WO2003059389A1 - Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale - Google Patents

Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale Download PDF

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WO2003059389A1
WO2003059389A1 PCT/JP2003/000269 JP0300269W WO03059389A1 WO 2003059389 A1 WO2003059389 A1 WO 2003059389A1 JP 0300269 W JP0300269 W JP 0300269W WO 03059389 A1 WO03059389 A1 WO 03059389A1
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methacrylate copolymer
aminoalkyl methacrylate
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pharmaceutical composition
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Shunsuke Watanabe
Kiyo Nakanishi
Shigeo Takemura
Yuuki Tsutsui
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • composition for improving oral absorption is provided.
  • the present invention relates to an inhibitor for the degradation of a physiologically active peptide by a digestive enzyme, comprising an aminoalkyl methacrylate copolymer E as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a viscosity reducing agent for a mucus layer distributed on a digestive tract mucosa, comprising aminoalkyl methacrylate copolymer E as an active ingredient.
  • the present invention provides that, by administering aminoalkyl methacrylate copolymer E, (1) the physiologically active peptide is degraded by digestive enzymes in the gastrointestinal mucosa and the mucus layer distributed on the mucous membrane or the mucosa.
  • the present invention relates to a method for improving the permeability, and (4) a method for improving the permeability of a bioactive peptide in the gastrointestinal mucosa.
  • a pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising a physiologically active peptide and an aminoalkyl methacrylate copolymer E, in particular, a physiologically active peptide, an aminoalkyl methacrylate copolymer E, and an acidic substance.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving oral absorption, wherein the three components are close to each other, and at least the polymer and the acidic substance are uniformly mixed.
  • Orally administered drugs quickly pass through the esophagus and reach the stomach.
  • the stomach wall is composed of three layers: mucous membrane, muscular layer, and serosa, but unlike the small intestine, the effective area of absorption is small, so it is considered that its role as an absorption site is small except for some drugs.
  • the human small intestine consisting of the duodenum, jejunum and ileum, is the longest in the gastrointestinal tract and has a large surface area available for absorption, making it a suitable site for absorption for many drugs.
  • the absorption is large in the case of highly water-soluble or high-molecular-weight drugs. Limited.
  • the mucus layer that constantly covers the gastrointestinal mucosa is also a barrier that inhibits gastrointestinal absorption of bioactive peptides such as pasopressin. Therefore, the orally administered drug is absorbed in the living body only after passing through two mulia layers covering the mucosal surface of the digestive tract and the mucous membrane.
  • bile salts having surface-active action WO9606635
  • sucrose fatty acid esters sucrose fatty acid esters
  • 0-acyl-L-carnitines having 8 to 18 carbon atoms
  • SLS sodium lauryl sulfate
  • SLS bile salts in combination with SLS
  • Chelating agents such as EDTA (J. Pharm. Pharmacol., 51, No. 11, 1241-50, 1999), and EGTA, or trypsin inhibitor (J. Pharm. Pharmacol., 50, No. 8, 913-20) , 1998) and the like.
  • calcium ions are extracted to loosen the intercellular spaces and promote the permeability of the polymer substance.However, at physiological pH (near neutral), the absorption effect is required unless the concentration is relatively high. It has not been reported, and mucosal damage due to the extraction of calcium ions has been reported.
  • Examples include a method using a polyacrylic acid gel base such as polycarbophil, carbophil, or (meth) acrylic acid-maleic acid copolymer (US Pat. No. 6,004,575), and a polymer substance such as chitosan.
  • the method is said to promote absorption of a bioactive peptide by loosening the cell gap.
  • polyacrylic acid gel base can suppress the degradation of bioactive peptides by digestive enzymes by forming chelate with metal ion (Int.J. Pharm., 141, pp. 39-52, 1996).
  • it is said that practical use of the base is difficult because the base shows a high viscosity even when the polymer itself has a relatively low concentration.
  • a (meth) acrylic acid-maleic acid copolymer described in US Pat. No. 6,004,575 may be mentioned as one having reduced viscosity of the polyacrylic acid gel base, but the polymer has a large number of carboxyl groups in structure. Therefore, it is considered that the use of the polymer increases the viscosity of the mucus layer distributed in the gastrointestinal mucosa.
  • Chitosan has been reported to promote absorption by loosening the intercellular space (Int. J. Pharm, 185, 1, pp. 73-82, 1999). However, chitosan has no inhibitory effect on bioactive peptide degrading enzymes (Int. J. Pharm, 159, pp.243-253, 1997) and interacts with the mucus layer distributed on the gastrointestinal mucosa to reduce the permeability of substances in the mucus layer (Eur. J. Pharm. Sci., 8, No. 4). 335-43, 1999), it is unlikely that sufficient oral absorption would be obtained even when chitosan was used.
  • the following method is further known as a technique using the aminoalkyl methacrylate copolymer E to improve the oral absorption of a drug.
  • International Publication Pamphlet WO00 / 43041A1 discloses a pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising a drug which forms a poorly absorbable complex with bile acid and is hardly absorbed, and an aminoalkyl methacrylate copolymer: E
  • the invention relating to the invention is specifically described.
  • the pamphlet also discloses an invention relating to a pharmaceutical composition obtained by dissolving or suspending an aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant in a solvent and spray-drying the solution.
  • the aminoalkyl methatalylate copolymer E which is an active ingredient of the present invention, inhibits (1) inhibition of digestion of bioactive peptides by digestive enzymes in the gastrointestinal mucosa and / or mucus layer distributed on the mucous membrane. Inhibitory action), (1) action to reduce the viscosity of the gastrointestinal mucosa and / or the mucus layer distributed on the mucous membrane (action to improve the permeability of bioactive peptides in the mucus layer), (3) action in the gastrointestinal mucosa There is no disclosure or suggestion of having three functions, such as an action to improve the permeability of the bioactive peptide.
  • International Publication Pamphlet WO00 / 02574A1 discloses an invention related to a powdery transmucosal administration preparation containing a polymer drug and an aminoalkyl methacrylate copolymer E as a cationic polymer. I have. However, in the examples, only the preparation for nasal administration was produced, and only the effect on nasal mucosal absorption was confirmed. Aminoalkyl methyl acrylate copolymer E could not be used as a bioactive substance from other transmucosal. Peptide absorption, especially when formulated into oral dosage form No effect has been disclosed on the absorption of the physiologically active peptide.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E is a copolymer of methyl methacrylate and butyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, which was developed by Rohm Co., Ltd. and is Eudragit TM E100 or Eudragit TM EPO. (All of which are marketed under the brand name of Riihm GmbH) and have an average molecular weight of 150,000 (Pharmaceutical Excipient Standard, F76-77, 1998, Pharmaceutical Affairs Date Chichido; Handbook of Pharmaceutical Ecipients (second edition p362-366, 1994, American Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press, London) 0
  • Aminoalkyl methacrylate copolymer E has properties such as (1) it dissolves quickly in gastric juice, (2) dissolves in a buffer solution of pH 5.0 or less, and swells in a buffer solution of pH 5.0 or more. It is a prominent film coating base widely used for masking the bitterness and color of tablets and granules, and for preventing moisture. Conventionally, aminoalkyl methacrylate copolymer E has been used for masking the bitterness and color of a drug, for preventing moisture, and for solubilizing a drug.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing oral formulations of bioactive peptides such as insulin and calcitonin, and found that bioactive peptides were degraded by enzymes in the digestive tract.
  • bioactive peptides such as insulin and calcitonin
  • the permeability of bioactive peptides decreased diffusion
  • the inventors of the present application have conventionally determined that the permeability of a drug in Investigations were conducted using force-popol, a substance known to improve, and found that carbopol interacts with components in the mucus layer to increase the viscosity of the mucus layer.
  • the diffusion rate of the bioactive peptide decreases, which means that the time required for the bioactive peptide to pass through the mucus layer and reach the mucous membrane is extended.
  • Increased viscosity means that the bioactive peptide will be in contact with the digestive enzymes in the digestive tract for longer. Therefore, the present inventors believe that the increase in viscosity in the mucosal layer decreases the permeability of the bioactive peptide in the mucus layer and Z or the mucous membrane, so that the bioactive peptide is easily decomposed by digestive enzymes, As a result, it is thought that the absorbability in the living body is reduced.
  • the present applicant relates to a drug which forms a poorly absorbable complex with bile acid and reduces oral absorption, in which aminoalkyl methacrylate copolymer E inhibits the complex formation and dissociates Z or the complex. And obtained a patent application (International Publication Pamphlet WO00 / 43041Al).
  • Applicant has continued to study and has found that an oral absorption improver for improving drug permeability in a gastrointestinal mucosa and / or a mucus layer distributed on the mucous membrane containing an aminoalkyl methyl acrylate copolymer E as an active ingredient, Aminoalkyl methacrylate copolymer in the coexistence of acidic substance-obtained a finding that a pharmaceutical composition containing E can improve drug permeability in the mucous layer distributed on the gastrointestinal mucosa and / or mucosa.
  • a patent application was filed (PCT / JP01 / 06135, USSN09 / 907, 557 (filed on July 16, 2001)).
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E (1) a mucous layer distributed on the gastrointestinal mucosa and / or the mucosa and / or Inhibits (suppresses) the degradation of bioactive peptides by enzymes that degrade bioactive peptides at sites in the lumen; (1) Reduces the viscosity of gastrointestinal mucosa and the mucus layer distributed on Z or its mucous membrane (in mucus layer Improves the permeability of bioactive peptides (3) New knowledge has been obtained that it simultaneously has the effect of improving the permeability of bioactive peptides in the gastrointestinal mucosa.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E in a solution state is delivered to the mucus layer and Z or mucous membrane prior to drug permeation, thereby preventing the components contained therein from interacting with the drug, or It is thought that this is caused by improving the permeability by increasing the permeability by acting on the component (1) to lower the viscosity, thereby improving the drug permeability in epithelial cells and / or intercellular spaces.
  • the present inventors have sought to provide, for the first time, an oral preparation of a bioactive peptide, which was considered to lose its activity by enzymes in the gastrointestinal tract, if aminoaminoalkyl methacrylate copolymer E having the above three actions simultaneously was used.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E, the physiologically active peptide and the acidic substance were regarded as essential ingredients, and the ingredients were brought close to each other, and more preferably Uniformly mixes these three components, at least an aminoalkyl methacrylate copolymer E, and an acidic substance, and delivers these substances in solution in the gastrointestinal tract lumen or in the mucous layer of the gastrointestinal tract and Z or mucosa. And significantly improved the oral absorption of bioactive peptides.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • Aminoalkyl methacrylate copolymer E as an active ingredient, a viscosity reducing agent for mucus layer distributed on gastrointestinal mucosa,
  • a method for suppressing the degradation of a bioactive peptide by administering an aminoalkyl methacrylate copolymer E to inhibit the degradation of a bioactive peptide by digestive enzymes,
  • a pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising a physiologically active peptide and aminoalkyl methacrylate copolymer E,
  • compositions comprising a physiologically active peptide, aminoalkyl methacrylate copolymer E, and an acidic substance, wherein the three components are close to each other, and at least the polymer and the acidic substance are uniformly mixed.
  • composition according to the above 21 or 22, wherein the form as a preparation is one or more selected from the group consisting of granules, tablets, capsules, and liquids
  • composition according to the above 30, wherein the physiologically active peptide is calcitonin, insulin, or vasopressin.
  • gastrointestinal tract means the small intestine consisting of the duodenum, jejunum, and ileum, the colon consisting of the ascending colon, the transverse colon, the descending colon, and the sigmoid colon, and the large intestine consisting of the colon and rectum. .
  • in the lumen of the gastrointestinal tract means the inside of the lumen through which the food and the like pass, for example, on the surface of the mucus layer distributed on the mucosal surface of the “gastrointestinal tract”.
  • the present invention provides an aminoalkyl methacrylate copolymer E as an active ingredient, which comprises (A-11) a mucus layer and Z or a mucus layer distributed anywhere in the digestive tract, for example, on the mucosa of the digestive tract and on Z or its mucosa.
  • Use to inhibit (inhibit) the degradation of bioactive peptides by digestive enzymes present in the digestive tract lumen above, (A-2) gastrointestinal mucosa and / or (A-3) reduces the viscosity of the mucus layer present in the mucous layer distributed on the mucous membrane.
  • A-3) Based on the action of (A-2), increases the permeability (diffusion) of the bioactive peptide in the mucus layer.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E is used alone or, preferably, in the presence of an acidic substance.
  • the amount of the polymer used is an amount that suppresses the decomposition of the bioactive peptide, an amount that reduces the viscosity of the mucus layer distributed on the gastrointestinal mucosa, or a gastric layer that is distributed on the gastrointestinal mucosa and Z or mucous membrane.
  • the amount is not particularly limited as long as it improves the permeability of the bioactive peptide.
  • the amount (by weight) is usually 10 mg to 3000 mg, preferably 25 mg to 2500 mg, and more preferably 50 mg to 2000 mg.
  • the present invention provides (B-1) a mucous layer and / or a mucus layer distributed on any part of the digestive tract, for example, the digestive tract mucosa and Z or the mucosa by administering the aminoalkyl methacrylate copolymer E.
  • (B_3) A method to increase the permeability (diffusion) of bioactive peptides in the mucus layer based on the action of (B-2), (B-4) Bioactivity in the gastrointestinal mucosa Provided is a method for improving the permeability of a peptide.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E is used alone or, preferably, in the presence of an acidic substance.
  • the amount of the polymer used is physiological An amount that inhibits the decomposition of active peptides, an amount that reduces the viscosity of the mucus layer distributed on the gastrointestinal mucosa, or the permeability of bioactive peptides in the mucous layer distributed on the gastrointestinal mucosa and Z or mucosa. There is no particular limitation as long as the amount improves.
  • the amount (by weight) is usually 10 mg to 3000 mg, preferably 25 mg to 2500 mg, and more preferably 50 mg to 2000 mg.
  • proximity refers to an aminoalkyl within the scope of the present invention, that is, an aminoalkyl to the extent that it can improve the permeability of the bioactive peptide in the mucous layer of the gastrointestinal tract and Z or mucous membrane and improve oral absorption.
  • Methacrylate copolymer E and acidic substances are homogeneously mixed, and means that each component exists close to each other in a solid state or a liquid state. I do.
  • the form in which the bioactive peptide is processed for example, saccharide, starch, hydroxypropyl methylcellulose
  • Etc. are also included in the scope of the present invention.
  • “uniformly” means, for example, as shown in FIG. 1 (l-2a), a bioactive peptide, an aminoalkyl methacrylate copolymer E, and an acidic substance (a bioactive peptide is a preferred embodiment). Even if they are scattered, each component as a whole means a uniform state as shown in Figure l (l-2b). Conversely, bioactivity, aminoalkyl methacrylate copolymer E, and acidic A state in which each component is unevenly distributed, such as a three-layer tablet, is not “uniform”.
  • homogeneously blended refers to a state of being blended by a method known per se in the pharmaceutical field, for example, physical mixing, spray drying, freeze drying, granulation (wet granulation, dry granulation). Or a liquid composition in which each component is suspended and Z or dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent such as water.
  • FIG. 1 shows some of the embodiments, but does not limit these embodiments.
  • the pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising the decomposition inhibitor or the viscosity reducing agent of the present invention, or the decomposition inhibitor or the viscosity reducing agent may be composed of only the aminoalkyl methyl acrylate copolymer E. It can also be in the form of a preparation containing the polymer together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the degradation inhibitor or viscosity reducing agent of the present invention comprises the above-mentioned polymer as an essential component
  • the pharmaceutical composition for improving oral absorption containing the degradation inhibitor or viscosity reducing agent comprises a physiologically active peptide and an aminoalkylmethacrylate.
  • the carrier include excipients such as a filler, a diluent such as a filler, a disintegrant, and a lubricant, or a stabilizer such as a stabilizer, which are generally used depending on the use form of the preparation. Is appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the pharmaceutical preparation.
  • various forms can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, condyles, capsules Injections (solutions, suspensions, etc.).
  • the invention relating to the pharmaceutical composition for improving oral absorption of the present invention is described below.
  • the present invention relates to a bioactive peptide and an aminoalkyl methacrylate copolymer.
  • a pharmaceutical composition for improving oral absorption containing E preferably an aminoalkyl methacrylate copolymer E, and an acidic substance, particularly in a neutral to weakly alkaline site of the digestive tract.
  • a pharmaceutical composition for improving oral absorption which comprises uniformly dissolving a polymer with an amount of an acidic substance that neutralizes 10% or more of the basic groups of the polymer.
  • the pharmaceutical composition for improving oral absorption which comprises a physiologically active peptide and an aminoaminomethacrylate copolymer E of the present invention (preferably, further containing an acidic substance uniformly), (C-1) Since the polymer can be dissolved even in the neutral or weakly alkaline region of the gastrointestinal tract, bioactive peptides decomposed in the gastrointestinal tract, degraded by enzymes in the gastrointestinal tract, and on the gastrointestinal mucosa Oral absorption can be improved for bioactive peptides whose permeability is reduced in the mucus layer distributed in (C-12).
  • the optimal absorption site differs depending on the type of bioactive peptide, so optimal absorption
  • it is necessary to design the formulation in consideration of the site it is necessary not only in the small intestine with a large effective absorption area such as the duodenum, jejunum and ileum in the upper small intestine, but also in the digestive tract with little water
  • Aminoalkyl methacrylate copolymer E can dissolve in the colon (including the ascending, transverse, descending, and sigmoid colons) or the large intestine such as the rectum.
  • Aminoalkyl methacrylate copolymer E can be used as an effective absorption site for active peptides.
  • C-4) The activity of inhibiting the degradation of bioactive peptides by degrading enzymes and the action of Z or delaying bioactive peptides can be suppressed. It has the effect of improving the oral absorption of the peptide.
  • bioactive peptides used in the present invention are provided for treating or preventing diseases.
  • physiologically active peptides include insulin, calcitonin, angiotensin, vasopressin, desmopressin, LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone), somatosustin, glucagon, human xylosine, gastrin, cyclosporine, somatomedin, Secretin, h- ⁇ (human atrial natriuretic peptide), ACTH (adrenocorticotropic hormone), MSH (melanophore stimulating hormone), / 3-endorphin, muramyl dipeptide, enkephalin, neurotensin, bombesi , VIP (vasoactive intestinal peptide), CCK-8 (cholecystokinin-18), PTH (parathyroid hormone), CGRP (calcitonin gene-related peptide), TRH (
  • the peptides and proteins include not only those of natural origin but also pharmacologically active derivatives and analogs thereof.
  • the calcitonin targeted in the present invention includes not only naturally occurring products such as salmon calcitonin, human calcitonin, porcine calcitonin, eel calcitonin, and chicken calcitonin, but also recombinants thereof.
  • Insulin includes not only human insulin, bush insulin, and insulin but also genetically modified forms thereof.
  • the amount of the bioactive peptide is not particularly limited as long as it is an effective amount for treating or preventing a disease.
  • the state when the aminoalkyl methacrylate copolymer E is blended in the pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it is close to the physiologically active peptide and is uniformly blended with the acidic substance described below. Not done.
  • the state includes, for example, a solid such as a powder of the polymer itself, or a suspension of the polymer in water and Z or the like. Or a liquid such as a dissolved aqueous solution.
  • the powdering method include a method known per se, for example, a pulverization method, a spray drying method, a freeze drying method, a wet granulation method, and a dry granulation method.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E may have a free amino group or may be a soluble salt. In the case of a soluble salt, it is preferably prepared by dissolving or dissolving and suspending the aminoalkyl methacrylate copolymer E together with an acid, followed by spray drying or freeze drying.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E may contain a surfactant.
  • the surfactant to be added is usually pharmaceutically acceptable and is not particularly limited as long as it reduces the water repellency of the polymer.
  • Such surfactants include, for example, nonionic surfactants (for example, polyoxyethylene surfactants (for example, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil ( HCO-60), sucrose fatty acid esters, etc.), ionic surfactants (anionic surfactants (eg, sodium lauryl sulfate), etc.), cationic surfactants (eg, benzalkonium chloride, etc.), amphoteric surfactants ( These may be used alone or in combination of two or more. The amount of such a surfactant may be an amount that reduces the water repellency of the polymer.
  • nonionic surfactants for example, polyoxyethylene surfactants (for example, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil ( HCO-60), sucrose fatty acid esters, etc.
  • ionic surfactants anionic surfactants (eg, sodium
  • the amount is not particularly limited, but is usually about 0.01 to 10 parts by weight, preferably about 0.01 to 5 parts by weight, more preferably about 0.01 to 5 parts by weight, per 1 part by weight of the polymer.
  • the solvent for dissolving or suspending the aminoalkyl methacrylate copolymer E is preferably a pharmaceutically acceptable solvent. Examples include, but are not limited to, water, organic solvents (eg, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, etc.), and mixtures of water and organic solvents, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes It may also contain various excipients used and other additives. Examples of the excipient or additive include bulking agents such as lactose and starch.
  • the amount of the aminoalkyl methacrylate copolymer E is not particularly limited as long as it is appropriately adjusted in relation to the amount of the physiologically active peptide, but is usually 0.01 part by weight or more based on 1 part by weight of the physiologically active peptide. And preferably 0.1 to 1,000,000 parts by weight, more preferably 0.5 to: L00000 parts by weight, and still more preferably:! To 100000 parts by weight.
  • the amount (by weight) is usually 10 mg to 3000 mg, preferably 25 mg to 2500 mg, more preferably 50 mg to 2000 mg.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E may further contain a surfactant for the purpose of further promoting absorption.
  • Such surfactants include nonionic surfactants (eg, polyoxyethylene surfactants (eg, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO-60)). ), Sucrose fatty acid esters, etc.), ionic surfactants (anionic surfactants (eg, sodium lauryl sulfate, etc.)), ionic surfactants (eg, benzalkonidum chloride, etc.), amphoteric surfactants (lecithin, etc.) These may be used alone or in combination of two or more.
  • nonionic surfactants eg, polyoxyethylene surfactants (eg, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO-60)
  • HCO-60 polyoxyethylene hydrogenated castor oil
  • ionic surfactants anionic surfactants (eg, sodium lauryl sulfate, etc.
  • the acidic substance used in the present invention is pharmaceutically acceptable and neutralizes a part or all of the basic groups of the aminoalkyl methacrylate copolymer E in the presence of water to dissolve the polymer.
  • the acidic substance is an inorganic acid and / or an organic acid whose pH is 6 or less when the substance lg is dissolved or suspended in 50 ml of water. Is an acid.
  • the acidic substance used in the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, potassium dihydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate; citric acid, lactic acid, tartaric acid, and fumaric acid.
  • Acids fluoric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, adipic acid, phytic acid, succinic acid, daltaric acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, acetic acid Organic acids such as, cabronic acid, caprylic acid, lauric acid, arachinic acid, eric acid, linoleic acid, linolenic acid, oleic acid, palmitic acid, myristic acid, and stearic acid; aspartic acid, glutamic acid (preferably L-form ), Cysteine (preferably L-form), arginine hydrochloride, lysine hydrochloride, and glumic acid (preferably L-form) hydrochloride. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the acidic substance to be added is not particularly limited as long as the polymer can be dissolved by neutralizing a part or all of the basic groups of the aminoalkyl methacrylate copolymer E in the presence of moisture. Not done.
  • the amount of the substance to be added is usually an amount that neutralizes about 10% or more of the basic groups of the polymer, preferably about 15% or more, and more preferably about 30% or more. Neutralizing amount, more preferably about 40% or more, and optimally 50% or more. Spray-dried products are preferred when 50% or more of the acidic substance coexists, since they do not show aggregation when stored for a long period of time and are easy to handle in production.
  • the amount of the acidic substance is appropriately adjusted in consideration of the solubility and Z or acidity of the substance, but is usually 0.005 to 50 parts by weight based on 1 part by weight of the aminoalkyl methacrylate copolymer E. It is preferably 0.01 to 30 parts by weight, more preferably 0.03 to 10 parts by weight.
  • the acidic substance used in the present invention is spray-dried by adding lmol / 1 hydrochloric acid 312.5 g to 500 g of Eudragit E, for example, it can be calculated by the following formula (I).
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E used in the present invention is uniformly mixed with the acidic substance in a state in which the aminoalkyl methacrylate copolymer E is closely and uniformly mixed with the physiologically active peptide in the presence of moisture.
  • the state is preferably a state in which the physiologically active peptide, the polymer, and the acid substance are uniformly mixed. Examples of such a state include an embodiment in which the composition is blended by a method known per se.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E prepared by the method already described for the formulation of the aminoalkyl methacrylate copolymer E, or the aminoalkyl methacrylate copolymer E and an acidic substance, or aminoalkyl methacrylate.
  • Dissolve acrylate copolymer E and acidic substances in a pharmaceutically acceptable solvent eg, water, alcohol (methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, etc.) or a mixture thereof
  • a pharmaceutically acceptable solvent eg, water, alcohol (methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, etc.
  • the suspended liquid is made into a powder by a method known per se, for example, spray drying, etc.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E and an acidic substance are mixed or granulated by a method known per se.
  • an aminoalkyl meta Examples include a solution in which the copolymer C and the acidic substance are dissolved and Z or suspended in a pharmaceutically acceptable solvent, an embodiment in which a physiologically active peptide is further added to the above-described embodiment, and the like.
  • Pharmaceutical composition in which these embodiments can be specifically taken Is not particularly limited as long as it is a dosage form as a preparation that can be administered orally.
  • preparations include powders, tablets, capsules, liquids, suspensions, emulsions, and capsules filled with liquids, suspensions, emulsions, and the like.
  • the preparation can be produced by a method known per se.
  • Specific examples of such preparations include those prepared preferably such that the aminoalkyl methacrylate copolymer E and the acidic substance used in the present invention are present in the vicinity of a physiologically active peptide.
  • Capsules include, for example, a solution / suspension prepared by dissolving and / or suspending an aminoalkyl methacrylate copolymer E and an acidic substance in a pharmaceutically acceptable solvent; For example, gelatin capsules and the like filled with are mentioned.
  • the mixture examples include a mixture in which aminoalkyl methacrylate copolymer E and an acidic substance are mixed by a method known per se, and the mixture is mixed with a bioactive peptide.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as water is added, or if desired, for example, hydroxypropylpyrmethylcellulose or the like is added.
  • Granules obtained by adding a binder are used.
  • the tablet or capsule include a tablet obtained by mixing a pharmaceutical excipient with the mixture or the granulated product and tableting, and a capsule prepared by filling the granulated product into a gelatin capsule, for example.
  • an enteric preparation for example, the above-mentioned granulated product is treated with an enteric substance (for example, a 1: 1 copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid (trade name: Eudragit TML, Rohm GmbH), methyl methacrylate) 2: 1 copolymer of methacrylic acid (trade name: Eudragit TM S , Rohm GmbH), 1: 1 copolymer of ethyl acrylate and methacrylic acid (trade name: Eudragit TM LD-55, Rohm GmbH 3 ⁇ 4 :), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate Enteric-coated preparations coated with silicate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, shellac, zein, etc.) or tablets obtained by tableting the granules described above are enteric-coated (same as above) And enteric-coated preparations coated with.
  • an enteric substance for
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains pharmaceutical additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, fluidizers, dispersants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, and stabilizers. Things can be added as appropriate.
  • the ratio of the physiologically active peptide, aminoalkyl methacrylate copolymer E, and acidic substance in the pharmaceutical composition is as follows: 1 part by weight of the biologically active peptide in an effective amount for treating or preventing a disease; Methacrylate copolymer—E is 0.1 to: L00000% by weight (preferably 0.5 to: L00000 parts by weight, more preferably 1 to L00000 parts by weight), and the acidic substance is 10% of the basic group of the polymer. It is an amount that neutralizes the above (preferably 15% or more, more preferably 30% or more, even more 40% or more, and suitably 50% or more).
  • 0.1 to 100 parts by weight of L-aminoalkylmethyl acrylate copolymer E per 1 part by weight of the bioactive peptide in a pharmaceutical composition is effective for treating or preventing a disease (preferably Is from 0.5 to 100,000 parts by weight, more preferably from 1 to 100,000 parts by weight, and 0.005 to 50 parts by weight (preferably 0.01 to 30 parts by weight, more preferably 0.01 to 30 parts by weight, based on 1 part by weight of the polymer). Is 0.03 or more: L0 parts by weight).
  • the pharmaceutical composition for improving oral absorption of the present invention can be applied to various preparations known per se.
  • Specific preparations include, for example, ordinary preparations (tablets, capsules, solutions, powders, granules, etc.), sustained-release preparations (see, for example, International Publication Pamphlet WO94 / 06414), and colon release preparations (for example, Published pamphlet W095 / 28963), time-release or pulsed-release preparations (for example, see WO01 / 78686A1: PCT / JP01 / 03229 (filed on April 16, 2001), USSN 09 / 834,410 (filed April 2001) Month On the 12th), International Publication Pamphlet WO93 / 05771), fine particle preparations (for example, see Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • mucoadhesive preparations for example, see JP-A-5-132416
  • mucoadhesive preparations for example, see JP-A-5-132416
  • a mixture of the granulated product and a saccharide (eg, lactulose) that is decomposed by intestinal bacteria and generates an organic acid is coated with a polymer that is soluble in the organic acid, and then, if necessary, treated with hydroxy.
  • a saccharide eg, lactulose
  • the dosage of the degradation inhibitor of the present invention, the viscosity reducing agent, or the pharmaceutical composition for improving oral absorption is appropriately selected and determined according to the dosage of the physiologically active peptide used in combination. Usually, it is recommended to be about 0.001 to 100 mg per kg of body weight per adult per day, and to divide it into once or multiple times, for example, 2 to 4 times a day, depending on the use of the bioactive peptide. Can be administered.
  • the degradation inhibitor of the present invention, the viscosity reducing agent, or the pharmaceutical composition for improving oral absorption is appropriately selected depending on the usage, age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease, etc., but usually, the bioactive peptide in the active ingredient is an effective amount capable of exerting its original action. It is good to be taken.
  • the amount is appropriately determined depending on the type of the bioactive peptide to be used, and is not particularly limited. In general, it is preferably about 0.001 to 100 mg per 1 kg of body weight per adult per day.
  • the formulation can be administered once a day or divided into a plurality of times, for example, 2 to 4 times.
  • the pharmaceutical preparation may be, for example, a formulation of a physiologically active peptide according to a conventional method, and a coated tablet form coated with the physiologically active peptide according to a conventional method, or a solid dispersion form.
  • the preparation into the solid dispersion form is carried out by a conventional method, for example, by dissolving or suspending a physiologically active peptide and an aminoalkyl methacrylate copolymer E in a suitable solvent, and then removing the solvent. Can be implemented.
  • the decomposition inhibitor, the viscosity reducing agent, or the pharmaceutical composition for improving oral absorption of the present invention is prepared in a separate preparation from the bioactive peptide, it is preferably administered simultaneously with the bioactive peptide.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing one embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Figure (1-1) shows that aminoalkyl methacrylate copolymer E (B in the figure) and acidic substance (C in the figure) were uniformly mixed in the core containing the drug (A in the figure).
  • Layer-coated dosage forms for example, granules, powders, capsules filled with them, liquids, suspensions, emulsions, and capsules filled with liquids, suspensions, emulsions, etc.
  • FIG. FIG. (L-2a) and FIG. (L-2b) are schematic diagrams showing the same composition as one embodiment of the present invention.
  • the composition is one embodiment of the present invention in which each component is dispersed in average as a whole.
  • the dosage form in this state include powders, granules, capsules filled with granules and mixtures thereof, and tablets formed by compressing them, turnips filled with liquids, suspensions, emulsions, and the like. Cell agents and the like can be mentioned.
  • Figure 2 shows a white powder obtained by dissolving 1650 g of Eudragit E100 (trade name, Rohm GmRH) and Tween80 at a ratio of 10: 1 in 2000 g of a mixture of lmol / 1 hydrochloric acid solution and ethanol (5:12) (5:12). (See Example 1, "E-SD”) is mixed with trypsin, and the structural change of trypsin before and after mixing is measured using a circular dichroism dispersometer. is there.
  • Fig. 3 is a chart showing the change in the molecular weight distribution of trypsin measured by using an intermolecular interaction analysis system using ultracentrifugation for the structural change of trypsin before and after mixing trypsin and E-SD.
  • FIG. S ' is the sedimentation coefficient, and the molecular weight is calculated based on the peak value.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E used in the present invention was prepared as follows, but the aminoalkyl methacrylate copolymer E of the present invention is limited by these reference examples. Not something.
  • Eudragit TMEPO (2.9 g), which is a fine powder of Eudragit TM E , was added to 50 g of purified water to prepare a test solution.
  • Eudragit TM E in the test solution was completely dissolved.
  • a solution obtained by dissolving 0.25 g of Tween80 in this solution was freeze-dried using an FD-81 freeze dryer (manufactured by Tokyo Rika Kikai) to obtain a white freeze-dried product. When this product lg was added to 15 g of purified water, it was completely dissolved.
  • solution C A 0.5% carbopol solution was prepared (solution C).
  • Solution A was mixed with solution B or solution C and shaken immediately.
  • the viscosities of the solutions at 0 and 3 hours after mixing were measured with a viscometer.
  • Example 1 Male Wistar X-ray rats (10 weeks old) were laparotomized under anesthesia with pentoparbital (trade name: Somnopentyl, manufactured by Schering-Brow), and the colon and anus were tied with a thread to form a large intestinal loop.
  • pentoparbital trade name: Somnopentyl, manufactured by Schering-Brow
  • 6 mg of Bovine insulin and 400 mg of E'SD were dissolved in 16 ml of physiological saline (2% solution of E-SD) to prepare a solution of the present invention. This solution was administered to the large intestine and small intestine loops at a dose equivalent to 100 g / kg as insulin.
  • 0.25 ml of blood was collected from the jugular vein, and the plasma glucose concentration was measured.
  • the plasma glucose concentration before administration was set at 100, and the plasma glucose reduction (D,% of initial *) up to 3 hours after administration was calculated. D was calculated by subtracting the area AUC (% of initial * h) under the plasma glucose concentration-time curve up to 3 hours after administration from the AUC when only physiological saline was administered.
  • a solution prepared by dissolving 6 mg of bovine insulin in 20 ml of physiological saline was administered to the large intestine loop at a dose of 600 ⁇ ⁇ / kg as insulin, or 2 ml of physiological saline was administered as a control.
  • the plasma glucose concentration was measured in the same manner as described above (Glucose CII Test Co., Wako Pure Chemical Industries).
  • Example 2 Args-vasopressin 0.2 mg and E'SD 400 mg were dissolved in physiological saline 20 ml to prepare a solution of the present invention. This solution was administered into the large intestine and small intestine loops in an amount of 100 / kg as Arg 8 -vasopressin. At 0.5, 1, 1.5, and 2 hours after administration, 0.4 ml of blood was collected from the jugular vein, and the concentration of Arg 8 -vasopressin in plasma was measured.
  • a solution prepared by dissolving 0.2 mg of Arg 8 -vasopressin in 20 ml of physiological saline was administered to the large intestine and small intestine loops at a dose of 100 g / kg equivalent as Arg 8 -vasopressin, and the same Arg 8 -vasopressin concentration was measured.
  • AUC was significantly increased when both vasopressin and E_SD were administered compared to when only vasopressin was administered, and AUC was significantly increased with colon administration. Therefore, it is suggested that E-SD improves oral absorption of vasopressin.
  • Example 3 1.5 g of Salmon Calcitonin (sCT) and 400 mg or 200 mg of E-SD were dissolved in 20 ml of a 1% aqueous gelatin solution to prepare a solution of the present invention. This solution was injected into the large intestine and small intestine loops at a dose of 0.6 g / kg as sCT. At 0, 1, 2, 3 and 4 hours after administration, 0.4 ml of blood was collected from the jugular vein and the calcium concentration in plasma was measured.
  • sCT Salmon Calcitonin
  • a solution prepared by dissolving 1.5 ⁇ m of sCT in 20 ml of 1% aqueous gelatin solution was administered to the large and small intestine loops at a dose of 0.6 g / kg as sCT, or only 1% aqueous gelatin solution was administered.
  • the plasma calcium concentration was measured as described above.
  • the same test as above was performed using carbopol-sodium salt 100 mg instead of E-SD.
  • the substrate mass in the test solution up to 20 minutes was quantified by UV measurement (256 nm).
  • the substrate decomposition rate constant K (% / min) was calculated by calculating the slope of the time-residual group mass line, assuming that the enzymatic decomposition reaction was based on a linear equation.
  • Example 4 To a mixed solution of 0.3 ml of a trypsin PBS solution (0.048 mg / ml) and 1.5 ml of an E-SD aqueous solution, 0.3 ml of a PBS solution of N--benzoylarginine ethylester (1 mg / ml) was added, The base mass in the test solution after addition was measured in the same manner as above, and the K value was calculated. Three types of E-SD aqueous solutions were prepared so that the E-SD concentrations in the test solution were 5, 10, and 20 mg / ml, respectively.
  • the K value decreased in a manner dependent on the amount of E-SD added, and was reduced to about half when E-SD was added at 20 mg / ml compared to when no E-SD was added.
  • the results showed that the addition of E-SD reduced the enzyme activity of trypsin. Therefore, it was shown that the amino-alkyl methyl acrylate copolymer E to which the acid was added was useful as a digestive enzyme degradation inhibitor for bioactive peptide proteins.
  • the state of the ⁇ -order structure of a trypsin phosphate buffer solution (0.6 mg / mL) was measured using a circular dichroism spectrometer (JASCO) at a CD spectrum of 190-250 nm. .
  • trypsin phosphate buffer solution (0.6 mg / mL) and E-SD
  • An equal volume of an acid buffer solution (10 mg / mL) was mixed and allowed to stand for 30 minutes, and then the CD spectrum was measured using a circular dichroism analyzer to examine the structural change of trypsin.
  • the time-dependent change in the distribution of absorbance at 280 mn of a 1: 1 mixture of E_SD and E_SD solution (2.5 mg / mL) was measured every 15 minutes.
  • the rotation speed was 45,000 rpm.
  • the results were analyzed by the time-derivative method, and the apparent sedimentation coefficient s and its distribution g (s) were calculated.
  • Example 5 elastase in PBS 0.021 mg / ml 0.1 ml and E_SD aqueous solution 1.4 ml, succinyl- (L-alanyl ) 3 -4-nitroanilide in PBS (0.2 mg / ml) 0.6 ml was added, the base mass in the test solution after the addition was measured in the same manner as above, and the K value was calculated.
  • Three types of E-SD aqueous solutions were prepared so that the E-SD concentrations in the test solution were 5, 10, and 20 mg / ml, respectively.
  • the K value decreased depending on the amount of E-SD added, and decreased to about half when E-SD was added at 20 mg / ml compared to when no E-SD was added.
  • Insulin 500U (17.8 mg) was encapsulated in a hard gelatin capsule (# 0, CAPSUGEL M).
  • the capsule was orally administered to a beagle dog (15-24 months old) together with 30 ml of water under fasting conditions.
  • a dalkose measurement kit Glucose CII Test Co., Wako Pure Chemical Industries.
  • the plasma glucose concentration before administration was set at 100, and the plasma glucose decrease (D,% of initial * h) and the minimum glucose concentration (Cmin,% 'of initial) after administration up to 8 hours were calculated.
  • D is the one-hour plasma glucose concentration curve up to 8 hours after administration.
  • Insulin 500U I7.8mg
  • E'SD125mg E'SD125mg
  • DL-malic acid 50mg DL-malic acid 50mg
  • polyethylene glycol 6000 hereinafter PEG6000
  • the tablet of the present invention was prepared by molding in 2 .
  • the tablets were orally administered to beagle dogs under the same conditions as above, blood was collected, and the plasma glucose concentration was measured. D and Cmin were calculated from the obtained changes in plasma glucose concentration in the same manner as in the control example.
  • Example 7 A core tablet was prepared by mixing 500 U (I7.8 mg) of insulin, 125 mg of E-SD, and 57.2 mg of DL-malic acid, and molding the mixture with an oil press at a compression pressure of 40 kg / cm 2 .
  • I got Polyethylene oxide (trade name: Polyox-WSR303, manufactured by Union Power Ibid Co., Ltd .: PEO) 100 mg of PEG and 200 mg of PEG6000 are mixed to prepare a PEOZPEG mixed powder, and half of the powder is added to a tableting die. It was placed in the center of the mortar.
  • the tablet of the present invention having an outer layer was prepared by molding with an oil press at a tableting pressure of 40 kg / cm 2 .
  • the nucleated tablet was orally administered to a beagle dog under the same conditions as above, blood was collected, and plasma glucose concentration was measured. D and Cmin were calculated in the same manner as in Control Example 5 from the obtained changes in plasma glucose concentration.
  • Example 6 With insulin alone, there was almost no decrease in blood glucose levels up to 8 hours after administration. On the other hand, in both Example 6 and Example 7, an increase in the D value and a decrease in the Cmin value were observed, and the oral administration of E-SD together with insulin showed a tendency to decrease the blood glucose level.
  • the tablet that dissolves the active ingredient in the small intestine or large intestine (Example 7) is more effective than the tablet that disintegrates in the stomach (Example 6). Since the dissolution and dispersion of -SD could be suppressed, the decrease in blood glucose level tended to increase. From these results, it was shown that the effect of insulin by oral administration can be improved by using acid-added aminoalkyl methacrylate copolymer E.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E used as an active ingredient in the present invention is useful as an inhibitor for the degradation of bioactive peptides by digestive enzymes.
  • the aminoalkyl methyl acrylate copolymer E used as an active ingredient in the present invention comprises a gastrointestinal mucosa and a mucous layer distributed on the mucosa of the gastrointestinal tract or the mucosa thereof, and a viscosity-reducing agent for the mucus layer distributed on the gastrointestinal mucosa.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E used as an active ingredient in the present invention has an action of improving the permeability of a bioactive peptide in a gastrointestinal mucosa and / or a mucus layer distributed on the mucous membrane. So bioactive buchi It is useful as a superior oral absorption improver for the drug.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an effect that the amino alkyl methacrylate copolymer E suppresses the degradation of the physiologically active peptide, and reduces the viscosity of the mucus layer in the gastrointestinal mucosa and / or mucus layer distributed on the mucosa.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful as providing a versatile formulation technique, for example, it can be applied to several kinds of bioactive peptides such as insulin, calcitonin, and vasopressin. '

Description

明 細 書
経口吸収改善用医薬組成物 技術分野
本発明は、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを有効成分とする、 消化酵素による生理活性ペプチドの分解抑制剤に関する。 また本発明は、 アミ ノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E を有効成分とする消化管粘膜上に分 布する粘液層の粘性低下剤に関する。 さらに本発明は、 アミノアルキルメ夕ァ クリレートコポリマー E を投与することにより、 （1)生理活性ペプチドが消化管 粘膜及びノ又はその粘膜上に分布する粘液層において消化酵素により分解され ることを抑制する方法、 （2)消化管粘膜上に分布する粘液層の粘性を低下させる 方法、 (3) 消化管粘膜上に分布する粘液層の粘性を低下させ、粘液層における生 理活性べプチドの透過性を向上させる方法、 （4)消化管粘膜における生理活性べ プチドの透過性を向上させる方法に関するものである。 さらにまた本発明は、 生理活性べプチド及びアミノアルキルメタァクリレートコポリマー E を含有し てなる経口吸収改善用医薬組成物、 詳細には生理活性ペプチド、 アミノアルキ ルメタァクリレートコポリマー E、 及び酸性物質を含有し、 該三成分が近接し、 かつ少なくとも該ポリマー及び酸性物質が均一に配合されてなる経口吸収改善 用医薬組成物に関するものである。 背景技術
経口投与された薬物は、速やかに食道を通過して胃に到達する。胃壁は粘膜、 筋層、 漿膜の三層より構成されているが、 小腸と異なり吸収の有効面積は小さ いので、一部薬物を除いて吸収部位としての役割は小さいとされている。一方、 ヒトの小腸は十二指腸、 空腸、 回腸からなり、 消化管中最も長く、 吸収に有効 な表面積が大きいので、 多くの薬物にとって吸収に適した部位となっている。 しかし、 脂質二重層で構成された形質膜をもつ上皮細胞が消化管粘膜部位の表 面を非常に密に覆っているので、 水溶性の高い薬物や高分子薬物の場合には吸 収が大きく制限される。 また、 消化管粘膜の他、 常時消化管粘膜を覆っている 粘液層も、 パソプレツシンなどの生理活性べプチドの消化管吸収を阻害するバ リアとなっている。 従って、 経口投与された薬物は、 前記消化管の粘膜表面を 覆う粘液層及び粘膜の二つのパリアを通過して初めて生体内吸収されることに なる。 生理活性ペプチドの場合、 吸収部位に到達する前に消化管粘膜及び/又 は粘膜上に分布する粘液層及び/又は粘液上に存在する分泌された消化酵素に より分解されるため、 上記二つのバリアの他さらに消化酵素がパリアとなる。 生理活性べプチドを消化管から分解されずに吸収させる技術は古くからの課 題であるが、 未だ確立された技術はない。 生理活性ペプチドの経口吸収を促進 させる技術として、 例えば以下の方法が知られている。
そのひとつとして、 例えば界面活性作用を有する胆汁酸塩類 (WO9606635)、 しょ糖脂肪酸エステルや、炭素数 8〜18のァシル基を有する 0-ァシル -L-カルニ チン類 (US4，537，772)などの非イオン性界面活性剤、 あるいはラウリル硫酸ナト リゥム (SLS)などの陰イオン性界面活性剤を使用する方法、 また胆汁酸塩類と SLSを併用する方法 (Pharm. Res., 7， No. 9， Suppl., S157, 1990)が挙げられる。 該方法は細胞膜の流動性を高めることから水溶性の高い物質の吸収を促進する 方法であるが、 細胞障害性の問題等によって実用化には至っていない (Journal of Controlled release, 29, 253, 1994)。
EDTA (J. Pharm. Pharmacol., 51, No. 11, 1241-50, 1999)、 EGTAなどのキ レート剤、あるいはトリプシン阻害剤 (J. Pharm. Pharmacol., 50, No. 8， 913-20, 1998)などの酵素阻害剤を使用する方法も挙げられる。 該方法はカルシウムィォ ンを引き抜くことにより細胞間隙をルーズとし高分子物質の膜透過性を促進す る方法であるが、 生理的 pH (中性付近)においては比較的高濃度でないと吸収効 果は発現されず、 またカルシウムイオンが引き抜かれることによる粘膜障害も 報告されている。
ィンスリンをカプロン酸で修飾する方法も挙げられる (J. Pharm. Sci., 84, No. 6, pp. 682-687, 1995)。該方法は各々の生理活性べプチドと高級脂肪酸あるいは そのエステルとを合成により修飾する方法であり、 別途合成という煩雑な工程 を伴う方法となり、 また修飾によりペプチドの活性は低下する。
ポリカーボフィル、 カーボポ一ル、 あるいは (メト)アクリル酸一マレイン酸共 重合体 (US6，004，575)等のポリアクリル酸ゲル基剤やキトサン等の高分子物質 を使用する方法も挙げられる。 該方法は細胞間隙をルーズにさせることにより 生理活性ペプチドの吸収を促進する方法であるとされている。 ボリアクリル酸 ゲル基剤は金属ィオンとがキレートを形成することによつて消化酵素による生 理活性ペプチドの分解を抑制することができるとされている (Int. J. Pharm., 141, pp. 39-52, 1996)。 しかし、 該基剤はポリマー自体が比較的低濃度であって も高い粘性を示すことから、 該基剤を使用しての実用化は難しいとされている。 そのため、 ポリアクリル酸ゲル基剤の粘性を低下させたものとして US6,004,575 に記載された (メト）アクリル酸一マレイン酸共重合体が挙げられ るが、 該ポリマーは構造上カルボキシル基を多数有しているため、 該ポリマー の使用は消化管粘膜に分布する粘液層の粘性を増大させると考えられる。
キトサンについては、 細胞間隙をルーズにすることにより吸収を促進するこ とが報告されている (Int. J. Pharm, 185, 1， pp. 73-82, 1999)。 しかし、 キトサン は生理活性ペプチドの分解酵素の阻害作用を有しておらず (Int. J. Pharm, 159, pp.243-253, 1997)、 また消化管粘膜上に分布する粘液層と相互作用して、 粘液 層における物質の透過性を低下させる（Eur. J. Pharm. Sci.， 8, No. 4, 335-43, 1999)ことから、キトサンを使用したとしても経口吸収が十分得られるとは考え られない。
薬物の経口吸収を改善するためァミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを使用する技術として、 さらに以下の方法が知られている。
国際公開パンフレツト WO00/43041A1号には、胆汁酸と難吸収性複合体を形 成し吸収されにくい薬物とアミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー: E とを 含有してなる経口吸収改善医薬組成物に関する発明が具体的に記載されている。 また、 同パンフレットには、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E 及 び界面活性剤を溶媒に溶解又は懸濁させ、 該溶液を噴霧乾燥してなる医薬組成 物に関する発明も開示されている。 しかしながら、 本願発明の有効成分である アミノアルキルメタアタリレ一トコポリマ一 E が、 ①消化管粘膜及び/又はそ の粘膜上に分布する粘液層において、 生理活性べプチドの消化酵素による分解 を阻害 (抑制)する作用、②消化管粘膜及び/又はその粘膜上に分布する粘液層の 粘性を低下させる作用 (粘液層において、 生理活性べプチドの透過性を向上させ る作用)、 ③消化管粘膜において、 生理活性ペプチドの透過性を向上させる作用 等、 三つの作用を併せ持つことについては、 開示もなければ示唆もない。
国際公開パンフレット WO00/02574A1号には、高分子医薬品、 およびカチォ ン性ポリマ一としてァミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー E等を含有し てなる粉末状経粘膜投与製剤に関する発明が開示されている。 しかしながら、 実施例では経鼻投与製剤のみが製造され、 かつ経鼻粘膜吸収に関する効果のみ が確認されているに過ぎず、ァミノアルキルメ夕ァクリレートコポリマ一 Eが、 他の経粘膜からの生理活性べプチドの吸収、 特に経口投与製剤としたときの生 理活性ペプチドの吸収について、 効果を奏することは一切開示されていない。 一方、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E は、 ローム社によって 開発された、 メタアクリル酸メチルとメタアタリル酸ブチル及びメ夕アクリル 酸ジメチルアミノエチルの共重合体であり、 オイドラギット TM E100あるいは オイドラギット TM EPO (いずれも Riihm GmbH社)の商品名で市販されている 高分子物質であり、 平均分子量は 150,000である (医薬品添加物規格、 F76-77、 1998年、 薬事日 ¾千土； Handbook of Pharmaceutical Ecipients second edition p362-366, 1994, American Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press, London) 0
アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 Eは、 ① 胃液で速やかに溶解す る、 ② pH5.0以下の緩衝液中では溶解し、 pH5.0以上の緩衝液中ではフィルム が膨潤する等の性質を有し、 錠剤 ·顆粒の苦味や色に対する隠蔽、 防湿等の用 途に汎用されている著名なフィルムコーティング基剤の一種である。 従来、 ァ ミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 Eは、薬物の苦味や色に対する隠蔽、 防湿の用途の他、 薬物の可溶化等の用途に用いられている。
従って、 生理活性ペプチドに関し、 消化管で分解されずに吸収させる技術の 提供は、 今なお要望されている。 発明の開示
このような技術水準下に、 本発明者らは、 インスリンやカルシトニンなどの 生理活性べプチドの経口製剤を開発する目的で鋭意検討を行つた結果、 生理活 性べプチドが消化管内の酵素で分解されることに加え、 消化管粘膜上に分布す る粘液層において生理活性べプチドの透過性が低下 (拡散が低下)することを知 つた。 そこで、 本願発明者らは、 従来から消化管粘膜における薬物の透過性を 向上させる物質として知られている力一ポポールを用いて検討を行ったところ、 カーボポールと粘液層における成分とが相互作用し粘液層の粘性を高めること を知った。 粘液層の粘性が高まると、 それに伴い生理活性ペプチドの拡散速度 は低下し、 生理活性べプチドが粘液層を透過して粘膜に到達する迄の時間が延 長することを意味する。 粘性が高まることは、 生理活性ペプチドが消化管内の 分解酵素と接触する時間が延長することを意味する。 従って、 本発明者らは、 粘膜層における粘性の増加は、 粘液層及び Z又は粘膜における生理活性べプチ ドの透過性が低下するため、 生理活性べプチドが消化酵素によって分解されや すくなり、 その結果生体内吸収性が低下すると考えている。
ところで、 出願人は、 胆汁酸と難吸収性複合体を形成し経口吸収が低下する 薬物に関し、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 Eが該複合体の形成 を阻害し及び Z又は複合体を解離させる作用を有するとの知見を得、 特許出願 を行った (国際公開パンフレット WO00/43041Al)。 出願人は、 継続して検討を 行い、 ァミノアルキルメ夕ァクリレートコポリマ一 E を有効成分とする消化管 粘膜及び/又はその粘膜上に分布する粘液層における薬物透過性を向上させる 経口吸収改善剤、 酸性物質の共存下アミノアルキルメタァクリレートコポリマ — E を含有する医薬組成物が消化管粘膜及び/又は粘膜上に分布する粘液層に おける薬物透過性を改善させることができるとの知見を得、 特許出願を行った (PCT/JP01/06135、 U.S.S.N.09/907, 557(2001年 7月 16日出願))。 本願発明者 らは、 さらに継続して検討を行った結果、 アミノアルキルメタァクリレートコ ポリマー E は、 ①消化管粘膜及び/又はその粘膜上に分布する粘液層及び/又 はその粘液上の管腔内の部位において、 生理活性べプチドの分解酵素による分 解を阻害 (抑制)する作用、②消化管粘膜及び Z又はその粘膜上に分布する粘液層 の粘性を低下させる作用 (粘液層において、 生理活性べプチドの透過性を向上さ せる作用)、 ③消化管粘膜において、 生理活性ペプチドの透過性を向上させる作 用を同時に併せ持つとの新規な知見を得た。
該現象の原因については未だ詳かではないが、 溶液状態のアミノアルキルメ 夕ァクリレートコポリマー Eが蛋白分解酵素に結合して活性中心を保護するこ とにより酵素活性を低下させるか、 蛋白分解酵素の高次構造を変化させるか、 あるいは生理活性ペプチドを蛋白分解から保護するように作用していると考え られる。 また、 溶液状態のアミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eが薬 物透過に先駆けて粘液層及び Z又は粘膜に送達されることによって、 これらに 含まれる成分の薬物との相互作用を妨げるか、 あるいは粘液の成分に作用して 粘性を低下せしめた結果、 透過性を亢進することにより、 上皮細胞及び 又は 細胞間隙での薬物透過性を向上させることに起因しているものと考えられる。 本発明者らは、 上記三つの作用を同時に併せ持つァミノアルキルメ夕ァクリ レートコポリマ一 E であれば、 従来消化管内酵素で活性が失われると考えられ ていた生理活性ペプチドの経口製剤の提供を初めて可能ならしめるのではない かと考え、 さらに継続して鋭意検討を行った結果、 アミノアルキルメタァクリ レートコポリマー E と生理活性ペプチドと酸性物質とを必須の配合成分とし、 該配合成分を近接させ、 しかも好ましくはこれらの三成分、 少なくともァミノ アルキルメタァクリレートコポリマー E と酸性物質とを均一に配合し、 消化管 管腔内あるいは消化管の粘液層及び Z又は粘膜においてこれらの物質を溶液状 態で送達させることが可能であり、 かつ生理活性べプチドの経口吸収性を著し く改善することを知見した。 本発明はこれらの知見に基づいて完成されたもの である。
すなわち、 本発明は、
1. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを有効成分とする、消化酵素 による生理活性べプチドの分解抑制剤、
2. 酸性物質の共存下に使用する上記 1記載の分解抑制剤、
3. 消化酵素が、 トリプシン、またはエラスターゼである上記 1記載の分解抑制 剤、
4. ァミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの使用量が、生理活性べプチ ド 1重量部に対し 0.1重量部以上である上記 1記載の分解抑制剤、
5. 酸性物質が、 該物質 lgを水 50mlに溶解するとき、 該溶液の pH値を 6以 下とするものである上記 2記載の分解抑制剤、
6. 酸性物質の添加量が、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの塩基 性基の 10%以上を中和する量である上記 2記載の分解抑制剤、
7. アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E を有効成分とする消化管粘 膜上に分布する粘液層の粘性低下剤、
8. 酸性物質の共存下に使用する上記 7記載の粘性低下剤、
9. ァミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの使用量が、生理活性べプチ ド 1重量部に対し 0.1重量部以上である上記 7記載の粘性低下剤、
10. 酸性物質が、該物質 lgを水 50mlに溶解するとき、該溶液の pH値を 6以 下とするものである上記 8記載の粘性低下剤、
11. 酸性物質の添加量が、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの塩 基性基の 10%以上を中和する量である上記 8記載の粘性低下剤、
12. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを投与し、 消化酵素による 生理活性べプチドの分解を阻害することにより、 生理活性べプチドの分解を抑 制させる方法、
13. 酸性物質の共存下に使用する上記 12記載の方法、
14 消化酵素が、 トリプシン、 またはエラスタ一ゼである上記 12記載の方法、 15. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの使用量が、 生理活性ぺプ チド 1重量部に対し 0.1重量部以上である上記 12記載の方法、
16. 酸性物質が、該物質 lgを水 50mlに溶解するとき、該溶液の pH値を 6以 下とするものである上記 13記載の方法、 ，
17. 酸性物質の添加量が、 アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー Eの塩 基性基の 10%以上を中和する量である上記 13記載の方法、
18. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを投与し、 消化管粘膜及び Z又はその粘膜上に分布する粘液層の粘性を低下させる方法、
19. 酸性物質の共存下に使用する上記 18記載の方法、
20. 生理活性ペプチド、 及びアミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを 含有してなる経口吸収改善用医薬組成物、
21. 生理活性ペプチド、 アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマ一 E、 及び 酸性物質を含有し、 該三成分が近接し、 かつ少なくとも前記ポリマー及び前記 酸性物質が均一に配合されてなる上記 20記載の医薬組成物、
22. 生理活性ペプチド、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、 及び 酸性物質が均一に配合されてなる上記 21記載の医薬組成物、
23. アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 Eの添加量が、 生理活性ぺプ チド 1重量部に対し 0.1重量部以上である上記 21または 22記載の医薬組成物、
24. 酸性物質が、該物質 lgを水 50mlに溶解するとき、該溶液の pH値を 6以 下とするものである上記 21または 22記載の医薬組成物、
25. 酸性物質の添加量が、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 Eの塩 基性基の 10%以上を中和する量である上記 21または 22記載の医薬組成物、
26. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E及び酸性物質が、 造粒され てなる上記 21または 22記載の医薬組成物、 27. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E及び酸性物質が、 製薬学的 に許容されうる溶媒に溶解及び Z又は溶解された後、 該液を噴霧乾燥し得られ た噴霧乾燥物であるか、 または該液を凍結乾燥して得られた凍結乾燥物である 上記 21または 22記載の医薬組成物、
28. アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E及び酸性物質が、 製薬学的 に許容されうる溶媒に溶解及び Z又は懸濁した状態である上記 27記載の医薬組 成物、
29. 製剤としての形態が、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 及び液剤からなる群よ り選択される 1種または 2種以上である上記 21または 22記載の医薬組成物、
30. 生理活性ペプチドが、 消化管酵素により分解されるもの及び Z又は難吸収 性のものである上記 21または 22記載の医薬組成物、
31. 生理活性ペプチドが、 カルシトニン、 インスリン、 またはバソプレツシン である上記 30記載の医薬組成物、
を提供するものである。
本明細書において『消化管』 とは、 十二指腸、 空腸、 及び回腸からなる小腸、 上行結腸、 横行結腸、 下行結腸、 及び S字結腸からなる結腸、 並びに結腸、 及 び直腸からなる大腸を意味する。
本明細書において 『消化管管腔内』 とは、 『消化管』 の粘膜上表面上に分布す る粘液層のさらに表面上の、 例えば食物等が通過する管腔のなかを意味する。 (1)本発明の新規な用途発明について、 以下説明する。
本発明は、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを有効成分とし、（A 一 1) 消化管内のどこか、 例えば消化管粘膜上及び Z又はその粘膜上に分布する 粘液層及び Z又はその粘液層上にあたる消化管管腔内に存在する消化酵素によ る生理活性ペプチドの分解を阻害 (阻害)する用途、 (A-2) 消化管粘膜及び/又 はその粘膜上に分布する粘液層に存在する粘液層の粘性を低下させる作用、 （A -3) (A— 2)の作用に基づいて生理活性べプチドの粘液層における透過性 (拡散） を向上させる用途、 （A— 4) 消化管粘膜における生理活性ペプチドの透過性を向 上させる用途を提供する。
アミノアルキルメタアタリレートコポリマー Eは、単独で使用されるか、 ある いは好ましくは酸性物質の共存下に使用される。 該ポリマーの使用量は、 生理 活性べプチドの分解を抑制する量、 消化管粘膜上に分布する粘液層の粘性を低 下させる量、 あるいは消化管粘膜及び Z又は粘膜上に分布する粘液層において 生理活性べプチドの透過性を改善する量であれば特に制限されない。 配合量 (重 量として)は、 通常 10mg〜3000mg、 好ましくは 25mg〜2500mg、 さらに好ま しくは 50mg〜2000mgである。
なお、該ポリマーの詳細な使用量及び投与態様については、経口吸収改善医薬 組成物に関する発明の開示において説明する。
(2)本発明の方法に関する発明について、 以下説明する。
また、本発明は、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを投与するこ とにより、 （B— 1) 消化管内のどこか、 例えば消化管粘膜及び Z又はその粘膜上 に分布する粘液層及び/又はその粘液上にあたる消化管の管腔内に存在する消 化酵素による生理活性ペプチドの分解を抑制 (阻害)する方法、 (B-2) 消化管粘 膜及び Z又はその粘膜上に分布する粘液の粘性を低下させる方法、 （B_3) (B- 2)の作用に基づいて、 粘液層において生理活性べプチドの透過性 (拡散)を向上さ せる方法、 （B— 4) 消化管粘膜における生理活性ペプチドの透過性を向上させる 方法を提供する。
アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eは、単独で使用されるか、 ある いは好ましくは酸性物質の共存下に使用される。 該ポリマーの使用量は、 生理 活性べプチドの分解を抑制する量、 消化管粘膜上に分布する粘液層の粘性を低 下させる量、 あるいは消化管粘膜及び Z又は粘膜上に分布する粘液層において 生理活性べプチドの透過性を改善する量であれば特に制限されない。 配合量 (重 量として)は、 通常 10mg〜3000mg、 好ましくは 25mg〜2500mg、 さらに好ま しくは 50mg〜2000mgである。
なお、該ポリマーの詳細な使用量及び投与態様については、経口吸収改善医薬 組成物に関する発明の開示において説明する。
上記本発明の新規な用途に関する発明、 あるいは新規な方法に関する発明に 基づいて医薬組成物とした場合、 初めて生理活性ペプチドの経口吸収を改善し た医薬組成物を提供することができることは、 予想外である。
本明細書において 『近接』 とは、 本発明の目的の範囲内、 すなわち消化管粘 液層及び Z又は粘膜における生理活性ペプチドの透過性を改善し経口吸収を改 善しうる程度に、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、 及び酸性物質 (好ましくは、 更に生理活性ペプチドを含む)が均一に配合され、 固体状態、 あ るいは液体状態において、 各成分が相互に近く存在している状態を意味する。 従って、 例えば生理活性べプチドが酸性物質等との接触により安定性が低下す る場合、 上記状態を採用し得る程度に、 例えば生理活性ペプチドが加工された 態様 (例えば糖類、 デンプン、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性 物質により被覆された態様等）も本願発明の範囲内に含まれる。
本明細書において『均一に』 とは、 例えば、 図 l (l-2a)のように生理活性ぺプ チド、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E、 及び酸性物質（生理活性 ペプチドは好ましい態様として含まれる）が散在したようなものであっても、 図 l (l-2b)のように全体として各成分が一様な状態を意味する。 逆に、 生理活性、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E、及び酸性物質をそれぞれ層積し た三層錠などのように、 各成分が偏在しているような状態は 『均一に』 ではな い。 また 『均一に配合』 とは、 製剤分野において自体公知の方法により配合さ れる状態、 例えば、 各成分が物理混合、 噴霧乾燥法、 凍結乾燥法、 造粒法 (湿式 造粒法、 乾式造粒法）により製造された固体組成物、 あるいは各成分が例えば水 など製薬学的に許容され得る溶媒に懸濁及び Z又は溶解した液体組成物が挙げ られる。 図 1 は、 実施態様の一部を示すが、 これら実施態様を限定するもので はない。
なお、 本発明の分解抑制剤や粘性低下剤、 または分解抑制剤あるいは粘性低 下剤を含有してなる経口吸収改善用医薬組成物は、 上記アミノアルキルメ夕ァ クリレートコポリマー E のみからなることもでき、 また該ポリマ一を製薬学的 に許容される担体と共に含む製剤形態とすることもできる。
すなわち、 本発明の分解抑制剤や粘性低下剤は、 上記ポリマーを必須成分と して、 また分解抑制剤あるいは粘性低下剤を含む経口吸収改善用医薬組成物は、 生理活性ペプチドとアミノアルキルメタァクリレートコポリマー E とを必須成 分として、 それぞれ製薬学的に許容される通常の製剤担体と共に用いて、 一般 的な医薬組成物の形態として実施することができる。 担体としては、 製剤の使 用形態に応じて、 通常使用される増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等の希釈剤 あるいは安定化剤等の賦形剤を例示することができ、 これらは医薬製剤の投与 単位形態に応じて適宜選択使用される。
上記医薬製剤の投与単位形態としては、 各種の形態が治療目的に応じて選択 でき、 その代表的なものとしては錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆 粒剤、 カプセル剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 等が挙げられる。
(3) 本発明の経口吸収改善医薬組成物に関する発明について、 以下説明する。 本発明は、 生理活性ペプチド及びアミノアルキルメタァクリレートコポリマー E を含有してなる経口吸収改善用医薬組成物、 好ましくはァミノアルキルメタ ァクリレートコポリマー E と酸性物質とを均一に配合することによって、 特に 消化管の中性乃至弱アルカリ性の部位において該ポリマーを溶解させるため、 該ポリマーに、 該ポリマーの塩基性基の 10%以上を中和する量の酸性物質を均 一に配合してなる経口吸収改善用医薬組成物を提供する。 本発明の、 生理活性 ぺプチド及びァミノアクリルメタァクリレートコポリマ一 Eを含有してなる (好 ましくは、 さらに酸性物質が均一に配合されてなる経口吸収改善用医薬組成物） は、 （C— 1) 消化管の中性乃至弱アルカリ性の部位においても該ポリマーを溶解 させることができることから、 消化管内で分解される生理活性ペプチド、 消化 管内で酵素により分解され、 また消化管粘膜上に分布する粘液層において透過 性が低下する生理活性ペプチドについて、経口吸収を改善することができる、 (C 一 2)—般に生理活性べプチドの種類により至適吸収部位は異なるため至適吸収 部位を考慮した製剤設計が必要となるが、 小腸上部の十二指腸、 空腸及び回腸 等、 有効吸収面積の大きな小腸においては勿論のこと、 水分の少ない消化管下 部の結腸 (上行結腸、 横行結腸、 下行結腸、 及び S字結腸を含む)、 あるいは直 腸などの大腸においてもァミノアルキルメ夕ァクリレートコポリマ一 E は溶解 することができるため、 消化管全体を生理活性べプチドの有効吸収部位とする ことができる、 （C一 3) アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eには、 消 化管の粘液層及び Z又は粘膜における成分と生理活性ペプチドとの相互作用に 基づく、 粘液層における生理活性べプチドの透過性の低下を抑制することがで きる、 （C— 4) 生理活性ペプチドの分解酵素による分解を抑制する作用及び Z又 は遅延させる作用により、 生理活性べプチドの経口吸収を改善することができ る等の効果を奏するものである。
本発明に用いられる生理活性べプチドとしては、 疾病の治療又は予防に提供 されるペプチド、 タンパク質及びこれらの誘導体であれば特に制限されない。 生理活性ペプチドとして、 例えば、 インスリン、 カルシ卜ニン、 アンギオテン シン、 バソプレシン、 デスモプレシン、 LH— RH (黄体形成ホルモン放出ホルモ ン）、 ソマトス夕チン、 グルカゴン、 才キシ卜シン、 ガストリン、 シクロスポリ ン、ソマトメジン、セクレチン、 h—ΑΝΡ (ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド）、 ACTH (副腎皮質刺激ホルモン）、 MSH (黒色素胞剌激ホルモン）、 /3—エンドル フィン、 ムラミルジペプチド、 エンケフアリン、 ニューロテンシン、 ボンべシ ン、 VIP (血管作用性腸ペプチド）、 CCK- 8 (コレシストキニン一8)、 PTH (副甲 状腺ホルモン）、 CGRP (カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、 TRH (チロトロピ ン放出ホルモン）、 エンドセリン、 hGH (ヒト成長ホルモン）、 またインターロイ キン、 インタ一フエロン、 コロニー刺激因子、 腫瘍壊死因子等のサイト力イン 類、 及びこれらの誘導体等が挙げられる。 該ペプチド、 タンパク質とは、 天然 由来のもののみならず、 薬理学的に活性な誘導体及びこれらの類似体も含まれ る。 例えば、 本発明で対象とするカルシトニンには、 サケカルシトニン、 ヒト カルシトニン、 ブタカルシトニン、 ゥナギカルシトニン、 及びニヮトリカルシ トニンなどの天然に存在する生成物のみならず、 それらの遺伝子組み替え体等 も含まれる。 また、 ィンスリンではヒトインスリン、 ブ夕インスリン、 ゥシィ ンスリンのみならずそれらの遺伝子組み替え体等も含まれる。
生理活性べプチドの配合量は、 疾病の治療または予防上有効な量であれば特 に限定されない。
本発明において、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eが医薬組成 物中に配合されるときの状態は、 生理活性ペプチドと近接し、 かつ後記酸性物 質と均一に配合される状態であれば特に制限されない。 該状態としては、 例え ば、 該ポリマー自体の粉末等の固体、 あるいは該ポリマーを水に懸濁及び Zま たは溶解した水溶液等の液体などが挙げられる。 粉末化する方法としては自体 公知の方法、 例えば、 粉碎法、 噴霧乾燥法、 凍結乾燥法、 湿式造粒法、 乾式造 粒法などが挙げられる。 該ポリマーの溶解補助剤として、 後記酸性物質を添加 することが好ましい。 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E は遊離ァ ミノ基を有してもよく、 可溶性塩でもよい。 可溶性塩の場合、 アミノアルキル メタァクリレートコポリマー Eを酸と共に溶解、 または溶解及び懸濁した溶液 を、 噴霧乾燥または凍結乾燥することにより調製されることが好ましい。 アミ ノアルキルメタァクリレートコポリマー E には、 界面活性剤が含有されていて もよい。 添加される界面活性剤は、 通常製薬的に許容され、 該ポリマーの撥水 性を軽減させるものであれば特に制限されない。 かかる界面活性剤としては、 例えば、 非イオン性界面活性剤 (例えば、 ポリオキシエチレン系界面活性剤 (例 えばポリソルベート 80、 ステアリン酸ポリオキシル 40、 ラウロマクロゴール、 ポリオキシェチレン水添硬化ヒマシ油 (HCO— 60)、 ショ糖脂肪酸エステル等)、 イオン性界面活性剤（ァニオン性界面活性剤 (例えば、 ラウリル硫酸ナトリウム 等)、 カチオン性界面活性剤 (例えば、 塩化ベンザルコニゥム等)、 両性界面活性 剤（レシチン等)）等が挙げられる。 これらは、 1種または 2種以上適宜混合して 用いることもできる。 かかる界面活性剤の配合量としては、 該ポリマ一の撥水 性を軽減する量であれば特に制限されないが、通常該ポリマ一 1重量部に対し約 0.01〜10重量部であり、 好ましくは約 0.01〜5重量部であり、 さらに好ましく は約 0.05〜1重量部である。 ァミノアルキルメ夕ァクリレートコポリマー E (所 望により界面活性剤を含む）を溶解または懸濁させる溶媒としては、 通常製薬的 に許容され得る溶媒であれば特に制限されないが、例えば水、有機溶媒 (例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 アセトン等）、 水と有機溶媒との 混液等が挙げられる。 また、 本発明の医薬用組成物には、 医薬品添加物として 使用される各種陚形剤、 その他の添加剤を含むこともできる。 賦形剤あるいは 添加剤としては、 例えば乳糖、 デンプン等の増量剤が挙げられる。
アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E の配合量は、 生理活性べプチ ドの配合量との関係において適宜調整されれば特に制限されないが、 通常生理 活性べプチド 1重量部に対し 0.01重量部以上であり、好ましくは 0. 1〜1000000 重量部であり、 さらに好ましくは 0.5〜： L00000重量部であり、 さらにより好ま しくは：!〜 100000重量部である。配合量 (重量として)は、通常 10mg〜3000mg、 好ましくは 25mg〜2500mg、さらに好ましくは 50mg〜2000mgである。なお、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E には、 さらに一層の吸収促進を 目的とし界面活性剤を配合させることもできる。 かかる界面活性剤としては、 非イオン性界面活性剤（例えば、 ポリォキシエチレン系界面活性剤 (例えばポリ ソルベート 80、 ステアリン酸ポリオキシル 40、 ラウロマクロゴール、 ポリオキ シエチレン水添硬化ヒマシ油（HCO— 60)、 ショ糖脂肪酸エステル等）、 イオン 性界面活性剤 (ァニオン性界面活性剤 (例えば、 ラウリル硫酸ナトリウム等)、 力 チオン性界面活性剤 (例えば、 塩化ベンザルコニゥム等)、 両性界面活性剤（レシ チン等)）等が挙げられる。 これらは、 1種または 2種以上適宜混合して用いるこ ともできる。
本発明に用いられる酸性物質としては、 製薬的に許容され、 かつ水分の存在 下、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E の塩基性基の一部乃至全部 を中和することにより、 該ポリマーを溶解し得るものであれば特に制限されな レ^ 該酸性物質として、 好ましくは該物質 lgを 50mlの水に溶解または懸濁し たときの該溶液の pH値を 6以下とする無機酸及び/または有機酸である。 本 発明に用いられる酸性物質として、 例えば、 塩酸、 リン酸、 リン酸二水素カリ ゥム、 リン酸二水素ナトリウム等の無機酸；クェン酸、 乳酸、 酒石酸、 フマル 酸、 フ夕ル酸、 酢酸、 シユウ酸、 マロン酸、 アジピン酸、 フィチン酸、 コハク 酸、 ダルタル酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 マンデル酸、 ァスコルビン酸、 安息 香酸、 メタンスルホン酸、 力プリン酸、 カブロン酸、 力プリル酸、 ラウリン酸、 ァラキン酸、 エル力酸、 リノール酸、 リノレン酸、 ォレイン酸、 パルミチン酸、 ミリスチン酸、 ステアリン酸等の有機酸；ァスパラギン酸、 グルタミン酸 (好ま しくは L体)、 システィン (好ましくは L体)、 塩酸アルギニン、 塩酸リジン、 グ ル夕ミン酸 (好ましくは L体)塩酸塩等が挙げられる。 これらは 1種または 2種 以上組み合わせて配合することができる。
酸性物質の添加量としては、 水分の存在下、 アミノアルキルメタァクリレー トコポリマー E の塩基性基の一部乃至全部を中和することにより、 該ポリマー を溶解し得る量であれば特に制限されない。 該物質の添加量としては、 通常該 ポリマーの塩基性基の約 10%以上を中和する量であり、 好ましくは約 15%以上 を中和する量であり、 さらに好ましくは約 30%以上を中和する量であり、 さら により好ましくは約 40%以上であり、 最適には 50%以上である。 50%以上酸性 物質が共存した場合、 噴霧乾燥品は長期間保存したときにも凝集が認められず 製造上取扱いやすいので好適である。 該酸性物質の量としては、 該物質の溶解 性及び Z又は酸性度を考慮して適宜調整されるが、 通常アミノアルキルメタァ クリレートコポリマ一 E 1重量部に対し 0.005〜50重量部であり、好ましくは 0.01〜30重量部であり、 さらに好ましくは 0.03〜10重量部である。なお、本発 明に用いられる酸性物質として、 例えば Eudragit E 500gに対して lmol/1塩 酸 312.5gを添加して噴霧乾燥した場合、 以下の計算式（ I )により算出すること ができる。
1 X 312.5 X
(塩酸のモル数） = (KOHのモル数） 式（I )
1000 KOH (56) X=17.49g, 但し 500g中の量であるから、 500で除して
X/lgEudragit E =35mgKOH
実際に Eudragit E lg中のアルカリ値は 163-198mgKOHであるから、 この 時に添加した酸の量は全部のアルカリを中和する量の 15-20%を使用したこと になる。
本発明に用いられるアミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー E と酸性物 質との均一な配合としては、 生理活性ペプチドと近接し、 かつ均一に配合され てなる状態であって、 水分の存在下酸性物質によりアミノアルキルメタァクリ レートコポリマー E が溶解し得る実施態様を採り得る状態であれば特に制限さ れない。 該状態として、 好ましくは生理活性ペプチド、 該ポリマー、 及び該酸 性物質とが均一に配合されてなる状態である。 かかる状態としては、 自体公知 の方法により配合された態様が挙げられる。 例えば、 前記アミノアルキルメタ ァクリレートコポリマ一 E の配合で既に説明した方法により調製されるァミノ アルキルメタクリレートコポリマー E を使用するか、 あるいはアミノアルキル メタァクリレートコポリマー E及び酸性物質、 あるいはアミノアルキルメタァ クリレートコポリマー E 及び酸性物質を生理活性べプチドと共に製薬学的に許 容され得る溶媒 (例えば、 水、 アルコール（メチル—、 ェチルー、 プロピル—、 ブチル—など）あるいはそれらの混液など）に溶解及び/又は懸濁した液を自体 公知の方法、 例えば噴霧乾燥等により粉末とする実施態様、 アミノアルキルメ 夕ァクリレートコポリマー E と酸性物質とを自体公知の方法により混合、 ある いは造粒して混合物とする実施態様、 あるいはアミノアルキルメタァクリレー トコポリマー E と酸性物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に溶解及び Z又は 懸濁した液等の実施態様、 前述の実施態様に更に生理活性ペプチドを配合した 実施態様などが挙げられる。 これら実施態様が具体的に採られ得る医薬組成物 としては、 経口的に投与し得る製剤としての剤形であれば特に制限されない。 かかる製剤として、 例えば、 散剤、 錠剤、 カプセル剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 または液剤、 懸濁剤、 乳剤等を充填したカプセル剤等が挙げられる。 該製剤の 製造法は、 自体公知の方法により行うことができる。 具体的にかかる製剤とし ては、 好ましくは本発明に用いられるアミノアルキルメタァクリレートコポリ マー E及び酸性物質を生理活性べプチドの近傍に存在させるように製剤化した ものが挙げられる。 カプセル剤としては、 例えばアミノアルキルメ夕ァクリレ 一トコポリマー E と酸性物質とを製薬学的に許容される溶媒に溶解及び/又は 懸濁した溶解液/懸濁液、 前記溶解液 Z懸濁液を充填した例えばゼラチンカブ セル等が挙げられる。 混合物としては、 例えばアミノアルキルメタァクリレー トコポリマー E と酸性物質とを自体公知の方法により混合し、 該混合物を生理 活性ペプチドと混合した混合物が挙げられる。 造粒物としては、 例えばァミノ アルキルメタァクリレートコポリマ一 E と酸性物質とを混合し、 例えば水など 製薬学的に許容される溶媒を添加し、 あるいは所望により例えばヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース等を結合剤として添加することにより造粒した造粒物 が挙げられる。 錠剤またはカプセル剤として、 例えば前記混合物や前記造粒物 に、 医薬品賦形剤を配合し打錠して得られた錠剤、 前記造粒物を例えばゼラチ ンカプセルに充填したカプセル剤等が挙げられる。 腸溶性製剤としては、 例え ば前記造粒物を腸溶性物質 (例えば、 メタァクリル酸メチルとメタァクリル酸の 1： 1の共重合体 (商品名：オイドラギット TML、 Rohm GmbH社）、 メタアタリ ル酸メチルとメタァクリル酸の 2： 1の共重合体 (商品名：オイドラギット TM S、 Rohm GmbH社)、ァクリル酸ェチルとメタアクリル酸の 1： 1の共重合体 (商品 名：オイドラギット TM LD- 55、 Rohm GmbH ¾：) , ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク シネート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロース、 シ ェラック、 ゼイン等)で被膜してなる腸溶性製剤、 あるいは前記造粒物を打錠し 得られた錠剤を腸溶性物質 (前記同様)で被覆してなる腸溶性製剤が挙げられる。 このとき、 本発明の医薬組成物には、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 流動 化剤、 分散剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤等の医薬品添加物を適宜 加えることができる。
医薬組成物中、 生理活性ペプチド、 アミノアルキルメタァクリレートコポリ マ一 E、 及び酸性物質の配合割合としては、 疾病の治療または予防上有効な量の 生理活性ペプチド 1重量部に対し、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマ — Eが 0.1〜： L000000重量部（好ましくは 0.5〜： L00000重量部、 さらに好ましく は 1〜： L00000重量部)であり、 及び酸性物質が前記ポリマーの塩基性基の 10% 以上 (好ましくは 15%以上、さらに好ましくは 30%以上、さらにより 40%以上、 好適には 50%以上）を中和する量である。 あるいは、 前記三成分の配合成分は、 医薬組成物中、 疾病の治療または予防上有効な量の生理活性ペプチド 1重量部 に対し、ァミノアルキルメ夕ァクリレ一トコポリマ一 Eが 0.1〜： L000000重量部 (好ましくは 0.5〜： 100000重量部、さらに好ましくは 1〜100000重量部)であり、 及び酸性物質が前記ポリマー 1 重量部に対し、 0.005〜50重量部 (好ましくは 0.01〜30重量部であり、 さらに好ましくは 0.03〜： L0重量部）である。
本発明の経口吸収改善用医薬組成物は、 自体公知の各種製剤に適用すること ができる。具体的な製剤として、例えば、通常の製剤 (錠剤、カプセル剤、液剤、 散剤、 顆粒剤等)、 徐放性製剤 (例えば、 国際公開パンフレット WO94/06414号 参照)、結腸放出製剤 (例えば、 国際公開パンフレット W095/28963号参照)、時 限放出型あるいはパルス放出型製剤（例えば、 WO01/78686A1 号参照 ： PCT/JP01/03229 (2001年 4月 16日出願）、 U.S.S.N. 09/834,410 (2001年 4月 12日出願)、国際公開パンフレット WO93/05771号参照)、微粒子製剤 (例えば、 特表平 10-511957号公報参照)、 粘膜付着型製剤 (例えば、 特開平 5-132416号 公報参照)等が挙げられる。好ましくは、国際公開 WO94/06414号に記載された ハイドロゲル形成徐放性製剤、 国際公開 W095/28963号公報に記載された結腸 放出製剤 (例えば、 本発明の経口吸収改善医薬用組成物を造粒し得られた造粒物 と腸内細菌により分解され有機酸を発生する糖類 (例えば、 ラクチュロースな ど）との混合物を、 有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、 必要に応じヒド ロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性物質で被覆した後、 さらに 腸溶性物質で被覆してなる製剤、 あるいは前記混合物を打錠し得られた錠剤を、 有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、 必要に応じヒドロキシプロピルメ チルセルロースなどの非イオン性物質で被覆した後、 さらに腸溶性物質で被覆 してなる製剤）、 または前記 WO01/78686A1号に記載された時限放出型製剤で ある。 また、 徐放性基剤としてポリエチレンオキサイドを用いた場合、 安定化 剤として黄色三二酸化鉄及び/又は赤色三二酸化鉄を配合してなる安定な経口 用医薬組成物に関する発明（国際公開パンフレット WO01/10466A1 号、 U.S.S.N.09/629，405)を組.合せて実施することもできる。 なお、 各々の発明に関 し、 成分、 及び成分の配合量等については、 各公報に記載された発明に基づい て実施することができる。
本発明分解抑制剤、 粘性低下剤、 または経口吸収改善用医薬組成物としての 投与量は、 併用する生理活性ペプチドの投与量等に応じて適宜選択、 決定され る。 通常、 1日成人一人当たり体重 lkg当たり、 約 0.001〜100mg程度とする のがよく、 生理活性べプチドの用途等に合わせて 1日に 1回または例えば 2〜4 回等の複数回に分割して投与することができる。
また、 本発明分解抑制剤、 粘性低下剤、 または経口吸収改善用医薬組成物の 投与量は、 その用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等により適 宜選択されるが、 通常有効成分中の生理活性ペプチドが、 その本来の作用を奏 し得る有効量となるものとされるのがよい。 該量は、 用いる生理活性ペプチド の種類に応じて適宜決定され、 特に制限されるものではないが、 一般には、 1日 成人一人当たり体重 lkg当り、 約 0.001〜100mg程度とするのがよく、 該製剤 は 1日に 1回または例えば 2〜4回の複数回に分割して投与することができる。 上記医薬製剤は、 例えば生理活性ペプチドを常法に従って製剤化し、 これを 前記生理活性ペプチドを用いて常法に従い被覆した被覆錠形態としたり、 また 固体分散体形態とすることもできる。 該固体分散体形態への調製は、 常法に従 つて、例えば生理活性べプチドとァミノアルキルメタァクリレートコポリマー E とを適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した後、 溶媒を除去することにより実施で きる。
なお、本発明分解抑制剤、粘性低下剤、 または経口吸収改善用医薬組成物は、 これを生理活性べプチドと別個の製剤に調製した場合、 生理活性べプチドと同 時投与が好ましい。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明医薬組成物の一実施態様を示す模式図である。 図（1-1)は、 薬 物（図中 A)を含有する核に、 アミノアルキルメタァクリレ—トコポリマ一 E (図 中 B)及び酸性物質（図中 C)が均一に配合された層が被覆された剤形 (例えば、 顆粒剤、 散剤、 それらを充填したカプセル剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 並びに液 剤、 懸濁剤、 乳剤等を充填したカプセル剤等を挙げることができる。 ）を示す模 式図である。 図（l-2a)及び図（l-2b)は本願発明の一実施態様である同一組成物 を示す模式図である。 ミクロ的には、 図（l-2a)のように、 薬物（図中 A)、 アミ ノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E (図中 B)、及び酸性物質（図中 C)の各 成分が平均的に分散して存在していないようにみえる組成物でも、 マクロ的に は、 図 (l-2b)のように各成分が全体として平均的に分散して存在する本願発明 の一実施態様の組成物であることを意味する。 該状態の剤形として、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 またそれら、 あるいは造粒物や混合物を充填したカプセル剤、 並びにそれらを圧縮成形した錠剤や、 液剤、 懸濁液、 乳剤などを充填したカブ セル剤等を挙げることができる。
図 2は、 オイドラギット E100 (商品名、 Rohm GmRH社)と Tween80を 10： 1の割合で 1650gを lmol/1塩酸水溶液 ·エタノール混液 (5： 12)l2000gに溶解 し、噴霧乾燥した白色粉末 (参考例 1参照、「E-SD」）をトリプシンに対し混合し、 混合前後のトリプシンの構造変化について、 円二色性分散計を用いて測定した トリプシンの二次構造スぺクトルを示すチャート図である。
図 3は、 トリプシンと E-SDとを混合し、 混合前後のトリプシンの構造変化 について、 超遠心法を用いた分子間相互作用解析システムを用いて測定したト リブシンの分子量分布の変化を示すチャート図である。 S' は沈降係数であり、 ピークの値に基づき分子量が算出される。 発明を実施するための最良の形態
以下に試験例、 実験例、 及び実施例を示して説明するが、 本発明はこれらの 実施例により限定されるものではない。
なお、本発明に用いられるァミノアルキルメ夕ァクリレートコポリマ一 Eは、 以下のように調製されたものを使用したが、 本発明のアミノアルキルメタァク リレートコポリマー Eはこれらの参考例により限定されるものではない。
[参考例 1 ] オイドラギット TM E100 (Rohm GmRH社）と Tween80を 10： 1 の割合で 1650gを lmol/1塩酸水溶液 'エタノ一ル混液 (5： 12) 12000gに溶解し、 噴霧液とした。 噴霧液を L-8型噴霧乾燥機 （大川原製作所製） を用いて噴霧速 度 30g/min、 吸気温度 85°C, 排気温度 62— 66°Cの条件下、 噴霧乾燥し、 40 にて 24時間乾燥後、 白色粉末を得た (以下 E-SD。特に断り書きがなければ以下 の実施例、 試験例、 比較例などで使用）。
[参考例 2] エタノ一ル 9000 g及び 1 mol/1塩酸 3000 gの混液にオイドラギ ット TM E100 1500 g、 及び Tween80 150 gを溶解し、 噴霧液とした。 噴霧液 を L-8型噴霧乾燥機 （大川原製作所製） を用いて噴霧速度 30 g/min、 吸気温度 85°C、 排気温度 62 -66 °Cの条件下、 噴霧乾燥し、 40°Cにて 24時間乾燥後、 白色粉末を得た。 本品 lgを精製水 15mlに添加したところ、 完全に溶解した。 また、 本品は、 保存時凝集が認められず安定であった。
[参考例 3] 精製水 50g にオイドラギット TM Eの微粉末であるオイドラギッ ト TMEPO 2.9gを添加し、 試験液とした。本試験液にクェン酸 650mgを添加 したところ、 試験液中のオイドラギット TM E は完全に溶解した。 本液に Tween80 0.25gを溶解した溶液を FD-81型凍結乾燥機 （東京理化機械製） を 用いて凍結乾燥することにより、白色の凍結乾燥品を得た。本品 lgを精製水 15g に添加したところ、 完全に溶解した。
[参考例 4] 精製水 50g にオイドラギット TM EPO 2.9gを添加し、 試験液と した。 本試験液に酒石酸 650mgを添加したところ、 試験液中のオイドラギット TM Eは完全に溶解した。本液に Tween 80 0.29gを溶解した溶液を参考例 3と 同様に凍結乾燥することにより、白色の凍結乾燥品を得た。本品 lgを精製水 15g に添加したところ、 完全に溶解した。
[参考例 5] 精製水 50g にオイドラギット TM EPO 3.3gを添加し、 試験液 とした。 本試験液に D,L-リンゴ酸 650mgを添加したところ、 試験液中のオイ ドラギット TMEは完全に溶解した。本液に Tween 80 0.33gを溶解した溶液を 参考例 3と同様に凍結乾燥することにより、 白色の凍結乾燥品を得た。 本品 lg を精製水 15gに添加したところ、 完全に溶解した。
[試験例 1 ] <消化管粘液層における拡散 透過性改善作用 >
リン酸緩衝液 5 mlにブ夕胃由来ムチン粉末 500 mgを溶解し 10%ムチン溶液 を作成した (A液)。 リン酸緩衝液 5 mlに E-SD 400 mgを溶解し、 8%E_SD溶 液を作成した (B液)。リン酸緩衝液 5 mlに carbopol(Acros社製） 25mgを溶解し
0.5%carbopol溶液を作成した (C液)。 A液と、 B液あるいは C液とを混合し、 速やかに振とうさせた。 混合後 0時間および 3時間の溶液の粘度を粘度測定計 によって測定した。
(結果及び考察） 得られた結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000028_0001
E-SD溶液とムチン溶液とを混合した場合、ムチン由来の粘度が低下すること が明らかとなった。 一方、 これまでに吸収促進効果が報告されているカーボポ ールでは、ムチン由来の粘度の低下は観察されず、逆に増加する傾向を示した。 従って、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E が消化管内のムチン層 に作用し、 消化管粘液層の粘性を低下させることにより、 生理活性ペプチドの 粘液層での拡散性を上昇させることが示唆された。
<実験例 1 Insulinの消化管吸収に関する実験 >
ウイス夕一系雄性ラット（10週齢）をペントパルビタール（商品名ソムノペン チル、 シエーリングブラウ社製)麻酔下開腹し、 結腸部及び肛門部を糸で縛り大 腸ループを作成した。 [実施例 1] Bovine insulin 6 mg、 及び E'SD 400 mgを生理食塩液 16 ml に溶解 (E-SD 2%溶液)し、 本発明の溶液を調製した。本溶液を大腸、 小腸ループ 内に Insulinとして lOO g / kg相当量を投与した。 投与後、 0、 0.5、 1、 1.5、 2 及び 3時間に頸静脈より血液を 0.25 ml採取し、血漿中 glucose濃度を測定し た。 投与前の血漿中グルコース濃度を 100とし、 投与後 3時間までの血漿中グ ルコース低下量 (D、 ％ of initial* )を算出した。 Dは投与 3時間までの血漿中 グルコース濃度-時間曲線下面積 AUC (% of initial*h)を生理食塩液のみ投与 時の AUCより引くことにより算出した。
一方、 比較として bovine insulin 6 mgを生理食塩液 20 mlに溶解した液を、 大腸ループ内に Insulinとして 600 μ^ / kg相当量を投与し、 あるいは対照とし て生理食塩液 2mlを投与して、上記と同様に血漿中 glucose濃度を測定した（グ ルコース CIIテストヮコ一、 和光純薬工業）。
(結果及び考察） 得られた結果を表 2に示す。 '
表 2
Figure imgf000029_0001
Insulin のみを投与した場合には血糖値の明らかな低下は認められなかつた が、 Insulinと E-SDとを共に投与した場合には血糖値の低下が確認された。 従 つて、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eと Insulinとを共に投与す ることにより、 Insulinの経口吸収を改善することが示唆される。
<実験例 2 Vasopressinの消化管吸収に関する実験 >
ウィスター系雄性ラット（10週齢）をベントバルピタール（商品名ソムノペン チル、 シエーリングブラウ社製)麻酔下開腹し、 トライツ靱帯部及び回盲接合部 を糸で縛り、 小腸ループを作成した。 また結腸部及び肛門部を糸で縛り大腸ル ープを作成した。
[実施例 2] Args-vasopressin 0.2 mg、及び E'SD 400 mgを生理食塩液 20 ml に溶解し、 本発明の溶液を調製した。 本溶液を大腸、 小腸ループ内に Arg8- vasopressinとして 100 / kg相当量を投与した。 投与後、 0.5、 1、 1.5 及び 2時間に頸静脈より血液を 0.4 ml採取し、血漿中 Arg8-vasopressin濃度を 測定した。
一方、 比較として Arg8-vasopressin 0.2 mgを生理食塩液 20 mlに溶解した 液を、大腸、 小腸ループ内に Arg8-vasopressinとして 100 g / kg相当量を投与 して、 上記と同様に血漿中 Arg8-vasopressin濃度を測定した。
(結果及び考察） 得られた結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000030_0001
Vasopressinのみを投与した場合と比べ、 vasopressinと E_SDとを共に投与 した場合には AUCの上昇が有意に認められ、 また大腸投与では AUCの上昇が 顕著であった。従って、 E-SDは vasopressinの経口吸収を改善することが示唆 される。
<実験例 3 Calcitoninの消化管吸収改善に関する実験 >
SD 系雄性ラット（5週齢）にベントバルピタール (商品名ソムノペンチル、 シ ェ一リングプラウ社製)麻酔下開腹し、 トライツ靱帯部及び回盲接合部を糸で縛 り、 小腸ループを作成した。 また結腸部及び肛門部を糸で縛り大腸ル一プを作 成した。 [実施例 3] Salmon Calcitonin (sCT) 1.5 g、 及び E-SD 400 mgあるいは 200mgを 1%ゼラチン水溶液 20 mlに溶解し、 本発明の溶液を調製した。 本溶 液を大腸、 小腸ループ内に sCT として 0.6 g / kg相当量を投与した。 投与後、 0、 1、 2、 3及び 4時間に頸静脈より血液を 0.4 ml採取し、 血漿中カルシウム濃 度を測定した。
一方、 比較として sCT 1.5 μ を 1%ゼラチン水溶液 20 mlに溶解した液を、 大腸、 小腸ループ内に sCT として 0.6 g / kg相当量を投与し、 あるいは 1%ゼ ラチン水溶液のみを投与して、 上記と同様に血漿中カルシウム濃度を測定した。 また、 E-SDの代わりに、 carbopol—ナトリウム塩 lOO mgを用いて上記と同様 の試験を行った。
(結果及び考察） 得られた結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000031_0001
sCTのみを投与した場合血漿中カルシウム濃度の明らかな低下は認められな かったが、 sCTと E-SDとを共に投与した場合には、 大腸では 1 %以上の濃度 で血漿中カルシウム濃度の低下が認められ、 また小腸では 2 %以上の濃度で血 漿中カルシウム濃度の低下が認められた。 しかしながら、 比較として投与した carbopolでは効果が小さかった。
<実験例 4 消化酵素分解抑制作用 >
[対照例] トリプシンのリン酸緩衝液 (PBS) 溶液 （0.048 mg/ml ) 0.3 ml と PBS 1.5 ml との混合溶液に、 トリプシンの特異的基質である N- Q!
-benzoylarginine ethylesterの PBS溶液 （1 mg/ml) 0.3 mlを添加し、 添加後
20分までの試験液内の基質量を UV測定 (256 nm)により定量した。酵素分解反 応を 1次式によるものと仮定して、 時間一残存基質量直線の傾きを算出するこ とにより、 基質分解速度定数 K (% / min)を算出した。
[実施例 4] トリプシンの PBS溶液 （0.048 mg/ml) 0.3 mlと E-SD水溶液 1.5 mlとの混合溶液に、 N- -benzoylarginine ethylesterの PBS溶液（1 mg/ml) 0.3 mlを添加し、 添加後の試験液内の基質量を上記と同様に測定し、 K値を算出し た。なお、試験液内の E-SD濃度はそれぞれ 5， 10, 20 mg/ml となる様に 3種類 の E-SD水溶液を調製した。
<結果及び考察 >得られた結果を表 5に示す。
表 5
Figure imgf000032_0001
K値は E-SDの添加量依存的に低下し、 E-SD 20mg/ml添加時には無添加時 の約半分にまで低下した。 この結果から、 E-SD添加によりトリプシンの酵素活 性が低下することが示された。 従って、 酸が付加されたァミノアルキルメ夕ク リレートコポリマー E が生理活性べプチド ·蛋白の消化酵素分解抑制剤として 有用であることが示された。
[試験例 2 ] <消化管酵素の高次構造の変化の確認 >
トリプシンのリン酸緩衝液溶液（0.6 mg/mL)の ^次構造の状態を円二色性分 散計 （JASCO社製） を用いて CDスぺクトルを 190— 250nmの波長の範囲で 測定した。 さらにトリプシンのリン酸緩衝液溶液 (0.6 mg/mL) と E-SDのリン 酸緩衝液溶液 （10 mg/mL) を等量混合し 30分間静置した後、 円二色性分散計 を用いて同様に CDスペクトルを測定することにより、 トリプシンの構造変化 を試験した。
(結果及び考察） 得られた結果を図 2に示す。
円二色性分散計によるトリプシンの二次構造のスぺクトルは、 E-SDとの混合 前後で明らかな変化は確認できなかった。従って、 E-SDのトリプシン酵素活性 阻害作用は酵素自体の構造を変化させることによってもたらされるものではな い可能性が示唆された。
[試験例 3 ] <消化管酵素と E-SDとの相互作用の確認 >
超遠心法を用いた分子間相互作用解析システム （XL-A， ベックマン ·コール ター社製） を用いてトリプシンのリン酸緩衝液溶液 （1 mg/mL) またはトリプ シン溶液（0.095 mg/mL) と E_SD溶液（2.5 mg/mL) の 1： 1混合液の 280mn における absorbance の分布の時間変化を 15 分ごとに測定した。 回転数は 45000rpmで行った。結果を Time-derivative法により解析し、見かけの沈降係 数 sとその分布 g ( s ) を算出した。
(結果及び考察） 得られた結果を図 3に示す。
測定結果からトリプシンの分子量 （約 23000) だけでなく分子量約 590000 の複合体が混合溶液中に存在していることが明らかとなった。 この分子量の大 きさからトリプシンと E-SD は何らかの会合状態で存在していることが明らか となった。 試験例 2、 3の結果から E-SDとトリプシンはトリプシンの構造変化 を伴わない相互作用をしており、 本相互作用がトリプシンの蛋白分解作用を阻 害している可能性が示された。
<実験例 5 消化酵素分解抑制作用 2>
[対照例] エラスタ一ゼのリン酸緩衝液 (PBS) 溶液 （0.021 mg/ml) 0.1 ml と PBS 1.4 ml との混合溶液に、 エラス夕一ゼの特異的基質である succinyl-(L-alanyl)3-4-nitroanilideの PBS溶液 （0.2 mg/ml) 0.6 mlを添加し、 添加後 20分までの試験液内の基質量を UV測定 (405 nm)により定量した。 酵 素分解反応を 1次式によるものと仮定して、 時間一残存基質量直線の傾きを算 出することにより、 基質分解速度定数 K (% / min)を算出した。 .
[実施例 5] エラスターゼの PBS溶液 （0.021 mg/ml ) 0.1 mlと E_SD水溶 液 1.4 mlとの混合溶液に、 succinyl-(L-alanyl)3-4-nitroanilideの PBS溶液 （0.2 mg/ml ) 0.6 mlを添加し、添加後の試験液内の基質量を上記と同様に測定し、 K 値を算出した。なお、 試験液内の E-SD濃度はそれぞれ 5， 10， 20 mg/ml となる 様に 3種類の E-SD水溶液を調製した。
(結果及び考察） 得られた結果を表 6に示す。
表 6
Figure imgf000034_0001
K値は E-SDの添加量依存的に低下し、 E-SD 20 mg / ml添加時には無添加時 の約半分にまで低下した。 この結果から、 E-SD添加によりエラスターゼの酵素 活性が低下することが示された。 従って、 酸が付加されたァミノアルキルメタ クリレートコポリマー E が生理活性ペプチド ·蛋白の消化酵素分解抑制剤とし て有用であることが示された。
<実験例 6 インスリンの経口吸収改善 >
[対照例] インスリン 500U (17.8 mg)をハードゼラチン力プセル (# 0、 CAPSUGEL M) に封入した。 本カプセルを絶食条件下、 ビーグル犬 (15 - 24 月齢）に水 30mlと共に経口投与した。投与直前及び投与後 8時間まで経時的に 前肢腕静脈より約 2 mLの血液を採取し、 血漿中グルコース濃度 (mg/dl)をダル コース測定用キット（グルコース CIIテストヮコ一、 和光純薬工業）により測定 した。 投与前の血漿中グルコース濃度を 100とし、 投与 8時間までの血漿中グ ルコース低下量 (D、％ofinitial*h)及び投与後の最小グルコース濃度 (Cmin、 % ' of initial)を算出した。 Dは投与 8時間までの血漿中グルコース濃度一時間曲線 下面積 AUG (% ofinitial*h)を Insulin無投与時の AUC = 100 (% of initial) * 8 (h) = 800 (% of initial * h)より引くことにより算出した。
[実施例 6 ] インスリン 500U (I7.8mg)、 E'SD125mg、 DL-リンゴ酸 50mg 及びポリエチレングリコ一ル 6000(以下 PEG6000) 207.2mgを混合し、 オイル プレスを用いて打錠圧 40 kg/cm2で成形することにより、本発明の錠剤を調製し た。 この錠剤を上記と同様の条件でビーグル犬に経口投与し、 血液を採取し、 血漿中グルコース濃度を測定した。 得られた血漿中グルコース濃度推移から対 照例と同様の方法で D及び Cminを算出した。
[実施例 7 ] インスリン 500U (I7.8mg)、 E-SD125mg、 及び DL-リンゴ酸 57.2mgを混合し、 オイルプレスを用いて打錠圧 40 kg/cm2で成形することによ り核錠を得た。 ポリエチレンオキサイド (商品名 Polyox-WSR303、 ユニオン力 一バイド社製：以下 PEO) lOOmg及び PEG6000 200mgを混合して PEOZPEG 混合粉末を調製し、 半量を打錠用臼内に添加し、 次に核綞を臼の中心部に配置 した。その後 PEOZPEG混合粉末の残りの半量を臼内に添加し、オイルプレス を用いて打錠圧 40 kg/cm2で成形することにより、外層を有する本発明の錠剤を 調製した。 この有核錠剤を上記と同様の条件でビーグル犬に経口投与し、 血液 を採取し、 血漿中グルコース濃度を測定した。 得られた血漿中グルコース濃度 推移から対照例 5と同様の方法で D及び Cmin を算出した。
(結果及び考察） 得られた結果を表 7に示す。 表 7
Figure imgf000036_0001
(mean±SD, n=3)
インスリンの単独投与においては投与後 8時間までの血糖値低下はほとんど 認められなかった。 一方、 実施例 6及び実施例 7においてはいずれも D値の増 大及び Cmin値の低下が認められ、 E-SDをィンスリンと共に経口投与すること により、 血糖値の低下傾向が認められた。 また、 実施例 6及び実施例 7の結果 より、 胃内で崩壊する錠剤 (実施例 6)よりも、 小腸ないし大腸で活性成分を溶出 する錠剤 (実施例 7)の方が胃内での E-SDの溶解 ·分散を抑制することができる ことから、 血糖値低下は亢進する傾向が認められた。 これらの結果から、 酸が 付加されたァミノアルキルメタクリレートコポリマ一 E を用いることにより、 経口投与によるインスリンの効果を改善可能であることが示された。 産業上の利用の可能性
本発明において有効成分として用いられるアミノアルキルメタァクリレート コポリマー E は、 消化酵素による生理活性ペプチドの分解抑制剤として有用で ある。 また、 本発明において有効成分として用いられるアミノアルキルメ夕ァ クリレートコポリマー E は、 消化管粘膜及び Z又はその粘膜上に分布する粘液 層において、 消化管粘膜上に分布する粘液層の粘性低下剤として有用である。 さらに、 本発明において有効成分として用いられるアミノアルキルメタァクリ レートコポリマ一 E は、 消化管粘膜及び/又は粘膜上に分布する粘液層におけ る生理活性べプチドの透過性を向上させる作用を有するので、 生理活性べプチ ドの優れた経口吸収改善剤として有用である。 本発明の医薬組成物は、 ァミノ アルキルメタァクリレートコポリマー E が生理活性ペプチドの分解を抑制する 作用、 消化管粘膜及び/又はその粘膜上分布する粘液層において、 粘液層の粘. 性を低下させる作用、 粘液層における生理活性ペプチドの透過性を低下させる 作用に基づき、 従来から経口吸収が困難と考えられていた生理活性べプチドの 優れた経口吸収性を発揮せしめることができる。また、本発明の医薬組成物は、 インスリン、 カルシトニン、 あるいはバソプレツシン等数種の生理活性べプチ ドに適用することができるなど、 汎用性が高い製剤技術を提供するものとして 有用である。 '

Claims

請 求 の 範 囲
1. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを有効成分とする、消化酵素 による生理活性べプチドの分解抑制剤。
2. 酸性物質の共存下に使用する請求の範囲 1記載の分解抑制剤。
3. 消化酵素が、 トリプシン、またはエラス夕ーゼである請求の範囲 1記載の分 解抑制剤。
4. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの使用量が、生理活性べプチ ド 1重量部に対し 0.1重量部以上である請求の範囲 1記載の分解抑制剤。
5. 酸性物質が、 該物質 lgを水 50mlに溶解するとき、 該溶液の pH値を 6以 下とするものである請求の範囲 2記載の分解抑制剤。
6. 酸性物質の添加量が、アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 Eの塩基 性基の 10%以上を中和する量である請求の範囲 2記載の分解抑制剤。
7. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E を有効成分とする消化管粘 膜上に分布する粘液層の粘性低下剤。
8. 酸性物質の共存下に使用する請求の範囲 7記載の粘性低下剤。
9. ァミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 Eの使用量が、生理活性べプチ ド 1重量部に対し 0.1重量部以上である請求の範囲 Ί記載の粘性低下剤。
10. 酸性物質が、該物質 lgを水 50mlに溶解するとき、該溶液の pH値を 6以 下とするものである請求の範囲 8記載の粘性低下剤。
11. 酸性物質の添加量が、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの塩 基性基の 10%以上を中和する量である請求の範囲 8記載の粘性低下剤。
12. アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー Eを投与し、 消化酵素による 生理活性べプチドの分解を阻害することにより、 生理活性べプチドの分解を抑 制させる方法。
13. 酸性物質の共存下に使用する請求の範囲 12記載の方法。
14 消化酵素が、 トリプシン、 またはエラスターゼである請求の範囲 12記載の 方法。
15. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの使用量が、 生理活性ぺプ チド 1重量部に対し 0.1重量部以上である請求の範囲 12記載の方法。
16. 酸性物質が、該物質 lgを水 50mlに溶解するとき、該溶液の pH値を 6以 下とするものである請求の範囲 13記載の方法。 '
17. 酸性物質の添加量が、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの塩 基性基の 10°/。以上を中和する量である請求の範囲 13記載の方法。
18. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを投与し、 消化管粘膜及び Z又はその粘膜上に分布する粘液層の粘性を低下させる方法。
19. 酸性物質の共存下に使用する請求の範囲 18記載の方法。
20. 生理活性べプチド、 及びァミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを 含有してなる経口吸収改善用医薬組成物。
21. 生理活性ペプチド、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、 及び 酸性物質を含有し、 該三成分が近接し、 かつ少なくとも前記ポリマー及び前記 酸性物質が均一に配合されてなる請求の範囲 20記載の医薬組成物。
22. 生理活性ペプチド、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、 及び 酸性物質が均一に配合されてなる請求の範囲 21記載の医薬組成物。
23. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの添加量が、 生理活性ぺプ チド 1重量部に対し 0.1重量部以上である請求の範囲 21または 22記載の医薬 組成物。
24. 酸性物質が、 該物質 lgを水 50mlに溶解するとき、該溶液の pH値を 6以 下とするものである請求の範囲 21または 22記載の医薬組成物。
25. 酸性物質の添加量が、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eの塩 基性基の 10%以上を中和する量である請求の範囲 21または 22記載の医薬組成 物。
26. アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー E及び酸性物質が、 造粒され てなる請求の範囲 21または 22記載の医薬組成物。
27. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E及び酸性物質が、 製薬学的 に許容されうる溶媒に溶解及び/又は溶解された後、 該液を噴霧乾燥し得られ た噴霧乾燥物であるか、 または該液を凍結乾燥して得られた凍結乾燥物である 請求の範囲 21または 22記載の医薬組成物。
28. アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E及び酸性物質が、 製薬学的 に許容されうる溶媒に溶解及び Z又は懸濁した状態である請求の範囲 27記載の 医薬組成物。
29. 製剤としての形態が、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 及び液剤からなる群よ り選択される 1種または 2種以上である請求の範囲 21または 22記載の医薬組 成物。
30. 生理活性ペプチドが、 消化管酵素により分解されるもの及び Z又は難吸収 性のものである請求の範囲 21または 22記載の医薬組成物。
31. 生理活性ペプチドが、 カルシトニン、 インスリン、 またはバソプレツシン である請求の範囲 30記載の医薬組成物。
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