WO2003011802A1 - ISO-β-BISABOLOL ALS DUFT-UND AROMASTOFF - Google Patents

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WO2003011802A1
WO2003011802A1 PCT/EP2002/007546 EP0207546W WO03011802A1 WO 2003011802 A1 WO2003011802 A1 WO 2003011802A1 EP 0207546 W EP0207546 W EP 0207546W WO 03011802 A1 WO03011802 A1 WO 03011802A1
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WO
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bisabolol
iso
configuration
mixture
fragrance
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PCT/EP2002/007546
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Gerhard Schmaus
Manfred Meier
Norbert A. Braun
Bernd HÖLSCHER
Wilhelm Pickenhagen
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Dragoco Gerberding and Co GmbH
Symrise AG
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Dragoco Gerberding and Co GmbH
Symrise AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/08—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings
    • C07C35/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings with unsaturation at least in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to the new substance iso- ⁇ -bisabolol, i.e. (1S / R) -1 - [(1 S / R) - 1, 5-dimethyl-hex-5-enyl] -4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol and its use as a fragrance and / or flavoring.
  • the invention further relates to preferred configuration isomers (diastereomers, enantiomers) of iso- ⁇ -bisabolol with particularly pronounced sensory properties and corresponding mixtures of configuration isomers.
  • the invention also relates to fragrance and / or flavoring compositions which comprise an organoleptically active (effective) amount of iso- ⁇ -bisabolol or one or more configuration isomers of iso- ⁇ -bisabolol.
  • the invention also relates to methods for modifying a fragrance or aroma composition and methods for imparting or enhancing a fragrance or aroma to a basic composition using iso- ⁇ -bisabolol (or the corresponding configuration isomers). Finally, the invention also relates to methods for the production or manufacture of iso-ß-bisabolol, 'its configurational isomers and the corresponding mixtures of configurational isomers.
  • fragrances and aromas that can be produced cheaply and with consistent quality, remain stable in contact with other substances if possible, and have desired olfactory or taste properties.
  • Fragrances should have pleasant, near-natural scent notes of sufficient intensity and should be able to influence the fragrance of cosmetic or technical consumer goods in an advantageous manner.
  • Flavorings should be well tolerated, be pronounced of typical flavor components of popular dishes or even be identical to them and be able to contribute to positively influencing the taste of foods, orally administered medicaments and the like. Finding fragrance and aroma substances that meet these requirements has proven to be relatively complex and regularly requires extensive investigations, in particular if interesting novel fragrance notes or flavors are sought.
  • Flavoring substances on the other hand, have not been sufficiently researched.
  • the object of the present invention is to provide a fragrance and aroma substance, taking into account the general framework conditions described above, which is particularly capable of imparting a floral, lily-of-the-valley fragrance to conventional fragrance or aroma base compositions, or the existing fragrance of such compositions to modify advantageously.
  • the substances to be specified should offer the perfumer or flavorist a versatile alternative to the fragrances with floral fragrance previously used or described when composing fragrances or aromas.
  • a lengthy process that is usually only carried out by specialists, it is not enough to achieve a fragrance or aroma image that already exists in the imagination, to use any fragrance or aroma substance in the manner of a template, that in the literature a certain smell or aroma aspect has been assigned.
  • the smell or aroma characteristics of a composition cannot be precisely predicted in the sense of an addition if only the components of the composition are known, because these components are subject to unpredictable interactions in the mixture.
  • the invention is based on the surprising finding that the new substance iso- ⁇ -bisabolol according to formula A below and its configuration isomers according to formulas 1-4 below are outstandingly suitable for use as a fragrance and aroma substance and for solving the above-mentioned objects.
  • Iso-ß-bisabolol has a very strongly floral, lily-of-the-valley and extremely pleasant smell, so that even small amounts of this substance can cause a sensorially perceptible modification of a fragrance or aroma (basic) composition.
  • the configuration isomers of iso-ß-bisabolol with R configuration on the (hydroxy-functionalized) C1 are particularly effective in terms of sensors. Accordingly, mixtures of two or more configuration isomers of iso- ⁇ -bisabolol are preferred in which the molar ratio of configuration isomers with R configuration at C1 to configuration isomers with S configuration at C1 is greater than 1 and preferably greater than 2.
  • Individual configuration isomers and mixtures of two or three configuration isomers of iso- ⁇ -bisabolol can be obtained by conventional separation operations using chiral auxiliaries from a mixture which contains all of the configuration isomers of iso- ⁇ -bisabolol.
  • a mixture or a fraction of such a mixture can be separated by means of chiral gas chromatography, in which case it is then possible in particular to separate the configuration isomers configured at the C1 atom R (particularly valuable in terms of sensors) from the corresponding S-configured isomers, cf. see the examples below.
  • Fragrance and / or flavoring compositions according to the invention comprise an organoleptically active (effective) amount of iso- ⁇ -bisabolol, it being possible to use both a single and a mixture of a plurality of configuration isomers of iso- ⁇ -bisabolol.
  • Configuration isomers with R configuration on the C1 atom are again preferably used, in particular (R, R) -Iso- ⁇ -bisabolol.
  • the S-configured configuration isomers can also be used in a corresponding manner.
  • Existing fragrance or aroma compositions can be added by adding a fragrance or aroma-modifying amount of iso-ß-bisabolol (with the aforementioned preferences regarding the configuration isomers) modified, that is, changed with regard to their sensory properties.
  • existing fragrance or aroma compositions can be given a floral, lily-of-the-valley-like odor by adding iso- ⁇ -bisabolol.
  • a sensory effective amount of iso-ß-bisabolol (again with the above-mentioned preferences with regard to the configuration isomers) can be used to impart or intensify a fragrance or aroma of a basic composition which, for example, is not or only weakly fragrant in the absence of iso-ß-bisabolol ) and the components of the basic composition are mixed.
  • Iso-ß-bisabolol is a naturally occurring substance, which z. B. from East Indian sandalwood oil.
  • GC-sniffing column: DBWax
  • DBWax GC-sniffing of East Indian sandalwood revealed a sensorially unknown compound that could subsequently be identified as iso-ß-bisabolol (see the examples here further down).
  • East Indian sandalwood oil which is made from the heartwood of Santalum album L. (Santalaceae) by steam distillation, is known as one of the oldest perfume raw materials (cf.Lit .: EJ Brunke, K.-G. Fahlbusch, G.
  • Iso-ß-bisabolol can also be obtained by 3,7,11-trimethyl-1, 6,10-dodecatrien-3-ol [CAS-No. 7212-44-4] (nerolidol) and / or 3,7,11-trimethyl-1,6,11-dodecatrien-3-ol [CAS no. 22143-53-5] (isonerolidol) is cyclized in the presence of acid so that iso-ß-bisabolol, optionally along with other cyclization products, is formed.
  • Example 1 Synthesis of (1S / R) -1 - [(1S / R) -1,5-dimethyl-hex-5-enyl] -4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol, i.e. Iso-ß-bisabolol
  • the above-mentioned route epoxidation, reductive epoxide opening
  • diastereomerically pure, racemic iso-ß-bisabolol can be prepared.
  • the Grignard compound is prepared under standard conditions: 4-bromo-2-methyl-but-1 dissolved in THF (5 ml) is slowly added dropwise to Mg chips (0.40 g, 16.5 mmol) in Et 2 O (10 ml) -en [CAS-No .: 20038-12-4] (2.0 g, 13.4 mmol) to; a cloudiness shows the start of the reaction.
  • the mixture is heated under reflux for a further 30 min and then cooled to -10 ° C.
  • a 0.1 M solution of Li 2 [CuCl] (5 ml, 0.5 mmol) in THF is added dropwise and stirring is continued at -10 ° C. for 30 min.
  • the tosylate to be used is in a 2-stage process [I) regioselective hydroboration of 1-isopropenyl-4-methylcyclohex-3-en-1-ol [CAS-No .: 3419-02-1, 28342-82-7, 38630 -70-5, 73069-45-1] and II) subsequent tosylation of the primary hydroxyl function].
  • the solution is cooled to 0 ° C., then first H 2 O (6 ml) is added and then 3 M NaOH solution (7.3 ml, 22 mmol) and then 30% H 2 O 2 solution (7.3 ml, 64.4 mmol).
  • the mixture is allowed to warm to room temperature and is stirred for a further 3 h.
  • the organic phase is separated off and the H 2 O phase is extracted with Et 2 O (2 ⁇ 30 ml).
  • the combined organic phases are washed successively with H 2 O (2 ⁇ 20 ml), aqueous NaHSO 3 solution (20 ml) and NaCl solution (20 ml) and dried over Na 2 SO 4 .
  • GC-MS Diastereomer a): 170 (13), 155 (2), 152 (23), 139 (6), 121 (27), 111 (62), 110 (64), 102 (100), 95 ( 33), 94 (98), 93 (63), 87 (92), 84 (76), 77 (23), 72 (41), 69 (73), 68 (85), 67 (61), 59 ( 27), 56 (45), 55 (46), 54 (48), 43 (48), 41 (45).
  • the Grignard compound is prepared under standard conditions: The 4-bromo-2-methyl-but dissolved in Et 2 O (5 ml) is slowly added dropwise to Mg chips (0.15 g, 6.2 mmol) in Et 2 O (10 ml) -1-en [CAS-No .: 20038-12-4] (0.75 g, 5 mmol) to; a cloudiness shows the start of the reaction. The mixture is heated under reflux for a further 30 min and then cooled to -20 ° C. A 0.1 M solution of Li 2 [CuCl 4 ] (2 ml, 0.2 mmol) in THF is added dropwise and stirring is continued at -20 ° C. for 30 min.
  • Example 4 Isolation of Iso- ⁇ -Bisabolol from East Indian Sandelhoizöl (Santalum album)
  • Example 5 Synthesis of (1S / R) -1 - [(1S / R) -1,5-dimethyl-hex-5-enyl] -4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol, i.e. Iso-ß-bisabolol, and its isolation from the product mixture
  • a fraction is sensory due to the presence of a compound with a strongly floral, lily of the valley -like, very pleasant smell. This is iso-ß-bisabolol. This is further enriched by fractional distillation on a Sulzer column.
  • the fraction selection is made sensorially (GC sniffing). The sensorically strongest fraction on the Sulzer distillation is then separated by means of column chromatography (silica gel, step gradient hexane / Et 2 O, 1% steps.
  • fraction selection is again sensor-based (GC-Sniffi ⁇ g), provided that no peak can be seen in the chromatogram.
  • the pure substance is finally isolated by means of two-dimensional preparative capillary gas chromatography [Agilent HP6890;
  • Iso-ß-bisabolol from Example 2 (2 diastomeric enantiomer pairs, i.e. a total of 4 configuration isomers) is separated by chiral gas chromatography.
  • the conditions of gas chromatography were as follows:
  • Carrier gas N 2 (1.4 ml / min) detector GC sniffing, flame ionization detector
  • the diastereomer pairs according to formulas 1 and 3 (first pair) or 2 and 4 (second pair) are first separated from the synthetic configuration isomer mixture according to example 2 by means of preparative HPLC (silica gel).
  • Suitable HPLC conditions are: Device Knauer HPLC pump 64 sample Synthetic diastereomer mixture (1: 1: 1: 1) Injection 150 ⁇ l 25% solution in the eluent
  • GC sniffing shows under the GC conditions according to Example 6 that the compound according to formula -2 has a very strongly floral, lily-of-the-valley, very pleasant smell, while the compounds according to formulas 4, 1, 3 smell weaker.
  • the compound of formula 2 is (R, R) -lso-ß-bisabolol, i.e. (1R) -1 - [(1R) -1,5-dimethyl-hex-5-enyl] -4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol.

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Abstract

Beschrieben wird die Verbindung (1S/R)-1-[(1S/R)-1,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol(Iso- beta -Bisabolol) der Formel A, sowie deren einzelne Konfigurationsisomere. Iso- beta -Bisabolol besitzt einen sehr stark blumigen, maiglöckchen-artigen und äusserst angenehmen Geruch, so dass bereits geringe Mengen dieser Substanz eine sensorisch wahrnehmbare Modifizierung einer Duftstoff- oder Aroma-(Grund-)Komposition bewirken können.

Description

Iso-ß-Bisabolol als Duft- und Aromastoff
Die Erfindung betrifft die neue Substanz Iso-ß-Bisabolol, d.h. (1S/R)-1-[(1 S/R)- 1 ,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol und ihre Verwendung als Duft- und/oder Aromastoff. Die Erfindung betrifft ferner bevorzugte Konfigurationsisomere (Diastereomere, Enantiomere) des Iso-ß-Bisabolol mit besonders ausgeprägten sensorischen Eigenschaften sowie entsprechende Gemische aus Konfigurationsisomeren.
Die Erfindung betrifft zudem Duft- und/oder Aromastoffkompositionen, die eine organoleptisch aktive (wirksame) Menge an Iso-ß-Bisabolol oder einem oder mehreren Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol umfassen.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zum Modifizieren einer Duftstoff- oder Aromakomposition und Verfahren zur Vermittlung oder Verstärkung eines Duftes oder Aromas einer Grundkomposition unter Einsatz von Iso-ß-Bisabolol (bzw. der entsprechenden Konfigurationsisomeren). Und schließlich betrifft die Erfindung auch Verfahren zur Gewinnung bzw. Herstellung von Iso-ß-Bisabolol, ' seinen Konfigurationsisomeren und entsprechenden Gemischen von Konfigurationsisomeren.
In der parfümistischen und flavoristischen Praxis besteht generell ein beständiger Bedarf an synthetischen Duft- und Aromastoffen, die sich günstig und mit gleichbleibender Qualität herstellen lassen, bei längerer Lagerung möglichst auch im Kontakt mit anderen Stoffen stabil bleiben und erwünschte olfaktorische bzw. geschmackliche Eigenschaften haben. Duftstoffe sollen angenehme, möglichst naturnahe Duftnoten von ausreichender Intensität aufweisen und in der Lage sein, den Duft von kosmetischen oder technischen Konsumgütern vorteilhaft zu beeinflussen. Aromastoffe sollen gut verträglich sein, an typische Geschmackskomponenten beliebter Speisen erinnern oder sogar mit diesen identisch sein und dazu beitragen können, den Geschmack von Lebensmitteln, oral zu verabreichenden Medikamenten und dgl. positiv zu beeinflussen. Das Auffinden von Duft- und Aromastoffen, die diesen Anforderungen entsprechen, hat sich als verhältnismäßig aufwendig erwiesen und erfordert regelmäßig umfangreiche Untersuchungen, insbesondere, wenn interessante neuartige Duftnoten oder Geschmacksrichtungen angestrebt werden.
Die Suche nach geeigneten Duft- oder Aromastoffen wird für den Fachmann insbesondere durch folgende Sachverhalte erschwert:
- Die Mechanismen der Duft- bzw. Aromawahrnehmungen sind nicht bekannt.
Eine objektiv-quantitative Charakterisierung eines Duftes oder Aromas ist nicht möglich.
Die Zusammenhänge zwischen der Duft- und/oder Aromawahrnehmung einerseits und der chemischen Struktur des Duft- und/oder
Aromastoffs andererseits sind nicht hinreichend erforscht.
Häufig bewirken bereits geringfügige Änderungen am strukturellen
Aufbau bekannter Duft- oder Aromastoffe starke Änderungen der olfaktorischen bzw. geschmacklichen Eigenschaften und führen zu einer Beeinträchtigung der Verträglichkeit für den menschlichen Organismus.
Der Erfolg der Suche nach geeigneten Duft- oder Aromastoffen hängt deshalb regelmäßig von der Intuition des Suchenden ab.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Beachtung der vorstehend beschriebenen generellen Rahmenbedingungen einen Duft- und Aromastoff anzugeben, welcher insbesondere in der Lage ist, üblichen Duftstoff- oder Aroma-Grundkompositionen einen blumigen, maiglöckchenartigen Duft zu vermitteln oder den vorhandenen Duft derartiger Kompositionen in vorteilhafter Weise zu modifizieren.
Die anzugebenden Substanzen sollten dem Parfümeur oder Flavoristen beim Komponieren von Duftstoffen oder Aromen eine vielseitig einsetzbare Alternative zu den bislang eingesetzten oder beschriebenen Duftstoffen mit blumigem Duft bieten. Beim schöpferischen Vorgang des Komponierens, einem langwierigen Prozess, der in der Regel nur von Spezialisten durchgeführt wird, genügt es zum Erreichen eines in der Vorstellung bereits existierenden Duft- oder Aromabildes nämlich nicht, schablonenartig einen beliebigen Duft- oder Aromastoff einzusetzen, dem in der Literatur ein bestimmter Geruchs- oder Aromaaspekt zugeordnet wurde. Die Geruchsoder Aromacharakteristik einer Komposition lässt sich nämlich nicht im Sinne einer Addition präzise vorhersagen, wenn nur die Bestandteile der Komposition bekannt sind, denn diese Bestandteile unterliegen im Gemisch unvorhersehbaren Wechselwirkungen. Wichtig ist deshalb auch die Kompatibilität eines Duft- oder Aromastoffs mit den weiteren Bestandteilen einer Komposition und das Vorhandensein oder Fehlen von begleitenden sensorisch wahrnehmbaren Aspekten, die den Gesamtcharakter der fertigen Komposition (mit-)beeinflussen, ohne dass sie vielleicht in der Geruchsbeschreibung der reinen Substanz eine besondere Würdigung erfahren. Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass die neue Substanz Iso-ß-Bisabolol gemäß nachstehender Formel A und dessen Konfigurationsisomere gemäß nachstehenden Formeln 1-4 zur Verwendung als Duft- und Aromastoff sowie zur Lösung der vorstehend angegebenen Aufgaben hervorragend geeignet ist. Iso-ß-Bisabolol besitzt einen sehr stark blumigen, maiglöckchen-artigen und äußerst angenehmen Geruch, so dass bereits geringe Mengen dieser Substanz eine sensorisch wahrnehmbare Modifizierung einer Duftstoff- oder Aroma-(Grund-)-Komposition bewirken können.
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Sensorisch besonders wirksam sind die Konfigurationsisomeren des Iso-ß- Bisabolol mit R-Konfiguration am (hydroxy-funktionalisierten) C1 (Formeln 1 und 2). Dementsprechend sind Gemische aus zwei oder mehr Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol bevorzugt, in denen das molare Verhältnis von Konfigurationsisomeren mit R-Konfiguration am C1 zu Konfigurationsisomeren mit S-Konfiguration am C1 größer ist als 1 und vorzugsweise größer als 2.
(R,R)-lso-ß-Bisabolol, d.h. (1 R)-1-[(1 R) -1 ,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl- cyclohex-3-en-1-ol ist das sensorisch wertvollste Konfigurationsisomer.
Einzelne Konfigurationsisomere sowie Gemische von zwei oder drei Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol lassen sich durch übliche Trennoperationen unter Verwendung chiraler Hilfsmittel aus einem Gemisch erhalten, welches sämtliche Konfigurationsisomere des Iso-ß-Bisabolol enthält. Beispielsweise kann ein solches Gemisch oder eine Fraktion eines solchen Gemisches mittels chiraler Gaschromatographie aufgetrennt werden, wobei dann insbesondere eine Abtrennung der am C1-Atom R-konfigurierten (sensorisch besonders wertvollen) Konfigurationsisomeren von den korrespondierenden S-konfigurierten Isomeren möglich ist, vgl. hierzu die Beispiele weiter unten.
Erfindungsgemäße Duft- und/oder Aromastoffkompositionen umfassen eine organoleptisch aktive (wirksame) Menge an Iso-ß-Bisabolol, wobei sowohl ein einzelnes als auch eine Mischung mehrerer Konfigurationsisomere des Iso-ß- Bisabolol eingesetzt werden kann. Vorzugsweise werden wiederum Konfigurationsisomere mit R-Konfiguration am C1-Atom eingesetzt, insbesondere (R,R)-lso-ß-Bisabolol. Aber auch die S-konfigurierten Konfigurationsisomere können in entsprechender weise Verwendung finden.
Bestehende Duftstoff- oder Aromakompositionen können durch Zugabe einer den Duft oder das Aroma modifizierenden Menge an Iso-ß-Bisabolol (mit den zuvor genannten Präferenzen hinsichtlich der Konfigurationsisomeren) modifiziert, das heißt hinsichtlich ihrer sensorischen Eigenschaften verändert werden. Insbesondere können bestehende Duftstoff- oder Aromakompositionen durch Zugabe von Iso-ß-Bisabolol einen blumigen, maiglöckchen-artigen Geruch erhalten.
Zur Vermittlung oder Verstärkung eines Duftes oder Aromas einer Grundkomposition, die beispielsweise in Abwesenheit von Iso-ß-Bisabolol gar nicht oder nur schwach duftend ist, können eine sensorisch wirksame Menge von Iso-ß-Bisabolol (wiederum mit den zuvor genannten Präferenzen hinsichtlich der Konfigurationsisomeren) und die Bestandteile der Grundkomposition vermischt werden.
Iso-ß-Bisabolol ist ein natürlich vorkommender Stoff, welcher sich z. B. aus ostindischem Sandelholzöl gewinnen lässt. Dies war bislang jedoch unbekannt, und es ist das Ergebnis eigener Forschungsarbeiten, dass beim GC-Sniffing (Säule: DBWax) von ostindischem Sandelholz eine sensorisch unbekannte Verbindung entdeckt wurde, die anschließend als Iso-ß-Bisabolol identifiziert werden konnte (siehe hierzu die Beispiele weiter unten). Ostindisches Sandelholzöl, das aus dem Kernholz von Santalum album L. (Santalaceae) durch Wasserdampfdestillation hergestellt wird, ist als einer der ältesten Parfüm-Rohstoffe bekannt (vgl. Lit.: E. J. Brunke, K.-G. Fahlbusch, G. Schmaus, J. Vollhardt, The chemistry of Sandalwood Odour - A Review of the last 10 years. In Revista Italiana EPPOS (Actes des 15emes Journees Internationales, Huilles Essentielles; Digne-Ies-Bains, France, Sept. 5-7, 1996) 1997 pp. 49-83). Bekannt ist auch, dass der facettenreiche, lang haftende und schwer zu imitierende Geruch von Sandelholzöl nicht nur auf die Hauptkomponenten, sondern auch auf die stark riechenden Spurenkomponenten zurückzuführen ist (vgl. Lit.: E.-J. Brunke, G. Schmaus, Dragoco Rep. 1995, 245-257, G. Frater, J. A. Bajgrowicz, P. Kraft, Tetrahedron 1998, 54, 7633-7703). Angesichts der bereits sehr umfangreichen Arbeiten zu Sandelholzöl ist es jedoch als überaus überraschend anzusehen, dass nunmehr eine weitere Spurenkomponente des Sandelholzöls aufgefunden werden konnte, welche als sensorisch äußerst wertvoll einzustufen ist. Iso-ß-Bisabolol lässt sich auch gewinnen, indem 3,7,11-Trimethyl-1 ,6,10- dodecatrien-3-ol [CAS-Nr. 7212-44-4] (Nerolidol) und/oder 3,7,11 -Trimethyl- 1,6,11-dodecatrien-3-ol [CAS-Nr. 22143-53-5] (Isonerolidol) in Gegenwart von Säure so cyclisiert wird, dass Iso-ß-Bisabolol, gegebenenfalls neben anderen Cyclisierungsprodukten, entsteht.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert. Diese betreffen insbesondere Verfahren zur Gewinnung und Herstellung von Iso-ß- Bisabolol sowie Verfahren zur Auftrennung der vier Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol.
Beispiel 1 : Synthese von (1S/R)-1-[(1S/R)-1,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4- methyl-cyclohex-3-en-1-ol, d.h. Iso-ß-Bisabolol
Vorbemerkung:
Die Li-Grignard-Reaktion von 6-Brom-2-methyl-hept-1-en [CAS-No.: 38334- 97-3; Formel 5] mit 4-Methyl-cyclohex-3-en-1-on [CAS-No.: 5259-65-4; Formel 6] liefert nach der unten angegebenen Vorschrift Iso-ß-Bisabolol, d.h. (1 S/R)- 1-[(1S R)-1 ,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol (Formel A) in einer Ausbeute von ca. 3%.
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Experimenteller Teil:
Li-Pulver (0.14 g, 20.2 mmol) wird in THF (10 ml) unter Argon-Atmosphäre bei -10 °C vorgelegt. Dazu tropft man 6-Brom-2-methyl-hept-1-en [CAS-No.: 38334-97-3] (1.91 g, 10 mmol) langsam zu und rührt 30 min bei -10°C. Anschließend tropft man das 4-Methyl-cyclohex-3-en-1-on [CAS-No.: 5259- 65-4] (0.88 g, 8 mmol) in THF (5 ml) zu, rührt 30 min bei -10 °C, wärmt langsam auf Raumtemperatur auf und rührt 8 h bei Raumtemperatur weiter. Man hydrolysiert durch langsame Zugabe von gesättigter NH4CI-Lösung (10 ml), trennt die organischen Phase ab, extrahieren die H2O-Phase mit Et2O ( 3x 10 ml) und trocknet die vereinigten organischen Phase über Na2SO4. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexane/Et2O 100/0 → 85:15 in 1 % Schritten, dann 80:20, 75:25) und anschließender präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Hexan/Et2O = 8:2). Ausbeute: 46.7 mg (2.6 %) farbloses Öl.
Analytische Daten:
(1 S/R)-1 -[(1 S/R)-1 ,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1 -ol (2 Diastereomere): 1H: 0.91 , 0.95 (d, J = 6.9 Hz, je 3H), 1.02 (m, 1 H), 1.33 (m, 1 H), 1.36 (s, 1 H, OH), 1.46 (m, 1 H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.80-2.07 (m, 4H), 2.12-2.24 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.30 (m, 1 H). 13C: 13.62, 13.66 (q), 22.32, 22.34 (q), 23.23, 23.25 (q), 26.16, 26.29 (t), 26.96, 27.00 (t), 30.33 (t), 30.62, 30.91 (t), 34.18, 34.80 (t), 38.03 (t), 42.05, 42.41 (d), 72.16, 72.18 (s), 109.67, 109.70 (t), 118.38, 118.40 (d), 133.83, 133.91 (s), 146.00, 146.04 (s). GC-FTIR (cm-1): μ = 3629, 3079, 2972, 2932, 1646, 1449, 1379, 889. GC-MS [m/z (%)]: 222 (4) [M]+, 207 (1 ), 204 (8), 189 (1 ), 161 (5), 154 (10), 153 (9), 140 (22), 139 (24), 126 (5), 121 (23), 119 (31 ), 111 (100), 93 (67), 83 (50), 82 (93), 72 (50), 69 (68), 55(57), 43 (34), 41 (35). Beispiel 2: Synthese von (1S/R)-1-[(1S/R)-1,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4- methyl-cyclohex-3-en-l-ol, d.h. Iso-ß-Bisabolol
Vorbemerkung:
Die Cu-Grignard-Reaktion von 4-Brom-2-methyl-but-1-en [CAS-No.: 20038- 12-4] mit 2-[(E/Z)-4-Methylcyclohex-3-en-1-yliden]propylacetat [CAS-No.: 90498-67-2; Formel 7] liefert das prochirale Trien 4-[(E/Z)-1 ,5-Dimethylhex-5- enyliden]-1-methylcyclohex-1-en (Formel 8), das durch regioselektive Epoxidierung und anschließende reduktive Epoxidöffnung in Iso-ß-Bisabolol, d.h. (1 S/R)-1-[(1 S/R)-1 ,5-Djmethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol (Formel A) überführt wird.
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Das Trien (Formel 8; 2 Diastereomere = E/Z) stellt eine prochirale Zwischenstufe dar. Nach der Diastereomeren-Trennung (= Trennung E/Z- Isomere des Triens) ist auf dem oben genannten Weg (Epoxidierung, reduktive Epoxidöffnung) diastereomerenreines, racemisches Iso-ß-Bisabolol hergestellbar. Eine enantioselektive Epoxidierung {z.B. Lit: W. Zhang, E. N. Jacobsen: "Asymmetrie Olefin Epoxidations with Sodium Hypochlorite Catalyzed by Easily Prepared Chiral Mn(III) Sälen Complexes." J. Org. Chem., 1991 , 56, 2296-2298) des reinen Triens (£- oder Z-Verbindung) führt dann zu enantiomerenreinem Iso-ß-Bisabolol (Formeln 1-4).
Experimenteller Teil:
Erster Schritt: Synthese von 4-[(E/Z)-1,5-Dimethylhex-5-enyliden]-1- methylcyclohex-1-en (Formel 8):
Die Grignard-Verbindung wird unter Standardbedingungen hergestellt: Zu Mg- Spänen (0.40 g, 16.5 mmol) in Et2O (10 ml) tropft man langsam das in THF (5 ml) gelöste 4-Brom-2-methyl-but-1-en [CAS-No.: 20038-12-4] (2.0 g, 13.4 mmol) zu; eine Trübung zeigt das Anspringen der Reaktion. Man erwärmt noch 30 min am Rückfluß und kühlt dann auf -10 °C. Man tropft eine 0.1 M Lösung von Li2[CuCI ] (5 ml, 0.5 mmol) in THF zu und rührt 30 min bei -10 °C weiter. Anschließend tropft man das in THF (5 ml) gelöste 2-[(E/Z)-4- Methylcyclohex-3-en-1-ylidene]propylacetat [CAS-No.: 90498-67-2; Formel 7] (1.94 g, 10 mmol) zu und rührt 2 h bei -10°C und läßt langsam auf Raumtemperatur aufwärmen. Man kühlt auf 0°C und tropft vorsichtig H2O (10 ml) zu und säuert mit 1 M H2SO (15 ml) an. Die organische Phase wird abgetrennt und die H2O-Phase mit Et2O (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung (10 ml) gewaschen und über Na2SO getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan). Ausbeute: 0.84 g (41 %). GC-MS [m/z (%)]: Diastereomer a): 204 (39), 189 (9), 161 (18), 148 (12), 147 (17), 134 (38), 133 (49), 121 (85), 119 (100), 109 (10), 107 (33), 106 (29), 105 (57), 93 (75), 91 (60), 79 (39), 77 (32), 55 (19), 41 (23). Diastereomer b): 204 (27), 189 (10), 161 (14), 148 (28), 147 (12), 134 (23), 133 (52), 121 (100), 119 (94), 109 (16), 107 (40), 106 (42), 105 (64), 93 (91), 91 (70), 79 (47), 77 (38), 55 (27), 41 (32). Zweiter Schritt: Synthese von 2,6-Dimethyl-2-(4-methylpent-4-enyl)-1- oxaspiro[2.5]oct-5-en (Formel 9):
Eine Lösung aus 4-[(E/Z)-1 ,5-Dimethylhex-5-enylidene]-1-methylcyclohex-1- en (0.25 g, 1.23 mmol) in CH2CI2 (10 ml) wird auf 0°C gekühlt, dann gibt man 70%ige m-CPBA (0.33 g, 1.33 mmol) zu, läßt langsam auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt noch 8 h weiter. Man filtriert den Feststoff ab und wäscht mit CH2CI2 (20 ml) nach. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 %iger NaHSO3 (10 ml), gesättigter K2CO3-Lösung (10 ml) und NaCI (10 ml) gewaschen und über Na2SO getrocknet. Ausbeute:.0.22 g (81 %).
GC-MS [m/z (%)]: Diastereomer a): 220 (2), 205 (6), 202 (4), 187 (3), 159 (3), 152 (5), 151 (4), 147 (5), 138 (10), 137 (14), 132 (8), 119 (10), 1 11 (14), 1 10 (43), 109 (17), 107 (7), 105 (10), 95 (100), 94 (25), 93 (28), 91 (22), 81 (17), 79 (63), 77 (24), 69 (14), 68 (16), 67 (22), 55 (23), 43 (19), 41 (19). Diastereomer b): 220 (1), 205 (4), 202 (4), 187 (2), 159 (3), 152 (6), 147 (5), 138 (9), 137 (13), 132 (7), 119 (9), 111 (16), 110 (47), 109 (16), 107 (6), 105 (9), 95 (100), 94 (25), 93 (27), 91 (19), 81 (18), 79 (64), 77 (22), 69 (14), 68 (16), 67 (22), 55 (24), 43 (20), 41 (21).
Dritter Schritt: Synthese von 1-(1,5-Dimethylhex-5-enyl)-4-methylcyclohex-3- en (= Iso-ß-Bisabolol; Formel A):
Zu einer Lösung von 2,6-Dimethyl-2-(4-methylpent-4-enyl)-1-oxaspiro[2.5]oct- 5-en (0.22 g, 1 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) gibt man vorsichtig LiAIH (0.1 g, 2.6 mmol) zu und erhitzt 2 h am Rückfluß. Unter Kühlen wird vorsichtig H2O (2 ml) zugetropft; anschließend wird die Reaktionsmischung über Theorit 0 (Seitz-Filter-Werke, Bad Kreuznach, Deutschland) filtriert, der Rückstand mit Et2O (40 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexane/Et2O = 100/0 → 85:15 in 1 % Schritten, dann 80:20, 75:25). Ausbeute: 0.15 g (63 %) Iso-ß-Bisabolol als farbloses Öl.
Analytische Daten: siehe Beispiel 1 Beispiel 3: Synthese von (1S/R)-1-[(1S/R)-1,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4- methyl-cyclohex-3-en-1-ol, d.h. Iso-ß-Bisabolol
Vorbemerkung:
Die Cu-Grignard-Reaktion von 4-Brom-2-methyl-but-1-en [CAS-No.: 20038- 12-4] mit 1 -[2-(4-Methylphenyl)sulfonyloxy-1 -methylethyl]-4-methylcyclohex-3- en-1-ol Tosylat (Formel 12 unten) führt ebenfalls zu Iso-ß-Bisabolol {= (1 S/ ?)- 1-[(1 S R)-1 ,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol} der Formel A in einer Ausbeute von ca. 3 %.
Das einzusetzende Tosylat wird hierbei in einen 2 Stufen Prozeß [I) regioselektive Hydroborierung von 1-lsopropenyl-4-methylcyclohex-3-en-1-ol [CAS-No.: 3419-02-1 , 28342-82-7, 38630-70-5, 73069-45-1] und II) anschließende Tosylierung der primären Hydroxyl-Funktion] synthetisiert.
Figure imgf000013_0001
10 11
Figure imgf000013_0002
Experimenteller Teil:
Erster Schritt: Synthese von 1-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-4-methylcyclohex-3- en-1-ol (Formel 11 ):
Zu einer Lösung aus 1-lsopropenyl-4-methylcyclohex-3-en-1-ol [CAS-No.: 3419-02-1, 28342-82-7, 38630-70-5, 73069-45-1 ; Formel 10] (3.04 g, 20 mmol) in THF (15 ml) tropft man bei 0°C eine 0.5 M 9-BBN Lösung in THF (44 ml, 22 mmol) zu. Man rührt für 1h bei 0°C und anschließend für 6 h bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, dann gibt man zuerst H2O (6 ml) und tropft dann 3 M NaOH-Lösung (7.3 ml, 22 mmol) und anschließend 30 %ige H2O2 Lösung (7.3 ml, 64.4 mmol) zu. Man läßt auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt noch 3 h weiter. Die organische Phase wird abgetrennt und die H2O-Phase mit Et2O (2 x 30 ml).extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit H2O (2 x 20 ml), wäßriger NaHSO3 Lösung (20 ml) und NaCI Lösung (20 ml) gewaschen und über Na2SO getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Et2O/Hexan = 1/1). Ausbeute: 1.12 g (33%) farbloses, viskoses Öl (2 Diastereomere) und 2.01 g Edukt. Bezogen auf zurückgewonnenen Alkohol ergibt sich eine Produktausbeute von 97 %. 1H: 0.89, 0.98 (d, J = 7.1 Hz, je 3H), 1.50 (m, 1 H), 1.68 (s, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.85-2.33 (m, 4H), 3.68 (m, 1 H), 3.74 (dd, J = 4.6, 11.0 Hz, 1 H) und 3.79 (dd, J = 3.8, 11.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H, OH), 5.28 (m, 1H). 13C: 12.04 (q), 22.96, 23.03 (q), 26.59, 26.71 (t), 29.34, 32.40 (t), 32.81 , 36.85 (t), 41.13, 41.96 (d), 64.87, 65.08 (t), 72.98, 73.12 (s), 117.77, 117.93 (d), 133.41 , 133.52 (s). GC-MS: Diastereomer a): 170 (13), 155 (2), 152 (23), 139 (6), 121 (27), 111 (62), 110 (64), 102 (100), 95 (33), 94 (98), 93 (63), 87 (92), 84 (76), 77 (23), 72 (41), 69 (73), 68 (85), 67 (61 ), 59 (27), 56 (45), 55 (46), 54 (48), 43 (48), 41 (45). Diastereomer b): 170 (11), 155 (2), 152 (19), 139 (5), 121 (22), 111 (61), 110 (62), 102 (95), 95 (31), 94 (100), 93 (60), 87 (92), 84 (73), 77 (22), 72 (39), 69 (69), 68 (82), 67 (59), 59 (29), 56 (43), 55 (45), 54 (45), 43 (46), 41 (42). Zweiter Schritt: Synthese von 1-[2-(4-Methylphenyl)sulfonyloxy-1-methylethyl]- 4-methylcyclohex-3-en-1-ol (Formel 12):
Zu einer Lösung aus 1-(2-Hydroxy-1-methylethy!)-4-methylcyclohex-3-en-1-ol (0.51 g, 3 mmol), p-Toluolsuifonsäure (0.63 g, 3.3 mmol) und DMAP (katalytische Menge) in CH2CI2 (10 ml) tropft man unter Eis-Kühlung NEt3 (2 ml) zu. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann gibt man H2O (10 ml) zu. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die H20-Phase wird mit CH2CI2 (2 x 10 ml). Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung (10 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Et2O/Hexane = 2/1). Ausbeute: 0.79 g (81 %) gelbes Öl (2 Diastereomere). 1H: 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H) und 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.18 (s, 1.H, OH), 2.42 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 1.6, 9.5 Hz, 1 H) und 3.96 (dd, J = 1.5, 9.4 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1 H) und 4.30 (dd, J = 3.9, 9.4 Hz, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 13C: 11.33, 11.39 (q), 21.13 (q), 22.73, 22.76 (q), 26.31 , 26.37 (t), 30.21 , 31.41 (t), 33.78, 35.74 (t), 40.79, 41.37 (d), 70.25, 70.39 (s), 72.26, 72.34 (t), 117.26, 117.40 (d), 127.38 (d), 129.44 (d), 132.50 (s), 133.15, 133.25 (s), 144.34 (s).
Dritter Schritt: Synthese von 1-(1 ,5-Dimethylhex-5-enyl)-4-methylcyclohex-3- en-1-ol (= Iso-ß-Bisabolol; Formel A):
Die Grignard-Verbindung wird unter Standardbedingungen hergestellt: Zu Mg- Spänen (0.15 g, 6.2 mmol) in Et2O (10 ml) tropft man langsam das in Et2O (5 ml) gelöste 4-Brom-2-methyl-but-1-en [CAS-No.: 20038-12-4] (0.75 g, 5 mmol) zu; eine Trübung zeigt das Anspringen der Reaktion. Man erwärmt noch 30 min am Rückfluß und kühlt dann auf -20 °C. Man tropft eine 0.1 M Lösung von Li2[CuCI4] (2 ml, 0.2 mmol) in THF zu und rührt 30 min bei -20 °C weiter. Anschließend tropft man das in Et2O (5 ml) gelöste 1-[2-(4- Methylphenyl)sulfonyloxy-1-methylethyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-ol (0.65 g, 2 mmol) zu und rührt 2 h bei -20°C und läßt langsam auf Raumtemperatur aufwärmen. Man kühlt auf 0°C und tropft vorsichtig H2O (5 ml) und danach gesättigte NH4CI-Lösung (10 ml) zu. Die organische Phase wird abgetrennt und die H2O-Phase mit Et2O (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung (10 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexane/Et2O 100/0 → 85:15 in 1 % Schritten, dann 80:20, 75:25) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Hexan/Et2O = 8:2). Ausbeute: 13.4 mg (3 %), farbloses Öl.
Analytische Daten: siehe Beispiel 1
Beispiel 4: Isolierung von Iso-ß-Bisabolol aus ostindischem Sandelhoizöl (Santalum album)
Vorbemerkung:
Beim GC-Sniffing (Säule: DBWax) von ostindischem Sandelholzöl fällt sensorisch eine sehr niedrig konzentrierte Verbindung mit stark blumigem, maiglöckchen-artigem, sehr angenehmen Geruch auf. Hierbei handelt es sich um Iso-ß-Bisabolol (Formel A). Dieses lässt sich mittels GC-Sniffing lokalisieren und anschließend isolieren.
Experimenteller Teil:
Iso-ß-Bisabolol wird aus ostindischem Sandelholz zunächst durch fraktionierte Destillation an einer Sulzer-Kolonne angereichert. Eine Fraktionsauswahl erfolgt dann (wie auch bei den anschließenden Isolierungsschritten) mittels GC-Sniffing. Die sensorisch stärkste Fraktion aus der Sulzer-Destillation wird mittels GC-Sniffing ausgewählt und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Stufengradient Hexan/Et2O, 1 % Schritte von 100:= nach 85:15) aufgetrennt. Die sensorisch stärksten Fraktionen werden vereinigt und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel mit 15% AgNO3, Hexan/Et20 = 80:20) weiter aufgetrennt. Die sensorisch stärksten Fraktionen werden wiederum vereinigt Die Isolierung von Iso-ß-Bisabolol erfolgt schließlich mittels zweidimensionaler präparativer Kapiliar-Gaschromatographie [Agilent HP6890; Temperaturprogramm 120°C mit 4°C/min auf 220°C; GC-Säule I) DB1 (15 m x 0.53 mm x 1.2 μm), II) DBWax (27 m x 0.53 mm x 2 μm); Trägergas He (5.4 ml/min); Detektor FID]
Analytische Daten: siehe Beispiel 1
Beispiel 5: Synthese von (1S/R)-1-[(1S/R)-1,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4- methyl-cyclohex-3-en-1-ol, d.h. Iso-ß-Bisabolol, und dessen Isolierung aus dem Produktgemisch
Vorbemerkung:
Die Ameisensäure-katalysierte Cydisierung von technischem (E/Z)-Nerolidol (= 3,7,11-Trimethyl-1 ,6,10-dodecatrien-3-ol) [CAS-No. 7212-44-4] (Bezugsquelle: BASF, Art-Nr. 203146178) mit anschließender Verseifung (NaOH-Lösung) liefert ein Rohgemisch, das fraktioniert destilliert wird. (Lit: C. D. Gutsche, J. R. Maycock, C. T. Chang, Tetrahedron 1968, 24, 859 - 876). Bei der fraktionierten Destillation fällt eine Fraktion an, die sensorisch einen stark blumigen, maiglöckchen-artigen, sehr angenehmen Geruch aufweist, der auf Iso-ß-Bisabolol (Figur A) zurückzuführen ist. Iso-ß-Bisabolol lässt sich mittels GC-Sniffing lokalisieren und anschließend isolieren.
Experimenteller Teil:
Beim GC-Sniffing (Säule: DBWax) von Fraktionen aus der säurekatalysierten Cydisierung von technischem Nerolidol (siehe oben) [I) Ameisensäure, II) Natronlauge, III) fraktionierte Destillation] ist eine Fraktion sensorisch durch die Anwesenheit einer Verbindung mit stark blumigem, maiglöckchen-artigem, sehr angenehmem Geruch gekennzeichnet. Hierbei handelt es sich um Iso-ß- Bisabolol. Dieses wird durch erneute fraktionierte Destillation an einer Sulzer- Kolonne weiter angereichert. Die Fraktionsauswahl erfolgt hierbei sensorisch (GC-Sniffing). Die sensorisch stärkste Fraktion auf der Sulzer-Destillation wird anschließend mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Stufengradient Hexan/Et2O, 1% Schritte . von 100:0 nach 85:15) getrennt. Die Fraktionsauswahl erfolgt ebenfalls wieder sensorisch (GC-Sniffiήg), soweit im Chromatogramm kein Peak erkennbar ist. Die Fraktionen werden mittels Säulenchromatographie (Kieselgel mit 15% AgNO3, Hexan/Et2O = 80:20) weiter gereinigt. Iso-ß-Bisabolol kann dann mittels GC/MS detektiert werden. Die Isolierung der Reinsubstanz erfolgt schließlich mittels zweidimensionaler präparativer Kapillar-Gaschromatographie [Agilent HP6890;
Temperaturprogramm 120°C mit 4°C/min auf 220°C; GC-Säule I) DBI (15 m x 0.53 mm x 1.2 μm), II) DBWax (27 m x 0.53 mm x 2 μm); Trägergas He (5.4 ml/min); Detektor Flammenionisationsdetektor.]
Beispiel 6: Chirale Trennung der Konfigurationsisomeren des Iso-ß- Bisabolol
Die Auftrennung von Iso-ß-Bisabolol aus Beispiel 2 (2 diastomere Enantiomerenpaare, d.h. insgesamt 4 Konfigurationsisomere) erfolgt über chirale Gaschromatographie. Die Bedingungen der Gaschromatographie waren wie folgt:
Gerät Agilent GC6890, Gerstel KAS 4
Probe 0.2%ige Lösung in Hexan
Injektion 1 μl im Split (Splitverhältnis 1 :20)
Temperaturprogramm 80°C mit 1 °C/min auf 150°C GC-Säule 25 m x 0.25 mm x 0.15 μm) lvadex-3 (IVA-
Analysentechnik)
Säulenmaterial 2,3-Di-O-acetyl-6-O-tert. Butyl-dimethylsilyl-ß- cyclodextrin (30%), PS 086 (70%)
Trägergas N2 (1.4 ml/min) Detektor GC-Sniffing, Flammenionisationsdetektor
(Splitverhältnis 1 :1 ) Die Trennung mittels chiraler Gaschromatographie liefert 3 Fraktionen (Peaks; Verhältnis = 2:1 :1 ), die in der nachfolgenden Tabelle 1 mit A, B, C bezeichnet werden. Das GC-Sniffing zeigt, dass Peak A einen sehr stark blumigen, maiglöckchen-artigen, sehr angenehmen Geruch besitzt, Peak B und C hingegen nur schwach riechen.
Tabelle 1
Figure imgf000019_0003
Beispiel 7: Konfigurationsisomeren-Trennung von Iso-ß-Bisabolol
Zunächst erfolgt Trennung der Diastereomerenpaare gemäß Formel 1 und 3 (erstes Paar) bzw. 2 und 4 (zweites Paar) ausgehend von der synthetischen Konfigurationsisomeren-Mischung gemäß Beispiel 2 mittels präparativer HPLC (Kieselgel).
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Geeignete HPLC-Bedingungen sind: Gerät Knauer HPLC-Pumpe 64 Probe Synthetische Diastereomerenmischung (1 :1 :1:1) Injektion 150 μl 25%ige Lösung im Laufmittel
Laufmittel Hexan/Diethylether = 9:1
HPLC-Säule Knauer Eurospher 100 Si 5 μm(250 x 20 mm)
Fluß 10 ml/min
Detektor Knauer UV-Detektor
Detektionswellenlänge λ = 220 nm
Die Trennung liefert 2 Fraktionen gemäß der nachfolgenden Tabelle 2:
Tabelle 2
Figure imgf000020_0001
Eine anschließende chirale Gaschromatographie führt zu einer vollständigen Konfigurationsisomeren-Trennung (1/3 + 2/4).
GC-Sniffing zeigt unter den GC-Bedingungen gemäß Beispiel 6, dass die Verbindung gemäß Formel -2 einen sehr stark blumigen, maiglöckchenartigen, sehr angenehmen Geruch besitzt, während die Verbindungen gemäß Formeln 4, 1, 3 schwächer riechen. Bei der Verbindung gemäß Formel 2 handelt es sich um (R,R)-lso-ß-Bisabolol, d.h. (1R)-1-[(1R)-1,5-Dimethyl-hex- 5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1 -ol.

Claims

Ansprüche
1. (1 S/R)-1 -[(1 S/R)-1 ,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1 -ol (Iso-ß-Bisabolol) der Formel A:
Figure imgf000021_0001
2. Konfigurationsisomer bzw. Konfigurationsisomerengemisch des Iso-ß- Bisabolol, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (1 R)-1-[(1 R)-1 ,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol, (1 R)-1-[(1S)-1 ,5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol und deren Mischungen besteht.
3. Gemisch aus zwei oder mehr Konfigurationsisomeren des Iso-ß- Bisabolol, wobei das molare Verhältnis des oder der Konfigurationsisomeren mit R-Konfiguration am C1 zu dem oder den Konfigurationsisomeren mit S- Konfiguration am C1 und/oder das molare Verhältnis von (1 R)-1-[(1/R)-1 ,5- Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cycIohex-3-en-1 -ol zu (1 R)-1 -[(1/S)-1 ,5- Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol größer ist als 1 , vorzugsweise größer als 2.
4. Blumig duftendes (a) Konfigurationsisomer oder (b) Gemisch von zwei oder drei Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol, erhältlich durch ein Verfahren mit folgenden Schritten:
Bereitstellen eines Gemisches sämtlicher Konfigurationsisomeren des lso-ß-Bisabolol Auftrennen des Gemisches oder einer daraus abgetrennten Fraktion mittels chiraler Gaschromatographie.
5! Duft- und/oder Aromastoffkomposition, umfassend eine organoleptisch aktive Menge von Iso-ß-Bisabolol, einem Konfigurationsisomer des Iso-ß- Bisabolol oder einem Gemisch aus zwei oder mehr Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol als Duft- und/oder Aromastoff.
6. Verwendung von Iso-ß-Bisabolol, einem Konfigurationsisomer des Iso-ß- Bisabolol oder einem Gemisch aus zwei oder mehr Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol als Duft- und/oder Aromastoff.
7. Verfahren zum Modifizieren einer Duftstoff- oder Aromakomposition, wobei zu der Duftstoff- oder Aromakomposition eine den Duft oder das Aroma modifizierende Menge von Iso-ß-Bisabolol, einem Konfigurationsisomer des Iso-ß-Bisabolol oder einem Gemisch aus zwei oder mehr Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol hinzugegeben wird.
8. Verfahren zur Vermittlung oder Verstärkung eines Duftes oder Aromas einer Grundkomposition, dadurch gekennzeichnet,.dass
(a) eine sensorisch wirksame Menge von Iso-ß-Bisabolol, einem Konfigurationsisomer des Iso-ß-Bisabolol oder einem Gemisch aus zwei oder mehr Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol und
(b) Bestandteile der Grundkomposition vermischt werden.
9. Verfahren zur Herstellung von Iso-ß-Bisabolol, einem Konfigurationsisomer des Iso-ß-Bisabolol oder einem Gemisch aus zwei oder mehr Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolols, wobei 2,6-Dimethyl-2-(4- methylpent-4-enyl)-1-oxaspiro[2.5]oct-5-en unter reduktiver Öffnung der Epoxy-Gruppe in Iso-ß-Bisabolol überführt wird.
10. Verfahren zur Gewinnung von Iso-ß-Bisabolol, in dem dieses aus Santalum album isoliert wird.
11. Verfahren zur Herstellung von Iso-ß-Bisabolol, wobei 3,7,11 -Trimethyl- 1 ,6,10-dodecatrien-3-ol [CAS-Nr. 7212-44-4] (Nerolidol) und/oder 3,7,11- Trimethyl-1 ,6,11-dodecatrien-3-ol [CAS-Nr. 22143-53-5] (Isonerolidol) in Gegenwart von Säure so cyclisiert wird, dass Iso-ß-Bisabolol, gegebenenfalls neben anderen Cyclisierungsprodukten, entsteht.
12. Verfahren zur Gewinnung eines blumig duftenden (a) Konfigurationsisomers oder (b) eines Gemischs von zwei oder drei Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol, mit folgenden Schritten: - Bereitstellen eines Gemisches sämtlicher Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol
Auftrennen des Gemisches oder einer daraus abgetrennten Fraktion des Gemisches mittels chiraler Chromatographie.
13. Verfahren zur Herstellung (a) eines reinen Konfigurationsisomers des Iso-ß-Bisabolol oder (b) eines Gemisches zweier zueinander enantiomeren Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol in einem Verhältnis von zumindest 2:1, wobei zur selektiven Erzeugung der chiralen Zentren ein oder mehrere enantiomerenreine bzw. enantiomeren-angereicherte Precursoren eingesetzt werden.
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