 and R 4 form an alkylenedioxy ring
  • preferred examples thereof include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a propylenedioxy group and the like. Is mentioned.
  • a preferable number in m is 0 or an integer of 1 to 5, more preferably 0 or an integer of 1 to 3, and further preferably 0 or an integer of 1 to 2. Yes, most preferably 0 or 1.
  • Preferred numbers in n are 0 or an integer of 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
  • the "C 2 _ 6 alkenyl group” is good from 2 to 6 ⁇ alkenyl group carbon atoms, such as vinyl group, Ariru group, 1-propenyl group, Isopurobe sulfonyl group , 1-butene-1-yl group, 1-butene-2-yl group, 1-butene-3-yl group, 2-butene-1-yl group, 2-butene-2-yl group, etc. or branched C 2 _ 6 alkenyl group and the like, preferably a vinyl group, Ariru group, isopropenyl group.
  • the “C 26 alkynyl group” refers to an alkynyl group derived from an alkyne having 2 to 6 carbon atoms, and preferred groups include an ethynyl group, a 1-propynyl group, propynyl group, heptynyl group, pentynyl group, such as a linear or molecular chain C 2 6 alkynyl group such hexynyl group to.
  • 2,2- (alkylenedioxy) ethyl group means A group in which the terminal carbon atom of the alkyl group is substituted with a cyclic alkylenedioxy group (acetal group), and a preferred group is a 2,2- (ethylenedioxy) ethyl group [alias: (1,3-
  • heterocycle means a ring containing 1 to 4 heteroatoms such as a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and “5- to 14-membered aromatic heterocycle” and
  • heterocycle Preferable rings in the “heterocycle” include pyrrole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, virazole, imidazole, indole, isoindole, indolizine, purine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine, phthalazine, and naphthyline.
  • the most preferable ring in the ring C is benzene, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, piperazine, morpholine, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane. And cycloheptane and cyclooctane rings.
  • the “( ⁇ 6 alkoxyalkoxy group)” in the above formula (I) means a group in which “(: 6 alkoxy group)” is further bonded to a group having the same meaning as the above C i 6 alkoxy group, Examples include a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, a methoxypropoxy group, an ethoxymethoxy group, an ethoxyethoxy group, an ethoxypropoxy group, a propoxypropoxy group and the like.
  • the “aryl group” in the “aryloxy group” means a hydrocarbon ring group constituting an aromatic ring, for example, a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, an azulenyl group, a heptenylenyl group, Monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl groups such as anthnyl group and phenanthrenyl group are exemplified.
  • Preferred groups in the “aryloxy group” include phenoxy group and naphthyloxy group.
  • the “aralkyloxy group” means a group in which a group having the same meaning as the aryl group is bonded to an alkyl group, and the arylalkyl group is further bonded to an oxygen atom. Examples include benzyloxy, phenylethoxy, phenylpropoxy, and naphthylmethoxy.
  • the structural formula of a compound may sometimes represent a certain isomer for convenience.
  • all geometric isomers that occur in the structure of the compound and optical isomers based on asymmetric carbon Stereoisomers, tautomers, and other isomers and isomer mixtures, and are not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, an optically active compound and a racemic compound having an asymmetric carbon atom in the molecule may exist, but the present invention is not limited thereto, and any of them is included.
  • polymorphs may exist, but are not limited thereto, and may be any single crystal form or a mixture of any crystal forms, and may be hydrates other than anhydrides. Is also good.
  • pharmacologically acceptable salt in the present specification refers to the formation of a pharmacologically acceptable salt with a compound contained in the sigma receptor binding action and / or acetylcholinesterase inhibitory action according to the present invention.
  • octogenogen hydrochloride eg, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • inorganic acid salt eg, Sulfates, nitrates, perchlorates, phosphates, carbonates, bicarbonates, etc.
  • Organic carboxylate eg acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, citrate) Etc.
  • organic sulfonic acid salts for example, methanesulfonic acid salt, trifluoromethanesulfonic acid salt, ethanesulfonic acid salt, benzenesulfonic acid salt, toluenesulfonic acid salt, camphorsulfonic acid) Salts), amino acid salts (eg, aspartate, glutamate, etc.), quaternary amine salts, alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.),
  • the (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin) derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof according to the present invention can be produced by various methods. Typical methods include, for example, the following methods. It goes without saying that the compound according to the present invention can be produced by other methods.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an optionally substituted alkyl group, good C 3 _ 8 cycloalkyl group, an optionally substituted ⁇ alkoxy group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkoxy group, optionally substituted C E - 6 Ashiru groups, substituted C _ 6 alkoxycarbonyl group, an optionally substituted alkylaminocarbonyloxy group, an optionally substituted di (C ⁇ ealkyl) aminocarbonyloxy group, a nitro group, an optionally substituted A good amino group, an optionally substituted amide group, a mercapto group or an optionally substituted thioalkoxy group; and further, an aliphatic ring represented by R 1 and R 2 or R 2 and R 3 or R 3 and R 4
  • Represents a group represented by> C CH— (CH 2 ) m — or> C (R 6 ) one (CH 2 ) m —; m represents 0 or an integer of 1 to 5; R 6 It is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, (Bok 6 alkyl group, Ji E alkoxy group, a nitrile group, a halogenated _ 6 alkyl group, hydroxyalkyl one 6 alkyl group, Shiano alkyl group, Amino
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group, substituted which may be C 2 _ 6 alkynyl group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group, 2, 2- (alkylene Jiokishi) Echiru group or formula
  • ring C represents a benzene ring, an aliphatic ring or a heterocyclic ring
  • R 7 is the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an optionally substituted alkyl group, which may be C 2 _ 6 alkenyl, optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group, an optionally substituted C 3 - 8 cycloalkyl group, optionally substituted - 6 alkoxy group
  • R 7 represents an optionally substituted alkoxyoxy group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aralkyloxy group, etc.
  • R 7 represents an aliphatic ring or an aromatic ring between two R 7.
  • n represents an integer of 1 to 5.
  • a pyridinium salt derivative produced according to JP-A-11-263774, etc. can be produced by converting it into a 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative by a reduction reaction, and further performing an oxidation reaction to form a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof as necessary. This reaction is represented by the following chemical reaction formula.
  • the reduction reaction is described in, for example, J. Med. Chem.,, 3133 (1990)., J. Heterocycl. Chem., 3Q, 445 (1993). And Med. Chem., 37, 151 (1994). It can be performed according to the method described. Although various reagents can be used as the reducing agent, a boron-containing reducing reagent is preferred, and sodium borohydride is particularly preferred.
  • the oxidation reaction is performed, for example, in J. Org. Chem., S5, 4767 (1990)., Synlett. 361. Tetrahedron, SQ, 13199 (1994)., J. Org.
  • chromic acid-based oxidizing agents such as manganese dioxide, chromic acid-pyridine, pyridinum chromatochromate, and pyridinum dichlorochromate, or Swan oxidizing agents.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and m have the same meanings as defined above; provided that R 6 is not a hydrogen atom, and is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a ( : 6 alkyl group, alkoxy group, nitrile group, halogenated alkyl group, hydroxy C 6 alkyl group, cyano (: 6 alkyl group, amino amino group, nitro group, azide group, amino group which may be substituted, An optionally substituted sorbamoyl group, an optionally substituted olepoxyl group, a mercapto group or a thioalkoxy group.]
  • (1-Indanone) 1 (1,2,3,6-tetra
  • a hydropyridine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, for example, JP-A-9-1268176, JP-A-2000-319257, JP-A-2000_319258 and /
  • the compound represented by with a base After reacting the compound represented by with a base, and reacting with a corresponding electrophile, if necessary, the compound can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof.
  • This reaction is represented by a chemical reaction formula as follows.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and m have the same meaning as defined above; However, except when R 6 is a hydrogen atom.
  • the base is not particularly limited, but is usually lithium diisopropylamide
  • the electrophilic reagent is also not particularly limited. Examples thereof include a chlorinating reagent such as N-chlorosuccinimide, a brominating reagent such as N-bromosuccinimide, an iodinating reagent such as N-odosuccinimide, and the like. Examples thereof include a reagent for introducing a hydroxyl group such as camphorsulfonyl) oxaziridine, an alkyl halide such as lodomethane, an azide reagent such as sodium azide, and a fluorinating agent.
  • a chlorinating reagent such as N-chlorosuccinimide
  • a brominating reagent such as N-bromosuccinimide
  • an iodinating reagent such as N-odosuccinimide
  • a reagent for introducing a hydroxyl group such as camphorsulfonyl) oxaziridine,
  • the fluorinating agent is, for example, N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI, CAS registration number [13333745-75-2]), 3-cyclohexyl-2-fluoro-2,3- Dihydro-3-methyl-1,1,1-dioxide 1,2-benzisothiazol (CMIT-F, CAS Registry Number [186806-24-24], [196106-79-3]), 2-Fluoro-3,3- Dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-1,1-dioxide (CAS registry number [124170-23-6]), getylamino sulfur trifluoride (DAST, CAS registry number [38078-09-0] ), N, N-Jetyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropylamine (Ishikawa reagent), Hydrogen fluoride, Tetraalkylammonium fluoride, Potassium fluoride, Cesium fluoride , Or hydrogen fluor
  • the starting compound in the above reaction may form a salt or a hydrate, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative according to the present invention when obtained as a free form, it can be converted to a salt state by a conventional method.
  • the isomer of the compound can be purified and isolated by using ordinary separation means (for example, recrystallization, chromatography and the like).
  • an optically active substance when an optically active substance is required, it can be obtained by, for example, a method of optically resolving a racemate or a method of using an optically active reagent (for example, a fluorinating agent or the like).
  • the (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin) derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention Alternatively, their hydrates have an extremely excellent sigma receptor binding activity, but also have an extremely excellent acetyl-cholinesterase inhibitory activity.
  • the sigma receptor binding action and / or acetylcholinesterase inhibitory action according to the present invention can be formulated by a usual method.
  • Preferred dosage forms are, for example, tablets, film tablets, coated tablets such as sugar-coated tablets, and fine tablets.
  • ingredients that are generally used as raw materials for pharmaceutical preparations are blended, for example, commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and, if necessary, stabilized Formulation is carried out in the usual manner by adding an emulsifier, an emulsifier, an absorption enhancer, a surfactant, a pH adjuster, a preservative and an antioxidant.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopiryl myristate; Higher alcohols such as behenyl alcohol, etc .; silicone resin; silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene polyoxy Surfactants such as propylene block copolymer; hydroxyxethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, methyl Water-soluble polymers such as lulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glyco
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, pudose, mannitol JP03 / 03630 le, Solpit, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • binders include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene, block polymer, medalmin, etc.
  • disintegrants include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin , Pectin, carboxymethylcellulose / calcium, etc.
  • examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol , Silica, hydrogenated vegetable oils, etc., are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, but as flavoring agents, cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder Are used. Of course, it is needless to say that the present invention is not limited to these additive components.
  • Oral preparations include, for example, a compound as an active ingredient or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate and an excipient thereof, and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a flavor.
  • a binder e.g., a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a flavor.
  • powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. are made in the usual manner.
  • sugar coating and other appropriate coatings are of course possible as needed-in the case of lip preparations, injectable preparations, etc., a pH adjuster, solubilizer, isotonic agent, etc.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by a conventional method.
  • base materials to be used various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc. can be used.For example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids , Silicone oil, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, purified water, etc.
  • Antioxidants, chelating agents, preservatives and fungi, coloring agents, fragrances and the like can be added.
  • Components such as a humectant and a keratolytic agent can also be added.
  • the dosage of the sigma receptor binding agent according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, gender, body weight, dosage form, type of salt, specific type of disease, and the like.
  • L 0 Omg about 30 g to lg, preferably 100 g to 100 mg by injection 500 mg, more preferably 100 g to 3 Omg is administered once or in several divided doses.
  • test substance used was the indanone derivative shown in each of Examples 2 and 3 below, and the control substance was donezil hydrochloride (1-benzyl 4-([5,6-dimethoxy-11-indanone)). A similar experiment was performed using 2-yl] methylbiperidine hydrochloride).
  • test substance solution 0.1 mL of the test substance solution, 0.3 mL of 5 OmM Tris—HC 1 buffer (pH 7.4), 3 H—DT in an Atsey tube (first tube, DRL) O.lmL of G solution (3.2nM) and 0.5mL of receptor (guinea pig brain crude membrane fraction, 5mg tissue) were added, and the mixture was incubated at 25 ° C for 1 hour. After incubation, filter using 0.3% ethyleneimine-treated filter paper (GFZB, Whatman), transfer the filter paper to a vial for radioactivity measurement, and perform 5 mL of liquid scintillation (At omlight, PACKARD).
  • GZB 0.3% ethyleneimine-treated filter paper
  • the inhibitory rate of the test substance at each concentration was calculated from the ratio of the specific binding amount in the presence of the test substance to the specific binding amount in the absence.
  • the Dose-response curve is a logit-log plot of the ratio of the specific binding amount in the presence of the test substance to the specific binding amount in the absence of the test substance, followed by a logit conversion of each concentration. Fit to model and regression. IC 5. (The concentration of the test substance that inhibits the binding of 3 H—DTG to the guinea pig crude membrane fraction by 50%) The value was calculated from the obtained regression equation.
  • the sigma receptor inhibition rate (IC 5Q ) of the compound according to the present invention is as follows.
  • a novel sigma receptor binding agent can be provided.
  • a pharmaceutical composition comprising the (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative according to the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient, Useful as a treatment and prevention agent for diseases involving sigma receptors PT / JP03 / 03630
  • sigma receptor antagonism or activation is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases for which it is effective.
  • the sigma receptor binding agent according to the present invention is useful as an antipsychotic drug, and also as a therapeutic / preventive agent for schizophrenia, depression and anxiety, and an agent for improving intellectual function. Further, the sigma receptor antagonist according to the present invention is extremely excellent in terms of side effects, number of administrations, administration form and the like.
  • rat brain homogenate as a source of acetylcholinesterase
  • Esterase activity was measured according to the method of Ellman et al. (Ellman. GL, Courtney. KD, Andres. V., Featherstone. RM; Biochem. Pharmacol., 7, 88-95, 1961).
  • DTNB 5,5'-dithiobis (2-dibenzoic acid)]
  • acetylthiocholine as a substrate and rat brain homogenate in the test compound, and after incubation, the produced choocholine reacts with DTNB.
  • the resulting yellow product was measured as a change in absorbance at 412 nm to determine acetylcholinesterase activity.
  • the acetylcholinesterase inhibitory activity of each test compound was determined as 50% inhibitory concentration (IC 5 ).
  • test substance was used by dissolving the indanone derivatives shown in Examples 1 and 3 below in distilled water or ethanol, respectively.
  • the control substance was donezil hydrochloride (1-benzyl-1-4-((5) , 6-dimethoxy-11-indanone) -12-yl] methylpiperidine hydrochloride).
  • Acetylcholinesterase inhibition rate uc 5 Q of the compound according to the present invention is as follows below.

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Description

明細
( 1—インダノン） 一 （1， 2， 3 , 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体 技術分野
本発明は、 （1—インダノン） 一 （1 , 2， 3 , 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体及び （1一インダノン） 一 （1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体を含有するシグマ受容体結合剤及び/又はァセチルコリンエステラーゼ 阻害剤に関する。 従来の技術
従来から、 臨床で使用されてきた抗精神病薬や精神分裂病治療薬の多くは、 ド一パミン受容体拮抗剤である。 しかし、 臨床で有効性が認められているハロ ペリドールをはじめ、 抗精神病薬および精神分裂病治療薬のほとんどに、 ドー パミン受容体遮断作用に基づく錐体外路症状等の副作用があり、 問題となって いた。
一方、 最近の研究から、 セロトニン、 フェンシクリジン、 ムスカリン性ァセ チルコリン、 シグマ受容体等、 非ド一パミン型機構に属するリガンドゃ受容体 も各種精神病に関与していることが示唆されている。
その一つであるシグマ受容体は、 Martinらの研究により、 モルヒネ等が結合 し幻覚作用を発現するォピエート受容体のサブタイプの一つとして 1 9 7 6年 に提唱されたものであるが、 その後の研究により非才ピエ一ト受容体であるこ とが明らかになった。 さらにハロペリドール等多くの钪精神病薬や精神分裂病 治療薬がシグマ受容体に高親和性を有することが明らかとなって以来、 シグマ 受容体に結合する化合物は、 精神分裂病治療薬の候補として注目されてきた
(Pharmacol. Reviews, 42, 355 (1990)) 。 その後、 さらにシグマ受容体に関す る研究が進み、 シグマ受容体に結合する化合物は、 抗精神病作用以外に神経保 護作用、 抗うつ作用、 抗不安作用、 抗痴呆作用、 杭けいれん作用、 薬物依存拮 - - i 抗作用、 鎮晐作用、 止瀉作用、 抗炎症作用、 淚液タンパク放出刺激作用および 中枢排尿反射抑制作用等多彩な作用を示すことが報告（日薬理誌, 114, 3 (1999)) されている。
シグマ受容体結合作用を有する化合物に関しては、 例えば特表平 5— 505 1 72号公報に開示された抗精神病剤の 1ーシクロアルキルピぺリジン類、 特 開平 6— 329535号公報に開示されたシグマ受容体拮抗薬、 特開平 7— 8 9949に開示された 1， 4— ( フエニルアルキル） ピぺラジン誘導体、 特 表平 9— 508893号公報に開示された 2 _ァリ一ルアルケニルァザシクロ アルカン誘導体、 特表平 1 1一 503 140号公報に開示されたシグマ受容体 が変調した疾患の治療のための薬剤を製造するための使用等がこれまでに知ら れている。
また、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤として知られている 1—ベンジル -4- [ (5, 6—ジメトキシー 1一インダノン) 一 2—ィル] メチルピペリ ジンがシグマ受容体結合作用を有することが J. Med. Chem., 37, 364 (1994).お ょびNeuroscienceLett.,260，5(1999).にて、 さらに 1—ベンジル一 4一 [ (5 6—ジメトキシー 1一インダノン） 一 2—ィル] ピぺリジンがシグマ受容体結 合作用を有することが特開平 1 1一 34948 1号公報にて開示されている。 一方、 本発明者らは、 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物 として以下に掲げる化合物 （ [1] ― [4] ) を報告している。
[1] 式
J— B ~ ζ Ν― Κ
〔式中、 Jは式
Figure imgf000004_0001
(式中、 Sは炭素数 1—6の低級アルコキシ基等を示す； tは 0又は 1—4 の整数を意味する。 ） 等を示す； Bはメチレン鎖等を示す； Kは置換され ていてもよいベンジル基等を示す； 部分構造 は単結合もしくは二重結合を意味する； ただし、 Jが 5, 6—ジメトキシー 1 _インダノン一 2—ィル基で、 Bが一 CH2—基で、 Kが無置換のベンジル基 であるもの又はその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物を除く。 〕 で表 される環状アミン誘導体又はその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物
(日本特許第 2733203号） 。
[2] 式
Figure imgf000005_0001
で表される化合物又はその薬理的に許容される塩 （特開 2000-31925 7) 。
[3] 式 t1—— ( N— R2
〔式中、 R1は記置換基
Figure imgf000005_0002
(式中、 R3は同一又は相異なって アルコキシ基等を示す； mは 0又は 1ないし 6の整数を示す； nは 1ないし 4の整数を示す。 ） 等を示す； R2 は置換されていてもよいベンジル基等を示す； ただし、 1一ベンジル— 4一
[ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1—インダノン） 一 2一ィル〕 メチ ルビペリジン又はその薬理的に許容される塩を除く。 〕 で表される 4—置換ピ ペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水 和物 （特開 2000-319258) 。 R1 FT
〔式中、 R 1は式
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 3は同一又は相異なって — 6アルコキシ基等を示す； R 5はハロゲ ン原子 （ただしフッ素原子を除く） 等を示す； mは 0又は 1ないし 6の整数 を示す； nは 1ないし 4の整数を示す。 ) で表される基等を示す； R 2は置 換されていてもよいベンジル基等を示す。 〕 で表される 4一置換ピぺリジン誘 導体もしくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物 （特開 2 0 0 1 - 1 3 9 5 4 7 ) 。
しかしながら、 前記化合物等とシグマ受容体との関連については全く知られ ていない。
.上述の如く、 シグマ受容体結合性を有する化合物は様々な疾患の治療薬とし ての利用が期待されているが、 従来のシグマ受容体結合剤はまだ開発途上であ り、 臨床上有用性の高いシグマ受容体結合剤はまだ見出されていない。 さらな る有用性と安全性のバランスの取れた新たなシグマ受容体結合剤が求められて いる。 発明の開示
本発明者らは、 これらを満たす化合物及びシグマ受容体結合剤の提供を目的 として鋭意検討を行つた結果、 新たなィンダノン誘導体が優れたシグマ受容体 結合作用を有しシグマ受容体結合剤として有用であり、 さらにはァセチルコリ ンエステラーゼ阻害剤としても有用であることを見出し、 本発明を完成した。 即ち、 本発明は、
1 ) 式
Figure imgf000007_0001
〔式 （I) 中、 （R R2、 R3および R4は、 同一又は相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていてもよい C^— 6アルキル基、 置換されていてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換されていてもよい — 6ァ ルコキシ基、置換されていてもよい C3_8シクロアルコキシ基、置換されていて もよい (^— 6ァシル基、 置換されていてもよい — 6アルコキシカルポニル基、 置換されていてもよい Cェ _ 6アルキルァミノカルポニルォキシ基、置換されてい てもよぃジ アルキル） ァミノカルボニルォキシ基、 ニトロ基、 置換され ていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基又は置 換されていてもよい — 6チォアルコキシ基を示し、 さらに R1と R2又は R2と R3又は R3と R4で脂肪環、芳香環、複素環又はアルキレンジォキシ環を形成し てもよい； 部分構造
Ά— B- は、 〉C = CH— (CH2) m—又は >C (R6) 一 (CH2) m—で表される基を 示す； mは 0又は 1〜5の整数を示す； R 6は水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 アルキル基、 C^— 6アルコキシ基、 二トリル基、 ハロゲン化 (^ -6 アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 シァノ アルキル基、 ァミノ C い 6アルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換さ れていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよい力ルポキシル基、 メル カプト基又は チォアルコキシ基を示す。）で表される基から選ばれたいず れかの基を示す； R5は水素原子、 置換されていてもよい C^— 6アルキル基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換されていてもよい C2_6アルキ ニル基、 置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基、 2, 2— （アルキレン ジォキシ） ェチル基又は式
Figure imgf000008_0001
(式中、 C環はベンゼン環、 脂肪環又は複素環を示す；. R7はそれぞれ同一又 は相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていて もよい (^_6アルキル基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換され ていてもよい C2— 6アルキニル基、 置換されていてもよい C3_8シクロアルキル 基、 置換されていてもよい アルコキシ基、 置換されていてもよい — 6ァ ルコキシアルコキシ基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されて いてもよいァラルキルォキシ基等を示し、 さらに、 R7は 2つの R7どうしで脂 肪環、 芳香環、 複素環又はアルキレンジォキシ環を形成してもよい； nは 1 〜 5の整数を示す。 ） で表される基を示す。 〕 で表される （1 _インダノン） 一 (1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許 容される塩又はそれらの水和物；
2) R1および R4が水素原子、 さらに R2および R3が同一又は相異なって水素 原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい アルキル基、 置換されていて もよい C3_8シクロアルキル基、 置換されていてもよい Ci— 6アルコキシ基又は 置換されていてもよい C3— 8シクロアルコキシ基、又は R2と R3で脂肪環、芳香 環、 複素環又はアルキレンジォキシ環を形成してもよい 1) 記載の （1一イン ダノン） 一 （1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬 理的に許容される塩又はそれらの水和物；
3) R6が水素原子、 ハロゲン原子、 又は ^-eアルキル基である 1) 又は 2) 記載の （1—インダノン） — （1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導 体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物；
4) R5が、 式
Figure imgf000008_0002
〔式中、 C環、 R7および nは前記定義に同意義を示す。 〕 で表される基である 1) 〜3) のいずれか 1項記載の （1一インダノン） _ (1, 2， 3， 6—テ トラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの 水和物；
5) C環が、 ベンゼン環又は C3— 8シクロアルキル環である 4) 記載の （1ーィ ンダノン） 一 （1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその 薬理的に許容される塩又はそれらの水和物；
6) R7が、 それぞれ同一又は相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 置換されて いてもよい アルキル基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換 されていてもよい〇2ー6アルキニル基、 置換されていてもよい C 3— 8シクロアル キル基、 又は、 R7は 2つの R7どうしで脂肪環、 芳香環、 複素環又はアルキレ ンジォキシ環を形成してもよい 4) に記載の （1一インダノン） 一 （1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又 はそれらの水和物；
7) nが 1又は 2の整数である 4) に記載の （1—インダノン） 一 （1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又 はそれらの水和物；
8) 部分構造
Ά— B- が、 〉C (R6) - (CH2) m—で表される基であり、 mが 0又は 1〜5の整数 であり、 R 6は水素原子である 1)〜7) のいずれか 1項記載の （1一インダノ ン） — （1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的 に許容される塩又はそれらの水和物；
9) 部分構造
A— B- が、 >C (R6) 一 (CH2) m—で表される基であり、 mが 0又は:！〜 5の整数 であり、 R6はハロゲン原子、 水酸基、 （^-6アルキル基、 Cい 6アルコキシ基、 二ドリル基、 ハロゲン化 ^— 6アルキル基、 ヒドロキシ (^_6アルキル基、 シァ ノ アルキル基、 アミ ^— 6アルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換され ていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されてい てもよい力ルポキシル基、 メルカプト基又は チォアルコキシ基である 1)
〜7) のいずれか 1項記載の （1一インダノン） ― （1, 2， 3, 6—テトラ ヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和 物；
10) 式 （I) で表される （1—インダノン） 一 （1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン） 誘導体が、
(1) 1一ベンジル— 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 1—インダノン) —2— ィル] メチル _1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン、
(2) 1—ベンジルー 4一 [ (5, 6—ジエトキシー 1一インダノン) —2— ィル] メチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン、
(3) 1一べンジルー 4ー [ (5, 6—ジエトキシ一2—フルオロー 1一イン ダノン） 一 2—ィル] メチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン から選ばれた一種である 1) 記載の （1—インダノン） 一 （1, 2， 3, 6 - テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれら の水和物；
1 1) 1) 〜： L 0) のいずれか 1項記載の （1一インダノン） 一 （1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそ れらの水和物を含有してなる医薬組成物；
12) シグマ受容体結合剤である 11) 記載の医薬組成物；
13) シグマ受容体拮抗剤又はシグマ受容体活性化斉 !ίである 11) 記載の医薬 組成物；
14) シグマ受容体作動性の医薬が有効な疾患の予防 ·治療 ·改善剤である 1 1 ) 記載の医薬組成物；
15) シグマ受容体拮抗作用が有効な疾患の予防 ·治療 ·改善剤である 11 ) 記載の医薬組成物；
16) シグマ受容体活性化作用が有効な疾患の予防 ·治療 ·改善剤である 11 ) 記載の医薬組成物；
17) 精神障害の予防'治療 ·改善剤である 1 1) 記載の医薬組成物；
18)精神障害が、 脳血管性痴呆及び/又は老人性痴呆に伴う障害、 精神分裂病、 情緒障害、 うつ病、 神経症、 心身症及び不安症から選択される 1種以上である 17) 記載の医薬組成物；
19)脳血管性痴呆及び/又は老人性痴呆に伴う障害が、 攻撃的行為、精神興奮、 徘徊、 せん妄、 幻覚及び多動から選択される 1種以上である 18) 記載のシグ マ受容体結合剤；
20) 知的機能改善剤である 1 1) 記載の医薬組成物；
21) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である 1 1) 記載の医薬組成物；
22) 老人性痴呆、 脳血管性痴呆、 注意欠陥多動障害、 緑内障、 重症筋無力症、 偏頭痛の予防'治療 ·改善剤である 11 ) 記載の医薬組成物；
23)老人性痴呆症が、 アルツハイマー型痴呆である 21)記載の医薬組成物；
24) 式
Figure imgf000011_0001
〔式 （I I) 中、 1、 R2、 R3および R4は同一又は相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていてもよい — 6アルキル基、 置換されていてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換されていてもよい Ci-sァ ルコキシ基、 置換されていてもよい C3_8シクロアルコキシ基、置換されていて もよい（^_6ァシル基、 置換されていてもよい — 6アルコキシカルボ二ル基、 置換されていてもよい C 6アルキルアミノカルポニルォキシ基、置換されてい てもよぃジ （C^eアルキル） ァミノカルボニルォキシ基、 ニトロ基、 置換され ていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基又は置 換されていてもよい チォアルコキシ基を示し、 さらに R1と R2又は R2と R3又は R3と R4で脂肪環、芳香環、複素環又はアルキレンジォキシ環を形成し てもよい； 部分構造
Ά— B- は、 >C = CH— (CH2) m—又は〉 C (R6) 一 (CH2) m—で表される基を 示す； mは 0又は 1〜5の整数を示す； R 6は水素原子を示す。 ) で表され る基から選ばれたいずれかの基を示す； R5は水素原子、 置換されていてもよ い (^_6アルキル基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換されてい てもよい C2_6アルキニル基、 置換されていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 2, 2一 (アルキレンジォキシ) ェチル基又は式
Figure imgf000012_0001
(式中、 C環はベンゼン環、 脂肪環又は複素環を示す； R 7はそれぞれ同一又 は相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていて もよい アルキル基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換され ていてもよい C2_6アルキニル基、 置換されていてもよい C 3— 8シクロアルキル 基、 置換されていてもよい — 6アルコキシ基、 置換されていてもよい — 6ァ ルコキシアルコキシ基、 置換されていてもよいァリ一ルォキシ基、 置換されて いてもよいァラルキルォキシ基等を示し、 さらに、 R7は 2つの R7どうしで脂 肪環、 芳香環、 複素環又はアルキレンジォキシ環を形成してもよい； nは 1 〜 5の整数を示す。 ） で表される基を示す。 〕 で表される （1一インダノン） 一ピリジニゥム誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物 を還元剤を用いて還元し、 次いで酸化剤を用いて酸化することを特徴とする、 8) 記載の （1—インダノン） 一 （1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の製造法； 25) 還元剤が、 水素化ホウ素ナトリウムであり、 酸化剤が、 二酸化マンガン、 3630 クロム酸化剤又はスワン酸化剤である 24) 記載の （1一インダノン） 一 （1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される 塩又はそれらの水和物の製造法；
26) 8) 記載の （1一インダノン） 一 （1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリ ジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物を塩基と 反応させ、 次いで求電子試薬を用いて求電子反応させることを特徴とする 9) 記載の （ 1ーィンダノン） 一 - ( 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導 体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の製造法；
27) 塩基が、 リチウムジイソプロピルアミド （LDA) 又は、 リチウムビス （ト リメチルシリル） アミドである、 26) 記載の （1一インダノン） 一 （1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又 はそれらの水和物の製造法；
28) 求電子試薬が、 N—クロロコハク酸イミド、 N—ブロモコハク酸イミド、 N—ョードコハク酸イミド、 （10—カンファースルホニル）ォキサジリジン、 ョードメタン、 又はアジ化ナトリウムである請求項 26記載の （1一インダノ ン） 一 （1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的 に許容される塩又はそれらの水和物の製造法である、 26) 記載の （1一イン ダノン） 一 （1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬 理的に許容される塩又はそれらの水和物の製造法；
29) 求電子試薬が、 フッ素化剤である、 26) ~28) のいずれか 1項記載の (1一インダノン） 一 （1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もし くはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の製造法；
30) フッ素化剤が、 N—フルォロベンゼンスルホンイミド、 3—シクロへキシ ルー 2 _フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3—メチル _ 1, 1ージォキシドー 1, 2—べンズイソチアゾール、 2—フルオロー 3, 3—ジメチル一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 2—べンズイソチアゾールー 1 , 1_ジォキシド、 ジェチルァミノ 硫黄トリフルオリド、 N、 N—ジェチルー 1, 1, 2, 3, 3, 3—へキサフル ォロプロピルァミン、 フッ化水素、 テトラアルキルアンモニゥムフルオリド、 P T/JP03/03630
フッ化カリウム、 フッ化セシウム、 又はフッ化水素一ピリジンである 29) 記 載の （1一インダノン） 一 （1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体 もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の製造法；
31) 1) 〜； 1 0) .のいずれか 1項記載の （1—インダノン ). 一 （1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそ れらの水和物の薬理学上の有効量を患者に投与して、 シグマ受容体結合作用及 び/又はァセチルコリンエステラーゼ阻害作用が有効な疾患を予防 '治療'改善 する方法；
32) 1) 〜： L 0) のいずれか 1項記載の （1—インダノン） 一 （1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそ れらの水和物を、 シグマ受容体結合作用及び/又はァセチルコリンエステラー ゼ阻害作用が有効な疾患に対する予防 '治療'改善剤の製造に用いること に関する。
以下に、 本願明細書において記載する記号、 用語等の意義を説明し、 本発明 を詳細に説明する。
前記式 （I) において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子等の原子をいい、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子である。
前記式 （I) における 「(：ぃ6アルキル基」 とは、 炭素数 1~6のアルキル基 を意味し、 好ましい基としてはメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピ ル基、 n-プチル基、 i-ブチル基、 1:-ブチル基、 n-ペンチル基、 i-ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 1-メチルプロピル基、 1-ェチルプロピル基、 1 -メチルプチル基、 2 -メチルブチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基があげられ、 より好ましくはメチル基、 ェチル基、 11-プロピル基、 i-プロピル基、 2-メチ ル -1-プロピル基、 t-プチル基等である。
前記式 （I) における 「C3_8シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3~8の環状 アルキル基を意味し、 好ましくはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等であ る。
前記式 （I ) における r ^— 6アルコキシ基」 における好ましい基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 n -プロポキシ基、 i -プロポキシ基、 n -ブトキシ基、 しブトキシ基、 t -ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の直鎖 又は分枝状アルコキシ基が挙げられる。 また、 「置換されていてもよい アルコキシ基」 における当該 「置換基」 における好ましい基としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 ニトロ基等が挙げられる。 ― 前記式 （I ) における 「C 3 8シクロアルコキシ基」 における好ましい基とし ては、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シ クロへキシルォキシ基、 シクロへプチルォキシ基、 シクロォクチルォキシ基が あげられ、 より好ましくは、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ 基、 シクロへプチルォキシ基、 シクロォクチルォキシ基である。
前記式 （I ) における 「( ぃ 6ァシル基」 とは、 炭素数 1〜6の脂肪酸から誘 導される直鎖又は分枝状ァシル基を意味し、 好ましい基としてはホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ィ ソバレリル基、 ピバロイル基、 へキサノィル基等が挙げられる。
前記式（I ) における 「( ぃ 6アルコキシカルボニル基」 における好ましい基 としてはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 n -プロポキシ力ルポ ニル基、 i -プロポキシカルポニル基、 n -ブトキシカルポニル基、 i -ブトキシ カルポニル基、 tert-ブトキシカルポニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 へ キシルォキシ力ルポニル基等があげられ、 好ましくはメトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 n -プロポキシカルポニル基、 i -プロポキシカルポニル 基等が挙げられる。
前記式 （I ) において、 「 ェ アルキルアミノカルポニルォキシ基」 および 「ジ ((^ _ 6アルキル)—アミノカルポニルォキシ基」 における好ましい基として は、 メチルァミノカルポニルォキシ基、 ェチルァミノカルボニルォキシ基、 n - プロピルアミノカルポニルォキシ基、 i -プロピルアミノカルポニルォキシ基、 n -ブチルァミノ力ルポ二ルォキシ基、 i -ブチルァミノカルボニルォキシ基、 tert-プチルァミノカルポニルォキシ基、 n -ペンチルァミノカルポニルォキシ基、 i -ペンチルァミノカルボニルォキシ基、 ネオペンチルァミノカルポニルォキシ 基、 へキシルァミノカルポニルォキシ基、 1 -メチルプロピルァミノカルボニル ォキシ基、 1 -メチルプチルァミノカルポニルォキシ基、 2 -メチルプチルァミノ カルボニルォキシ基、 ジメチルァミノカルボニルォキシ基、 ジェチルァミノ力 ルポニルォキシ基、 ジ—（n -プロピル)ーァミノカルボニルォキシ基、 ジー（i - プロピル)ーァミノカルボニルォキシ基、 ジ—（η -プチル)ーァミノ力ルポニルォ キシ基、 ジ一（ i -プチル)ーァミノカルボニルォキシ基、 ジー (tert-プチル)一アミ ノ力ルポ二ルォキシ基、ジ—（ n -ぺンチル)ーァミノ力ルポ二ルォキシ基、ジー（ i -ペンチル)ーァミノカルポニルォキシ基、 ジ一(ネオペンチル)—アミノカルポ二 ルォキシ基、 ジ—（n -へキシル)—ァミノカルポニルォキシ基、 ジ—（1 -メチルプ 口ピル)—アミノカルポニルォキシ基、 ジ—（ 1 -メチルブチル)ーァミノカルポ二 ルォキシ基、 ジ一（ 2 -メチルブチル)ーァミノ力ルポニルォキシ基等が挙げられ る。
前記式 （I ) における 「置換されていてもよいアミノ基」 とは、 窒素原子が C i _ 6アルキル基、スルホン酸残基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意 味し、 さらに、 当該アミノ基には環状のアミノ基も含まれる。 当該 「置換され ていてもよいアミノ基」 としては、 例えばアミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチ ルァミノ基、 ピロリジニル基、 ビラゾリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル 基、 ァセ夕ミド基、 プロピオンアミド基、 メタンスルホニルアミド基、 ェタン スルホニルアミド基、 トルエンスルホニルアミド基、 N-メチルァセタミド基等 が挙げられる。
前記式 （I ) における 「詹換されていてもよいアミド基」 とは、 窒素原子が — 6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、 さらに、 当 該アミド基には環状ァミンのアミド基も含まれる。 当該 「置換されていてもよ いアミド基」 としては、 例えばアミド基、 N-メチルアミド基、 Ν,Ν-ジメチル アミド基、 Ν-ェチルアミド基、 Ν，Ν-ジェチルアミド基、 Ν-メチル -Ν-ェチルァ ミド基、 ピロリジニルカルポニル基、 ビラゾリ二ルカルポニル基、 ピペリジル 力ルポニル基、 ピペラジニルカルポニル基等が挙げられる。
前記式 （I) における 「(^— 6チォアルコキシ基」 とは、 前記定義における C 卜 6アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えばメチルチ ォ基 （一 SCH3) 、 ェチルチオ基 （一 SC2H5) 等が挙げられる。
前記式 （I) において、 「脂肪環」 とは、 特に限定されないが、 好ましくは、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環 等があげられ、 「芳香環」 における好ましい例としては、 フラン環、 チォフェン 環、 ピロ一ル環、 イミダゾール環、 ォキサゾ一ル環、 チアゾ一ル環、 トリァゾ ール環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 テトラヒドロフラン環、 テ トラヒドロピラン環、 ジォキサン環、 ジォキゾラン環、 ピぺリジン環、 ピペラ ジン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環等が挙げられる。
また、 さらに、 rR1と R2又は R2と R3又は R3と R4どうしでアルキレンジ ォキシ環を形成」 した場合における好ましい例としては、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基等が挙げられる。
前記式 （I) において、 mにおける好ましい数としては、 0又は 1〜5の整 数であり、 より好ましくは 0又は 1〜3の整数であり、 さらに好ましくは 0又 は 1〜2の整数であり、 もっとも好ましくは 0又は 1である。 nにおける好ま しい数としては、 0又は 1〜3の整数であり、 より好ましくは 1又は 2である。 前記式 （I) において、 「C2_6アルケニル基」 とは、 炭素数が 2〜6個のァ ルケニル基をいい、 例えばビニル基、 ァリル基、 1-プロぺニル基、 イソプロべ ニル基、 1-ブテン- 1ィル基、 1-ブテン- 2ィル基、 1-ブテン- 3ィル基、 2- ブテン- 1ィル基、 2 -ブテン- 2ィル基等の直鎖状又は分枝鎖状の C 2 _ 6アルケ ニル基があげられ、 好ましくはビニル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基である。 前記式 （I) において、 「C 2 6アルキニル基」 とは、 炭素数が 2〜 6個のァ ルキンから誘導されるアルキニル基をいい、 好ましい基としてはェチニル基、 1-プロピニル基、 2-プロピニル基、 プチニル基、 ペンチニル基、 へキシニル基 等の直鎖状又は分子鎖状の C 2 6アルキニル基等が挙げられる。
前記式 (I) において、 「2，2- (アルキレンジォキシ)ェチル基」 とは、 エヂ ル基の末端炭素原子が環状アルキレンジォキシ基で置換された基 （ァセタール 基）を意味し、好ましい基としては、 2 , 2 - (エチレンジォキシ)ェチル基 [別名： ( 1 , 3 -
[別名
Figure imgf000018_0001
ル基 ' J名：（1 , 3 -ジォキセパン- 2ィル)メチル基] 等があげられ、 より好ま しくは 2 , 2 - (ェチレンジォキシ)ェチル基である。
前記式 （I ) において、 「複素環」 とは、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子等 のへテロ原子を 1〜4個含む環を意味し、 「5〜1 4員芳香族複素環」 および
「5〜1 0員非芳香族複素環」 が含まれる。 当該 「複素環」 における好ましい 環としては、 ピロール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ビラ ゾール、 イミダゾール、 インドール、 イソインド一ル、 インドリジン、 プリン、 インダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 フタラジン、 ナフチリ ジン、 キソキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 プテリジン、 イミダゾトリア ジン、 ビラジノピリダジン、 ァクリジン、 フエナントリジン、 カルパゾール、 カルバゾリン、 ペリミジン、 フエナント口リン、 フエナシン、 チォフェン、 ベ ンゾチォフェン、 フラン、 ピラン、 シクロペン夕ピラン、 ベンゾフラン、 イソ ベンゾフラン、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ベンズチアゾ一ル、 ベンズチア ジァゾール、 フエノチアジン、 イソキサゾール、 フラザン、 フエノキサジン、 ビラゾロォキサゾ一ル、 イミダゾチアゾール、 チエノフラン、 フロピロ一ル、 ピリドォキサジン環等の芳香族複素環や、 ピロリジン、 ピロリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 イミダゾリン、 ピラゾリジン、 イミダゾリジン、 モルフォリン、 テトラヒドロピラン、 アジリジン、 ォキシラン、 ォキサチオラン、 フ夕ルイミ ド、 スクシンイミド環等の非芳香族複素環等があげられ、 より好ましくはピリ ジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルフ オリン環である。
前記式 （I ) において、 C環における最も好ましい環としては、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モ ルフォリン、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサ ン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン環が挙げられる。
前記式 （I ) における 「( ^ 6アルコキシアルコキシ基」 とは、 前記定義にお ける C i 6アルコキシ基に同意義の基にさらに 「(： 6アルコキシ基」 が結合し た基を意味し、 例えばメトキシメトキシ基、 メトキシエトキシ基、 メトキシプ 口ポキシ基、 エトキシメトキシ基、 エトキシエトキシ基、 エトキシプロポキ'シ 基、 プロポキシプロポキシ基等が挙げられる。
前記式 （I ) において、 「ァリールォキシ基」 における 「ァリール基」 とは、 芳香環を構成した炭化水素環基を意味し、 例えばフエニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプ夕レニル基、 アンスニル基、 フエナントレニ ル基等の単環式、 二環式又は三環式のァリール基があげられ、 当該 「ァリール ォキシ基」 における好ましい基としては、 フエノキシ基、 ナフチルォキシ基等 が挙げられる。
また、 前記式 （I ) において、 「ァラルキルォキシ基」 とは、 前記ァリール 基に同意義の基が アルキル基と結合し、当該ァリールアルキル基がさらに 酸素原子と結合した基を意味し、 好ましくはべンジルォキシ基、 フエニルエト キシ基、 フエニルプロポキシ基、 ナフチルメトキシ基等である。
本願明細書における 「置換されていてもよい」 で示される当該 「置換基」 と しては、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 アルキル基、 C 3 _ 8 シクロアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルコキシ基、 ァリ —ルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ハロゲン化 アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 シァノ — 6アルキル基、 ハロゲン化 アルコキシ基、 ヒドロキシ アルコキシ基、 シァノ アルコキシ基、 6ァシル基、 ニトロ基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基、 C 6チォアルコキシ基等があげられ、好ましくはハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基である。
本発明に係るシグマ受容体結合剤及び/又はァセチルコリンエステラーゼ阻 害剤に含有される （1一インダノン） 一 （1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピリ ジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物は、 特に 限定されないが、 その好ましい例としては、 例えば、
( 1 ) 1一べンジルー 4— [ ( 5 , 6—ジメトキシー 1一インダノン） 一 2— ィル] メチルー 1 , 2， 3 , 6—テトラヒドロピリジン、
( 2 ) 1—ベンジルー 4— [ ( 5 , 6—ジエトキシ— 1—インダノン） —2— ィル] メチルー 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン、
( 3 ) 1—ベンジルー 4一 [ ( 5，· 6—ジエトキシ一 2—フルオロー 1一イン ダノン） 一 2—ィル] メチル一 1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピリジン から選ばれた一種である （1一インダノン） 一 （1 , 2， 3 , 6—テトラヒド 口ピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物が 挙げられる。
尚、 本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表す ことがあるが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素 に基づく光学異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合物 を含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異性体 でも混合物でもよい。 従って、 分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体および ラセミ体が存在することがあり得るが、 本発明においては限定されず、 いずれ もが含まれる。 さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 い ずれかの単一結晶形又はいずれかの結晶形の混合物であってもよく、 無水物以 外に水和物であってもよい。
本願明細書中における 「薬理的に許容される塩」 とは、 本発明に係るシグマ 受容体結合作用及び/又はァセチルコリンエステラーゼ阻害作用に含まれる化 合物と薬理的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されないが、 好 ましくは八ロゲン化水素酸塩 （例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等） 、 無機酸塩 （例えば硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸 塩、 炭酸塩、 重炭酸塩等） 有機カルボン酸塩 （例えば酢酸塩、 シユウ酸塩、 マ レイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩等） 、 有機スルホン酸塩 （例 えばメタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸 塩等） 、 アミノ酸塩 （例えばァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等） 、 四級ァ ミン塩、 アルカリ金属塩 （例えばナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土 類金属塩 （マグネシウム塩、 カルシウム塩等） 等が挙げられる。 当該 「薬理的 に許容される塩」 として、 より好ましくは塩酸塩、 シユウ酸塩等である。
(1一インダノン） 一 （1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体の製 造法
本発明に係る （1一インダノン） 一 （1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジ ン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれ'らの水和物は、 種々の 方法で製造することができ、 代表的な方法として、 例えば以下の方法が挙げら れる。 本発明に係る化合物がこれ以外の方法によっても製造可能であることは 言うまでもない。
式
Figure imgf000021_0001
〔式 （I) 中、 1、 R2、 R3および R4は、 同一又は相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換されていてもよい ァ ルコキシ基、置換されていてもよい C3_8シクロアルコキシ基、 置換されていて もよい Cェ— 6ァシル基、 置換されていてもよい C _ 6アルコキシカルポニル基、 置換されていてもよい アルキルアミノカルポニルォキシ基、置換されてい てもよぃジ （C^eアルキル） アミノカルポニルォキシ基、 ニトロ基、 置換され ていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基又は置 換されていてもよい チォアルコキシ基を示し、 さらに R1と R2又は R2と R3又は R3と R4で脂肪環、 芳香環、複素環又はアルキレンジォキシ環を形成し てもよい； 部分構造
Figure imgf000022_0001
は、 >C = CH— (CH2) m―、 又は〉 C (R6) 一 (CH2) m—で表される基 を示す； mは 0又は 1〜5の整数を示す； R 6は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 （ 卜 6アルキル基、 じェ アルコキシ基、 二トリル基、 ハロゲン化 _6アルキル基、 ヒドロキシ 一 6アルキル基、 シァノ アルキル基、 ァミノ
( ^ 6アルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換 されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 メ ルカプト基又は Ci— eチォアルコキシ基を示す。）で表される基から選ばれたい ずれかの基を示す； R5は水素原子、置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換されていてもよい C2_6アルキ ニル基、 置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基、 2, 2— (アルキレン ジォキシ） ェチル基又は式
Figure imgf000022_0002
(式中、 C環はベンゼン環、 脂肪環又は複素環を示す； R7はそれぞれ同一又 は相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていて もよい アルキル基、 置換されていてもよい C2_6アルケニル基、 置換され ていてもよい C2— 6アルキニル基、 置換されていてもよい C3— 8シクロアルキル 基、 置換されていてもよい — 6アルコキシ基、 置換されていてもよい ァ ルコキシアルコキシ基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されて いてもよいァラルキルォキシ基等を示し、 さらに、 R7は 2つの R7どうしで脂 肪環、 芳香環、 複素環又はアルキレンジォキシ環を形成してもよい； nは 1 〜 5の整数を示す。 ） で表される基を示す。 〕 で表される （1一インダノン） - (1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許 容される塩又はそれらの水和物の場合は、 例えば特開平 8— 225527ある いは特開平 11一 263774等に従って製造したピリジニゥム塩誘導体を、 還元反応によって 1， 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン誘導体へと変換し、 さらに酸化反応を行い、 必要に応じてその薬理的に許容される塩又はそれらの 水和物にすることによって製造出来る。 本反応を化学反応式で表せば、 以下の 通りである。
Figure imgf000023_0001
( I )
式中、 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R 5および部分構造
Figure imgf000023_0002
は前記定義に同意義を示す。 .
ここで還元反応は、 例えば J. Med. Chem., , 3133 (1990).、 J. Heterocycl. Chem., 3Q, 445 (1993).や Med. Chem., 37, 151 (1994).等に記載された方法に 準じて行うことが出来る。 還元剤としては種々の試薬が使用出来るが、 好まし くは含ホウ素系還元試薬であり、 特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであ る。 酸化反応は、 例えば J. Org. Chem.，S5, 4767 (1990).、 Synlett . 361. Tetrahedron, SQ, 13199 (1994).、 J. Org. Chem., βθ, 7272 (1995).、 Synth. Commum., 27,1643 (1997)·、 や Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999. 3455.等 に記載された方法に準じて行うことが出来る。 酸化剤としては種々の試薬が使 用出来るが、 好ましくは二酸化マンガン、 クロム酸—ピリジン、 ピリジニゥム クロ口クロメート、 ピリジニゥムジクロロクロメート等のクロム酸系酸化剤、 又はスワン酸化剤である。
式 3630
Figure imgf000024_0001
〔式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R 5および mは前記定義に同意義を示す； ただ し、 R 6は水素原子の場合は除かれ、 ノ\ロゲン原子、 水酸基、 （： 6アルキル基、 アルコキシ基、 二トリル基、 ハロゲン化 アルキル基、 ヒドロキシ C 卜 6アルキル基、 シァノ（： 6アルキル基、 ァミノ アルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 置換されていてもよい力ルポキシル基、 メルカプト基又は チォアル コキシ基である〕 で表される （1一インダノン） 一 （1, 2, 3, 6—テトラ ヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和 物の場合は、 例えば、 特開平 9一 268176、 特開 2000— 319257、 特開 2000 _ 319258及び/又は特開 2001— 139547等に従つ て製造することが出来る。
即ち、 前記反応によって製造出来る式
Figure imgf000024_0002
で表される化合物を塩基と反応させた後、 対応する求電子試薬を反応させ、 必 要に応じてその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物にすることによって 製造出来る。 本反応を化学反応式で表せば、 以下の通りである。
Figure imgf000024_0003
式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R 6および mは前記定義に同意義を示す； た だし、 R 6が水素原子の場合を除く。
塩基としては特に限定されないが、 通常、 リチウムジイソプロピルアミド
(LDA) 、 又は、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミドである。 また、 求 電子試薬も特に限定されないが、例えば、 N—クロロコハク酸イミド等の塩素化 試薬、 N—プロモコハク酸イミド等の臭素化試薬、 N—ョードコハク酸イミド等 のヨウ素化試薬、 （1 0—カンファースルホニル） ォキサジリジン等の水酸基 導入試薬、 ョードメタン等のハロゲン化アルキル、 アジ化ナトリウム等のアジ ド化試薬、 又は、 フッ素化剤が挙げられる。 尚、 フッ素化剤は、 例えば、 N—フ ルォロベンゼンスルホンイミド （NFSI, CAS登録番号 [ 1 3 3 7 4 5 - 7 5 - 2 ]) 、 3—シクロへキシルー 2—フルオロー 2 , 3—ジヒドロー 3—メチル一 1 , 1 -ジォキシドー 1， 2—べンズィソチアゾ一ル （CMIT-F, CAS登録番号 [186806— 24— 6]， [196106— 79— 3])、 2—フルオロー 3 , 3—ジメチルー 2， 3—ジヒドロー 1 , 2—べンズイソチアゾールー 1 , 1ージォキシド （CAS登 録番号 [124170— 23— 6]) 、 ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド （DAST, CAS 登録番号 [38078— 09— 0]) 、 N、 N—ジェチル— 1， 1 , 2 , 3， 3， 3—へキ サフルォロプロピルァミン (石川試薬)、 フッ化水素、 テトラアルキルアンモニゥ ムフルオリド、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム、 又はフッ化水素一ピリジン
(オラー試薬） 等力挙げられ、好ましくは、 N—フルォロベンゼンスルホンイミ ド、 又は 3—シクロへキシルー 2—フルオロー 2 , 3—ジヒドロー 3—メチル — 1 , 1ージォキシドー 1 , 2—ベンズイソチアゾ一ルである。
前記反応における原料化合物は塩や水和物を形成していてもよく、 反応を阻 害しないものであれば特に限定されない。 また、 本発明に係る （1一インダノ ン） 一 （1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体がフリー体として得 られる場合は、 常法に従って塩の状態に変換することができ、 また、 当該化合 物の異性体は、 通常の分離手段 （例えば再結晶、 クロマトグラフィー等) を用 いることにより精製し、 単離することができる。 光学活性体が必要な場合には、 例えば、 ラセミ体を光学分割する方法や、 光学活性な試薬 （例えばフッ素化剤 等） を用いる方法等により得ることができる。 本発明に係る （1一インダノン） 一 （1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピリジ ン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物もしくはそ の薬理的に許容される塩又はそれらの水和物は、 極めて優れたシグマ受容体結 合作用を有しているが、 同時に極めて優れたァセチルルコリンエステラーゼ阻 害活性をも有している。
本発明に係るシグマ受容体結合作用及び/又はァセチルコリンエステラーゼ 阻害作用は、 通常の方法により製剤化が可能であり、 好ましい剤形としては、 例えば、 錠剤、 フィルム錠や糖衣錠等の被覆錠剤、 細粒剤、 顆粒剤、 散剤、 力 プセル剤、 シロップ剤、 トロ一チ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤等が挙げられる。 製剤化には、 一般 に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合し、 例えば、 通常用いられる 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 必要により安定化 剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを 添加して常法により製剤化を行う。 これらの成分としては、 例えば、 大豆油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パ ラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸イソプ 口ピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、 ベへニルアルコール等の 高級アルコ一リレ；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エス テル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシェ チレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリオ キシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマ一等の界面活性剤；ヒド ロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 カルボキシビ二ルポリマー、 ポリ エチレングリコール、 ポリビニルピロリドン、 メチルセルロースなどの水溶性 高分子；エタノール、 イソプロパノ一ルなどの低級アルコール；グリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコ一ル、 ソルビ! ^一ルなどの多価ァ ルコール；グルコース、 ショ糖などの糖；無水ケィ酸、 ゲイ酸アルミニウムマ グネシゥム、 ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体、 精製水などが挙げられる。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 プドウ糖、 マンニトー JP03/03630 ル、 ソルピット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 列 えばポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチル セルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロ リドン、 ポリプロピレングリコ一ル ·ポリオキシエチレン ·ブロックポリマー、 メダルミンなどが、 崩壊剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セ ルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキ ストリン、 ぺクチン、 カルボキシメチルセルロース ·カルシウム等が、 滑沢剤 としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコー ル、 シリカ、 硬化植物油等が、 着色剤としては医薬品に添加することが許可さ れているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力 油、 竜脳、 桂皮末等が用いられる。 もちろん、 これらの添加剤成分に限定され る訳ではないことは言うまでもない。
経口製剤は、 例えば、 有効成分である化合物もしくはその薬理的に許容され る塩又はこれらの水和物と賦形剤、 さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。 錠剤 ·顆粒剤の場合には、 糖衣、 その 他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支え〜ロップ剤ゃ注射用 製剤等の場合は、 p H調整剤、 溶解剤、 等張化剤等と、 必要に応じて溶解補助 剤、 安定化剤などを加えて、 常法により製剤化する。 また、 外用剤の場合は、 特に製法が限定されず、 常法により製造することができる。 使用する基剤原料 としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常使用される各種原料を用いる ことが可能で、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス類、 高級アル コーレ類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂質類、 アルコール類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などの原料が挙げら れ、 必要に応じ、 p H調整剤、 抗酸化剤、 キレ一卜剤、 防腐防黴^、 着色料、 香料などを添加することができる。 さらに、 必要に応じて分化誘導作用を有す る成分、 血流促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン類、 アミノ酸、 TJP03/03630
保湿剤、 角質溶解剤等の成分を配合することもできる。 本発明に係るシグマ受 容体結合剤の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態 ·塩の種類、 疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、 通常、 成人の場合は 1日あたり経口 投与で約 30 ^ g~10 g、 好ましくは 100 g〜5 g、 さらに好ましくは 100 /2 g〜； L 0 Omgを、 注射投与で約 30 g〜l g、 好ましくは 100 g〜500mg、 さらに好ましくは 100 g〜3 Omgをそれぞれ 1回又 は数回に分けて投与する。
本発明に係る （1一インダノン） 一 （1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジ ン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分 としてなる医薬組成物のシグマ受容体結合剤としての有用性を示す為、 以下に 効果例としてシグマ受容体結合実験例を挙げる。 また、 これらの化合物は、 同 時にァセチルコリンエステラーゼ阻害活性も有しており、 その効果例も以下に 示す。 本発明化合物の用途がこれらに限定されないことは言うまでもない。 シグマ受容体結合実験
(1) レセプターの調製
Weberらの方法 (Proc.Natl.Acad.Sci.83, 8784-8788, 1986)に準拠した以下の 方法により行った。 雄性モルモット （Crj， Hartley, 日本チヤ一ルスリバ一） 10匹 （体重 234 g〜260 g) を断頭放血致死させ、 速やかに脳を摘出し、 組織に対し 10倍量の 5 OmM Tr i s—HC l (pH7.4) を加え， テフ ロン式ホモジナイザーでホモジナイズした後、 4 、 50000 xgで 20分 遠心した。 さらに、 同一条件で 1回洗浄し、 得られた粗膜画分を測定に供した。
(2) 測定方法
被検物質として下記の実施例 2及び 3に示したィンダノン誘導体を各々使用 し、 対照物質としては塩酸ドネぺジル （1一べンジルー 4— [ (5, 6—ジメ トキシー 1一インダノン） —2—ィル] メチルビペリジン塩酸塩） を用いて同 様の実験を行った。
アツセィチューブ （第一チューブ、 DRL) に、 被験物質溶液を 0. lmL、 5 OmM T r i s— HC 1 bu f f e r (pH7.4) 0.3mL、 3H— DT G溶液 （3. 2nM) O.lmLおよびレセプ夕一 （モルモット脳粗膜画分， 5 mg t i s s u e) 0.5mLを加え、 25° Cで 1時間インキュべ一トした。 インキュベート後、 0.3%エチレンィミン処理した濾紙 （GFZB、 Wha t man) を用い濾過したのち、 濾紙を放射能測定用のバイアルビンに移し、 液 体シンチレ一夕一 （At oml i gh t、 PACKARD) 5mLを加え混和 した後、 液体シンチレ一シヨンカウンター （1500型、 PACKARD) を 用い放射能量を測定 （2分間） した。 なお、 被験物質非存在下での特異的結合 量を求めるため、 被験物質の代わりに 50% DMSO溶液を、 非特異的結合 量を求めるため、被験物質の代わりに Haloperidol溶液（100 M) を加え同 様の操作を行った。
(3) 阻害率の算出
各濃度における被験物質の阻害率は、 被験物質存在下での特異的結合量と非 存在下での特異的結合量との比より算出した。 Dose-response curveは、 被験物 質存在下での特異的結合量と非存在下での特異的結合量との比を logit変換した 後、 各濃度の常用対数値に対してプロットする logit-logモデルにあてはめ回帰 した。 I C5。 （3H— DTGとモルモット脳粗膜画分の結合を 50%阻害する被 験物質濃度） 値は、 得られた回帰式より算出した。
本発明に係る化合物のシグマ受容体阻害率 （I C5Q) は以下の如くである。
Figure imgf000029_0001
*) 対照物質： 塩酸ドネぺジル
本発明により、 新規なシグマ受容体結合剤を提供することができた。 本発明 に係る （1一インダノン） 一 （1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導 体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分としてな る医薬組成物が、 シグマ受容体が関与する疾患の治療 ·予防剤として有用であ P T/JP03/03630
り、 シグマ受容体拮抗作用又は活性化作用が有効な疾患の治療 ·予防剤として 有用であることは明らかである。 .
従って、 本発明に係るシグマ受容体結合剤は、 抗精神病薬として有用である ほか、 精神分裂病、 うつ、 不安症の治療 ·予防剤および知的機能改善剤として 有用である。 また、 本発明に係るシグマ受容体拮抗剤は副作用、 投与回数、 投 与形態等の点でも極めて優れている。
ァセチルコリンエステラーゼ阻害活性実験
ァセチルコリンエステラーゼ源として、 ラット脳ホモジェネートを用いて、
Ellmanらの方法（Ellman. G. L.， Courtney. K. D, Andres. V.,Featherstone. R. M.; Biochem. Pharmacol., 7, 88-95， 1961) に準拠してエステラーゼ活性を測定 した。 DTNB 〔5 , 5 '一ジチォビス （2—二トロ安息香酸） 〕 、 基質として のァセチルチオコリン及び被検化合物中にラット脳ホモジエネ一トを添加し、 インキュベーション後、 産生したチォコリンが DTNBと反応し、 生じる黄色産 物を 4 1 2 nmにおける吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ 活性を求めた。各被検化合物のァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を、 5 0 % 阻害濃度 （IC5。） として求めた。
尚、 被検物質として下記の実施例 1及び 3に示したィンダノン誘導体を各々 蒸留水又はエタノールに溶解して使用し、対照物質としては塩酸ドネぺジル（1 —ベンジル一 4— [ ( 5 , 6—ジメトキシ一 1一インダノン) 一 2—ィル] メ チルピペリジン塩酸塩） を用いて同様の実験を行った。
本発明に係る化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害率 u c5 Q) は以下 の以下の如くである。
表 2
Figure imgf000030_0001
*) 対照物質： 塩酸ドネぺジル 本発明に係る （1一インダノン） 一 （1， 2， 3 , 6—テトラヒドロピリジ ン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分 としてなる医薬組成物が、 優れたァセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の治療 ·予防剤として有用 であることは明らかである。 即ち、 アルツハイマー型痴呆やその他の老人性痴 呆、 脳血管性痴呆、 注意欠陥多動障害、 緑内障、 重症筋無力症、 偏頭痛の予防- 治療 ·改善剤としても有用である。 実施例
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明は、 これらに限定 される訳ではない。
実施例 1 1一べンジルー 4— [ ( 5 , 6—ジメトキシ— 1—インダノン） 一 2 一ィル]メチル— 1 , 2， 3 , 6—テトラヒドロピリジン'塩酸塩の合成
0
Τ , ヽ\ /) - HCI 特開平 1 1一 2 6 3 7 7 4の実施例に従って得た臭化 1一ベンジル— 4— [ ( 5 , 6 -ジメトキシ一 1ーィンダノン）一 2—ィル]メチルピリジニゥム 0. 20g をエタノール 10mlに溶解し、 （90%)水素化ホウ素ナトリウム 0. 13gを加えた。 室温にて 2時間攪拌後、 氷冷下、 酢酸を加え pH6- 7に調整してから減圧濃縮し た。 これを酢酸ェチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液にて抽出し、 さらに有機層 を飽和食塩水にて洗浄した。乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取 用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレンノメタノール系） にて精製し、 淡黄オイル 90mgを得た。
これを塩化メチレン 6mlに溶解し、二酸化マンガン 0· 45gを加えた。 1時間攪 拌後、 さらに二酸化マンガン 0. 45gを加え一晩攪拌した。 固形物を濾別後、 濾 液を減圧濃縮し、 分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （塩化メチ レン Zメタノール系) にて精製し、 淡黄オイルの標題化合物 （遊離体） 41mgを 得た。 （2工程総収率； 25%)
Ή—删 R (400Mz:CDCl3) δ ： 1.96-2.23 (3Η, m) , 2.59 (2Η, bt, 7=5.6Hz), 2.65-2.87 (3H, m) , 3.00 (2H, bs) , 3.18 (1H, dd, M.2Hz， ,= 17.2Hz)， 3.60 (2H, s), 3.91 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 5.44 (1H, bs) , 6.86 (1H, s), 7.18 (lH，s)， 7.24-7.38 (5H, m) .
これを常法により塩酸塩とし、 エタノール/卜ブチルメチルエーテルから再 結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
ESI-MS ： m/z = 378 (M+H+).
実施例 2 1—ベンジル _4一 [ (5, 6—ジエトキシー 1 _インダノン） —2 一ィル]メチル一 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン '塩酸塩の合成
Figure imgf000032_0001
実施例 1と同様にして、 淡黄色オイル状の標題化合物 （遊離体） を得た t (2 工程総収率； 43%)
Ή - NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.46 (3Η, t, /=6.8Hz) , 1.51 (3Η, t, M.8Hz) , 1.95-2.22 (3H, m) , 2.52-2.84 (3H, m) , 3.15 (1H, dd, 7=7.2Hz, 7=17.2Hz), 3.59 (2H, s) , 4.11 (2H, a, /=6.8Hz), 4.17 (2H, Q, 7=6.8Hz) , 5.43 (1H, bs), 6.83 (1H, s)， 7.16 (lH，s), 7.24-7.37 (5H, m) .
これを常法により塩酸塩とし、 エタノール /卜ブチルメチルエーテルから再 結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
ESI-MS ： m/z = 406 麵+).
実施例 3 1一べンジルー 4— [ (5, 6—ジエトキシ— 2—フルオロー 1一 インダノン） 一 2—ィル]メチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン '塩 酸塩の合成
Figure imgf000032_0002
以下の反応は窒素雰囲気下行つた。
1一べンジルー 4一 [ ( 5 , 6—ジエトキシー 1—インダノン） —2—ィル] メチル一 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン 0. 30gをテトラヒドロフラン (THF) 10mlに溶解し、 - 78°Cに冷却後、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド（1. OM THF溶液） 1. 11mlを注入した。 30分間かけて- 78でから- 10°Cまで昇温 した後、 再び - 78 に冷却し、 N—フルォロベンゼンスルフォンイミド 0. 35gの THF 5ml溶液を注入した。 -78T:から徐々に室温まで昇温し、 一晩攪拌後、 飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （NH-シリカゲル； n-へキサン/酢酸ェチル系） にて精製し、 淡黄オイルとして標題化合物 （遊離体） 0. 24g (77%) を得た。
Ή-NMR (400Mz : CDCl3) δ ： 1. 47 (3Η, t, 7=6. 8Hz) , 1. 52 (3Η, t, 7=6. 8Hz) , 2. 03-2. 58 (5H, m) , 2. 76 (IH, t, 7=14. 4Hz) , 2. 90-3. 03 (2H, m) , 3. 17
(IH, dd, Ml. 6Hz, Ml. 4Hz) , 3, 39 (IH, dd, M l. 2Hz， 7=17. 6Hz) , 3. 55 (2H, s) , 4. 10 (2H, Q, /=6. 8Hz) , 4. 18 (2H, Q, 7=6. 8Hz) , 5. 48 (IH, bs) , 6. 80 (1H， s) , 7. 18 (IH, s) , 7. 22-7. 34 (5H, m) .
これを常法により塩酸塩とし、 エタノール Zt -プチルメチルエーテルから再 結晶して、 淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
ESI-MS ： m/z = 424 圃.

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000034_0001
〔式（I)中、 （R1 R2、 R3および R4は、 同一又は相異なって水素原子、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていてもよい アルキル基、 置換 されていてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換されていてもよい アルコ キシ基、 置換されていてもよい c3_8シクロアルコキシ基、 置換されていてもよ い Ci_6ァシル基、 置換されていてもよい アルコキシカルポニル基、 置換 されていてもよい C ^6アルキルアミノカルポニルォキシ基、置換されていても よいジ （C^eアルキル） ァミノカルポニルォキシ基、 ニトロ基、 置換されてい てもよぃァミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基又は置換さ れていてもよい — 6チォアルコキシ基を示し、 さらに R1と R2又は R2と R3 又は R3と R4で脂肪環、 芳香環、 複素環又はアルキレンジォキシ環を形成して もよい；部分構造
A— B- は、 >C = CH— (CH2) m—又は >C (R6) - (CH2) m—で表される基を 示す； mは 0又は 1〜 5の整数を示す； R6は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 C 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 二トリル基、 ハロゲン化 — 6アルキ ル基、 ヒドロキシ アルキル基、 シァノ 6アルキル基、 ァミノ — 6ァ ルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されて いてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよい力ルポキシル基、 メルカプ 卜基又は チォアルコキシ基を示す。）で表される基から選ばれたいずれか の基を示す； R 5は水素原子、 置換されていてもよい (^_6アルキル基、 置換さ れていてもよい C2_6アルケニル基、 置換されていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基、 2， 2—（アルキレンジォキシ） ェチル基又は式
Figure imgf000035_0001
(式中、 C環はベンゼン環、 脂肪環又は複素環を示す； R 7はそれぞれ同一又は 相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていても よい 6アルキル基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換されて いてもよい C2— 6アルキニル基、 置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換されていてもよい — 6アルコキシ基、 置換されていてもよい アルコ キシアルコキシ基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていて もよぃァラルキルォキシ基等を示し、 さらに、 R7は 2つの R7どうしで脂肪環、 芳香環、 複素環又はアルキレンジォキシ環を形成してもよい； nは 1〜5の整 数を示す。 ） で表される基を示す。 〕 で表される （1一インダノン） — （1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される 塩又はそれらの水和物。
2. R1および R4が水素原子、 さらに R2および R3が同一又は相異なって水 素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい — 6アルキル基、 置換されてい てもよい C3_8シクロアルキル基、 置換されていてもよい アルコキシ基又 は置換されていてもよい C3_8シクロアルコキシ基、又は R2と R3で脂肪環、芳 香環、 複素環又はアルキレンジォキシ環を形成してもよい請求項 1記載の （1 一インダノン） 一 （1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくは その薬理的に許容される塩又はそれらの水和物。
3. R6が水素原子、 ハロゲン原子、 又は (^_6アルキル基である請求項 1又 は 2記載の （1一インダノン） 一 （1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物。
4. R5が、 式
Figure imgf000036_0001
〔式中、 C環、 R 7および nは前記定義に同意義を示す。 〕 で表される基である 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の （1一インダノン） 一 （1, 2， 3， 6— テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれら の水和物。
5. C環が、ベンゼン環又は C 3_8シクロアルキル環である請求項 4記載の（ 1 一インダノン） ― (1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくは その薬理的に許容される塩又はそれらの水和物。
6. R7が、 それぞれ同一又は相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 置換され ていてもよい 6アルキル基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基、 置 換されていてもよい C2— 6アルキニル基、 置換されていてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 又は、 R7は 2つの R7どうしで脂肪環、 芳香環、 複素環又はアルキ レンジォキシ環を形成してもよい請求項 4に記載の （1一インダノン） 一 （1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される 塩又はそれらの水和物。
7. nが 1又は 2の整数である請求項 4に記載の （1一インダノン） _ (1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される 塩又はそれらの水和物。
8. 部分構造
Ά— B- が、 >C (R6) 一 (CH2) m—で表される基であり、 mが 0又は:!〜 5の整数 であり、 R6は水素原子である請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の （1—インダ ノン） 一 （1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理 的に許容される塩又はそれらの水和物。
9. 部分構造 \— B- が、 〉C (R6) - (CH2) m—で表される基であり、 mが 0又は 1〜5の整数 であり、 R6はハロゲン原子、 水酸基、 （：ト 6アルキル基、 アルコキシ基、 二トリル基、 ハロゲン化 6アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 シァ ノ アルキル基、 アミノじ 6アルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換され ていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されてい てもよいカルボキシル基、メルカプト基又は — 6チォアルコキシ基である請求 項 1〜7のいずれか 1項記載の （1一インダノン） 一 （1, 2, 3, 6—テト ラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水 和物。
10. 式（I)で表される （1—インダノン） 一 （1, 2, 3， 6—テトラヒド 口ピリジン） 誘導体が、
(1) 1一べンジルー 4一 [ (5, 6ージメトキシー 1ーィンダノン) - 2 - ィル] メチル— 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン、
(2) 1—ベンジルー 4一 [ (5, 6一ジェ卜キシー 1—インダノン) - 2 - ィル] メチル— 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン、
(3) 1—ベンジルー 4— [ (5, 6—ジエトキシー 2—フルオロー 1一イン ダノン） 一2—ィル] メチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン から選ばれた一種である請求項 1記載の （1一インダノン） 一 （1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそ れらの水和物。
1 1. 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の (1一インダノン) 一 （1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又 はそれらの水和物を含有してなる医薬組成物。
12. シグマ受容体結合剤である請求項 11記載の医薬組成物。
13. シグマ受容体拮抗剤又はシグマ受容体活性化剤である請求項 1 1記載 の医薬組成物。
14. シグマ受容体作動性の医薬が有効な疾患の予防 ·治療 ·改善剤である 請求項 11記載の医薬組成物。
15. シグマ受容体拮抗作用が有効な疾患の予防 ·治療 ·改善剤である請求 項 11記載の医薬組成物。
16. シグマ受容体活性化作用が有効な疾患の予防 ·治療 ·改善剤である請 求項 1 1記載の医薬組成物。
17. 精神障害の予防，治療 ·改善剤である請求項 11記載の医薬組成物。
18. 精神障害が、 脳血管性痴呆及び/又は老人性痴呆に伴う障害、 精神分裂 病、 情緒障害、 うつ病、 神経症、 心身症及び不安症から選択される 1種以上で ある請求項 17記載の医薬組成物。
19. 脳血管性痴呆及び/又は老人性痴呆に伴う障害が、 攻撃的行為、 精神興 奮、 徘徊、 せん妄、 幻覚及び多動から選択される 1種以上である請求項 18記 載のシグマ受容体結合剤。
20. 知的機能改善剤である請求項 11記載の医薬組成物。
21. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である請求項 1 1記載の医薬組成 物。
22. 老人性痴呆、 脳血管性痴呆、 注意欠陥多動障害、 緑内障、 重症筋無力 症、 偏頭痛の予防 ·治療 ·改善剤である請求項 11記載の医薬組成物。
' 23. 老人性痴呆症が、 アルツハイマー型痴呆である請求項 21記載の医薬 組成物。
24. 式
Figure imgf000038_0001
〔式（Π)中、 （R1 R2、 R3および R4は同一又は相異なって水素原子、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていてもよい Ci-eアルキル基、 置換 されていてもよい (33_8シクロアルキル基、 置換されていてもよい Ci eアルコ キシ基、置換されていてもよい c 3_8シクロアルコキシ基、 置換されていてもよ い（^_6ァシル基、 置換されていてもよい（^-6アルコキシカルポニル基、 置換 されていてもよい アルキルアミノカルポニルォキシ基、置換されていても よいジ （C^— 6アルキル） ァミノカルポニルォキシ基、 ニトロ基、 置換されてい てもよぃァミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基又は置換さ れていてもよい チォアルコキシ基を示し、 さらに R1と R2又は R2と R3 又は R3と R4で脂肪環、 芳香環、 複素環又はアルキレンジォキシ環を形成して もよい；部分構造
\— B- は、 >C = CH— (CH2) m—又は〉 C (R6) 一 (CH2) m—で表される基を 示す； mは 0又は 1〜5の整数を示す； R 6は水素原子を示す。 ） で表される基 から選ばれたいずれかの基を示す； R5は水素原子、 置換されていてもよい 丄 _6アルキル基、置換されていてもよい C2_6アルケニル基、置換されていてもよ い C2— 6アルキニル基、 置換されていてもよい C3— 8シクロアルキル基、 2， 2 一 (アルキレンジォキシ) ェチル基又は式
Figure imgf000039_0001
(式中、 C環はベンゼン環、 脂肪環又は複素環を示す； R7はそれぞれ同一又は 相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 置換されていても よい 6アルキル基、 置換されていてもよい C2_6アルケニル基、 置換されて いてもよい C2_6アルキニル基、 置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換されていてもよい ^— 6アルコキシ基、 置換されていてもよい アルコ キシアルコキシ基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていて もよぃァラルキルォキシ基等を示し、 さらに、 R7は 2つの R7どうしで脂肪環、 芳香環、 複素環又はアルキレンジォキシ環を形成してもよい； nは 1〜5の整 数を示す。 ） で表される基を示す。 〕 で表される （1_インダノン） 一ピリジ ニゥム誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物を還元剤 を用いて還元し、 次いで酸化剤を用いて酸化することを特徴とする、 請求項 8 記載の （1—インダノン） 一 （1， 2， 3 , 6—テトラヒドロピリジン） 誘導 体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の製造法。
2 5 . 還元剤が、 水素化ホウ素ナトリウムであり、 酸化剤が、 二酸化マンガ ン、 クロム酸化剤又はスワン酸化剤である請求項 2 4記載の （1—インダノン） 一 （1 , 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許 容される塩又はそれらの水和物の製造法。
2 6 . 請求項 8記載の （1一インダノン） 一 （1， 2， 3， 6—テトラヒド 口ピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物を 塩基と反応させ、 次いで求電子試薬を用いて求電子反応させることを特徴とす る請求項 9記載の （1—インダノン） 一 （1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピリ ジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の製造法。
2 7 . 塩基が、 リチウムジイソプロピルアミド （LDA)又は、 リチウムビス （ト リメチルシリル） アミドである、 請求項 2 6記載の （1一インダノン） ― （1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される 塩又はそれらの水和物の製造法。
2 8 . 求電子試薬が、 N—クロ口コハ'ク酸イミド、 N—プロモコハク酸イミド、 N—ョードコハク酸イミド、 ( 1 0一カンファースルホニル) ォキサジリジン、 ョ一ドメタン、 又はアジ化ナトリウムである請求項 2 6記載の （1—インダノ ン） 一 （1， 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的 に許容される塩又はそれらの水和物の製造法。
2 9 . 求電子試薬が、 フッ素化剤である、 請求項 2 6〜2 8のいずれか 1項 記載の （1一インダノン） 一 （1 , 2 , 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導 体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の製造法。
3 0 . フッ素化剤が、 N—フルォロベンゼンスルホンイミド、 3—シクロへキ シルー 2—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一 3—メチル一 1 , 1ージォキシドー 1 , 2—ベンズイソチアゾール、 2—フルオロー 3， 3—ジメチル— 2， 3 - ジヒドロ一 1， 2 _ベンズイソチアゾールー 1， 1 _ジォキシド、 ジェチルァ ミノ硫黄トリフルオリド、 N、 N—ジェチルー 1， 1 , 2， 3 , 3 , 3—へキサ フルォロプロピルァミン、 フッ化水素、 テトラアルキルァンモニゥムフルォリ ド、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム、 又はフッ化水素一ピリジンである請求 項 2 9記載の （1一インダノン） 一 （1， 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又はそれらの水和物の製造法。
3 1 . 請求項 1〜1 0のいずれか 1項記載の （1一インダノン） 一 （1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又 はそれらの水和物の薬理学上の有効量を患者に投与して、 シグマ受容体結合作 用及び Z又はァセチルコリンエステラーゼ阻害作用が有効な疾患を予防 '治療- 改善する方法。
3 2 . 請求項 1〜 1 0のいずれか 1項記載の （1一インダノン） 一 （1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピリジン） 誘導体もしくはその薬理的に許容される塩又 はそれらの水和物を、 シグマ受容体結合作用及び/又はァセチルコリンエステ ラーゼ阻害作用が有効な疾患に対する予防 '治療'改善剤の製造に用いること。
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