WO2003048102A1 - Verfahren zur herstellung von dihydroxycarbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von dihydroxycarbonsäureestern Download PDF

Info

Publication number
WO2003048102A1
WO2003048102A1 PCT/EP2002/013774 EP0213774W WO03048102A1 WO 2003048102 A1 WO2003048102 A1 WO 2003048102A1 EP 0213774 W EP0213774 W EP 0213774W WO 03048102 A1 WO03048102 A1 WO 03048102A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
methyl
radical
optionally substituted
solvent
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/013774
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Jochen Klatt
Markus Niebel
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Priority to EP02792897A priority Critical patent/EP1458667A1/de
Priority to JP2003549296A priority patent/JP2005511680A/ja
Priority to AU2002358612A priority patent/AU2002358612A1/en
Priority to US10/495,427 priority patent/US20050014959A1/en
Priority to CA002468437A priority patent/CA2468437A1/en
Publication of WO2003048102A1 publication Critical patent/WO2003048102A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of dihydroxycarboxylic acid esters and a Gesai ⁇ t compiler for the production of R- (+) - ⁇ -lipoic acid.
  • Dihydroxycarboxylic acid esters are valuable intermediates and building blocks in organic chemistry.
  • (6S) -6, 8-dihydroxyoctanoic acid esters serve as intermediates for the synthesis of enantiomerically pure R- (+) - ⁇ -lipoic acid.
  • the process also has the disadvantage that larger amounts of complex hydrides have to be used.
  • the invention was therefore based on the object of providing a process for the preparation of dihydroxycarboxylic acid esters which does not have the disadvantages of the prior art and which provides the dihydroxycarboxylic acid esters in better yields.
  • R 1 o alkyl, C 2 -C an optionally substituted C ⁇ -C 2 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C3-Cs-cycloalkyl, aralkyl, aryl, or hetaryl radical Hetarylakyl-, by reacting hydroxycarbondisate diester of the formula II,
  • R 2 is independent of R 1 radical R 1,
  • n which represents the number of -CH 2 radicals, means 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, preferably 3.
  • dihydroxyoctanoic acid esters are therefore prepared according to the invention.
  • the radicals R 1 and R 2 can be different or identical.
  • the radicals R 1 and R 2 accordingly are independently an optionally substituted C ⁇ -C 2 n-alkyl, C ⁇ -C alkyl, preferably 2, more preferably C ⁇ -C 4 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 20 -A - lkenyl radical, preferably C 2 -Ci 2 alkenyl radical, particularly preferably C 1 -C 4 alkenyl radical, an optionally substituted C 2 -C 20 alkynyl radical, preferably C 2 -Ci 2 alkynyl radical, particularly preferably C 1 -C 4 alkynyl radical, an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted hetaryl alkyl or an optionally substituted hetaryl.
  • optionally substituted radicals are understood to mean the corresponding unsubstituted and substituted radicals.
  • substituents are not specified in more detail, up to 5 substituents, for example selected from the following group, are suitable independently of one another:
  • Halogen in particular F or Cl, optionally substituted C 1 -C 2 -alkyl radicals, in particular C 1 -C 4 -alkyl radicals, such as, for example, methyl, CF 3 , C 2 F 5 or CH 2 F or C 1 -C 2 -alkoxy radicals, in particular C ⁇ - C 4 alkoxy radicals.
  • Ci 2 alkyl radicals for Ri are independently, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1,1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2- Ethylbutyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, heptyl, octyl, nonyl, de
  • a C 2 Ci 2 alkenyl radical for R 1 and R 2 independently of one another is, for example, vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl , 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3 -Methyl-3-butenyl, 1, l-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl , l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl
  • a Cs-Cs-cycloalkyl radical for R 1 and R 2 independently of one another means, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • Preferred, optionally substituted aryl radicals for R 1 and R 2 are, independently of one another, optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl.
  • Preferred, optionally substituted arylalkyl radicals for R 1 and R 2 are, independently of one another, optionally substituted benzyl or ethylene phenyl (Ho topzyl).
  • Hetaryl radicals for R 1 and R 2 are, for example, radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5- Pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 5-pyridazinyl,
  • Substituted hetaryl radicals for R 1 and R 2 are also independently fused derivatives of the above-mentioned hetaryl radicals, such as indazole, indole, benzothiophene, benzofuran, indoline, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, quinoline, 2,3-dihydro-l-benzofuran , Furo [2, 31pyridine, furo [3, 2] pyridine or isoquinoline.
  • Hetarlyalkyl radicals for R 1 and R 2 are, independently of one another, radicals which are composed, for example, of C 1 -C 6 -alkylene radicals and of the hetaryl radicals described above, such as the radicals -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl , -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH-3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl, -CH-CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3 -Thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazo
  • radicals for R 1 and R 2 are, independently of one another, unsubstituted radicals.
  • Particularly preferred radicals for R 1 and R 2 are independently of one another the C 1 -C 2 -alkyl radicals described above, in particular C 1 -C 4 -alkyl radicals, in particular methyl.
  • the radicals R 1 and R 2 are identical.
  • the starting compounds of the process according to the invention are the hydroxycarboxylic diacid diesters of the formula II.
  • the preparation of these starting compounds is known per se and is described, for example, in EP 487 986 and in the literature cited therein.
  • Preferred hydroxycarboxylic diacid diesters of the formula II as starting compounds are composed of the preferred radicals R 1 and R 2 described above and the preferred index n.
  • Particularly preferred hydroxycarboxylic diacid diesters of the formula II as starting compound are:
  • a particularly preferred starting compound is (3S) -3-hydroxy-octanedioic acid dimethyl ester.
  • the inventive production of dihydroxycarboxylic acid esters of the formula I as product compounds is carried out by reacting hydroxycarboxylic diesters of the formula II as starting compounds with complex hydrides and thus by reducing the hydroxycarboxylic diesters of the formula II as starting compounds in the presence of a solvent and in the presence of phase transfer catalysts.
  • Preferred complex hydrides are borohydrides, in particular ammonium, lithium, potassium and sodium borohydride, and also alkyl and alkoxy-substituted borohydrides such as, for example, lithium triethylborohydride and sodium trimethoxyborohydride.
  • a particularly preferred complex hydride in the process according to the invention is sodium borohydride.
  • the molar ratio of the complex hydrides to the hydroxycarboxylic diacid diester of the formula II is not critical and is typically 0.5: 1 to 3: 1, preferably 0.5: 1 to 1.5: 1.
  • Preferred aprotic solvents are aliphatic and aromatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, toluene, benzene and xylene and ethers such as dioxane, diethyl ether and tetrahydrofuran.
  • Particularly preferred aprotic solvents are aliphatic and aromatic hydrocarbons, such as hexane, cyclohexane, toluene, benzene and xylene, very particularly preferably toluene.
  • Phase transfer catalysts are understood in a manner known per se to mean compounds which are able to increase the exchange of compounds between at least two phases at the phase interface, also called interphase. This can be a liquid / liquid or a liquid / solid phase interface.
  • phase transfer catalysts can be used for the process according to the invention.
  • Phase transfer catalysts which are capable of increasing the exchange of compounds between an organic and an aqueous phase at the phase interface are preferred. These phase transfer catalysts are described, for example, in E.V. Dehmlov, S.S. Dehmlov, Phase Transfer Catalysis, 3rd edition, VCH Weinheim 1993, page 65 to page 71, especially on page 65.
  • phase transfer catalysts are ammonium salts of the formula III
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 independently of one another are an optionally substituted aliphatic C 1 -C 3 radical or an optionally substituted aralykl or aryl radical and
  • X ⁇ mean a counter ion, and the analog phosphonium salts, such as tributyl hexadecylphosphonium bromide, ethyltriphenylphosphonium bromide, tetraphenylphosphonium chloride, benzyltriphenylphosphonium iodide and tetrabutylphosphonium chloride.
  • analog phosphonium salts such as tributyl hexadecylphosphonium bromide, ethyltriphenylphosphonium bromide, tetraphenylphosphonium chloride, benzyltriphenylphosphonium iodide and tetrabutylphosphonium chloride.
  • ammonium salts of the formula III are used as phase transfer catalysts.
  • radicals R 3 , R 4 , R 5 and R 6 can be identical or different.
  • An aliphatic CC 3 o radical is preferably understood to mean a C 3 -C 3 alkyl, C 2 -C 3 o alkenyl, C 2 -C 30 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl radical.
  • Aralkyl or aryl radicals for R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are preferably understood to mean the corresponding radicals described above for R 1 and R 2 .
  • counter ion X ⁇ is not critical, preferred counter ions X ⁇ are halide, hydrogen sulfate or hydroxide.
  • phase transfer catalysts are tricaprylmethylammonium chloride, which is sold as Aliquat 336 (R >, for example from Fluka or Adogen 464 (R >, for example from Aldrich, benzyltriethylammonium chloride or bromide, tetrabutylammonium chloride or bromide or cetyltrimethylammonium chloride bromide.
  • the amount of the phase transfer catalyst is not critical and is typically 0.1 to 20 mol%, based on the hydroxycarboxylic diester of the formula II.
  • the temperature at which the process according to the invention is carried out is not critical and is typically 0 to 150 ° C., preferably 20 to 110 ° C.
  • the process according to the invention is typically carried out at normal pressure, but can also be carried out under reduced or slightly increased pressure, preferably at 0.1 to 10 bar.
  • the reaction times are not critical and are typically 0.5 to 5 hours, in particular 1 to 3 hours.
  • the dihydroxycarboxylic acid esters of the formula I are isolated in a manner known per se, for example by working up the reaction mixture by hydrolysis, extraction and drying.
  • the process according to the invention has the advantage that the dihydroxycarboxylic acid esters of the formula I can be prepared in high yields and using smaller amounts of complex hydrides.
  • the invention further relates to an overall process for the production of R- (+) - ⁇ -lipoic acid using the process according to the invention as an intermediate step.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of R- (+) - ⁇ -lipoic acid of the formula IV
  • dihydroxycarboxylic acid esters of the formula I where n is 3, are prepared by reacting the corresponding hydroxycarboxylic diacid diesters of the formula II with complex hydrides in the presence of a solvent and in the presence of phase transfer catalysts and these dihydroxycarboxylic acid esters of the formula I are prepared in a manner known per se

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern sowie ein Gesamtverfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure.

Description

Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern sowie ein Gesaiαtverfahren zur Herstellung von R- (+) -α-Liponsäure.
Dihydroxycarbonsäureester stellen wertvolle Zwischenprodukte und Synthesebausteine in der organischen Chemie dar. Insbesondere dienen (6S) -6, 8-Dihydroxyoctansäureester als Zwischenprodukte für die Synthese von enantiomerenreiner R- (+) -α-Liponsäure.
Aus EP 487 986 ist bekannt, (6S)-6, 8-Dihydroxyoctansäureester durch Reduktion der entsprechenden (3S) -3-Hydroxyoctandisäure- diester mit komplexen Hydriden in Gegenwart von aprotischen Lösungsmitteln herzustellen.
Mit diesem Verfahren werden zwar gute aber noch verbesserungsbedürftige Ausbeuten erreicht . Ferner weist das Verfahren den Nachteil auf, daß größere Mengen an komplexen Hydriden verwendet werden müssen.
Der Erfindung lag somit die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist und die Dihydroxycarbonsäureester in besseren Ausbeuten liefert.
Demgemäß wurde gefunden, ein Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern der Formel I,
Figure imgf000002_0001
wobei
n 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 und
R1 einen gegebenenfalls substituierten Cι-C2o-Alkyl-, C2-C20-Alkenyl-, C2-C20 Alkinyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hetarylakyl- oder Hetarylrest bedeuten, durch Umsetzen von Hydroxycarbondisäurediester der Formel II,
Figure imgf000003_0001
wobei
R2 einen von R1 unabhängigen Rest R1 bedeutet,
mit komplexen Hydriden in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren.
Der Index n, der die Anzahl der -CH2-Reste darstellt, bedeutet 1, 2 , 3 , 4, 5, 6 oder 7 , vorzugsweise 3. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden demnach erfindungsgemäß Dihydroxyoctansäureester hergestellt.
Die Reste R1 und R2 können verschieden oder identisch sein. Die Reste R1 und R2 bedeuten demnach unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten Cι-C2n-Alkylrest, vorzugsweise Cι-Ci2-Alkylrest, besonders bevorzugt Cι-C4-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C2-C20 -A-lkenylrest , vorzugsweise C2-Ci2-Alkenylrest, besonders bevorzugt Cι-C4-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C2-C20 Alkinylrest, vorzugsweise C2-Ci2-Alkinylrest, besonders bevorzugt Cι-C4-Alkinylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C8-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Hetarylakylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl- rest.
Unter gegebenenfalls substituierten Resten werden erfindungsgemäß die entsprechenden unsubstituierten und substituierten Reste ver- standen. Für alle substituierten Reste der vorliegenden Erfindung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig voneinander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage :
Halogen, insbesondere F oder Cl, gegebenenfalls substituierte Cι-Ci2-Alkylreste, insbesondere Cι-C4-Alkylreste, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2F5 oder CH2F oder Cι-Ci2-Alkoxyreste, insbesondere Cι-C4-Alkoxyreste .
Cι~Ci2-Alkylreste für Ri und sind unabhängig voneinander beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pe tyl, 1-Methylbutyl , 2-Methylbutyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethyl- propyl, 2 , 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dirnethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 1,1-Di- methylbutyl, 2 , 2-Dirnethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1,1, 2-Tri- methylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte Cι~C4-Alkyl- reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl, besonders bevorzugt Methyl.
Unter einem C2 Ci2-Alkenylrest werden für Ri und R2 unabhängig voneinander beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, l-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2- propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl- 2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl- 4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Di- methyl-3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl- 3-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-2-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl- 3-butenyl, 1,1, 2-Trimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2- propenyl, l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl sowie die entsprechenden Heptenyle, Octenyle, Nonenyle, Decenyle, Undecenyle und Dodecen- yle verstanden.
Unter einem C2-Ci2~Alkinylrest werden für Ri und R2 unabhängig voneinander beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl , 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl- 2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butinyl, 1, 2-Dimethyl-3-butinyl, 2 , 2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl, sowie die entsprechenden Heptinyle, Octinyle, Noninyle, Decinyle, Undecinyle und Dodecinyle verstanden. Unter einem Cs-Cs-Cycloalkylrest werden für R1 und R2 unabhängig voneinader beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl verstanden.
Bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Arylreste für Ri und R2 sind unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
Bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Arylalkylreste für Ri und R2 sind unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Ho obenzyl) .
Unter Hetarylresten für R1 und R2 werden unabhängig voneinander beispielsweise Reste wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl,
6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Thia- diazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl verstanden.
Unter substituierten Hetarylresten für R1 und R2 werden unabhängig voneinander auch anellierte Derivate der vorstehend erwähnten Hetarylreste verstanden, wie beispielsweise Indazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Indolin, Benzimidazol, Benzthiazol, Benzoxazol, Chinolin, 2,3-Dihydro-l-benzofuran, Furo[2, 31pyridin, Furo[3 , 2]pyridin oder Isochinolin.
Unter Hetarlyalkylresten werden für Ri und R2 unabhängig voneinander Reste verstanden, die sich beispielsweise aus Cι-C6-Alkylenresten und aus den vorstehend beschriebenen Hetarylresten zusammensetzen, wie beispielsweise die Reste -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thia- zolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl, oder -CH2-CH2-5-Thiazolyl .
Bevorzugte Reste für R1 und R2 sind unabhängig voneinader nicht substituierte Reste. Besonders bevorzugte Reste für R1 und R2 sind unabhängig voneinander die vorstehend beschriebenen Cι-Ci2-Alkylreste, insbesondere Cι~C4-Alkylreste, insbesondere Methyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Reste R1 und R2 identisch.
Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Hydroxycarbondisäurediester der Formel II. Die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen ist an sich bekannt und beispielsweise in EP 487 986 und in der darin zitierten Literatur beschrieben. Bevorzugte Hydroxycarbondisäurediester der Formel II als Ausgangsverbindungen setzen sich aus den vorstehend beschriebenen bevorzugten Resten R1 und R2 und dem bevorzugten Index n zusammen.
Besonders bevorzugte Hydroxycarbondisäurediester der Formel II als Ausgangsverbindung sind:
(3S) -3-Hydroxyoctandisäuredimethylester,
(3S) -l-Ethyl-3-hydroxy-8-methyl-octandioat,
(3S) -3-Hydroxy-8-methyl-l-propyl-octandioat,
(3S) -3-Hydroxy-8-methyl-l-iso-propyl-octandioat, (3S) -l-Butyl-3-hydroxy-8-methyl-octandioat,
(3S) -3-Hydroxy-l-sec.-butyl-8-methyl-octandioat,
(3S) -3-Hydroxy-8-methyl-l-tert. -butyl-octandioat,
(3S) -3-Hydroxy-8-methyl-l-octyl-octandioat,
(3S) -3-Hydroxy-8-methyl-l-phenyl-octandioat und (3S) -1- (2-Ethylhexyl) -3-hydroxy-8-methyl-octandioat
Eine besonders bevorzugte Ausgangsverbindung ist (3S) -3-Hydroxy- octandisäuredimethylester .
Die erfindungsgemäße Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern der Formel I als Produktverbindungen erfolgt durch Umsetzen von Hydroxycarbondisäurediester der Formel II als Ausgangsverbindungen mit komplexen Hydriden und damit durch Reduktion der Hydroxycarbondisäurediester der Formel II als Ausgangs- Verbindungen in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren.
Bevorzugte komplexe Hydride sind Borhydride, insbesondere Ammonium-, Lithium-, Kalium- und Natriumborhydrid, sowie alkyl- und alkoxysubstituierte Borhydride wie beispielsweise Lithium- triethylborhydrid und Natriumtrimethoxyborhydrid. Besonders bevorzugtes komplexes Hydrid im erfindungsgemäßen Verfahren ist Natriumborhydrid. Das Molverhältnis der komplexen Hydride zum Hydroxycarbondisäurediester der Formel II ist nicht kritisch und beträgt typischerweise 0,5:1 bis 3:1, vorzugsweise 0,5:1 bis 1,5:1.
Bevorzugte aprotische Lösungsmittel sind aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Hexan, Cyclo- hexan, Toluol, Benzol und Xylol sowie Ether wie beispielsweise Dioxan, Diethylether und Tetrahydrofuran.
Besonders bevorzugte aprotische Lösungsmittel sind aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan, Cyclohexan, Toluol, Benzol und Xylol, ganz besonders bevorzugt Toluol.
Unter Phasentransferkatalysatoren werden in an sich bekannter Weise Verbindungen verstanden, die in der Lage sind zwischen mindestens zwei Phasen an der Phasengrenzfläche, auch Interphase genannt, den Austausch von Verbindungen zu erhöhen. Dabei kann es sich um eine flüssig/flüssig oder eine flüssig/feste Phasen- grenzfläche handeln.
Für das erfindungsgemäße Verfahren kommen prinzipiell alle Phasentransferkatalysatoren in Frage.
Bevorzugt sind Phasentransferkatalysatoren, die die in der Lage sind zwischen einer organischen und einer wäßrigen Phasen an der Phasengrenzfläche den Austausch von Verbindungen zu erhöhen. Diese Phasentransferkatalysatoren sind beispielsweise in E.V. Dehmlov, S.S. Dehmlov, Phase Transfer Catalysis, 3. Auflage, VCH Weinheim 1993, Seite 65 bis Seite 71, insbesondere auf Seite 65 beschrieben.
Besonders bevorzugte Phasentransferkatalysatoren sind Ammoniumsalze der Formel III
R3RR5R6N+X~ III
wobei
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander einen, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Cι-C3o-Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aralykl- oder Arylrest und
X~ ein Gegenion bedeuten, sowie die analogen Phosphoniumsalze, wie beispielsweise Tributyl- hexadecylphosphoniumbromid, Ethyltriphenylphosphoniumbromid, Tetra-phenylphosphoniu chlorid, Benzyltriphenylphosphoniumiodid und Tetrabutylphosphoniumchlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden als Phasentransferkatalysatoren Ammoniumsalze der Formel III verwendet.
Die Reste R3 , R4, R5 und R6 können identisch oder verschieden sein.
Unter einem aliphatischen C-C3o-Rest, werden vorzugsweise ein Cι-C3o-Alkyl-, C2-C3o-Alkenyl-, C2-C30 Alkinyl- oder C3-C8-Cyclo- alkylrest verstanden.
Unter Aralkyl- oder Arylresten für R3 , R4 , R5 und R6 werden vorzugsweise die entsprechenden, vorstehend für R1 und R2 beschriebenen Reste verstanden.
Die Art des Gegenions X~ ist nicht kritisch, bevorzugte Gegenionen X~ sind Halogenid, Hydrogensulfat oder Hydroxid.
Besonders bevorzugte Phasentransferkatalysatoren sind Tricapryl- methylammoniumchlorid, das als Aliquat 336 (R> , beispielsweise Firma Fluka oder Adogen 464 (R>, beispielsweise Firma Aldrich im Handel ist, Benzyltriethylammoniumchlorid oder -bromid, Tetra- butylammoniumchlorid oder -bromid oder Cetyltrimethylammonium- chlorid oder -bromid.
Die Menge des Phasentransferkatalysator ist nicht kritisch und beträgt typischerweise 0,1 bis 20 mol-%, bezogen auf den Hydroxycarbondisäurediester der Formel II .
Die Temperatur bei der das erfindungsgemäße Verfahren durch- geführt wird ist nicht kritisch und beträgt typischerweise 0 bis 150°C, vorzugsweise 20 bis 110°C. Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt typischerweise bei Normaldruck, kann aber auch bei verminderten oder leicht erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise bei 0,1 bis 10 bar. Die Reaktionszeiten sind nicht kritisch und betragen typischerweise 0,5 bis 5 Stunden, insbesondere 1 bis 3 Stunden.
Zur Beschleunigung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch katalytische Mengen an Methanol zuzugeben. Die Isolierung der Dihydroxycarbonsäureester der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch Hydrolyse, Extraktion und Trocknung.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist den Vorteil auf, dass die Dihydroxycarbonsäureester der Formel I in hohen Ausbeuten und unter Verwendung geringerer Mengen komplexer Hydride hergestellt werden können.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Gesamtverfahren zur Herstellung von R- (+) -α-Liponsäure unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Zwischenschritt.
Daher betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von R- (+) -α-Liponsäure der Formel IV
Figure imgf000009_0001
dadurch gekennzeichnet, dass man Dihydroxycarbonsäureester der Formel I, wobei n gleich 3 bedeutet, durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxycarbondisäurediester der Formel II mit komplexen Hydriden in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren herstellt und man diese Dihydroxycarbonsäureestern der Formel I in an sich bekannter Weise
a) in organischer Lösung mit einem Sulfonsäurechlorid und einer tertiären Stickstoffbase in den Bissulfonsäureester von I überführt,
b) diese Bissulfonsäureester in einem polaren Lösungsmittel mit Schwefel und einem Alkalimetalldisulfid zum R-α-Liponsäure- ester umsetzt und
c) dieser Ester in die R- (+) -α-Liponsäure der Formel IV über- führt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
2,68 g (70 mmol) Natriumborhydrid wurden mit 1,00 g (2,4 mmol) Aliquat 336®, Firma Avocado Research Chemicals in 150 ml Toluol vorgelegt und mit 21,8 g (100 mmol) (3S) -3-Hydroxyoctandisäure- dimethylesters versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zum vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) bei ca. 75°C gerührt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzte man den Ansatz mit Methanol, säuerte mit methanolischer Salzsäure an und destillierte das Lösemittelgemisch ab. Nach Zusatz von weiterem Methanol wurde die Destillation wiederholt.
Nach Entfernung von Lösemittelspuren im Vakuum erhielt man 16,2 g (6S)-6, 8-Dihydroxioctansäuremethylester . Dies entspricht einer Ausbeute von 85 %.
Vergleichsbeispiel 1
2,68 g (70 mmol) Natriumborhydrid wurden in 150 ml Toluol vorgelegt und mit 21,8 g (100 mmol) (3S)-3-Hydroxyoctandisäure- dimethylesters versetzt . Die Reaktionsmischung wurde bis zum vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) bei ca. 75°C gerührt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzte man den Ansatz mit Methanol, säuerte mit methanolischer Salzsäure an und destillierte das Lösemittelgemisch ab. Nach Zusatz von weiterem Methanol wurde die Destillation wiederholt.
Nach Entfernung von Lösemittelspuren im Vakuum erhielt man 7,6 g (6S) -6, 8-Dihydroxioctansäuremethylester . Dies entspricht einer Ausbeute von 40 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern der Formel I,
Figure imgf000011_0001
wobei
n 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 und
R1 einen gegebenenfalls substituierten C1-C2o_Alkyl-, C2-C20-Alkenyl-, C2-C20 Alkinyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hetarylakyl- oder Hetarylrest bedeuten
durch Umsetzen von Hydroxycarbondisäurediester der Formel II,
Figure imgf000011_0002
wobei
R2 einen von R1 unabhängigen Rest R1 bedeutet,
mit komplexen Hydriden in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Hydrid Natriumborhydrid verwendet .
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel verwendet .
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel Toluol verwendet .
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysatoren Ammoniumsalze der Formel III verwendet,
R3R4R5R6N+X- III
wobei
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander einen, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Cι-C3o~Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aralykl- oder Arylrest und
X~ ein Gegenion bedeuten.
6. Verfahren zur Herstellung von R-(+) -α-Liponsäure der Formel IV
Figure imgf000012_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydroxycarbonsäureestern der Formel I,
Figure imgf000012_0002
wobei
n 3 und
R1 einen gegebenenfalls substituierten Cι~C2o-Alkyl-, C2-C20-Alkenyl-, C2-C20 Alkinyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hetarylakyl- oder Hetarylrest bedeuten
durch Umsetzung von Hydroxycarbondisäurediester der Formel II,
Figure imgf000012_0003
wobei
R2 einen von R1 unabhängigen Rest R1 bedeutet,
mit komplexen Hydriden in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren herstellt und man diese Dihydroxycarbonsäureester der Formel I
a) in organischer Lösung mit einem Sulfonsäurechlorid und einer tertiären Stickstoffbase in den Bissulfonsäureester von I überführt,
b) diese Bissulfonsäureester in einem polaren Lösungsmittel mit Schwefel und einem Alkalimetalldisulfid zum R- α-Liponsäureester umsetzt und
c) dieser Ester in die R- (+) -α-Liponsäure der Formel IV überführt .
PCT/EP2002/013774 2001-12-07 2002-12-05 Verfahren zur herstellung von dihydroxycarbonsäureestern WO2003048102A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02792897A EP1458667A1 (de) 2001-12-07 2002-12-05 Verfahren zur herstellung von dihydroxycarbonsäureestern
JP2003549296A JP2005511680A (ja) 2001-12-07 2002-12-05 ジヒドロキシカルボン酸エステルの製造方法
AU2002358612A AU2002358612A1 (en) 2001-12-07 2002-12-05 Method for the production of dihydroxycarboxylate esters
US10/495,427 US20050014959A1 (en) 2001-12-07 2002-12-05 Method for the production of dihydroxycarboxylate esters
CA002468437A CA2468437A1 (en) 2001-12-07 2002-12-05 Method for the production of dihydroxycarboxylate esters

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10160148A DE10160148A1 (de) 2001-12-07 2001-12-07 Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern
DE10160148.4 2001-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003048102A1 true WO2003048102A1 (de) 2003-06-12

Family

ID=7708370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/013774 WO2003048102A1 (de) 2001-12-07 2002-12-05 Verfahren zur herstellung von dihydroxycarbonsäureestern

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20050014959A1 (de)
EP (1) EP1458667A1 (de)
JP (1) JP2005511680A (de)
CN (1) CN1599711A (de)
AU (1) AU2002358612A1 (de)
CA (1) CA2468437A1 (de)
DE (1) DE10160148A1 (de)
WO (1) WO2003048102A1 (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0487986A2 (de) * 1990-11-24 1992-06-03 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von (6s)-6,8-Dihydroxyoctansäureestern

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0487986A2 (de) * 1990-11-24 1992-06-03 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von (6s)-6,8-Dihydroxyoctansäureestern

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E.A. SULLIVAN ET AL, J. ORG. CHEM., vol. 27, 1962, pages 3731 - 3733, XP002234994 *
T.T. UPADHYA ET AL, TETRAHEDRON LETT., vol. 42, 2001, pages 4891 - 4893, XP004247377 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1599711A (zh) 2005-03-23
AU2002358612A1 (en) 2003-06-17
EP1458667A1 (de) 2004-09-22
JP2005511680A (ja) 2005-04-28
US20050014959A1 (en) 2005-01-20
CA2468437A1 (en) 2003-06-12
DE10160148A1 (de) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1565434A1 (de) Verfahren zur herstellung von carotinoiden
EP0151368B2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Hydroxyphenylcarbonsäureesters
EP1458667A1 (de) Verfahren zur herstellung von dihydroxycarbonsäureestern
DE69527070T2 (de) Verfahren zur herstellung von diisopinocampheylchloroboran
DE2524959C2 (de) 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
EP1318138B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern in Abwesenheit von Lösungsmitteln
CN103664809B (zh) 一种多效唑的制备方法
EP0564984B1 (de) O-Iminooxymethylbenzoesäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte
EP0548650B1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Alkoxy-acrylestern
DE2404159C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren und ihren Natrium-oder Kaliumsalzen
EP0888275A1 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ERDALKALIMETALLSALZEN ALIPHATISCHER $g(b)-KETOVERBINDUNGEN
EP0324336B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-4-aryl-pyrrolen
EP0057280B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-alkoxypyrimidinen
DE60017178T2 (de) Verfahren zur herstellung eines thiophenderivates
EP1253146B1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Furancarboxylaten
DE10318690B3 (de) Verfahren zur Herstellung von Nicotinaldehyden
EP2170804A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-phenoxycarbaldehyden
DE2100499C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Tropasäure-N-äthyl- (gamma-picolyl) -amid
AT412720B (de) Verfahren zur herstellung von chiralen alpha-aminoalkoholen durch reduktion von chiralen cyanhydrinen
EP1680383A2 (de) Verfahren zur herstellung von phytofluen
CN111269172A (zh) 一种多取代哌啶类化合物的制备方法
DE2705874A1 (de) Verfahren zur herstellung von polyphenolen
EP1223168A1 (de) Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Amino- und Hydroxyfuranonen
DD202571A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) - (1,4) benzodiazepin-6-onen
EP1673362A2 (de) Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen, in 2-position substituierten chromanderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002792897

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10495427

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2468437

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003549296

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20028244044

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002792897

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2002792897

Country of ref document: EP