WO2003053885A1 - Procede de formation d'une liaison carbone-carbone ou carbone-heteroatome. - Google Patents

Procede de formation d'une liaison carbone-carbone ou carbone-heteroatome. Download PDF

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WO2003053885A1
WO2003053885A1 PCT/FR2002/004499 FR0204499W WO03053885A1 WO 2003053885 A1 WO2003053885 A1 WO 2003053885A1 FR 0204499 W FR0204499 W FR 0204499W WO 03053885 A1 WO03053885 A1 WO 03053885A1
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aromatic
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Marc Taillefer
Henri-Jean Cristau
Pascal Cellier
Jean-Francis Spindler
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Rhodia Chimie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B01J31/2226—Anionic ligands, i.e. the overall ligand carries at least one formal negative charge
    • B01J31/2243—At least one oxygen and one nitrogen atom present as complexing atoms in an at least bidentate or bridging ligand
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4277—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues
    • B01J2231/4283—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues using N nucleophiles, e.g. Buchwald-Hartwig amination
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/10—Complexes comprising metals of Group I (IA or IB) as the central metal
    • B01J2531/16—Copper

Definitions

  • the present invention relates to a process for creating a carbon-carbon or carbon-heteroatom bond by reacting an unsaturated compound bearing a leaving group and a nucleophilic compound.
  • the invention is aimed in particular at the creation of carbon-nitrogen bonding according to a process for the arylation of nitrogenous organic derivatives.
  • arylhydrazines which result from the arylation of a nucleophilic compound by creating a carbon-nitrogen bond.
  • a conventional method of arylation is to carry out the Ullmann reaction (Ullmann F. and Kipper H., Ber., Chem Chem., 1905, 38, 2120-
  • the arylation reactions involve a catalyst and several types of catalysts have been described.
  • Palladium was used by Buchwald et al., In particular to carry out the arylation reaction of indoles (Org Lett, 2000, 2, 1403-1406), in the presence of a base, in toluene at 80 ° C. 100 ° C. Generally, the yields are satisfactory but the reaction temperature remains high for this type of palladium-based catalyst.
  • the disadvantage of this process is that the temperature remains high in the case of arylation carried out by aryl chlorides or even by aryl iodides.
  • the objective of the present invention is to provide a method that overcomes the aforementioned drawbacks and makes it possible to address a very large number of nucleophiles.
  • an arylation reaction is carried out by reacting an aromatic compound carrying a leaving group and a nucleophilic compound.
  • a vinylation or alkynation reaction is carried out by reacting, respectively, a compound having a double or triple bond in the ⁇ position of a leaving group.
  • arylation is used with an extensive meaning since the implementation of an unsaturated compound carrying a leaving group, which is either of aliphatic type, is contemplated. unsaturated, either aromatic carbocyclic or heterocyclic type.
  • nucleophilic compound is meant a hydrocarbon organic compound that is both acyclic and cyclic and whose characteristic is to comprise at least one atom carrying a free doublet, which may or may not comprise a charge, preferably a nitrogen atom. , oxygen, sulfur, phosphorus or comprising a carbon atom capable of giving its electronic doublet.
  • the nucleophilic compound comprises at least one free doublet bearing atom which may be provided by a functional group and / or a carbanion.
  • the nucleophilic compound comprises at least one nitrogen atom carrying a free doublet included in a saturated, unsaturated or aromatic ring: the ring generally comprising from 3 to 8 atoms.
  • the counterion is generally a metal cation such as an alkali metal, preferably sodium, lithium, an alkaline earth metal, preferably calcium or the remainder of an organometallic compound such as in particular magnesium or zinc.
  • a first advantage of the process of the invention is to carry out the reaction at moderate temperature.
  • Another advantage is to be able to use a wide range of nucleophilic arylation agents not only aryl iodides but also aryl bromides.
  • Another advantage of the process of the invention is the possibility of using catalysis by copper rather than palladium, which is very advantageous from an economic point of view.
  • a catalyst is associated with a ligand whose characteristic is to be polydentate, at least bidentate, tridentate or even tetradentate and to comprise at least two atoms of chelation which are oxygen and nitrogen.
  • ligands are illustrated hereinafter by formulas which are given by way of example and without limitation.
  • a first class of ligands suitable for the implementation of the invention are the ligands of oxime, dioxime or hydrazone type.
  • At least one of the groups R a and R b comprises at least one oxygen atom or a group comprising an oxygen atom
  • R a and R represent independently of one another a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a sequence of the aforementioned groups,
  • R a and R may be bonded so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, monocyclic or polycyclic,
  • At most one of the groups R a and R represents a hydrogen atom
  • R c represents a hydrogen atom, an alkyl group preferably C 1 to C 12 ; an alkenyl or alkynyl group preferably of C 2 to C 12; cycloalkyl preferably C 3 -C 12; an aryl or arylalkyl group preferably of C 6 to C ⁇ 2 .
  • At least one of the groups R a and R comprises at least one oxygen atom or a group comprising an oxygen atom and there may be mentioned groups such as hydroxyl, ether, acyl, ester, sulfoxide, sulfone, phosphine oxide.
  • groups such as hydroxyl, ether, acyl, ester, sulfoxide, sulfone, phosphine oxide.
  • R a and R b may independently of each other represent an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched.
  • R a and R b preferably represent a saturated acyclic aliphatic group, linear or branched, preferably C 1 to C 12 , and even more preferably C 1 to C 4 .
  • the invention does not exclude the presence of unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which can be conjugated or not.
  • the hydrocarbon chain may be optionally interrupted by a heteroatom (for example, oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus) or by a functional group to the extent that it does not react, and a group such as in particular may be mentioned in particular. -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents (for example, halogen, ester, amino or alkyl and / or arylphosphine) insofar as they do not interfere.
  • acyclic aliphatic group saturated or unsaturated, linear or branched may optionally carry a cyclic substituent.
  • ring is meant a carbocyclic or heterocyclic ring, saturated, unsaturated or aromatic.
  • the acyclic aliphatic group may be linked to the ring by a valency bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxyl, sulfonyl, etc.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic, substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenes, these cyclic substituents being themselves optionally carrying any substituent insofar as they do not do not interfere with the reactions involved in the process of the invention.
  • C 1 -C 4 alkyl, alkoxy groups may be mentioned.
  • cycloalkylalkyl groups for example cyclohexylalkyl or arylkyl groups, preferably C 1 to C ⁇ 2 , in particular benzyl or phenylethyl, are more particularly targeted.
  • the groups R a and Rb may also represent, independently of one another, a saturated carbocyclic group or group comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally C 3 -C 8 , preferably 6 carbon atoms in the ring; said cycle being substitutable.
  • Preferred examples of such groups are cyclohexyl groups optionally substituted with linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the groups R a and R b may independently of one another represent an aromatic hydrocarbon group, and in particular a benzene group corresponding to the general formula
  • q represents an integer of 0 to 5
  • R a and R b may also independently of one another represent a polycyclic aromatic hydrocarbon group with rings capable of forming between them ortho- condensed, ortho- and peri-condensed systems. There may be mentioned more particularly a naphthyl group; said cycle being substitutable.
  • R a and R may also independently of one another represent a polycyclic hydrocarbon group consisting of at least 2 saturated and / or unsaturated carbocycles or at least 2 carbocycles of which only one of them is aromatic and forming between they are ortho- or ortho- and peri-condensed systems.
  • the rings are C 3 to C 8 , preferably C 6 . More specific examples include the bornyl group or the tetrahydronaphthalene group.
  • R a and R b may also independently of one another represent a saturated, unsaturated or aromatic heterocyclic group, in particular having 5 or 6 atoms in the ring, one or two of which are heteroatoms such as nitrogen atoms (unsubstituted by a hydrogen atom), sulfur and oxygen; the carbon atoms of this heterocycle may also be substituted.
  • R a and R b may also represent a polycyclic heterocyclic group defined as being either a group consisting of at least two aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each ring and forming between them ortho- or ortho- and peri- condensed, or is a group consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems; the carbon atoms of said rings can optionally be substituted.
  • heterocyclic groups R a and R are, for example, furyl, thienyl, isoxazolyl, furazanyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyranyl, phosphino and quinolyl, naphthyridinyl and benzopyranyl groups. , benzofuranyl.
  • the number of substituents present on each ring depends on the carbon condensation of the ring and the presence or absence of unsaturation on the ring. The maximum number of substituents which can be carried on a ring is readily determined by those skilled in the art.
  • R a and Rb may be linked so as to form, with the carbon atoms which carry them, a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, or aromatic, monocyclic or polycyclic comprising two or three ortho-condensed rings; which means that at least two rings have two carbon atoms in common.
  • the number of atoms in each ring preferably varies between 3 and 6.
  • R a and Rb preferably form a cyclohexane or fluorenone type ring.
  • R c preferably represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the preferred oxime ligands have the formula (la-i) wherein R c represents a hydrogen atom and R a represents one of the following groups:
  • R s represents an alkyl group, preferably C 1 -C 4 alkoxy, or amino substituted or unsubstituted by C 1 -C 4 alkyl groups.
  • the ligands corresponding to the formulas (lai) or (la 2 ) are known products, described in particular by Hach, C. C; Banks, CV; Diehl, H .; (Org Synth, Vol IV, John Wiley and Sons, Inc. 1963, 230-232.)
  • R a and R b have the meaning given in formulas (lai) or (la 2 ). with the hydroxylamine or derivative corresponding to the formula (IIa 3 ):
  • R c represents a hydrogen atom or has the meaning given in formulas (lai) or (la 2 ).
  • the preferred oxime type ligands used in the process of the invention contain an oxygen atom provided by the hydroxyl group of a salicylic aldehyde residue. They result preferentially from the reaction of salicylic aldehyde with hydroxylamine or O-methylhydroxylamine.
  • R a - and or Rb ' may represent a hydrogen atom, - R a > and R 'can form a carbocyclic or heterocyclic ring, substituted or unsubstituted, having from 5 to 6 atoms,
  • R c represents a hydrogen atom, an alkyl group preferably Ci to C ⁇ 2 ; an alkenyl or alkynyl group preferably of C 2 to C ⁇ 2 ; a cycloalkyl group preferably of C 3 to C ⁇ 2 ; an aryl or arylalkyl group preferably of C 6 to C ⁇ 2 .
  • R d , R e identical or different, represent:. a hydrogen atom
  • a linear or branched alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, optionally carrying a halogen atom, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl; sec-butyl, tert-butyl, a halogen atom,
  • n 0.1, 2 or 3, preferably equal to 0 or 1.
  • the preferred dioxime ligands correspond to the formula (Ib 1) in which R c represents a hydrogen atom, m is equal to And R a 'and Rb - represent a methyl group or form a cyclohexane ring.
  • the ligands corresponding to formulas (Ibi) result from the reaction of: a diketone, preferably - or ⁇ -diketone corresponding to the formula:
  • R a 'and R b ', R d and R e> and m have the meaning given in formula (Ibi), with hydroxylamine or a derivative corresponding to formula (IIa 3 ).
  • the preferred dioxime ligands result from the reaction of 2,3-butanedione or 1,2-cyclohexanedione and hydroxylamine. They are described in particular by Hach, C. C; Banks, C.V .; Diehl, H .; (Org Synth, Vol IV, John Wiley and Sons, Inc. 1963, 230-232).
  • R a and Rb identical or different, have the meaning given in formulas (lai) and (la 2 ),
  • At least one of the groups R a and Rb comprises at least one oxygen atom or a group comprising an oxygen atom
  • - R a and / or Rb may represent a hydrogen atom
  • - R c identical or different, represents a hydrogen atom, have the meanings given in formulas (lai) and (la 2 ) and also represent a group -CO-NH 2 .
  • the preferred ligands of the hydrazone type correspond to the formulas (Here) or
  • R s represents an alkyl group, preferably a C 1 -C 4 alkoxy, or an amino substituted or unsubstituted by C 1 -C 4 alkyl groups.
  • Hydrazone type ligands result from the reaction:
  • R a and Rb have the meaning given in the formulas (Here) or (Ic 2 ).
  • a hydrazine or derivative corresponding to the formula (IIC3) preferably O-methylhydroxylamine.
  • R c identical or different, have the meaning given in the formulas (Here) or (Ic 2 ).
  • the preferred hydrazone ligands used in the process of the invention contain an oxygen atom provided by the hydroxyl group of a salicylic aldehyde residue. They result preferentially from the reaction of the salicylic aldehyde with a hydrazine or an N-substituted hydrazine or N, N-disubstituted preferably by an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
  • a second category of ligands suitable for the implementation of the invention are tridentate ligands:
  • R AA represents the residue of an amino acid, preferably a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group in Ci C ⁇ 2 optionally bearing a functional group, aryl or arylalkyl C 6 -C 12 or a functional group, preferably a hydroxyl group,
  • R a and / or R may represent a hydrogen atom
  • R AA represents an alkyl group capable of carrying a functional group and there may be mentioned, inter alia, a group -OH, -NH 2 , -CO-NH 2 , -NH -C (NH) -NH 2 (guanidine), -COOH, -SH, -S-CH 3 or an imidazole group.
  • the preferred tridentate ligands have the formulas (Idi) or (ld 2 ) in which RAA represents a hydrogen atom or a methyl group and R a represents one of the following groups:
  • R s represents an alkyl group, preferably a C 1 -C 4 alkoxy, or an amino substituted or unsubstituted by C 1 -C 4 alkyl groups.
  • the ligands of formula (Idi) and (ld 2 ) result from the reaction of: an aldehyde or a ketone corresponding to the corresponding formulas:
  • R a and R b have the meaning given in formulas (Id) or (ld),
  • amino acid and more particularly glycine, cysteine, aspartic acid, glutamic acid, histidine.
  • amino acids can be used in salified form, preferably in the form of a sodium salt or in the form of ammonium-carboxylate of the "zwitterion" type.
  • An example of a preferred ligand is given below:
  • a third category of ligands suitable for the implementation of the invention are tetradentate ligands:
  • R a and / or R b may represent a hydrogen atom
  • R f and R g represent, independently of one another, a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a sequence of the aforementioned groups;
  • R f and R g may be bonded so as to constitute, with the carbon atoms which carry them, a saturated, unsaturated, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms,
  • the tetradentated preferred ligands have the formula (lei) or ( 2 ) wherein Rb represents a hydrogen atom and R a represents one of the following groups:
  • R s represents an alkyl group, preferably C 1 -C 4 alkoxy, or amino substituted or unsubstituted by C 1 -C 4 alkyl groups.
  • R f and R g may have the meaning given for R a and R b in the formulas (lai) and (la 2 ).
  • R f is identical to R g .
  • R f and R g can also be linked to represent carbocyclic or heterocyclic, mono- or polycyclic, saturated, unsaturated or aromatic, preferably bicyclic, groups which means that at least two rings have two carbon atoms in common.
  • the number of carbon atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6.
  • R f and R g can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, monocyclic or polycyclic.
  • R f and R g preferably form a cyclohexane type cycle.
  • R f and R g both represent a phenyl or naphthyl group
  • R f and R g are linked together so as to form with the carbon atoms which carry them a cycle such as cyclohexane.
  • An and Ar 2 together represent an aromatic group which may be a carbocycle having 6 to 12 carbon atoms or a heterocycle having 5 to 12 atoms.
  • aromatic means the conventional notion of aromaticity as defined in the literature, including J. March “Advanced Organic Chemistry", 4th ed., John Wiley & Sons , 1992, pp 40 et seq.
  • the aromatic derivative may be monocyclic or polycyclic.
  • a monocyclic derivative in the case of a monocyclic derivative, it may comprise at its ring level one or more heteroatoms chosen from nitrogen atoms, phosphorus, sulfur and oxygen. According to a preferred mode, it is nitrogen atoms not substituted by a hydrogen atom.
  • the carbon atoms of the aromatic derivative can also be substituted.
  • Two vicinal substituents present on the aromatic ring may also form together with the carbon atoms which carry them a hydrocarbon ring, preferably aromatic, and optionally comprising at least one heteroatom.
  • the aromatic derivative is then a polycyclic derivative.
  • the ligands corresponding to the formulas (lei) or ( 2 ) are known products.
  • R a and R b have the meaning given in formulas (lai) or (la).
  • ⁇ has the meaning given in formulas (lei) or (2) and symbolizes a -HN-CO-NH- group or a skeleton of the general formula (F 2) or (F 3 ).
  • the preferred tetradentate type ligands used in the process of the invention contain an oxygen atom provided by the hydroxyl group of a salicylic aldehyde residue. They result preferentially from the reaction of salicylic aldehyde with urea, 1,2-cyclohexanediamine, 1,2-diphenylethylenediamine and ethylenediamine.
  • those which are preferred contain a salicylic aldehyde residue.
  • They are more particularly of the oxime or hydrazone type.
  • the ligand can be introduced concomitantly with the compound supplying the catalytic metal element.
  • the invention also includes the case where a metal complex is previously prepared by reaction of the compound providing the catalytic metal element M and the ligand. then isolated.
  • reaction of this liganded metal complex also makes it possible to catalyze the reactions according to the invention and more particularly the arylation reaction.
  • a first category of substrates to which the process of the invention applies are the nitrogenous organic derivatives and more particularly the primary or secondary amines; hydrazine or hydrazone derivatives; amides; sulfonamides; urea derivatives, heterocyclic derivatives preferably nitrogen and / or sulfur. More specifically, the primary or secondary amines can be represented by a general formula:
  • R 1, R 2 which are identical or different, represent a hydrogen atom or have the meaning given for R a and R in the formulas (lai) and (la 2 ),
  • R 1 and R 2 represents a hydrogen atom.
  • the amines used preferentially correspond to the formula (IIIa) in which R 1, R 2 , which may be identical or different, represent an alkyl group of C 1 to C 15 , preferably of C 1 to C ⁇ 0 , a cycloalkyl group of C 3 to C 8 preferably C 5 or C 6 , an aryl or arylalkyl group of C 6 to C ⁇ 2 .
  • R 1 and R 2 groups C 1 -C 4 alkyl, phenyl, naphthyl or benzyl may be mentioned.
  • amines of formula (IIIa) there may be mentioned aniline, N-methylaniline, diphenylamine, benzylamine, dibenzylamine.
  • the amino group can be in the form of anions.
  • the counterion is then a metal cation, preferably an alkali metal cation and more preferably soduim or potassium. Examples of such compounds include sodium or potassium amide.
  • Other nucleophilic compounds that can be used in the process of the invention are the hydrazine derivatives corresponding to the various formulas (IIIb), (IIIc) or (IIId):
  • R 3 , R 4 , R, R 6 identical or different, have the meaning given for R 1 and R 2 in the formula (IIIa).
  • the groups R 3 , R 4 , R 5 and R 6 more particularly represent an alkyl group of C 1 to C 15, preferably of C 1 to C 10 , a cycloalkyl group of C 3 to C 8 , preferably C 5 or Ce, an aryl or arylalkyl group of C 6 to C ⁇ 2 .
  • R 3 is preferably tert-butyl, R is methyl or phenyl, and R 5 , R 6 is phenyl.
  • the invention also relates to compounds of amide type more particularly corresponding to formula (IIle):
  • R 7 - NH - CO - R 8 (IIe) in said formula (IIle), R 7 and R 8 have the meaning given for R 1 and R 2 in formula (IIIa).
  • Examples of compounds of formula (III) are: oxazolidin-2-one, benzamide, acetamide.
  • the invention is also applicable to sulfonamide compounds. They can answer the following formula:
  • R 9 - SO 2 - NH - R 10 (IIIf) in said formula (IIIf), R 9 and Rio have the meaning given for R 1 and R 2 in formula (IIIa).
  • Examples of compounds of formula (IIIf) include tosylhydrazide.
  • nucleophilic substrates that may be mentioned are urea derivatives such as guanidines and which can be represented by formula (IIIg):
  • Examples of compounds of formula (IIIg) include N, N, N ', N'-tetramethylguanidine.
  • Nucleophilic subtrates quite well adapted to the implementation of the process of the invention are heterocyclic derivatives comprising at least one nucleophilic atom such as a nitrogen, sulfur or phosphorus atom. More precisely, they answer to the general formula (lllh): "
  • A symbolizes the remainder of a cycle forming all or part of a heterocyclic system, aromatic or otherwise, monocyclic or polycyclic, one of the carbon atoms is replaced by at least one nucleophilic atom such as a nitrogen atom , sulfur or phosphorus,
  • n the number of substituents on the cycle.
  • the invention is particularly applicable to monocyclic heterocyclic compounds corresponding to formula (IIIh) in which A represents a heterocycle, saturated or unsaturated, or aromatic, in particular having 5 or 6 atoms in the ring, which may comprise 1 or 3 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms and at least one of which is a nucleophilic atom such as NH or S.
  • A may also represent a polycyclic heterocyclic compound defined as being constituted by at least 2 aromatic heterocycles or not containing at least one heteroatom in each ring and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems or is a group consisting of at least one aromatic or non-aromatic carbocycle and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems.
  • carbocycle is preferably meant a cycloaliphatic or aromatic ring having 3 to 8 carbon atoms, preferably 6.
  • the carbon atoms of the heterocycle may optionally be substituted, in whole or in part only with R ⁇ 2 groups.
  • the number of substituents present on the ring depends on the number of atoms in the ring and the presence or absence of unsaturations on the ring.
  • n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 0 or 1. Examples of substituents are given below but this list is not limiting in nature.
  • the group or groups R ⁇ 2 which may be identical or different, preferably represent one of the following groups: a linear or branched alkyl group of C 1 to C 6 , preferably from C 1 to C 6
  • C 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
  • a cyclohexyl, phenyl or benzyl group a group or function such as: hydroxyl, thiol, carboxylic, ester, amide, formyl, acyl, aroyl, amide, urea, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azide, nitro, sulfone, sulfonic, halogen, pseudohalogen, trifluoromethyl.
  • the present invention is particularly applicable to compounds of formula (IIIh) in which the R ⁇ 2 group or groups more particularly represent an alkyl or alkoxy group.
  • the optionally substituted residue A represents one of the following cycles: a monocyclic heterocycle comprising one or more heteroatoms:
  • a bicycle comprising a carbocycle and a heterocycle comprising one or more heteroatoms:
  • a tricycle comprising at least one carbocycle or a heterocycle comprising one or more heteroatoms:
  • heterocyclic compounds it is preferred to use those which have the formula (IIIh) in which A represents a ring such as: imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tetrazole, indole, pyrole, phthalazine, pyridazine, oxazolidine .
  • nucleophilic compounds that may also be used in the process of the invention, mention may also be made of alcohol or thiol type compounds which may be represented by the following formula:
  • R 13 represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 atoms and has the meaning given for R 1 or R 2 in formula (IIIa);
  • Z represents a group of OMi or SMi type in which Mi represents a hydrogen atom or a metal cation, preferably an alkali metal cation.
  • R 13 represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group aromatic, monocyclic or polycyclic; a sequence of the aforementioned groups.
  • R ⁇ 3 preferably represents a linear or branched saturated acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, and even more preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • the invention does not exclude the presence of unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which may or may not be conjugated, or a triple bond.
  • the hydrocarbon chain may be optionally interrupted by a heteroatom, a functional group or bearing one or more substituents.
  • R ⁇ 3 can also represent a saturated or unsaturated carbocyclic group preferably having 5 or 6 carbon atoms in the ring; a heterocyclic group, saturated or unsaturated, in particular containing 5 or 6 atoms in the ring, including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur, oxygen or phosphorus atoms; an aromatic or monocyclic aromatic carbocyclic or heterocyclic group, preferably phenyl, pyridyl, furyl, pyranyl, thiofenyl, thienyl, phospholyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrolyl or polycyclic fused or unsubstituted, preferably naphthyl.
  • R ⁇ 3 includes a cycle, it can also be substituted.
  • the nature of the substituent can be any as long as it does not interfere with the main reaction.
  • the number of substituents is generally at most 4 per cycle but most often equal to 1 or 2.
  • the invention also relates to the case where R ⁇ 3 comprises a chain of aliphatic and / or cyclic, carbocyclic and / or heterocyclic groups.
  • An acyclic aliphatic group may be linked to a ring by a valency bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl, etc. More particularly, cycloalkylalkyl groups, for example cyclohexylalkyl or aralkyl groups having from 7 to 12 carbon atoms, especially benzyl or phenylethyl.
  • the invention also contemplates a chain of carbocyclic and / or heterocyclic groups and more particularly a chain of phenyl groups separated by a valence bond or an atom or functional group G such as: oxygen, sulfur, sulpho, sulphonyl, carbonyl, carbonyloxy, imino , carbonylimino, hydrazo, alkylene (C ⁇ -C ⁇ 0 , preferably C ⁇ ) -diimino.
  • the acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched may optionally carry a cyclic substituent.
  • ring is meant a carbocyclic or heterocyclic ring, saturated, unsaturated or aromatic.
  • B represents the remainder of an aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic group or a divalent group consisting of a chain of two or more monocyclic aromatic carbocyclic groups
  • R 14 represents one or more substituents, identical or different
  • Z represents a group of OMi or SMi type in which Mi represents a hydrogen atom or a metal cation, preferably an alkali metal cation.
  • - n ' is a number less than or equal to 5.
  • substituents R14 one can refer to those of formula R ⁇ 2 defined in formula (IIIh).
  • m represents a number equal to 0, 1 or 2 and the symbols R ⁇ 4 and n 'identical or different having the meaning given above, - a group constituted by a sequence of two or more aromatic carbocyclic groups monocyclic compounds having the formula (F 5 ): in said formula (F 5 ), the symbols R ⁇ 4 and n 'which are identical or different have the meaning given above, p is a number equal to 0, 1, 2 or 3 and w represents a valency bond, an alkylene or alkylidene group of Ci -C 4 preferably methylene or isopropylidene, or a functional group such as G.
  • compounds of formula (LLLI) used preferably correspond to the formulas (F 4) and (F 5) in which:
  • Ru represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a CHO group, a -NO p group or a linear or branched alkyl or alkoxy group containing from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms; , and more preferably methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • w represents a valency bond, an alkylene or alkylidene group having 1 to 4 carbon atoms or an oxygen atom, m is 0 or 1,
  • p 0 or 1.
  • residue B corresponds to the formula (F 4 ) in which m is equal to 0 and n 'is equal to 1, such as hydroquinone, pyrocatechol, resorcinol, alkylphenols, alkylthiophenols and alkoxyphenols; salicylic aldehyde, p-hydroxybenzaldehyde, methyl salicylate, p-hydroxybenzoic acid methyl ester, chlorophenols, nitrophenols, p-acetamidophenol,
  • residue B corresponds to the formula (F 4 ) in which m is equal to O and n 'is equal to 2, such as dialkylphenols, vanillin, isovanillin, 2-hydroxy-5-acetamido; benzaldehyde, 2-hydroxypropionamido-5-benzaldehyde, 4-allyloxybenzaldehyde, dichlorophenols, methylhydroquinone, chlorohydroquinone,
  • residue B corresponds to the formula (F 4 ) in which m is equal to 0 and n 'is equal to 3, such as 4-bromo-vanillin, 4-hydroxy vanillin, trialkylphenols, trinitro; -2,4,6 phenol, 2,6-dichloro-4-nitro phenol, trichlorophenols, dichlorohydroquinones, 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyde,
  • residue B corresponds to the formula (F) in which m is equal to 1 and n 'is greater than or equal to 1, such as dihydroxynaphthalene, 4-methoxy-1-naphthol, 6-bromo-naphthol- 2
  • nucleophilic compounds capable of being used in the process of the invention are hydrocarbon derivatives comprising a nucleophilic carbon. Mention may more particularly be made of malonate anions comprising a group - OOC - HC - COO -.
  • alkyl malonates anions or alkyl cyanomalonate formulas respectively (lllj ⁇ ) and (lllj 2):
  • R 1 and R 5 ' identical or different, represent an alkyl group having from 1 to 12 atoms in the alkyl group, preferably from 1 to 4 atoms,
  • R 15 "represents: a hydrogen atom
  • an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 or 4 carbon atoms,
  • a phenyl group substituted with one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or with one or more halogen atoms a phenylalkyl group whose aliphatic part contains from 1 to 6 carbon atoms.
  • malodinitrile anions comprising a group NC - C (R 15 ") - CN in which R 15 " has the meaning given above.
  • Nitrile compounds which can be represented by the formula (IIIk) are also suitable: in said formula, R ⁇ 6 is of any type and has the meaning given for R 1 and also represents a metal cation, preferably an alkaline cation, and even more preferably lithium, sodium or potassium.
  • R ⁇ 6 is of any type and has the meaning given for R 1 and also represents a metal cation, preferably an alkaline cation, and even more preferably lithium, sodium or potassium.
  • Rie we can refer in particular to the meanings of Ri.
  • nitriles mention may be made of acetonitrile, cyanobenzene optionally bearing one or more substituents on the benzene ring or ethanal cyanohydrin CH 3 CH (OH) CN.
  • acetylenide compounds can also be used in the process of the invention.
  • R 17 - c ⁇ c " 17 (IIIm) in said formula R 1 is of any kind and the counterion is a metal cation, preferably a sodium or potassium atom.
  • R17 we can refer to the meanings of Ri.
  • acetylide or diacetylide of sodium or potassium there may be mentioned acetylide or diacetylide of sodium or potassium.
  • nucleophilic compounds As other classes of nucleophilic compounds that can be used in the process of the invention, mention may be made of the compounds of the profene type and derivatives that can be represented by the following formula:
  • R 1 f - R ⁇ 8 has the meaning given for R 1 f - R 19 represents an alkyl group having from 1 to 12 atoms in the alkyl group, preferably from 1 to 4 atoms.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms and an aryl group having 6 or 12 carbon atoms. carbon, or a nitrogen heterocycle having 5 or 6 atoms.
  • nucleophiles that can be used in the process of the invention are amino acids and their derivatives:
  • - AA represents the residue of an amino acid, preferably a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group in Ci C ⁇ 2 optionally bearing a functional group, aryl or arylalkyl C 6 C ⁇ 2 or a group functional, preferably a hydroxyl group,
  • R 20 and R 2 ⁇ have the meaning given for H and R 2 in formula (IIIa),
  • R h represents a hydrogen atom, a metal cation, preferably an alkali metal cation or a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, preferably an alkyl group Ci-C ⁇ 2.
  • RAA represents an alkyl group capable of carrying a functional group and there may be mentioned, inter alia, a group -OH, -NH 2 , -CO-NH 2 , -NH-CNH-, -HN -C (O) -NH 2 -, -COOH, -SH, -S-CH 3 or an imidazole, pyrole or pyrazole group.
  • amino acids examples include glycine, cysteine, aspartic acid, glutamic acid, histidine.
  • nucleophilic compounds those comprising a carbanion and whose counterion is a metal and corresponding to the following formulas:
  • an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, . a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 or 4 carbon atoms,
  • a phenylalkyl group whose aliphatic part contains from 1 to 6 carbon atoms
  • a phenyl group substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or by one or more halogen atoms. . a saturated, unsaturated or aromatic heterocyclic group, preferably comprising 5 or 6 atoms and comprising, as heteroatom, sulfur, oxygen or nitrogen,
  • the groups R 22 'and R 22 "represent a hydrogen atom or a group such as R 1, two of the groups R 22 , R 22 ' and R 22 - may be linked together to form a saturated carbocycle or heterocycle unsaturated or aromatic, preferably having 5 or 6 carbon atoms,
  • - M 2 represents a metallic element of group (IA) of the periodic table of elements
  • - M 3 represents a metallic element of groups (MA), (MB) of the periodic table of elements
  • - Xi represents a chlorine or bromine atom
  • those which are preferred include, as metals, lithium, sodium, magnesium or zinc and Xi represents a chlorine atom.
  • the groups R 22 , R 22 - and R 22 - are advantageously a C 1 -C 4 alkyl group, a cyclohexyl or phenyl group; or said groups can form a benzene or pyridine or thiofenic ring.
  • ethylzinc As nucleophilic compounds of any other nature, mention may also be made of phosphorus or phosphorus and nitrogen compounds and more particularly those corresponding to the following formulas:
  • the groups R 23 which are identical or different, and the group R 24 represent: an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms,
  • a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, substituted with one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 or 4 carbon atoms, a phenylalkyl group whose aliphatic part contains from 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, a phenyl group substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or by one or more halogen atoms.
  • phosphorus compounds include tricyclohexylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine, tri- ⁇ -butylphosphine, triisobutylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tribenzylphosphine, dicyclohexylphenylphosphine, triphenylphosphine, dimethylphenylphosphine, diethylphenylphosphine, di-te / t-butylphenylphosphine.
  • nucleophilic compounds that may be used may be boronic or derivative acids and more particularly those having the following formula:
  • R 5 represents a carbocyclic or heterocyclic, aromatic, monocyclic or polycyclic group
  • Q 1 , Q 2 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic group having from 1 to 20 carbon atoms or an R 2 group;
  • the boronic acid has the formula (Iu) in which the group R 25 represents a carbocyclic or aromatic heterocyclic group.
  • R 25 can take the meanings given above for B in the formula (IIIi).
  • R 2 is more particularly a carbocyclic group such as a phenyl, naphthyl group or a heterocyclic group such as pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1, 3-thiazolyl, 1, 3,4- thiadiazolyl or thienyl.
  • the aromatic ring can also be substituted.
  • the number of substituents is generally at most 4 per cycle but most often equal to 1 or 2. Reference may be made to the definition of R 1 2 of formula (IIIh) for examples of substituents.
  • Preferred substituents are alkyl or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom or a trifluoromethyl group.
  • Q 2 Q 2 identical or different, they more particularly represent a hydrogen atom or an acyclic aliphatic group, linear or branched, having from 1 to 20 carbon atoms, saturated or comprising one or more unsaturations on the chain, preferably 1 to 3 unsaturations which are preferably single or conjugated double bonds.
  • Q 1 , Q 2 preferably represent an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 4 or an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, preferably a vinyl or 1-methylvinyl group,
  • Q 2 may take the meanings given for R 25 and in particular any ring may also carry a substituent as previously described.
  • R 25 preferably represents a phenyl group. It will not be departing from the scope of the present invention to use derivatives of boronic acids such as anhydrides and esters and more particularly alkyl esters having from 1 to 4 carbon atoms.
  • arylboronic acids examples include: benzeneboronic acid, 2-thiopheneboronic acid, 3-thiopheneboronic acid, 4-methylbenzeneboronic acid, 3-methylthiophene-2-boronic acid, 3-aminobenzeneboronic acid, 3-aminobenzeneboronic hemisulfate acid, 3-fluorobenzeneboronic acid, 4-fluorobenzeneboronic acid, 2-formylbenzeneboronic acid, 3- formylbenzeneboronic acid, 4-formylbenzeneboronic acid, 2-methoxybenzeneboronic acid, 3-methoxybenzeneboronic acid, 4-methoxybenzeneboronic acid, 4-chlorobenzeneboronic acid, 5-chlorothiophene-2-boronic acid, benzo [b] furan-2-boronic acid, 4-carboxybenzeneboronic acid, 2,4,6-trimethylbenzeneboronic acid, 3-nitrobenzeneboronic acid, 4- (methylthio)
  • nucleophilic compounds which are in no way limiting and any type of nucleophilic compound can be envisaged.
  • the creation of a - C - C - or - C - Nu - bond is carried out by reacting a nucleophilic compound with a compound comprising ⁇ -unsaturation of a leaving group.
  • formula Ro represents a hydrocarbon group comprising from 2 to 20 carbon atoms and has a double bond or a triple bond situated in the position of a leaving group Y or a carbocyclic and or heterocyclic, aromatic, mocyclic or polycyclic group.
  • - Ro represents an aliphatic hydrocarbon group comprising a double bond or a triple bond in the ⁇ position of the leaving group or a cyclic hydrocarbon group comprising an unsaturation bearing the leaving group
  • - Ro represents a carbocyclic and / or heterocyclic, aromatic, mocyclic or polycyclic group
  • Y represents a leaving group, preferably a halogen atom or a sulphonic ester group of formula - OSO 2 - R ⁇ , in which R e is a hydrocarbon group.
  • R e is a hydrocarbon group of any kind.
  • Y is a leaving group, it is interesting from an economic point of view that R e is of a simple nature, and more particularly represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably, a methyl or ethyl group but it may also represent for example a phenyl or tolyl group or a trifluoromethyl group.
  • the preferred group is a triflate group which corresponds to a group R e representing a trifluoromethyl group.
  • a bromine or chlorine atom is preferably chosen.
  • the compounds of formula (IV) particularly targeted according to the method of the invention can be classified into three groups:
  • R 26 - C C - Y (IVa)
  • R 26 has the meaning given in formula (IVa),
  • Y represents a leaving group as defined above, - (3) those of aromatic type which are hereafter designated “haloaromatic compound” and which can be represented by formula (IVc):
  • D represents the remainder of a ring forming all or part of a carbocyclic and / or heterocyclic, aromatic, monocyclic or polycyclic system
  • R 29 which may be identical or different, represent substituents on the ring
  • Y represents a leaving group as defined above, n represents the number of substituents on the ring.
  • R 26 preferably represents a linear or branched acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated
  • the invention does not exclude the presence of another unsaturation on the hydrocarbon chain such as another triple bond or one or more double bonds that can be conjugated or not.
  • the hydrocarbon chain may be optionally interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group to the extent that it does not react and there may be mentioned in particular a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents insofar as they do not react under the reaction conditions and may be mentioned in particular a halogen atom, a nitrile group or a trifluoromethyl group.
  • the acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched may optionally carry a cyclic substituent.
  • ring is meant a carbocyclic or heterocyclic ring, saturated, unsaturated or aromatic.
  • the acyclic aliphatic group may be linked to the ring by a valency bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl etc.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic, substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenes, these cyclic substituents being themselves optionally carriers of any substituent to the extent that they do not interfere with the reactions involved in the process of the invention.
  • alkyl or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms may be mentioned.
  • aliphatic groups bearing a cyclic substituent more particularly aralkyl groups having 7 to 12 carbon atoms, especially benzyl or phenylethyl.
  • R 2 ⁇ may also represent a saturated or unsaturated carbocyclic group preferably having 5 or 6 carbon atoms in the ring, preferably cyclohexyl; a heterocyclic group, saturated or unsaturated, in particular containing 5 or 6 atoms in the ring, including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms; a carbocylic aromatic group, monocyclic, preferably phenyl or polycyclic condensed or not, preferably naphthyl.
  • R 27 and R 28 they preferably represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, preferably a group benzyl.
  • R 26 , R 27 and R 28 more particularly represent a hydrogen atom or R 26 , represents a phenyl group and R 27 , R 28 represent a hydrogen atom.
  • Examples of compounds corresponding to formulas (IVa) and (IVb) include chloride or vinyl bromide or ⁇ -bromo or ⁇ -chlorostyrene or bromoalcyne, iodoalkyne.
  • the invention is particularly applicable to haloaromatic compounds corresponding to formula (IVc) in which D is the residue of a cyclic compound, preferably having at least 4 atoms in the ring, preferably 5 or 6, optionally substituted. , and representing at least one of the following cycles:
  • an aromatic carbocycle, monocyclic or polycyclic that is to say a compound consisting of at least 2 aromatic carbocycles and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems or a compound consisting of at least 2 carbocycles of which only one of them is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems.
  • a monocyclic aromatic heterocycle comprising at least one of the heteroatoms P, O, N and S or a polycyclic aromatic heterocycle, that is to say a compound consisting of at least 2 heterocycles containing at least one heteroatom in each ring of which at least 1 one of the two rings is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and pericondensates or a compound consisting of at least one carbocycle and at least one heterocycle of which at least one of the rings is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems.
  • the optionally substituted residue D preferably represents the residue of an aromatic carbocycle such as benzene, an aromatic bicycle comprising two aromatic carbocycles such as naphthalene; a partially aromatic bicycle comprising two carbocycles, one of which is aromatic such as 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene.
  • D may represent the remainder of a heterocycle to the extent that it is more electrophilic than the compound of formula (IIIh).
  • an aromatic heterocycle such as furan, pyridine
  • an aromatic bicycle comprising an aromatic carbocycle and an aromatic heterocycle benzofuran, benzopyridine
  • a partially aromatic bicycle comprising an aromatic carbocycle and a heterocycle such as methylenedioxybenzene
  • an aromatic bicycle comprising two aromatic heterocycles such as 1,8-naphthypyridine
  • a partially aromatic bicycle comprising a carbocycle and an aromatic heterocycle such as 5,6,7,8-tetrahydroquinoline
  • haloaromatic compound of formula (IVc) in which D represents an aromatic nucleus, preferably a benzene or naphthalenic nucleus.
  • the aromatic compound of formula (IVc) may carry one or more substituents.
  • R 29 also represents a saturated, unsaturated or aromatic heterocycle comprising 5 or 6 atoms and comprising, as heteroatom, sulfur, oxygen or nitrogen.
  • n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 1 or 2.
  • Examples of compounds corresponding to formula (IVc) that may be mentioned include p-chlorotoluene, p-bromoanisole and p-bromotrifluorobenzene.
  • the amount of the compound carrying a leaving group of formula (IV), preferably of formula (IVa) or (IVb) or (IVc), used is generally expressed with respect to the amount of nucleophilic compound close to stoichiometry. .
  • the ratio between the number of moles of the leaving group carrying compound and the number of moles of the nucleophilic compound varies most often between 0.9 and 1.2.
  • the nucleophilic compound preferably corresponding to formulas (IIIa) to (III) is reacted with a compound bearing a leaving group corresponding to formula (IV), preferably of formula ( IVa) or (IVb) or (IVc) in the presence of an effective amount of a catalyst based on a metal element M selected from group (VIII), (IB) and (MB) and a ligand such that defined according to the invention.
  • the different metals M can be used in a mixture, especially in a mixture with copper.
  • a mixture comprising palladium and copper is used.
  • metals M include copper, silver, palladium, cobalt, nickel, iron and / or zinc.
  • copper or palladium is preferably chosen.
  • catalysts examples include copper metal or organic or inorganic compounds of copper (I) or copper (II).
  • the catalysts used in the process of the invention are known products.
  • catalysts of the invention mention may be made especially, as copper compounds, cuprous bromide, cupric bromide, cuprous iodide, cuprous chloride, cupric chloride, basic copper (II) carbonate , cuprous nitrate, cupric nitrate, cuprous sulphate, cupric sulphate, cuprous sulphite, cuprous oxide, cuprous acetate, cupric acetate, cupric trifluoromethylsulfonate, cupric hydroxide, copper methoxide ( I), the methoxide of copper (II), the chlorocuivic methoxide of formula CICuOCH.
  • a palladium catalyst is involved.
  • Palladium can be supplied in the form of a finely divided metal or form of an inorganic derivative such as an oxide or hydroxide. It is possible to use a mineral salt preferably, nitrate, sulfate, oxysulfate, halide, oxyhalide, silicate, carbonate, or an organic derivative, preferably cyanide, oxalate, acetylacetonate; alkoxide and even more preferably methylate or ethylate; carboxylate and even more preferably acetate. Can also be used complexes, especially chlorinated or cyanized palladium and / or alkali metals, preferably sodium, potassium or ammonium
  • nickel (II) halides such as chloride, bromide or nickel iodide (II); nickel sulphate (II); nickel carbonate (II); salts of organic acids comprising from 1 to 18 carbon atoms such as in particular acetate, propionate; nickel (M) complexes such as nickel (II) acetylacetonate, nickel (II) dibromo-bis- (triphenylphosphine), nickel (II) dibromo-bis (bipyridine); nickel (0) complexes such as nickel bis (cycloocta-1,5-diene) (0), nickel bis-diphenylphosphinoethane (0). It is also possible to use catalysts based on iron or zinc, generally in the form of oxide, hydroxides or salts such as halides, preferably chloride, nitrates and sulphates.
  • Cupric chloride or bromide and cuprous oxide are preferably chosen.
  • the amount of catalyst used expressed as the molar ratio between the number of moles of catalyst and the number of moles of compound of formula (IV) generally varies between 0.01 and 0.1. Also involved in the method of the invention, a base whose function is to trap the leaving group.
  • the characteristic of the base is that it is a pka at least greater than or equal to 2, preferably between 4 and 30.
  • the pKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base pair, when the water is used. as a solvent.
  • a base having a pKa as defined by the invention reference may be made, among others, the Handbook of Chemistry and Physics, 66 th Edition, p. D-161 AND D-162.
  • mineral bases such as carbonates, hydrogenocarbonates or hydroxides of alkali metals, preferably of sodium, of potassium, of cesium or of alkaline earth metals, preferably of calcium, barium or magnesium.
  • alkali metal hydrides preferably sodium hydride or alkali metal alkoxides, preferably sodium or potassium, and more preferably sodium methoxide, ethylate or tert-butoxide.
  • Organic bases such as tertiary amines and more particularly triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, methyldibutylamine, methyldicyclohexylamine, ethyldiisopropylamine and N, N-diethylcyclohexylamine are also suitable.
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, Nn-butylpiperidine, 1,2-dimethylpiperidine, N-methylpyrrolidine, 1,2-dimethylpyrrolidine.
  • the alkali metal carbonates are preferably chosen.
  • the amount of base used is such that the ratio between the number of moles of base and the number of moles of the aromatic compound carrying the leaving group preferably varies between 1 and 4.
  • the arylation or vinylation or alkynation reaction carried out according to the invention is most often carried out in the presence of an organic solvent.
  • An organic solvent is used, which does not react under the conditions of the reaction.
  • types of solvents used it is preferable to use a polar organic solvent and preferably aprotic.
  • linear or cyclic carboxamides such as N, N-dimethylacetamide (DMAC), N, N-diethylacetamide, dimethylformamide (DMF), diethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP);
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • HMPT hexamethylphosphotriamide
  • nitro compounds such as nitromethane, nitroethane, 1-nitropropane, 2-nitropropane or their mixtures, nitrobenzene;
  • alpha or aromatic nitrites such as acetonitrile, propionitrile, butanenitrile, isobutanenitrile, pentanenitrile, 2-methylglutaronitrile, adiponitrile;
  • organic carbonates such as dimethylcarbonate, diisopropylcarbonate, di-n-butylcarbonate;
  • alkyl esters such as ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • halogenated or non-halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene or toluene;
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone,
  • nitrogen heterocycles such as pyridine, picoline and quinolines. It is also possible to use a mixture of solvents.
  • the amount of organic solvent to be used is determined according to the nature of the organic solvent chosen.
  • the concentration of the leaving group carrying compound in the organic solvent is preferably between 5 and 40% by weight.
  • the arylation or vinylation or alkynation reaction of the nucleophilic compound takes place at a temperature which is advantageously between 0 ° C. and 120 ° C., preferably between 20 ° C. and 100 ° C., and even more preferably between 25 ° C and 85 ° C.
  • the arylation or vinylation or alkynation reaction is generally carried out at atmospheric pressure, but higher pressures of up to 10 bar, for example, may also be used. From a practical point of view, the reaction is simple to implement.
  • the order of implementation of the reagents is not critical.
  • the catalyst is preferably loaded with copper, the ligand, the nucleophilic compound of formula (III), the base, the leaving group bearing compound of formula (IV) and the organic solvent.
  • a metal complex comprising the metal element and the ligand.
  • the reaction medium is brought to the desired temperature.
  • the progress of the reaction is monitored by following the disappearance of the carrier group leaving group.
  • R representing the remainder of the nucleophilic compound, and more particularly an aryl product comprising the remainder of the nucleophilic compound and the remainder of the electrophilic compound which preferentially corresponds to the formula ( V) following:
  • the compound obtained is recovered according to the standard techniques used, in particular by crystallization in an organic solvent.
  • organic solvents there may be mentioned in particular aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated or not, carboxamides, nitriles. Mention may in particular be made of cyclohexane, toluene, dimethylformamide and acetonitrile.
  • the transformation ratio (TT) corresponds to the ratio between the number of transformed substrates and the number of moles of substrate involved.
  • the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate engaged.
  • the selectivity (RT) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate transformed.
  • the mixture is placed in an oil bath at 50 ° C and stirred for 90 hours.
  • a sample is taken from the reaction medium, which is subjected to filtration on celite (or filtering ground), eluting with ether or dichloromethane according to the solubility.
  • the aryl compound obtained is extracted with ethyl ether or dichloromethane and then with distilled water, and the product obtained is determined by gas chromatography with respect to 1,3-dimethoxybenzene as internal standard.
  • the ligand is prepared according to the procedure described by Hach, C.C; Banks, C.V .; Diehl, H .; (Org Synth, Vol IV, John Wiley and Sons, Inc. 1963, 230-232.) To a solution of 16.73 g of hydroxylamine hydrochloride (240.8 mmol) dissolved in 30 mL of distilled water cooled by an ice bath is added a solution also cooled by an ice bath of 13.51 g of potassium hydroxide (240.8 mmol) in 30 ml of distilled water.
  • reaction mixture is then placed a few hours in the refrigerator which has the effect of precipitating a brown solid, isolated by filtration on frit, washed extensively with water and with petroleum ether and then dried in a desiccator.
  • Salicylaldoxime is purified by recrystallization from a petroleum ether / chloroform mixture. 9.91 g of white-orange crystals are obtained, which corresponds to a yield of 81%.
  • nioxime (cyclohexane-1,2-dionedioxime):
  • the ligand is prepared according to the procedure described by Hach, C.C .; Banks, C.V .; Diehl, H .; (Org Synth, Vol IV, John Wiley and Sons, Inc. 1963, 230-232).
  • the nioxime is purified by recrystallization from an acetone / water mixture 98/2.
  • catalysts used are commercial products with the exception of activated Cu (A) and activated Cu (B). Also given below is a procedure for the preparation of said catalysts which are then used in the examples.
  • a few grams of copper powder are triturated for 15 minutes in a solution consisting of 2 g of iodine dissolved in 100 ml of acetone.
  • the mixture is filtered on frit, washed with 150 ml of a solution composed of concentrated hydrochloric acid (75 ml) and acetone (75 ml), with 100 ml of acetonitrile then with 100 ml of acetone.
  • cuprous iodide is ensured by washing with acetonitrile, solvent in which it is very soluble (27.51 g / l).
  • the activated copper is dried in a vacuum desiccator in the presence of P 2 0 5 . It is used immediately after its preparation.
  • the precipitated copper is isolated by filtration on frit, washed with distilled water and then with acetone and dried in a desiccator in the presence of P 2 0 5 .
  • the solvent is concentrated in part by a nitrogen sweep.
  • the filtrate is immediately put back to -5 ° C. After a week, small translucent needles were deposited at the bottom of the balloon.
  • the characteristics of the crystals obtained are as follows: An aliquot of the crystals is taken and analyzed immediately in mass: 2 peaks were identified at 336 and 335 showing the presence of complexes ⁇ Cu [salox] 2 -
  • the amount of ligand is two molar equivalents relative to copper.
  • Acetonitrile is used in an amount such as bromobenzene at a concentration of 1.67 M.
  • the reaction takes place at 50 ° C for 90 hours.
  • the various copper catalysts are used in the arylation reaction, according to the invention, in the presence of the ligands defined according to the invention and mentioned in Table (I).
  • Example 1 is repeated but replacing bromobenzene with iodobenzene.
  • the catalyst used is activated Cu (A) at a rate of 10%.
  • Example 2 is repeated but replacing bromobenzene with iodobenzene.
  • the catalyst used and the cuprous oxide at a rate of 5%.
  • the reaction takes place at 20 ° C.
  • Acetonitrile is used in an amount such as bromobenzene at a concentration of 1.67 M.
  • the reaction takes place at 82 ° C for 24 hours.
  • pyrazole (51 mg) and bromobenzene are reacted in the presence of cuprous oxide (5%), a Salox ligand, DMG or 2-Py-Aldox (20%), carbonate of cesium or potassium tert-butoxide (112 mg, 1 mmol) in the presence of acetonitrile.
  • Acetonitrile is used in an amount such as bromobenzene at a concentration of 1.67 M.
  • the reaction takes place at 82 ° C for 24 hours.
  • the acetonitrile is used in an amount such as bromobenzene at a concentration of 1.67 M.
  • the reaction takes place at 82 ° C. for 24 hours.
  • a metal complex prepared extemporaneously is used. Its preparation is described previously from cuprous iodide and
  • the complex crystals are recovered by spatula and dried on filter paper.
  • the Schlenk tube is purged under vacuum and then refilled with nitrogen. Using syringes, 56 ⁇ L of arylating agent (0.5 mmol) and then 300 ⁇ L of anhydrous acetonitrile are added.
  • the reactor is placed in an oil bath at a temperature of 50 ° C and stirred for 24 hours.
  • the selectivity is 100%.
  • the pyrazole (51 mg) is reacted with different substituted aryl bromides, the nature of which is specified in Table (V), in the presence of cuprous oxide (5%) and of Salox (20%). ), cesium carbonate (2 equivalents), in the presence of acetonitrile
  • the acetonitrile is used in an amount such that bromobenzene at a concentration of 1.67 M.
  • the reaction takes place at 82 ° C for 24 hours.
  • the reaction takes place at 82 ° C for 24 hours.
  • the temperature is 82 ° C and the reaction time is 24 hours.
  • the yield of N-phenylimidazole obtained is specified in the table
  • f-butyl carbazate H 2 N -NH-Boc
  • iodobenzene iodobenzene
  • CuBr cesium carbonate
  • DMG dimethylglyoxime
  • the piperidine (56 mg, 0.75 mmol) was arylated by reacting it with iodobenzene in the presence of cuprous oxide (3.6 mg, 0.025 mmol, 5%), a Salox ligand ( 20%), cesium carbonate (0.325 g, 1 mmol, 2 equivalents) in the presence of acetonitrile.
  • the temperature is 82 ° C and the reaction time is 24 hours.
  • N-phenylpiperidine is obtained with a yield of 17.7%.
  • the arylation of 4-f-butylphenol (112.5 mg, 0.75 mmol) is carried out by reacting it with iodobenzene in the presence of cuprous oxide (5%), a Salox ligand, cesium in the presence of acetonitrile.
  • the temperature is 82 ° C and the reaction time is 24 hours.
  • the 4-t-butylphenyl ether is obtained in a yield of 80.5%.
  • Example 49 The arylation of oxazolidin-2-one (65.3 mg) is carried out by reacting it with iodobenzene in the presence of cuprous oxide, a saline ligand, cesium carbonate, in the presence of acetonitrile.
  • the temperature is 82 ° C and the reaction time is 24 hours.
  • the corresponding 3-phenyloxazolidin-2-one is obtained with a yield of 54.2%.
  • indole 87.9 mg, 0.75 mmol
  • iodobenzene iodobenzene
  • cuprous oxide a Salox ligand, cesium carbonate, in acetonitrile
  • the temperature is 82 ° C and the reaction time is 24 hours.
  • the arylation of the benzophenone hydrazone (147.2 mg) is carried out with iodobenzene.
  • the temperature is 82 ° C and the reaction time is 24 hours.
  • the Schlenk tube is purged under vacuum and then refilled with nitrogen. Using syringes, 56 ⁇ L of arylating agent (0.5 mmol) and then 300 ⁇ L of anhydrous DMF are added.
  • the reactor is placed in an oil bath at a temperature of 110 ° C and stirred for 48 hours.

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile. L'invention vise notamment la créaction de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés.Le procédé, selon l'invention, de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant créant ainsi une liaison C-C ou C-HE est caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur ô base d'un élément métallique M choisi dans le groupe (VIII), (Ib) et (IIb) de la classification périodique des éléments et d'au moins un ligand au moins bidenté comprenant au moins deux atomes de chélation qui sont au moins un atome d'oxygène et au moins un atome d'azote.

Description

PROCEDE DE FORMATION D'UNE LIAISON CARBONE-CARBONE OU CARBONE-HETEROATOME.
La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile.
L'invention vise notamment la créaction de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés.
Il existe de nombreux composés importants utilisés dans le domaine agrochimique et pharmaceutique, par exemple, les arylhydrazines qui résultent de l'arylation d'un composé nucléophile par création d'une liaison carbone - azote. Une méthode classique d'arylation consiste à mettre en œuvre la réaction d'Ullmann (Ullmann F. et Kipper H., Ber. dtsch. Chem. Ges. 1905, 38, 2120-
2126), par chauffage prolongé des réactifs à haute température, en présence de cuivre catalytique ou stœchiométrique. Les réactions sont souvent limitées à l'utilisation d'iodures d'aryle et leurs rendements sont diminués par la formation compétitive des produits d'homocouplage biarylique.
Les réactions d'arylation font intervenir un catalyseur et plusieurs types de catalyseurs ont été décrits.
Le palladium a été utilisé par Buchwald et al, pour conduire notamment la réaction d'arylation d'indoles (Org. Lett. 2000, 2, 1403-1406), en présence d'une base, dans le toluène à 80°C - 100°C. Généralement, les rendements sont satisfaisants mais la température réactionnelle reste cependant élevée pour ce type de catalyseur à base de palladium.
Le cuivre a également été utilisé (Chiriac et al, Rev. Roum. Chim. 1969,
14, 1263-1267) pour effectuer l'arylation de sels sodiques de pyrazoles par l'iodobenzène en présence d'une quantité catalytique de cuivre, sous reflux de
DMF. Les conditions décrites sont très dures, la température est de 153°C et la durée de la réaction est très longue de 30 à 40 heures.
Beletskaya et al (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5617-5622) ont proposé d'associer le palladium au cuivre dans le cas de la N-arylation du benzotriazole. La présence du cuivre est indispensable pour contrôler la sélectivité de la réaction. La catalyse est une catalyse de transfert de phase qui n'est pas aisée à mettre en œuvre à l'échelle industrielle. Par ailleurs, on a proposé selon WO 98/00399, de faire appel à un catalyseur au nickel mais celui-ci s'avère peu efficace pour effectuer l'arylation d'hétérocycles tels que l'imidazole.
Chen et al ont également décrit (J. Chem. RES. (S) 2000, 367 - 369), l'arylation d'azoles à partir de sels de diaryliodonium, en présence d'un catalyseur au cobalt, dans des conditions de transfert de phase.
Buchwald et al (J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 7727-7729) ont récemment mis au point une méthode d'arylation de nucléophiles azotés catalysée par le cuivre. Son système catalytique, composé d'un catalyseur insensible à l'air, l'iodure cuivreux et du ligand frans-1 , 2-diaminocyclohexane, permet l'arylation dans le dioxane à 110°C d'hétérocycles tels que les pyrazoles, indoles, le carbazole, le pyrrole, l'indazole, l'imidazole, la phtalazinone et le 7-azaindole.
L'inconvénient de ce procédé est que la température reste toujours élevée dans le cas de l'arylation effectuée par des chlorures d'aryle ou même par des iodures d'aryle.
L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé palliant aux inconvénients précités et permettant de s'adresser à un très grand nombre de nucléophiles.
II a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone- hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison C-C ou C-HE, caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base d'un élément métallique M choisi dans le groupe (VIII), (IB) et (MB) de la classification périodique des éléments et d'au moins un ligand au moins bidenté comprenant au moins deux atomes de chélation qui sont au moins un atome d'oxygène et au moins un atome d'azote.
Selon une première variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction d'arylation en faisant réagir un composé aromatique porteur d'un groupe partant et un composé nucléophile.
Selon une autre variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction de vinylation ou d'alcynation en faisant réagir respectivement un composé présentant une double ou triple liaison en position α d'un groupe partant. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on utilise le terme « arylation » avec une signification extensive puisque l'on envisage la mise en œuvre d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant, qui est, soit de type aliphatique insaturé, soit de type aromatique carbocyclique ou hétérocyclique.
Par « composé nucléophile », on entend un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre, qui peut comprendre ou non une charge, de préférence un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, de phosphore ou comprenant un atome de carbone susceptible de donner son doublet électronique.
Comme mentionné précédemment, le composé nucléophile comprend au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut être apporté par un groupe fonctionnel et/ou un carbanion.
A titre de groupes fonctionnels comprenant lesdits atomes et/ou de carbanions, on peut mentionner notamment les atomes et groupes suivants :
Figure imgf000004_0001
COO OOC- COO
NC C— CN OOC— C — CN
N Ni N, N(CN) P(CN) 2 '
CfCNg) C(CN2)NO " - NCO " ! NCS CNO N:
Figure imgf000005_0001
C — B.
Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique : le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.
Il est à noter que lorsque le composé nucléophile comprend un groupe fonctionnel dont des exemples sont donnés ci-dessus qui porte une ou deux charges négatives, ledit composé se trouve alors sous une forme salifiée. Le contre-ion est généralement un cation métallique tel qu'un métal alcalin, de préférence le sodium, le lithium, un métal alcalino-terreux, de préférence le calcium ou le reste d'un composé organométallique tel que notamment magnésien ou zincique.
Un premier avantage du procédé de l'invention est d'effectuer la réaction à température modérée.
Un autre avantage est de pouvoir utiliser une large gamme d'agents d'arylation des nucléophiles non seulement les iodures d'aryle mais également les bromures d'aryle.
Un autre intérêt du procédé de l'invention est la possibilité de faire appel à une catalyse par le cuivre plutôt que le palladium, très avantageuse d'un point de vue économique.
Selon le procédé de l'invention, on associe un catalyseur à un ligand dont la caractéristique est d'être polydenté, au moins bidenté, tridenté voire-même tétradenté et de comprendre au moins deux atomes de chélation qui sont l'oxygène et l'azote. Des exemples de ligands sont illustrés ci-après par des formules qui sont données à titre d'exemples et sans caractère limitatif.
Une première catégorie de ligands convenant à la mise en œuvre de l'invention sont les ligands de type oxime, dioxime ou hydrazone. Oximes
Figure imgf000006_0001
dans lesdites formules :
- au moins l'un des groupes Ra et Rb comprend au moins un atome d'oxygène ou un groupe comprenant un atome d'oxygène,
- Ra et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- ou encore, Ra et R peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,
- au plus l'un des groupes Ra et R représente un atome d'hydrogène,
- Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à C12 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à Cι2.
Comme mentionné ci-dessus, au moins l'un des groupes Ra et R comprend au moins un atome d'oxygène ou un groupe comprenant un atome d'oxygène et l'on peut citer les groupes tels que hydroxyle, éther, acyle, ester, sulfoxyde, sulfone, phosphine oxyde. Parmi les différents groupes, le groupe
OH est préféré.
Dans les formules (lai) et (la2), les différents symboles peuvent prendre plus particulièrement la signification donnée ci-après.
Ainsi, Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.
Plus précisément, Ra et Rb représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié, de préférence en Ci à Cι2, et encore plus préférentiellement en Ci à C4.
L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure où ils n'interfèrent pas.
Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc..
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy en Ci à C4.
Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C à Cι2, notamment benzyle ou phényléthyle. Dans les formules générales (lai) et (la2), les groupes Ra et Rb peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C3 à C8, de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les groupes Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule général
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
- q représente un nombre entier de 0 à 5,
- Q un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en Ci à Ce, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en Ci à Ce, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en Ci à C6, un groupe -N02,un groupe -CN, un atome d'halogène, un groupe CF3.
Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué.
Ra et R peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6. Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène. Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant également être substitués.
Ra et Rb peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.
A titre d'exemples de groupements Ra et R de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thienyle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.
Ra et Rb peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles ortho-condensés ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. Ra et Rb forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane ou fluorénone.
Dans les formules (lai) et (la2) des ligands de type oxime, Rc représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Ci -C4.
Les ligands préférés de type oxime répondent à la formule (la-i) dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène et Ra représente l'un des groupes suivants :
Figure imgf000009_0001
Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
On donne ci-après des exemples de ligands préférés :
Salox Salox-Me 5-MeO-Salox
Figure imgf000009_0002
Aldox 3-Py-Aldox
Figure imgf000009_0003
4-NEt2-Salox Benzophénoxime
Figure imgf000010_0001
Les ligands répondant aux formules (lai) ou (la2) sont des produits connus, décrits notamment par Hach, C. C; Banks, C. V.; Diehl, H.; (Org. Synth.; Coll. Vol. IV; John Wiley and Sons, Inc. 1963, 230-232.)
Ils sont obtenus par réaction : - d'un aldéhyde ou d' orrespondantes :
Figure imgf000010_0002
- dans lesdites formules (liai) ou (lla2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (lai) ou (la2). avec l'hydroxylamine ou dérivé répondant à la formule (Ila3) :
OR
H2N
(Mas)
- dans ladite formule (Ila3), Rc représente un atome d'hydrogène ou a la signification donnée dans les formules (lai) ou (la2).
Les ligands préférés de type oxime mis en œuvre dans le procédé de l'invention contiennent un atome d'oxygène apporté par le groupe hydroxyle d'un reste d'aldéhyde salicylique. Ils résultent préférentiellement de la réaction de l'aldéhyde salicylique avec l'hydroxylamine ou la O-méthylhydroxylamine.
Dioximes
Figure imgf000010_0003
dans ladite formule :
- Ra- et R^ , identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2) à l'exception de l'atome d'oxygène dont la présence n'est pas obligatoire,
- Ra- et ou Rb' peuvent représenter un atome d'hydrogène, - Ra> et R ' peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes,
- Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à Cι2 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à Cι2 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à Cι2.
- Rd, Re, identiques ou différents, représentent : . un atome d'hydrogène,
. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un atome d'halogène,
- m est égal à 0,1 ,2 ou 3, de préférence, égal à 0 ou 1 , Les ligands préférés de type dioxime répondent à la formule (Ibi) dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène, m est égal à 0 et Ra' et Rb- représentent un groupe méthyle ou forment un cycle de type cyclohexane.
Les ligands répondant aux formules (Ibi) résultent de la réaction : - d'une dicétone, de préférence - ou β dicétone répondant à la formule :
Figure imgf000011_0001
- dans ladite formule, Ra' et Rb', Rd et Re> et m ont la signification donnée dans la formule (Ibi), - avec l'hydroxylamine ou un dérivé répondant à la formule (Ila3).
Les ligands préférés de type dioxime résultent de la réaction de la 2,3- butanedione ou de 1 ,2-cyclohexanedione et de l'hydroxylamine. Ils sont décrits notamment par Hach, C. C; Banks, C. V.; Diehl, H.; (Org. Synth.; Coll. Vol. IV; John Wiley and Sons, Inc. 1963, 230-232).
On donne ci-après des exemples de ligands préférés : DMG Nioxime
Figure imgf000011_0002
Hydrazones
Figure imgf000012_0001
dans lesdites formules : - Ra et Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2),
- au moins l'un des groupes Ra et Rb comprend au moins un atome d'oxygène ou un groupe comprenant un atome d'oxygène,
- Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, - Rc, identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène, ont les significations données dans les formules (lai) et (la2) et représentent également un groupe -CO-NH2.
Les ligands préférés de type hydrazone répondent aux formules (Ici) ou
(lc ) dans lesquelles les groupes Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente l'un des groupes suivants :
Figure imgf000012_0002
Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C , ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4. Les ligands de type hydrazone résultent de la réaction :
- d'un aldéhyde ou d'une cétone répondant aux formules correspondantes :
Figure imgf000012_0003
- dans lesdites formules (llc-i) ou (llc2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (Ici) ou (lc2). - avec une hydrazine ou dérivé répondant à la formule (IIC3), de préférence le O-méthylhydroxylamine.
H N^N(R^ 2 (llc3)
- dans ladite formule (llc3), Rc, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (Ici) ou (lc2). Les ligands préférés de type hydrazone mis en œuvre dans le procédé de l'invention contiennent un atome d'oxygène apporté par le groupe hydroxyle d'un reste d'aldéhyde salicylique. Ils résultent préférentiellement de la réaction de l'aldéhyde salicylique avec une hydrazine ou une hydrazine N-substituée ou N,N-disubstituée de préférence par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
On donne ci-après des exemples de ligands préférés :
Salzone Me-Salzone Me2-Salzone Py-semizone
Figure imgf000013_0001
Une deuxième catégorie de ligands convenant à la mise en œuvre de l'invention sont les ligands tridentés :
Figure imgf000013_0002
dans lesdites formules :
- RAA représente le reste d'un acide aminé, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci à Cι2 éventuellement porteur d'un groupe fonctionnel, un groupe aryle ou arylalkyle C6 à C12 ou un groupe fonctionnel, de préférence un groupe hydroxyle,
- Ra et/ou R peuvent représenter un atome d'hydrogène,
- Ra et Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2).
Dans les formules (Idi) et (ld2), RAA représente un groupe alkyle susceptible de porter un groupe fonctionnel et l'on peut citer entre autres, un groupe -OH, -NH2, -CO-NH2, -NH-C(NH)-NH2 (guanidine), -COOH, -SH, - S- CH3 ou un groupe imidazole. Les ligands préférés de type tridentés répondent aux formules (Idi) ou (ld2) dans lesquelles RAA représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente l'un des groupes suivants :
Figure imgf000014_0001
Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C , ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
Les ligands de formule (Idi) et (ld2) résultent de la réaction : - d'un aldéhyde ou d'une cétone répondant aux formules correspondantes :
Figure imgf000014_0002
- dans lesdites formules (lld ) ou (lld2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (Id ) ou (ld ),
- avec un acide aminé et plus particulièrement la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine.
On peut se référer aux acides aminés couramment utilisés (cf. VOLHARDT, Chimie Organique, Editions Universitaires 1990, chapitre 27, p.
1230.)
Les acides aminés peuvent être mis en œuvre sous forme salifiée, de préférence sous forme d'un sel de sodium ou sous forme d'ammonium- carboxylate de type «zwittérion». On donne ci-après un exemple de ligand préféré :
Sal-gly Sal-glu
Figure imgf000014_0003
Une troisième catégorie de ligands convenant à la mise en œuvre de l'invention sont les ligands tétradentés :
Figure imgf000014_0004
dans lesdites formules :
- Ra, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules
Figure imgf000015_0001
- R , identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules
Figure imgf000015_0002
- Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène,
- ψ symbolise un lien valentiel, un groupe -HN-CO-NH- ou un squelette de form
Figure imgf000015_0003
dans les formules(F2) et (F3):
- Rf et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ;
- ou encore, Rf et Rg peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,
- An et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par ψ et les groupements imine. Dans les formules (lei) et (le2), les symboles Ra et Rb peuvent prendre la signification donnée pour les formules (lai) et (la2).
Les ligands préférés de type tetradentés répondent à la formule (lei) ou (le2) dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène et Ra représente l'un des groupes suivants :
Figure imgf000015_0004
Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
Dans les formules (F2) et (F3), les symboles Rf et Rg peuvent prendre la signification donnée pour Ra et Rb dans les formules (lai) et (la2). D'une manière préférée, Rf est identique à Rg.
Egalement, Rf et Rg peuvent être également liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou polycycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6.
Rf et Rg peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique. Rf et Rg forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane.
A titre illustratif de groupes ψ, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants :
Figure imgf000016_0001
Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (F2) dans laquelle :
- Rf et Rg représentent tous deux un groupement phényle ou naphtyle,
- Rf et Rg sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un cycle tel que le cyclohexane.
Dans la formule (F3), An et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes.
Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry », 4ème éd., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes.
Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique.
Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote non substitué par un atome d'hydrogène.
A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente invention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, pyrimidinique, pyridazinique et pyrazinique.
Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique.
A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine.
A titre représentatif des composés répondant à la formule générale (F3), on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels An et Ar2 figurent ensemble soit un groupement dérivant du diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2,2'-diyle.
A titre illustratif de groupes ψ, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants :
Figure imgf000017_0001
Les ligands répondant aux formules (lei) ou (le2) sont des produits connus.
Ils sont obtenus par réaction : - d'un aldéhyde ou d' rrespondantes :
Figure imgf000017_0002
- dans lesdites formules (Haï) ou (lla2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (lai) ou (la ).
- avec une diamine répondant à la formule (lle3) :
H2N - ψ - NH2 (lle3)
- dans ladite formule (lle3), ψ a la signification donnée dans les formules (lei) ou (le2) et symbolise un groupe -HN-CO-NH- ou un squelette de formule générale (F2) ou (F3). Les ligands préférés de type tétradenté mis en œuvre dans le procédé de l'invention contiennent un atome d'oxygène apporté par le groupe hydroxyle d'un reste d'aldéhyde salicylique. Ils résultent préférentiellement de la réaction de l'aldéhyde salicylique avec l'urée, la 1 ,2-cyclohexanediamine, la 1 ,2- diphényléthylènediamine, l'éthylènediamine.
On donne ci-après des exemples de ligands préférés :
Trans-Chxn-Salen Carbosalzone
Figure imgf000018_0001
Salen
Figure imgf000018_0002
Parmi tous les différents ligands précités, ceux qui sont préférés contiennent un reste de l'aldéhyde salicylique.
Ils sont plus particulièrement de type oxime ou hydrazone.
Les différents ligands intervenant dans le procédé de l'invention sont des produits connus.
Leur quantité est mise en œuvre en fonction de la quantité de l'élément métallique M du catalyseur qui est de préférence le cuivre.
Elle est généralement telle que le rapport entre le nombre de moles de ligand et le nombre de moles de métal varie entre 2 et 1.
Il est à noter que le ligand peut être introduit de manière concomitante au composé apportant l'élément métallique catalytique. Toutefois, l'invention inclut également le cas où un complexe métallique est préparé auparavant par réaction du composé apportant l'élément métallique catalytique M et du ligand. puis isolé.
La réaction de ce complexe métallique ligandé permet également de catalyser les réactions selon l'invention et plus particulièrement la réaction d'arylation.
Ce complexe peut être préparé extemporanément, ou in situ avant ou en cours de réaction, en additionnant séparément le ligand et l'élément métallique au début de la réaction. Le procédé de l'invention intéresse un nombre important de composés nucléophiles et des exemples sont donnés ci-après, à titre illustratif et sans aucun caractère limitatif. Une première catégorie de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les dérivés organiques azotés et plus particulièrement, les aminés primaires ou secondaires ; les dérivés d'hydrazine ou d'hydrazone ; les amides ; les sulfonamides ; les dérivés de l'urée, les dérivés hétérocycliques de préférence azotés et/ou soufrés. Plus précisément, les aminés primaires ou secondaires peuvent être représentées par une formule générale :
RιR2NH (llla) dans ladite formule (llla) :
- Ri, R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou ont la signification donnée pour Ra et R dans les formules (lai) et (la2),
- au plus l'un de Ri et R2 représente un atome d'hydrogène.
Les aminés mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule (llla) dans laquelle Ri, R2, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de Ci à Cι0, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à Cι2.
Comme exemples plus particuliers de groupes Ri et R2, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, naphtyle ou benzyle.
Comme exemples plus spécifiques d'aminés répondant à la formule (llla), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphenylamine, la benzylamine, la dibenzylamine.
Il est à noter que le groupe amino peut être sous forme d'anions. Le contre-ion est alors un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin et plus préférentiellement le soduim ou le potassium. Comme exemples de tels composés, on peut citer l'amidure de sodium ou de potassium. D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés de l'hydrazine répondant aux différentes formules (lllb), (lllc) ou (llld) :
NH2 - NH - COOR3 (lllb) NH2 - NH - COR4 (lllc) NH2 - N = C - R5R6 (Hld) dans lesdites formules (lllc) à (llld),
- R3, R4, R , R6, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (llla). Les groupes R3, R4, R5, R6, représentent plus particulièrement un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de Ci à C10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou Ce, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à Cι2.
Dans les formules (lllb) à (llld), R3 représente préférentiellement un groupe tertiobutyle, R un groupe méthyle ou phényle et R5, R6, un groupe phényle.
L'invention vise également les composés de type amide répondant plus particulièrement à la formule (llle) :
R7 - NH - CO - R8 (llle) dans ladite formule (llle), R7 et R8 ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (llla).
Comme exemples de composés de formule (llle), on peut citer : Poxazolidine-2-one, le benzamide, l'acétamide.
L'invention s'applique également à des composés de type sulfonamide. Ils peuvent répondre à la formule suivante :
R9 - SO2- NH - R10 (lllf) dans ladite formule (lllf), R9 et Rio ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (llla).
Comme exemples de composés de formule (lllf), on peut citer le tosylhydrazide.
Comme autres types de substrats nucléophiles, on peut mentionner les dérivés de l'urée tels que les guanidines et qui peuvent être représentées par la formule (lllg) :
«i l— N-Ç=N -R1,
N — R 11
Figure imgf000020_0001
(lllg) dans ladite formule (lllg), les groupes Ru, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (llla).
Comme exemples de composés de formule (lllg), on peut citer la N,N,N',N'-tétraméthylguanidine.
Des subtrats nucléophiles tout à fait bien adaptés à la mise en œuvre du procédé de l'invention sont les dérivés hétérocycliques comprenant au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore. Plus précisément, ils répondent à la formule générale (lllh) :
Figure imgf000021_0001
» ;
^A '' (lllh) dans ladite formule (lllh) :
- A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore,
- Rι2, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle,
- n représente le nombre de substituants sur le cycle.
L'invention s'applique notamment aux composés hétérocycliques monocycliques répondant à la formule (lllh) dans laquelle A symbolise un hétérocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre de 1 ou 3 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène et dont au moins l'un d'entre eux est un atome nucléophile tel que NH ou S. A peut également réprésenter un composé hétérocyclique polycyclique défini comme étant constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés.
Il est également possible de partir d'un substrat résultant de l'enchaînement d'un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique. Par carbocycle, on entend de préférence un cycle de type cycloaliphatique ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6.
Il est à noter que les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des groupes Rι2. Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend du nombre d'atomes dans le cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.
Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.
Dans la formule (lllh), n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 0 ou 1. Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif.
Le ou les groupes Rι2, identiques ou différents, représentent préférentiellement l'un des groupes suivants : . un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de C^ à C6, de préférence de Ci à
C4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
. un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, de C2 à Ce, de préférence, de C2 à C , tel que vinyle, allyle, . un groupe alkoxy ou thioéther linéaire ou ramifié, de Ci à Ce, de préférence de Ci à C4 tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy ou un groupe phénoxy, . un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, . un groupe ou fonction tel que : hydroxyle, thiol, carboxylique, ester, amide, formyle, acyle, aroyle, amide, urée, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azoture, nitro, sulfone, sulfonique, halogène, pseudohalogène, trifluorométhyle.
La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés répondant à la formule (lllh) dans laquelle le ou les groupes Rι2 représentent plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy.
Plus particulièrement, le reste A éventuellement substitué représente, l'un des cycles suivants : - un hétérocycle monocyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
- un bicycle comprenant un carbocycle et un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :
Figure imgf000023_0002
- un tricycle comprenant au moins un carbocycle ou un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :
Figure imgf000023_0003
Comme exemples de composés hétérocycliques, on préfère utiliser ceux qui répondent à la formule (lllh) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tetrazole, indole, pyrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.
Pour ce qui est des composés nucléophiles susceptibles d'être également mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer également les composés de type alcool ou de type thiol qui peuvent être représentés par la formule suivante :
R.3 - Z (UN) dans ladite formule (llli) :
- R13 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes et a la signification donnée pour Ri ou R2 dans la formule (llla), - Z représente un groupe de type OMi ou SMi dans lequel Mi représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin.
Les composés préférés répondent à la formule (llli) dans laquelle R13 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités.
Plus précisément, Rι3 représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone.
L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non, ou une triple liaison.
Comme mentionné pour Ra défini dans la formule (lai) ou (la2), la chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome, un groupe fonctionnel ou porteuse d'un ou plusieurs substituants.
Dans la formule (llli), Rι3 peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre, d'oxygène ou de phosphore ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle, pyridyle, furyle, pyrannyle, thiofényle, thienyle, phospholyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrolyle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle. Dès lors que Rι3 comprend un cycle, celui-ci peut être également substitué. La nature du substituant peut être quelconque dans la mesure où il n'interfère pas avec la réaction principale. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de R12 dans la formule (lllh). L'invention vise également le cas où Rι3 comprend un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou cycliques, carbocycliques et/ou hétérocycliques.
Un groupe aliphatique acyclique peut être relié à un cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc.. On vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.
L'invention envisage également un enchaînement de groupes carbocycliques et/ou hétérocycliques et plus particulièrement un enchaînement de groupes phényle séparés par un lien valentiel ou un atome ou groupe fonctionnel G tel que : oxygène, soufre, sulfo, sulfonyle, carbonyle, carbonyloxy, imino, carbonylimino, hydrazo, alkylène(Cι-Cι0, de préférence en Cι)-diimino. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Les composés préférés de formule (llli) répondent plus particulièrement à la formule générale (llliι) :
Figure imgf000025_0001
" -"• (lllh) dans laquelle :
- B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques,
- R14 représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents,
- Z représente un groupe de type OMi ou SMi dans lequel Mi représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin.
- n' est un nombre inférieur ou égal à 5.
Comme exemples de substituants R14, on peut se référer à ceux de formule Rι2 définis dans la formule (lllh).
Parmi les composés de formule (llliι), on met en oeuvre plus particulièrement ceux dont le reste (B) représente :
- un groupe carbocyclique aromatique monocyclique ou polycyclique avec des cycles pouvant former entre eux un système orthocondensé répondant à la formule (F4) :
Figure imgf000025_0002
dans ladite formule (F4), m représente un nombre égal à 0, 1 ou 2 et les symboles Rι4 et n' identiques ou différents ayant la signification donnée précédemment, - un groupe constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques répondant à la formule (F5) :
Figure imgf000026_0001
dans ladite formule (F5), les symboles Rι4 et n' identiques ou différents ont la signification donnée précédemment, p est un nombre égal à 0, 1 , 2 ou 3 et w représente un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène de Ci à C4 de préférence, un groupe méthylène ou isopropylidène ou un groupe fonctionnel tel que G. Les composés de formule (llli) mis en oeuvre préférentiellement répondent aux formules (F4) et (F5) dans lesquelles :
- Ru représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe _CHO, un groupe -NOp, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, et plus préférentiellement méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy,
- w symbolise un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'oxygène, - m est égal à 0 ou 1 ,
- n' est égal à 0, 1 ou 2,
- p est égal à 0 ou 1.
A titre illustratif de composés répondant à la formule (llli), on peut mentionner plus particulièrement : - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F4) dans laquelle m et n' sont égaux à 0, tels que le phénol, le thiophénol,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F4) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 1 , tels que l'hydroquinone, la pyrocatéchine, la résorcine, les alkylphénols, les alkylthiophénols, les alkoxyphénols, l'aldéhyde salicylique, le p-hydroxybenzaldéhyde, le salicylate de méthyle, l'ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoique, les chlorophénols, les nitrophénols, le p-acétamidophénol,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F4) dans laquelle m est égal à O et n' est égal à 2, tels que les dialkylphénols, la vanilline, l'isovanilline, l'hydroxy-2 acétamido-5 benzaldéhyde, l'hydroxy-2 propionamido-5 benzaldéhyde, l'allyloxy-4 benzaldéhyde, les dichlorophénols, la méthylhydroquinone, la chlorohydroquinone,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F4) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 3, tels que la bromo-4 vanilline, l'hydroxy-4 vanilline, les trialkylphénols, le trinitro-2,4,6 phénol, le dichloro-2,6 nitro-4 phénol, les trichlorophénols, les dichlorohydroquinones, le diméthoxy-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F ) dans laquelle m est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1 , tels que les dihydroxynaphtalène, le méthoxy-4 naphtol-1 , le bromo-6 naphtol-2,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F5) dans laquelle p est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1 , tels que le phénoxy-2 phénol, le phénoxy-3 phénol, la phénylhydroquinone, le dihydroxy-4,4' biphényl, Pisopropylidène diphénol-4,4' (bis phénol-A), le bis(hydroxy-4 phényl)méthane, le bis(hydroxy-4 phényl)sulfone, le bis(hydroxy-4 phényl)sulfoxyde, le tétrabromo bis-phénol A. D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés hydrocarbonés comprenant un carbone nucléophile. On peut citer plus particulièrement les anions de type malonate comprenant un groupement - OOC - HC - COO -.
On peut mentionner les anions malonates d'alkyle ou cyanomalonate d'alkyle répondant respectivement aux formules (llljι) et (lllj2) :
Ris - OOC - C (R15") - COO - Rι5' (Mljι) Ris - OOC - C" (R15") - CN (lllj2) dans lesdites formules (llljι) et (lllj2), :
- R15 et R15', identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes,
- R15" représente : . un atome d'hydrogène,
. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone,
. un groupe phényle,
. un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer également les anions de type malodinitrile comprenant un groupement NC - C (R15") - CN dans lequel R15" a la signification donnée précédemment.
Conviennent également les composés de type nitrile qui peuvent être représenter par la formule (lllk) :
Figure imgf000028_0001
dans ladite formule, Rι6 est de nature quelconque et a la signification donnée pour Ri et représente également un cation métallique, de préférence un cation alcalin, et encore plus préférentiellement le lithium, le sodium ou le potassium. Pour la signification de Rie, on peut se référer notamment aux significations de Ri .
Comme exemples de nitriles, on peut mentionner l'acétonitrile, le cyanobenzene éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants sur le cycle benzénique ou la cyanhydrine d'éthanal CH3CH(OH)CN. Sont également susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention, les composés de type acétylénure.
Ils peuvent être schématisés par la formule (lllm) :
R17 — c ≡≡ c " 17 (lllm) dans ladite formule, Rι est de nature quelconque et le contre-ion est un cation métallique de préférence un atome de sodium ou de potassium.
Pour la signification de R17, on peut se référer aux significations de Ri. Comme exemples plus particuliers, on peut citer l'acétylure ou le diacétylure de sodium ou de potassium.
Comme autres classes de composés nucléophiles pouvant être mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer les composés de type profène et dérivés que l'on peut représenter par la formule suivante :
Riβ - HC'- COO - Rig (llln) dans ladite formule :
- Rι8 a la signification donnée pour R1 f - R19 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes.
Les composés préférés sont ceux qui répondent à la formule (llln) dans laquelle Rι8 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6 ou 12 atomes de carbone, ou un hétérocycle azoté ayant 5 ou 6 atomes.
Une autre catégorie de nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les amino-acides et leurs dérivés :
Figure imgf000029_0001
dans cette formule :
- RAA représente le reste d'un acide aminé, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci à Cι2 éventuellement porteur d'un groupe fonctionnel, un groupe aryle ou arylalkyle C6 à Cι2 ou un groupe fonctionnel, de préférence un groupe hydroxyle,
- R20 et R2ι ont la signification donnée pour H et R2 dans la formule (llla),
- Rh représente un atome d'hydrogène, un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle Ci à Cι2. Dans la formule (lllo), RAA représente un groupe alkyle susceptible de porter un groupe fonctionnel et l'on peut citer entre autres, un groupe -OH, -NH2, -CO-NH2, -NH-CNH -, -HN-C(0)-NH2-, -COOH, -SH, -S-CH3 ou un groupe imidazole, pyrole ou pyrazole.
On peut citer comme exemples d'acides aminés, la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine.
On peut également mentionner à titre de composés nucléophiles, ceux comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal et répondant aux formules suivantes :
(lllp2)
Figure imgf000029_0002
(lllpa) dans lesquelles :
- le groupe R22 représente :
. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone,
. un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone,
. un groupe phényle,
. un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène. . un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, comprenant de préférence 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote,
- les groupes R22' et R22" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe tel que R^, - deux des groupes R22, R22' et R22- peuvent être reliés ensemble pour former un carbocycle ou un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone,
- M2 représente un élément métallique du groupe (IA) de la classification périodique des éléments, - M3 représente un élément métallique des groupes (MA), (MB) de la classification périodique des éléments,
- Xi représente un atome de chlore ou de brome,
- v est la valence du métal M3,
- w est égal à 0 ou 1. Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (1966).
Parmi les composés de formule (lllpι) à (lllp3), ceux qui sont préférés font intervenir comme métaux, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc et Xi représente un atome de chlore.
Les groupes R22, R22- et R22- sont avantageusement un groupe alkyle Cr C4, un groupe cyclohexyle ou phényle ; ou lesdits groupes peuvent former un cycle benzénique ou pyridinique ou thiofénique.
Comme exemples, on peut citer le n-butyllithium, le t-butyllithium, le phényllithium, le bromure ou le chlorure de méthyl- ou éthyl- ou phenylmagnésium, le diphenylmagnesium, le diméthyl- ou diéthylzincique, le cyclopentadiènezincique, le chlorure ou le bromure d'éthylzinc Comme composés nucléophiles de toute autre nature, on peut également mentionner les composés phosphores ou phosphores et azotés et plus particulièrement ceux répondant aux formules suivantes :
- les phosphures de formule (R23)2 - P (Illq) - les phosphines de formule (R23)3 - P (Illr)
+ 2-
- les azayldiures de phosphonium de formule (R23)3 - P - N (Mis)
- les azayliures de phosphonium de formule (R23)3 - P+ - N - R24 (Mit) dans les formules (Illq) à (Mit), les groupes R23, identiques ou différents et le groupe R24 représentent : . un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Comme exemples plus particuliers de composés phosphores, on peut citer notamment la tricyclohexylphosphine, la triméthylphosphine, la triéthylphosphine, la tri-π-butylphosphine, la triisobutylphosphine, la tri-te/t- butylphosphine, la tribenzylphosphine, la dicyclohexylphenylphosphine, la triphenylphosphine, la dimethylphenylphosphine, la diéthylphenylphosphine, la di-te/t-butylphénylphosphine.
Comme autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut faire appel aux acides boroniques ou dérivés et plus particulièrement à ceux répondant à la formule suivante :
O — Qι
/
°-Q* (lllu) dans laquelle :
- R 5 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - Q-j, Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe R25
Plus précisément, l'acide boronique répond à la formule (Il lu) dans lesquelles le groupe R25 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique. Ainsi, R25 peut prendre les significations données précédemment pour B dans la formule (llliι). Toutefois, R25 représente plus particulièrement un groupe carbocyclique tel qu'un groupe phényle, naphtyle ou un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, 1 ,3-thiazolyle, 1 ,3,4-thiadiazolyle ou thienyle.
Le cycle aromatique peut être également substitué. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de Rι2 de la formule (lllh) pour des exemples de substituants. Les substituants préférés sont les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe cyano, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle.
En ce qui concerne Q^ Q2, identiques ou différents, ils représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique acyclique, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, saturé ou comprenant une ou plusieurs insaturations sur la chaîne, de préférence 1 à 3 insaturations qui sont de préférence, des doubles liaisons simples ou conjuguée.
Qι, Q2 représentent préférentiellement un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 ou un groupe alkényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence, un groupe vinyle ou 1 -méthylvinyle,
Q^ Q2 peuvent prendre les significations données pour R25 et en particulier tout cycle peut également porter un substituant tel que décrit précédemment.
R25 représente préférentiellement un groupe phényle. On ne sortira pas du cadre de la présente invention à faire appel aux dérivés des acides boroniques tels que les anhydrides et les esters et plus particulièrement les esters d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme exemples d'acides arylboroniques, on peut citer notamment : l'acide benzèneboronique, l'acide 2-thiophèneboronique, l'acide 3- thiophèneboronique, l'acide 4-méthylbenzèneboronique, l'acide 3- méthylthiophène-2-boronique, l'acide 3-aminobenzèneboronique, l'acide hémisulfate 3-aminobenzèneboronique, l'acide 3-fluorobenzèneboronique, l'acide 4-fluorobenzèneboronique, l'acide 2-formylbenzèneboronique, l'acide 3- formylbenzèneboronique, l'acide 4-formylbenzèneboronique, l'acide 2- méthoxybenzèneboronique, l'acide 3-méthoxybenzèneboronique, l'acide 4- méthoxybenzèneboronique, l'acide 4-chlorobenzèneboronique, l'acide 5- chlorothiophène-2-boronique, l'acide benzo[b]furane-2-boronique, l'acide 4- carboxybenzeneboronique, l'acide 2,4,6-triméthylbenzèneboronique, l'acide 3- nitrobenzèneboronique, l'acide 4-(méthylthio)benzèneboronique, l'acide 1 - naphtalèneboronique, l'acide 2-naphtalèneboronique, l'acide 2-méthoxy-1- naphtalèneboronique, l'acide 3-chloro-4-fluorobenzèneboronique, l'acide 3- acétamidobenzèneboronique, l'acide 3-trifluorométhylbenzèneboronique, l'acide 4-trifluorométhylbenzèneboronique, l'acide 2,4-dichlorobenzèneboronique, l'acide 3,5-dichlorobenzèneboronique, l'acide 3,5- bis(trifluorométhyl)benzèneboronique, l'acide 4,4'-biphényldiboronique, et les esters et anhydrides de tels acides.
Dans le présent texte, sont donnés des listes de composés nucléophiles qui ne sont en aucun cas limitatives et tout type de composé nucléophile peut être envisagé.
Conformément au procédé de l'invention, on effectue la création d'une liaison - C - C - ou - C - Nu - (O, S, P, N, Si, B..) en faisant réagir un composé nucléophile avec un composé comprenant une insaturation en position α d'un groupe partant.
Plus précisément, il s'agit d'un composé comprenant un groupe partant Y symbolisé par la formule (IV) : Ro- Y (IV)
- dans laquelle formule Ro représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison ou une triple liaison située en position d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de formule (III) avec un composé de formule (IV) dans laquelle :
- Ro représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison ou une triple liaison en position α du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique comprenant une insaturation portant le groupe partant,
- Ro représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique, - Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OS02 - Rβ , dans lequel Re est un groupe hydrocarboné.
Le composé de formule (IV) sera désigné par la suite par "composé porteur d'un groupe partant".
Dans la formule du groupe ester sulfonique, Re est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que Y est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que Re soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. Parmi les groupes Y, le groupe préféré est un groupe triflate ce qui correspond à un groupe Re représentant un groupe trifluorométhyle. Comme groupes partants préférés, on choisit de préférence, un atome de brome ou de chlore.
Les composés de formule (IV) visés tout particulièrement selon le procédé de l'invention peuvent être classés en trois groupes :
- (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut représenter par la formule (IVa) :
R26 - C = C - Y (IVa) I I R27 R28 dans ladite formule (IVa) : - R26, R27 et R28, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou hétérocycliques tels que précités,
- Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini,
- (2) ceux de type aliphatique portant une triple liaison et que l'on peut représenter par la formule (IVb) : R26 - C≡ C - Y (IVb) dans ladite formule (IVb) :
- R26 a la signification donnée dans la formule (IVa),
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - (3) ceux de type aromatique que l'on désigne par la suite par "composé halogénoaromatique" et que l'on peut représenter par la formule (IVc) :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle : - D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- R29, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle,
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - n" représente le nombre de substituants sur le cycle.
L'invention s'applique aux composés insaturés répondant aux formules (IVa) et (IVb) dans lesquelles R26 représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé
L'invention n'exclut pas la présence d'une autre insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une autre triple liaison ou bien une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions reactionnelles et l'on peut mentionner notamment un atome d'halogène, un groupe nitrile ou un groupe trifluorométhyle.
Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc..
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.
Dans les formules (IVa) et (IVb), R2β peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, de préférence cyclohexyle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe carbocylique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.
Quant à R27 et R28, ils représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe benzyle.
Dans les formules (IVa) et ou (IVb), R26, R27 et R28 représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou R26, représente un groupe phényle et R27, R28 représentent un atome d'hydrogène.
Comme exemples de composés répondant aux formules (IVa) et (IVb), on peut citer notamment le chlorure ou le bromure de vinyle ou le β-bromo- ou β- chlorostyrène ou le bromoalcyne, l'iodoalcyne.
L'invention s'applique notamment aux composés halogénoaromatiques répondant à la formule (IVc) dans laquelle D est le reste d'un composé cyclique, ayant de préférence, au moins 4 atomes dans le cycle, de préférence, 5 ou 6, éventuellement substitué, et représentant au moins l'un des cycles suivants :
. un carbocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 carbocycles aromatiques et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou un composé constitué par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés.
. un hétérocycle aromatique, monocyclique comportant au moins un des hétéroatomes P, O, N et S ou un hétérocycle aromatique polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 hétérocycles contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle dont au moins l'un des deux cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou un composé constitué par au moins un carbocycle et au moins un hétérocycle dont au moins l'un des cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Plus particulièrement, le reste D éventuellement substitué représente préférentiellement le reste d'un carbocycle aromatique tel que le benzène, d'un bicycle aromatique comprenant deux carbocycles aromatiques tel que le naphtalène ; un bicycle partiellement aromatique comprenant deux carbocycles dont l'un deux est aromatique tel que le tétrahydro-1 ,2,3,4-naphtalène. L'invention envisage également le fait que D peut représenter le reste d'un hétérocycle dans la mesure où il est plus électrophile que le composé répondant à la formule (lllh).
Comme exemples particuliers, on peut citer un hétérocycle aromatique tel que le furane, la pyridine ; un bicycle aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle aromatique le benzofurane, la benzopyridine , un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle tel que le méthylènedioxybenzène ; un bicycle aromatique comprenant deux heterocycles aromatiques tel que la 1 ,8-naphtypyridine ; un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle et un hétérocycle aromatique tel que la tétrahydro-5,6,7,8-quinoléïne
Dans le procédé de l'invention, on met en oeuvre préférentiellement un composé halogénoaromatique de formule (IVc) dans laquelle D représente un noyau aromatique, de préférence un noyau benzénique ou naphtalénique.
Le composé aromatique de formule (IVc) peut être porteur d'un ou plusieurs substituants.
Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 4 substituants R2g sur un noyau aromatique.
Pour des exemples de substituants, on peut se référer à la signification donnée pour Rι2 dans la formule (lllh). R29 représente également un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote. On peut citer notamment les groupes pyrazolyle ou imidazolyle.
Dans la formule (IVc), n" est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.
Comme exemples de composés répondant à la formule (IVc), on peut citer notamment le p-chlorotoluène, le p-bromoanisole, le p-bromotrifluorobenzène. La quantité du composé porteur d'un groupe partant de formule (IV), de préférence de formule (IVa) ou (IVb) ou (IVc), mise en œuvre est généralement exprimée par rapport à la quantité du composé nucléophile voisine de la stoechiométrie. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles du composé porteur du groupe partant et le nombre de moles du composé nucléophile varie le plus souvent entre 0,9 et 1 ,2.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé nucléophile répondant de préférence aux formules (llla) à (Il lu), avec un composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (IV), de préférence de formule (IVa) ou (IVb) ou (IVc) en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base d'un élément métallique M choisi dans le groupe (VIII), (IB) et (MB) et d'un ligand tel que défini selon l'invention.
Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (2366).
Les différents métaux M peuvent être utilisés en mélange, notamment en mélange avec le cuivre. On utilise avantageusement un mélange comprenant du palladium et du cuivre. Comme exemples de métaux M, on peut citer le cuivre, l'argent, le palladium, le cobalt, le nickel, le fer et/ou le zinc.
Lorsque l'on met en œuvre un seul métal M, on choisit préférentiellement le cuivre ou le palladium.
Comme exemples de catalyseurs susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer le cuivre métal ou les composés organiques ou inorganiques du cuivre (I) ou du cuivre (II).
Les catalyseurs mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont des produits connus.
A titre d'exemples de catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment comme composés du cuivre, le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, le carbonate de cuivre (II) basique, le nitrate cuivreux, le nitrate cuivrique, le sulfate cuivreux, le sulfate cuivrique, le sulfite cuivreux, l'oxyde cuivreux, l'acétate cuivreux, l'acétate cuivrique, le trifluorométhylsulfonate cuivrique, l'hydroxyde cuivrique, le méthylate de cuivre (I), le méthylate de cuivre (II), le méthylate chlorocuivrique de formule CICuOCH.,.
Intervient dans le procédé de l'invention, un catalyseur au palladium. Le palladium peut être apporté sous forme d'un métal finement divisé ou sous forme d'un dérivé inorganique tel qu'un oxyde ou un hydroxyde. Il est possible de faire appel à un sel minéral de préférence, nitrate, sulfate, oxysulfate, halogénure, oxyhalogénure, silicate, carbonate, ou à un dérivé organique de préférence, cyanure, oxalate, acétylacétonate ; alcoolate et encore plus préférentiellement méthylate ou éthylate ; carboxylate et encore plus préférentiellement acétate. Peuvent être également mis en oeuvre des complexes, notamment chlorés ou cyanés de palladium et/ou de métaux alcalins, de préférence sodium, potassium ou d'ammonium
A titre d'exemples de composés susceptibles d'être mis en oeuvre pour la préparation des catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment le bromure de palladium (II), le chlorure de palladium (II), l'iodure de palladium (II), le cyanure de palladium (II), le nitrate de palladium (II) hydraté, l'oxyde de palladium (II), le sulfate de palladium (II) dihydraté, l'acétate de palladium (II), le propionate de palladium (II), le butyrate de palladium (II),, le benzoate de palladium (II), l'acétylacétonate de palladium (II), le tétrachloropalladate(ll) d'ammonium, l'hexachloropalladate (IV) de potassium, le nitrate de tétramine de palladium (II), le dichlorobis(acétonitrile) de palladium (II), le dichlorobis(benzonitrile) de palladium (II), le dichloro(1 ,5-cyclooctadiène) de palladium (II), le dichlorodiamine de palladium (II), le tétrakistriphénylphosphine de palladium (0), l'acétate de palladium (II), le trisbenzylidèneacétonepalladium (0).
Comme exemples spécifiques de dérivés du nickel, on peut citer les halogénures de nickel (II), tels que chlorure, bromure ou iodure de nickel (II) ; le sulfate de nickel (II) ; le carbonate de nickel (II) ; les sels d'acides organiques comprenant de 1 à 18 atomes de carbone tels que notamment acétate, propionate ; les complexes de nickel (M) tels que l'acétylacétonate de nickel (II), le dibromo-bis-(triphénylphosphine) de nickel (II), le dibromo-bis(bipyridine) de nickel (II) ; les complexes de nickel (0) tels que le bis-(cycloocta-1 ,5-diène) de nickel (0), le bis-diphénylphosphinoéthane de nickel (0). On peut également faire appel à des catalyseurs à base de fer ou de zinc, généralement sous la forme d'oxyde, d'hydroxydes ou de sels tels que les halogénures, de préférence le chlorure, les nitrates et les sulfates.
On choisit préférentiellement le chlorure ou le bromure cuivrique et l'oxyde cuivreux. La quantité de catalyseur mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles de catalyseur et le nombre de moles de composé de formule (IV) varie généralement entre 0,01 et 0,1. Intervient également dans le procédé de l'invention, une base dont la fonction est de piéger le groupe partant.
La caractéristique de la base est qu'elle est un pka au moins supérieur ou égal à 2, de préférence compris entre 4 et 30. Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.
Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au Handbook of Chemistry and Physics, 66eme édition, p. D-161 ET D-162. Parmi les bases utilisables, on peut citer entre autres, les bases minérales telles que les carbonates, hydrogenocarbonates ou hydroxydes de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium.
On peut également faire appel aux hydrures de métaux alcalins, de préférence l'hydrure de sodium ou aux alcoolates de métaux alcalins, de préférence de sodium ou de potassium.et plus préférentiellement au méthylate, éthylate ou tertiobutylate de sodium.
Conviennent également des bases organiques comme les aminés tertiaires et l'on peut citer plus particulièrement la triéthylamine, la tri-n- propylamine, la tri-n-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N,N- diéthylcyclohexylamine, la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, la N- méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n-butylpipéridine, la 1 ,2- diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1 ,2-diméthylpyrrolidine. Parmi les bases, on choisit préférentiellement les carbonates de métaux alcalins.
La quantité de base mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles du composé aromatique portant le groupe partant varie préférentiellement entre 1 et 4.
La réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation conduite selon l'invention est le plus souvent conduite en présence d'un solvant organique.
On fait appel à un solvant organique, qui ne réagisse pas dans les conditions de la réaction. Comme types de solvants mis en oeuvre, on fait appel de préférence, à un solvant organique polaire et préférentiellement aprotique.
- les carboxamides linéaires ou cycliques comme le N,N- diméthylacétamide (DMAC), le N,N-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la 1-méthyl-2- pyrrolidinone (NMP) ;
- le diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; - la tétraméthylurée ;
- les composés nitrés tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le 1 - nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs mélanges, le nitrobenzène ;
- les nitriles alphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le pentanenitrile, le 2- méthylglutaronitrile, l'adiponitrile ;
- la tétraméthylène sulfone (sulfolane) ;
- les carbonates organiques tels que le diméthylcarbonate, le diisopropylcarbonate, le di-n-butylcarbonate ;
- les esters d'alkyle tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopropyle . - les hydrocarbures aromatiques halogènes ou non tels que le chlorobenzène ou le toluène ;
- les cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, la cyclopentanone, la cyclohexanone,
- les heterocycles azotés tels que la pyridine, le picoline et les quinoléïnes. On peut également utiliser un mélange de solvants.
La quantité de solvant organique à mettre en œuvre est déterminée en fonction de la nature du solvant organique choisi.
Elle est déterminée de telle sorte que la concentration du composé porteur du groupe partant dans le solvant organique soit de préférence comprise entre 5 et 40 % en poids.
La réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation du composé nucléophile a lieu à une température qui est avantageusement située entre 0°C et 120°C, de préférence, entre 20°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 25°C et 85°C. La réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation est généralement mise en œuvre sous pression atmosphérique mais des pressions plus élevées pouvant atteindre par exemple 10 Bar peuvent être également utilisées. D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en œuvre. L'ordre de mise en œuvre des réactifs n'est pas critique. De préférence, on charge le catalyseur de préférence au cuivre, le ligand, le composé nucléophile de formule (III), la base, le composé porteur du groupe partant de formule (IV) et le solvant organique. Comme mentionné précédemment, on peut en variante, introduire un complexe métallique comprenant l'élément métallique et le ligand.
On porte le milieu réactionnel à la température désirée.
On contrôle l'avancement de la réaction en suivant la disparition du composé porteur du groupe partant.
En fin de réaction, on obtient un produit du type R - Nu - Ro, R représentant le reste du composé nucléophile, et plus particulièrement un produit arylé comprenant le reste du composé nucléophile et le reste du composé électrophile qui répond préférentiellement à la formule (V) suivante :
Figure imgf000042_0001
dans ladite formule (V), D, R, R29, Nu et n" ont la signification donnée précédemment.
On récupère le composé obtenu selon les techniques classiques utilisées, notamment par cristallisation dans un solvant organique.
Comme exemples plus spécifiques de solvants organiques, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogènes ou non, les carboxamides, les nitriles. On peut citer notamment le le cyclohexane, le toluène, le diméthylformamide, l'acétonitrile.
On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.
Avant de détailler les exemples, on donne un protocole opératoire qui est repris dans tous les exemples, sauf mention contraire. On illustre également la préparation de certains ligands, catalyseurs et complexe métallique.
Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.
Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.
La sélectivité (RT) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat transformées. Exemples
Protocole opératoire :
Dans un tube de Schlenk de 35 mL placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement : - le catalyseur au cuivre (0,05 mmol),
- le ligand (0,1 mmol),
- le composé nucléophile (0,75 mmol),
- une base (1 mmol),
- 56 μL d'iodobenzène (0.5 mmol) - et 300 μL d'acétonitrile.
Le mélange est placé dans un bain d'huile à la température de 50°C et agité pendant 90 heures.
Au terme de cette durée, on effectue un prélèvement du milieu réactionnel, que l'on soumet à une filtration sur celite (ou terre filtrante) en éluant à l'éther ou au dichloromethane selon la solubilité. On extrait le composé arylé obtenu par l'éther éthylique ou le dichloromethane puis à l'eau distillée et l'on dose le produit obtenu par chromatographie en phase gazeuse par rapport au 1 ,3- diméthoxybenzène comme étalon interne.
Préparation de ligands : a - Préparation de Salox :
Le ligand est préparé selon le mode opératoire décrit par Hach, C. C; Banks, C. V.; Diehl, H.; (Org. Synth.; Coll. Vol. IV; John Wiley and Sons, Inc. 1963, 230-232.) A une solution de 16,73 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (240,8 mmol) dissous dans 30 mL d'eau distillée refroidie par un bain de glace est ajoutée une solution également refroidie par un bain de glace de 13,51 g de potasse (240,8 mmol) dans 30 mL d'eau distillée.
Le mélange est agité 20 minutes à 0°C puis 9,5 mL de salicylaldéhyde (89,2 mmol) sont ajoutés lentement. L'agitation est poursuivie 30 minutes à 0°C puis trois heures à 100°C.
Le mélange réactionnel est alors placé quelques heures au réfrigérateur ce qui a pour effet de faire précipiter un solide marron, isolé par filtration sur fritte, lavé abondamment à l'eau et à l'éther de pétrole puis séché au dessiccateur.
Le salicylaldoxime est purifié par recristallisation dans un mélange éther de pétrole / chloroforme. On obtient 9,91 g de cristaux blanc-orangé ce qui correspond à un rendement de 81 %.
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 57,5°C (Ether de pétrole / CHCI3) (Litt.: 57°C : Holly, F. W.; Cope, A. C; J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1875-1879.).
- RMN 1H / DMSO-d6 : δ 11 ,34 (s large, 1 H, OH oxime), 10,11 (s large, 1 H, OH phénolique), 8,36 (s, 1 H, H7), 7,47 (m, 1 H, H6), 7,21 (m, 1 H, H4), 6,81-6,91 (m, 2H, H3ι5).
- RMN 13C / DMSO-dβ : δ 156,02 (C2), 147,92 (C7), 130,37 (C4), 128,07 (C6), 119,27 (C5), 118,12 (C1), 115,97 (C3).
b - Préparation du nioxime (cyclohexane-1 ,2-dionedioxime) : Le ligand est préparé selon le mode opératoire décrit par Hach, C. C; Banks, C. V.; Diehl, H.; (Org. Synth.; Coll. Vol. IV; John Wiley and Sons, Inc. 1963, 230-232).
A une solution de 16,73 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (240,8 mmol) dissous dans 50 mL d'eau distillée refroidie par un bain de glace est ajoutée une solution également refroidie par un bain de glace de 13,51 g de potasse (240,8 mmol) dans 50 mL d'eau distillée. Le mélange est agité 20 minutes à 0°C puis 10 g de cyclohexane-1 ,2- dione fondue (89,2 mmol) sont ajoutés lentement.
L'agitation est poursuivie 30 minutes à 0°C puis trois heures à 100°C. Le mélange réactionnel est alors placé quelques heures au réfrigérateur ce qui a pour effet de faire précipiter un solide jaune-œuf, isolé par filtration sur fritte, lavé abondamment à l'eau puis séché au dessiccateur.
Le nioxime est purifié par recristallisation dans un mélange acétone / eau 98/2.
On obtient 6,10 g de cristaux blancs ce qui correspond à un rendement de 48 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
- F : 193-194°C (acétone / eau) (Litt. : 193-196°C, dioxane : Bischoff, C; Ohme, R.; J. Prakt. Chem. 1973, 375, 505-509).
- RMN 1H / DMSO-dβ : δ 11 ,07 (s large, 2H, OH), 2,48 (m, 4H, H2,5), 1 ,55 (m, 4H, H3>4). - RMN 13C / DMSO-c-6 : δ 151 ,89 (C1 et C6), 24,68 (C2 et C5), 21 ,82 (C3 et C4).
Préparation de catalyseurs : Les catalyseurs utilisés sont des produits du commerce à l'exception du Cu activé (A) et du Cu activé (B). On donne également ci-après un mode opératoire pour la préparation desdits catalyseurs qui sont ensuite mis en œuvre dans les exemples. a - Cu activé (A) préparé par purification du cuivre métallique :
Quelques grammes de poudre de cuivre sont triturés pendant 15 minutes dans une solution composée de 2 g d'iode dissous dans 100 ml d'acétone.
Le mélange est filtré sur fritte, lavé par 150 ml d'une solution composée d'acide chlorhydrique concentré (75 ml) et d'acétone (75 ml), par 100 ml d'acétonitrile puis par 100 ml d'acétone.
L'élimination de la totalité de l'iodure cuivreux est assurée par le lavage à l'acétonitrile, solvant dans lequel il est très soluble (27,51 g/l).
Le cuivre ainsi activé est séché dans un dessiccateur sous vide en présence de P205. II est utilisé immédiatement après sa préparation.
b - Cu activé (B) préparé par réduction du sulfate de cuivre :
30 g de sulfate de cuivre pentahydrate (120 mmol) sont dissous dans une solution composée de 100 ml d'eau distillée et de 5 ml d'acide chlorhydrique. 1 ,96 g de zinc (30 mmol) sont ajoutés lentement à cette solution en veillant à ce que la température n'excède pas 40°C.
Le cuivre précipité est isolé par filtration sur fritte, lavé à l'eau distillée puis à l'acétone et séché au dessiccateur en présence de P205.
Il est utilisé après sa préparation.
Préparation d'un complexe métallique à base de cuiyre I et de Salox dans un rapport Va.
A une solution de 1 ,92 g de Salox (14 mmol) dissout dans un volume minimal d'éther diéthylique est ajoutée, sous agitation, une solution de 1 ,33 g d'iodure cuivreux (7 mmol) dissout dans un volume minimal d'acétonitrile.
Après 30 minutes sous agitation, la solution se trouble.
Le solvant est concentré en partie par un balayage d'azote.
Après 24 heures à 20°C, une fine poudre grisâtre s'est déposée.
Après 7 jours à -5°C, la quantité de solide a augmenté. On distingue la présence de petites aiguilles et de fins cristaux translucides au fond du ballon.
On effectue une filtration et l'on rince trois fois avec le filtrat.
Le filtrat est aussitôt remis à -5°C. Après une semaine, de petites aiguilles translucides se sont déposées au fond du ballon.
Les caractéristiques des crisaux obtenus sont les suivantes : Un aliquote des cristaux est prélevé et analysé aussitôt en masse : 2 pics ont été identifiés à 336 et 335 montrant la présence de complexes {Cu[salox]2-
{H}} et {Cu[salox]2-{2H}}.
Exemples 1 à 8 Exemple comparatif a : Dans cette série d'essais, on effectue l'arylation du pyrazole par le bromobenzène, en présence de différents catalyseurs au cuivre : Cu activé (A), Cu activé (B), Cul, CuBr, Cu20, CuO, CuBr2.
On effectue l'arylation du pyrazole (51 mg) par le bromobenzène (53 μL ; 0,5 mmol), en présence de carbonate de césium (325,8 mg ; 1 mmol) et différents catalyseurs au cuivre : Cu activé (A) (3,17 mg ; 0,05 mmol), Cu activé (B) (3,17 mg ; 0,05 mmol, Cul (9,52 mg ; 0,05 mmol), CuBr (7,17 mg ; 0,05 mmol), Cu20 (7,15 mg ; 0,05 mmol), CuO (3,97 mg ; 0,05 mmol), CuBr2 (11 ,17 mg ; 0,05 mmol).
La quantité de ligand représente deux équivalents molaires par rapport au cuivre.
L'acétonitrile est mis en œuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1 ,67 M.
La réaction a lieu à 50°C pendant 90 heures.
Les différents catalyseurs au cuivre sont mis en œuvre dans la réaction d'arylation, selon l'invention, en présence des ligands définis selon l'invention et mentionnés dans le tableau (I).
A titre comparatif, on effectue la même réaction mais en mettant en œuvre la 1 ,10-phénantroline comme ligand.
Les rendements du 1 -phényl-1 H-pyrazole déterminés au bout de 24 heures de réaction selon les exemples de l'invention et selon l'exemple comparatif, sont consignés dans le tableau (I) :
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Exemple 9
On reproduit l'exemple 1 mais en remplaçant le bromobenzène par l'iodobenzène.
Le catalyseur mis en œuvre est le Cu activé (A) à raison de 10 %.
Le rendement en 1 -phényl-1 H-pyrazole obtenu est de 100 %.
Exemple 10
On reproduit l'exemple 2 mais en remplaçant le bromobenzène par l'iodobenzène.
Le catalyseur mis en œuvre et l'oxyde cuivreux à raison de 5 %.
La réaction a lieu à 20°C.
Le rendement en 1 -phényl-1 H-pyrazole obtenu est de 80 %.
Exemples 11 à 15
Dans cette série d'exemples, on fait réagir le pyrazole (51 mg) et le bromobenzène (53 μL ; 0,5 mmol, en présence d'oxyde cuivreux (3,57 mg ; 0,025 mmol 5 %), de Salox (20 %) et de carbonate de césium et de différents solvants dont la nature est précisée dans le tableau (II).
L'acétonitrile est mis en œuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1 ,67 M.
La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.
Les rendements du 1 -phényl-1 H-pyrazole obtenus sont consignés dans le tableau (II) :
Tableau (II)
Figure imgf000049_0001
Exemples 16 à 20
Dans les exemples qui suivent, on fait réagir le pyrazole (51 mg) et le bromobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (5 %), d'un ligand Salox, DMG ou 2-Py-Aldox (20 %), de carbonate de césium ou de tertiobutylate de potassium (112 mg ; 1 mmol), en présence d'acétonitrile. L'acétonitrile est mis en œuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1 ,67 M.
La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.
Les rendements du 1 -phényl-1 H-pyrazole obtenus sont consignés dans le tableau (III) :
Figure imgf000050_0001
Exemples 21 à 33
Dans les exemples qui suivent, on fait réagir le pyrazole (51 mg) et le bromobenzène, en présence de différents catalyseurs au cuivre, de différents ligands (20 %), de carbonate de césium (2 équivalents), en présence d'acétonitrile.
L'acétonitrile est mis en œuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1 ,67 M. La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.
Les rendements du 1 -phényl-1 H-pyrazole obtenus sont consignés dans le tableau (IV) :
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Exemple 33
Dans cet exemple, on met en œuvre un complexe métallique préparé extemporanément. Sa préparation est décrite précédemment à partir d'iodure cuivreux et de
Salox dans un rapport V->.
Les cristaux de complexe sont récupérés à la spatule et séchés sur papier filtre.
La masse nécessaire est immédiatement engagée dans un essai d'arylation du pyrazole par l'iodobenzène selon le protocole opératoire suivant.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à
100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 23,2 mg du complexe métallique
(0,05 mmol de Cu), 51 mg de pyrazole (0,75 mmol) et 325,8 mg de carbonate de césium (1 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. Au moyen de seringues, 56 μL d'agent d'arylation (0,5 mmol) puis 300 μL d'acétonitrile anhydre sont ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 50 °C et agité pendant 24 heures.
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange réactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique.
Un aliquote est prélevé, filtré sur célite en éluant à l'éther diéthylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.
On obtient un rendement en 1-phényl-1 H-pyrazole de 80 %.
La sélectivité est de 100 %.
Exemples 34 à 36
Dans les exemples qui suivent, on fait réagir le pyrazole (51 mg) avec différents bromures d'aryle substitués dont la nature est précisée dans le tableau (V), en présence d'oxyde cuivreux (5 %), de Salox (20 %), de carbonate de césium (2 équivalents), en présence d'acétonitrile L'acétonitrile est mis en œuvre en une quantité telle que le bromobenzène à une concentration de 1 ,67 M.
La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.
Les rendements des différents arylpyrazoles obtenus sont rassemblés dans le tableau (V) :
Figure imgf000054_0001
Exemples 37 à 39
Dans les exemples qui suivent, on fait réagir différents pyrazoles dont la nature est précisée dans le tableau (VI) avec le bromobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (5 %), de Salox (20 %), de carbonate de césium (2 équivalents), en présence d'acétonitrile.
La réaction a lieu à 82°C, pendant 24 heures.
Les rendements des différents phénylpyrazoles obtenus sont précisés dans le tableau (VI) :
Figure imgf000054_0002
Mélange des deux isomères dans un ratio approximativement égal à 4/1
Exemples 40 à 42 Dans les exemples qui suivent, on fait réagir l'imidazole (51 mg) avec l'iodobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (5 %), de différents ligands dont la nature est précisée dans le tableau (VII) (20 %), de carbonate de césium (2 équivalents), en présence d'acétonitrile.
La température et la durée de réaction sont mentionnées dans le tableau (VII).
Le rendement en N-phénylimidazole obtenu est précisé dans le tableau (VU) :
Figure imgf000055_0001
Exemples 43 à 45 Dans les exemples suivants, on fait réagir l'imidazole (51 mg) avec le bromobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (5 %), de différents ligands dont la nature est précisée dans le tableau (VIII) (20 %), de carbonate de césium
(2 équivalents), en présence d'acétonitrile.
La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures. Le rendement en N-phénylimidazole obtenu est précisé dans le tableau
(VIII) :
Figure imgf000056_0001
Exemple 46
On effectue l'arylation de l'azote en α de l'oxygène du carbazate de t-butyle (99 mg).
Pour ce faire, on fait réagir le carbazate de f-butyle (H2N - NH - Boc) avec l'iodobenzène, en présence de CuBr, de carbonate de césium et de DMG (diméthylglyoxime).
La réaction a lieu dans l'acétonitrile.
On obtient le N(α)-phényltertiobutylcarbazate avec un rendement de 33 % en 24 heures à 82°C
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000056_0002
Les caractéristiques sont les suivantes : - Teb : 125 °C / 0,15 mm Hg.
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,43-7,47 (m, 2H, H7ι11), 7,29-7,34 (m, 2H, H8,ι0), 7,10-7,14 (m, 1 H, H9), 4,44 (s, 2H, NH2), 1 ,50 (s, 9H, Hι-3). - RMN 13C / CDCI3 : δ 155,19 (C5), 143,17 (C6), 128,14 (Cβ,ιo), 124,59 (C9), 123,46 (C7.11), 81 ,69 (C4), 28,33 (C1-3).
- GC/MS : tr = 15,95 min, M/Z = 152 (perte du fragment C4H9), pureté = 99 %. - Rf = 0,27 (éluant : dichloromethane).
Exemple 47
On effectue l'arylation de la pipéridine (56 mg ; 0,75 mmol) en la faisant réagir avec l'iodobenzène, en présence d'oxyde cuivreux (3,6 mg 0,025 mmol ; 5 %), d'un ligand Salox (20 %), de carbonate de césium (0,325 g, 1 mmol ; 2 équivalents), en présence d'acétonitrile.
La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures.
On obtient la N-phénylpipéridine avec un rendement de 17,7 %.
Exemple 48
On effectue l'arylation du 4-f-butylphénol (112,5 mg ; 0,75 mmol) en le faisant réagir avec l'iodobenzène en présence d'oxyde cuivreux (5 %), d'un ligand Salox, de carbonate de césium en présence d'acétonitrile.
On ajoute 150 mg de tamis de 3 À; dans le milieu réactionnel en début de réaction.
La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures. On obtient l'éther de 4-f-butylphényle avec un rendement de 80,5 %.
Exemple 49 On effectue l'arylation d'oxazolidin-2-one (65,3 mg) en la faisant réagir avec l'iodobenzène en présence d'oxyde cuivreux, d'un ligand salox, de carbonate de césium, en présence d'acétonitrile.
La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures. On obtient la 3-phényloxazolidin-2-one correspondante avec un rendement de 54,2 %.
Exemple 50
On effectue l'arylation de l'indole (87,9 mg, 0,75 mmol) en le faisant réagir avec l'iodobenzène en présence d'oxyde cuivreux, d'un ligand Salox, de carbonate de césium, dans l'acétonitrile.
La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures.
Le N-phénylindole correspondant est obtenu avec un rendement de 82,2 %. Exemple 51
On effectue l'arylation de l'hydrazone de la benzophénone (147,2 mg) par l'iodobenzène. La température est de 82°C et la durée de réaction de 24 heures.
On obtient un rendement de 30 % en N-phénylhydrazone correspondante.
Exemple 52
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 3,6 mg de Cu20 (0,025 mmol), 13,7 mg de Salox (0,1 mmol) et 32,6 mg de KCN (0,5 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. Au moyen de seringues, 56 μL d'agent d'arylation (0,5 mmol) puis 300 μL de DMF anhydre sont ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 110 °C et agité pendant 48 heures.
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange réactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique.
Un aliquote est prélevé, filtré sur célite en éluant à l'éther diéthylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.
On obtient un rendement en benzonitrile de 85 %.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone- hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison C-C ou C-HE, caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base d'un élément métallique M choisi dans le groupe (VIII), (Ib) et (Mb) de la classification périodique des éléments et d'au moins un ligand au moins bidenté comprenant au moins deux atomes de chélation qui sont au moins un atome d'oxygène et au moins un atome d'azote.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le ligand est de type oxime, dioxime ou hydrazone.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le ligand mis en œuvre répond aux formules suivantes :
Figure imgf000059_0001
dans lesdites formules :
- au moins l'un des groupes Ra et R comprend au moins un atome d'oxygène ou un groupe comprenant un atome d'oxygène,
- Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- ou encore, Ra et Rb peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,
- au plus l'un des groupes Ra et Rb représente un atome d'hydrogène,
- Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à Cι2 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à Cι2 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à Cι2.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (lai) dans laquelle le groupe Rc représente un atome d'hydrogène et Ra représente l'un des groupes suivants :
Figure imgf000060_0001
Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
5 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le ligand mis en œuvre répond à la formule suivante :
Figure imgf000060_0002
dans ladite formule :
- Ra' et Rb- , identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2) à l'exception de l'atome d'oxygène dont la présence n'est pas obligatoire,
- R^ et/ou R - peuvent représenter un atome d'hydrogène,
- Ra- et Rb- peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes,
- Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à Cι2 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à Cι2 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à Cι2.
- Rd, Re, identiques ou différents, représentent : . un atome d'hydrogène,
. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
. un atome d'halogène, - m est égal à 0, 1 , 2 ou 3, de préférence, égal à O ou 1 ,
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Ibi) dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène, m est égal à 0 et Ra- et R^ représente un groupe méthyle ou forme un cycle de type cyclohexane.
7 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le ligand mis en œuvre répond aux formules suivantes :
Figure imgf000061_0001
dans lesdites formules :
- Ra et Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2), - au moins l'un des groupes Ra et Rb comprend au moins un atome d'oxygène ou un groupe comprenant un atome d'oxygène,
- Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène,
- Rc, identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène, ont les significations données dans les formules (lai) et (la2) et représentent également un groupe -CO-NH2.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que le ligand répond aux formules (Ici) ou (lc2) dans lesquelles les groupes Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente l'un des groupes suivants :
Figure imgf000061_0002
Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
9 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le ligand mis en œuvre répond aux formules suivantes :
Figure imgf000062_0001
dans lesdites formules : - RAA représente le reste d'un acide aminé, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci à Cι2 éventuellement porteur d'un groupe fonctionnel, un groupe aryle ou arylalkyle C6 à Cι2 ou un groupe fonctionnel, de préférence un groupe hydroxyle,
- Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, - Ra et Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2).
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que le ligand répond aux formules (Idi) et (ld2) dans lesquelles RAA représente un groupe alkyle susceptible de porter un groupe fonctionnel, de préférence un groupe - OH, -NH2, -CO-NH2, -NH-C(NH)-NH2 (guanidine), -COOH, -SH, - S-CH3 ou un groupe imidazole.
1 1 - Procédé selon l'une des revendications 9 et 10 caractérisé par le fait que le ligand répond aux formules (Idi) ou (ld ) dans lesquelles RAA représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente l'un des groupes suivants :
Figure imgf000062_0002
Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C .
12 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le ligand mis en œuvre répond aux formules suivantes :
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000063_0001
dans lesdites formules :
- Ra, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules
Figure imgf000063_0002
- Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules
Figure imgf000063_0003
- Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène,
- ψ symbolise un lien valentiel, un groupe -HN-CO-NH- ou un squelette de formule générale (F2) ou (F3) :
Figure imgf000063_0004
dans les formules(F2) et (F3):
- Rf et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ;
- ou encore, Rf et Rg peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,
- An et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes,
- x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par ψ et les groupements imine.
13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (lei) ou (le2) dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène et Ra représente l'un des groupes sulants :
Figure imgf000064_0001
Rs représente un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C , ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
14 - Procédé selon l'une des revendications 12 et 13 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (lei) ou (le2) dans laquelle ψ représente les groupes cycliques suivants :
Figure imgf000064_0002
15 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le ligand est choisi parmi : Salox, Salox-Me, 5-MeO-Salox, Aldox, 3-Py-Aldox, 4-NEt2-Salox, Bz-phénox, Benzophénoxime, DMG, Nioxime, Salzone, Me-Salzone, Py- Semizone, Me2-Salzone, Sal-gly, Sal-glu, Trans-Chxn-Salen, Carbosaizone, Salen.
16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé par le fait que la quantité de ligand mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de ligand et le nombre de moles de métal varie entre 2 et 1.
17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut comprendre ou non une charge, et de préférence un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, de phosphore ou comprenant un atome de carbone susceptible de donner son doublet électronique.
18 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome ou groupe suivant : \ \ \ \ \
N N N-NH- N-N N-N= c
/ / / / /
Figure imgf000065_0001
coo ooc- coo
NC C— CN OOC— C — CN
N N≡ C N N(CN)2 ; P(CN)
C(CN3) " ; C(CN2)NO " ; NCO " > NCS " ; CNO " ;
N≡
Figure imgf000065_0002
C — B.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique : le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes. 20 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est une aminé primaire ou secondaire ; un dérivé d'hydrazine ou d'hydrazone ; un amide ; un sulfoamide ; un dérivé de l'urée ; un dérivé hétérocyclique de préférence azoté et/ou soufré.
21 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante :
, ' " " >. - (R .2)π v ; -A '' (lllh) dans ladite formule (lllh) : - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore, - Rι2, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.
22 - Procédé selon la revendication 21 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule (lllh) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tetrazole, indole, pyrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.
23 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé de type alcool ou thiol, de préférence un composé de type hydroxy- ou thioaromatique.
24 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante : z
><R1<>-V
~B ' (IMh) dans laquelle : - B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques, - Rι représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents,
- Z représente un groupe hydroxyle ou thiol,
- n' est un nombre inférieur ou égal à 5.
25 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé hydrocarboné comprenant un carbone nucléophile de préférence un malonate, un malodinitrile, un cyanomalonate, un nitrile, un acétylénure, un composé de type profène, un amino-acide, un composé nucléophile comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal, de préférence, le lithium, le sodium, la magnésium ou le zinc
26 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le susbtrat nucléophile est un phosphure, une phosphine, un azayldiure de phosphonium, un azayliure de phosphonium, un acide boronique ou dérivé.
27 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que le susbtrat nucléophile est un acide boronique ou dérivé répondant à la formule suivante :
O — Q,
/
°-Q* (..lu) dans laquelle :
- R25 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- Q-j, Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe R 5
28 - Procédé selon la revendication 27 caractérisé par le fait que l'acide arylboronique répond à la formule (lllu) dans lesquelles le groupe R25 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, de préférence, un groupe phényle ou naphtyle, un groupe pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, 1 ,3-thiazolyle, 1 ,3,4-thiadiazolyle ou thienyle.
29 - Procédé selon l'une des revendications 27 et 28 caractérisé par le fait que l'acide arylboronique répond à la formule (lllu) dans laquelle Q1 ( Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique acyclique, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, saturé ou comprenant une ou plusieurs insaturations sur la chaîne, de préférence 1 à 3 insaturations qui sont de préférence, des doubles liaisons simples ou conjuguée ; un groupe R25, de préférence, un groupe phényle.
30 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 29 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant Y est symbolisé par la formule (IV) :
Ro- Y (IV)
- dans laquelle formule R0 représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison ou une triple liaison située en position α d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique.
31 - Procédé selon la revendication 30 caractérisé par le fait que le composé comprenant un groupe partant répond à la formule (IV) dans laquelle :
- Ro représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison ou une triple liaison en position α du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique comprenant une insaturation portant le groupe partant,
- Ro représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique,
- Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OS02 - Re, dans lequel Rβ est un groupe hydrocarboné.
32 - Procédé selon l'une des revendications 30 et 31 caractérisé par le fait que le composé comprenant un groupe partant répond à la formule (IV) dans laquelle Y représente un atome de brome ou de chlore ou un ester sulfonique de formule - OS02 - Rβ> dans laquelle Re est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle.
33 - Procédé selon l'une des revendications 30 à 32 caractérisé par le fait que le composé comprenant un groupe partant répond à la formule (IV) et est choisi parmi les composés suivants : ,, - (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut représenter par la formule (IVa) :
R26 - C = C - Y (IVa) I I R2 R28 dans ladite formule (IVa) :
- R26, R2 et R28, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou hétérocycliques tels que précités,
- Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini, - (2) ceux de type aliphatique portant une triple liaison et que l'on peut représenter par la formule (IVb) :
R26 - CS C - Y (IVb) dans ladite formule (IVb) :
- R26 a la signification donnée dans la formule (IVa), - Y représente un groupe partant tel que précédemment défini,
- (3) ceux de type par la formule (IVc) :
Figure imgf000069_0001
dans laquelle :
- D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- R29, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle,
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini,
- n" représente le nombre de substituants sur le cycle.
34 - Procédé selon l'une des revendications 30 à 33 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (IV) est choisi parmi : le chlorure de vinyle, le bromure de vinyle, le bromaoalcyne, l'iodoalcyne, le β-bromostyrène, le β-chlorostyrène, le p-chlorotoluène, le p- bromoanisole, le p-bromotrifluorobenzène. 35 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 34 caractérisé par le fait que le catalyseur comprend au moins l'un des éléments métalliques M suivants : le cuivre, l'argent, le palladium, le cobalt, le nickel, le fer et/ou le zinc.
36 - Procédé selon la revendication 35 caractérisé par le fait que le catalyseur est un catalyseur au cuivre, de préférence un halogénure de cuivre.
37 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 36 caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une base.
38 - Procédé selon la revendication 37 caractérisé par le fait que la base est choisie parmi : les carbonates, hydrogenocarbonates ou hydroxydes de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium ; les hydrures de métaux alcalins, de préférence l'hydrure de sodium ; les alcoolates de métaux alcalins, de préférence de sodium ou de potassium et plus préférentiellement au méthylate, éthylate ou tertiobutylate de sodium ; les aminés tertiaires.
39 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 38 caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'un solvant organique.
40 - Procédé selon la revendication 39 caractérisé par le fait que le solvant organique est choisi parmi : les carboxamides linéaires ou cycliques ; le diméthylsulfoxyde (DMSO) ; l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; la tétraméthylurée ; les composés nitrés ; les nitriles alphatiques ou aromatiques, de préférence l'acétonitrile ; la tétraméthylène sulfone ; les carbonates organiques ; les esters d'alkyle ; les hydrocarbures aromatiques halogènes, de préférence le chlorobenzène ou le toluène ; les heterocycles azotés de préférence la pyridine, le picoline et les quinoléïnes.
41 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 40 caractérisé par le fait que la température de la réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation est située entre 0°C et 120°C, de préférence, entre 20°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 25°C et 85°C. 42 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 41 caractérisé par le fait que le ligand est introduit de manière concomitante au composé apportant l'élément métallique catalytique M.
43 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 41 caractérisé par le fait que le catalyseur est un complexe métallique préparé extemporanément, par réaction du composé apportant l'élément métallique catalytique M et du ligand.
44 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 41 caractérisé par le fait que le complexe métallique est préparé en début de réaction à partir du ligand et du comosé apportant l'élément métallique M.
45 - Procédé selon l'une des revendications 42 à 44 caractérisé par le fait que l'élément métallique M est le cuivre.
46 - Procédé selon l'une des revendications 42 à 45 caractérisé par le fait que le ligand est une oxime, de préférence de type Salox.
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