WO2003066044A1 - Neue arzneimittelkompositionen enthaltend neben anticholinergika heterocyclische verbindungen - Google Patents

Neue arzneimittelkompositionen enthaltend neben anticholinergika heterocyclische verbindungen Download PDF

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WO2003066044A1
WO2003066044A1 PCT/EP2003/000961 EP0300961W WO03066044A1 WO 2003066044 A1 WO2003066044 A1 WO 2003066044A1 EP 0300961 W EP0300961 W EP 0300961W WO 03066044 A1 WO03066044 A1 WO 03066044A1
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WO
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hydrogen
pyridyl
phenyl
optionally
methyl
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Application number
PCT/EP2003/000961
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Inventor
Christopher John Montague Meade
Michel Pairet
Michael P. Pieper
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Definitions

  • the present invention relates to novel drug compositions based on anticholinergics 1 and heterocyclic compounds of formula 2
  • radicals A, B, D, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may have the meanings mentioned in the claims and in the description, processes for their preparation and their use in the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention relates to novel drug compositions based on anticholinergics and the heterocyclic compounds of formula 2
  • radicals A, B, D, R 1 , R 2 , R, R 4 and R 5 may have the meanings mentioned in the claims and in the description, processes for their preparation and their use in the treatment of respiratory diseases.
  • the compounds of the formula 2 are known from WO 96/36624.
  • an unexpectedly advantageous therapeutic effect in particular a synergistic effect in the treatment of inflammatory and / or obstructive respiratory diseases, can be observed if one or more, preferably one anticholinergic, together with one or more, preferably one Compound of formula 2 are used. Because of this synergistic effect, the drug combinations according to the invention can be used at a lower dosage than is the case with the otherwise customary monotherapy of the individual compounds.
  • one aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by a content of an anticholinergic 1 in combination with one or more, preferably a compound of general formula 2
  • R ⁇ 1 hydrogen, methyl, ethyl, n-butyl, i-butyl, phenyl, 2-ethylphenyl, 2-i-propylphenyl, benzyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl, -CO-phenyl, CN, or together with R 2 is a butylene or pentylene bridge;
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, or together with R 1 is a butylene or pentylene bridge, or together with R 13 is a single bond or a butylene bridge;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is methoxy;
  • R 5 is cyclohexyl, phenyl, 3-methoxycarbonylphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 3-carboxyphenyl, 4-carboxy-phenyl, CN, -COOH, -COOMe, -COOEt, 3,5-dichloro-pyridin-4-yl, 4-pyridyl or 4 -pyridyl-N-oxide;
  • A is oxygen or -CH 2 -;
  • B is oxygen or one of the groups -C (R 12 ) (R 13 ) - or -CH (R 15 ) -CH (R 17 ) -; D is a group selected from -CH-CH 2 -, -CH (Ph) -CH 2 -, -CONH-,
  • R 12 is hydrogen, methyl, ethyl, i-propyl, phenyl or -CH 2 -COR x ;
  • R 13 is hydrogen or, together with R 2, a single bond or a butylene bridge;
  • R 15 is hydrogen or together with R 17 is a single bond;
  • R 17 is hydrogen or together with R 15 a single bond
  • R .1 1 8 0 is hydrogen or methyl
  • R 19 is hydrogen, methoxy, phenyl or CN
  • R 19a is hydrogen, methyl or phenyl
  • R x is hydroxy, ethoxy, benzyloxy, 2-phenylethyloxy, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-phenylpiperazin-1-yl, N-tetrahydroisoquinolinyl, -NH-phenyl, -NH-benzyl,
  • Y may be CH, CCN, CCOOEt or CHCONH, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures thereof or racemates and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • a preferred aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by a content of an anticholinergic 1 in combination with one or more, preferably a compound of general formula 2a
  • R 1 is hydrogen, n-butyl, benzyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl, -CO-phenyl or CN;
  • R 2 is hydrogen or together with R 13 a single bond;
  • R 5 is cyclohexyl, phenyl, 3,5-dichloro-pyridin-4-yl or 4-pyridyl;
  • R 12 is hydrogen, methyl, ethyl, i-propyl, phenyl or -CH 2 -COR;
  • R 13 is hydrogen or together with R 2 a single bond;
  • R x is hydroxy, ethoxy, benzyloxy, 2-phenylethoxy, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-phenylpiperazin-1-yl, N-tetrahydroisoquinolinyl, -NH-phenyl, -NH-benzyl,
  • the present invention particularly preferably relates to a medicament which, in addition to an anticholinergic agent 1, contains one or more, preferably one compound of the general formula 2a, which is selected from the compounds according to Table 1.
  • Table 1 Particularly preferred compounds of the formula 2a
  • a preferred aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by a content of an anticholinergic 1 in combination with one or more, preferably a compound of general formula 2b
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl or 4-pyridyl, or together with R a butylene bridge
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, or together with R 1 a butylene bridge, or together with R 13 a single bond
  • R is 3,5-dichloro-pyridin-4-yl or 4-pyridyl;
  • R 2 is hydrogen or methyl;
  • R 13 is hydrogen or together with R a single bond;
  • R 18 is hydrogen or methyl;
  • R 19 is hydrogen, methoxy, phenyl or CN;
  • X is -CH 2 -, -S- or -NH-, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures thereof or racemates and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the present invention particularly preferably relates to a medicament which, in addition to an anticholinergic agent 1, contains one or more, preferably one compound of the general formula 2b, which is selected from the compounds according to Table 2.
  • Table 2 Particularly preferred compounds of formula 2b
  • a preferred aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by a content of an anticholinergic 1 in combination with one or more, preferably a compound of general formula 2c
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, phenyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl, or together with R 2, a butylene or pentylene bridge
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, or together with R 1 is a butylene or pentylene bridge, or together with R 13 is a single bond
  • R 5 is 3-methoxycarbonylphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 3-carboxyphenyl,
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 13 is hydrogen or together with R 2 a single bond
  • R 19a is hydrogen, methyl or phenyl
  • Y may be CH, CCN, CCOOEt or CHCONH, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures thereof or racemates and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the present invention particularly preferably relates to a medicament which, in addition to an anticholinergic agent 1, contains one or more, preferably a compound of the general formula 2c, which is selected from the compounds according to Table 3.
  • Table 3 Particularly preferred compounds of the formula 2c
  • a preferred aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by a content of an anticholinergic 1 in combination with one or more, preferably a compound of general formula 2d
  • R is hydrogen, methyl, ethyl, n-butyl, isobutyl, phenyl, 2-ethyl-phenyl,
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, or together with R 1 is a butylene or pentylene bridge, or together with R 13 is a single bond or a butylene bridge;
  • R 5 is phenyl, 3,5-dichloro-pyridin-4-yl or 4-pyridyl;
  • R 12 is hydrogen, methyl, phenyl or -CH 2 -COR x ;
  • R 13 is hydrogen or, together with R 2, a single bond or a butylene bridge; R x ethoxy, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures thereof or racemates and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the present invention particularly preferably relates to a medicament which, in addition to an anticholinergic agent 1, contains one or more, preferably a compound of the general formula 2d, selected from the compounds according to Table 4.
  • a preferred aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by a content of an anticholinergic 1 in combination with one or more, preferably a compound of general formula 2e
  • R methyl or together with R a butylene or pentylene bridge
  • R z is methyl or together with R 1 is a butylene or pentylene bridge
  • R 5 is 3,5-dichloro-pyridin-4-yl or 4-pyridyl
  • R 15 is hydrogen or together with R 17 a single bond;
  • R 17 may be hydrogen or together with R 15 is a single bond, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures thereof or racemates and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the present invention particularly preferably relates to a medicament which, in addition to an anticholinergic 1, contains one or more, preferably one compound of the general formula 2e which is selected from the compounds according to Table 5.
  • a preferred aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by a content of an anticholinergic 1 in combination with one or more, preferably a compound of general formula 2f
  • R 5 is 3,5-dichloro-pyridin-4-yl or 4-pyridyl
  • the present invention particularly preferably relates to a medicament which, in addition to an anticholinergic agent 1, contains one or more, preferably a compound of the general formula 2f, which is selected from the compounds according to Table 6.
  • Table 6 Particularly preferred compounds of the formula 2f
  • a preferred aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by a content of an anticholinergic 1 in combination with one or more, preferably a compound of general formula 2g Wonn
  • R 5 is 3,5-dichloro-pyridin-4-yl or 4-pyridyl;
  • the present invention particularly preferably relates to a medicament which, in addition to an anticholinergic 1, contains one or more, preferably a compound of the general formula 2g, which is selected from the compounds according to Table 7.
  • a preferred aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by a content of an anticholinergic 1 in combination with a compound of general formula 2h
  • Wonn w is a radical selected from the group consisting of
  • the present invention particularly preferably relates to a medicament which, in addition to an anticholinergic agent 1, contains one or more, preferably a compound of the general formula 2h, which is selected from the compounds according to Table 8.
  • references to the above compounds 2 in the context of the present invention includes a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • physiologically acceptable acid addition salts which can be formed from 2 are understood according to the invention pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid
  • the salts of the compounds 2 which are selected from the group consisting of acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and methanesulfonate are preferred.
  • anticholinergics 1 are understood as meaning salts which are preferably selected from the group consisting of tiotropium salts, oxitropium salts and ipratropium salts, particular preference being given to tiotropium salts.
  • the cations tiotropium, oxitropium and ipratropium are the pharmacologically active ingredients.
  • T a reference to the above cations by the use of the designation T is to be regarded.
  • Reference to compounds 1 includes, of course, a reference to components V - (tiotropium, oxitropium or ipratropium).
  • Salts 1 which can be used in the context of the present invention are understood as meaning the compounds which, in addition to tiotropium, oxitropium or ipratropium, contain as counterion (anion) chloride, bromide, iodide, methanesulphonate or para-toluenesulphonate.
  • the methanesulfonate, chloride, bromide or iodide are preferred, the methanesulfonate or the bromide being of particular importance.
  • salts 1 which are selected from the group consisting of tiotropium bromide, oxitropium bromide and ipratropium bromide.
  • tiotropium bromide is particularly preferred.
  • the application of the medicament combinations according to the invention from 1 and 2 is preferably carried out by inhalation.
  • suitable inhalable powders which are filled into suitable capsules (inhalettes) by means of appropriate powder inhalers may be used.
  • inhalation application can also be carried out by application of suitable inhalation aerosols.
  • suitable inhalation aerosols which contain, for example, HFA134a (also called TG134a), HFA227 (also called TG227) or their mixture as propellant gas.
  • the inhalative application can also be carried out by means of suitable solutions of the drug combination consisting of 1 and 2.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing one or more salts 1 and one or more compounds 2, optionally in the form of their solvates or hydrates.
  • the crystalline tiotropium bromide monohydrate is used for the salts 1.
  • the active ingredients may be contained either together in a single dosage form or in two separate dosage forms.
  • Preferred according to the invention are medicaments which contain active substances 1 and 2 in a single administration form.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition which contains, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a further aspect of the present invention relates to a pharmaceutical which, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, contains no pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention further relates to the use of 1 and 2 for the preparation of a therapeutically effective amount of 1 and 2 containing medicament for the treatment of inflammatory and / or obstructive pulmonary diseases, in particular of asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as their complications such as pulmonary Hypertension, as well as allergic and non-allergic rhinitis.
  • inflammatory and / or obstructive pulmonary diseases in particular of asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as their complications such as pulmonary Hypertension, as well as allergic and non-allergic rhinitis.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the present invention is further directed to the simultaneous or successive use of therapeutically effective doses of the combination of the above drugs 1 and 2 for the treatment of inflammatory and / or obstructive airways diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well their complications such as pulmonary hypertension, besides allergic and non-allergic rhinitis, by simultaneous or successive application.
  • inflammatory and / or obstructive airways diseases in particular asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the constituents 1 and 2 may be present in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or in the form of the racemates.
  • the conditions in which the two active compounds 1 and 2 can be used in the active compound combinations according to the invention are variable.
  • the active compounds 1 and 2 can optionally be in the form of their solvates or hydrates.
  • the weight ratios which can be used in the context of the present invention vary due to the different molecular weight of the various compounds and due to their different potency.
  • the medicament combinations according to the invention can contain the compounds 1_ and 2 in weight ratios which lie in a range from 1: 300 to 50: 1, preferably from 1: 250 to 40: 1.
  • the weight ratios of 1 to 2 are more preferably in a range in which tiotropium V and 2 in ratios of 1: 150 to 30: 1, further preferably from 1:50 to 20: 1 are included.
  • preferred combinations of 1 and 2 according to the invention may contain tiotropium T and the compound of formula 2 in the following weight ratios: 1: 80; 1:79; 1: 78; 1:77; 1:76; 1: 75; 1:74; 1: 73; 1:72; 1:71; 1:70; 1: 69; 1: 68; 1:67; 1:66; 1:65; 1:64; 1:63 1:62; 1: 61; 1:60; 1:59; 1:58; 1:57; 1:56; 1:55; 1:54; 1:53; 1:52; 1:51; 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1
  • the use of the medicaments according to the invention containing the combinations of 1 and 2 is usually carried out so that 1 and 2 together in dosages of 0.01 to lOOOO ⁇ g, preferably from 0.1 to 2000 ⁇ g, more preferably from 1 to 1500 ⁇ g, further preferably from 50 to 1200 ⁇ g per single dose are included.
  • combinations of 1 and 2 according to the invention contain such an amount of tiotropium V_ and Compound of formula 2 that the total dosage per single dose lOO ⁇ g, 105 ⁇ g, HO ⁇ g, 115 ⁇ g, 120 ⁇ g, 125 ⁇ g, 130 ⁇ g, 135 ⁇ g, 140 ⁇ g, 145 ⁇ g, 150 ⁇ g, 155 ⁇ g, 160 ⁇ g, 165 ⁇ g, 170 ⁇ g, 175 ⁇ g, 180 ⁇ g, 185 ⁇ g, 190 ⁇ g, 195 ⁇ g, 200 ⁇ g, 205 ⁇ g, 210 ⁇ g, 215 ⁇ g, 220 ⁇ g, 225 ⁇ g, 230 ⁇ g, 235 ⁇ g, 240 ⁇ g, 245 ⁇ g, 250 ⁇ g, 255 ⁇ g, 260 ⁇ g, 265 ⁇ g, 270 ⁇ g, 275 ⁇ g, 280 ⁇ g, 285 ⁇ g, 290 ⁇ g, 295 ⁇ g, 300 ⁇ g, 305 ⁇ g, 310 ⁇ g, 315 ⁇ g, 320 ⁇ g,
  • Dosage suggestions per single dose are not to be regarded as limited to the explicitly stated numerical values, but serve only as dosages disclosed by way of example.
  • dosages to o.g. Numerical values in a range of about +/- 2.5 micrograms vary, including the presently exemplified values.
  • the active ingredients T and 2 can be contained in the weight ratios described above.
  • the inventive combinations of 1 and 2 may contain such an amount of tiotropium V_ and compound of formula 2 that 5 ⁇ g V and 25 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 50 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V per single dose and lOO ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 200 ⁇ g 2, 5 ⁇ g r and 300 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 400 ⁇ g 2, 5 ⁇ g r and 500 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 600 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 700 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 800 ⁇ g 2, 5 ⁇ g r and 900 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and lOOO ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 25 ⁇ g 2, 10 ⁇ g r and 50 ⁇ g 2, 10 ⁇ g T and l00 ⁇ g 2, 10 ⁇ g r and 200 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 300 ⁇ g 2, 10 ⁇ g r and 400 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 500 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 600 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 700 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 800
  • the active substance amounts of V and 2 applied by way of example correspond to the following amounts of 1 and 2: 6 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2 administered per single administration.
  • the active ingredient amounts of Y_ and 2 applied by way of example correspond to the following amounts of 1 and 2 administered per single administration: 6.2 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2 , 6.2 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 100 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 200 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 300 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 400 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 500 ⁇ g 2, 6 , 2 ⁇ g 1 and 600 ⁇ g 2, 6,2 ⁇ g 1 and 700 ⁇ g 2, 6,2 ⁇ g 1 and 800 ⁇ g 2, 6,2 ⁇ g 1 and 900 ⁇ g 2, 6,2 ⁇ g 1 and lOOO ⁇ g 2, 12,5 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 12,5 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 100 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 200 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 300 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g
  • ingredients 1 and 2 must be provided in inhaled dosage forms.
  • inhalable dosage forms come inhalation powder, propellant-containing
  • Inventive inhalable powders comprising the active ingredient combination of 1 and 2 may consist solely of the active substances mentioned or of a mixture of the active substances mentioned with physiologically acceptable excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • the administration forms according to the invention may contain the active ingredient combination of 1 and 2 either together in one or in two separate administration forms. These administration forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • A) Inhalable powder containing the active compound combinations according to the invention from 1 and 2 The inhalable powders according to the invention may contain 1 and 2 either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and Polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • mono- or disaccharides are used, wherein the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients. Finally, for the preparation of the inhalable powders according to the invention, micronized active compound 1 and 2, preferably having an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, particularly preferably 1 to 5 ⁇ m, are added to the excipient mixture.
  • inhalable powders according to the invention Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders of the invention may be provided and applied either in the form of a single powder mixture containing both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders containing only 1 and 2.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Inhalable powders according to the invention which in addition to 1 and 2 also contain a physiologically acceptable excipient, can be administered, for example, by means of inhalers comprising a single dose from a supply by means of a measuring chamber as described in US 4570630A or by other apparatus such as be described in DE 36 25 685 A, meter.
  • the inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable excipient, however, filled into capsules (called inhalers), which are used in inhalers such as described in WO 94/28958, for example.
  • FIG. 1 A particularly preferred inhaler for use of the medicament combination according to the invention in inhalants is shown in FIG.
  • This inhaler for the inhalation of powdered medicines from capsules is characterized by a housing 1, containing two windows 2, a deck 3, in which Heileinlrawöff are located and which is provided with a strainer 4 mounted on a sieve 5, a with Deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a provided with two ground needles 7, is provided against a spring 8 movable pusher 9, and a hinged via an axis 10 with the housing 1, the deck 3 and a cap 11 mouthpiece 12, and Air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
  • inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules (inhalettes) for the purposes of the abovementioned preferred application, fillages of from 1 to 30 mg, preferably from 3 to 20 mg, preferably from 5 to 10 mg of inhalable powder per capsule are suitable. These contain according to the invention either together or in each case the doses already mentioned above for 1 and 2 per single dose.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention may contain 1 and 2 dissolved in propellant gas or in dispersed form.
  • 1_ and 2 may be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, wherein 1 and either either both dissolved, both dispersed or only one component dissolved and the other dispersed may be included.
  • propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and
  • Halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG 134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may contain other ingredients such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention may contain up to 5% by weight of active compound 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2.
  • the active substance particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 5 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • MDIs metered dose inhalers
  • another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of propellant-containing aerosols as described above in association with one or more inhalers suitable for administering these aerosols.
  • the present invention relates to inhalers, characterized in that they contain the propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be equipped with a suitable valve in a suitable inhaler and are used one of the abovementioned propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention. Suitable cartridges and processes for filling these cartridges with the propellant-containing inhalable inhalable aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume and more preferably up to 30% by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions 1 or 2, separately or jointly, are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids. To adjust this pH, acids selected from inorganic or organic acids can be used.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • the organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of said acids may also be employed, particularly in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, e.g. as flavorants, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent can be dispensed with in the present formulation.
  • Other embodiments include these Links).
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, more preferably below 20 mg / 100 ml.
  • those inhalation solutions are preferred in which the content of sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives is meant in this context any pharmacologically acceptable substance that is not an active ingredient but can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the auxiliaries and additives include e.g.
  • surfactants e.g. Soya lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives containing the
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or pro-vitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the above-mentioned preservatives are preferably in Concentrations of up to 50mg / 100ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100ml.
  • Preferred formulations contain, apart from the solvent water and the active ingredient combination of 1 and 2, only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • propellant-free inhalable solutions are particularly those inhalers that can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalation suitable aerosol.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in International Patent Application WO 91/14468 as well as in WO 97/12687 (there in particular Figures 6a and 6b).
  • the Vemebler (Devices) described there are also known as Respimat®.
  • This Vemebler can be used advantageously for generating the inhalable aerosols according to the invention comprising the active ingredient combination of 1 and 2. Due to its cylindrical shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can always be carried by the patient.
  • the Vemebler sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles to produce inhalable aerosols.
  • the preferred atomizer of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a reservoir characterized by a pump housing, which is fixed in the upper housing part, and that at its one
  • End carries a nozzle body with the nozzle or nozzle assembly, a hollow piston with valve body, a driven flange, in which the hollow piston is fixed, and located in the
  • Upper housing part is located, a locking body, which is located in the upper housing part, a spring housing with the spring therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing, a lower housing part, which is mounted on the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with Ventilkö ⁇ er corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It partially protrudes into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4, in particular FIG. 3, and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with Ventilkö ⁇ er exerts on its high pressure side at the time of triggering the spring a pressure of 5 to 60 Mpa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured drug solution. Volumes of from 10 to 50 microliters are preferred, volumes from 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the Ventilgro ⁇ er is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the Düsenkö ⁇ er.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, i. produced by microtechnology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; This document is hereby incorporated by reference, in particular to the figure 1 and its description disclosed therein.
  • the nozzle body consists e.g. of two fixed plates of glass and / or silicon, at least one plate of which has one or more microstructured channels connecting the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • Nozzle outlet side is at least one round or non-round opening from 2 to 10
  • Micrometer depth and 5 to 15 micrometers in width preferably being 4.5 to 6.5
  • Micrometers and the length is 7 to 9 microns.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can be parallel to one another or they are in the direction Nozzle opening inclined to each other.
  • the beam directions can be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably an angle of 60 to 150 degrees, more preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle openings are preferably located at a distance of 10 to 200 microns, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, more preferably 30 to 70 microns. Most preferred are 50 microns.
  • the jet directions meet accordingly in the vicinity of the Düsenöffhungen.
  • the liquid pharmaceutical preparation meets with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar to the nozzle body and is atomized via the Düsenöffhungen in an inhalable aerosol.
  • the preferred particle or droplet sizes of the aerosol are up to 20 microns, preferably 3 to 10 microns.
  • the locking mechanism includes a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jump piece whose movement is determined by the position of a locking member.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably transmitted via a force translating gear, e.g. a fferschubgetriebe, stretched by an external torque that is generated when turning the upper housing part against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper housing part and the output flange contain a single or multi-start wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged annularly around the output flange. It consists for example of a radially elastically deformable ring made of plastic or metal. The ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member push in the path of the output flange and prevent the relaxation of the spring.
  • the locking member is triggered by a button.
  • the release button is connected or coupled to the locking member.
  • the shutter button is parallel to the ring plane, and preferably in the atomizer, moved; while the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower housing part is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the storage, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the housing upper part When actuating the atomizer, the housing upper part is rotated against the lower housing part, wherein the lower housing part entrains the spring housing.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw slide, and the lock engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part Simultaneously with the tensioning of the spring, the driven part is displaced in the upper housing part by a predetermined path, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a subset of the fluid from the reservoir is sucked into the high-pressure chamber in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the sputtering process is initiated by lightly pressing the shutter button.
  • the blocking mechanism clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the nozzle of the atomizer in atomized form.
  • the components of the atomizer are made of a functionally suitable material.
  • the housing of the atomizer and, as far as the function permits, other parts are preferably made of plastic, e.g. by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIG. 2 a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • FIG. 2 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizer nozzle is mounted. In the holder is the nozzle body (54) and a filter (55).
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking mechanism projects partially into the cylinder of the pump housing. At its end, the hollow piston carries the Ventilkö ⁇ er (58).
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • the stop (60) on which the output flange rests with a relaxed spring.
  • the stop (61) On which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper housing part.
  • the release button (64) is in communication with the locking member.
  • the housing upper part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the attachable protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably supported by means of the snap lugs (69) and pivot bearing on the upper housing part.
  • the lower housing part (70) is pushed.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized Within the spring housing is the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized.
  • the reservoir is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the reservoir and with its end immersed in the fluid (stock of drug solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the lateral surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) At the end of the spindle, which faces the upper housing part, there is the drive pinion (75). The rider (76) sits on the spindle.
  • the vemebler described above is suitable for nebulising the aerosol preparations according to the invention to form an aerosol suitable for inhalation.
  • the applied mass should be at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (Hube) of a defined amount with a maximum tolerance of 25%, preferably 20% Amount correspond.
  • formulation according to the invention may also be aerosolized by means of inhalers other than those described above, for example jet-stream inhalers.
  • a further aspect of the present invention relates to pharmaceuticals in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above in combination with a device suitable for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat®.
  • the present invention is directed to propellant-free inhalable solutions or suspensions characterized by the combination of active substances 1 and 2 according to the invention in combination with the device known by the name Respimat®.
  • the present invention relates to the above-mentioned devices for inhalation, preferably the Respimat®, characterized in that they contain above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention.
  • the propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention can also be present as concentrates or sterile ready-to-use inhalable solutions or suspensions in addition to the solutions and suspensions provided above for application in the Respimat.
  • ready-to-use formulations can be generated from the concentrates by adding isotonic saline solutions.
  • Sterile ready-to-use formulations can be applied by means of energy-powered, stand-alone or portable vials that generate inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • Another aspect of the present invention relates to pharmaceuticals in the form of propellant-free inhalable solutions as described above or
  • Suspensions which are in the form of concentrates or sterile ready-to-use formulations, in combination with a device suitable for administering these solutions, characterized in that the device is an energy-powered stand-alone or portable vaporizer, which delivers inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air after Venturi principle or other principles generated.
  • Crystalline tiotropium bromide monohydrate can likewise be used to prepare the inhalable powders according to the invention.
  • This crystalline tiotropium bromide monohydrate is obtainable according to the procedure described below. 15.0 kg of tiotropium bromide are introduced into 25.7 kg of water in a suitable reaction vessel. The mixture is heated to 80-90 ° C and stirred at a constant temperature until a clear solution is formed. Activated carbon (0.8 kg), moist with water, is slurried in 4.4 kg of water, this mixture is added to the tiotropium bromide-containing solution and rinsed with 4.3 kg of water.
  • the resulting mixture is stirred for at least 15 minutes at 80-90 ° C and then filtered through a heated filter in a pre-heated to 70 ° C jacket temperature apparatus.
  • the filter is rinsed with 8.6 kg of water.
  • the contents of the apparatus are cooled at 3-5 ° C per 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. With cold water cooling, the apparatus is further cooled to 10-15 ° C and the crystallization is completed by at least one hour stirring.
  • the crystals are isolated on a Nutschentrockner, washed the isolated crystal slurry with 9 L of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C).
  • the resulting crystals are dried at 25 ° C for 2 hours in a stream of nitrogen. Yield: 13.4 kg tiotropium bromide monohydrate (86% of theory)
  • the crystalline tiotropium bromide monohydrate thus obtained is micronised by known methods to provide the active ingredient in the form of the average particle size which meets the specifications of the invention.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika 1 und Verbindungen der Formel (2), worin die Reste A, B, D, R1, R2, R3, R4 und R5 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

Neue Arzneimittelkompositionen enthaltend neben Anticholinergika heterocyclische
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika 1 und heterocyclischen Verbindungen der Formel 2
Figure imgf000002_0001
worin die Reste A, B, D, R1, R2, R3, R4 und R5 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Beschreibunfi der Erfmdunfi Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und den heterocyclischen Verbindungen der Formel 2
Figure imgf000002_0002
worin die Reste A, B, D, R1, R2, R , R4 und R5 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Die Verbindungen der Formel 2 sind aus der WO 96/36624 bekannt. Überraschenderweise kann ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt, insbesondere ein synergistischer Effekt bei der Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet werden, wenn ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum gemeinsam mit einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 2 zur Anwendung gelangen. Aufgrund dieses synergistischen Effekts sind die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen unter geringerer Dosierung einsetzbar, als dies bei der sonst üblichen Monotherapie der Einzelverbindungen der Fall ist.
Die vorstehend genannten Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung.
Dementsprechend betrifft ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Anticholinergikum 1 in Kombination mit einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 2
Figure imgf000003_0001
woπn
R ,ι1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Butyl, i-Butyl, Phenyl, 2-Ethylphenyl, 2-i- Propylphenyl, Benzyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, -CO-Phenyl, CN, oder gemeinsam mit R2 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke; R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder gemeinsam mit R1 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke, oder gemeinsam mit R13 eine Einfachbindung oder eine Butylenbrücke;
R3 Wasserstoff;
R4 Methoxy; R5 Cyclohexyl, Phenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Carboxyphenyl, 4-Carboxyρhenyl, CN, -COOH, -COOMe, -COOEt, 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl, 4-Pyridyl oder 4-Pyridyl-N-oxid;
A Sauerstoffoder -CH2-;
B Sauerstoff oder eine der Gruppen -C(R12)(R13)- oder -CH(R15)-CH(R17)-; D eine Gruppe ausgewählt aus -CH -CH2-, -CH(Ph)-CH2-, -CONH-,
-CO-CH2-, -CH=CH-, -C(Ph)=CH-, -C(CR18)(CR19)-X-, -C(R19a)=Y-,
-CfC- oder Phenylen; R12 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, i-Propyl, Phenyl oder -CH2-CORx; R13 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 eine Einfachbindung oder eine Butylenbrücke; R15 Wasserstoff oder gemeinsam mit R17 eine Einfachbindung;
R17 Wasserstoff oder gemeinsam mit R15 eine Einfachbindung;
R .1180 Wasserstoff oder Methyl;
R19 Wasserstoff, Methoxy, Phenyl oder CN;
R19a Wasserstoff, Methyl oder Phenyl;
Rx Hydroxy, Ethoxy, Benzyloxy, 2-Phenylethyloxy, 4-Methylpiperazin-l-yl, 4-Phenylpiperazin-l-yl, N-Tetrahydroisochinolinyl, -NH -Phenyl, -NH-Benzyl,
-NH-CH2-(4-Methoxyphenyl), -NH-CH2-(4-Fluorphenyl), -NH-CH2-(4-Chlorphenyl), -NH-CH2-(2-Chlorphenyl), -NH-(3-pyridyl)-, -NH-CH2-(2-pyridyl), -NH-CH2-(3-pyridyl), -NH-CH2-(4-pyridyl), -NH-(3,5-dichlorpyridin-4-yl) oder -NH-(2-pyrimidinyl); X -CH2-, -S- oder -NH-
Y CH, CCN, CCOOEt oder CHCONH bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in denen R3 Wasserstoff und R4 Methoxy bedeutet und in denen A für Sauerstoff, B für die Gruppe -C(R12)(R13)- und D für die Gruppe -CONH- steht, weisen die allgemeine Formel 2a
Figure imgf000004_0001
auf.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Anticholinergikum 1 in Kombination mit einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 2a
Figure imgf000005_0001
woπn
Rl Wasserstoff, n-Butyl, Benzyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, -CO-Phenyl oder CN; R2 Wasserstoff oder gemeinsam mit R13 eine Einfachbindung; R5 Cyclohexyl, Phenyl, 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl; R12 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, i-Propyl, Phenyl oder -CH2-COR ; R13 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 eine Einfachbindung; Rx Hydroxy, Ethoxy, Benzyloxy, 2-Phenylethoxy, 4-Methylpiperazin-l-yl, 4-Phenylpiperazin-l-yl, N-Tetrahydroisochinolinyl, -NH-Phenyl, -NH-Benzyl,
-NH-CH2-(4-Methoxyphenyl), -NH-CH2-(4-Fluorphenyl), -NH-CH2-(4-Chlθ henyl), -NH-CH2-(2-Chlorphenyl), -NH-(3-pyridyl)-, -NH-CH2-(2-pyridyl), -NH-CH2-(3-pyridyl), -NH-CH2-(4-pyridyl), -NH-(3,5-dichlorpyridin-4-yl) oder -NH-(2-pyrimidinyl) bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches neben einem Anticholinergikum 1 eine oder mehre, bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel 2a enthält, die ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Tabelle 1. Tabelle 1 : Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in denen R3 Wasserstoff und R4 Methoxy bedeutet und in denen A für Sauerstoff, B für die Gruppe -C(R12)(R13)- und D für die Gruppe -C(R18)(R19)-X- steht, weisen die allgemeine Formel 2b
Figure imgf000009_0002
auf. Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Anticholinergikum 1 in Kombination mit einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 2b
Figure imgf000010_0001
woπn
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 4-Pyridyl, oder gemeinsam mit R eine Butylen-Brücke; R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder gemeinsam mit R1 eine Butylen-Brücke, oder gemeinsam mit R13 eine Einfachbindung;
R 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl; R ι2 Wasserstoff oder Methyl; R 13 Wasserstoff oder gemeinsam mit R eine Einfachbindung;
R 18 Wasserstoff oder Methyl; R 19 Wasserstoff, Methoxy, Phenyl oder CN; X -CH2-, -S- oder -NH- bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmako logisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches neben einem Anticholinergikum 1 eine oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel 2b enthält, die ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Tabelle 2. Tabelle 2: Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2b
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0002
Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in denen R3 Wasserstoff und R4 Methoxy bedeutet und in denen A für Sauerstoff, B für die Gruppe -C(R12)(R13)- und D für die Gruppe -C(R19a)=Y- steht, weisen die allgemeine Formel 2c
Figure imgf000012_0001
auf. Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Anticholinergikum 1 in Kombination mit einer oder mehrer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 2c
Figure imgf000013_0001
worin
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, oder gemeinsam mit R2 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke; R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder gemeinsam mit R1 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke, oder gemeinsam mit R13 eine Einfachbindung; R5 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Carboxyphenyl,
4-Carboxyphenyl, CN, -COOEt, 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl; R12 Wasserstoff oder Methyl; R13 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 eine Einfachbindung; R19a Wasserstoff, Methyl oder Phenyl;
Y CH, CCN, CCOOEt oder CHCONH bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches neben einem Anticholinergikum 1 eine oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel 2c enthält, die ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Tabelle 3. Tabelle 3: Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2c
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in denen R3 Wasserstoff und R4 Methoxy bedeutet und in denen A für Sauerstoff, B für die Gruppe -C(R12)(R13)- und D für die Gruppe -CO-CH - steht, weisen die allgemeine Formel 2d
Figure imgf000016_0001
auf.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Anticholinergikum 1 in Kombination mit einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 2d
Figure imgf000016_0002
worin
R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Butyl, i-Butyl, Phenyl, 2-Ethylρhenyl,
2-i-Propylρhenyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, -CO-Phenyl, CN, oder gemeinsam mit R2 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke;
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder gemeinsam mit R1 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke, oder gemeinsam mit R13 eine Einfachbindung oder eine Butylenbrücke;
R5 Phenyl, 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl;
R 12 Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder -CH2-CORx;
R 13 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 eine Einfachbindung oder eine Butylenbrücke; Rx Ethoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches neben einem Anticholinergikum 1 eine oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel 2d enthält, die ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Tabelle 4.
Tabelle 4: Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2d
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in denen R3 Wasserstoff und R4 Methoxy bedeutet und in denen A für Sauerstoff und B für die Gruppe -CH(R15)-CH(R17)- steht, weisen die allgemeine Formel 2e
Figure imgf000019_0001
2e auf.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Anticholinergikum 1 in Kombination mit einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 2e
Figure imgf000019_0002
woπn
R Methyl oder gemeinsam mit R eine Butylen- oder Pentylen-Brücke;
Rz Methyl oder gemeinsam mit R1 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke;
R5 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl;
D eine Gruppe ausgewählt aus -CONH-, -CO-CH2- oder -CH=CH-;
R 15 Wasserstoff oder gemeinsam mit R17 eine Einfachbindung; R 17 Wasserstoff oder gemeinsam mit R , 15 eine Einfachbindung bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches neben einem Anticholinergikum 1 eine oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel 2e enthält, die ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Tabelle 5.
Tabelle 5: Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2e
Figure imgf000020_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in denen R3 Wasserstoff und R4 Methoxy bedeutet, in denen A für -CH2- und B für Sauerstoff steht und in denen R1 und R2 gemeinsam eine Butylenbrücke bilden, weisen die allgemeine Formel 2f
Figure imgf000021_0001
auf.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Anticholinergikum 1 in Kombination mit einer oder mehreren, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 2f
worin
R5 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl;
D eine Gruppe ausgewählt aus -CONH-, -CO-CH2- oder -CH=CH- bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches neben einem Anticholinergikum 1 eine oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel 2f enthält, die ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Tabelle 6. Tabelle 6: Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2f
Figure imgf000022_0002
Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in denen R3 Wasserstoff und R4 Methoxy bedeutet, in denen A und B für Sauerstoff stehen und R1 und R2 gemeinsam eine Butylenbrücke bilden, weisen die allgemeine Formel 2g
Figure imgf000022_0001
auf.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Anticholinergikum 1 in Kombination mit einer oder mehreren, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 2g
Figure imgf000023_0001
wonn
R 5 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl; D eine Gruppe ausgewählt aus -CH2-CH2-, -CH(Ph)-CH2-, -CONH-, -CO-CH2-, -CH=CH- oder -C(Ph)=CH- bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches neben einem Anticholinergikum 1 eine oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel 2g enthält, die ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Tabelle 7.
Tabelle 7: Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2g
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0003
Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in denen R3 Wasserstoff und R4 Methoxy bedeutet, in denen A für Sauerstoff und B für -CH2- steht, in denen und R1 und R2 gemeinsam eine Butylenbrücke bilden und in denen die Gruppe -D-R5 für die Gruppe W steht, weisen die allgemeine Formel 2h
Figure imgf000024_0001
auf.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Anticholinergikum 1 in Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 2h
Figure imgf000024_0002
wonn w ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches neben einem Anticholinergikum 1 eine oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel 2h enthält, die ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Tabelle 8.
Tabelle 8: Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2h
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
Eine Bezugnahme auf die vorstehenden Verbindungen 2 schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von 2 gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Verbindungen 2 die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, und Methansulfonat.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Anticholinergika 1 Salze verstanden, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, Oxitropiumsalzen und Ipratropiumsalzen, besonders bevorzugt sind dabei Tiotropiumsalze. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropium und Ipratropium die pharmakologisch wirksamen Bestandteile dar. Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine Bezugnahme auf vorstehende Kationen durch Verwendung der Bezeichnung T anzusehen. Eine Bezugnahme auf Verbindungen 1 schließt naturgemäß eine Bezugnahme auf die Bestandteile V_ (Tiotropium, Oxitropium oder Ipratropium) mit ein.
Unter den im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Salzen 1 sind die Verbindungen zu verstehen, die neben Tiotropium, Oxitropium oder Ipratropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder para-Toluolsulfonat enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von allen Salzen 1 das Methansulfonat, Chlorid, Bromid oder Iodid bevorzugt, wobei dem Methansulfonat oder dem Bromid besondere Bedeutung zukommt. Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind Salze 1, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid und Ipratropiumbromid. Besonders bevorzugt ist das Tiotropiumbromid. Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2 erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhalationspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter Inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu zählen auch Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a (auch TG134a genannt), HFA227 (auch TG227 genannt) oder deren Gemisch als Treibgas enthalten. Die inhalative Applikation kann ferner mittels geeigneter Lösungen der Arzneimittelkombination bestehend aus 1 und 2 erfolgen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein oder mehrere Salze 1 und ein oder mehrere Verbindungen 2, gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate enthält. Besonders bevorzugt gelangt bei den Salzen 1 das kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat zur Anwendung. Auch hierbei können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 1 und 2 zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen von 1 und 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel 1 und 2 zur Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis, durch simultane oder sukzessive Applikation.
In den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 können die Bestandteile 1 und 2 in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein.
Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe 1 und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe 1 und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Verbindungen 1 bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Verbindungen sowie aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkstärke. In der Regel können die erfmdungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Verbindungen 1_ und 2 in Gewichtsverhältnissen enthalten, die in einem Bereich von 1 :300 bis 50:1, bevorzugt von 1 :250 bis 40:1, liegen. Bei den besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen, die Tiotropiumsalz als Verbindung 1 enthalten, liegen die Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2 besonders bevorzugt in einem Bereich, in dem Tiotropium V und 2 in Verhältnissen von 1 : 150 bis 30: 1 , ferner bevorzugt von 1:50 bis 20:1 enthalten sind.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 Tiotropium T und Verbindung der Formel 2 in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1 :80; 1 :79; 1 :78; 1 :77; 1:76; 1 :75; 1:74; 1 :73; 1:72; 1 :71; 1 :70; 1 :69; 1 :68; 1:67; 1 :66; 1 :65; 1 :64; 1:63 1 :62; 1 :61; 1:60; 1 :59; 1 :58; 1:57; 1 :56; 1:55; 1 :54; 1 :53; 1 :52; 1:51; 1 :50; 1 :49; 1 :48; 1:47; 1:46; 1 :45; 1 :44; 1 :43; 1:42; 1 :41; 1 :40; 1 :39; 1:38; 1 :37; 1 :36; 1 :35; 1 :34; 1:33; 1:32; 1:31; 1 :30; 1 :29; 1 :28; 1:27; 1 :26; 1 :25; 1 :24; 1 :23; 1 :22; 1:21; 1 :20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1 :1 ; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1 ; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß 1 und 2 gemeinsam in Dosierungen von 0,01 bis lOOOOμg, bevorzugt von 0,1 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 1 bis 1500μg, ferner bevorzugt von 50 bis 1200μg pro Einmalgabe enthalten sind. Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Tiotropium V_ und Verbindung der Formel 2, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe lOOμg, 105μg, HOμg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg, lOOOμg, 1005μg, lOlOμg, 1015μg, 1020μg, 1025μg, 1030μg, 1035μg, 1040μg, 1045μg, 1050μg, 1055μg, 1060μg, 1065μg, 1070μg, 1075μg, 1080μg, 1085μg, 1090μg, 1095μg, 1 lOOμg oder ähnliches beträgt. Vorstehend genannte
Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe sind nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen, sondern dienen nur als beispielhaft offenbarte Dosierungen. Selbstverständlich sind beispielsweise auch Dosierungen, die um o.g. Zahlenwerte in einem Bereich von ca. +/- 2,5 μg schwanken, von den vorliegenden exemplarisch erläuterten Werten umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen können die Wirkstoffe T und 2 in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten sein.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Tiotropium V_ und Verbindung der Formel 2 enthalten, daß pro Einmalgabe 5μg V und 25 μg 2, 5μg V und 50μg 2, 5μg V und lOOμg 2, 5μg V und 200μg 2, 5μg r und 300μg 2, 5μg V und 400μg 2, 5μg r und 500μg 2, 5μg V und 600μg 2, 5μg V und 700μg 2, 5μg V und 800μg 2, 5μg r und 900μg 2, 5μg V und lOOOμg 2, lOμg V und 25 μg 2, lOμg r und 50μg 2, lOμg T und l00μg 2, lOμg r und 200μg 2, lOμg V und 300μg 2, lOμg r und 400μg 2, lOμg V und 500μg 2, lOμg V und 600μg 2, lOμg V und 700μg 2, lOμg V und 800μg 2, lOμg V und900μg2, lOμgT und lOOOμg 2, 18μg r und25μg2, 18μg V und 50μg 2, 18μgr und lOOμg 2, 18μg T und 200μg 2, 18μg T und 300μg 2, 18μg T und 400μg 2, 18μg r und500μg2, 18μg r und 600μg 2, 18μg V und 700μg 2, 18μg T und 800μg 2, 18μgT und 900μg 2, 18μg r und lOOOμg 2, 20μg r und 25μg 2, 20μg T und 50μg 2, 20μg r und lOOμg 2, 20μg r und 200μg 2, 20μg T und 300μg 2, 20μg T und 400μg 2, 20μg F und 500μg 2, 20μg r und 600μg 2, 20μg und 700μg 2, 20μg T und 800μg 2, 20μg r und 900μg 2, 20μg r und lOOOμg 2, 36μg T und 25μg 2, 36μg T und 50μg 2, 36μg r und lOOμg 2, 36μg r und 200μg 2, 36μg T und 300μg 2, 36μg r und 400μg 2, 36μg T und 500μg 2, 36μg T und 600μg 2, 36μg T und 700μg 2, 36μg T und 800μg 2, 36μg JT und 900μg 2, 36μg T und lOOOμg 2, 40μg r und 25μg 2, 40μg T und 50μg 2, 40μg F und lOOμg 2, 40μg r und 200μg 2, 40μg T und 300μg 2, 40μg T und 400μg 2, 40μg T und 500μg 2 oder 40μg V und 600μg 2, 40μg r und 700μg 2, 40μg V und 800μg 2, 40μg V und 900μg 2, 40μg V und lOOOμg 2 appliziert werden.
Wird als erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Tiotropiumbromid bedeutet, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und 2 den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an.1 und 2: 6μg 1 und 25μg 2, 6μg 1 und 50μg 2, 6μg 1 und 1 OOμg 2, 6μg 1 und 200μg 2, 6μg 1 und 300μg 2, 6μg 1 und 400μg 2, 6μg 1 und 500μg 2, 6μg 1 und 600μg 2, 6μg 1 und 700μg 2, 6μg 1 und 800μg 2, 6μg 1 und 900μg 2, 6μg 1 und lOOOμg 2, 12μg 1 und 25μg 2, 12μg 1 und 50μg 2, 12μg l und lOOμg 2, 12μg 1 und 200μg 2, 12μg 1 und 300μg 2, 12μg 1 und 400μg 2, 12μg 1 und 500μg 2, 12μg 1 und 600μg 2, 12μg 1 und 700μg 2, 12μg 1 und 800μg 2, 12μg 1 und 900μg 2, 12μg 1 und lOOOμg 2, 21,7μg 1 und 25μg 2, 21,7μg 1 und 50μg 2, 21,7μg 1 und lOOμg 2, 21,7μg 1 und 200μg 2, 21,7μg 1 und 300μg 2, 21,7μg 1 und 400μg 2, 21,7μg 1 und 500μg 2, 21 ,7μg 1 und 600μg 2, 21 ,7μg 1 und 700μg 2, 21 ,7μg 1 und 800μg 2, 21 ,7μg 1 und 900μg 2, 21,7μg 1 und lOOOμg 2, 24,1 μg 1 und 25μg 2, 24,1 μg 1 und 50μg 2, 24,1 μg 1 und lOOμg 2, 24,lμg 1 und 200μg 2, 24,lμg 1 und 300μg 2, 24,lμg 1 und 400μg 2, 24,lμg 1 und 500μg 2, 24,lμg 1 und 600μg 2, 24,1 μg 1 und 700μg 2, 24,1 μg 1 und 800μg 2,
24,1 μg 1 und 900μg 2, 24,1 μg 1 und lOOOμg 2, 43,3μg 1 und 25μg 2, 43,3μg 1 und 50μg 2, 43,3μg 1 und lOOμg 2, 43,3μg 1 und 200μg 2, 43,3μg 1 und 300μg 2, 43,3μg 1 und 400μg 2, 43,3μg 1 und 500μg 2, 43,3μg 1 und 600μg 2, 43,3μg 1 und 700μg 2, 43,3μg 1 und 800μg 2, 43,3μg 1 und 900μg 2, 43,3 μg 1 und lOOOμg 2, 48,lμg 1 und 25 μg 2, 48,lμg 1 und 50μg 2, 48,1 μg 1 und lOOμg 2, 48,1 μg 1 und 200μg 2, 48,1 μg 1 und 300μg 2, 48,lμg l und 400μg 2, 48,lμg l und 500μg 2, 48,lμg 1 und 600μg 2, 48,lμg 1 und 700μg 2, 48,1 μg 1 und 800μg 2, 48,1 μg 1 und 900μg 2 oder 48,1 μg 1 und 1 OOOμg 2.
Wird als erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Tiotropiumbromidmonohydrat bedeutet, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von Y_ und 2 den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 6,2μg 1 und 25μg 2, 6,2μg 1 und 50μg 2, 6,2μg 1 und lOOμg 2, 6,2μg 1 und 200μg 2, 6,2μg 1 und 300μg 2, 6,2μg 1 und 400μg 2, 6,2μg 1 und 500μg 2, 6,2μg 1 und 600μg 2, 6,2μg 1 und 700μg 2, 6,2μg 1 und 800μg 2, 6,2μg 1 und 900μg 2, 6,2μg 1 und lOOOμg 2, 12,5μg 1 und 25μg 2, 12,5μg 1 und 50μg 2, 12,5μg 1 und lOOμg 2, 12,5μg 1 und 200μg 2, 12,5μg 1 und 300μg 2, 12,5μg 1 und 400μg 2, 12,5μg 1 und 500μg 2, 12,5μg 1 und 600μg 2, 12,5μg 1 und 700μg 2, 12,5μg 1 und 800μg 2, 12,5μg 1 und 900μg 2, 12,5μg 1 und lOOOμg 2, 22,5μg 1 und 25μg 2, 22,5μg 1 und 50μg 2, 22,5μg 1 und lOOμg 2, 22,5μg 1 und 200μg 2, 22,5μg 1 und 300μg 2, 22,5μg 1 und 400μg 2, 22,5μg 1 und 500μg 2, 22,5μg 1 und 600μg 2, 22,5μg 1 und 700μg 2, 22,5μg 1 und 800μg 2, 22,5μg 1 und 900μg 2, 22,5μg I und lOOOμg 2, 25μg 1 und 25μg 2, 25μg 1 und 50μg 2, 25μg 1 und lOOμg 2, 25μg 1 und 200μg 2, 25μg 1 und 300μg 2, 25 μg 1 und 400μg 2, 25 μg 1 und 500μg 2, 25 μg 1 und 600μg 2, 25 μg 1 und 700μg 2, 25μg 1 und 800μg 2, 25μg 1 und 900μg 2, 25μg 1 und lOOOμg 2, 45μg 1 und 25μg 2, 45μg 1 und 50μg 2, 45μg 1 und lOOμg 2, 45μg 1 und 200μg 2, 45μg 1 und 300μg 2, 45μg 1 und 400μg 2, 45μg 1 und 500μg 2, 45μg 1 und 600μg 2, 45μg 1 und 700μg 2, 45μg 1 und 800μg 2, 45μg 1 und 900μg 2, 45μg 1 und lOOOμg 2, 50μg 1 und 25μg 2, 50μg 1 und 50μg 2, 50μg 1 und lOOμg 2, 50μg 1 und 200μg 2, 50μg 1 und 300μg 2, 50μg 1 und 400μg 2, 50μg 1 und 500μg 2, 50μg 1 und 600μg 2, 50μg 1 und 700μg 2, 50μg 1 und 800μg 2, 50μg 1 und 900μg 2 oder 50μg 1 und lOOOμg 2.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige
Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend erfindungsgemäße Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2: Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis lOμm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvem, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen.
Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöff ungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes .
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend genannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg, bevorzugt von 3 bis 20mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1 und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treib gashaltige Inhalationsaerosole enthaltend erfindungs gemäße Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1_ und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und
Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG 134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können fe er weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2.
Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor, weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 5 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft femer Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Q Treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen enthaltend erfindungsgemäße Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:
Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 , getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH- Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausfuhrungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausfuhrungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis lOmg/lOOml liegt.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoffen) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die
Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH- Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Pro vitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/ 100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch- inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vemebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vemebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Dieser Vemebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vemebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen
Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im
Gehäuseoberteil befindet, ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilköφer entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilköφer übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilköφer ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenköφer zugewandt ist.
Die Düse im Düsenköφer ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenköφer sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung.
Der Düsenköφer besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der
Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10
Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt 4, 5 bis 6,5
Mikrometern und die Länge 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenköφer parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenköφer mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffhungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer. Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffhungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenköφer und wird über die Düsenöffhungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchen- bzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sperrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben. Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Vemeblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den dieser Patentanmeldung beigefügten Figuren 2a/b, die identisch sind mit den
Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vemebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Figur 2a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 2b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder. Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenköφer (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilköφer (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vemebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfmdungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereich von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen.
Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg. Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inahalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Femer betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen enthalten.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -Suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vemebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhalationslösungen oder
Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vemebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausfuhmngsformen zu beschränken. Ausgangsmaterialien
Tiotropiumbromid:
Das in den nachfolgenden Formulierungsbeispielen eingesetzte Tiotropiumbromid kann wie in der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 beschrieben, erhalten werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver kann ebenfalls kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat eingesetzt werden. Dieses kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat ist gemäß nachfolgend beschriebener Vorgehensweise erhältlich. In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 min bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute : 13,4 kg Tiotropiumbromidmonohydrat (86 % d. Th.)
Das so erhaltene kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wird nach bekannten Verfahren mikronisiert, um den Wirkstoff in Form der mittleren Teilchengröße bereitzustellen, die den erfindungsgemäßen Spezifikationen entspricht. Formulierungsbeispiele
A) Inhalationspulver 1)
2)
3)
4)
Figure imgf000044_0001
5)
6)
Figure imgf000045_0001
B) Treibgashaltige Inhaltionsaerosole:
1) Suspensionsaerosol:
Figure imgf000045_0002
2) Suspensionsaerosol:
Figure imgf000045_0003
3) Suspensionsaerosol:
Figure imgf000046_0001
4) Suspensionsaerosol:
Figure imgf000046_0002

Claims

Patentansprüche
1) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Anticholinergika (1) in Kombination mit einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
Figure imgf000047_0001
woπn
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Butyl, i-Butyl, Phenyl, 2-Ethylphenyl,
2-i-Propylphenyl, Benzyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, -CO-Phenyl, CN oder gemeinsam mit R2 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke;
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder gemeinsam mit R1 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke, oder gemeinsam mit R eine Emfachbmdung oder eine Butylenbrücke; R3 Wasserstoff; R4 Methoxy;
R5 Cyclohexyl, Phenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl,
3-Carboxyphenyl, 4-Carboxyρhenyl, CN, -COOH, -COOMe, -COOEt,
3,5-Dichlor-pyridin-4-yl, 4-Pyridyl oder
4-Pyridyl-N-oxid;
A Sauerstoff oder -CH2-;
B Sauerstoff oder eine der Gruppen -C(R12)(R13)- oder -CH(R15)-CH(R17)-;
D eine Gruppe ausgewählt aus -CH2-CH2-, -CH(Ph)-CH2-, -CONH-,
-CO-CH2-, -CH=CH-, -C(Ph)=CH-, -C(CR18)(CR19)-X-, -C(R,9a)=Y-,
-CΞC- oder Phenylen;
R12 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, i-Propyl, Phenyl oder -CH2-CORx;
R13 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 eine Einfachbindung oder eine Butylenbrücke;
R15 Wasserstoff oder gemeinsam mit R17 eine Einfachbindung; R17 Wasserstoff oder gemeinsam mit R15 eine Einfachbindung; R . 1'8 δ Wasserstoff oder Methyl; R19 Wasserstoff, Methoxy, Phenyl oder CN; RI9a Wasserstoff, Methyl oder Phenyl;
Rx Hydroxy, Ethoxy, Benzyloxy, 2-Phenylethyloxy, 4-Methylpiperazin-l-yl,
4-Phenylpiperazin-l-yl, N-Tetrahydroisochinolinyl, -NH-Phenyl, -NH-Benzyl,
-NH-CH -(4-Methoxyphenyl), -NH-CH2-(4-Fluoφhenyl),
-NH-CH2-(4-Chloφhenyl), -NH-CH2-(2-Chloφhenyl), -NH-(3-pyridyl)-, -NH-CH2-(2-pyridyl), -NH-CH2-(3-pyridyl), -NH-CH2-(4-pyridyl),
-NH-(3,5-dichloφyridin-4-yl) oder -NH-(2-pyrimidinyl); X -CH2-, -S- oder -NH-
Y CH, CCN, CCOOEt oder CHCONH bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Form der Solvate oder Hydrate sowie gegebenenfalls gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
2) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tiotopiumsalzen, Oxitropiumsalzen oder Ipratropiumsalzen, bevorzugt Tiotropiumsalzen.
3) Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 in Form des Chlorids, Bromids, Iodids, Methansulfonats oder para-Toluolsulfonats, bevorzugt in Form des Bromids enthalten ist.
4) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel 2 um eine Verbindung der Formel 2a handelt,
Figure imgf000049_0001
woπn
R Wasserstoff, n-Butyl, Benzyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, -CO-Phenyl oder CN;
R^ Wasserstoff oder gemeinsam mit R13 eine Einfachbindung;
R5 Cyclohexyl, Phenyl, 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl;
R 12
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, i-Propyl, Phenyl oder -CH2-CORx;
R 13 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 eine Einfachbindung; Rx Hydroxy, Ethoxy, Benzyloxy, 2-Phenylethoxy, 4-Methylpiperazin-l-yl,
4-Phenylpiperazin-l-yl, N-Tetrahydroisochinolinyl, -NH-Phenyl, -NH-Benzyl,
-NH-CH2-(4-Methoxyphenyl), -NH-CH2-(4-Fluoφhenyl),
-NH-CH2-(4-Chloφhenyl), -NH-CH2-(2-Chlθφhenyl), -NH-(3-pyridyl)-,
-NH-CH2-(2-pyridyl), -NH-CH2-(3-pyridyl), -NH-CH2-(4-pyridyl), -NH-(3,5-dichloφyridin-4-yl) oder -NH-(2-pyrimidinyl) bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
5) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel 2 um eine Verbindung der Formel 2b handelt,
Figure imgf000049_0002
woπn R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 4-Pyridyl, oder gemeinsam mit R2 eine Butylen-Brücke;
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder gemeinsam mit R1 eine Butylen-Brücke, oder gemeinsam mit R13 eine Einfachbindung;
R5 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl;
R12 Wasserstoff oder Methyl;
R13 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 eine Einfachbindung; R , 1l8δ Wasserstoff oder Methyl;
R19 Wasserstoff, Methoxy, Phenyl oder CN;
X -CH2-, -S- oder -NH- bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
6) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel 2 um eine Verbindung der Formel 2c handelt,
Figure imgf000050_0001
woπn R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, oder gemeinsam mit R2 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke; R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder gemeinsam mit R1 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke, oder gemeinsam mit R13 eine Einfachbindung; R5 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Carboxyphenyl,
4-Carboxyphenyl, CN, -COOEt, 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl; R12 Wasserstoff oder Methyl; R13 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 eine Einfachbindung; R19a Wasserstoff, Methyl oder Phenyl;
Y CH, CCN, CCOOEt oder CHCONH bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
7) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel 2 um eine Verbindung der Formel 2d handelt,
Figure imgf000051_0001
woπn R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Butyl, i-Butyl, Phenyl, 2-Ethylphenyl, 2-i-Propylphenyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, -CO-Phenyl, CN, oder gemeinsam mit R2 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke; R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, oder gemeinsam mit R1 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke, oder gemeinsam mit R13 eine Einfachbindung oder eine Butylenbrücke;
R5 Phenyl, 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl; R12 Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder -CH2-CORx; R Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 eine Einfachbindung oder eine Butylenbrücke; Rx Ethoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
8) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel 2 um eine Verbindung der Formel 2e handelt,
Figure imgf000052_0001
woπn
R Methyl oder gemeinsam mit R2 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke;
R Methyl oder gemeinsam mit R1 eine Butylen- oder Pentylen-Brücke;
R 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl; D eine Gruppe ausgewählt aus -CONH-, -CO-CH2- oder -CH=CH-; R ι Wasserstoff oder gemeinsam mit R17 eine Einfachbindung;
R 17 Wasserstoff oder
" gemeinsam mit R15 eine Einfachbindung bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
9) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel 2 um eine Verbindung der Formel 2f handelt,
Figure imgf000052_0002
woπn
R5 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl;
D eine Gruppe ausgewählt aus -CONH-, -CO-CH2- oder -CH=CH- bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder
Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze. 10) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel 2 um eine Verbindung der Formel 2g handelt,
Figure imgf000053_0001
wonn
R5 3,5-Dichlor-pyridin-4-yl oder 4-Pyridyl;
D eine Gruppe ausgewählt aus -CH2-CH2-, -CH(Ph)-CH2-, -CONH-, -CO-CH2-,
-CH=CH- oder -C(Ph)=CH- bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
11) Arzneimittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel 2 um eine Verbindung der Formel 2h handelt,
Figure imgf000053_0002
worin W ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
oder
bedeuten können, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen derselben oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
12) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe 1 und 2 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
13) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2 in einem Bereich von 1 :300 bis 50: 1, bevorzugt von 1 :250 bis 40:1 liegen.
14) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine einmaliger Applikation einer Dosierung der Wirkstoffkombination 1 und 2 von 0,01 bis lOOOOμg, bevorzugt von 0,1 bis 2000μg entspricht.
15) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Daπeichungsform vorliegt.
16) Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treib gashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder -Suspensionen handelt. 17) Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält.
18) Inhalationspulver nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm aufweist.
19) Kapseln gekennzeichnet durch einen Gehalt an Inhalationspulver nach Anspruch 17 oder 18.
20) Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe 1 und 2 enthält.
21) Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält.
22) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß es als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.
23) Treibgashaltiges Inhaltionsaerosol nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.
24) Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslösung oder -Suspension handelt, die als Lösemittel Wasser,
Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.
25) Inhalationslösung oder -Suspension nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der pH 2 - 7, bevorzugt 2 - 5 beträgt. 26) Verwendung einer Kapsel gemäß Anspruch 19 in einem Inhalator, bevorzugt im Handihaler.
27) Verwendung einer Inhalationslösung gemäß einem der Ansprüche 24 oder 25 zur Vemebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den Figuren
6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator.
28) Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen.
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087149A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 医薬組成物
WO2004087150A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 医薬組成物
WO2004087147A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 肺疾患の治療および／または予防剤
WO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
WO2004087148A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 肺疾患の治療および／または予防剤
WO2004096274A1 (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 気道内投与剤
EP1621196A1 (de) * 2003-03-17 2006-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutisches und/oder präventives mittel für chronische hautkrankheiten
WO2008026687A1 (fr) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine carboxamide et inhibiteur de phosphodiestérase (pde) comprenant le dérivé
WO2008029829A1 (fr) 2006-09-06 2008-03-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine et inhibiteur de la phosphodiestérase (pde) qui le contient en tant que matière active

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
PT3157930T (pt) * 2014-06-23 2018-12-24 Leo Pharma As Métodos para a preparação de compostos heterocíclicos de 1,3-benzodioxole
RU2761337C2 (ru) 2015-12-18 2021-12-07 Юнион Терапьютикс А/С Способы получения гетероциклических соединений 1, 3-бензодиоксола

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996036625A1 (de) * 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenyldihydrobenzofurane
WO1996036624A1 (fr) * 1995-05-19 1996-11-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques contenant de l'oxygene

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996036625A1 (de) * 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenyldihydrobenzofurane
WO1996036624A1 (fr) * 1995-05-19 1996-11-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques contenant de l'oxygene
EP0771794A1 (de) * 1995-05-19 1997-05-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Sauerstoff enthaltende heterocyclische verbindungen

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1621196A1 (de) * 2003-03-17 2006-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutisches und/oder präventives mittel für chronische hautkrankheiten
EP1621196A4 (de) * 2003-03-17 2007-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Kk Therapeutisches und/oder präventives mittel für chronische hautkrankheiten
WO2004087149A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 医薬組成物
WO2004087150A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 医薬組成物
WO2004087147A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 肺疾患の治療および／または予防剤
WO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
WO2004087148A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 肺疾患の治療および／または予防剤
WO2004096274A1 (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 気道内投与剤
WO2008026687A1 (fr) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine carboxamide et inhibiteur de phosphodiestérase (pde) comprenant le dérivé
WO2008029829A1 (fr) 2006-09-06 2008-03-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine et inhibiteur de la phosphodiestérase (pde) qui le contient en tant que matière active

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