WO2003068239A1

WO2003068239A1 - Nouveaux medicaments d'usage externe

Info

Publication number: WO2003068239A1
Application number: PCT/JP2003/001409
Authority: WO
Inventors: Fumio Nishikado; Shuzo Tagashira; Koichi Saito
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 2002-02-12
Filing date: 2003-02-12
Publication date: 2003-08-21
Also published as: AU2003207055A1; JPWO2003068239A1

Description

明細書

新規外用剤

技術分野

本発明は、置換基を 2つ有するイソォキサゾール誘導体を有効成分として含有する外用剤に関する。特に、 S M P— 1 1 4またはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する外用剤に関する。また、本発明は、レフルノミドを有効成分として含有する外用剤に関する。さらに詳しくいえば、本発明は、イソォキサゾ一ル骨格を有する化合物である、 S M P— 1 1 4あるいはレフルノミドまたはこれらの薬学上許容される酸付加塩を経皮的に投与し、直接炎症部位を治療するための経皮投与用医薬組成物に関する。

背景技術

S M P— 1 1 4は、 3— [ ( 1 S ) — 1— ( 2」フルォロビフエニル一 4 —ィル）ェチル] - 5 - { [ァミノ (モルホリン一 4—ィル) メチレン] アミノ} ィソォキサゾ一ルであり、以下の構造式で表される化合物である。また、その製造方法等は、 US 6100260号公報、 W0 98/47880号公報に記載されている。

レフルノミドは、 N— ( 4 ⁵ —トリフルォロメチルフエニル）'ー 5—メチルイソォキサゾ一ルー 4—カルボキサミドであり、以下の構造式で表される化合物である。また、その製造方法等は、 EP 13376号公報、 US 4284786号公報または US 4351841号公報等に記載されている。

CF₃ 一般に、経皮投与では薬物を直接患部に投与できることから、患部での薬物濃度を局所的に高めることができ、また経口投与での肝初回通過効果を回避することで、副作用の低減が期待できるだけでなく、投与回数の低減や薬効の持続性が付与できるといった利点を有する。さらに、経口投与が困難な患者にとっても、投与が容易であると言った大きな利点がある。

し力し、ィソォキサゾール骨格を有する S M P— 1 1 4あるいはレフルノミドにおいて、本発明のごとき外用剤に関する研究は知られておらず、それ故に、本発明の外用剤による抗炎症、抗リゥマチ剤の検討についても全く行われていない状況であった。

S M P— 1 1 4は、経口的に吸収されて強い抗炎症、抗リウマチ活性を示すことが報告されている。しカゝし、 S M P— 1 1 4が経皮的に吸収されて直接患部に効果を示すことができるとの報告はなく、どのような製剤が経皮的に吸収可能であるのかも予想できる状況になかった。

レフルノミドは、経口投与で吸収されて血中で代謝され、活性代謝体となって患部に到達し治療効果を発揮することが知られている。しかし、レフルノミドが経皮吸収されることについての報告はなく、更に炎症ゃリゥマチの患部局所に直接経皮投与されたレフルノミドが患部局所において治療効果を発揮する等のことは予想すらされていなかった。

発明の開示

本発明が解決しょうとする課題は、置換基を 2つ有するイソォキサゾール誘導体である S M P— 1 1 4あるいはレフルノミドの新規な投与手段を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 S M P— 1 1 4、レフルノミド等の置換基を 2つ有するイソォキサゾール誘導体またはそれらの薬学上許容される酸付加塩を外用剤とすることによって、それぞれの薬剤の生体内への取り込みが行われ、その結果、患部における抗炎症あるいは抗リウマチ効果が明示されることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、以下の通りである。 ( 1 ) 置換基を 2つ有するイソォキサゾール誘導体を有効成分として含有する外用剤。 .

(2) イソォキサゾール誘導体が経口抗炎症剤あるいは経口抗リウマチ剤である、上記（1)記載の外用剤。

(3) 軟膏あるいはクリームの形態からなる、上記（1) または（2) に記載の外用剤。

(4) 液剤の形態からなる、上記（1) または（2) に記載の外用剤。

. (5) イソォキサゾール誘導体が SMP— 114またはその薬学上許容される酸付加塩である、上記（1) 〜（4) のいずれかに記載の外用剤。

(6) イソォキサゾ一ル誘導体がレフルノミドである、上記（1) 〜（4) のいずれかに記載の外甩剤。

(7) SMP— 114またはレアルノミドの量が 0.1〜： L OwZw%である、上記（5) 〜（6) のいずれかに記載の外用剤。

(8) SMP- 114またはレフルノミドあるいはそれらの薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する経皮投与用医薬組成物。

(9) 軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤または貼付剤、テープ剤、パップ剤の形態である上記（10) 記載の経皮投与用医薬組成物 c

(10) 上記（8) または（9) 記載の経皮投与用医薬組成物を含有する、経皮投与用の炎症またはリウマチの治療剤を製造するための SMP— 114またはレ , フルノミドの使用。，

(11) SMP- 1 14またはレフルノミドの有効成分とする、炎症またはリウマチ疾患の経皮治療剤。

(12) SMP- 1 14またはレフルノミドの量が 0.：!〜 10w/w%である、上記（ 11 ) に記載の経皮治療剤。

( 13) SMP— 1 14またはレフルノミドの量が 0. 2〜5wZw%である、上記（5) または（6) 記載の外用剤。

(14) SMP- 1 14またはレフルノミドの量が:！〜 5wZw%である、上記

(5) または（6) 記載の外用剤。 (15) S MP— 114またはレフルノミドの量が 0.1~ 1 Ow/w%である、上記（8) または（9)記載の医薬組成物。

(16) SMP- 114またはレフルノミドの量が 0.2〜5w w%である、上記（8) または（9)記載の医薬組成物。

(17) SMP— 114またはレフルノミドの量が:！〜 5 w/w%である、上記 (8) または（9) 記載の医薬組成物。

(18) 経皮投与用医薬組成物中における SMP— 114またはレフルノミドの量が 0.1〜； LOwZw である、上記（10) 記載の使用。

(19) 経皮投与用医薬組成物中における S MP— 114またはレフルノミドの量が 0.2〜5 w/w%である、上記（10) 記載の使用。

(20) 経皮投与用医薬組成物中における S MP— 114またはレフルノミドの. 量が 1〜5 wZw%である、上記（10) 記載の使用。

(21) S MP— 114またはレフルノミドの量が 0. 2〜5w/w%である、上記（ 11 ) に記載の経皮治療剤。

(22) SMP— 114またはレフルノミドの量が：！〜 5 wZw%である、'上記

(1 1) に記載の経皮治療剤。

(23) 上記（8) 、 (9) 、または（15) ~ (17) のいずれかに記載の経皮投与用医薬組成物、および当該経皮投与用医薬組成物を炎症またはリゥマチを治療する目的で経皮的に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業用パッケージ。図面の簡単な説明

. 図 1は、試験例 2における SMP—l 14軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を示すグラフである。

図 2は、試験例 3における SMP_ 114懸濁剤 '液剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を示すグラフである。

図 3は、試験例 4におけるレフノミド懸濁剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を示すグラフである。図 4は、試験例 5におけるレフノミド軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を示すグラフである。発明の詳細な説明

本発明の「置換基を 2つ有するイソォキサゾ一ル誘導体」とは、イソォキサゾ —ル環の 2箇所が水素以外の置換基で置換されている化合物を言う。これらの 2 置換のイソォキサゾ一ル誘導体としては通常の有機化学の教科書あるいは Beils tein 等の成書記載のものを用いることができる。好ましい「置換基を 2つ有するイソォキサゾ一ル誘導体」としては、例えば、 S M P— 1 1 4あるいはレフルノミドを挙げることが出来る。

本発明の「経口抗炎症剤あるいは経口抗リウマチ剤」とは、経口可能な 2置換のイソォキサゾール誘導体であり、且つ抗炎症作用あるいは抗リゥマチ作用を有するものを言う。例えば、好ましいものとしては、 S M P— 1 1 4あるいはレフルノミドを挙げることが出来る。

イソォキサゾール誘導体である S M P— 1 1 4またはレフレノミドの薬学上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、あるいは酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸付加塩等が挙げられる。

また、本発明には、イソォキサゾール誘導体、例えば S MP— 1 1 4あるいはその薬学上許容される酸付加塩水和物または溶媒和物（例えば、エタノール和物等のアルコール和物）等溶媒和物、またはレフルノミドの水和物、溶媒和物 (例えば、エタノール和物等のアルコール和物）等の溶媒和物も含まれる。

本発明の「置換基を 2つ有するイソォキサゾ一ル誘導体を有効成分として含有する外用剤」、「S M P— 1 1 4を含む外用剤」、「レフルノミドを含む外用剤」および「S M P— 1 1 4あるいはレフルノミドを有効成分として含有する絰皮投与用医薬組成物」等における製剤形態としては、従来外用剤として慣用されている剤型、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤、貼付剤（テープ剤等を含む）、パップ剤等の剤型が挙げられる。

これらの剤型の外用剤は、通常の基剤や粘着剤等を用いて、通常の方法で製造することができる。例えば、特許第 2651616号公報（US 5164416号公報）、 W 096/12465号公報等の記載に従って製造することができる。

軟膏剤としては、例えば油脂性軟膏、水溶性軟膏等が挙げられ、それそれ目的に応じて基剤を選択することができる。

このうち、油脂性軟膏としては、例えばワセリン、精製ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、ラノリン、精製ラノリン、炭化水素、高級アルコール類の他、植物油、動物油等の脂肪油、脂肪酸エステル類、プラスチベース、グリコール類、高級脂肪酸等の一般に軟膏用基剤として知られているものの中から適宜選択して用いられる。

具体的には、例えば精製ラノリン、ラノリン、ヮセリン、白色ヮセリン、ミヅロウ、サラシミヅロウ、固形パラフィン、マイクロクリス夕リンワックス、硬化油、トリミリスチン酸グリセリン、ステアリン酸、イソステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸プチル、イソステアリン酸へキサデシル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、液状ラノリン、流動パラフィン、' スクヮラン、スクワレン、ポリブテン、パルミチン酸ィソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピル、ヒマシ油、トリ（力プリル ·力プリン酸）グリセリン、トリイソオクタン酸グリセリン、ォレイン酸ォレイル、ォレイン酸デシル、ォレイルアルコール、シリコン油等が用いられ、目的とする粘稠度に応じてこれらの基剤 1つまたは複数を適宜選択して調製することができる。 ■ . 、

また、水溶性軟膏としては、例えば、マクロゴール 2 0 0、マクロゴ一ル 4 0 0、マクロゴール 1 5 0 0、マクロゴール 1 5 4 0、マクロゴール 4 0 0 0、マクロゴ一ル 2 0 0 0 0等のマクロゴール類（ポリエチレングリコール類）の他、濃グリセリン、プロピレングリコ一ル等のアルコール類、ポビドン、ポリビニルアルコ一ル等の水溶性髙分子などを使用することができ、油脂性軟膏と同様に目的とする粘稠度に応じてこれらの基剤一種または二種以上を適宜選択して調製することができる。

さらに、軟膏剤としては、上記の他、日本薬局方に記載されている親水軟膏、親水ワセリン、単軟膏、白色軟膏、マクロゴール膏、吸水軟膏等を使用することもできる。

クリーム剤は、例えばワセリン、精製ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、植物油、動物油等の脂肪油、脂肪酸エステル類、高級アルコール、ラノリン、精 - 製ラノリン、グリコール類、高級脂肪酸等の油相成分と水相を、目的とする粘稠度や乳化型に応じて、適宜選択して調製される。

このうち、油相成分としては、例えば、精製ラノリン、ラノリン、ワセリン、白色ワセリン、ミヅロウ、サラシミツロウ、パラフィン、マイクロクリス夕リンワックス、硬化油、トリミリスチン酸グリセリン、ステアリン酸、イソステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸プチル、イソステアリン酸へキサデシル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、液状ラノリン、流動パラフィン、スクヮラン、スクワレン、ポリブテン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピル、ヒマシ油、トリ（力プリル -力プリン酸）グリセリン、トリイソオクタン酸グリセリン、ォレイン酸ォレイル、ォレイン酸デシル、ォレイルアルコール、シリコン油等が挙げられ、これら油相成分の一種または二種以上の混合物を油相として用いることができる。

また、水相としては、イオン交換水や蒸留水等、一般に医薬品に用いられる精製水はもちろん、これら精製水に加えて、例えば、'マクロゴール 2 0 0、マクロゴール 4 0 0、マクロゴール 1 5 0 0、マクロゴール 1 5 4 0、マクロゴール 4 0 0 0、マクロゴール 2 0 0 0 0等のマクロゴール類（ポリエチレングリコール類）の他、濃グリセリン、プロピレングリコール等のアルコール類、ポビドン、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子などを使用することができ、これらを目的に応じて上記の精製水に溶解したものを水相として用いることもできる。

クリーム剤には、上記油相おょぴ水相に加えて乳化剤を用いることができ、目的とする粘稠度や乳化型に応じて、油相、水相、乳化剤の配合量を適宜選択することにより調製される。

ローション剤としては、例えばエタノール、グリセリン、グリコール類、水等から選択される一種以上からなる水性成分中に酸化亜鉛やタルク等を懸濁させた懸濁性ローションや、 0 /W型に乳化した乳剤性ローション等が挙げられる。

このうち、乳剤性ローションの場合は、上記のクリーム剤と同様の油相成分、水相、および乳化剤等を用いることができ、目的とする粘稠度に応じてこれらを適宜組み合わせて調製することができる。 ,

懸濁剤としては、例えば、油性懸濁剤、水性懸濁剤等が挙げられ、それそれ目的に応じて基剤を選択することができる。

このうち、油性懸濁剤としては、例えば流動パラフィン、炭化水素、高級アルコール類等の他、スクァラン、スクワレン、ミリスチン酸ォクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ォレイン酸ォレイル、ォレイン酸デシル等の液状の油を用いることができる。 '

また、水性懸濁剤としては、グリセリン等の液状のアルコール類を用いることができる。

液剤としては、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類等の水溶性基剤の他、必要に応じてセバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピル、トリ（力プリル 'カブリン酸）グリセリン等の液状の油などが基剤として用いられる。

ゲル製剤としては、例えば油性ゲルの場合には、基剤となる油をポリエチレンなどの高分子によりゲル化されたもの、水性ゲルの場合にはカルボキシメチルポリマ一、ヒドロキシプロピルセル口一ス、ポリビニルアルコールなどの水性高分子によりゲル化されたものが基剤として用いられる。

また、軟膂剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤およびゲル製剤には、必要に応じて、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、 p H調節剤等を添加することもできる。

増粘剤としては分子量が 100，000〜5，000, 000 程度、好ましくは 1 , 000， 000 · 〜3，000 , 000 程度の水溶性高分子が挙げられ、例えば、カルボキシビニルポリマ一、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。具体的には、カルボキシビニルポリマーとしては B . F . Goodrich社製のカーボポール 934、 940 または 941、和光純薬（株）製のハイビスヮコ一 103、 104 または 105 等、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては信越化学工業（株）製の TC- 5β、メトローズ 90SH等、ヒドロキシプロピルセルロースとしては日本曹達（株）製の HPC- Η等が挙げられる

ρ Η調節剤としては、例えば低 ,ρ Η領域に調整するために使用されるものとして、乳酸、クェン酸、リン酸などが挙げられ、高 ρ Η領域に調整するために使用されるものとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、乳酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、モノエタノールァミンおよびジイソプロパノ一ルァミンなどが挙げられる。なお、水溶性高分子のカルボキシビ二ルポリマ一の添加によっても低 ρ Ηとなり得る。 - 湿潤剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、 1 , 3—ブチレングリコールなどが挙げられる。

安定化剤としては、ァスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、チォ硫酸ナトリウム、チォグリコール酸ナトリウム、チォリンゴ酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、力プリル酸ナトリウム、 L—アルギニン、 L—システィン、 d 1 _ひ一トコフエロール、酢酸トコフエロール、没食子酸プ口ピル、ェデト酸ナトリウムなどが挙げられる。

保存剤としては、ベンゼトニムクロライド、ベンザルコニゥムクロライド、メチルパラベン、ェチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、チメロサールなどが挙げられる。 '

また、乳化剤としては、一般に医薬品に用いられるものの中から適宜選択して用いることができ、具体的には、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノォレイン酸ソルビ夕ン、セスキォレイン酸ソルビ夕ン等のソルビタン脂肪酸エスデル類、モノステアリン酸グリセリン、モノォレイン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノォレ —ト、ポリオキシエチレンソルビ夕ントリオレ一ト等のポリソルべ一ト類、ポリォキシェチレンセチルェ一テル、ポリォキシェチレンォレイルェ一テル等のポリォキシエチレンアルキルエーテル類、ステアリン酸ポリオキシル 4 0、モノラウリン酸ポリエチレングリコール等のポリオキシェチレン脂肪酸エステル類などが挙げられる。

上記の軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤中に有効成分として含有されるイソォキサゾール誘導体の量としては、剤の全体量に対して 0 . 0 1〜： L 0 w/w%、好ましぐは 0 . 1〜： L 0 ノ％の範囲から選択される。より好ましくは 0 . 2 ~ 5 w/w%の範囲から選択され、さらに好ましくは 1〜 5 w/w%の範囲から選択される。

また、クリーム剤における油相および水相の比としては、重量比で 1 : 1 0 0 〜1 0 0 ： 1、好ましくは 1 0 ： 9 0〜8 0 ： 2 0の範囲から選択される。 ' 乳剤性ローション剤における油相および水相の比としては、重量比で 1 ： 1 0 0 - 5 0 : 5 0 , 好ましくは 1 ： 1 0 0〜 4 0 : 6 0の範囲から選択される。さらに、これらの剤に乳化剤を用いる場合は剤の全体量に対して乳化剤を 0 . ：!〜 2 0 w/w%、好ましくは 1〜： L 5 w/w%の範囲で用いればよい。

さらに、これら軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤には、所望に応じ、本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加す.ることができる。

また、本発明においては、さらに貼付剤（テープ剤等を含む）、パヅプ剤などの剤型を選択することができる。

貼付剤は、基材上に粘着性の膏体を積層したものである。基材としては皮膚の伸縮に自在に追随し得る柔軟な素材が好ましく、例えばプラスティヅク製フィルム、布、紙等の公知のものが挙げられる。

貼付剤を構成する膏体としては、粘着剤に必要に応じて粘着付与剤および軟化剤を添加したものからなり、皮膚安全性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適時選択できる。例えば、粘着剤としては、アクリル系、ゴム系、シリコーン系等から選択することができる。このうち、アクリル系としては、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体が挙げられる。この（共）重合体は、 2種類以上の (メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であってもよく、また（メ夕）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうる官能性モノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体であってもよい。

ゴム系としては、例えば天然ゴム、ポリイソプロピレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン-イソプレン-スチレンプロヅク共重合体、スチレン-ブタジェン-スチレンブロック共重合体等のゴム粘着剤を主成分とするものが挙げられる。シリコーン系としては、例えばポリジメチルシロキサン、ジフエニルシロキサン等のシリコーンゴムを主成分とするものが挙げられる。

粘着付与剤としては、ロジン、水添ロジン、ロジンエステル、水添ロジンェステル、ポリテルペン樹脂、油溶性フエノール樹脂等が挙げられる。 .

軟化剤としては、上記の粘着剤および粘着付与剤を可塑化、軟化させ皮膚への適度な付着性を維持させるものであり、例えば、アーモンド油、オリ一ブ油、ヅバキ油、パーシヅク油、ラヅカセィ油、ォレフィン酸、流動パラフィン等を使用することができる。 '

また、貼付剤においては、当然のことながら、従来公知の無機充填剤、可塑剤、安定化剤、紫外線吸収剤、保存剤、香料等を必要に応じて配合することもできる。

また、パップ剤の場合は、皮膚への付着性や安全性、薬物の放出性等を考慮して、膏体には、公知の水溶性高分子、保湿剤、さらに必要に応じて溶解剤、分散剤または吸収促進剤を適宜選択して使用することができる。

水溶性高分子としては、天然高分子、半合成高分子あるいは合成高分子より選択され、天然高分子としてはゼラチン、ヒアルロン酸又はその塩、コラーゲン、' グァ一ガム、カラギ一ナン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、ァラビァガム、トラガントガム、カラャガム、ぺクチン、澱粉等が挙げられる。

• 半合成高分子としては、メチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、カルボキシメチルセル口一スナトリウム、可溶性デンプン、力ルポキシメチルデンプン等が挙げられる。 JP03/01409 合成高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメ夕クリレート、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸共重合体、ポリエチレングリコール類、メチルビニルエーテル—無水マレイン酸共重合体、ィソプチレンー無水マレィン酸共重合体等が挙げられる。

保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコ一ル、ソルビトール、ェチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコ一ル、ポリプロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコール等が挙げられ、これらの中から 1種 ■ または 2種以上が選択されて配合される。 - 溶解剤あるいは分散剤としては、ポリエチレングリコール類などの水性基剤、スクヮラン、スクワレン、ミリスチン酸イソプロピル、ォレイン酸ォレイル、ォレイン酸デシル、ォレイン酸、ォレイルアルコール、クロタミ.トンなどの油性基剤、あるいはグリセリン S旨肪酸エステル、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートやポリソルべ一ト 8 0などのポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルェ一テル、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどの界面活性剤等が挙げられる。

さらに、吸収促進剤としてはアジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸ィソプ口ピル、ォレイン酸、ォレイルアルコール、ラウリルアルコール、ポリエチレングリコールなどの他、 1一メントール、ハヅカ油、ユウカリ油、 1—リモネン、 d—リモネン、 d 1—リモネン又はその他の精油、あるいはォレイン酸モノグリセリン、ラウリン酸モノグリセリン等の界面活性剤、さらにはその他公知の吸収促進剤を使用することができる。

また、これらパップ剤においても、上記の他の剤型と同様に、必要に応じて保存剤、安定化剤、 p H調整剤等を配合することもできる。

特にパップ剤においては、 p Hを中性の範囲に調整することにより皮膚刺激性の緩和、安定性の向上、粘着性の維持を図ることができる。

上記のパヅプ剤は、例えば、公知の方法（J. Control led Release , 29, 17 7-185 ( 1994) ) に準じて調製することができる。

本発明において、上記の貼付剤、パップ剤中に有効成分として含有されるイソォキサゾ一ル誘導体の量としては、膏体の全体量に対して 0. 01〜10w/ w%、好ましくは◦. 1~10 /\^%、より好ましくは 0. 2〜5w/w%の範囲が選択され、さらに好ましくは 1〜 5 w/w%の範囲から選択される。

これらの剤型の中で好ましい例としては、軟膏剤、クリーム剤、液剤、パップ剤等が挙げられる。

本発明の外用剤または経皮投与用医薬組成物は、炎症またはリゥマチ患者の皮膚であればどの部位に塗布してもかまわないが、患部またはその近傍の皮膚に塗布するのが好ましい。

用量は患者の年齢、体重、性別、症状、剤形、投与部位により適宜選択される通常は成人に対して、 SMP— 114あるいはレフルノミドとして ling〜： LOg/ 日となるように投与する。

' 実施例

以下に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。

実施例 1

SMP- 114軟膏剤（1)

以下の量比で白色ワセリンとパラフィンを約 80°Cで溶融した後、約 60°C付近に冷却し温度を保ちながら流動パラフィンと SMP— 114を加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これにより SMP— 114の 5%軟膏剤を調製することができた。

白色ヮリン 72g

パラフィン 3g

流動パラフィン 20g

SMP- 114 5g

実施例 2

SMP- 114クリーム剤

以下の量比で白色ヮセリンとステアリルアルコールを約 80°Cで溶融した後、約 60°Cに冷却し精製水以外の成分を加える。これを攪拌しながら約 50〜5 5 °Cの精製水を徐々に加え全量を 100 gとし、さらに攪拌しながら固まるまで冷却する。これにより SMP— 1 14の 3 %クリーム剤を調製することができた。白色ワセリン 25g

ステアリルアルコール 20g

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 4g

モノステアリン酸グリセリン lg

プロピレングリコール 12g

SMP- 114 3g

精製水全量 100g

実施例 3

SMP- 1 14ローション剤

以下の量比でグリセリン、エタノール、および精製水約 30mL を十分に混和した後、 SMP— 1 14を加えてさらに攪拌し、精製水を用いて全量を lOOmL に調整する。これにより SMP— 1 14の 1 %ローション剤を調製するこどができた。

グリセリン 10g

ェ夕ノーノレ 45g

SMP- 114 lg

精製水全量 lOOmL

実施例 4

SMP- 1 14軟膏剤（2)

以下の量比で白色ワセリンとパラフィンを約 80°Cで溶融した後、約 60°C付近に冷却し温度を保ちながらミリスチン酸イソプロピルと S MP— 1 14を加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これにより SMP— 1 14の 5%軟膏剤を調製することができた。

白色ヮセリン 77g

パラフィン 3g

ミリスチン酸イソプロピル 15g

SMP-114 5g

害施例 5

4 SMP- 114軟膏剤（3)

以下の量比で白色ワセリンとパラフィンを約 80°Cで溶融した後、約 60°C付近に冷却し温度を保ちながらミリスチン酸イソプロピルと SMP— 114を加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。れにより S MP— 114の 5%軟膏剤を調製することができた。

白色ヮセリン 60g

パラフィン 5g

ミリスチン酸イソプロピル 30g

SMP-114 5g

実施例 6

SMP- 1 14軟膏剤.（4)

以下の量比で白色ヮセリンとパラフィンを約 80 Cで溶融した後、約 60°C付近に冷却し温度を保ちながらスクァランと SMP— 1.14を加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これにより SMP— 114の 5 %軟膏剤を調製することができた。

白色ワセリン 77 g

パラフィン 3g

スクァラン 15g

SMP-114 5g

実施例マ

SMP- 1 14懸濁剤（ 1)

以下の量比で S MP— 114をミリスチン酸イソプロピル中に混合し、 SMP — 114の 5%懸濁剤を調製した。

ミリスチン酸イソプロピル 1900mg

SMP-114 lOOmg 実施例 8

SMP- 114懸濁剤（2)

以下の量比で SMP— 114をグリセリン中に混合し、 SMP 4の 5% W

懸濁剤を調製した。

グリセリン 1900mg

SMP-114 lOOmg

実施例 9

SMP- 1 14液剤

以下の量比で SMP— 1 14をセバシン酸ジイソプロピル中に混合し、 SMP ― 1 14の 5%液剤を調製した。

セバシン酸ジイソプロピル 1900mg

SMP-114 lOOmg

実施例 10

レフルノミド懸濁剤

以下の量比で流動パラフィンに混合し、レフルノミドの 5%懸濁剤を調製した < 流動パラフィン 1900mg

レフルノミド lOOmg

実施例 1 1

レフルノミド軟膏复

以下の量比で白色ワセリンとサラシミヅロウを約 80°Cで溶融した後、約 50 〜60°Cの温度を保ちながらセスキォレイン酸ソルビタンとレフルノミドを加え攪拌しながら固まるまで冷却する。，れによりレフルノミドの 5%軟膏剤を調製することができる。

白色ヮセリン 88g

サラシミツロウ 5g

セスキォレイン酸ソルビ夕ン 2g

レフルノミド 5g

実施例 12

レフルノミド軟膏剤（2)

以下の量比で白色ヮセリンとパラフィンを約 8ひ。 Cで溶融した後、約 60°C付近に冷却し温度を保ちながら流動パラフィンとレフルノミドを加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりレフルノミドの 1%軟膏剤を調製することができた。

白色ヮセリン 76 g

パラフィン 3g

流動パラフィン 20g

レフルノミド lg 実施例 1 3

レフルノミド軟膏剤（3 )

以下の量比で白色ヮセリンとパラフィンを約 8 0 °Cで溶融した後、約 6 0 °C付近に冷却し温度を保ちながら流動パラフィンとレフルノミドを加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりレフルノミドの 5 %軟膏剤を調製することができた,

白色ヮセリン 72 g

パラフィン 3g

流動パラフィン 20g

レフルノミド 5g

試 J

S M P - 1 1 4軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果（ 1 )

日本チヤ一ルスリバ一株式会社より購入した 6週齢の Lewis 系雄性ラットを用いて、本実験を行った。

アジュバント関節炎は Mycobacterium butyricum死菌菌体（Difco) を 0 . 5 %の濃度になるよう流動パラフィンで懸濁したものを 0.2 ml ずつエーテル麻酔下でラットの右側後肢足跛皮下に注入し作成した。注射後 1 7日目に左側後肢に浮腫を呈する動物を選択し、左側後肢容積と体重を基準にして群分けした。被験物質は群分け当日から 1日 1回、連続 5日間塗布した。また、ラットが肢を舐めるのを防止するため外用剤塗布部にガーゼを卷くことを行なつた。最終塗布の約 5時間後に水置換法にて両側後肢容積を測定し、群分け時との差を算出し評価した。

群構成は以下の表 1のとおりとした。なお、 SMP,— 114軟膏剤は実施例 1で調製したものを用い、製剤ブランクは同組成で S MP— 114を除いて調製したものを使用した。

表 1 評価試験の群構成

a)l回に片肢に 100mg、両肢で 200 g塗布した。試験結果を表 2に示す。陽性対照に用いているィンテバンクリーム (Indomethacin 0.75%) は市販のものを使用した。

a)増加量の単位： ml、平均土 SD . 結果に示した通り、 SMP— 114の 5%軟膏剤は 1日 1回塗布で浮腫抑制作用を示した。

試験例 2

SMP- 114軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果（2)

試験例 1に従って、種々の組成を有する S MP— 1 14軟膏剤のアジュバン卜関節炎に対する治療効果を評価した。

群構成は以下の表 3のとおりとした。結果を表 4および図 1に示す。

なお、製剤プランクは実施例 1と同組成で SMP— 114を除いて調製したものを使用した。表 3 評価試験の群構成

群番号被験物質実施例投与量 ^a) 動物数

1 軟膏製剤プランク ― lOOmg/foot 8

2 SMP-114 5%軟膏 (1) 1 lOOmg/foot 8

3 SMP-114 5%軟膏 (2) 4 lOOmg/foot 8

4 SMP-114 5%軟膏 (3) 5 lOOmg/foot 8

5 SMP-114 5%軟膏（4) 6 lOOmg/foot 8

a) 1回に片肢に 100mg、両肢で 200mg塗布した。表 4 SMP- 1 1 軟膏剤の浮腫抑制効果実施後肢容積の増加量 ^a)

群番号被験物質

例右後肢（浮腫）左後肢

1 軟膏製剤ブランク 0.39±0.42 0.07±0.13

2 SMP-114 5%軟膏（1) 1 -0.15±0.19 -0.18±0.29

3 SMP-114 5%軟膏（2) 4 -0.12±0.27 -0.21 ±.0.22

4 SMP-114 5%:軟膏 (3) 5 -0.22±0.19 -0.15±0.14

5 SMP-114 5%軟膏 (4) 6 0.00±0.25 -0.24±0.17 a)増加量の単位： ml、平均士 SD 結果に示した通り、 SMP— 1 14の 5%軟膏剤はいずれの製剤も 1日 1回塗布で浮腫抑制作用を示した。

以上の結果より、—' SMP- 114は外用剤として薬効を示すことが明らかになつた。

試験例 3

SMP- 1 14懸濁剤 ·液斉 όのアジュバント閧節炎に対する治療効果

試験例 1に従って、種々の組成を有する SMP— 1 14含有懸濁剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を評価した。

群構成は以下の表 5のとおりとした。結果を表 6およぴ図 2に示す。なお、製剤プランクは実施例 1と同組成で S M P 14を除いて調製したものを使用した。

表 5 評価試験の群構成

a) l回に片肢に 100mg、両肢で 200mg塗布した。表 6 SMP- 1 14懸濁剤 ·液剤の浮腫抑制効.果

a)増加量の単位： ml、平均土 SD 結果に示した通り、 SMP 1 14の 5%懸濁剤 ·液剤はいずれの製剤も 1日 1回塗布で浮腫抑制作用を示した。

以上の結果より、 .SMP— 114は外用剤として薬効を示すことが明らかになつ了こ。

試験例 4

レフルノミド懸濁剤のアジュバント関節炎に対する治療効果

試験例 1と同様のラットアジュバント関節炎モデルを用いて、実施例 10で調製したレフルノミド懸濁剤を片肢あたり 1日 1回 100 1 連続 5日間塗布した。塗布期間前後における関節部腫脹の増減を観察した。なお 5 %懸濁剤の塗布量は、ラヅトの体重あたり 50mg/kg の投与量に相当する。その結果を表 7、図 3に示す。陰性対照に用いている流動パラフィンは市販のものを使用した。

表 7 レフルノミド懸濁剤の浮腫抑制効果

a)増加量の単位： m l、平均土 S D ：結果に示した通り、レフルノミドの 5 %懸濁剤は 1 日 1回塗布で浮腫抑制作用を示した。

以上の結果より、レフノレノミドは外用剤として薬効を示すことが明らかになつ試験例 5

レフルノミド軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果 . , 試験例 1に従って、種々の含量を有するレフルノ,ミド軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を評価した。

群構成は以下の表 8のとおりとした。結果を表 9および図 4に示す。 · なお、製剤ブランクは実施例 1と同組成で S M P— 1 1 4を除いて調製したものを使用した。 ' '

表 8 評価試験の群構成

a) 1回に片肢に 100mg、両肢で 200mg塗布した。表 9 レフルノミド軟膏剤の浮腫抑制効果

a)増加量の単位： m 1、平均土 S D

結果に示した通り、いずれのレフルノミド軟膏剤も 1日 1回塗布で浮腫抑制作用を示した。 '

以上の結果より、レフルノミドは外用剤として薬効を示すことが明らかになつた。 ' '

産業上の利用可能性

本発明の S MP— 1 14あるいはレフルノミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する外用剤は、直接患部およびその近傍の皮膚に投与することで、 · 有効な抗炎症、抗リウマチ効果を示すことができる。；本出願は、日本で出願された特願 2002-33975およぴ特願 2002 - 219047を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1. 置換基を 2つ有するイソォキサゾ一ル誘導体を有効成分として含有する外用剤。

2. イソォキサゾ一ル誘導体が SMP— 114またはその薬学上許容される酸付加塩である、請求項 1記載の外用剤。

3. イソォキサゾ一ル誘導体がレフルノミドである、請求項 1記載の外用剤。

4. 軟膏あるいはクリームの形態からなる、請求項 1〜 3,のいずれかに記載の外用剤。

5. 液剤の形態からなる、請求項 1~3のいずれかに記載の外用剤。 '

6. SMP— 114またはレフルノミドの量が 0.1〜 10w/w%である、請求項 1〜 5のいずれかに記載の外用剤。

7. SMP— 114またはレフルノミドの量が 0. 2〜5w/w%である、請求項 1〜 5のいずれかに記載の外用剤。 'へ

8. SMP- 114またはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する経皮投与用医薬組成物。

9. レフルノミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する経皮投与用医薬組成物。 '

10. 軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤または貼付剤、テープ剤、パップ剤の形態である請求項 8または 9記載の経皮投与用医薬組成物。

11. 請求項 8〜 10のいずれかに記載の経皮投与用医薬組成物を含有する、経皮投与用の炎症またはリゥマチの治療剤を製造するための S MP— 114またはレフルノミドの使用。

12. S M P - 1 14を有効成分とする、炎症またはリウマチ疾患の経皮治療剤。

13. レフルノミドを有効成分とする、炎症またはリウマチ疾患の経'皮治療剤。

14. SMP - 114またはレフルノミドの量が 0.1〜 10 w/w%である、請求項 12または 13記載の経皮治療剤。

15. SMP— 114またはレフルノミドの量が 0. 2〜5w/w%である、請求項 1 2または 1 3に記載の経皮治療剤。

1 6 . 請求項 8〜 1 0のいずれか記載の経皮投与用医薬組成物、および当該経皮投与用医薬組成物を炎症またはリウマチを治療する目的で経皮的に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業用パッケージ。