WO2002092570A1

WO2002092570A1 - Process for producing (3r,5s)-7-substituted-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid

Info

Publication number: WO2002092570A1
Application number: PCT/JP2002/004710
Authority: WO
Inventors: Shigeyoshi Nishino; Shuji Yokoyama; Yasuhiro Kawachi; Hiroshi Sasaki
Original assignee: Ube Industries, Ltd.
Priority date: 2001-05-15
Filing date: 2002-05-15
Publication date: 2002-11-21
Also published as: JP4783998B2; JP2005047803A

Description

明細

(3R, 5 S) — 7—置換— 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製法

技術分野

本発明は、コレステロール低下剤（HMG— Co A還元酵素阻害薬）の合成中間体として有用な、（3R， 5 S) — 7—置換— 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製造方法に関し、特に、（3R， 5 S) 一 7— {2—シクロプロビルー 4一（4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } 一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製造方法に関する。景技術

従来、 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の光学異性体混合物から、（3R, 5 S) — 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸を選択的に製造する方法としては、キラルなァミン（例えば、（R) — （ + ) — ひ一メチルベンジルァミン）を使用する方法が知られている（B i o o rg. M e d. Chem. Le t t . , 9_, 2977 (1999) ) 。しかしながら、この方法では、高価なキラルなアミンを化学量論量用いなければならず、又、目的とする（3R, 5 S) — 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の収率が 30%程度と低い等の問題がある。 '

従って、本発明の目的は、上記の問題点を解決し、工業的に好適な（3R， 5 S) 一 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製法を提供するものである。 . 発明の開示

本発明は下記の製造方法にある。

I) 式（1) ：

で表される 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の光学異性体混合物をアキラルなアミン化合物を用いて光学分割することからなる式（5) ：

で表わされる（3R, 5 S) ー7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製造方法。

Π) 式（1) ：

(1)

で表される 7—置換— 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の光学異性体混合物とアキラルなアミン化合物とを接触させて、該 7—置換一3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸光学異性体混合物とアキラルなアミン化合物との塩を形成する工程； .'

上記 7—置換一 3 , 5—ジヒドロキシヘプトー' 6—ェン酸光学異性体混合物とアキラルなアミン化合物との塩を溶媒中で晶析させて、（3R, 5 S) 一 7—置換ー 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩を分離する工程；

上記（3R, 5 S) — 7 置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩を酸と接触させる工程；

を含む式（ 5 ) ： '

で表わされる（3R， 5 S) 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製造方法。

III)一般式（4) ：

0'N⁺HR¹R²R^{3 (4}) [R\ R および R³は、水素原子もしくは炭化水素基であるが、 R R\ および R³の全てが水素原子となることはない]

で表わされる（3R， 5 S) 一 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩を酸と接触させることからなる式（5) ：

で表わされる（3R, 5 S) —7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製造方法。

IV) 一般式（4) ：

1R²R³ (4)

[R\ R\ および R³は、水素原子、炭素原子数 1〜10のアルキル基、炭素原子数 3〜6のシクロアルキル基、あるいは炭素原子数 7〜12のァラルキル基であるが、 R R²、および R³の全てが水素原子となることはない]

で表わされる（3R, 5 S) 一 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩。

V) 一般式（3) ：

[R\ R²、および R³は、水素原子もしくは炭化水素基であるが、 II¹、 R²、および R ³の全てが水素原子となることばない]

で表わされる Ί一置換一 3 , 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸光学異性体混合物とアキラルなアミン化合物との塩を溶媒中で晶析して、一般式（4) ：

1R ³ (4)

IR R²、および R³は、上記と同じ] で表わされる（3R， 5 S) ー7—置換ー 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩を製造する方法。

本発明において、アキラルなアミン化合物が一般式（2) ：

ITR²R³N (2)

[R\ R²、および R³は、水素原子もしくは炭化水素基であるが、 R R²、および R³の全てが水素原子となることはない] で表わされる化合物であることが望ましい。なかで,も、 R¹と R²とが共に水素原子で、 R³がァラルキル基であるか、あるいは、 R¹が水素原子で、 R²と R³がシク口アルキル基であることが望ましい。

本発明の製法では、特に、アキラルなアミン化合物が一般式（2) ：

(2)

[R R²、および R³は、水素原子もしくは炭化水素基であるが、 I ¹、 R²、および R³の全てが水素原子となることはない]

で表わされる化合物であって、 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸光学異性体混合物とアキラルなアミン化合物との塩が、一般式（3) ：

[R\ R²、および R³は、上記と同じ]

で表わされる化合物であり、そして（3R, 5 S) 一 7—置換—3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩が一般式（4) ：

1₀2_n3 (4)

〇 N HR'R 、 [ただし、 R R²、および R³は、上記と同じ]

で表わされるものであることが好ましい。図面の簡単な説明

本発明の（3R, 5 S) 一 7—置換— 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸を製造する方法の代表的な態様を示すチャートである。発明を実施するための最良の形態

本発明の（3 R, 5 S) — 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸を製造する方法の代表的な態様では、下記の三工程が順次実施される。

(A) 式（ 1) で示される 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸（光学異性体混合物）に、一般式（2) で示されるアキラルなアミン化合物を反応させて、一般式（3) で示される 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン化合物塩（光学異性体混合物）を生成させる第一工程、

(B) 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン化合物塩（光学異性体混合物）を溶媒中で晶析させて、一般式（4) で示される（3R， 5 S) 一 7—置換— 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなァミン化合物塩を選択的に得る第二工程、

(C) (3R, 5 S) — 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラなァミン化合物塩を酸性化して、式（5) で示される（3R， 5 S) 一 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸を得る第三工程。以下に、前記の三つの工程を順次説明する。

(A) 第一工程 - 本発明の第一工程は、式（1) で示される 7—置換— 3， 5—ジヒドロキシへプトー 6—ェン酸（光学異性体混合物）に、一般式（2) で示されるようなアキラルなァミン化合物を反応させて、一般式（3) で示される 7—置換一 3, 5— ジヒド Dキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン化合物塩（光学異性体混合物）を生成させる工程である。

本発明の第一工程で使用される 7—置換— 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6— ェン酸（光学異性体混合物）は、前記の式（1 ) で示されるが、具体的には、下記式（ 6 ) ：

(3S.5S) (3S.5R)

で示される四種の光学異性体の混合物であり、特に、（3 R , 5 S ) 一 7—置換 — 3 , 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸を主成分として含む光学異性体の混合物である。

前記の 7—置換— 3 , 5—ジヒドロキシヘプト— 6—ェン酸（光学異性体混合物）は、例えば、特開平 8— 9 2 2 1 7号公報に記載されている方法によって合成される 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸エステル（光学異性体混合物）を加水分解することによって容易に得ることが出来 ¾ (参考例 1〜 3に記載）。

本発明の第一工程で使用されるアキラルなアミン化合物とは、具体的には、不斉炭素原子を有しないァミン化合物を意味する。アキラルなアミン化合物の代表例は、前記の一般式（2 ) で示されるが、一般式（2 ) において、 I ¹、 R ²及び R ³は、水素原子又は炭化水素基であり'、例えば、水素原子；メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数 1〜 1 0のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基；ベンジル基、フエニルェチル基、フエニルプロピル基等の炭素数 7〜 1 2のァラルキル基が挙げられる。ただし、 I ¹、 R ²及び R ³の全てが水素原子であるアンモニアは含まれない。

R \ R ²及び R ³の好ましい態様としては、 R ¹及び R ²が水素原子で、 R ³がァラルキル基である態様、あるいは R ¹が水素原子、 R ²及び R³がシクロアルキル基である態様を挙げることができる。

アキラルなアミン化合物の使用量は、 7—置換一 3 , 5—ジヒドロキシヘプト —6—ェン酸（光学異性体混合物） 1モルに対して、好ましくは 0 . 5〜2 . 0 モル、更に好ましくは 0 . 8〜1 . 2モルである。

本発明の第一工程は、溶媒の存在下で行なうのが好ましく、使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メ夕ノ —ル、エタノール、イソプロピルアルコール、 t _ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルェ一テル、ジイソプロビルェ一テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル等のカルボン酸エステル類；塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはカルボン酸エステル類、更に好ましくは酢酸ェチルが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

上記溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性によって適宜調節するが、 7— 置換一 3 , 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸（光学異性体混合物） l gに対して、好ましくは 5〜1 0 0 g、更に好ましくは 1 0〜5 0 gである。

本発明の第一工程は、例えば、 7—置換— 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6— ェン酸（光学異性体混合物）、アキラルな'アミ及び溶媒を混合して、撹拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは一 2 0〜1 0 0 °C、更に好ましくは 0〜 5 0 °Cであり、反応圧力は特に制限されない。

本発明の第一工程によって得られる 7—置換一 3 , 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン化合物塩（光学異性体混合物）は、例えば、反応終了後、反応液を冷却することで結晶として取得することが出来る。

(B ) 第二工程

本発明の第二工程は、第一工程において得られた、一般式（3 ) で示される 7 —置換一 3 , 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン化合物塩 (光学異性体混合物）を溶媒中で晶析させて、一般式（4 ) で示される（3 R , 5 S ) —7—置換一 3 , 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン化合物塩を選択的に得る工程である。

本発明の第二工程において使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t一ブチルアルコール等のアルコール類；ジェチルェ一テル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のェ一テル類；塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチル等のカルボン酸エステル類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミド等のアミド類が挙げられるが、好ましくほェ一テル類、ケトン類、アミド類、更に好ましくはエーテル類、ケトン類、特に好ましくはテトラヒドロフラン、メチルイソプチルケトンが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

上記溶媒の使用量は、 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプト— 6—ェン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物） l gに対して、好ましくは 1〜1 0 0 g 更に好ましくは 5~ 50 g、特に好ましくは 10〜30 gである。

本発明の第二工程は、例えば、第一工程において得られた 7—置換— 3， 5— ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン化合物塩（光学異性体混合物）を溶媒に溶解して均一溶液とした後（必要ならば、加熱して溶解させても良レ、）、冷却して結晶を析出させる（晶析させる）等の方法によって行われる。その際の冷却温度は、好ましくは一 50〜80°C、更に好ましくは一 20〜40°C、特に好ましくは一 10〜20°Cである。なお、必要ならば、この操作を繰り返し行っても良い。 , 本発明の第二工程によって選択的に得られる（3R, 5 S) —7—置換一 3, . 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン化合物塩は、例えば、晶析終了後、濾過することで遊離の結晶として取得することが出来る。

(C) 第三工程

本発明の第三工程は、第二工程において得られた、一般式（4) で示される (3 ₃ 5 S) — 7—置換ー3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなァミン化合物塩を酸性化して、式（5) で示される（3R， 5 S) _7—置換ー 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸を得る工程である。

本発明の第三工程における酸性化とは、カルボン酸塩を酸性化して遊離のカルボン酸を得る一般的な方法ならば特に限定されないが、酸の存在下、溶媒中で行われるのが望ましい。

本発明の第三工程において使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられるが、好ましくは鉱酸、更に好ましくは塩酸、硫酸が使用される。これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

上記酸の使用量は、（3R, 5 S) — 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプト —6—ェン酸のアキラルなアミン塩を酸性化して、遊離のカルボン酸（（3R, 5 S) 一 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸）とし得る量ならば特に制限はされないが、（3R， 5 S) — 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシへブト一 6—ェン酸のアキラルなアミン塩 1モルに対して、好ましくは 1. 0〜1. 1モルである。

本発明の第三工程において使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルァルコール、 t—ブチルアルコール等のアルコール類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

上記溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性によって適宜調節するが、（3 , 5S) — 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン塩 l gに対して、好ましくは l〜50g、更に好ましくは 10〜30 gでめる。

本発明の第三工程は、例えば、第二工程において得られた（3R， 5 S) -7 —置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸のアキラルなアミン化合物塩、酸及び溶媒を混合して撹抻する等の方法によって行われる。その際の温度は、好ましくは— 20〜100°C！、更に好ましくは 0〜50°Cであり、圧力は特に制限されない。

本発明の第三工程によって得られる（3R， 5 S) 一 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプト— 6—ェン酸は、例えば、加水分解終了後、抽出、濃縮、再結晶等による一般的な方法によつて分離■精製される。実施例

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例における光学純度（ェナンチォマ一過剰率（％ee) とジァステレオマ —過剰率（％de) ) は、下記の条件による高速液体クロマトグラフィーを用いた測定により算出した。なお、（3R,' 5 S) — 7— { 2—、ンクロプロビル一 4 一（4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル }—3, 5—ジヒドロヘプトー 6—ェン酸の光学純度は、該化合物を芳香族炭化水素溶媒中で加熱して、対応するラクトン（（4R， 6 S) - 6 - [2 - {2—シクロプロピル一 4一（4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } ェテニル] —4—ヒドロキシテトラヒド口ピラン一 2—オン）に誘導した後に測定して決定した（後の参考例 4及び 5に記載) 。高速液体ク口マトグラフィ一の分析条件：

(ェナンチォマ一過剰率）

カラム； CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業（株）製）

4. 6 πιπι X 250mm

力ラム温度； 30 °C

溶出溶媒； n—へキサンイソプロピルアルコール（=95/5 (容量比））流速； 1. OrnLZ分

検出波長； 2 54nm

(ジァステレオマ一過剰率）

カラム； COSMO S I L 5 SL— II (ナカライテスク社製）

4. 6 mm^ X 25 Omm

カラム温度； 40°C

溶出溶媒； n—へキサンイソプロビルアルコール（=90Z10，容量比）流速； 0. 5mL/分

検出波長； 2 54nm

[参考例 1 (7— {2—シクロプロピルー4一（4—フルオロフェニル）キノリン— 3—ィル } 5—ヒドロキシヘプトー 6—ェン酸イソプロピル（光学異性体混合物）の合成） ]

撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 10 OmLのフラスコに、チタンテトライソプロポキシド 6. 58 g (22. 0ミリモル）、（S) — 2— {N — (3, 5—ジ一 tert—プチルサリチリデン）アミノ} —3—メチルー 1ーブ夕ノール 6. 70 g (2 1. 0ミリモル）及び塩化メチレン 4 OmLを加え、室温で 1時間撹拌させた。次いで、反応液を一 30°Cまで冷却し、 3— {2—シクロプロピル一 4— (4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } プロプ一 2—ェナール 6. 36 g (20. 0ミリモル）を塩化メチレン 6mLに溶解したものを加えて 30分間撹拌させた。更に、ジケテン 2. 52 g (30. 0ミリモル）を加えて一 20°Cまで昇温しながら、 6時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を取り出し、 5. 0質量％シユウ酸水溶液 105. 29 g (42. 0ミリモル）及び 1, 2—ジクロロェ夕ン 5 OmLの混合液に加え、室温で 1時間激しく撹拌させた。その後、有機層を取り出し、 5. 0質量％シユウ酸水溶液 5 OmL、水 5 OmL、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 3 OmLの順で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた。セライトで濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物に n—へキサン 5 OmLを加えて、 1時間激しく撹拌させたところ、固体が析出した。これを濾過して乾燥させ、黄色粉末として 7— {2—シクロプロピル一 4一 (4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } — 5—ヒドロキシー 3—ォキソヘプトー 6—ェン酸イソプロピル（光学異性体混合物） 7. 84 gを得た（単離収率： 85. 0%) 。

[参考例 2 ( 7 - {2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフヱニル）キノリン— 3—ィル } —3, 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸イソプロピル（光学異性体混合物）の合成） ]

撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 30 OmLのフラスコに、参考例 1で合成した 7— {2—シクロプロピル一 4一（4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } 一 5—ヒドロキシー 3—ォキソヘプトー 6—ェン酸イソプロピル（光学異性体混合物） 6. 91 g (15. 0ミリモル）、テトラヒドロフラン

12 OmL及びメタノール 3 OmLを加えて一 75°Cに冷却し、 1モルノ Lジェチルメトキシホウ素テトラヒドロフラン溶液 16. 5mLを加えて、 30分間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム 684mg (18. 0ミリモル）を加え、同温度で 5時間反応させた。反応終了後、酢酸 1 lmL及び酢酸ェチル 10 OmLを加え、室温で 20分間撹拌させた。得られた反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで 100 mLで 2回、飽和食塩水 50 mLで 1回の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に、メタノール 10 OmLを加え、常圧加熱下で濃縮した。この操作を 3回繰り返し、黄色油状物として 7— {2—シクロプロピル一 4— (4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } - 3 , 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸イソプロピル（光学異性体混合物） 6. 60 gを得た（単離収率： 95. 3%) 。

生成物を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（3R, 5 S) —7— {2—シクロプロピル一 4一（4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル} —3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸イソプロピルの光学純度は 73 %ee及び 97%deであった。

[参考例 3 ( 7 - { 2—シクロプロピル一 4— (4一フルオロフェニル）キノリン— 3—ィル } —3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6 ェン酸（光学異性体混合物）の合成） ]

撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 5 OmLのフラスコに、参考例 2で合成した 7— {2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル）キノリンー 3—ィル } 一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸イソプロピル（光学異性体混合物） 4. 6 3 g ( 10. 0ミリモル）、メタノール 1 OmL及び 1モル水酸化ナトリゥム水溶液 12 mL ( 12. 0ミリモル）を加え、室温で 1 時間反応させた。反応終了後、 1モル/ L塩酸を加えて反応液の pHを 3. 5に調整した。次いで、酢酸ェチル 1 OmLで 2回抽出した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として 7— {2—シクロプロピルー4— (4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } — 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸（光学異性体混合物） 4. 21 gを得た（単離収率： 1 00%) 。

[実施例 1 (第一工程： 7— {2—シクロプロピル一 4一（4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } 一 3, 5—ジ.ヒドロキシヘプト一 6—ェン酸べンジルアミン塩（光学異性体混合物）の合成） ]

撹拌装置及び温度計を備えた内容積 5 OmLのフラスコに、参考例 3で得られた 7— {2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル} —3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸（^学異性体混合物） 4. 2 1 g ( 10. 0ミリモル）、ベンジルァミン 1. 07g (10. 0ミリモル）及び酢酸ェチル 3 OmLを加え、撹拌しながら 0°Cまで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過し、 0°Cに冷却した酢酸ェチル 15m'Lで洗浄した後に、減圧下で乾燥させ、無色結晶として 7— {2—シクロプロピル一 4一（4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } 一 3, 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸べンジルアミン塩（光学異性体混合物） 5. 01 gを得た（単離収率： 94. 9%) 。

[実施例 2 (第二工程：（3R, 5 S) — 7_ {2—シクロプロピル— 4一（4 一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } —3, 5—ジヒドロキシヘプト一 6 一ェン酸ベンジルァミン塩の合成）

撹拌装置及び温度計を備えた内容積 10 OmLのフラスコに、実施例 1で得られた 7— {2—シクロプロビル一 4 _ (4—フルオロフェニル）キノリン一 3— ィル } —3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸ベンジルァミン塩（光学異性体混合物） 4. 22 g (8. 00ミリモル）及びテトラヒドロフラン 84mLを加え、撹拌しながら 50°Cまで昇温して均一溶液とした。次いで、反応液を 0°C まで冷却すると結晶が析出して来たので、結晶を濾過し、 0°Cに冷却したテトラヒドロフラン 42mLで洗浄した。この晶析操作を 2回繰り返した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、無色結晶として（3R, 5 S) -7- {2—シクロプロピル一 4一（4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } _3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸ベンジルァミン塩 2. 52 gを得た（単離収率： 60. 0%) 。

なお、（3R， 5 S) — 7— {2—シクロプロビル一 4— (4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } 一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸べンジルァミン塩は、以下の物性値で示される新規な化合物である。

融点： 118 ~ 120 °C

'H-NMR (CD₃OD, δ (ppm) ) ； 1. 04〜1· 07 (2H， m) 、 1. 25-1. 28 (2Η, m) 、 1. 28〜： L. 33 (lH， m) 、 1. 51 〜1. 56 (1H, m) 、 2. 23〜 2. 29 (2H, m) 、 2. 51〜 2. 55 (1H, m) 、 3. 76〜 3. 80 ( 1 H, m) 、 4. 25〜 4. 29 (1H， m) , 5. 6 6 ( 1 H， dd， J = 6. 3， 1 5. 9 Hz) , 6. 62 (1 H, dd， J= 1. 2 , 15. 9 Hz) 、 7. 24〜 7. 40 (4H, m) 、 7. 4 0〜7. 44 (2H, m) 、 7. 44〜 7. 49 (5 H, m) 、 7. 58〜 7. 6 1 ( 1 H, m) 、 7. 9 1 ( 1 H₅ d, J = 8. 1 Hz)

[実施例 3 (第 Ξ工程：（3R, 5 S) — 7— {2—シクロプロピル一 4一 (4 一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } —3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6 ーェン酸の合成） ]

撹拌装置を備えた内容積 5 OmLのフラスコに、実施例 2で得られた（3R, 5 S) 一 7— {2—シクロプロピル一 4一（4一フルオロフヱニル）キノリン一 3—ィル } — 3, 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸ベンジルァミン塩 2. 1 1 g (4. 00ミリモル）及びメタノール 1 OmLを加えた。その後、 1モル/ L塩酸を加えて反応液の pHを 3. 5に調整した。次いで、酢酸ェチル 1 OmL で 2回抽出した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥ざせた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色油状物として（3R, 5 S) - 7- {2—シク口プロピル一 4一（4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } _ 3， 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸 1. 66 gを得た（単離収率： 99. 0%) 。

[参考例 4 ( (4R, 6 S) -6- [2— {2—シクロプロビル— 4一（4ーフルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } ェテニル] —4ーヒドロキシテトラヒド口ピラン一 2—オンの合成） ]

撹拌装置、温度計、還流冷却器及び Dean— Stark装置を備えた内容積 2 OmL のフラスコに、実施例 3で得られた（3R， 5 S) - 7 - {2—シクロプロビル -4 - (4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } —3, 5—ジヒドロ.キシヘプトー 6—ェン酸; I. 2 6 g (3. 00ミリモル）およびトルエン 5 mLを加え、生成する水を除去しながら、 90〜1 10°Cで 2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して得られた固体を乾燥させ、無色結晶として、（4R， 6 S) —6— [2— {2— クロプロピル一 4— (4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } ェテニル] —4ーヒドロキシテトラヒドロピラン — 2—オン 1. 2 l gを得た（単離収率： 100%) o

生成物を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（4R, 6 S) 一 6— [2— {2—シクロプロビル一 4一（4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } ェテニル] —4—ヒドロキシテトラヒドロピラン一 2—オンの光学純度は 99%ee以上及び 99 %de以上であった。

[実施例 4 (第一工程： 7— {2—シクロプロピル—4— (4一フルオロフェニル.）キノリン一 3—^ 0レ} —3, 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸ジシクロへキシルァミン塩（光学異性体混合物）の合成） ]

撹拌装置及び温度計を備えた内容積 5 OmLのフラスコに、参考例 3と同様の方法で得られた 7— {2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } —3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸（光学異性体混合物） 4. 2 1 g ( 10. 0ミリモル）、ジシクロへキシルァミン 1. 8 l g (1 0. 0,ミリモル）及び酢酸ェチル 3 OmLを加え、撹拌しながら 0°Cまで冷却すると結晶が析出して来た。結晶を濾過し、.0°Cに冷却した酢酸ェチル 15mLで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、無色結晶として 7— {2—シクロプロピル一 4 一（4—フルオロフェニル）キノリン一 3 0レ} 一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸ジシクロへキシルァミン塩（光学異性体混合物） 5. 66gを得た（単離収率： 94. 0%) 。

[実施例 5 (第二工程：（3R, 5 S) —7— {2—シクロプロピル一 4一（4 —フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } — 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6 —ェン酸ジシクロへキシルァミン塩の合成） ]

撹拌装置及び温度計を備えた内容積 10 OmLのフラスコに、実施例 4で得られた 7— {2—シクロプロピル一 4_ (4—フルオロフェニル）キノリン一 3— ィル } —3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸ジシクロへキシルァミン塩

(光学異性体混合物） . 81 g (8. 00ミリモル）及びテトラヒドロフラン 72mLを加え、撹拌しながら 50°Cまで昇温して均一溶液とした。次いで、反応液を 0°Cまで冷却すると結晶が析出したので、結晶を濾過し、 0°Cに冷却したテトラヒドロフラン 36mLで洗浄した。この晶析操作を 3回繰り返した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、無色結晶として（3R, 5 S) -7- {2—シク口プロピル一 4— (4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } — 3 , 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸ジシクロへキシルァミン塩 2. 50gを得た（単離収率： 51. 9%) 。

なお、（3R, 5 S) —7— {2—シクロプロピル一4— (4—フルオロフェニル）キノリンー3—ィル } —3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸ジシク口へキシルァミン塩は、以下の物性値で示される新規な化合物である。融点： 154〜156°C

一 NMR (CD₃0D, δ (ppm) ) ; 1. 04〜： L. 07 (2 H, m) 、 1. 07-1. 48 (6H, m) 、 1. 51〜： L. 61 (2H, m) 、 1. 61〜； L. 75 (2H, m) 、 1. 75-1. 93 (4H， m) 、 1. 93〜 2. 20 (4 H， m) 、 2. 20〜 2. 30 (2H, m) 、 2. 49〜 2. 52 (lH， m) 、 3. 12〜 3. 20 (2H, m) 、 3. 68~3. 82 (lH， m) 、 4. 20 〜4. 31 (1H， m)、 5. 66 ( 1 H, dd, J=6. 3, 15. 6 Hz) 、 6. 62 (1H， dd， J=l. 2, 15. 6Hz)、 7. 30-7. 34 (4H, m) 、 7. 34〜 7, 39 (2H， m) 、 7. 55〜 7. 68 (lH， m) 、 7. 91 (1 H, d， J=8. 4 Hz)

[実施例 6 (第三工程：（3R， 5 S) -7- {2—シクロプロピル一 4— (4 一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } —3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6 ーェン酸の合成） ]

撹拌装置を備えた内容積 5 OmLのフラスコに、実施例 5で得られた（3R, 5 S) -7 - {2—シクロプロピル一 4— (4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } ー3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸ベンジルァミン塩 2. 4 1 g (4. 00ミリモル）及びメタノール 1 OmLを加えた。その後、 1モルノ L塩酸を加えて反応液の pHを 3. 5に調整した。次いで、酢酸ェチル 1 OmL で 2回抽出した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色油状物として、（3R, 5 S) -7- {2—シクロプロピル _4一（4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } —3， 5— ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸 1. 64 gを得た（単離収率： 97. 5%) 。

[参考例 5 ( (4R, 6 S) -6- [2 - {2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } ェテニル] 一 4—ヒドロキシテトラヒド口ピラン一 2—オンの合成） ]

撹拌装置、温度計、還流冷却器及び Dean— Stark装置を備えた内容積 2 OmL のフラスコに、実施例 6で得られた（3R, 5 S) - 7 - {2—シクロプロピル —4— (4一フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } 一 3， 5—ジヒドロキシヘプト— 6—ェン酸 1. 26 g (3. 00ミリモル）およびトルエン 5 mLを加え、生成する水を除去しながら、 90〜1 10°Cで 2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して得られた固体を乾燥させ、無色結晶として（4R， 6 S) — 6— [2 - {2—シクロプロピル一 4一（4—フルオロフェニル）キノリン一 3—ィル } ェテニル] —4—ヒドロキシテトラヒドロピラン一

2—オン 1. 2 O gを得た（単離収率： 99. 3%) 。

生成物を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ.、（4R， 6 S) - 6 - [2— {2—シクロプロピル一 4 _ (4—フルオロフェニル）キノリン一

3—ィル } ェテニル] —4ーヒドロキシテトラヒドロピラン一 2—オンの光学純度は 99%ee以上及び 99 %de以上であった。産業上の利用可能性

本発明により、（3R, 5 S) - 7—置換— 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6 ーェン酸、特に、（3R, 5 S) -7- {2—シクロプロピル一^:— (4—フルオロフェニル）キノリン一 3—^ レ} —3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の工業的に有利な製法を提供することができる。

Claims

. 式（1)

の

困

で表わされる（3R, 5 S) ー7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製造方法。

2. アキラルなアミン化合物が一般式（2) ：

RiR N (2)

[R\ R²、および R³は、水素原子もしくは炭化水素基であるが、 II¹、 R²、および R ³の全てが水素原子となることはない]

で表わされる化合物である請求の範囲 1に記載の製造方法。

3. 一般式（2) において、 R¹と R²とが共に水素原子で、 R³がァラルキル基である請求の範囲 2に記載の製造方法。

4. 一般式（2) において、 R¹が水素原子で、 R²と R ³がシクロアルキル基である請求の範囲 2に記載の製造方法。

5 · 式（ 1 ) ：

で表される 7—置換一 3 , 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の光学異性体混合物とアキラルなアミン化合物とを接触させて、該 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプト一 6—ェン酸学異性体混合物とアキラルなアミン化合物との塩を形成する工程；

上記 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸光学異性体混合物とアキラルなアミン化合物との塩を溶媒中で晶析させて、（3R， 5 S) — 7—置換ー 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩を分離する工程；上記（3R, 5 S) — 7—置換一3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン豳とアキラルなアミン化合物との塩を酸と接触させる工程；

を含む式（ 5 ) ：

で表わされる（3R， 5 S) — 7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製造方法。

6. アキラルなアミン化合物が一般式（2) ：

(2)

[R R²、および R³は、水素原子もしくは炭化水素基であるが、 I ¹、 R および R ³の全てが水素原子となることはない]

で表わされる化合物であって、 7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸光学異性体混合物とアキラルなアミン化合物との塩が、一般式（3) ：

IR\ R および R³は、上記と同じ]

で表わされる化合物であり、そして（3R， 5 S) —7—置換一 3， 5—ジヒド口キシへブト一 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩が一般式（4) ：

[ただし、 Ε R²、および R³は、上記と同じ]

で表わされる、請求の範囲 5に記載の製造方法。

7. 一般式（2)、 (3) および（4) において、 R¹と R²とが共に水素原子で、 R³がァラルキル基である請求の範囲 6に記載の製造方法。

8. 一般式（2)、 (3) および（4) において、 R¹が水素原子で、 R²と R³ がシクロアルキル基である請求の範囲 6に記載の製造方法。

9. 一般式 (4) ：

[R R および R³は、水素原子もしくは炭化水素基であるが、 II¹、 R²、および R ³の全てが水素原子となることはない]

で表わされる（3R， 5 S) —7—置換一 3, 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩を酸と接触させることからなる式（5) ：

で表わされる（3R， 5 S) ー7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸の製造方法。

10. —般式（4) において、 R¹と R ²とが共に水素原子で、 R³がァラルキル基である請求の範囲 9に記載の製造方法。

11. 一般式（4) において、 R¹が水素原子で、 R²と R³がシクロアルキル基である請求の範囲 9に記載の製造方法。

12. 一般式（4) ：

[R\ R²、および R³は、水素原子、炭素原子数 1〜10のアルキル基、炭素原子数 3〜6のシクロアルキル基、あるいは炭素原子数 7〜12のァラルキル基であるが、 II¹、 R²、および R³の全てが水素原子となることはない] で表わされる（3R， 5 S) —7—置換一 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩。

13. —般式（4) において、 R¹と R²とが共に水素原子で、 R³がァラルキル基である請求の範囲 12に記載の製造方法。

14，一般式（4) において、 R¹が水素原子で、 R ²と R³がシクロアルキル基である請求の範囲 12に記載の製造方法。

5. 一般式（ 3 ) ：

、 R²、および R³は、水素原子もしくは炭化水素基であるが、 I ¹、 R²、および R ³の全てが水素原子となることはない]

で表わされる 7—置換一 3 , 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸光学異性体混合物とアキラルなアミン化合物との塩を溶媒中で晶析して、一般式（4) ：

[R\ R および R³は、上記と同じ]

で表わされる（3R, 5 S) 一 7—置換— 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸とアキラルなアミン化合物との塩を製造する方法。

16. 一般式（3) 及び（4) において、 R¹と R ²とが共に水素原子で、 R³がァラルキル基である請求の範囲 1 5に記載製造方法。 .

17. —般式（3) および（4) において、 R¹が水素原子で、 R²と R³がシク口アルキル基である請求の範囲 15に記載の製造方法。