WO2002088089A1

WO2002088089A1 - Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales

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Publication number: WO2002088089A1
Application number: PCT/JP2002/003878
Authority: WO
Inventors: Takeshi Sagara; Satoru Itoh; Hiroshi Nakashima; Yasuhiro Goto; Atsushi Shimizu; Yoshikazu Iwasawa; Osamu Okamoto
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2001-04-19
Filing date: 2002-04-18
Publication date: 2002-11-07

Description

スピロピペリジン誘導体、それを有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬及び医薬組成物技術分野明

本発明は、医薬の分野において有用なスピロピペリジン誘導体に関する。この化合物は、ノシセプチン受容体 OR L 1 (Op i o i d r e c e p t o r 1

田

i ke— 1受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬性症候群克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。背景技術

ノシセプチン（o r ph an i n FQと同一物質）は、ォピオイドペプチドと類似の構造を持つ 17アミノ酸よりなるペプチドである。ノシセプチンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的ォピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用及び全身血圧降下作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体 ORL 1を介して痛みや食欲の調節又は記憶 ·学習等に関与していると考えられている [ネイチヤー（Na t u r e) , 377巻、 532頁（1 995年）；ソサイエティ一' フォー 'ニューロサイエンス（S o c i e t y f o r Ne u r o s c i e n c e) , 22卷、 455頁（1996年）；ニューロレポ一ト（Ne u r oR e p o r t) 、 8巻、 423頁（1 997 年）；ョ一口ピアン ·ジャーナル'ォブ'ニューロサイエンス（Eu r. J. N e u r o s c i e nc e) , 9巻、 194頁（1997年）；ニューロサイェンス（Ne u r o s c i e nc e) 、 75巻、 1頁及び 333頁（1996年）；ライフ ·サイエンス（L i f e S c i e nc e s) , 60巻、 PL 15頁及び PL 141頁（1997年）；プロシ一ディング ·フォー ·ナショナル ·ァカデミ一 · ォブ ' サイエンス ( Proceedings for National academy of sciences) 、 94巻、 14858頁（1997年）参照] 。

又、ノシセプチン受容体 ORL 1の発現が阻止されたノックアウト ·マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されること、又は記憶 '学習能力が向上することが知られている [ニューロサイエンス · レ夕一ズ（N e u r o s c i e n c e Le t t e r s) , 237巻、 136頁（1997年）；ネイチヤー（N a t u r e) 、 394巻、 577頁（1998年）参照] 。

更に、ノシセプチン自身がモルヒネ退薬時に見られるような禁断症状様の作用を引き起こすこと、非ペプチド性のノシセプチン受容体アンタゴニストが、モルヒネ耐性、依存性、退薬症候群様の症状を改善することが示されている [サイコファーマコロジ一（Psychopharmacology) 、 151卷、 344— 350頁（20 0 0年）、ジャーナルォブニューロサイエンス（Journal of Neuroscience) 、 20巻、 7640頁（2000年）参照） ] 。

一方、ノシセプチン前駆蛋白質の欠損マウスにおいては、不安様作用およびストレスに対する反応の変化が示されている「プロシーデイング ·フォー ·ナショナル ' アカデミー ' ォブ ' サイエンス（Proceedings for National academy of sciences) 、 96卷、 10444頁（1999年）参照] 。

したがって、ノシセプチン受容体 ORL 1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬症候群の克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、アルッ八イマ一病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質としては、例えば国際公開公報 WO 99Z36421号、 W〇 99ノ 59997 号、 WO00Z14067号、 WO00Z27815号、 WO00Z31061 号、ヨーロッパ特許庁公開公報 EP 963987 A2号、 EP970957A1 号、日本特許公開公報 2000 _ 53572号等に記載されている。これらはいずれもスピロピぺリジン環を有する化合物ではない。

一方、 WO 99Z29696号には、特定のスピロピペリジン環を包含する化合物が OF Q (ノシセプチンと同一物）受容体のアンタゴニストとなる旨の開示がある。しかしながら、 WO 99/29696号に記載の化合物は、本発明の化合物の特徴である、 1) スピロピペリジン環と置換基 Bとが、炭素鎖長が少なくとも 3のアルキレン鎖で結合されていること、 2) 置換基 B (—CONH—又は— NHCO— ) が必須であること、 3) 置換基 Bが、環式基を構成する炭素原子に結合していること、 4) 更に、前記環式基にスぺ一サーを介して又は介することなくァリール基等が結合していること、等の点で本発明の化合物と異なっている。更に、 W099Z29696号に記載の化合物は、ノシセプチン受容体への結合能が十分でないためノシセプチン受容体阻害活性の点で満足のいくものではなかった。

又、本発明の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば特表平 1 0— 510247号、 WO 98/5131 1号等にスピロ環を含む幅広い構造群の記載がある。しかしながらこれらの公報はいずれも具体的なスピロピペリジン環化合物は開示しておらず、又、これらの公報に記載の化合物は、本願発明の化合物の置換基 Bに相当する部分が環式基（本願においては A環に相当する）上の窒素原子に結合しており、置換基 Bが環式基（A環）上の炭素原子に結合することを特徴とする本化合物とは構造を異にするものである。更に、これらは α—ァドレナリンレセプ夕一拮抗作用を有するものであり、本発明に係るノシセプチン受容体拮抗作用とは関連のないものである。発明の開示

本発明は、ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合をきわめて低濃度で拮抗する作用を有する新規なスピロピペリジン誘導体を提供するとともに、これを適用した鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬性症候群克服薬、鎮痛作用増強薬抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬を提供することを目的とする。

本発明者らは、ノシセプチン受容体 O R L 1へのノシセプチンの結合を阻害する化合物につき鋭意検討を行い、従来のノシセプチン受容体の拮抗薬とは構造が異なる、 1 ) ピぺリジン環の 4位に 5員のスピロ環が縮合し、更に該 5員にベンゼン環が縮合した構造、即ち、スピロピペリジン環を有し、 2 ) 該ピペリジン環の窒素原子と置換基 B (― C O N H—又は一 N H C O— ) とが、炭素鎖長が 3又は 4のアルキレン鎖で結合され、 3 ) 置換基 Bは、環式基（A環）の環を構成する炭素原子に結合し、 4 ) 更に、 A環上の置換基 Bが結合する炭素原子に隣接する原子上に、スぺ一サー Dを介して又は介することなく A rが結合していること、を特徵とする特定の化合物が、文献未記載の新規物質であって、又、ノシセプチン受容体 O R L 1へのノシセプチンの結合をきわめて低濃度で拮抗することを見いだすとともに、これらの化合物がノシセプチン受容体に関連する疾患の治療薬として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、

( 1 ) 一般式 [ I ]

[式中、

(以下「A環」という。）は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の複素原子を含有してもよい、 3〜 6員の単環性の芳香族環又は脂肪族環を表す。

置換基 Bは、 A環の環を構成する炭素原子に結合しており、一 CONH_ 又は一 NHCO—を表す。

置換基 Dは、 A環において置換基 Bが結合する炭素原子に隣接した原子に結合しており、単結合、 _0—、 — S—、 — C (O) 一又は— [C (R^2a) (R^2b) ] _m2—を表す。 m2は、 1又は 2の整数を表す。尺^2&及び1 ²¹³は、各々同一又は異なって、水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜3 のハロゲン化アルキル基を表し、そして A r上に置換基がある場合には R^2a又は R ^{2 b}のいずれか一方と A r上の置換基とがいつしょになって、一般式（W) 一 (CH₂) _kl-Q- (CH₂) _k2 - （W)

[式中、 Qは、単結合、 — O—、 —S—又は一 NH_を表す。 1^ 1及び¾:2は、同一又は異なって、 0又は 1〜2の整数を表す。但し、 k l及び k2が同時に 0 となることはない。 ] で表される置換基を形成してもよい。

R¹は、 A環の環を構成する炭素原子に結合しており、各々同一又は異なって、水酸基、ハロゲン原子、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホキシド基、低級アルキルァミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、低級ァルキルカルボニルォキシ基、低級アルキルカルボニルァミノ基又はグループ αからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 2 つの R¹がいつしょになってォキソ基を形成する。

mlは、 0又は 1〜4の整数である。

nは、 0又は 1を表す。

R^3a及び R^3bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜 3のアルキル基又は炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基を表す。

R⁴は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1 3のハロゲン化アルキル基を表す。

R^5a及び R^5bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1 3のアルキル基又は炭素数 1 3のハロゲン化アルキル基を表す。

そして R^3bと R^5aとがいつしょになって一 CH₂— — CH₂CH₂—又は一 CH₂CH₂CH₂—を形成してもよい。

R⁶は、各々同一又は異なって、ハロゲン原子又は炭素数 1 3のアルキル基を表す。 Xは、 0又は 1 8の整数を表す。

R⁷は、 — O—若しくは— CH₂—を表すか、又は R⁷と R⁸とがいつしょになって—CH=CH—を形成する。

R⁸は、 —O— —CH₂—若しくは— C (〇） —を表すか、又は R⁷と R

⁸とがいつしょになって—CH CH—を形成する。但し、 R⁷と R⁸とが同時に一 O—となることはない。

A rは、置換基を有していてもよい単環性若しくは双環性のァリール基又はへテロァリール基を表し、該置換基としては、ハロゲン原子、シァノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル力ルポニルァミノ基、低級アルキルスルホニル基及びグループ αからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上であり、そして該置換基は、 R^2a又は R^2bといつしょになって、一般式（W) ― (CH₂) _kl— Q - (CH₂) _k2— (W)

[式中、 Qは、単結合、 —O— — S—又は— NH_を表す。 1^ 1及び1<:2は、同一又は異なって、 0又は 1 2の整数を表す。但し、、 k l及び k 2が同時に 0となることはない。 ] で表される置換基を形成してもよい。

Y¹は、 — CR^9a—又は— N—を表し、 Y²は、 —CR^9b—又は— N—を表し、 Y³は、 — CR^9c—又は— N—を表し、そして Y⁴は、 —CR^9d—又は— N—を表す。 R^9a R^9b R^9e及び R^9dは、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表す。但し、 Yi Y⁴のうち同時に 2っ以上が—N—となることはない。 ] で表されるスピロピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩、グループ α :水酸基、ハロゲン原子、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及び低級アルキルカルポニル基。

(2) スピロピペリジン誘導体が、一般式 [ I一 a]

[式中、 A環、 D、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 A r、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表されるものである（1) に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、

(3) スピロピペリジン誘導体が、一般式 [I— b]

[式中、 D¹は、 A環において置換基 Bが結合する炭素原子に隣接した原子に結合しており、 — O—、 —S—、一 C (〇） —又は一 [C (R^{2 a}) (R^2b) ] _m ₂—を表す。 A環、 B、 R¹, R^2a、 R^2b、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R ⁶、 R⁷、 R⁸、 A r、 YK Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 m2、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表されるものである（1) に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、

(4) 置換基 Dが、基— [C (R^2a) (R^2b) ] _m2—

[式中、 R^{2 a}、 R^2b及び m2は、前記に同じである。 ] である（1) に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、

(5) Arが、置換基を有していてもよいフエニル基、置換基を有していてもよいピロール基、置換基を有していてもよいォキサゾール基及び置換基を有していてもよいイミダゾ一ル基からなる群から選択される基である（1) に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、

(6) R⁷が、 — 0—であり、且つ R⁸が、 — CH₂—である（1) に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、

(7) Y Y²、 Υ³及び Υ⁴が、いずれも— CH—である（1) に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、

(8) 一般式 [I] で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物、

(9) 一般式 [I]

[式中、 A環、 B、 D、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Ar、 Y Y²、 Y³、 Y⁴、 ml, n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬、

(10) —般式 [ I ] で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする、鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬性症候群克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルッハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬、

(1 1) 一般式 [ I -a]

[式中、 A環、 D、 R R 3 a R 3 b R⁴、 R 5 a R 5 b R R⁷、 R A

Y丄 2 Y 3 Y ' m n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物の製造方法であって、

(1 a) 一般式 [I I]

[式中、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Υ¹, Υ²、 Υ³、 Υ⁴及び χは、前記に同じである。 ] で表される化合物と、一般式 [I I I]

[式中、 P¹は、保護基を表す。 L¹は、ハロゲン原子、メタンスルホ二ルォキシ基及び p—トルエンスルホニルォキシ基からなる群から選択される脱離基を表すか、又は L¹と R^4aとがいつしょになって、エーテル結合（一 O—）を形成する。 R^4aは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜 3のアルキル基若しくは炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基を表すか、又は R^4aと L ¹とがいつしょになってエーテル結合（_0—）を形成する。 R^3a、 R^3b、 R^5a、 R^5bは、前記に同じである。 ] で表される化合物を、塩基性触媒の存在下又は非存在下で縮合して一般式 [ I V]

[式中、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y¹, Y²、 Y³、 Y ⁴、 P n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物を得る工程、 (l b) 一般式 [I V] で表される化合物の保護基 P¹を除去し、一般式 [V]

[式中、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y Y², Υ³、 Υ ⁴、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物を得る工程、

(1 c) 一般式 [V] で表される化合物と、一般式 [V I]

[式中、 A環、 Ar、 D、 R¹及び mlは、前記に同じである。 ] で表される化合物又はその反応性誘導体とを縮合する工程、を包含する方法、

(12) 一般式 [I一 a]

[式中、 A環、 D、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 A r、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物の製造方法であつて、

一般式 [V]

[V]

式中、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y¹, Y²、 Y³、 Y ⁴、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物と一般式 [V I]

(13) 一般式 [ I— a' ]

[式中、 A環、 D、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Ar、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物の製造方法であって、

(2 a) —般式 [ I I]

[II]

[式中、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Υ¹, Υ²、 Υ³、 Υ⁴及び χは、前記に同じである。 ] で表される化合物と一般式 [V I I]

[式中、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a及び、 nは、前記に同じである。 P¹は、保護基を表す。 ] で表される化合物を還元剤の存在下で縮合して一般式 [ I V' ] 、 ,Υ³

[式中、 R^3a R^3b R⁴ R^5a R⁶ R⁷ R⁸ Y Y² Y³ Y⁴ P n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物を得る工程、

(2 b) —般式 [ I V' ] で表される化合物の保護基 P ¹を除去し、一般式 [V ]

[V'】

[式中、 R^3a R^3b R⁴ R^5a R⁶ R⁷ R⁸ Y¹, Y² Y³ Y⁴ x 及び nは、前記に同じである。 ] で表される化合物を得る工程、

(2 c) 一般式 [V' ] で表される化合物と、一般式 [V I]

[式中、 A環、 D Ar R¹及び mlは、前記に同じである。 ] で表される化合物又はその反応性誘導体とを縮合する工程、を包含する方法、

(14) 一般式 [I— c]

[式中、 D²は、 —CO 2

—又は— [C (R^2a) (R^2b) ] _m3-CH (R^2cc)、 _ を表す。 R^2eは、 R^2aと同義である。 m3は、 0又は 1を表す。 A1環

は、窒素原子を少なくとも 1つ含有している 3〜 6員の単環性の芳香族環又は脂肪族環を表し、 — CONH—は、 A 1環上において置換基 D²が結合している窒素原子に隣接した炭素原子上に結合している。 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Ar、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物の製造方法であって、

一般式 [I X' ]

R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物と、一般式 [X]

A r -Z [X]

[式中、 Zは、一 [C (R^2a) (R^2b) ] _m3— CO— R^2c、又は—COOH若しくはその反応性誘導体を表す。 R^2eは、 R^2aと同義である。 m3は、 0又は 1を表す。 Arは、前記に同じである。 ] で表される化合物とを縮合する工程を包含する方法、に関する。

更に本発明は、

(15) —般式 [ I _ c ]

[式中、 Al環、 D²、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Ar、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物又はその薬学上許容される塩、

(16) 一般式 [ I— d]

[式中、 R¹, R^2a、 R^2b、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 A r及び mlは、前記に同じである。 ] で表される化合物又はその薬学上許容される塩、

(17) —般式 [ I一 e ]

[l-e]

[式中、 R R^2a、 R^2b、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 A r及び mlは、前記に同じである。 ] で表される化合物又はその薬学上許容される塩、

(18) 置換基 R¹を含む A環部分、即ち、下式

で表される部分が、下記の群から選択されるものである（1 ) から（7 ) に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、

,Ν、

( 1 9 ) 鎮痛、麻薬性鎮痛薬耐性克服、麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬性症候群克服、鎮痛作用増強、抗肥満、脳機能改善、アルツハイマー病予防、アルッ八イマ一病治療、痴呆症予防、抗痴呆、精神分裂症治療、パーキンソン病治療、舞踏病治療、抗うつ、尿崩症治療、多尿症治療又は低血圧治療に適する医薬組成物の調製のための（1 ) から（7 ) に記載の化合物又はその塩の使用、

( 2 0 ) ( 1 ) から（7 ) に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを特徴とする、鎮痛、麻薬性鎮痛薬耐性克服、麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬性症候群克服、鎮痛作用増強、抗肥満、脳機能改善、アルツハイマー病治療、痴呆症治療、精神分裂症治療、パーキンソン病治療、舞踏病治療、抗うつ、尿崩症治療、多尿症治療又は低血圧治療の方法、に関する。以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

本発明においてスピロピペリジンとは、ピペリジン環の 4位の炭素原子に 5員環基構造がスピロ結合してスピロ環をなし、更に、該スピロ環が芳香族環と縮合している、式 [ a ] で表される基をいう。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。「低級アルキル基」としては、炭素数 1〜6の直鎖状又は炭素数 3〜6の分岐鎖状のアルキル基が例示され、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 ter t—ブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 ter t—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2 _メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1， 2— ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基、 1—ェチル _ 1—メチルプロピル基等が挙げられる。

「炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基」としては、メチル基、ェチル基、プ口ピル基、ィソプロピル基等の炭素数 1〜 3のアルキル基における任意の水素原子が 1又は 2以上のハロゲン原子で置換されている基を表し、例えばモノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、モノフルォロェチル基、ジフルォロェチル基、トリフルォロェチル基、モノクロ口ェチル基、ジクロロェチル基、モノフルォロプロピル基、ジフルォロプロピル基、モノクロ口プロピル基、ジクロロプロピル基等が挙げられる。

「ォキソ基」とは、 2つの置換基がそれらが結合する炭素原子とともに力ルポ二ル基を形成する基を意味する。

「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的には低級アルキルォキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 ter t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されている低級アルキルォキシ基としてフルォロメトキシ基、ジフルォロメ卜キシ基、トリフルォロメトキシ基、 1 , 2—ジフルォロエトキシ基等が挙げられる。

「モノ低級アルキルアミノ基」としては、ァミノ基に前記低級アルキル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルァミノ基、イソプロピルアミノ基、プチルァミノ基、 sec—プチルァミノ基、 ter t -プチルァミノ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキルアミノ基」としては、ァミノ基に前記低級アルキル基がジ置換した基が例示され、具体的にはジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」としては、スルホニル基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルスルホニル基、メチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、プチルスルホニル基、 sec—プチルスルホニル基、 ter t—プチルスルホニル基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホキシド基」としては、スルホキシド（― S O _) 基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはメチルスルホキシド基、ェチルスルホキシド基、プロピルスルホキシド基、イソプロピルスルホキシド基、プチルスルホキシド基、 sec—プチルスルホキシド基、 ter t—プチルスルホキシド基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニルァミノ基」としては、ァミノ基に前記低級アルキルスルホニル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはメチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、プチルスルホニルァミノ基、 sec—プチルスルホニルァミノ基、 ter t—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルキルカルボニル基」としては、カルボニル基に前記低級アルキル基が置換した基が例示され、具体的にはァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基等が挙げられる。

「低級アルキル力ルポニルァミノ基」としては、ァミノ基に前記低級アルキルカルポニル基がモノ置換した基が例示され、具体的にはァセトアミド基、プロピォニルァミノ基、イソプチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロィルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルキルカルポニルォキシ基」としては、酸素原子に前記低級アルキルカルポニル基が置換した基が例示され、具体的にはァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、バレリルォキシ基、イソバレリルォキシ基、ピバロィルォキシ基等が挙げられる。

「グループ 0!」からなる群から選択される置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルキル力ルポニル基からなる群から選択される置換基をいう。

「グループ αからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」としては、低級アルキル基にグループ αからなる群から選択される置換基が置換した基、及び置換基を有していてない低級アルキル基が例示され、又、該低級アルキル基はグループ αからなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換基で置換されていてもよい。

一般式 [ I ] で表されるスピロピペリジン誘導体の「薬学上許容される塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基を有する場合の当該ァミノ基における酸付加塩又はピペリジン環を含む塩基性複素環における酸付加塩の塩類が例示される。

該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ―トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が例示される。

以下、本発明の化合物を更に具体的に開示するため、一般式 [ I ] において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。

一般式 [ I ] において Α環としては、 3〜 6員環の単環性の芳香族環又は脂肪族環が例示され、環を構成する原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の複素原子を含有してもよく、好ましくは窒素原子及び Z又は酸素原子を含有し、より好ましくは窒素原子を含有する。

具体的な芳香族環としては、ベンゼン環、ピロ一ル環、フラン環、チォフェン環、イミダゾリン環、ピラゾリン環、チアゾリン環、イソチアゾリン環、ォキサゾリン環、イソォキサゾリン環、トリァゾリン環、テトラゾリン環、ォキサジァゾリン環、チアジアゾリン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジニン環、インドリン環等が例示され、又、脂肪族環としてはシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環、シクロペンテン環、シクロへキセン環、デヒドロピロリジン環、ァゼチジン環、ピロリジン環、ピロリドン環、ォキサゾリドン環、イミダゾリドン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環、モルホリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、イミダゾリン環、ォキサゾリン環、ィソォキサゾリン環等が例示される。

好ましい 3〜 6員の単環性の芳香族環又は脂肪族環としては、下記の構造のものが推奨される（下記の構造において、 B及び Dは、置換基の結合を示す。又、 R ¹は省略している）。

上記 A環のなかでも、

1 ) 5員、

2 ) 複素原子として窒素原子を含有する環、

3 ) 複素原子として窒素原子を含有し、置換基 Dが該窒素原子に結合している環 (即ち、以下で述べる A 1環に該当する）、

4 ) 5員であって複素原子として窒素原子を含有し、置換基 Dが該窒素原子に結合している環、が推奨され、特に、構造（1 ) が推奨される。

—般式 [ I ] における R ¹は、 A環の環を構成する任意の炭素原子上に結合しており、具体的には、水酸基、ハロゲン原子、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホキシド基、低級アルキルスルホニルァミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、低級アルキルカルポニルォキシ基、低級アルキルカルポニルアミノ基、グループ αからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基等が例示され、そして 2つの R ¹がいつしょになってォキソ基、が例示される。 m lは、 0又は 1〜4の整数を表す。 m l = 0のとき、 A環には R ¹の代わりに水素原子が結合していることを表す。

好ましい R ¹としては、水酸基の他に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等のモノ低級アルキルアミノ基；ジメチルァミノ基、ジェチルアミノ基、ジ（n _プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のジ低級アルキルァミノ基；メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；メチルスルホキシド基、ェチルスルホキシド基等の低級アルキルスルホキシド基；メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基等の低級アルキルスルホニルァミノ基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルォキシ基、モノフルォロメチルォキシ基、ジフルォロメチルォキシ基等のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基；ァセチルォキシ基、ェチルカルポニルォキシ基等の低級アルキルカルボニルォキシ基；ァセトアミド基、ェチルカルポ二ルァミノ基等の低級アルキル力ルポニルァミノ基；メチル基、ェチル基、 n—プ口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基等の低級アルキル基；クロロメチル基、クロ口ェチル基、フルォロメチル基、フルォロェチル基等のハロゲン原子を有している低級アルキル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基等の水酸基を有している低級アルキル基；メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、イソプロピルアミノメチル基等のモノ低級アルキルアミノ基を有している低級アルキル基；ジメチルァミノメチル基、ジェチルァミノメチル基、ジィソプロピルァミノメチル基等のジ低級アルキルァミノ基を有している低級アルキル基；メチルカルボニルメチル基、ェチルカルポ二ルメチル基等の低級アルキル力ルポ二ル基を有している低級アルキル基等が例示される。

なかでも置換基を有していない（即ち、 m=0) か、水酸基；フッ素原子；メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基等の炭素数 1〜3のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数 1〜3のアルキルォキシ基； 2つの R ¹がいつしょになってォキソ基（窒素原子を含有する環式基の場合は、ォキソ基が窒素原子のベータ位に位置するもの）等が推奨される。

A環と R ¹との組み合わせとして、好ましくは下記のものが例示される。

[Msは、メタンスルホニル基の略であり、以下「メシル基」ということがある。 ]

上記組み合わせのなかでもより好ましくは、構造（16) 〜（22) 、構造 (26) 、構造（29) 、構造（32) 、構造（40) 及び構造（41) 等が推奨され、特に好ましくは構造（16) 、構造（22) 、構造（29) 及び構造 (32) が推奨される。

置換基 Bは、 — CONH—又は—NHCO—を表し、特に— CONH— (A環側にアミド基の炭素原子が結合している）が推奨される。置換基 Bは、 A環の環を構成する任意の炭素原子に結合している。又、置換基 Bの A環における立体配置は特に限定されず、（R) 配置、 (S) 配置、又はそれらの混合物のいずれでも差しつかえない。

置換基 Dは、 A環において置換基 Bが結合する炭素原子に隣接した原子（例えば、炭素原子又は窒素原子、好ましくは窒素原子）に結合しており、単結合、一 O—、 — S―、 — C (O) 一又は一 [C (R^2a) (R^2b) ] _m2—を表す。 m2 は、 1又は 2の整数を表す。

本発明においては、置換基 Bと置換基 Dを A環上で互いに隣接した原子上に配置させることにより、ノシセプチン受容体への拮抗作用を増大させることができる。

一方、 1 ²³及び1 ²¹³は、各々同一又は異なって、水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基を表し、そして A r上に置換基がある場合、 R^2a若しくは R^2bのいずれか一方と A r上の置換基とがいつしょになって、一般式（W)

一 (CH₂) _kl一 Q— (CH₂) _k2- (W)

[式中、 Qは、単結合、 — O—、 — S—又は— NH—を表す。 k l、 k 2は同一又は異なって、 0又は 1〜2の整数を表す。但し、 k 1及び k 2が同時に 0となることはない。 ] で表される置換基を形成してもよい。この場合一般式（W) で表される置換基は、 A r基において置換基 Dが結合している原子に隣接する原子上に結合していることが好ましい。

具体的な R ^{2 a}又は R^2bとしては、

R^2a = H、 R^2b = H、 m2 = l、

R^2a = CH₃、 R² = H (或いは R^2b=CH₃、 R^2a = H) 、 m2= l、

R^2a = CH₂F、 R^2b = H (或いは R^2b=CH₂F、 R^2a = H) 、 m2 = l、 R^2a = CF₃、 R^2b = H (或いは R^2b = CF₃、 R^2a = H) 、 m2= l、

R^2a = CH₃、 R^2b = CH₃ (或いは R^2b=CH₃、 R^2a = CH₃) 、 m 2 = 1 , • R^2a=C₂H₅、 R^2b = H (或いは R^2b=C₂H₅、 R^2a = H) 、 m2 = l、 • R^2a=CH₃、 R^2b=C₂H₅ (或いは R^2b=CH₃、 R^2a = C₂H₅) 、 m2 =1、等が例示され、

更に、「R^2a若しくは R^2bのいずれか一方と A r基上の置換基とがいつしょになって、一般式（W) で表される置換基を形成する」基としては、基（Ar— D-) として下記のものが例示される。

(46) (47) (48) (49)

(50) (51) (⁵²)

置換基 Dとして好ましくは—O—、 — S—、 -C (0) 一又は—C (R^2a) (R^2b) —が例示され（このグループを置換基 D¹という）、より好ましくは一 C (O) 一又は— C (R^2a) (R^2b) —が推奨され（このグループを置換基 D² という）、そして R^2a及び Z又は R^2bとして好ましくは、水素原子、炭素数 1 〜 3のアルキル基又は炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基が例示される。

置換基 Dとしてもっとも好ましくは— CH₂—、 -CH (CH₃) 一、 -CH (CH₂F) ―、 — C (CH₃) (CH₃) —等が推奨される。

置換基 Dが A環の環を構成する炭素原子上に結合している場合、置換基 Dの立体配置は特に限定されず、（R) 配置、 (S) 配置、又はそれらの混合物いずれでも差しつかえない。

一般式 [I] で表される化合物において、ピぺリジンの窒素原子と置換基 Bとは、炭素鎖長が 3 (n = 0の場合）又は 4 (n=lの場合）のアルキレン基で結合されている。このアルキレン基もノシセプチン受容体拮抗作用の点で重要な基である。

R^3a及び R^3bとしては、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜 3のアルキル基又は炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基が例示される。又、 R^3bは、 R^5aといつしょになって _CH₂—、 —CH₂CH₂—又は— CH₂ CH₂CH₂—を形成してもよい。尚、 R^3bが R^3aと入れ替わっても差し支えない。

なかでも R ^{3 a}及び Z又は R ^{3 b}として水素原子又は炭素数 1〜 3のアルキル基が推奨され、より好ましくは、

• R^3a = H、 R^3b = H、

• R^3a=CH₃、 R^3b = H (又は、 R^3a = H、 R^3b=CH₃)

• R^3a=CH₃、 R^3b = CH₃等が推奨される。

R⁴としては、水素原子、ハロゲン、水酸基、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基が例示され、好ましくは水素原子又はフッ素原子が推奨される。

R^5a及び R^5bとしては、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜 3のアルキル基又は炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基が例示される。又、 R^3bと R^5aとがいつしょになって _CH₂_、 — CH₂CH₂—又は _CH₂

CH₂CH₂—を形成してもよい。又、 R^5aが R^5bと入れ替わっても差し支えない。

好ましい R ^{5 a}及び/又は R ^{5 b}としては、水素原子又は炭素数 1〜 3のアルキル基が例示され、より好ましくは、

· R^5a = H、 R^5b = H、

• R^5a = H、 R^5b = CH₃ (又は R^5a = CH₃、 R^5b = H) 、

• R^5a=CH₃、 R^5b=CH₃、等が推奨される。

一般式 [ I] において R⁶は、ピぺリジン環の環を構成する任意の炭素原子に結合しており、ハロゲン原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を表す。 Xは、 0又は 1〜8の整数を表す。 Xが 0のとき、 R⁶の代わりに水素原子が結合していることを表す。 R⁶として好ましくは、フッ素原子であるか、又は x=0が例示される。

R ⁶がフッ素原子の場合、下記の式

において、 R^6b及び Z又は R^6dがフッ素原子のものが特に推奨される。

一般式 [ I] において R⁷としては、 —0—又は—CH₂—を表すか、若しくは R⁷と R⁸とがいつしょになって— CH=CH—を形成する。

一方、 R⁸としては、一〇_、 — CH₂—又は _C (O) 一を表すか、又は R⁷ と R⁸とがいつしょになって一 CH=CH—を形成する。但し、 R⁷と R⁸とが同時に一 O—となることはない。

具体的な R ⁷及び R ⁸の組み合わせとして、

R⁷ = 0、 R⁸ = CH₂、

· R⁷ = 0、 R⁸ = CO、

R ⁼CHり、 R ：し H₂、

R⁷ = CH₂、 R⁸ = 0、 .

R⁷ = CH₂, R⁸ = CO、

R⁷と R⁸とがいつしょになって—CH=CH—を形成する、等が例示され、特に、 R⁷ = 0、 R⁸ = CH₂が推奨される。

一般式 [ I] において Y¹は、 _CR^9a—又は— N—を表し、 Y²は、 — CR⁹ ^b—又は— N—を表し、 Y³は、 — CR^9c—又は— N—を表し、そして Y⁴は— C R^9d—又は一 N—を表す。但し、丫〜丫⁴のうち同時に 2つ以上が— N—となることはない。以下、「R^9a、 R^9b、 R^9c及び R^9dをまとめて R⁹ということがある。

具体的な R⁹としては、水素原子以外にフッ素原子、塩素原子等のハロゲン、メチル基、ェチル基、プロピル基等の低級アルキル基が例示され、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基等が推奨される。

具体的な組み合わせとしては、

. Y^Y^Y^Y^CR⁹,

- Y^X = N, Y² = Y³ = Y⁴ = CR⁹、 Y² = N、 Y¹ = Y3 = y4 _{= C}R⁹

Y³ = N、 Y^Y^Y^CR⁹,

Y⁴ = N、 Y¹ = Y² = Y³ = CR⁹等が例示され、なかでも · Yi = N、 Y² = Y³ = Y⁴ = CH、

Y² = N、 Y^Y^Y^CH,

Y³ = N、 γ! = γ² = γ⁴ = ΟΗ,

Yi = Y2 = _Y4 = cH、 Y³ = CF,

Yi = _Y3 = _Y4 = cH、 Y² = CF、

- Y^Y^Y^CH, Y³ = C (CH₃) 、

Y^X = Y³ = Y⁴ = CH, Y² = C (CH₃) 、

Y² = Y³ = Y⁴ = CH, Y' = C (CH₃) 等が好ましく、特に Y¹ = Y² = Y³ = Y⁴=CHが推奨される。

一般式 [I] において A rとしては、置換基を有していてもよい単環性又は双環性のァリール基又はへテロアリール基であり、該置換基としては、ハロゲン原子；シァノ基；フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基；アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；低級アルキルカルポニルァミノ基；低級アルキルスルホニル基；水酸基、ハロゲン、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基；置換基が R^2a又は R^2bといつしょになって一般式（W)

一 (CH₂) _kl-Q- (CH₂) _k2- (W)

[式中、 Qは、単結合、 — 0_、 — S—又は— NH—を表す。 k l、 k 2は同一又は異なって、 0又は 1〜2の整数を表す。但し、 k 1及び k 2が同時に 0となることはない。 ] で表される置換基、からなる群から選択される 1種若しくは 2 種以上の置換基が例示される。

具体的な A rとしては、フエニル基、ピロリル基、フリル基、チェニル基、ィミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアジアゾィル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基等が例示される。

なかでもフエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、ビラジニル基等が好ましく、特にフエニル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ォキサゾリル基等が推奨される。

又、 A rが有していてもよい具体的な置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョード原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、 1， 2—ジフルォロエトキシ基等のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基；ァミノ基；シァノ基；メチルアミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、イソプチルァミノ基等のモノ低級アルキルアミノ基；ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジ（n—プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（n—プチル）アミノ基、ジイソプチルァミノ基等のジ低級アルキルァミノ基；ァセチルォキシ基、ェチルカルボニルォキシ基、 n—プロピル力ルポ二ルォキシ基等の低級アルキル力ルポニルォキシ基；ァセトアミド基、ェチルカルポニルァミノ基、 n—プロピルカルボニルァミノ基等の低級アルキルカルボニルアミノ基；メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 ter t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 ter t—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2 _メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 1， 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1 _ェチル _ 2—メチルプロピル基、 1ーェチルー 1一メチルプロピル基等の低級アルキル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基等の水酸基を有している低級ァルキル基；クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等のハロゲンを有している低級アルキル基；メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、プロピルァミノメチル基、ィソプロピルァミノメチル基等のモノ低級アルキルァミノ基を有している低級アルキル基；ジメチルァミノメチル基、ジェチルァミノメチル基、ェチルメチルアミノメチル基等のジ低級アルキルアミノ基を有している低級アルキル基；メチルカルポニルメチル基、ェチルカルポニルメチル基、 n—プロピルカルボニルメチル基等の低級アルキルカルボ二ル基を有している低級アルキル基等が例示される。

一方、 R ^{2 a}又は R ^{2 b}のいずれか一方と A r基上の置換基とがいつしょになつて、一般式（W)

- ( C H ₂) _{k l} - Q - (C H ₂) _{k 2} - (W)

[式中、 Qは、単結合、 _〇一、 — S—又は一 NH—を表す。 k l、 k 2は同一又は異なって、 0又は 1〜2の整数を表す。伹し、 k 1及び k 2が同時に 0となることはない。 ] で表される置換基を形成する具体的な基としては、前記記載の通りである。

A rが有していてもよい好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 ter t—ブチル基、モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルォロメトキシ基等が推奨される。

より具体的な「置換基を有していてもよい A r」としては、フエニル基、 2— クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエニル基、 3—ブロモフエニル基、 4—プロモフエ二ル基、 2 _フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—クロ口— 4— フルオロフェニル基、 2 , 6—ジクロロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 6—ジフルオロフェニル基、 4ーフルオロー 2—トリフルォロメチルフエニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 2—モノフルォロメチル基、 4一モノフルォロメチルフエニル基、 2—ジフルォロメチル基、 4—ジフルォロメチルフエニル基、 2—トリル基、 3—トリル基、 4—トリル基、 2， 4—ジメチルフエニル基、 3， 4ージメチルフエニル基、 2， 6—ジメチルフエニル基、 4— ェチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 2 , 6—ジメトキシフエ二ル基、

2—エトキシフエニル基、 4—シァノフエニル基、 4—メタンスルホニルフエ二ル基、フラン一 2—ィル基、フラン一 3—ィル基、ピロ一ル— 2—ィル基、 1 _ メチルピロール— 2—ィル基、イミダゾ一ル— 2—ィル基、 1—メチルイミダゾール—2—ィル基、 5—メチルイミダゾ一ルー 4ーィル基、 1， 4—ジメチルイミダゾ—ル— 5—ィル基、 ₄ーメチルォキサゾールー ₅—ィル基、チアゾ一ル—2—ィル基、チアゾール—4ーィル基、チアゾール—5—ィル基、 2 , 4 - ジメチルチアゾ一ルー 5—ィル基、イソチアゾールー 4—ィル基、 5—メチルイソチアゾール—4—ィル基、 1 , 2， 4 _トリァゾール— 3—ィル基、 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル基、ピラゾール— 3—ィル基、ピリジン— 4ーィル基、ピリジン一 2—ィル基、 3—フルォロピリジン— 4—ィル基、 2—フルォロピリジン— 3—ィル基、 2—メトキシピリジン— 3—ィル基、 2—メトキシピリジン— 6—ィル基、ピラジン— 2—ィル基、ピリミジン— 5—ィル基、 2 , 4—ジメトキシピリミジン— 5—ィル基、 2， 3—ジヒドロべンゾフラン— 3—ィル基、 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン— 3—ィル基、 2—メチルベンゾキサゾールー 5—ィル基、 2—メチルベンゾキサゾール—6—ィル基、 1 _メチルベンズイミダゾール— 2—ィル基、 2—ェチル— 1 , 3， 4—チアジアゾール—5—ィル基、 1 , 2 , 3—チアジアゾール—4—ィル基、インダン— 1—ィル基等が例示され、より好ましくは 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 4—メチルォキサゾ一ルー 5— ィル基、 1ーメチルピロール— 2—ィル基、 1—メチルイミダゾ一ルー 2—ィル基等が推奨される。

本発明の好ましい化合物群として一般式 [ I 一 a ] 又は一般式 [ I 一 b ] で表されるものが例示される。

上記化合物群のなかでも更に好ましくは、下記の一般式 [I一 c] から一般式 [I -e] で表されるものが推奨される。

本発明の化合物において特に好ましくは、 • 1—ベンジル一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] — 1_ィル] プロピル] —D—プロリンアミド、

• 1— (2, 4—ジフルォロベンジル）一 N— [3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミド、

• 1— [ (1—メチル— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] _N_ [3— スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] _ 1ーィルプロピル] — D—プロリンアミド、

• 1—ベンジル一 N— [3—スピロ [6 _フルォロイソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4' —ピペリジン] ] 一 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミド、

• 1— (2, 4—ジフルォロベンジル）一 N— (3— [3—ォキソスピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) , 4 ' —ピペリジン] ] ] — 1—ィルプロピル）一 D—プロリンアミド、

• 1— (2, 4—ジフルォロベンジル）一N— (3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） — 2， 5—ジヒド口— 1 H—ピロ一ルー 2—力ルポキサミド、

• (4 S) - 1 - (2， 4ージフルォロベンジル） —4—ヒドロキシ _N_ (3—スピロ [イソべンゾフランー 1 (3H) , 4，ーピペリジン] — 1—ィルプロピル）一 D—プロリンアミド、

· 1— （2， 4—ジフルォロベンジル） — 4一ォキソ— N— (3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル）一 D—プ口リンアミド、

• 1— (2， 4—フルォロベンジル）一4， 4ージフルオロー N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1ーィルプロピル）一 D—プロリンアミド、 1一（2—クロ口— 4—フルォロベンジル） — N— [3— スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロピル）一 D—プロリンアミド、

• 1 - [2—フルオロー 1一（4一フルオロフェニル）ェチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4 ' —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル）一D—プロリンアミド、

• 1一 (2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン一 3—ィル）一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）一 D—プロリンアミド、

· 1 - [ (4—メチル— 1， 3—ォキサゾ一ルー 5 Γル）メチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] 一 1ーィルプロピル） —D—プロリンアミド、

• (4 S) - 1 - (2—クロロー 4—フルォロベンジル） —4—ヒドロキシー N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] 一 1— ィルプロピル） —D—プロリンアミド、

• (4R) —3— (2, 4—ジフルォロベンジル） — 2_ォキソ—N— (3—ピペリジン— 1ーィルプロピル） — 1， 3—ォキサゾリジン— 4—カルポキサミド、 • 1— [1— (4—フルオロフェニル）一 1ーメチルェチル] — N— [3—スピ口 [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] 一 1一^ Γルブチル] ― D—プロリンアミド等が例示される。

一般式 [I] で表される化合物の製造方法

一般式 [I] で表される化合物は、例えば以下の方法により製造できる。

製造方法 1

製造方法 1は、一般式 [I I] で表される化合物を原料とし、 3段階反応により一般式 [ I一 a] で表される化合物を得る方法である。

[式中、 L¹は、ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基を表すか、又は L ¹と R ^{4 a}とがいつしよになってエーテル結合（― O—）を形成する。 R^4aは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1 〜 3のアルキル基又は炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基を表すか、若しくは R^4aと L¹とがいつしょになってエーテル結合（― O—）を形成する。 P¹は、保護基を表す。 A環、 D、 R¹, R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R ⁸、 Ar、 Y Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、前記に同じである。 ] 即ち、製造方法 1は、

(l a) —般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物を、塩基性触媒の存在下又は非存在下で縮合（アルキル化反応）して一般式 [ I V] で表される化合物を得る工程、

(l b) 一般式 [I V] で表される化合物の保護基 P¹を除去し、一般式 [V] で表される化合物を得る工程、

(1 c) 一般式 [V] で表される化合物と、一般式 [V I] で表される化合物又はその反応性誘導体とを縮合（アミド化）する工程、を包含する方法である。尚、式 [I I] で表される化合物又は一般式 [I I I] で表される化合物の置換基中に反応に関与しないォキソ基、水酸基が存在する場合、ォキソ基、水酸基は、適宜、ォキソ基の保護基、水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、最終段階で当該保護基を除去してもよい。

ォキソ基の保護基としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のァセタール、ケタール等が挙げられ、又、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリル基、 tert—プチルジフエニルシリル基等の置換シリル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 2， 3—ジメトキシベンジル基、トリチル基等のァラルキル基、ホルミル基、ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、 tert—プチルジメチルシリル基、ァセチル基等が好ましい。これらの保護基の導入方法又は除去方法としては、例えば、「プロテクティブ ·グループス ·イン 'オーガニック ·シンセシス（P r o t e c t i ve G r oup s i n Or g an i c Syn t he s i s 、 T. W. Gr e e ne著、 J ohn Wi l e y&Son s社（1981年）」に記載されている方法が適用できる。

P¹は、ァミノ基の保護基であり、アミド型とイミド型が存在し、工程（1 a) の条件下で安定なァミノ基の保護基であれば特に限定されず、例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3， 4—ジメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p—二トロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノィル基、ベンゾィル基、フエニルァセチル基、フエノキシァセチル基等のァリールアルカノィル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルポニル基、プロピルォキシカルポニル基、 tert_ブトキシカルボニル基（以下、「Bo c基」ということがある。）等の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルポニル基、 p—ニトロべンジルォキシカルボ二ル基、フエネチルォキシカルポニル基、 9—フルォレニルメトキシカルポニル基（以下、「Fmoc基」ということがある。）等のァラルキルォキシカルボニル基、卜リメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基、フタルイミド基（ィミド型）、ァリールォキシ力ルポニル基等が挙げられ、特に、フタルイミド基、 t er t—ブトキシカルポニル基等が推奨される。

一般式 [I I I] で表される化合物において、 L¹としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基を表すか、又は L¹と R^4aとがいつしょになってエーテル結合（― O—）を形成する。一般式 [I I I] で表される化合物として具体的には、 N— （3—ブロモプロピル） —フタルイミド、 N— (3—プロモブチル） —フタルイミド、 N—グリシジルフタルイミド等が例示される。

尚、一般式 [ I I I ] で表される化合物において L¹と R^4aとがいつしょになってエーテル結合（一〇一）を形成している化合物を用いてこの反応を行った場合、一般式 [I V] で表される化合物において R⁴が水酸基（OH) となる。この水酸基は、例えばジェチルアミノサルフェートトリフルオリド、四塩化炭素—トリフエニルホスフィン、四臭化炭素—トリフエニルホスフィン等の試薬を用いて容易にハロゲン化可能である。

工程（1 a)

一般式 [I I I] で表される化合物の使用量としては、一般式 [I I] で表される化合物 1モルにつき、 0. 1〜10モルが例示され、好ましくは 0. 9〜1. 5モルが推奨される。

通常、この反応は溶媒の存在下で行い、溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、エーテル、 1, 4—ジォキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が用いられる。

又、この反応は、塩基性触媒の存在下又は非存在下、好ましくは存在下に行われ、好ましい塩基性触媒としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン他等の有機アミン系触媒、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸力リゥム等の無機塩基性触媒等が例示される。

塩基性触媒の使用量としては、一般式 [I I] で表される化合物 1モルにつき、 1. 0〜 5モルが例示され、好ましくは 1. 1〜2. 5モルが推奨される。

又、反応の促進の目的で、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化物を一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対し、 0. 01〜0. 5モル、好ましくは 0. 05〜0. 2モル程度加えてもよい。

反応温度としては 0〜120t：、好ましくは 0〜100でが例示され、通常 1〜24時間、好ましくは 1〜12時間で反応が終了する。

反応終了後、過剰の試薬を有機溶媒による液-液抽出、カラムクロマトダラフィ一、結晶化、沈殿化等の従来公知の精製方法により精製し、一般式 [I V] で表される化合物を得ることができる（以下の工程において、同様の精製を行なってよい）。

工程 (l b)

ァミノ保護基 P¹の除去方法としては、使用する保護基の種類に応じて、文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス 'イン ·オーガニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e Gr ou s i n O r an i c S y n t h e s i s) 、 T. W. Gr e en e著、 J ohn Wi l e y&S on s社（19 81年）参照] 又はそれに準じる方法に従って行うことが可能である。

即ち、脱保護は、加水分解又は水素化により行われ、例えば 0. 01モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸等の酸を用いる加水分解；等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の塩基を用いる加水分解；水素化ホウ素ナトリゥム等の水素化金属錯体を用いる水素化還元若しくはパラジウム担持触媒（例えばパラジウムカーボン）、ラネー二ッケル触媒等を用いる水素化分解により行われる。

例えば P¹がフタルイミドである場合、一般式 [I V] で表される化合物を、メタノール、エタノール等の低級アルコール中、 3〜10当量のヒドラジンを加えて 1〜6時間加熱環流することにより一般式 [V] で表される化合物とすることができる。一方、 P¹が、 tert—ブトキシカルポニル基である場合、一般式 [I V] で表される化合物を、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1， 4—ジォキサン等の溶媒中でトリフルォロ酢酸又は塩酸等の強酸とともに 0〜 40 にて 5 分〜 24時間反応することにより、一般式 [V] で表される化合物とすることができる。

工程 ( 1 c )

ここでは一般式 [V] で表される化合物（ァミン成分）と一般式 [V I] で表される化合物又はその反応性誘導体（カルボン酸成分）との縮合（アミド化）反応を行い、一般式 [I— a] で表される化合物を得る。アミド化は、カルボン酸を活性化して（特に、カルボン酸を反応性誘導体に変換した後）ァミンと反応させる、ペプチド合成法で用いられる従来公知の方法が採用できる。

一般式 [V I] で表される化合物と一般式 [V] で表される化合物とを縮合する方法としては、例えば 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチル—3— (3' —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等の縮合剤を用いて縮合する方法、又は 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3- (3' ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド等の縮合剤と N—ヒドロキシベンゾトリァゾールを併用して縮合する方法等が例示される。

又、反応性誘導体を用いて縮合する方法としては、一般式 [V I ] で表される化合物（カルボン酸）を、

1 ) 塩化チォニル、塩化ォキザリル、ォキシ塩化リン等の塩素化剤により酸塩化物とする方法（酸塩化物法）、

2 ) イソブチルクロ口ホルメート、メチルクロ口ホルメート等を用いた混合酸無. 水物とする方法（混酸無水物）、

3 ) p—ニトロフエニルエステル、 N—ヒドロキシスクシンイミドエステル等の活性エステルとする方法（活性エステル）、等の方法により「反応性誘導体」とした後、得られた反応性誘導体を、単離して又は単離することなく、一般式 [V] で表される化合物（ァミン）と反応させればよい。尚、反応性誘導体の調製は、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、 1 9 8 3年）に記載されている方法に準じて行うことができる。

本反応のアミド化は溶媒中で行うことができ、その溶媒としてはアミド化方法に応じて任意に選択でき、例えば 1， 4 _ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口べンゼン等の芳香族炭化水素、ジクロロェタン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素のハロゲン化炭化水素、ピリジン、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

一般式 [V I ] で表される化合物又はその反応性誘導体の使用量としては、 1 モルの一般式 [V] で表される化合物に対し、 0 . 8〜3 . 0モルが例示され、好ましくは 1 . 1〜1 . 3モルが推奨される。

本反応は、塩基性触媒の存在下で行うことにより反応を加速することができる。そのような塩基性触媒としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ _ n— プチルァミン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ]— 5—ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ]— 7—ゥンデセン、ピリジン、 N， N—ジメチルアミノビリジン等の有機塩基等が例示される。塩基性触媒の使用量としては、一般式 [V I] で表される化合物又はその反応性誘導体 1モルにつき 0. 1〜2. 0モルが例示され、好ましくは 0. 1〜1. 2モルが推奨される。

一般式 [V] で表される化合物と一般式 [V I] で表される化合物又はその反応性誘導体とを、反応溶媒中、温度 0〜60t：、好ましくは 0〜30 にて約 3 0分〜 24時間、好ましくは 30分〜 1 5時間反応することにより、一般式 [ I— a] で表される化合物が得られる。

尚、一般式 [V I] で表される化合物としては、従来公知の化合物が使用可能であり、 2—ビフエ二ルカルボン酸、 4—ビフエ二ルカルボン酸、 2 _ベンゾィル安息香酸等の安息香酸誘導体、 N -べンジルプロリン誘導体、 N -ベンゾィルプロリン誘導体、 N—ベンジルピペリジンカルボン酸、 N—ベンジルァゼチジンカルボン酸、 N_ベンゾィルァゼチジンカルボン酸、 4一べンジルーォキサゾリドンカルボン酸、 3—ベンジルイミダゾリドン— 4一力ルボン酸、 N—ベンジルピぺリジン—2—カルボン酸、 3 _ベンジルイミダゾリドン— 4—カルボン酸、 3 _フエ二ルビリジン— 2—カルボン酸、 4—フエニルメチル— 2—ォキソ—ォキサゾリジン— 5—カルボン酸、 1—フエニルメチル— 1 H—イミダゾールー 2—カルボン酸、 2—フエ二ルビリジン— 3—カルボン酸等が例示される。又、一般式 [V I— a]

[Vl-a]

[式中、 D²は、一 C (O) —又は— [C (R^2a) (R^2b) ] _m2—を表す。 m 2は、 1又は 2を表す。 Al、 R^2a、 R^2b、 Ar及び mlは、前記に同じである。 ] で表される化合物は、後述する一般式 [V I I I] で表される化合物（又はその低級アルキルエステル）から保護基 P ²を除去したァミンと一般式 [X] で表される化合物とを工程（3 c) に準じて縮合反応を行い、必要に応じて該低級アルキルエステルを加水分解することにより調製できる。その方法を下式に示す。

R: H or Me

尚、一般式 [I I] で表される化合物は、例えば以下の製造方法 A又は製造方法 B等によって調製することができる。

製造方法 A

製造方法 Λ

[式中、 R^9a、 R^9b、 R^9c及び R^9dは、前記に同じである。 Bnは、ベンジル基を表す。 ]

市販されているか既知の合成方法に従って合成できるブロモベンジルアルコ一ル誘導体丄をテトラヒドロフラン中、 _ 78から— 50 にて 2当量の n -プチルリチウム等のリチォ化剤によりリチォ化して化合物とした後、この化合物を N—ベンジルピペリドンと反応させ、ジアルコールを得る。ジアルコール^ _ をテトラヒドロフラン、クロ口ホルム等の有機溶媒に溶解し、ジアルコール _ ^を過剰のトリェチルァミン、ジイソプロピルチルァミンなどの塩基の存在下、 1. 0〜1. 3当量のトシルク口リド、メシルクロリド等と反応させた後に、得られた反応物を室温から還流条件下の温度で、 1〜24時間かけて環化させ、環化体 4を得る。その後、環化体 4のベンジル基を脱保護し、一般式 [I I] で表される化合物を得る。脱保護の方法としては、メタノール、エタノール等のアルコ— ル性溶媒中、環化体をパラジウム担持触媒（例えばパラジウムカーボン）、水酸化パラジウム、ラネーニッケル触媒等を用いて接触還元する方法等が挙げられる。

製造方法 B

環化

[式中、 Y²及び Bnは、前記に同じである。 ]

市販されているか既知の合成方法に従って合成できる化合物^ _をテトラヒドロフラン中、 _ 78〜― 50 にて 2当量の n—ブチルリチウム等のリチォ化剤によりリチォ化して化合物^ _とし、続いて化合物と N_ベンジルピペリドンとを反応させヒドロキシルカルボン酸丄を得て、引き続き化合物丄を酸性条件下で環化させてベンズラクトンを得る。その後、ベンズラクトンのベンジル基を脱保護して一般式 [I I] で表される化合物を得る。

製造方法 2

製造方法 2は、一般式 [I I] で表される化合物を原料としていわゆる還元的アルキル化法により一般式 [I一 a' ] で表される化合物を得る方法である。尚、一般式 [I一 a' ] で表される化合物は、一般式 [I一 a] で表される化合物において R^5b = Hである化合物である。製造方法 2

Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは前記に同じである。 ]

即ち、製造方法 2は、

(2 a) —般式 [I I] で表される化合物と一般式 [V I I] で表される化合物を還元剤の存在下で縮合（還元的アルキル化反応）して一般式 [I V' ] で表される化合物を得る工程、

(2 b) —般式 [ I V' ] で表される化合物の保護基 P¹を除去し、一般式

[V ] で表される化合物を得る工程、

(2 c) —般式 [V' ] で表される化合物と、一般式 [V I] で表される化合物又はその反応性誘導体とを縮合する工程、を包含する方法である。

工程（2 a)

一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [V I I] で表される化合物を、反応溶媒中、還元剤の存在下で縮合（還元的アルキル化反応）して、一般式 [ I V ] で表される化合物を得る。

一般式 [V I I] で表される化合物として具体的には、 3— (N-tert-B o c—ァミノ）一シクロペン夕ノン、 4_ (N— tert— B o c—ァミノ）一シクロへキサノン、 3— (N— tert— B o c—ァミノ） —プチ口アルデヒド、 3—メチルー 3— (N_tert— B o c—ァミノ） —プチ口アルデヒド、 3， 3—ジメチル一 3_ (N— tert— B o c—ァミノ）一ブチ口アルデヒド、 2—フルオロー 3— N— tert— Bo c—ァミノ）一プロピオンアルデヒド、 N— (3—ォキソブチル） —フタルイミド等が例示される。

一般式 [ I I ] で表される化合物の使用量としては、一般式 [V I I ] で表される化合物 1モルに対し 0. 5〜2. 0モルが例示され、好ましくは 0. 7 5〜 0. 9 5モルが推奨される。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール等のアルコール類、ェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。

又、還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素亜鉛、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が例示され、特に、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素亜鉛、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが推奨される。

還元剤の使用量としては、 1モルの一般式 [I I]で表される化合物に対し 1モル〜 1 0モルが例示され、好ましくは 1〜5モルが推奨される。

反応温度は、 0〜1 5 0 、好ましくは 2 0〜 1 0 0 が例示され、通常、 5 分間〜 48時間、好ましくは 1 0分間〜 24時間で反応が終了する。

ついで得られた反応混合物から過剰の還元剤を除去し、従来公知の単離方法を用いて一般式 [ I V' ] で表される化合物を得る。

尚、工程（2 a) を還元剤の非存在下で縮合反応を行った場合、式（B)

[B]

[式中、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 P n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物が得られる。この化合物は、従来公知の水素化方法により水素化することにより一般式 [ I V' ] で表される化合物へと導くことが可能である。

工程（2 b)

一般式 [I V' ] で表される化合物の保護基 P¹を除去することにより、一般式 [V' ] で表される化合物とする。保護基 P¹の除去条件としては、工程（1 b) に準じて行うことができる。

工程（2 c)

工程（2 b) で得られた一般式 [V' ] で表される化合物と、一般式 [V I] で表される化合物又はその反応性誘導体とを工程（l c) に記載の反応条件に準じて反応を行い、一般式 [I一 a' ] で表される化合物とする。

製造方法 3

製造方法 3は、一般式 [V] で表される化合物を原料として、 3段階反応により一般式 [I一 c] で表される化合物を得る方法である。

[式中、 P²は、 P¹と同義である（但し、イミド型の保護基を除く）。 Z は、 ― [C (R^2a) (R² ) ] _m3— CO— R^2c、又は—COOH若しくはその反応性誘導体を表す。 D²は、一 C (〇） —又は— [C (R^2a) (R^2b) ] _m 3-CH (R^2c) —を表す。 R^2cは、 R^2aと同義である。 m3は、 0又は 1を表す。 A1環、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 Ar、 ml, n及び xは、前記に同じである。 ]

即ち、製造方法 3は、 (3 a) —般式 [V] で表される化合物と一般式 [V I I I] で表される化合物又はその反応性誘導体とを縮合（アミド化反応）して一般式 [I X] で表される化合物とする工程、

(3 b) 一般式 [ I X] で表される化合物の保護基 P²を除去して一般式 [ I X' ] で表される化合物とする工程、

(3 c) 一般式 [I X' ] で表される化合物と一般式 [X] で表される化合物とを縮合する工程、により一般式 [I一 c] で表される化合物を得る方法である。工程（3 a)

一般式 [V] で表される化合物と一般式 [V I I I] で表される化合物又はその反応性誘導体とを工程（l c) の方法に準じて縮合（アミド化）反応して、一般式 [I X] で表される化合物とする。反応条件は工程（l c) で用いたものを準用することができる。

P²は、 P¹と同義であり、特に Bo c基、ベンジルォキシカルボニル基、 F moc基、ァリルォキシカルボニル基等が推奨される。

一般式 [V I I I] で表される化合物として、 N—ベンジルプロリン誘導体、

N—ベンジルピペリジンカルボン酸、 N—ベンジルァゼチジンカルボン酸、 4_ ベンジルーォキサゾリドンカルボン酸、 3—べンジルイミダゾリドンカルボン酸等が例示される。

又、一般式 [V I I I] で表される化合物の反応性誘導体としては、一般式 [V I] で表される化合物の反応性誘導体と同様のものが例示される。

工程（3 b)

一般式 [ I X] で表される化合物の保護基 P²を除去する工程であり、工程 (l b) で用いた反応条件を準用できる。例えば Bo c基は、トリフルォロ酢酸、塩酸等の強酸を用い、クロ口ホルム、ジクロロメタン又は 1， 4—ジォキサン等の溶媒中又は無溶媒下、 0〜40でにぉぃて0. 1〜 2時間程度反応することにより除去可能である。ベンジル基は、パラジウム担持触媒（例えばパラジウムカーボン）、酸化白金等の遷移金属触媒を用いた水素化分解により除去可能であり、又、ベンゾィル基は、主に塩酸、臭素化水素などの過激な酸性条件下で除去可能である。工程（3 c)

一般式 [I X' ] で表される化合物と一般式 [X] で表される化合物とを縮合反応して、一般式 [I一 c] で表される化合物を得る。

当該反応においては置換基 D²の種類に応じて適宜、一般式 [X] で表される化合物を選択できる。

例えば一般式 [I] における D²が _C (〇） —であるとき、 Zが— COOH 若しくはその反応性誘導体であるものを使用し、 D²がー [C (R^2a) (R² ^b) ] _m3-CH (R^2a) 一であるとき、 Zが— [C (R^2a) (R^2b) ] _m3— C O— R ² cであるものを使用すればよい。

以下に、一般式 [X] で表される化合物の具体的な構造を示す。

工程（3 c— l) ：—般式 [X— a] で表される化合物を用いる場合

この反応は、工程（3 b) で得られた一般式 [I X' ] で表される化合物と一般式 [X— a] で表される化合物とを、還元剤の存在下で縮合（還元的アルキル化反応）する方法である。この反応は、工程（2 a) で用いた反応条件を準用して行うことができる。

工程（3 c— 2) ：—般式 [X— b] で表される化合物を用いる場合

この反応は、工程（3 b) で得られた一般式 [I X' ] で表される化合物と一般式 [X— b] で表される化合物又はその反応性誘導体とを縮合（アミド化）することにより得られる。即ち、工程（l c) に記載の方法に準じて反応を行うことにより、一般式 [I] で表される化合物を得ることができる。

又、一般式 [X— b] で表される化合物の反応性誘導体としては、一般式 [V I ] で表される化合物の反応性誘導体と同種のものが例示できる。

尚、製造方法 3において、一般式 [V I I I] で表される化合物として、 N— Bo c—4—ヒドロキシプロリンを用いた場合、一般式 [I— g] で表される化合物が得られ、この水酸基は、適宜誘導体化することによりプロリンの 4位に置換基（R¹) が導入された化合物を得ることができる。

例えば、

1) RC 1を用いた水酸基のアルコキシル化、

2) RCOC 1を用いた水酸基のァセチル化、

3) ジェチルアミノサルファートリフルオリドなどのフッ素化剤を用いた水酸基のフッ素化、

4) 水酸基をメシルクロリド（Ms C 1 ) ノトリチルァミン（E t ₃N) によりメシル化後、得られたメチル体を従来公知の方法によるアジド化、水素化を経由してアミノ基に変換し、得られたアミノ基をァセチル化、

5) 水酸基の酸化によるカルポニル化、

6) 5) のカルボニル化合物のジェチルアミノサルファートリフルオリドによるジフルォロ化、

7) 5) のカルボニル化合物をメチルマグネシウムプロミド（MeMgB r) などのグリニヤー（Gr i gn a r d) 試薬を用いてメチル基を付加して、 3級ァルコール化、

8) 水酸基をメシル化し、該メシル体をメタンチオールナトリウム塩（Me SN a) を作用させてチオメチル化、

9) 8) のチオメチル化合物を 4酸化オスミウム（Os0₄) ZN_メチルモルホリンォキシド（NMO) などを用いて酸化することによるメタンスルホニル化、等が例示される。この合成方法を下式に示す。水酸基の誘導体化

M

上記反応は、 A環部分の 3位に水酸基を含有する誘導体、例えば B o c-3- ヒドロキシプロリン誘導体等にも適用することが可能である。

一方、一般式 [V] で表される化合物は、下記の製造方法 4によっても調製することができる。

製造方法 4 製造方法 4一 1 保護 1≤兀

JTBDPS JBDPS

N₃ ^X OH Ή₂Ν ν Ό

9 10. 11

1Δ

この方法は、 R ^{5 a}及び R ^{5 b}がいずれもメチル基であるときに好ましい方法であり、有機合成で用いる従来公知の方法を組み合わせて調製することができる。即ち、既知の化合物であるヒドロキシルアジドの水酸基を ter t—プチルジフエニルシリル（T B D P S ) 基などの水酸基の保護基を用いて保護し、得られたアジド 1 0を、パラジウム担持触媒（例えばパラジウムカーボン）若しくは白金触媒等を用いた接触還元又はトリフエニルホスフィン—水を用いた還元によりァミン 1 1とする。ァミン 1 1を、 4級化したピペリドン 1 2と反応させて化合物 1 3を得る。化合物 1 3とリチウム塩 1 4とを反応させ化合物 1 5とした後、化合物 1 5を環化させ化合物 1 6とし、化合物 1 6の水酸基の保護基を脱保護してアルコール 1 7とする。アルコール 1 7の水酸基を、例えばメタンスルホン酸クロリド Zトリェチルァミンによりメシル体とし、メシル体をアジ化ナトリゥムと反応させ、得られたアジドを引き続き接触還元することによりァミノ基に変換して一般式 [V] で表される化合物であるアミン 1 8とする。

更に、一般式 [V] で表される化合物は、下記の方法によっても調製できる < 製造方法 4一 2

[R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴及び xは、前記に同じである。 ]

一般式 [I I] で表される化合物と、化合物 19とを、塩基性触媒の存在下又は非存在下、好ましくは存在下で、縮合（アルキル化）反応することにより化合物 20とし、化合物 20のエステル基を還元してアルコール 21とする。このァルコールを前記方法と同様の方法によりメシル化反応、アジド化反応及び水素化還元反応を経て化合物 22 (即ち、一般式 [V] で表される化合物）とすることができる。

一般式 [I I] で表される化合物と化合物 19との反応としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリゥム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用い、更に、触媒量のヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下、一般式 [I I] で表される化合物に対し 1〜 2当量の化合物 19を用いて、 90 で 1〜24時間加熱することで行われる。又、化合物 20から化合物 21への反応は、後述する工程（5 b) に準じて行うことができる。

化合物 19としては、例えば 2 _プロペン力ルポン酸メチル、 3—トリフルォロメチルー 2—プロペンカルボン酸メチル等が例示される。

製造方法 5

この製造方法は、一般式 [I] における Bが基— NHCO—の場合に好ましい方法である。この方法を下記の式に示す。

β½方法 5

Υ²、 Υ³、 Υ⁴、い、 ml, n及び xは、前記に同じである。 ]

具体的な方法としては、

(5 a) 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [X I] で表される化合物とを、塩基性触媒の存在下又は非存在下、好ましくは存在下で、縮合（アルキルィ匕）反応することにより一般式 [X I I] で表される化合物とする工程、

(5 b) 一般式 [X I I] で表される化合物のエステル基を加水分解してカルボン酸 [X I I ' ] とする工程、

(5 c) カルボン酸 [X I Γ ] と一般式 [X I I I] で表されるァミンとを縮合（アミド化）反応する工程、により一般式 [ I -h] で表される化合物とする。工程（5 a)

この工程において、一般式 [ I I] で表される化合物と一般式 [X I] で表される化合物との反応は、工程（l a) に記載の反応条件に準じて行うことができる。例えば塩基性触媒として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用い、触媒量のヨウ化力リゥムまたはヨウ化ナトリゥムの存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で、 1モルの一般式 [I I] で表される化合物に対し 1〜2モルの一般式 [X I] で表される化合物を用いて、 90 で 1〜24時間加熱することで行われる。一般式 [X I] として具体的には、 4—ブロモブタン酸メチル、 2—メチルー 4一ブロモブタン酸メチル（米国特許 US 3972880号に記載の化合物）、 2， 2—ジメチルー 4—ブロモブタン酸メチル（EP 266949号に記載の化合物）、 3—メチル—4一ブロモブタン酸メチル（WO00 05223号に記載の化合物）等が例示される。

工程（5 b)

一般式 [X I I] で表される化合物のエステル基を加水分解により除去し、力ルボン酸 [X I Γ ] とする。具体的には、一般式 [X I I] で表される化合物を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の水に可溶性の溶媒中、一般式 [X I I] で表される化合物に対し 0. 1〜1. 0当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基及び水の存在下、 0〜40 程度で 1 〜 24時間加水分解することにより行われる。

工程（5 c)

カルボン酸 [X I I ' ] と一般式 [X I I I] で表されるァミンとを縮合（ァミド化）反応して目的とする一般式 [I— h] で表される化合物とする。アミド化反応は、工程（l c) に記載している方法に準じて、カルボン酸 [X I Γ ] を反応誘導体に変換して行うことが可能であり、工程（l c) に記載の反応条件が用いられる。例えば、 1モルのカルボン酸 [X I Γ ] と 1モルの一般式 [X I I I] で表されるァミンとを、ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— （3' —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等の縮合剤（カルボン酸に対し 1. 0〜1. 2モル）及びジメチルァミノピリジン（0. 01〜0. 2モル）の存在下、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、 0〜 50 にて 1時間〜 24時間反応することにより得られる。

一般式 [X I I I] で表される化合物として具体的には、ビフエニルァミン、 2—フエノキシァニリン、 2—ベンジルァ二リン、 2 _ベンゾィルァニリン、 2—ァミノべンズヒドロ一ル、 2—アミノジフエニルスルフイド、 2—アミノジフエニルァミン、 3—ァミノ一2— (4—フルオロフエノキシ）ピリジン等が例示される。

製造方法 6 この方法は、一般式 [ I ] で表されるスピロピペリジン誘導体が R^{5 b}==H (又は R^5a = H) であるときの製造方法の一つである。

製造方法 6

[式中、 A環、 D、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 Ar、 ml、 n及び xは、前記に同じである。 ]

即ち、製造方法 6は、一般式 [X I V] で表される化合物と一般式 [I I] で表される化合物とを、還元剤の存在下で縮合（還元的アルキル化）することにより、一般式 [I— a' ] で表される化合物とする方法である。

この方法は、ァミンの還元的アルキル化反応であり、製造工程 2 a) に準じて行うことができ、反応条件も製造工程 2 a) に記載のものが適用できる。

尚、一般式 [X I V] で表される化合物としては、一般式 [V I] で表される化合物を原料として、例えば以下の方法によって調製できる。

製造方法 C

方法 a)

一般式 [V I] で表される化合物又はその反応性誘導体と、化合物 23とをェ程（l c) に準じてアミド化反応し、得られたアミドのエステル基（― C〇〇 R) を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化時イソブチルアルミニウム、水素化ホゥ素リチウム等の還元剤を用いて還元してアルコールとした後、該アルコールを酸化剤 [例えば、三酸化硫黄 ·ピリジン錯体又は s w e r n酸化条件（塩化オギザリル、ジメチルスルホキシド）等] により酸化してアルデヒド（R ^{5 a} = H) である一般式 [X I V] で表される化合物とする。

方法 b )

一般式 [V I ] で表される化合物又はその反応性誘導体と、化合物 2 0とをェ程（l c ) に準じてアミド化反応し、得られたアミドのアルコール部分を酸化剤 [例えば、三酸化硫黄，ピリジン錯体又は s w e r n酸化条件（塩化オギザリル、ジメチルスルホキシド）等] により酸化してアルデヒド又はケトンである一般式 [X I V] で表される化合物とする。

化合物 2 3としては、 3 —ァミノプロピオン酸メチル、 3—ァミノ一 2—メチルプロピオン酸メチル、 3—ァミノ— 2， 2 —ジメチルプロピオン酸メチル、 4—ァミノ酪酸メチル、 2—アミノシクロペンタン力ルポン酸ェチル、 2—アミノシクロへキサン力ルポン酸ェチル、 3—ァミノ— 3—メチル酪酸メチル、 3— ァミノ酪酸メチル等が例示され、又、化合物 2 4としては、 3 _アミノブロパノール、 3—アミノー 2 —メチルプロパノール、 3 _アミノー 2， 2—ジメチルプロパノール、 4—アミノブタノ一ル、 2 —アミノシクロペンタン一 1—メタノール、 2 —アミノシクロへキサン一 1—メタノール、 3—ァミノ一 3—メチルブタノール、 3 _アミノブ夕ノール等が例示される。

製造方法 7

製造方法 7は、 5段階により本願発明の化合物を得る方法であるが、反応段階の最後に A環を形成するものである。

[式中、 Q¹は、 —OH又は一 N— P²を表す。 Q²は， —〇_又は一 NH—を表す。 R¹, R^2a、 R^2b、 R^2c、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R ⁸、 Ar、 P²、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 m3、 n及び xは前記に同じである。 ] 即ち、製造方法 7は、

(7 a) —般式 [V] で表される化合物と化合物 25又はその反応性誘導体とを縮合（アミド化）反応し、化合物 26とする工程、

(7 b) 化合物 26のァミノ保護基 (Bo c) を除去し、化合物 27とする工程、 (7 c) 化合物 27と、一般式 [X— a] で表される化合物とを還元剤の存在下で縮合（還元的アルキル化）する工程、

(7 d) Q¹が、 — NH— P²である場合、保護基 P²を除去する工程、

(7 e) 工程（7 c) 又は工程（7 d) で得られた化合物と、力ルポニルジイミダゾール、ビス（トリクロロメチル）力一ポネート、トリクロロメチルクロロホルメート、クロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸フエニル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチル、ジチォ炭酸 S， S—ジメチル、ジチォ炭酸 S, S—ジェチル、尿素からなる群より選ばれる化合物とを、塩基性触媒の存在下又は非存在下で閉環反応する工程、を含有する方法である。

工程（7 a) は、工程（l a) に準じる方法で行うことができる。

化合物 25としては、 2—tert—ブトキシカルポニルァミノ _ 3— Fmo c— ァミノプロピオン酸、 tert—ブトキシカルポ二ルセリン、 tert—ブトキシカルボニルスレオニン、 tert—ブトキシカルボ二ルー D—セリン、 tert—ブトキシカルボニル—D—スレオニン、 tert—ブトキシカルボ二ルー D—ァロスレオニン、 t e r t _ブトキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ— D—バリン等が例示される。化合物 25は、 2つのアミノ基を有している場合があり、その場合、その保護基を除去する段階が異なるので、異なるメカニズムで除去できる保護基を用いることができる。例えば、 2位及び 3位にアミノ基を有する化合物において 2位のァミノ基が Bo c基で保護されている場合、 Bo c基は強酸（塩酸、トリフルォ口酢酸等）により除去可能であり、 3位のアミノ基は前記強酸により安定な保護基、例えば、ベンジルォキシカルボニル基、 Fmo c基、ァリールォキシカルボニル基等の保護基が採用できる。

工程（7 b) では、工程（7 a) で得られた化合物の Boc基を除去する。除去の条件は、工程（l b) に準じて行うことができる。

工程（7 c) において化合物 27と、一般式 [X_a] で表される化合物とを縮合する際の反応条件としては、工程（3 c) に準じて行うことができる。工程（7 d) は、化合物 25において Q¹が— NH— P ²である時に必要なェ程である。ここでは Q¹が— NH—P²である場合の保護基 P²を除去する。この反応は、工程（l b) に準じて行うことができる。例えば、 P²が Fmo c基である場合、 Fmo c基は、 Bo c基の除去で用いる酸（トリフルォロ酢酸、濃塩酸等）では安定であるが、ピぺリジン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンなどの塩基で処理することで除去可能である。

工程（ 7 e )

化合物 28とカルボ二ルジィミダゾール、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、トリクロロメチルクロ口ホルメート、クロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸フエニル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチル、ジチォ炭酸 S， S - ジメチル、ジチォ炭酸 S , S—ジェチル、尿素からなる群より選ばれる化合物とを、塩基性触媒の存在下又は非存在下、好ましくは存在下で閉環反応することにより、化合物 2 9を得る。

本反応では、 1モルの化合物 2 8に対して、カルボニルジイミダゾール、ビス (トリクロロメチル）カーボネート、トリクロロメチルクロ口ホルメート、クロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸フエニル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチル、ジチォ炭酸 S , S—ジメチル、ジチォ炭酸 S， S—ジェチル、尿素等の化合物を 0 . 9 5〜1 0モル、好ましくは 1 . 1〜 2モル使用する。

塩基性触媒としてはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4—ジメチルアミノビリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。又、塩基性触媒の使用量としては、 1モルの化合物 2 8に対し 0 . 9〜 5モルが例示され、好ましくは 1〜4モルが推奨される。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が例示される。

反応温度としては、 0〜1 5 0 、好ましくは 1 0〜1 0 が例示され、通常、 5分間〜 4 8時間、好ましくは 1 0分間〜 2 4時間で反応が終了する。反応終了後、過剰の試薬を従来公知の方法により除去し、化合物 2 9を得る。

製造方法 1〜 7において各々の反応後の反応液中には過剰の試薬、副生成物等を含有している場合があり、各々の段階で反応後の反応液を濃縮した後或いは濃縮せずに従来公知の方法により単離精製することにより目的物を取り出すことができる。

単離精製は、例えばシリカゲル、アルミナ等の吸着樹脂またはイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより、達成される。

更に、一般式 [I] の化合物がラセミ体等である場合、従来公知の方法に準じた分離方法（光学活性カラムによる分離、再結晶、光学分割剤を用いた結晶化等）により光学活性体を分離してもよい。

一般式 [I] で表される化合物は、分子内にピぺリジン性三級アミノ基（塩基性複素環）を有し、又、置換基として一級アミノ基、二級アミノ基、三級アミノ基を有する場合があり、これらのアミノ基を従来公知の方法により薬学的に許容されうる塩とすることができ、又、逆に塩から遊離化合物への変換も従来公知の方法に従って行うことができる。

そのような塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が例示される。

本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。

薬理試験例 1 (ノシセプチン受容体結合阻害実験）

ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードする c DN Aを発現べクタ一 p C R 3 ( I n V i t r o g e n社製）に組み込み、 pCR3ZORL lを作製した。次に pCR3ZORL 1をトランスフエクタム（N i p p o n g e n e社製）を用いて CHO細胞に導入し、 lmgZml G 418に耐性の安定発現株（C HO ZORL 1細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。膜画分 1 l g、 50 pM [¹²⁵ I] Ty r ¹⁴-Noc i c e p t i n (Am e r s h am Pha rma c i a社製) 、 lmgの Wh e a t g e r m agg l u t i n i n SPA be ad s (P VTベースのもの； Am e r s h am P h a r ma c i a社製）及び被験化合物を NC bu f f e r (5 OmM He p e s、 l OmM塩化ナトリウム、 ImM塩化マグネシウム、 2. 5 mM塩化カルシウム、 0. 1%BSA、 0. 025%バシトラシン、 pH 7. 4) に懸濁し、 37でで 60分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、本発明化合物による ²⁵ I ] Ty r ¹⁴一 No c i c e p t i n結合の 50 %阻害濃度（ I C₅。値）で表した。その結果を表 1に示す。表 1. ノシセプチン受容体結合阻害作用

ノシセプチン受容体 OR L 1を安定発現した CH〇細胞を用いて、ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。 CHO/ORL 1 細胞より調製した膜画分、 50 nMノシセプチン、 200 pM GTP r [³⁵ S] (NEN社製）、 1. 5mgの Wh e a t g e r m agg l u t i n i n SPA b e ad s (Ame r s h am P h a r m a c i a社製）及び被験化合物を GDP bu f f e r (2 OmM He p e s、 l O OmM塩化ナトリウム、 1 OmM塩化マグネシウム、 ImM EDTA、 5 GDP、 pH7. 4) 中で混合し、 25 で 150分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用は、本発明化合物による GTPr [³⁵S] 結合の 50%阻害濃度（I C_5Q値）で表した。その結果を表 2に示す。このことから本発明化合物は、ノシセプチン受容体に対しきわめて低濃度で拮抗し、又、ノシセプチンによる G蛋白質活性化に対してもきわめて低濃度で拮抗作用を有することが示された。表 2 . ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用

一般式 [ I ] で表される化合物又は薬学上許容される塩を含有する医薬組成物一般式 [ I ] で表される化合物又は薬学上許容される塩は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬性症候群克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として供することができる。

本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルポキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビ) ル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、力プセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、ェリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。又、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の 1 . 0〜1 0 0重量％、好ましくは 1 . 0〜 6 0重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の化合物を鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬性症候群克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、ァルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人 1日あたり、 0 . 0 1〜2 0 m g Z k gを 1〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、 0 . 0 0 2〜1 0 m g Z k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。発明を実施するための最良の形態

以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載しない限り市販品を使用した。尚、 H— NMRはテトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。又、マススぺクトルは Qu a t t r o I I (マイクロマス社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ES I) で測定した。

実施例 1

1一べンジルー N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピぺリジン] — 1—ィル] プロピル] —D—プロリンアミドの合成

1) 2 - (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン一 1一ィル] プロピル] — 1H—イソインドール— 1， 3 (2H) —ジオン

窒素雰囲気下、スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピベリジン] ·塩酸塩（J. Or g. Ch em. ， 40卷（10号）， 1427— 33頁、 (1975年）に記載の方法により調製した。） 1. 00 gのジメチルホルムァミド 20ml溶液に炭酸カリウム 1. 82 g及びN— (3—ブロモプロピル）フタルイミド 1. 54 gを順次加え 90 にて 4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール =20/1] にて分離精製し、表題化合物 1. 57 gを淡黄色固体として得た。

2) 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1ーァミン

1) で得られた 2— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン— 1 _ィル] プロピル] — 1H—イソインドール— 1， 3 (2H) —ジオン 1. 57 gのエタノール溶液 30m 1にヒドラジン 1水和物 0. 80 gを加え、環流条件下、 4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。析出した個体を濾別し、濾液を減圧留去して表題化合物 1. 39 gを得た。 3) 1— (tert—ブトキシカルボニル） — N— [3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] — 1—ィル] プロピル] —D—プロリンァミド

N— tert—ブトキシカルポ二ルー D—プロリン 1. 20 g、 1ーェチルー 3_ (3 ' —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド ·塩酸塩 1. 10 g及びヒドロキシベンズトリアゾール 0. 88 gをクロ口ホルム 10m 1に溶解し、室温で 30分間攪拌した。この反応溶液に 2) で得られた 3—スピロ [イソベンゾフランー 1 (3H) , 4，一ピペリジン] 一 1—ィルプロパン一 1—ァミン 1. 39 gのクロ口ホルム溶液を加え、更に室温で 3時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニゥム水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール = 30 1] て分離精製し、表題化合物 1. 70 gを淡黄色油状物質として得た。

4) N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] 一 1_ィル] プロピル] —D—プロリンアミド · 2塩酸塩

3) で得られた 1— (tert—ブトキシカルポニル） _N— [3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] _ 1 _ィル] プロピル] —D— プロリンアミド 1. 70 gを 4 N—塩酸メタノール 5m 1に溶解し、一晚攪拌した。次いで反応溶媒を減圧留去し、表題化合物 1. 4 O gを淡黄色固体として得た。

5) 1—ベンジル一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピぺリジン] — 1—ィル] プロピル] —D—プロリンアミド

4) で得られた N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] — 1 _ィル] プロピル] —D—プロリンアミド · 2塩酸塩 0. 14g のジメチルホルムアミド溶液 1 Om 1に、ベンズアルデヒド 0. 09 g及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0. 2 O gを順次加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を注意深く加え、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム/メタノール = 20Z1] て分離精製し、表題化合物 0. 13 gを無色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 71 -2. 05 (10 Η, m) , 2. 21 -2. 31 (1 H, m) , 2. 34- 2. 49 (4H， m) ， 2. 84- 2. 90 (2H, m) , 3. 02— 3. 10 (1H, m) ， 3. 18-3. 29 (2H, m) , 3. 31 -3. 43 ( 1 H， m) , 3. 51 (1H， d， J = 1 2. 8Hz) , 3. 88 ( 1 H, d， J = 12. 8Hz) , 5. 07 (2H, s) , 7. 02 - 7. 06 (1 H, m) ， 7. 20 - 7. 39 (8H， m) ， 7. 6 1 (1 H, b r s)

ES I—MS Found ： / z 434. 3 [M + H] + 実施例 2

1— (2, 4ージフルォロベンジル）一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2, 4—ジフルォロベンズアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 7 1 -2. 05 (1 OH, m) ， 2. 20 - 2. 30 (1H， m) ， 2. 33-2. 51 (4H， m) ， 2.

74- 2. 92 (2H, m) 2. 95 - 3. 02 (lH， m) ， 3. 1 7 ( 1 H, d d, J = 5. 2, 10. 2Hz) , 3. 24— 3. 39 (2H, m) , 3. 4

8 (1H， d, J = 12. 7Hz) , 3. 92 ( 1 H, d, J = 12. 7Hz) ， 5. 07 (2H, s) ， 6. 80 - 6. 88 (2H, m) , 7. 07— 7. 10

( 1 H, m) ， 7. 2 1 -7. 28 (4H， m) , 7. 6 1 (1 H, b r s) ES I—MS Found： m/ z 470. 2 [M + H] + 実施例 3

1— C (1—メチル— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] 一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1一^ Γルプロピル] _D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1—メチルイミダゾ一ル— 2—力ルポキシアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) 6 1. 75 - 1. 96 (8H， m ) , 2. 02-2. 18 (2Η, m) , 2. 1 9— 2. 30 ( 1 Η, m) , 2. 46- 2. 80 (5H, m) , 2. 93— 2. 98 (2H， m) , 3. 10— 3 40 (4H, m) , 3. 67 (3H, s) , 3. 7 1 ( 1 H, d, J = 14. 1

Hz) ， 3. 87 (1H， d, J = 14. 1 Hz) , 5. 07 (2H, s) , 6

84 (1H, d, J = 6. 9Hz) , 6. 94 ( 1 H, d, J = 12. 5Hz)

7. 1 1 -7. 14 (1 H, m) , 7. 19- 7. 25 ( 1 H, m) , 7. 26 - 7. 29 (lH， m) , 7. 79 (1H， b r s)

ES I— MS Found ： m/ z 438. 2 [M + H] + 実施例 4

1一べンジルー N— [3—スピロ [ベンゾフラン一 3 (2H) , 4，一ピベリジン] _ 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] ·塩酸塩の代わりにスピロ [ベンゾフラン一 3 (2H) ， 4' —ピペリジン] '塩酸塩（W09 4Z29309号に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 62- 2. 04 (13 H, m) ， 2. 17-2. 44 (3H， m) ， 2. 83— 2. 92 (1H, m) , 3. 02- 3. 10 (lH， m) , 3. 17-3. 5 1 (3H, m) ， 3. 50 (1 H, d， J = 12. 9Hz) ， 3. 88 ( 1 H， d, J = 12. 9Hz) , 4. 34 (2H, s) ， 6. 75— 6. 88 (2H, m) , 7. 02 - 7. 06 (2 H, m) , 7. 23 - 7. 37 (5H， m) , 7. 54— 7. 64 ( 1 H, m) ES I— MS Found ： m/ z 434. 2 [M + H] + 実施例 5

1一ベンジル一 N— [3— [3—ォキソスピロ [6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] — 1—ィルプロピル] 一 D—プロリンアミドの合成

1) 3- (1一ベンジル一 4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィル）イソニコチン酸窒素雰囲気下、イソニコチン酸 2. 46 gのテトラヒドロフラン 130ml溶液に 2， 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 5. 06m 1を加え— 50 まで冷却後、反応液に 1. 54M n—ブチルリチウムへキサン溶液 32. 5ml を反応液が— 5 O :を保つように 20分かけて滴下し、一 50 にて 1時間攪拌した。その後、 1—ベンジル一 4—ピぺリドン 4. 92 gのテトラヒドロフラン 15ml溶液を、反応液が— 50でを保つように滴下し、更に— 50 で 30分攪拌した。反応液に水 60m 1を加え室温まで昇温後、酢酸ェチル 5 Om 1を加え水で抽出した。水層を酢酸ェチル 6 Om 1で二回洗浄後、水層の液性を 6N— 塩酸 15mlを加えて酸性とし、更に室温で 3時間攪拌した。次いで反応液に炭酸水素ナトリウム 8 g加えて液性をアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物 2. 40 gを得た。

2) 3—才キソスピロ [6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ·塩酸塩

1) で得られた 3— （1一ベンジル— 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）イソニコチン酸 1. 20 gの 1， 2—ジクロロェタン 2 Om 1溶液に 1—クロ口ェチルクロ口ホルメート 0. 80mlを加え、 70 にて 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、その後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール 20 mlに溶解させ、この溶液を 1時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をテトラヒドロフランに溶解し、室温にて一晩攪拌した。不溶物を濾別した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフランと水の混合液（1 ： 1) 10mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム 0. 86 とジ— tert—プチルジカーボネート 1. 15 gを加え室温で 3時間攪拌した。次いで反応液を酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン Z酢酸ェチルの混合液を、 2/：!〜 lZl〜l/3 (容量比）と変化させながら溶出した。 ] にて分離精製し tert—ブチルカーバメート体 1. 13 gを得た。得られた tert—ブチルカーバメート体 1. 13 gをテトラヒドロフラン 1 Omlに溶解し、この溶液に 4 N—塩酸/ジォキサン溶液 4. 63m lを加え、室温で 5時間攪拌した。次いで溶媒を減圧留去し、表題化合物 924 mgを淡黄色アモルファスとして得た。

3) 3— [3—ォキソスピロ [6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' 一ピぺリジン] ] _ 1—ィルプロパン— 1—ァミン

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] ·塩酸塩の代わりに 2) で得られた 3—ォキソスピロ [6—ァザイソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] ·塩酸塩を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

4) 1—ベンジル—N— [3— [3—ォキソスピロ [6—ァザイソべンゾフラン - 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] ] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミ F

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1—ァミンの代わりに 3) で得られた 3— [3—ォキソスピロ [6— ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] ] 一 1—ィルプロパン一 1一アミンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 63— 1. 95 (8Η， m) , 2. 1 7-2. 56 (7H, m) , 2. 86— 2. 97 (2H, m) , 3. 03-3. 1 1 (1H, m) ， 3. 18— 3. 42 (3H, m) , 3. 5 1 (1 H, d, J = 13. 1 Hz) , 3. 89 ( 1 H, d, J = 12. 9Hz) , 7. 24- 7. 40 (5H, m) , 7. 54— 7. 63 (lH， m) ， 7. 76 (1 H， d, J = 3. 95Hz) , 8. 75 ( 1 H, s) ， 8. 86 (1H， d, J =4. 94Hz)

ES I— MS Found ： m/ z 449. 2 [M + H] + 実施例 6

1—ベンジル一 N— [3— [スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一 (3—フルォロピペリジン） ] — 1 _ィル] プロピル] 一 D—プロリンアミドの合成 1) tert—ブチル— 4— [ (トリメチルシリル）ォキシ] 一 3， 6—ジヒドロピリジン— 1 (2H) —力ルポキシレート

N— tert—ブトキシカルポ二ルー 4ーピペリドン 10. 00 gのジメチルホルムアミド 20ml溶液にクロロトリメチルシラン 7. 7ml及びトリェチルアミン 17mlを順次加え 80でにて 16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、 n—へキサン 100m 1で希釈し、 n—へキサン層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ— [へキサン酢酸ェチル =9/1] にて分離精製し、表題化合物 10. 66 gを無色液体として得た。

2) N— tert—ブトキシカルポニル— 3 _フルオロー 4—ピぺリドン

1) で得られた tert—ブチル—4— [ (トリメチルシリル）ォキシ] —3，

6—ジヒドロピリジン一 1 (2H) —カルボキシレート 5. O O gのァセトニトリル 200ml溶液に N—フルォロ一 N，一クロロメチル一トリエチレンジアミン—ビス（テトラフルォロポレート） 8. 00 gを加え室温にて 4時間攪拌した。

反応液に 5%食塩水を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン Z酢酸ェチル =9Z1] にて分離精製し、表題化合物 2. 42 _gを無色液体として得た。

3) N—ベンジル一 3—フルオロー 4—ピぺリドン

2) で得られた N— tert—ブトキシカルボニル— 3—フルオロー 4—ピペリドヽ.ンン 2. 42 gに 4N—塩酸 Zメタノール溶液 2 Om 1を加え、室温にて 16時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた塩酸塩をジメチルホルムアミド 3 Oml に溶解させ、更にべンズアルデヒド 1. 41 g、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 3. 06 gを順次加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液に 1N—水酸化ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール = 100 1] にて分離精製し、表題化合物 1. 02 gを無色ァモルファスとして得た。

4) 1一ベンジル— 3—フルオロー 4— [2 - (ヒドロキシメチル）フエニル] ピぺリジン一 4—オール

2 _ブロモベンジルアルコール 1. 16 gのテトラヒドロフラン 30ml溶液を一 78tに冷却後、 n—ブチルリチウム（1. 54N) 7. 5mlをゆっくり滴下し、同温度にて 20分攪拌した。この反応液に 3) で得られた N—ベンジル一 3—フルオロー 4ーピペリドン 80 Omgのテトラヒドロフラン 2ml溶液を滴下後、 0T:へ昇温し、同温度で 3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を注意深く加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [η—へキサン酢酸ェチル =4 1] にて分離精製し、表題化合物 458 mgを無色ァモルファスとして得た。

5) 1 ' - (フエニルメチル）ースピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一（3—フルォロピペリジン） ]

4) で得られた 1—ベンジル _ 3—フルオロー 4一 [2 - (ヒドロキシメチル）フエニル] ピぺリジン— 4—オール 45 Omgのクロ口ホルム 1 Om 1溶液にトリエチルァミン 0. 60m l、 p—トルエンスルホニルクロリド 408mg、 4—ジメチルァミノピリジン 5 Omgを順次加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン酢酸ェチル = 5/1] にて分離精製し、表題化合物 389mgを無色アモルファスとして得た。

6) スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' _ (3—フルォロピベリジン） ] ·塩酸塩

5) で得られた 1 ' ― (フエニルメチル） —スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' - (3—フルォロピペリジン） ] 388mgのメタノール 2 Om 1溶液に 20%パラジウムカーボン 8 Omg、 4 N—塩酸メタノール溶液 1 m 1を順次加え、水素雰囲気下室温にて 5時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧留去し、表題化合物 259mgを無色アモルファスとして得た。

7) 1—ベンジル一N— [3 - [スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' 一（3—フルォロピペリジン） ] 一 1—ィル] プロピル] —D—プロリンァ 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—イ^/ プロパン— 1—ァミンの代わりに、 6) で得られた 3—スピロ [イソベンゾフランー 1 (3H) ， 4，一（3—フルォロピペリジン） ] — 1ーィルプロパン一 1ーァミンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MHz , CDC 1 3) (5 : 1. 65 - 1. 93 (6H, m) , 1. 93 - 2. 06 (lH， m) ， 2. 18— 2. 45 (3H， m) ， 2.

45 - 2. 62 (3H， m) , 2. 68— 2. 78 (lH， m) ， 3. 00— 3. 10 (2H， m) ， 3. 14— 3. 28 (2H, m) , 3. 28 -3. 45 ( 1

H, m) , 3, 46- 3. 54 (lH， m) ， 3. 88 ( 1 H, d， J— 12.

6Hz) ， 4. 53— 4. 76 ( 1 H， m) ， 5. 13 (2H， q， J = 12.

0Hz) , 6. 99 - 7. 08 (1H, m) ， 7. 19— 7. 39 (8H, m) ,

7. 50— 7. 62 (1 H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 452. 2 [M + H] + 実施例 7

1一べンジルー N [3—スピロ [6— — 1 (3H)

4' —ピペリジン] ] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成

1) 3—スピロ [6 _フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピベリジン] ] — 1—ィルプロパン一 1—ァミン

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] ·塩酸塩の代わりにスピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4 ' —ピベリジン] '塩酸塩（EP 518805号に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

2) 1一べンジル一N— [3—スピロ [6—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4， —ピペリジン] ] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミド

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] _ 1ーィルプロパン— 1—ァミンの代わりに、 1) で得られた 3—スピロ [6—フルォロイソベンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] — 1—ィルプロパン一 1— アミンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ 1. 80 - 2. 68 (1 OH, m) , 3. 04- 3. 70 (1 OH, m) , 4. 22-4. 31 (lH， m) ， 4. 42 (2H, s) , 5. 08 (2H, s) , 7. 00— 7. 12 (2H， m) , 7. 25 - 7. 32 (lH， m) ， 7. 42 - 7. 58 (5H, m) , 8. 50— 8. 58 (1 H, m)

ES I— MS Found ： / z 452. 2 [M + H] + 実施例 8 .

1 _ベンジル _N— [3—スピロ [5—フルォロイソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成

1) 2 _ブロモ _ 5—フルォ口べンジルアルコール

2—ブロモ— 5—フルォロトルエン 1 1. 30 g、 N—ブロモコハク酸イミド 14. 00 g、ァゾビスイソブチロニトリル 948mgを四塩化炭素 60m 1に溶解し、還流条件下 3時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、 n—へキサンで希釈し不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮後、得られた残渣に炭酸カルシウム 15 g、水 50mし 1， 4—ジォキサン 50m 1を順次加え、還流条件下、二日間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、不溶物を濾別した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を n—へキサンで洗浄し、表題化合物 5. 50 gを得た。

2) スピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一（1 '—ベンジルピペリジン） ] ·塩酸塩

1) で得られた 2—ブロモー 5—フルォ口べンジルアルコール 4. 20 gを 3 0m 1のテトラヒドロフランに溶解し、 — 78 に冷却後、 1. 59M n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 28m lを滴下した。反応液を一 78でで10 分攪拌後、 1一ベンジルピペリドン 4. Om 1のテトラヒドロフラン 1 5m 1溶液を加えた。反応液を室温まで昇温後、この反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を除去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [酢酸ェチル Zn—へキサン =1 1] で精製し、粗精製物

3. 90 gを得た。得られた粗精製物 3. 90 g、塩化 p—トルエンスルホニル 2. 30 g、ジメチルァミノピリジン 73mg、トリェチルァミン 5. 0mlをクロ口ホルムに溶解させ、得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、飽和重曹水溶液を加えて反応を停止させた。生成物をクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [酢酸ェチル /n—へキサン =5ノ1] で精製した。精製物に 4 N—塩酸酢酸ェチルを加え、析出した白色固体を酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥して表題化合物 2. 10 gを得た。

3)スピロ [ 5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4 ' —ピベリジン] ·塩酸塩

2) で得られたスピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' - (1 '—ベンジルピペリジン） ] '塩酸塩 2. 10 gをメタノール 60m 1に溶解し、水酸化パラジウム 20 Omgを加え、水素雰囲気下で 12時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し表題化合物 1. 35 gを得た。

4) 1—ベンジルー N— [3—スピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4， —ピペリジン] ] — 1ーィルプロピル] —D—プロリンアミド

スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ·塩酸塩の代わりに、 3) で得られたスピロ [5—フルォロイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] '塩酸塩を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (30 OMHz, CDC 1 3) (5 : 1. 81— 2. 68 (1 OH, m) , 3. 02-3. 71 (1 OH, m) , 4. 22 -4. 32 (1H, m) ,

4. 43 (2H， s) ， 5. 09 (2H, s) , 7. 00— 7. 1 1 (2H, m) , 7. 21-7. 31 ( 1 H, m) , 7. 42 - 7. 58 (5H, m) ， 8. 49— 8. 58 (1H， m)

ES I— MS Found ： / z 452. 2 [M + H] + 実施例 9

1 _ベンジル— N— [3—スピロ（1H—インデン一 1， 4' —ピペリジン） ― 1—ィルプロピル] _D—プロリンアミドの合成

1) 3—スピロ（111_ィンデン— 1， 4' —ピペリジン）一 1ーィルプロパンー 1ーァミン

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] '塩酸塩の代わりにスピロ（1^1ーィンデンー 1， 4， —ピペリジン） ·塩酸塩を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物質として得た。

2) 1—ベンジル一 N— [3—スピロ（1H—インデン一 1， 4， —ピベリジン） _ 1ーィルプロピル] —D—プロリンアミド

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1—ィルプロパン一 1—ァミンの代わりに 1) で得られた 3—スピロ（1H—インデン— 1， 4' —ピペリジン） — 1—ィルプロパン— 1—アミンを用いる他は実施例 1 に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 34 (2Η, d， J = 12. 2Hz) , 1. 69— 1. 9 1 (6H， m) ， 2. 16— 2. 41 (5H, m) ， 2. 48 (2H, t , J = 7. 0Hz) ， 2. 90— 3. 00 (2H, m) , 3.

0 1 -3. 10 (lH， m) ， 3. 1 9— 3. 27 (2H， m) ， 3. 3 1 -3. 39 (1H, m) ， 3. 49 ( 1 H, d, J = 12. 9Hz) , 3. 88 (1H， d， J = 12. 9Hz) , 6. 73 ( 1 H, d， J = 5. 8Hz) ， 6. 80

(1H, d， J = 5. 8HZ) , 7. 12-7. 40 (9H, m) , 7. 61 (1H， b r s)

ES I - MS Found ： m/ z 430. 3 [M + H] + 実施例 10

1一 (2, 4ージフルォロベンジル）一 N— (3— [3—ォキソスピロ [6—ァザイソべンゾフラン— 1 (3H) , 4， —ピペリジン] ] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成ベンズアルデヒドの代わりに、 2， 4ージフルォロベンズアルデヒドを用いる他は実施例 5に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。 1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 62— 1. 95 (6H, m ) ， 2. 18-2. 59 (8H， m) , 2. 85— 3. 02 (4Η， m) , 3. 13-3. 22 ( 1 Η, m) ， 3. 25— 3. 39 (2Η, m) , 3. 47 ( 1 Η, d， J = 12. 5Hz) , 3. 92 (1Η， d， J = 12. 8Hz) , 6. 77 - 6. 90 (2Η, m) ， 7. 19-7. 30 (lH， m) ， 7. 53- 7. 62 (1Η, m) ， 7. 74- 7. 79 (lH， m) , 8. 82-8. 91 (2 H， m)

ES I— MS Found ： / z 485. 1 [M + H] + 実施例 1 1

1 - (2， 4—ジフルォロベンジル） — N— (3 - [3—ォキソスピロ [7—ァザイソべンゾフラン— 1 (3H) , 4 ' —ピペリジン] ] _ 1ーィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

1) 2- (1—ベンジル—4—ヒドロキシピペリジン— 4一ィル）ニコチン酸窒素雰囲気下、 2—プロモー 3—シァノピリジン 10. 00 及び1 _べンジル一4—ピペリドン 12. 41 gのテトラヒドロフラン 300m l溶液を一 7 0でまで冷却後、反応液に 1. 54M n—ブチルリチウム/へキサン溶液 42. 6m 1を反応液が— 7 Ot:を保つように 40分かけて滴下し、その後、 _20t: まで昇温し、 20分攪拌した。反応液に水 200m lを加え室温まで昇温後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水 200m lとテトラヒドロフラン 100mlに溶解させ、 6 N—塩酸 30m lを加え反応液を酸性とし、室温で 2時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム 25 gを加える事で液性をアルカリ性とし、反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロロホルムメタノール = 100/2] にて分離精製し、表題化合物 6. 82 g を得た。 2) 3—ォキソスピロ [7—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] ，塩酸塩

3— （1 _ベンジル— 4ーヒドロキシピペリジン一4—ィル）イソニコチン酸の代わりに、 1) で得られた 2— (1 _ベンジル— 4—ヒドロキシピペリジン一 4一ィル）ニコチン酸を用いる他は実施例 5に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

3) 1 - (2， 4ージフルォロベンジル）一 N— (3 - [3—ォキソスピロ [7—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] _ 1 _ィルプ口ピル） — D—プロリンアミド

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ·塩酸塩の代わりに 2) で得られた 3—ォキソスピロ [7—ァザイソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ·塩酸塩を用いる他は実施例 2に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 63— 1. 94 (8H， m ) ， 2. 16-2. 58 (7H, m) , 2. 91-3. 08 (3H， m) ， 3.

13— 3. 44 (3H， m) , 3. 49 ( 1 H, d, J = 12. 9Hz) , 3.

94 (1H, d， J = 12. 6Hz) , 6. 78— 6. 89 (2H, m) ， 7.

21 -7. 30 (1H, m) , 7. 43— 7. 49 (lH， m) ， 7. 63— 7.

73 (1H， m) ， 8. 18 ( 1 H， d, J = 1. 65Hz) , 8. 82-8. 86 ( 1 H, m)

ES I—MS Found ： m/ z 485. 2 [M + H] + 実施例 12

1 - (2, 4ージフルォロベンジル）一 N— (3— [3—ォキソスピロ [4—ァザイソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] — 1ーィルプロピル

1) —D—プロリンアミドの合成

1) 3- (1一べンジル _ 4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ピリジン一

2—カルボン酸

窒素雰囲気下、 N—メチルピコリンアミド 7. 50 gのテトラヒドロフラン 3 90m 1溶液を一 651:まで冷却後、反応液に 1. 54M n—ブチルリチウム Zへキサン溶液 78m lを反応液が一 65 を保つように 25分かけて滴下し、 — 65 にて 1時間攪拌した。次いで 1—ベンジル _4ーピペリドン 13. 50 gのテトラヒドロフラン 3 Om 1溶液を反応液が— 50でを保つように滴下し、 — 50 で 15分攪拌した。反応液を 30分かけて 10でまで昇温後、 2 N—塩酸 9 Omlを加え、室温にて 1晚攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて液性をアルカリ性とし、反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ― [クロ口ホルムノメタノール = 100/ 1] にて分離精製し、表題化合物 9. 64 gを得た。

2) 3—才キソスピロ [4ーァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ·塩酸塩

3— (1—ベンジルー 4—ヒドロキシピペリジン— 4一ィル）イソニコチン酸の代わりに、 1) で得られた 3— (1—ベンジル— 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ピリジン—2 _カルボン酸を用いる以外は実施例 5に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

3) 1— （2, 4—ジフルォロベンジル） — N— (3— [3—ォキソスピロ [4ーァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] ] — 1—ィルプ口ピル） — D—プロリンアミド

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] ·塩酸塩の代わりに、 2) で得られた 3—ォキソスピロ [4—ァザイソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4' ーピペリジン] '塩酸塩を用いる他は実施例 2に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) (5 : 1. 61— 1. 95 (7 H, m) ， 2. 16-2. 30 (3H, m) , 2. 32- 2. 44 (lH， m) , 2. 46-2. 61 (4H， m) , 2. 87 - 2. 99 (3H， m) , 3. 13— 3. 22 (1H, m) , 3. 27 - 3. 36 (2H, m) ， 3. 47 (1H， d， J = 12. 5Hz) , 3. 92 ( 1 H， d， J = 12. 6Hz) ， 6. 78— 6. 89 (2H， m) , 7. 19-7. 28 ( 1 H, m) , 7. 52 - 7. 58 (2 H, m) , 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 1. 3 1Hz) , 8. 8 7— 8. 9 0 ( 1 H, m)

ES I—MS F o u n d ： m/ z 48 5. 2 [M + H] + 実施例 1 3

1一 (2, 4—ジフルォロベンジル） — N— (3 - [3—ォキソスピロ [5—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ] 一 1—ィルプロピル 1 ) 一 D_プロリンアミドの合成

1) 4- ( 1 _ベンジル— 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ニコチン酸窒素雰囲気下、ニコチン酸 5. 0 0 gのテトラヒドロフラン 2 60m 1溶液に

2, 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン 1 0. 3m 1を加え _ 5 O まで冷却後、反応液に 1. 54M n—ブチルリチウム Zへキサン溶液 6 6m 1を反応液が— 50 を保つように 2 5分かけて滴下し、 _ 5 0 にて 1時間攪拌した。更に、 1一べンジルー 4—ピぺリドン 1 0. 00 gのテトラヒドロフラン 30m l 溶液を、反応液が— 5 0 を保つように滴下し、その後— 5 で 30分攪拌した。反応液に水 1 2 0m lを加え室温まで昇温後、反応液に酢酸ェチル 1 0 0m 1を加え水で抽出した。水層を酢酸ェチルで洗浄後、水層を 6 N—塩酸 2 6 m 1 を加えて液性を酸性とし、室温で 5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムを 2 5 g加えて液性をアルカリ性とし、反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [はじめにクロ口ホルム Z メタノール = 1 00/1で溶出し、続いてクロ口ホルム Zメタノール = 1 00/2 で溶出した。 ] にて分離精製し、表題化合物 5. 1 8 gを得た。

2) 3—ォキソスピロ [5—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ·塩酸塩

3 - (1 _ベンジルー 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）イソニコチン酸の代わりに、 1) で得られた 4— (1一ベンジル— 4—ヒドロキシピペリジン— 4一ィル）ニコチン酸を用いる以外は実施例 5に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。 3) 1— （2， 4—ジフルォロベンジル）一N— （3— [3—ォキソスピロ [5—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ] — 1—ィルプ口ピル 1 ) — D—プロリンアミド

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] '塩酸塩の代わりに 1) で得られた 3—ォキソスピロ [5—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ·塩酸塩を用いる他は実施例 2に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) (5 : 1. 55— 1. 94 (8H, m) ， 2. 13-2. 57 (6H, m) ， 2. 87— 3. 01 (3H， m) , 3. 14-3. 63 (5H, m) ， 3. 92 (1H， d， J = 13. 2Hz) , 6. 78- 6. 90 (2H, m) , 7. 18— 7. 36 (2H, m) , 7. 51— 7. 58 (1H, m) , 8. 85 ( 1 H， d， J = 5. 42Hz) , 9. 15 ( 1 H， s)

ES I— MS Found ： / z 485. 2 [M + H] + 実施例 14

1 - (2, 4—ジフルォロベンジル）一 N— [3—スピロ [7—メチルイソベンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] _ 1—ィルプロピル] — D—プロリンアミドの合成

1) 1_ベンジルー 4— [2- (ヒドロキシメチル） —6—メチルフエニル] ピペリジン— 4—オール

窒素雰囲気下、 2—ブロモ— 3—メチル安息香酸 5. 33 gのテトラヒドロフラン 100m 1の溶液を O :まで冷却後、反応液に水素化リチウムアルミニウム 3. 00gをゆっくり加え、反応液が 0でを保つように 2時間攪拌した。水 20 m 1を徐々に加える事で反応を停止し、その後、飽和ロッシエル塩（酒石酸ナトリウムカリウム四水和物）水溶液 100mlを加え、室温にて 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン 1 50m lに溶解させ、この溶液を— 78^まで冷却後、反応液に 1. 54M n—ブチルリチウム Zへキサン溶液 25m 1を滴下し、一 78 を保つように 3 0分攪拌した。その後、 1—ベンジルー 4—ピぺリドン 3. 79 gのテトラヒド口フラン 50ml溶液を、反応液が一 78でを保つように滴下し、その後室温まで緩やかに昇温して、更に 1. 5時間攪拌した。次いで反応液に水を加え、酢酸ェチル抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [はじめに n—へキサン Z酢酸ェチル = 1/1で溶出し、続いてクロ口ホルム/メタノール = 4/1で溶出した。 ] にて分離精製し、表題化合物を得た。

2) N—べンジルースピロ [7—メチルイソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4， - ピぺリジン]

1) で得られた 1—ベンジルー 4 _ [2 - (ヒドロキシメチル）ー6—メチルフエニル] ピぺリジン— 4—オール 1. 58 gのクロ口ホルム 10m 1溶液にトリエチルァミン lm 1、塩化トルエンスルホニル 3 g及びジメチルァミノピリジン 500mgを順次加え、クロ口ホルム溶液を室温で 2時間攪拌した。その後、反応液に水 1 Om 1を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー [n—へキサン Z酢酸ェチル =3/1] にて分離精製し、表題化合物 55 9. 5mgを得た。

3) スピロ [7—メチルイソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] · 塩酸塩

2) で得られた N—ベンジルースピロ [7—メチルイソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4， —ピペリジン] 559. 5mgのメタノール 5m 1溶液に水酸化パラジゥムを 20mg加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。水酸化パラジウムを濾別して、濾液を減圧留去し、得られた残渣に 4N—塩酸/ジォキサン 0. 5 mlを加えて室温で 10分間攪拌した。次いで反応液を濃縮することにより表題化合物 464. 9 mgを淡黄色アモルファスとして得た。

4) 1— (2, 4—ジフルォロベンジル）一 N— [3—スピロ [7—メチルイソベンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] — 1ーィルプロピル] 一 D— プロリンアミドスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] '塩酸塩の代わりに、 2) で得られたスピロ [ 7—メチルイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] '塩酸塩を用いる他は実施例 2に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 61 - 1. 95 (7Η, m ) ， 2. 16-2. 58 (l lH， m) ， 2. 82 - 3. 02 (3H, m) ， 3. 1 1— 3. 2 1 (1H, m) , 3. 22 - 3. 38 (2H, m) , 3. 47 (1 H, d， J = 12. 9Hz) ， 3. 90 ( 1 H, d， J = 12. 6Hz) , 5. 02 (2H, s) ， 6. 25-6. 91 (2H, m) , 6. 98— 7. 09 (2 H, m) , 7. 12- 7. 31 (2H, m) , 7. 48— 7. 58 ( 1 H， m) E S I -MS Found ： m/ z 484. 2 [M + H] + 実施例 15

1— (2, 4ージフルォロベンジル）一 N— [3—スピロ [7—メチルイソベンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] — 1ーィルプロピル] — D—プロリンアミドの合成

2—ブロモ— 3—メチル安息香酸の代わりに 2_ブロモ _4—メチル安息香酸を用いる他は実施例 14に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 6 3 - 2. 06 (8 Η, m) , 2. 16-2. 53 (1 OH, m) , 2. 81— 3. 00 (3H， m) ， 3. 12- 3. 41 (3H， m) ， 3. 47 (1H, d, J = 12. 9Hz) ， 3. 9 1 (1H, d, J = 12. 9Hz) ， 5. 02 (2H, s) , 6. 77— 6. 90 (3H, m) ， 7. 08 (2H, m) , 7. 1 9 - 7. 28 (1 H, m) , 7. 56 - 7. 66 ( 1 H, m)

ES I—MS Found ： / z 484. 2, [M + H] + 実施例 16

1— (2 —ジフルォロベンジル） —N— [3—スピロ [5—メチルイソベンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] — 1—ィルプロピル] — D—プロリンアミドの合成

2—プロモー 3—メチル安息香酸の代わりに 2—プロモー 5—メチル安息香酸を用いる他は実施例 14に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 60— 2. 07 (9Η, m) , 2. 14-2. 53 (9H, m) , 2. 31— 3. 01 (3H， m) , 3.

12-3. 41 (3H, m) ， 3. 47 ( 1 H, d， J = 12. 5Hz) , 3.

91 (1H, d, J = 12. 9Hz) , 5. 02 (2H， s) , 6. 78— 6. 90 (2H， m) ， 6. 93— 7. 10 (3H， m) ， 7. 20— 7. 28 ( 1 H, m) , 7. 55 - 7. 65 (1H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 484. 3, [M + H] + 実施例 17

1一 (2, 4—ジフルォロベンジル） _N_ [3 - [3—ォキソスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] ] ] — 1—ィルプロピル）一 D— プロリンアミドの合成

1) 3— [3—才キソスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピベリジン] ] _ 1—ィルプロパン— 1—ァミン

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] '塩酸塩の代わりに 3—ォキソスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] · 塩酸塩（US 3686 186号に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

2) 1 - (2， 4—ジフルォロベンジル）一 N— (3— [3—才キソスピロ [ィソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] ] ] — 1—ィルプロピル）一

D—プロリンアミド

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] ー 1—ィルプロパン— 1ーァミンの代わりに、 1) で得られた 3— [3—ォキソスピロ [ィソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] ] — 1—ィルプロパン一 1— アミンを用いる他は実施例 2に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1H-NMR (3 0 0MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 6 2 - 1. 94 (7 H, m) ， 2. 1 5 - 2. 3 0 (3H, m) , 2. 3 1— 2. 43 ( 1 H, m) , 2. 46 - 2. 58 (4H, m) ， 2. 8 6— 3. 0 1 (3H, m) , 3. 1 3— 3. 2 1 (l H， m) ， 3. 23 - 3. 40 (2H， m) ， 3. 47 (1 H, d， J = 1 2. 5Hz) , 3. 92 ( 1 H, d， J = 1 2. 6Hz) , 6. 7 8— 6. 90 (2H, m) , 7. 1 9— 7. 2 9 ( 1 H, m) , 7. 32 - 7. 3 8 (1 H, m) , 7. 49 - 7. 6 1 (2H, m) , 7. 62— 7. 7 0 (l H， m) ， 7. 84- 7. 9 1 (1 H, m)

ES I— MS F o u n d ： m/ z 484. 4 [M + H] + 実施例 1 8

1一 C (1一メチル _ 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル）メチル] — N— [3—スピロ [7—メチルイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] ] — 1— ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

2, 4ージフルォロベンズアルデヒドの代わりに 1—メチルイミダゾールー 2—カルボキシアルデヒド（J . Me d. Ch em. , 2 2巻、 1 3 9 9— 40 2頁、（1 97 9年）に記載の化合物）を用いる他は実施例 14に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC 1 3) δ 1 H— NMR (30 0MHz, CDC 1 3) d : 1. 2 1 - 1. 3 1 ( 1 H, m) , 1. 5 5— 2. 0 9 ( 1 1 H， m) ， 2. 34- 2. 7 2 (7H, m) , 2. 89 - 3. 0 8 (2H， m) , 3. 1 7 - 3. 3 7 (2H, m) , 3. 64- 3. 78 (1 H, m) ， 3. 8 3 (3H， s) , 4, 2 3 ( 1 H, d, J = 14. 4Hz) , 4. 34— 4. 3 8 (1H, m) ， 5. 02 〈2H, s〉， 6. 93— 7. 38 (6H, m)

ES I— MS F o u n d ： m/z 45 2. 3 [M + H] + 実施例 1 9 1—ベンジル一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピぺリジン] _ 1 _ィルブチル] —D—プロリンアミドの合成

1) 2 - [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィルブチル] — 1 H_イソインドール— 1， 3 (2H) —ジオン

2 - (3—才キソブチル）一 1H_イソインドール— 1， 3 (2H) —ジオン 250mgとスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] '塩酸塩 39 Omgのメタノール 4m 1溶液に、 0. 3 M水素化シァノホウ素ナトリゥム— 1 2塩化亜鉛メタノール溶液 1 1. 5mlを加え、環流条件下 10時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に 1N—塩酸 5mlを注意深く加え、水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、析出した固体を少量のクロ口ホルムで洗浄して、表題化合物 334mgを粗生成物として得た。

2) 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1 Γ ルブタン— 1—ァミン

2— （3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン一 1— ィル] プロピル] — 1H—イソインドール— 1， 3 (2H) —ジオンの代わりに 1) で得られた 2_ [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピぺリジン] — 1—ィルブチル] 一 1H—イソインドール— 1， 3 (2H) —ジオンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を得た。

3) 1—ベンジル一N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， - ピぺリジン] 一 1一ィルブチル] —D—プロリンアミド

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1ーィルプロパン一 1—ァミンの代わりに 2) で得られた 3—スピロ [イソベンゾフランー 1 (3H) ， 4 ' —ピペリジン] — 1—ィルブタン— 1ーァミンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 0. 98— 1. 10 (3Η, m) ， 1. 19- 1. 35 (2H, m) , 1. 41 -2. 05 (6Η, m) ， 2. 12-2. 45 (3H， m) ， 2. 48— 2. 88 (5H， m) ， 3. 00— 3. 1 1 (lH， m) ， 3. 15— 3. 56 (4H， m) , 3. 82— 3. 94 (1 H， m) , 5. 03- 5. 1 1 (2H, m) , 7. 16- 7. 62 (1 OH, m)

ES I— MS Found ： m/ z 448. 4 [M + H] + 実施例 20

1—ベンジル一 N— [ (I RS, 3 SR) _3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] — 1一ィルシクロペンチル] —D—プロリンアミド及び 1—ベンジルー N— [ (1 S, 3RS) _3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) , 4， —ピペリジン一 1 Γルシクロペンチル] — D—プロリンアミドの合成

1) 1一 tert—ブチルジメチルシロキシシクロペンタン— 3—オール

1, 3—シクロペンタンジオール 1. 00 gのジメチルホルムアミド 80m 1 溶液を O :に冷却し、イミダゾール 750mg、 tert—ブチルクロロジメチルシラン 1. 43 gを順次加え、室温まで昇温し同温度にて 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン酢酸ェチル =5 1] にて分離精製し、表題化合物 926mgを無色液体として得た。

2) 3— （tert—ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン— 1一オン

1) で得られた 1一 tert—ブチルジメチルシロキシシクロペンタン一 3—ォール 92 Omgのジメチルスルホキシド 2 Oml溶液にトリェチルァミン 4. 7m 1 , サルファトリオキシド—ピリジン複合体 3. 4 gのジメチルスルホキシド 5 ml溶液を順次加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン酢酸ェチル =10 1] にて分離精製し、表題化合物 766m gを無色液体として得た。

3) 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] _ 1ーィルシクロペンタノール 2) で得られた、 3— (tert—ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン— 1—オン 76 Omgのメタノール 1 Oml溶液にスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] '塩酸塩 900mg、 0. 3 Mシァノ水素化ホウ素ナトリウム一 1 2塩化亜鉛メタノール溶液 16. 7mlを順次加え、室温にて 14時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣に 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物に 5 N—塩酸 1 Omlを加え、室温にて 10時間攪拌した。次いで反応液に 2 N -水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加えて液性をアルカリ性にした後、酢酸ェチルで抽出し、酢酸エヂル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム/メタノール

=100/1] にて分離精製し、表題化合物 39 Omgを無色アモルファスとして得た。

4) 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルシクロペンチルァミン

3) で得られた 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピベリジン] — 1—ィルシクロペン夕ノール 38 Omgのクロ口ホルム 10ml溶液に、トリェチルァミン 0. 39m 1、塩化メタンスルホニル 0. 16mlを順次加え、室温にて 30分攪拌した。反応液に 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出後、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物をジメチルホルムアミド 5m 1に溶解させ、この溶液にアジ化ナトリウム 182mgを加え、 80でにて 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン 8m l、水 lm l混合液に溶解させた後、この溶液にトリフエニルホスフィン 60 Omgを加え、 85 にて 4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、この反応液に 1N—塩酸を加えて液性を酸性にし、反応液をクロ口ホルムで洗浄後、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性にした。この反応混合物をクロ口ホルムで抽出後、クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 33 Omgを無色アモルファスとして得た。

5) 1—ベンジル一 N— [ (1 RS， 3 S R) — 3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] — 1—ィルシクロペンチル] 一 D—プロリンアミド及び 1—ベンジル— N— [ (1 RS, 3RS) —3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4， —ピペリジン一 1一ィルシクロペンチル] —D—プロリンアミド

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1—ァミンの代わりに 4) で得られた 3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1 Γルシクロペンチルァミンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、得られた粗生成物を分取用薄層クロマトダラフィ一 [クロ口ホルムメタノール =20Z1] で分離精製し、低極性画分より便宜上（1 RS， 3 SR) 体を、高極性画分より便宜上（1 RS， 3RS) を得た。ここで（1 RS， 3 SR) 及び（1 RS， 3RS) は、その立体構造が特定されていないために、暫定的につけたものである。従って、表題化合物の（1 R S, 3 SR) 体が（1 RS， 3 RS) 体である場合があり、その場合は、表題化合物の（1 RS, 3 RS) 体が（1 RS， 3 SR) 体となる。以下において、同様である。

1—ベンジル一 N— [ (1 RS， 3 SR) —3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] 一 1—ィルシクロペンチル] —D—プロリンアミ F

1H-NMR (30 OMHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 35-2. 10 (12H, m) , 2. 15-2. 45 (5H， m) ， 2. 60 - 2. 77 (1H, m) ， 2. 86 - 3. 08 (3H, m) , 3. 18 ( 1 H, d d, J = 5. 0, 1 0. 1 H z) , 3. 44- 3. 63 ( 1 H, m) ， 3. 79— 3. 88 ( 1 H, m) , 4. 10-4. 33 (lH， m) , 5. 07 (2H， s) , 7. 02 - 7. 60 (1 OH, m)

E S I -MS Found： m/ z 460. 3 [M + H] + 1—ベンジル一 N— [ (I RS, 3 RS) —3—スピロ [イソべンゾフランー 1 (3H) , 4，ーピペリジン一 1—ィルシクロペンチル] —D—プロリンアミド 1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 33 - 2. 30 (14 H， m) , 2. 34- 2. 48 (3H， m) ， 2. 72-3. 0 1 (3H， m) , 3. 02 - 3. 1 1 (1H， m) ， 3. 18 ( 1 H, dd， J = 5. 3， 10. 2H z) ， 3. 52 (1H， d, J = 12. 9Hz) ， 3. 79 ( 1 H, d, J = 1 2. 9Hz) , 4. 17-4. 32 ( 1 H， m) ， 5. 08 (2H, s) ， 7. 10- 7. 39 (1 OH, m)

ES I— MS Found ： m/ z 460. 3 [M + H] + 実施例 2 1

1—ベンジル一 N— [3— （4， 4, 4—トリフルォロ）一3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルブチル] —D—プロリンアミドの合成

1) 3— (4, 4， 4—トリフルォロ）一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，ーピペリジン] — 1—ィルブタン酸ェチルエステル

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 500mgのジメチルホルムアミド 4m 1溶液にェチル 4, 4, 4_トリフルォロクロトネ一ト 667mg、炭酸カリウム 73 Omgを順次加え、 100 X：にて 30分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン酢酸ェチル =30 /11 にて分離精製し、表題化合物 558mgを無色アモルファスとして得た。 2) 3— (4, 4, 4—トリフルォロ）一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] _ 1—ィルブタン一 1 _オール

1) で得られた 3— （4, 4, 4—トリフルォロ） _3—スピロ [イソべンゾフランー 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルブタン酸ェチルエステル 5 5 Omgのテトラヒドロフラン 1 5m 1溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミ二ゥム 7 Omgを加え、 0 にて 1時間攪拌した。反応液に 1N—水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー

[n—へキサン Z酢酸ェチル =5/1] にて分離精製し、表題化合物 414mg を無色ァモルファスとして得た。

3) 3— (4, 4, 4—トリフルォロ）一 3—スピロ [イソべンゾフランー 1

(3H) , 4' ーピペリジン] — 1 Γルブタン— 1—アジド

2) で得られた 1ーヒドロキシ— 3— （4， 4， 4—トリフルォロ） —3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1ーィルブタン 2 O Omgのテトラヒドロフラン 10ml溶液に、トリフエニルホスフィン 500 mg、 40%ジェチルァゾジカルボキシレート/トルエン溶液 0. 76ml、ジフエニルホスホリルアジド 262mgを順次加え、 0でにて 1. 5時間攪拌した。次いで反応液に 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー [n—へキサン Z酢酸ェチル =3Z1] にて分離精製し、表題化合物 168mgを無色アモルファスとして得た。

4) 3— (4， 4， 4—トリフルォロ）一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルブタン一 1ーァミン

3) で得られた 3— (4， 4， 4—トリフルォロ） —3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1—ィルブタン一 1—アジド 160 mgと 10%パラジウムカーボン 4 Omgをテトラヒドロフラン lm 1に懸濁 · 溶解し、メタノール 2 Omlで希釈し、水素雰囲気下、室温にて 1時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧留去し、表題化合物 158mgを無色ァモルファスとして得た。

5) 1—ベンジル— N— [3— (4, 4, 4—トリフルォロ）一3—スピロ [ィソベンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] 一 1—ィルブチル] — D—プ口リンアミド

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1—ァミンの代わりに、 4) で得られた 3_ (4， 4, 4一トリフルォロ）一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] ― 1—ィルブタン一 1—ァミンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0MHz , CDC 1 3) δ 1. 64 - 1. 9 9 (9Η， m) ， 2. 1 8 - 2. 34 (l H， m) , 2. 3 6— 2. 48 ( 1 H, m) , 2. 6 2 - 2. 7 2 (1H, m) ， 2. 7 5- 2. 94 (2H, m) , 2. 9 5— 3. 1 4 (2H, m) ， 3. 20— 3. 45 (4H, m) ， 3. 5 7 (1H, d, J = 1 2. 9H z) ， 3. 84 ( 1 H， d, J = 1 2. 9) , 5. 0 7 (2 H, s) , 7. 0 3 - 7. 1 6 (l H， m) ， 7. 1 7— 7. 3 9 (8H, m) , 7. 40 - 7. 5 1 ( 1 H, m)

ES I— MS F o un d ： / z 50 2. 2 [M + H] + 実施例 2 2

1—ベンジル一 N— [2—ヒドロキシ一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3

H) , 4' ーピペリジン] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成 1) 1—ァミノ一 3—スピロ [イソべンゾフランー 1 (3H) , 4，一ピベリジン] — 1—ィルプロパン— 2—オール

2 - (ォキシラン _ 2—ィルメチル） _ 1 H—イソインドールー 1， 3 (2

H) —ジオン 5 3 5mg及びスピロ [イソべンゾフラン一 1 ( 3 H) , 4，一ピペリジン] 5 0 Omgのジォキサン 5m 1の溶液を環流条件下、 1 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物 1. 0 2 gを粗生成物として得た。

2) 1—ベンジル一 N— [2—ヒドロキシ一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミド 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロパン一 1ーァミンの代わりに、 1) で得られた 1 _アミノー 3—スピロ [ィソベンゾフラン一 1 (3 H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロパン一 2— オールを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。 1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 70— 2. 34 (1 1 H， m) ， 2. 35 - 2. 48 (2H， m) , 2. 59— 2. 79 ( 1 H, m) , 2. 91— 3. 36 (5H, m) , 3. 39— 3. 74 (3H， m) ， 3. 82-3. 93 (1H, m) , 4. 20— 4. 40 (lH， m) , 5. 02- 5. 1 1 (2 H, m) , 7. 1 5-7. 44 (9H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 450. 1 [M + H] + 実施例 23

1—ベンジル _N— (トランス一 4—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1一^ Γルシクロへキシル） —D—プロリンアミド及び 1一ベンジル一 N— （シス一4—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルシクロへキシル） —D—プロリンアミドの合成

1一（tert—ブトキシカルボニル）一 3—ピロリドンの代わりに 1— (tert— ブトキシカルポニル） _4ーピペリドンを用いる他は、実施例 20に準じて反応を行い、得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー [クロ口ホルムメ夕ノール =9Z1] にて分離精製し、高極性画分より便宜上トランス体を、低極性画分より便宜上シス体を得た。ここでトランス及びシスの名称は、その立体構造が特定されていないために、暫定的につけたものである。

1—ベンジル一 N— (トランス一 4—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4 ' —ピペリジン] — 1一^ Γルシクロへキシル） —D—プロリンアミド

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ 1. 03 - 2. 55 (18 Η, m) ， 2. 59- 2. 93 (4H, m) , 2. 96 - 3. 08 (2Η, m) , 3. 12- 3. 23 (1H, m) , 3. 42— 3. 53 (lH， m) ， 3. 57-3. 90 (2H， m) , 5. 07 (2H, s) , 7. 10— 7. 43 (9H， m) ES I— MS Found ： / z 474. 3 [M + H] +

1—ベンジル一 N— (シス一 4—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，ーピペリジン] — 1 Γルシクロへキシル） —D—プロリンアミド

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 40— 2. 51 ( 18H, m) , 2. 54- 2. 7 1 (2H， m) , 2. 7 5 - 2. 9 2 (2H， m) ， 3. 0 1— 3. 2 8 (2H, m) , 3. 44— 3. 5 6 (l H， m) , 3. 88 -4. 1 0 (2H， m) , 5. 0 7 (2H， s) , 7. 1 0— 7. 3 9 (9H， m) ， 7. 6 2 - 7. 7 5 (1 H, m)

ES I— MS F o u n d ： / z 474. 3 [ + H] + 実施例 24

1一べンジル— N— [2—フルォロ一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4， —ピペリジン] _ 1ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成

1 ) 2—ヒドロキシ一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピぺリジン] — 1—ィルプロパン— 1— (tert—ブトキシカルポニルァミン）

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] 1. 8 0 g、 N- (2, 3—エポキシプロピルフタルイミド） 2. 0 3 を1， 4ージォキサン 2 0m lに溶解し、 1 2 5tにて 4時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣にヒドラジン 1水和物 1. 8m 1、エタノール 80m 1を順次加え、

80 で 6時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を、クロ口ホルムで希釈した。更に濾過、濃縮を繰り返して得られた残渣に、

1， 4—ジォキサン 40m 1、水 40m 1、トリェチルァミン 2. 6m lを順次加え、 Otに冷却後ジ— tert—ブチルジカーボネート 2. 40 g加えた。この混合液を 1時間攪拌して得られた生成物を酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 [クロ口ホルムノメタノール = 2 0/1] で精製し、表題化合物 1.

9 gを得た。

2) 2—フルオロー 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] _ 1ーィルプロパン一 1一（tert—ブトキシカルボニルァミン）

1) で得られた 2—ヒドロキシ— 3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1 _ (tert—ブトキシカルボニルアミン） 2 1 Omgを塩化メチレン 5. Om l、ピリジン 0. 2 5m lの混合溶媒に溶解し、この混合液に 0でにてジェチルアミノサルファートリフルオラィド 0. 16mlを滴下した。反応混合物を室温まで昇温して 2時間攪拌後、飽和重曹水を加えて反応を停止させ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層ク口マトグラフィ— [酢酸ェチルズ n—へキサン = 1 1 ]で精製し、表題化合物 2 Omgを得た。

3) 2—フルオロー 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1—ァミン · 2塩酸塩

2) で得られた 2—フルオロー 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] 一 1—ィルプロパン— 1一（tert—ブトキシカルポニルアミン）を 1. 5m 1の 4N—塩酸 Zジォキサン溶液に溶解し、得られた溶液を 2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮して、表題化合物 2 Omgを得た。

4) 1—ベンジル一 N— [2—フルォロ一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1ィルプロピル] —D—プロリンアミド

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] _ 1 _イリレプロパン一 1—ァミンの代わりに、 3) で得られた 2—フルオロー 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4 ' —ピペリジン] — 1—ィルプロパン一 1 _ァミン * 2塩酸塩を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 85— 2. 70 (8H， m ) , 3. 28 - 3. 78 (1 OH, m) ， 4. 28— 4. 52 (3H, m) ， 4. 90 - 5. 38 (3H， m) , 7. 20 - 7. 38 (4H， m) ， 7. 41— 7. 61 (5H, m) ， 8. 79 (1H， t , J = 8. 7Hz)

E S I -MS Found ： m/ z 452. 2 [M + H] + 実施例 25

1—ベンジル一 N— (1, 1—ジメチル一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合座

1 - (tert—ブトキシカルボニル）一 4ーピペリドンの代わりに tert—ブチルー 1， 1一ジメチルー 3—ォキソプロピル力ルバメート（W096Z2299 7号に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 20に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 29 (3H， s) , 1. 3 3 (3H, s) , 1. 76 - 2. 05 (10H, m) ， 2. 1 5— 2. 45 (6 H， m) , 2. 86 (2H, b r d, J = 10Hz) , 3. 05 (2H， m) , 3. 48 (1H， d, J = 1 5Hz) , 3. 86 ( 1 H, d, J = 15Hz) , 5. 06 (2H, s) ， 7. 08-7. 41 (9H， m)

ES I— MS Found ： m/ z 462. 3 [M + H] + 実施例 26

N- (1, ジメチル _ 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ピぺリジン] — 1—ィルプロピル） _ 1 _ [ (1—メチル— 1 H—イミダゾ一ル _2—ィル）メチル] —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1—メチルイミダゾール— 2—カルボキシアルデヒドを用いる他は実施例 2 5に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 30 (3H， s) ， 1. 3 3 (3H, s) , 1. 72 - 2. 03 (l lH， m) ， 2. 12-2. 60 (5 H， m) ， 2. 88 (2H, b r s) , 3. 08 (2H， m) ， 3. 66 (3H， s) ， 3. 68 (1H， m) , 3. 86 (1H， d， J = 15Hz) , 5. 06 (2H， s) , 6. 82 (1H， s) ， 6. 95 ( 1 H, s) ， 7. 08— 7. 50 (4H, m)

ES I— MS Found ： m/z 466. 3 [M + H] + 実施例 27

1 - [ (1—メチル— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] — N [1—メチルー 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成 tert—ブチル— 1 , 1一ジメチルー 3—ォキソプロピル力ルバメートの代わりに tert—ブチル— 1—メチル— 3—ォキソプロピル力ルバメート（J. P r a k t . Ch em. /Ch em. — Z t g. ， 339巻（1) ， 96— 97頁、（1 997年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は、実施例 25に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) <5 ： 1. 10— 1. 20 (3H, m) , 1. 65 - 2. 25 (9H, m) , 2. 26 - 2. 90 (9H， m) ， 3. 1 0- 3. 23 (2H， m) ， 3. 67 - 3. 95 (4H, m) ， 4. 03 (2 H, s) , 5. 06 (2H, s) , 6. 82 - 7. 50 (6H， m)

E S I -MS Found ： / z 452. 3 [M + H] + 実施例 28

1—ベンジル一 N_ [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，ーピぺリジン] 一 1—ィルプロピル）ピぺリジン— 2—カルボキサミドの合成

N- (tert—ブトキシカルボニル） —D—プロリンの代わりに 1 _ (tert—ブトキシカルポニル）一 2—ピペリジンカルボン酸を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ 1. 40— 1. 90 (8 Η, m) ， 1. 92-2. 1 3 (4H， m) ， 2. 30- 2. 55 (4H， m) , 2. 78- 3. 00 (4H, m) ， 3. 18 ( 1 H, d， J = 13. 5Hz) ， 3. 22 - 3. 37 (lH， m) ， 3. 42 - 3. 55 (2H, m) , 3. 88 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz) , 5. 06 (2H, s) ， 7. 00 - 7. 06 ( 1 H, m) , 7. 15-7. 40 (9H, m)

ES I— MS Found ： / z 448. 3 [M + H] + 実施例 29

(4R) — 1—べンジルー 4ーヒドロキシ一 N— (3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1 Γルプロピル） —D—プロリンアミドの合成 N— (tert—ブトキシカルボニル） —D—プロリンの代わりに N— （tert—ブトキシカルボニル）一4R—ヒドロキシ— D—プロリン（J . Me d. Ch e m. ， 34巻（9) , 2 7 8 7— 97頁、（1 9 9 1年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1H-NMR (30 0 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 7 2— 1. 88 (4Η， m) , 1. 90 - 2. 2 2 (3H， m) ， 2. 40 - 2. 80 (7H， m) , 2. 9 6 - 3. 46 (6H, m) ， 3. 6 1 (1 H， d， J = 1 3. 2Hz) ， 3.

8 9 ( 1 H, d, J = 1 3. 2Hz) , 4. 34 ( 1 H, t , J =4. 5Hz) , 5. 0 6 (2H， s) , 7. 1 0— 7. 38 (9H， m) ， 7. 7 5— 7. 8 5

(1 H, b r s)

E S I — MS F o un d ： m/ z 450. 2 [M + H] + 実施例 30

1一ベンジル一 N— [3—スピロ（1 H—インデン一 1， 4，一ピペリジン）一 1ーィルプロピル] —L—プロリンアミドの合成

N— (tert—ブトキシカルボニル） —D—プロリンの代わりに N_ (tert—ブトキシカルボニル） — L—プロリンを用いる他は実施例 9に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 0 MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 3 5 (2H, d， J = 1 2. 2Hz) , 1. 7 1 - 1. 9 1 (5H， m) , 2. 1 5— 2. 43 (6H， m) ， 2. 5 1 (2H, t , J = 6. 9Hz) ， 2. 98— 3. 0 9 (3H, m) , 3. 1 9 - 3. 40 (3H， m) ， 3. 5 2 (1H, d, J = 1 3. 2Hz) , 3.

9 0 ( 1 H, d, J = 3. 9Hz) , 6. 74 ( 1 H， d, J = 5. 6Hz) ， 6. 8 1 (1 H, d, J = 5. 6Hz) , 7. 1 7— 7. 3 8 (9H， m) , 7.

6 3 (1H, b r s)

ES I - MS F o u n d ： / z 430. 3 [M + H] + 実施例 3 1 (4 S) — 1—ベンジル一 4—ヒドロキシ一 N— （3—スピロ [イソベンゾフランー 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

N- (tert—ブトキシカルボニル） —D—プロリンの代わりに N— (tert—ブトキシカルポニル）一（4 S) —ヒドロキシ—D_プロリンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 70— 1. 78 (4Η, m) , 1. 93 - 2. 07 (3H， m) ， 2. 2 1 -2. 31 ( 1 H, m) , 2. 35- 2. 80 (5H, m) , 2. 81— 2. 89 (2H, m) ， 3. 18— 3. 40 (3H, m) ， 3. 54 ( 1 H, t , J = 8. 2Hz) , 3. 63 (1H, d， J = 1 3. 0Hz) ， 3. 9 1 ( 1 H, d, J = 1 3. 0Hz) , 4. 3 3 -4. 39 (1H， m) ， 5. 05 (2H, s) ， 7. 02— 7. 05 ( 1 H， m) ， 7. 20 - 7. 38 (8H, m) , 7. 53— 7. 59 ( 1 H, m) ES I— MS Found ： / z 450. 3 [M + H] + 実施例 32

1—ベンジル一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピぺリジン] — 1—ィル] プロピル] ― (2 S) —ァゼチジンアミドの合成

N— （tert—ブトキシカルボニル） —D—プロリンの代わりに（2 S) -N- (tert—ブトキシカルポ二ル） — 1, 2 _ァゼチジンカルボン酸を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) (5 : 0. 8-2. 12 (8H， m) ， 2. 33- 2. 50 (4H， m) , 2. 80— 3. 75 (9H, m) , 5. 07 (2H， s) ， 7. 00- 7. 45 (1 OH. m)

ES I— MS Found ： m/ z 420. 2 [M + H] + 実施例 33

(4 S) — 1—ベンジル _ 4—メトキシ一 N_ (3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

N- (tert—ブトキシカルポニル） —D—プロリンの代わりに N_ (tert—ブトキシカルボニル） ― （4 S) —メトキシ— D—プロリン（W092Z181 5 6号に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 66— 2. 03 (8Η， m) , 2. 28 - 2. 53 (5H， m) , 2. 78— 2. 89 (2H, m) , 3. 1 7 -3. 60 (5H， m) ， 3. 27 (3H, s) , 3. 82— 3. 95 (2 H, m) , 5. 06 (2H， s) , 6. 98— 7. 05 (1 H, m) ， 7. 1 6 - 7. 39 (8H， m) ， 7. 48— 7. 56 ( 1 H, b r s)

ES I— MS Found ： / z 464. 2 [M + H] + 実施例 34

1— (2, 4ージフルォロベンジル）一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，ーピペリジン] — 1ーィルプロピル）一2， 5—ジヒドロ一 1 H—ピロ一ルー 2—カルボキサミドの合成

1) N- (tert—ブトキシカルポニル）一 2， 5—デヒドロ— DL—プロリン DL—デヒドロプロリン 2. 00 gのテトラヒドロフラン溶液 25m 1に 4

N—水酸化ナトリウム水溶液 5mし tert—ブトキシジカーボネート 3. 50 g を順次加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 6 N—塩酸により中和し、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物 4. 0 gを得た。

2) 1— (2, 4—ジフルォロベンジル） —N— (3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] — 1ーィルプロピル）一 2， 5—ジヒド口 _ 1H—ピロール— 2—カルボキサミド

N- (tert—ブトキシカルボニル） —D—プロリンの代わりに 1) で得られた N- (tert—ブトキシカルボニル）一 2, 5—ジヒドロ— DL—プロリンを用いる他は実施例 2に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 74- 1. 79 (4H， m ) , 1. 8 5 - 2. 1 0 (4H, m) , 2. 40— 2. 6 5 (3H, m) , 2. 88 (2H， b r s) ， 3. 20— 3. 48 (3H， m) , 3. 70 (2H, m ) ， 3. 96 (1 H, d， J = 1 2Hz) , 4. 1 8 (1 H， b r s) , 5. 0 8 (2H， s ) , 5. 80 (2H, d d, J = 2, 9Hz) ， 6. 80— 7. 6 3 (7H, m)

ES I— MS F o un d ： m/ z 46 8. 2 [M + H] + 実施例 3 5

(4 S) - 1 - (2, 4—ジフルォロベンジル）一 4ーヒドロキシ— N— (3— スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—イリレプロピル）一 D—プロリンアミドの合成

N- (tert—ブトキシカルボニル） —D—プロリンの代わりに N— （tert—ブトキシカルボニル）一（4 S) —ヒドロキシ— D—プロリンを用いる他は実施例

2に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0 MH z , CDC 1 3) 6 ： 1. 7 4— 1. 8 1 (5H, m) , 1. 94- 2. 08 (3Η, m) , 2. 2 2 - 2. 3 2 (1H, m) , 2.

3 6 - 2. 54 (5H， m) , 2. 8 0— 2. 8 9 (2H， m) ， 3. 1 9— 3.

42 (3H, m) ， 3. 5 1 (1H, t, J = 8. 3Hz) , 3. 5 9 ( 1 H, d， J = 1 2. 8H z ) , 3. 9 5 ( 1 H, d， J = 1 2. 8 Hz) , 4. 3 2 -4. 40 ( 1 H, m) , 5. 0 7 (2H, s) , 6. 8 1— 6. 9 1 (2H, m) ， 7. 0 7 - 7. 1 0 (1H, m) , 7. 2 0 - 7. 28 (3H， m) ， 7.

5 8 - 7. 62 (1 H, m)

E S I— MS F o u n d ： m/ z 486. 2 [M + H] + 実施例 36

(4R) -4- (ァセトキシ） — 1—ベンジル一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）一 D—プロリンアミドの合成

実施例 3 1で得られた化合物 50mg、酢酸 1 3m l、トリフエニルホスフィン 32mgをテトラヒドロフランに溶解させ、この溶液にジイソプロピルァゾジカルポキシレート 25 m 1を加え、室温にて 12時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム/メタノール =50/1] にて分離精製し、表題化合物 17. 6mgを白色固体として得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 70— 1. 82 (4Η， m) ， 1. 94-2. 10 (3H， m) , 1. 96 (3H， s) ， 2. 12-2. 32 (lH， m) , 2. 38— 2. 70 (6H, m) ， 2. 82-2. 95 (2 H， m) ， 3. 08- 3. 16 ( 1 H, m) , 3. 20- 3. 42 (3H， m) ， 3. 51 (1H， d, J = 12. 9Hz) , 3. 90 ( 1 H, d， J = 12. 9 Hz) , 5. 07 (2H， s) ， 5. 15— 5. 62 (1H, m) ， 7. 05— 7. 13 (lH， m) ， 7. 1 7- 7. 40 (8H， m) ， 7. 52— 7. 62 (1H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 492. 2 [M + H] + 実施例 37

(4 S) -4- (ァセチルァミノ） — 1一べンジル— N_ (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] _ 1ーィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

実施例 29で得られた化合物 13mgのテトラヒドロフラン溶液 0. 3m lに窒素雰囲気下、トリェチルァミン 6. 2 m 1、塩化メタンスルホニル 3. 4 m l を順次加え室温にて 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をジメチルホルムアミド 0. 3m lで溶解した。その溶液に窒素雰囲気下、アジ化ナトリウム 1 1. 3mg、ヨウ化ナトリウム 1 mgを加えた後、 8 にて 2時間攪拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後減圧乾燥して得られた残渣を、含水（10%) テトラヒドロフラン 0. 3mlに溶解した。この混合溶液に、窒素雰囲気下室温で、トリフエ二ルホスフィン 1 Omgを加えた後、 70 にて 1時間攪拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を無水酢酸 lm l及びピリジン 2 m 1の混合溶液に溶解し、この混合溶液を室温で 1時間攪拌した。無水酢酸、ピリジンを減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ― [クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 1] にて分離精製し、表題化合物 1. 8m gを得た。

1 H-NMR (3 0 0MHz , CDC 1 3) 6 ： 0. 8 1— 1. 8 5 (8H, m) ， 1. 90 - 3. 3 5 (1 2H, m) , 2. 6 2 (3Η, s) ， 3. 60 - 3. 8 5 (2Η， m) ， 4. 4 5— 4. 5 5 ( 1 H, m) ， 5. 0 7 (2 H, s) ， 5. 3 2 - 5. 40 ( 1 H， m) , 7. 1 0— 7. 60 (9H, m) ES I— MS F o un d ： / z 49 1. 2 [M + H] + 実施例 38

(4R) — 1—ベンジル _4— (メチルスルフォニル） — N— （3—スピロ [ィソベンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1 fルプロピル）一 D— プロリンアミドの合成

実施例 3 1で得られた化合物 6 5mgのテトラヒドロフラン溶液 lm 1に氷冷下にてトリェチルァミン 0. 048m 1、塩化メタンスルホニル 0. 0 1 4m l を順次加え、 1 5分間攪拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧留去して得られた残渣を、ジメチルホルムアミド lm 1に溶解させた。この溶液にナトリウムチォメチレート 3 Omgを加え、 6 0でで 1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をァセトニトリル溶液 1 m 1溶解させ、次いで蒸留水 lm l、モルホリン— N—ォキシド 7 7mgを順次加え、四酸化オスミウム 2 Omgを加えて室温で 1時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム 8 Omgを加えて 30分間攪拌後、反応液を水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール = 1 0/1] にて分離精製し表題化合物 2 1. 2mgを淡黄色固体として得た。 1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 73— 1. 85 (8 H, m) ， 2. 00 (2H， m) , 2. 35 - 2. 62 (4H， m) ， 2. 68- 2. 85 (3H， m) ， 2. 88 (3H， s) ， 3. 28— 3. 60 (5H, m) , 3. 99 (1H， d， J = 16. 0Hz) ， 5. 06 (2H, s) ， 7. 10— 7. 40 (9H， m)

ES I -MS Found ： m/ z 5 12. 2 [M + H] + 実施例 39

(4 R) — 1—ベンジル一 4—フルオロー N— (3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] _ 1 Γルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

実施例 3 1で得られた化合物 7 lmgのジクロロメタン溶液 lm 1に氷冷下ジェチルアミノサルファートリフルオリド 0. 043m lを加え、 30分間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール = 10 1] にて分離精製し、表題化合物 14. Omgを白色固体として得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) 6 1. 70— 1. 80 ( 5 H, m) ， 1. 90-2. 10 (4H， m) ， 2. 35— 2. 50 (6H， m) ， 2. 55 - 2. 70 (2H, m) , 2. 85 (2H, b r s) , 3. 10— 3. 99 (4H, m) , 5. 06 (2H, s) ， 7. 00— 7. 50 (9H， m)

ES I - MS Found ： m/ z 452. 3 [M + H] + 実施例 40

1一ベンジル一 4—ォキソ一N— (3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] _ 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

実施例 3 1で得られた化合物 99mgのジメチルスルホキシド溶液 0. 24m 1にトリエチルァミン 0. 3 1m l、サルファートリオキシド—ピリジン錯体 7 4mgを順次加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム/メタノール = 15ノ1] にて分離精製し、表題化合物 83. 5mgを無色油状物質として得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 7 1— 2. 10 (7 Η, m) ， 2. 35 - 2. 55 (5H， m) ， 2. 80— 2. 90 (3H， m) ， 2. 87 (1H, d, J = 12Hz) , 3. 30— 3. 6 1 (6H, m) , 5. 05 (2H, s ) ， 6. 95 ( 1 H, d， J = 6Hz) , 7. 27 - 7. 40 (7H， m) ， 7. 62 (1H， b r s)

ES I—MS Found ： / z 448. 3 [M + H] + 実施例 41

1—ベンジル一 4—ヒドロキシ一 4一メチル一N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル）一D—プロリンァミドの合成

実施例 40で得られた化合物 42mgのテトラヒドロフラン溶液 lm 1に、氷冷下メチルマグネシウムプロミド/テトラヒドロフラン溶液（Imo lZ l) 0. 1 13m lを加え、 2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロロホルムノメタノール =9/1] にて分離精製し、表題化合物 1 1. lmgを無色油状物質として得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 75 (3H， s) ， 1. 7 0-2. 1 0 (1 OH, m) , 2. 30— 2. 50 (4H, m) , 2. 64 (1 H, d, J = 9Hz) ， 2. 84 (1H， b r s) ， 3. 05 (1H， d, J = 9Hz) , 3. 22 - 3. 40 (2H， m) , 3. 65 (2H, m) , 3. 9 1 (1 H, d, J = 12Hz) , 5. 07 (2H， s) ， 7. 05— 7. 60 (9 H， m)

ES I—MS Found ： m/ z 464. 3 [M + H] + 実施例 42

(4R) -4- (ァセチルァミノ） — 1—ベンジル— N— (3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロピル） — D—プロリンアミドの合成

出発物質として（4R) — 1—ベンジル— 4—ヒドロキシー N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] 一 1ーィルプロピル）一 D—プロリンアミドの代わりに、実施例 3 1で得られた（4 S) — 1 _ベンジルー 4—ヒドロキシ一N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル）一 D_プロリンアミドを用いる他は、実施例 37に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) (5 : 0. 8 1— 1. 85 (8H， m ) , 1. 90— 3. 35 (12H, m) , 2. 62 (3H, s) , 3. 60- 3. 85 (2H, m) , 4. 45— 4. 55 ( 1 H， m) ， 5. 07 (2H, s) , 5. 32 - 5. 40 (lH， m) ， 7. 10— 7. 60 (9H, m)

ES I— MS Found ： / z 49 1. 2 [M+ l] + 実施例 43

1—ベンジル一 4， 4—ジフルオロー N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合実施例 40で得られた化合物 38 mgのジクロロメタン溶媒 2m 1に、室温にてジェチルアミノサルファートリフルオリド 0. 068m lを加え、 7時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムメタノール = 15Z1] にて分離精製し、表題化合物 14. 4mgを無色固体として得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) 6 1. 74- 1. 7 9 (4H, m) , 1. 99 (2H, d t , J = 2, 9Hz) , 2. 25- 2. 90 (1 1 Η, m) , 3. 35 - 3. 55 (4H， m) ， 3. 94 ( 1 H, d, J = 12Hz) ， 5. 06 (2H, s) , 7. 00 - 7. 55 (9H， m)

ES I— MS Found ： / z 470. 3 [M + H] + 実施例 44

1— (2, 4—ジフルォロベンジル）一4—ォキソ一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロピル） — D—プロリンアミドの合成

(4 S) _ 1—ベンジル一 4ヒドロキシ一N— (3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの代わりに、実施例 35で得られた（4S) - 1 - (2, 4—ジフルォロベンジル）ー4ヒドロキシー N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] _ 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドを用いる他は実施例 40に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ 1. 74— 1. 8 1 (7 Η, m) ， 1. 93 (1H， t , J = 1 5Hz) , 2. 35— 2. 62 (5H， m) ， 2. 85-2. 91 (3H， m) ， 3. 32— 3. 60 (5H， m) ， 4. 09 (1H, d, J = 1 5Hz) ， 5. 06 (2H, s) , 6. 86 - 7. 30 (6 H, m) , 7. 60 (1H, b r s)

ES I— MS Found ： m/ z 484. 1 [M + H] + 実施例 45

1— (2, 4—ジフルォロベンジル） — 4—ヒドロキシ— 4—メチルー N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） — D—プロリンアミドの合成

1 _ベンジル一 4—ォキソ一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4， —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの代わりに実施例 44で得られた 1— (2， 4ージフルォロベンジル） —4—ォキソ一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1 _ ィルプロピル] _D—プロリンアミドを用いる他は、実施例 41に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 36 (3Η, s， Me) , 1. 77 - 1. 90 (5H， m) ， 2. 04 (2H， b r t , J = 15H z) , 2. 12 -2. 55 (6H, m) ， 2. 63 ( 1 H， d, J = 1 2Hz) ， 2. 90 (3H, m) , 3. 3 1 ( 2 H， m) ， 3. 60 (2H, m) , 3. 95 (1 H, d, J = 12Hz) , 5. 07 (2H， m) , 6. 83— 7. 65 (7 H, m)

ES I—MS Found ： m/ z 500. 2 [M + H] + 実施例 46

(4R) - 1 - (2, 4ージフルォロベンジル） —4—フルオロー N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D_プロリンアミドの合成

(4 S) — 1—ベンジルー 4—ヒドロキシ— N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1ーィルプロピル）一D—プロリンァミドの代わりに、実施例 35で得られた（4S) - 1 - (2, 4—ジフルォ口べンジル）一 4—ヒドロキシ—N— (3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' ーピペリジン] 一 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドを用いる他は実施例 39に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) 6 ： 1. 70 - 1. 83 (4H， m) ， 1. 90-2. 10 (3H， m) ， 2. 34-2. 5 1 (5H， m) , 2. 86 (2H, b r d, J = 12Hz) ， 3. 10-3. 99 (9H, m) , 5. 07 (2H, s) ， 6. 78 - 7. 59 (7H, m)

ES I—MS Found ： / z 488. 2 [M + H] + 実施例 47

1— (2, 4—フルォロベンジル）ー4， 4—ジフルオロー N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4'—ーピペリジン] ィルプロピル）一 D—プロリンアミドの合成

1—ベンジル一 4一ォキソ一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4，一ピペリジン] — 1ーィルプロピル） —D—プロリンアミド 1—ベンジル— 4一ォキソ—の代わりに実施例 44で得られた 1— (2， 4一フルォ口べンジル）一 4—ォキソ一N- (3—スピロ [イソべンゾフランー 1 (3H) , 4， —ピペリジン] 一 1ーィルプロピル） —D—プロリンアミドを用いる他は実施例 43に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) <5 ： 1. 60— 1. 78 (6 H, m) , 2. 03 (2H, m) , 2. 20 - 2. 95 (8H， m) , 3. 20-3. 45 (3H, m) ， 3. 50 ( 1 H, d, J = 12Hz) ， 3. 95 ( 1 H, d， J = 12Hz) , 5. 07 (2H, s) ， 6. 80 - 7. 59 (8H, m) ES I— MS Found ： / z 506 [M + H] + 実施例 48

N- (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1— ィルプロピル）一 1 _ (1, 3—チアゾール _ 5—ィルメチル） —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 5—チアゾールカルポキシアルデヒド（Syn t h e s i s, (11) ， 998— 1001頁、（1987年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) (5 : 1. 65-2. 13 (9H， m) ， 2. 15-2. 30 (1H, m) , 2. 34- 2. 55 (5H， m) ， 2.

83 - 2. 95 (2H, m) ， 3. 07— 3. 44 (4H, m) , 3. 75 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz) , 3. 92 (1H, d, J = 13. 5Hz) ， 5.

07 (2H, s) , 7. 06-7. 14 (1 H, m) , 7. 17-7. 34 (3 H， m) ， 7. 46 -7. 55 ( 1 H， m) , 8. 48 (2H, d, J = 7. 5 Hz)

ES I— MS Found ： m/ z 441. 2 [M + H] + 実施例 49

1一（イソチアゾールー 4一ィルメチル） — N— (3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1ーィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 4一イソチアゾールカルボキシアルデヒド（S y n t h. Commun. , 2 5 (9) ， 1 38 3— 9頁、（1 9 9 5年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は、実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0 MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 6 5— 2. 1 2 (9Η, m) ， 2. 14- 2. 30 (1 H, m) ， 2. 36— 2. 5 6 (5H， m) ， 2. 8 3 - 2. 9 7 (2H, m) ， 3. 0 6— 3. 1 6 (lH， m) , 3. 2 2— 3. 42 (3H， m) , 3. 86 (1H， d， J = 1 4. 2Hz) , 4. 0 6 (1H， d, J = 14. 2) , 5. 0 7 (2H, s) ， 7. 08— 7. 1 5 ( 1 H， m) , 7. 1 8 - 7. 3 1 (3H, m) , 7. 45— 7. 54 ( 1 H, m) , 7. 74 (1 H, s) ， 8. 7 8 (1 H， s)

ES I —MS F o u n d ： m/ z 44 1. 2 [M + H] + 実施例 50

1 - C (6—メトキシピリジン— 2—ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] 一 1—ィルプロピル] — D—プ口リンアミドの合成 ·

ベンズアルデヒドの代わりに 6—メトキシ— 2—ピリジンカルボキシアルデヒド（J . O r g. Ch em. , 5 5巻（1) ， 69— 7 3頁、（1 9 9 0年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 0 MHz , CDC 1 3) δ ： 1. 58 - 2. 08 (9Η, m) , 2. 1 6 - 2. 5 7 (6Η, m) , 2. 7 5— 2. 9 0 (2Η, m) , 3. 06 - 3. 1 5 (1 Η, m) , 3. 1 6 - 3. 4 1 (3H, m) , 3. 6 0 (1 H, d, J = 1 3. 5Hz) , 3. 8 6 ( 1 H, d, J = 1 3. 5Hz) , 3. 94 (3H, s) ， 5. 0 6 (2H， s) ， 6. 63 ( 1 H, d, J = 8. 2H z) , 6. 8 3 (1 H, d, J = 7. 2Hz) ， 7. 06— 7. 1 3 ( 1 H, m) ， 7. 1 7 - 7. 30 (3H， m) ， 7. 5 3 ( 1 H, d d, J = 7. 2, 8. 2Hz) ， 7. 88 - 7. 9 8 ( 1 H, m) ,

E S I — MS F o un d ： m/z 46 5. 3 [M + H] + 実施例 5 1

N- [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1一ィルプロピル] — 1— (ピリミジン一 5—ィルメチル）一 D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 5—ピリミジンカルボキシアルデヒド（S yn t h. C ommu n. ， 24巻（2) ， 2 5 3— 6頁、 (1 994年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 60— 2. 04 (9H， m) ， 2. 2 - 2. 54 (6H, m) , 2. 8 1 - 2. 9 2 (2H, m) , 3. 0 1 - 3. 0 9 (l H， m) ， 3. 1 9— 3. 32 (2H, m) , 3. 3 5— 3. 49 (1 H, m) , 3. 54 ( 1 H, d, J = 1 3. 5Hz) , 3. 9 1 (1H， d, J = 1 3. 5Hz) , 5. 06 (2H， s) ， 7. 0 2 - 7. 0 8 ( 1 H, m) ， 7. 1 7 - 7. 2 9 (3H, m) , 7. 4 1 - 7. 5 1 (1H, m) , 8. 7 1 (2H, s) ， 9. 1 6 (1 H， s) ，

ES I — MS F o un d ： m/ z 436. 3 [M + H] + 実施例 5 2

1 - C (2—メトキシピリジン _ 3—ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1—ィルプロピル] — D—プ口リンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2—メトキシ— 3—ピリジンカルボキシアルデヒド（J. Or g. Chem. , 53巻（7) ， 1367— 7 1頁、（1988 年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 64 - 2. 05 (9H, m) , 2. 16-2. 52 (6H, m) , 2. 78 - 2. 89 (2H, m) , 2.

9 1 - 3. 00 (lH， m) ， 3. 12-3. 26 (2H, m) , 3. 37— 3. 52 (2H, m) ， 3. 89 ( 1 H， d， J = 13. 2) , 4. 01 (3H, s) ， 5. 06 (2H, s) , 6. 86 - 6. 92 (lH， m) ， 7. 0 1— 7.

10 (lH， m) ， 7. 16- 7. 30 (3H， m) , 7. 46 -7. 53 (1 H, m) , 7. 78 - 7. 87 (1H， m) , 8. 08— 8. 12 ( 1 H， m)

ES I— MS Found ： / z 465. 3 [M + H] + 実施例 53

1— [ (2 _ォキソー 1， 2—ジヒドロピリジン一 3—ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1ーィルプロピル] — D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 3 _ピリジン力ルポキシアルデヒド（J. He t e r o c yc l . Ch em. , 9巻（1) ， 1

65— 6頁、（1972年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 65 - 2. 09 (9H， m

) , 2. 14-2. 59 (6H， m) ， 2. 83— 2. 94 (2Η, m) , 2.

95 - 3. 04 (1H, m) ， 3. 10— 3. 19 (lH， m) ， 3. 20— 3.

39 (3H， m) , 3. 89 ( 1 H, d， J = 12. 7Hz) ， 5. 05 (2H， s) ， 6. 22 - 6. 30 ( 1 H, m) ， 7. 07 - 7. 42 (7H， m) , 8.

54— 8. 64 (1H， m)

ES I— MS Found ： m/z 451. 3 [M + H] + 実施例 54 1— (1—フエニルェチル） _N— （3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' ーピペリジン] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成ベンズアルデヒドの代わりにァセトフエノンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 35 (3H， d， J = 6. 9Hz) , 1. 55 - 1. 72 (2H, m) ， 1. 74— 2. 20 (8H, m) ,

2. 23 - 2. 37 (lH， m) ， 2. 41 - 263 (4H， m) ， 2. 80—

3. 01 (3H， m) , 3. 32— 3. 44 (3H, m) , 3. 57— 3. 67 (1H, m) ， 5. 07 (2H, s) ， 7. 08— 7. 39 (9H， m) ， 7. 67 - 7. 87 (1 H, m)

ES I—MS Found ： m/ z 448. 2 [M + H] + 実施例 55

1— (2—フルォロベンジル）一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4， —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] 一 D—プロリンアミドの合成ベンズアルデヒドの代わりに 2—フルォロベンズアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 55— 2. 10 (1 OH, m) , 2. 1 5-2. 64 (5H, m) , 2. 86— 3. 06 (3H, m) ， 3. 1 5— 3. 43 (3H， m) ， 3. 45- 3. 52 ( 1 H, m) , 3. 97 ( 1 H， d， J = 1 3. 2Hz) , 5. 06 (2H, s) , 7. 00 - 7. 40 (8 H， m) ， 7. 65- 7. 74 (1H, b r s)

ES I—MS Found ： / z 452. 2 [M + H] + 実施例 56

1 - (3—フルォロベンジル）一N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4' —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成ベンズアルデヒドの代わりに 3 _フルォロベンズアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (3 00MHz, CDC 1 3) δ 1. 6 3— 2. 1 0 (1 0 H， m) , 2. 1 7 - 2. 5 5 (5H， m) ， 2. 82 - 2. 94 (2H, m) , 3. 0 3— 3. 1 1 (1H, m) ， 3. 1 7 - 3. 3 1 (2H， m) ， 3. 2 2— 3. 46 (1H， m) ， 3. 47 - 3. 5 3 (1 H, m) ， 3. 8 7 ( 1 H， d, J = 1 3. 2Hz) , 5. 0 6 (2H, s) , 6. 9 0— 7. 1 0 (4H， m) ， 7. 1 7— 7. 3 5 (4H， m) , 7. 50 - 7. 6 0 ( 1 H， b r s)

ES I — MS F ou n d ： m/z 45 2. 2 [M + H] + 実施例 5 7

1 _ (4—フルォロベンジル） _N_ [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' —ピペリジン] — 1ーィルプロピル] _D—プロリンアミドの合成ベンズアルデヒドの代わりに 4一フルォロベンズアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (3 00MHz , CDC 1 3) δ ： 1. 6 0— 2. 08 (1 OH, m) ， 2. 1 5 - 2. 5 7 (5H, m) , 2. 80— 2. 94 (2H, m) , 2. 9 9 - 3. 0 8 (1 H, m) , 3. 1 3— 3. 43 (3H, m) ， 3. 49 ( 1 h, d， J = 1 3. 2Hz) ， 3. 8 3 ( 1 H， d, J = 1 3. 2Hz) ， 5. 0 7 (2H, s) ， 6. 9 6 - 7. 1 0 (3H, m) , 7. 1 8— 7. 3 2 (5 H, m) , 7. 48 - 7. 5 8 ( 1 H, b r s)

E S I -MS F o un d ： m/ z 45 2. 2 [M + H] + 実施例 5 8

1 - [1 - (2—フルオロフェニル）ェチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] — D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2 _フルォロアセトフエノンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) 6 1. 3 8— 1. 45 (3H, m ) ， 1. 5 5 - 2. 2 5 (1 3H, m) ， 2. 28— 2. 6 7 (4H, m) , 2. 8 3— 3. 0 0 (2H, m) , 3. 24 - 3. 45 (2H, m) , 3. 9 0— 4. 0 0 a nd 4. 1 2 -4. 2 3 ( 1 H， m) ， 5. 0 7 (2H, s) ， 6. 9 8 - 7. 40 (8H， m) ， 7. 6 7 - 7. 80 ( 1 H, b r s)

ES I — MS F o u n d ： m/z 46 6. 3 [M + H] + 実施例 5 9

1 - C (I S *) — 1— (4—フルオロフェニル）ェチル] — N— 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] ― D—プロリンアミド及び 1— [ ( 1 R*) - 1 - (4—フルオロフェニル）ェチル] —N— 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] ― 1—ィルプロピル] _D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 4—フルォロアセトフエノンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー [クロロホルムメタノール =9 1] にて分離精製し、高極性画分より便宜上 S * 体を、低極性画分より便宜上 R*体を得た。ここで S *体及び R*体は、その立体構造が特定されていないために、暫定的につけたものである。

1— [ ( 1 S *) — 1— (4—フルオロフェニル）ェチル] —N— 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1ーィルプロピル] ― D—プロリンアミド

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) 6 1. 3 3 (3H, d, J = 6. 9Hz) ， 1. 52 - 2. 2 0 (1 2H, m) , 2. 2 1 - 2. 33 ( 1 H, m ) ， 2. 3 6 - 2. 6 5 (3H, m) , 2. 7 9 - 3. 0 2 (2H, m) , 3. 20 - 3. 47 (3H， m) , 3. 56— 3. 6 7 (l H， m) ， 5. 0 8 (2 H, s) ， 6. 9 8 - 7. 40 (8H， m) ， 7. 58— 7. 7 0 (1 H, b r s)

ES I— MS F o u n d ： m/ z 46 6. 2 [M + H] +

1— [ (1 R *) — 1— (4—フルオロフェニル）ェチル] —N— 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル] ― D—プロリンアミド 1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 41 (3H， d， J = 6. 9Hz) ， 1. 56-2. 14 ( 1 1 H, m) , 2. 35— 2. 54 (3H, m ) , 2. 55 - 2. 66 (1 H, m) , 2. 78 - 2. 96 (2H, m) , 3. 02- 3. 17 (2H, m) , 3. 2 1— 3. 38 (2H， m) ， 3. 59— 3. 78 ( 1 H, m) , 5. 08 (2H, s) ， 6. 95 - 7. 06 (2H， m) , 7. 09 - 7. 20 (6H, m) , 7. 45— 7. 55 (1H， b r s)

ES I— MS Found ： / z 466. 3 [M + H] + 実施例 60

1一 C (I S *) - 1 - (2—メチルフエニル）ェチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] ― D—プロリンアミド及び 1— [ (1 R*) - 1 - (2—メチルフエニル）ェチル] -N- [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピベリジン] — 1—ィルプロピル] 一 D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2—メチルァセトフエノンを用いる他は実施例 1 に準じて反応を行い、得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール =9Z1] にて分離精製し、高極性画分より便宜上 S *体を、低極性画分より便宜上 R*体を得た。ここで S *体及び R*体は、その立体構造が特定されていないために暫定的につけたものである。

1 - [ (1 S *) - 1 - (2—メチルフエニル）ェチル] — N— [3—スピロ [ イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] — D —プロリンアミド

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 27 (3H, d， J = 6. 6Hz) , 1. 55 - 2. 33 ( 1 1 H, m) ， 2. 34— 2. 60 (4H， m ) ， 2. 37 (3H， s) , 2. 85— 3. 00 (3H, m) , 3. 25— 3. 44 (3H, m) , 3. 90 ( 1 H， q, J = 6. 6Hz) , 5. 07 (2H, s ) , 7. 07-7. 2 1 (7H， m) , 7. 43 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz ) , 7. 60-7. 68 (1 H, m)

ES I— MS Found ： / z 462. 3 [M + H] + 1— [ ( 1 R *) - 1 - (2—メチルフエニル）ェチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] -

D—プロリンアミド

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 3 8 (3Η, d， J = 6. 6Hz) , 1. 57 - 2. 2 2 (l lH， m) , 2. 3 6 (3H， s) ， 2. 4

2 - 2. 62 (3H, m) , 2. 64- 2. 7 6 (l H， m) ， 2. 8 5 - 3. 2 0 (4H, m) ， 3. 2 2 - 3. 3 7 (2H, m) , 4. 0 3 ( 1 H， q, J = 6. 9Hz) ， 5. 0 7 (2H, s) , 7. 0 5— 7. 38 (8H， m) ， 7. 5 2 - 7. 6 5 (1 H, m)

ES I— MS F o u n d ： m/ z 462. 3 [M + H] + 実施例 6 1

N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] _ 1一ィルプロピル） _ (1 _ピリジン _4_ィルェチル） —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 4—ァセチルピリジンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 38— 1. 52 (3H， m ) ， 1. 60 - 2. 32 (1 OH, m) , 2. 38— 2. 5 6 (4H, m) , 2. 5 7 - 2. 68 (1 H, m) , 2. 8 3— 2. 9 5 (2H, m) , 3. 02— 3. 2 1 (2H， m) ， 3. 2 2 - 3. 40 (2H， m) ， 3. 7 2 - 3. 8 3 ( 1 H， m) ， 5. 0 7 (2H, s) , 7. 0 9— 7. 3 3 (5H, m) , 7. 42 - 7. 50 (1H, m) , 8. 5 0 - 8. 60 (3H, m)

ES I — MS F o u n d ： ./ z 449. 3 [M + H] + 実施例 6 2

N— (3—ピぺリジン一 1—ィルプロピル） ― [ ( 1 S *) 一 1—ピラジン— 2—ィルェチル] —D—プロリンアミド及び N— (3—ピペリジン— 1ーィルプロピル） — 1— [ (1 R*) — 1—ピラジン一 2—ィルェチル] —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2 _ァセチルビラジンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィ— [クロロホルム Zメタノール =9Z1] にて分離精製し、高極性画分より便宜上 S *体を、低極性画分より便宜上 R*体を得た。ここで S *体及び R*体は、その立体構造が特定されていないために暫定的につけたものである。

N- (3—ピぺリジン一 1—ィルプロピル）一 1— [ (1 S *) — 1—ピラジン —2—ィルェチル] —D—プロリンアミド

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 43— 1. 55 (3Η, m ) , 1. 62 - 2. 20 (1 1 H, m) ， 2. 37— 2. 58 (3H， m) ， 2. 64- 2. 75 (1H, m) , 2. 82— 3. 00 (3H, m) , 3. 15— 3. 40 (2H， m) , 3. 53— 3. 62 (lH， m) ， 3. 97-4. 10 ( 1 H, m) ， 5. 07 (2H, s) ， 7. 10— 7. 33 (4H, m) , 7. 88 -7. 98 (1H， b r s) ， 8. 42— 8. 60 (3H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 450. 3 [M + H] +

N- (3—ピペリジン _ 1—ィルプロピル） — 1— [ (1 R*) — 1一ピラジンー 2—ィルェチル] —D—プロリンアミド

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 40— 1. 53 (3Η, m

) , 1. 63 -2. 63 (14H， m) , 2. 83— 3. 02 (4Η， m) , 3.

31 -3. 43 (2Η, m) , 3. 46— 3. 61 (1Η, m) ， 3. 87-4.

07 (1Η， m) ， 5. 07 (2Η, s) , 7. 10— 7. 44 (4H, m) ,

7. 82 - 7. 96 (1H, b r s) ， 8. 44— 8. 62 (3H, m)

ES I— MS Found ： m/z 450. 2 [M + H] + 実施例 63

N- (3—スピロ [イソべンゾフラン' (3H) ， 4' —ピペリジン] ― ィルプロピル） — 1— [1— (1, 3—チアゾール—2—ィル）ェチル] D プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2—ァセチルチアゾールを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 42- 2. 68 (14 Η, m) , 1. 47- 1. 61 (3H, m) ， 2. 7 1— 3. 1 3 (4H, m) , 3. 27- 3. 42 (2H， m) ， 3. 52— 3. 66 ( 1 H, m) , 4. 18— 4. 33 (1H， m) ， 5. 07 (2H, s) ， 7. 10— 7. 36 (4H, m) , 7. 59 - 7. 77 (3H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 455. 2 [M + H] + 実施例 64

1— C (5—メチルイソォキサゾ一ル— 4 _ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] 一 D—プロリンアミドの合成

1) 5—メチルイソォキサゾール _ 4—メタノール

5—メチルイソォキサゾール—4—カルボン酸 1. 00 gをジァゾメタンのエーテル溶液 10m lに溶解し、室温で 15分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン 20m 1に溶解し、に冷却後、水素化リチウムアルミニウム 1. 30 gを加え、 O :にて 10分間攪拌した。反応液に 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、 5— メチルイソォキサゾ一ルー 4—メタノール 1. 00 gを粗生成物として得た。

2) 5—メチルイソォキサゾ一ルー 4—カルボキシアルデヒド

1) で得られた 5—メチルイソォキサゾ一ル— 4一メタノール 199mg及び二酸化マンガン 4.6 gの酢酸ェチル 10ml懸濁液を、室温にて 12時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ— [n—へキサン酢酸ェチル =4Z1] にて分離精製し、表題化合物 183 mgを油状物質として得た。

3) 1— [ (5—メチルイソォキサゾールー 4—ィル）メチル] 一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] — 1ーィルプロピル] —D—プロリンアミド

ベンズアルデヒドの代わりに 2) で得られた 5—メチルイソォキサゾール— 4一力ルポキシアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 14— 2. 58 (1 5 H， m) , 2. 41 (3Η， s) ， 2. 84— 2. 98 (2H， m) ， 3. 02— 3. 13 (2Η, m) , 3. 17— 3. 30 (lH， m) ， 3. 33 -3. 49 (2 H, m) ， 3. 53 - 3. 65 ( 1 H， m) ， 5. 07 (2H, s) ， 7. 0 7-7. 15 (1H, m) ， 7. 18— 7. 38 (3H, m) , 7. 43- 7. 52 (1H， b r s) , 8. 1 7 ( 1 H， s)

ES I— MS Found ： / z 439. 3 [M + H] + 実施例 65

1 - (2—フリルメチル）一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりにフルフラールを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) «5 : 1. 64— 1. 94 (6H, m) ， 1. 96-2. 28 (4H, m) , 2. 33— 2. 60 (5H, m) ， 2.

83 - 2. 97 (2H， m) ， 3. 06— 3. 16 (lH， m) , 3. 1 7— 3.

40 (3H， m) ， 3. 63 ( 1 H, d, J = 14. 1 Hz) ， 3. 76 ( 1 H， d, J = 14. 1Hz) ， 5. 07 (2H, s) , 6. 19 ( 1 H, d, J = 3.

3 Hz) , 6. 30 (1H， dd， J = 1. 8， 3. 3Hz) , 7. 08 -7. 21 (4H, m) , 7. 37 ( 1 H, s) ， 7. 59— 7. 69 (1 H， m)

ES I— MS Found ： m/ z 424. 2 [M + H] 実施例 66

N- (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] — 1— ィルプロピル）一 1一（1H—ピロ一ル— 2—ィルメチル） —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりにピロ一ルー 2—カルボキシアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。 1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) (5 : 1. 6 1— 2. 53 (1 5 H， m) ， 2. 80- 2. 93 (2H， m) , 3. 06— 3. 1 9 (2H, m) , 3. 20- 3. 43 (2H， m) ， 3. 47 ( 1 H, d， J = 1 3. 5Hz) , 3. 66 (1H, d, J = 13. 5Hz) , 5. 07 (2H, s ) , 6. 36 ( 1 H， s) ， 7. 06-7. 14 (1H, m) , 7. 1 7— 7. 45 (5H， m) , 7. 52 - 7. 65 (1H, m)

ES I - MS Found ： m/ z 424. 3 [M + H] 実施例 67

1— (3—フリルメチル）一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 3—フルアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 61— 2. 53 (1 5 Η， m) ， 2. 80 - 2. 93 (2H, m) , 3. 06— 3. 19 (2H, m) , 3. 20- 3. 43 (2H， m) ， 3. 47 ( 1 H, d， J = 1 3. 5Hz) ， 3. 66 (1H， d， J = 13. 5Hz) , 5. 07 (2H， s) , 6. 36 ( 1 H， s) , 7. 06- 7. 14 (lH， m) , 7. 17— 7. 45 (5H， m) , 7. 52 - 7. 65 (1 H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 424. 3 [M + H] + 実施例 68

N- (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1— ィルプロピル） _ 1一（1H—ピラゾ一ル—3—ィルメチル） —D—プロリンァミドの合成ベンズアルデヒドの代わりにピラゾールー 3—力ルポキシアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 65— 1. 96 (7H, m ) ， 2. 10 -2. 30 (3H， m) ， 2. 42 - 2. 74 (5H, m) , 2. 97 - 3. 1 2 (2H, m) , 3. 1 3— 3. 30 (3H， m) , 3. 33— 3. 47 (1H， m) ， 3. 73 ( 1 H, d, J = 1 3. 5Hz) ， 3. 84 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz) ， 5. 07 (2H, s) , 6. 19 ( 1 H, d， J = 2. 1Hz) , 7. 10-7. 32 (4H, m) ， 7. 5 1 (1 H, s) ， 7. 52 (1 H, d， J = 2. 1Hz) , 7. 83 - 7. 93 ( 1 H， m)

ES I—MS Found ： m/ z 424. 3 [M + H] + 実施例 69

1— C ( 1一メチル— 1 H—ベンズイミダゾール— 2—ィル）メチル] — N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1—メチルー 2—ホルミルべンズイミダゾールを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 60— 2. 08 (7 Η, m) ， 2. 17-2. 50 (7H， m) ， 2. 57— 2. 7 1 ( 1 H, m) , 2. 74- 2. 90 (2H， m) , 3. 1 1— 3. 38 (4H, m) , 3. 83 (3 H， s) ， 3. 95 (1H, d， J = 14. 1Hz) , 4. 1 1 (1H， d, J = 14. 1 Hz) ， 5. 05 (2H， s) , 7. 02— 7. 10 ( 1 H, m) , 7. 1 5- 7. 40 (6H, m) ， 7. 70— 7. 85 (2H, m)

ES I—MS Found ： / z 488. 3 [M + H] + 実施例 70

1一 [ (2， 4ージメトキシピロミジン— 5 _ィル）メチル] — N— [3—スピ口 [イソべンゾフラン一 1 ( 3 H) ， 4 ' —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル] —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2, 4—ジメトキシ一 5 _ピリミジンカルボキシアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 0 MHz, CDC 1 3) 6 1. 60 - 2. 14 (1 0 H， m) ， 2. 1 5— 2. 5 6 (6H, m) , 2. 8 2— 3. 00 (3H, m) , 3. 1 0 - 3. 2 9 (2H， m) , 3. 34 ( 1 H, d, J = 1 3. 2Hz) , 3. 8 0 (1 H， d， J = 1 3. 2Hz) ， 3. 9 9 (3H， s) , 4. 0 5 (3H, s) ， 5. 06 (2H， s) ， 7. 0 5 - 7. 14 ( l H， m) , 7. 1 7 - 7. 3 3 ( 3 H, m) ， 7. 68— 7. 7 7 ( 1 H, m) ， 8. 1 1 ( 1 H, s) ES I— MS F o un d ： m/ z 49 6. 3 [M + H] + 実施例 7 1

N- (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1— ィルプロピル） — 1— (1， 2， 3—チアジアゾールー 4—ィルメチル） — D— プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1， 2， 3—チアジアゾール—4—力ルポキシァルデヒド（J. He t e r o c y c l . Ch em. , 7巻（2) , 4 1 5— 1 8 頁、（1 9 70年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0MHz, CDC 1 3) δ 1. 69— 2. 1 2 (8Η， m) , 2. 1 6 - 2. 3 3 ( 1 H, m) , 2. 3 7— 2. 6 5 (6H, m) , 2. 84- 2. 9 7 (2H, m) ， 3. 1 0— 3. 40 (4H， m) , 4. 1 9 (1 H, d, J = 1 3. 5Hz) ， 4. 32 ( 1 H， d， J = 1 3. 5Hz) ， 5. 0 7 (2H, s) ， 7. 1 0— 7. 32 (4H, m) , 7. 6 7 - 7. 7 8 (1 H, m) ， 8. 4 1 (1H, s)

ES I - MS F o un d ： m/ z 442. 4 [M + H] + 実施例 7 2 N- (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1— ィルプロピル） _ 1一（1， 3—チアゾール—4—ィルメチル） — D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 4 _チアゾールカルボキシアルデヒド（US 32 74207号に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 60-2. 12 (8Η， m) ， 2. 13-2. 32 (1H, m) 2. 35— 2. 66 (6H, m) , 2. 81 -2. 96 (2H, m) , 3. 05-3. 16 ( 1 H, m) , 3. 18-3. 38 (3H, m) , 3. 81 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz) ， 3. 97 ( 1 H, d， J = 13. 5Hz) ， 5. 07 (2H, s) ， 7. 08 - 7. 33 (5H, m) ， 7. 80 - 7. 92 (1H, m) , 8. 81 (1 H, d, J = 2. 1 H z)

E S I -MS Found ： m/ z 441. 2 [M + H] + 実施例 Ί 3

1 - [2—フルオロー 1 _ (4—フルオロフェニル）ェチル] — N— [3—スピ口 [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）一 D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2—フルオロー 1 _ (4一フルオロフェニル） ― エタノン（J. Am. Chem. S oc. , 102卷（14) ， 4845— 6頁、 (1980年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) <5 ： 1. 70 - 2. 68 (10 H， m) ， 2. 90— 3. 70 ( 10 H, m) , 3. 96— 5. 30 (4H， m) ,

5. 10 (2Η, s ) ， 7. 19-7. 48 (6H, m) ， 7. 51-7. 67 (2H, m) ， 8. 28 - 8. 76 ( 1 H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 484. 2 [M + H] + 実施例 74

N- (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] — 1— ィルプロピル） — 1— (2H—テトラゾールー 5—ィルメチル） — D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1 H—テトラゾ一ル— 5—カルボキシアルデヒド (Ch em. P h a rm. Bu l l . ， 3 0巻（1 1) 、 4 1 9 9— 2 04頁、 (1 9 82年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (3 0 0MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 97 - 2. 1 7 (8Η, m) , 2. 20 - 2. 52 (3H， m) ， 3. 1 0— 3. 50 (7Η, m) , 3.

5 3 - 3. 7 2 (3H, m) , 3. 94-4. 0 2 (l H， m) ， 4. 47— 4. 6 0 (2H, m) , 5. 20 (2H, s) ， 7. 1 9 - 7. 38 (4H， m)

E S I -MS F o un d ： m/ z 42 6. 2 [M + H] + 実施例 7 5

1 - [ (3—フルォロピリジン—4_ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] 一 1ーィルプロピル）一 D—プ口リンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 3—フルオロー 4_ピリジンカルポキシアルデヒド（Te t r a h e d r o n, 3 9巻（1 2) ， 200 9— 2 1頁、（1 98 3 年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) 6 ： 1. 92— 2. 42 (1 1 H， m) , 2. 58 - 2. 72 (1Η, m) ， 3. 1 2— 3. 23 (2H, m) , 3. 30 - 3. 80 (6H, m) , 4. 4 1 (1 H, t， J = 7. 8Hz) ， 4. 6

6 (1 H， d, J = 1 3. 5Hz) , 4. 7 5 ( 1 H, d, J = 1 3. 5Hz) , 5. 1 0 (2H， s) , 7. 20 - 7. 3 8 (4H, m) , 7. 90 - 7. 9 8

(l H， m) ， 8. 62 - 8. 7 5 (2H， m) ， 8. 8 6 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ES I -MS Found ： m/z 453. 3 [M + H] + 実施例 76

N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1— ィルプロピル） — 1— (3H— 1， 2, 4—トリァゾール— 5—ィルメチル） ― D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1 H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 3—カルボキシアルデヒド（He t e r o c yc l e s, 15卷（1) ， 30 1—4頁、（1 98 1年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CD 3 OD) δ ： 1. 90— 2. 13 (8Η, m) ， 2. 20 - 2. 57 (3H， m) , 3. 16— 3. 48 (7H, m) , 3. 51 -3. 76 (3H， m) ， 4. 18-4. 29 (lH， m) ， 4. 43 (1 H, d， J = 14. 2Hz) , 4. 52 (1 H, d， J = 14. 2Hz) , 5. 10 (2H, s) , 7. 18- 7. 39 (4H, m) ， 8. 54 ( 1 H, s) ES I— MS Found ： / z 425. 2 [M + H] + 実施例 77

I一 [ (2—フルォロピロジン一 3—ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] _ 1—ィルプロピル） — D—プ口リンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2—フルォロ— 3—ピリジンカルボキシアルデヒド（J. He t e r o c y c l . Ch em. , 9巻（1) 、 165 - 6頁、 (1 972年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 50 - 2. 02 (9H， m ) , 2. 10-2. 50 (6H, m) ， 2. 78— 3. 02 (3H， m) ， 3.

I I— 3. 41 (3H， m) ， 3. 5 1 ( 1 H, d, J = 12. 9Hz) , 3. 9 1 (1H, d， J = 12. 9Hz) , 5. 05 (2H, s) ， 7. 04- 7. 30 (4H, m) , 7. 52— 7. 75 (2H, m) , 8. 00-8. 18 (2 H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 453. 2 [M + H] + 実施例 78

1— C (1—メチル— 1H—テトラゾール _5—ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4 ' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1—メチルー 1 H—テトラゾ一ル— 5—力ルポキシアルデヒド（J u s t u s L i e b i g s Ann. Ch e m. ， 758 巻、 29— 42頁、（1972年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (300MHz, CD 3 OD) (5 : 1. 20— 2. 30 ( 1 OH, m) ， 2. 42 -2. 70 (5H, m) , 2. 90— 3. 10 (2H， m) ， 3. 12-3. 48 (4H, m) ， 3. 98 ( 1 H, d， J = 14. 6Hz) , 4. 12 (3H, s) , 4. 16 (1H, d， J = 14. 6Hz) , 5. 07 (2H， s) , 7. 10-7. 40 (4H, m) , 7. 69— 7. 80 ( 1 H, m) ES I—MS Found ： m/ z 440. 3 [M + H] + 実施例 79

N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1— ィルプロピル） — 1_ (ピリジン— 4—ィルメチル） —D—プロリンアミドの合盛

ベンズアルデヒドの代わりに 4—ピリジンカルポキシアルデヒドを用いる他は、実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MH z , CDC 1 3) (5 : 1. 71 -2. 10 (9H, m) , 2. 20 - 2. 55 (6H, m) , 2. 82 - 2. 93 (2Η, m) , 3. 06-3. 14 (lH， m) , 3. 21 -3. 46 (3H， m) , 3. 52 ( 1 H, d, J = 13. 8Hz) , 3. 91 ( 1 H， d, J = 13. 8Hz) , 5. 07 (2H, s) , 7. 03- 7. 14 ( 1 H, m) , 7. 19— 7. 35 (5 H, m) ， 7. 40 - 7. 57 (1H， m) , 8. 58 (2H， dd, J = 1. 6, 4. 4Hz)

ES I - MS Found ： m/ z 435. 2 [M + H] + 実施例 80

1— [ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 5—ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 5—メチルイミダゾール _4一力ルポキシアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ： 1. 55 - 1. 70 (9Η， m ) , 1. 85 - 1. 96 (1Η, m) , 2. 01 (3H， s) ， 2. 20- 2. 30 (1 H， m) ， 2. 52 - 2. 70 (4H, m) , 2. 82— 2. 91 (1 H， m) ， 2. 93— 3. 07 (4H, m) ， 3. 37 ( 1 H, d, J = 1 3. 4Hz) , 3. 46 (1H, d， J = 13. 4Hz) ， 4. 50 -4. 72 (2 H， m) , 4. 85 (2H, s ) , 6. 96— 7. 0 1 ( 1 H, m) ， 7. 05 -7. 1 1 (3H， m) ， 7. 37 (1H, s) , 7. 69 ( 1 H, s) ES I— MS Found ： m/ z 438. 3 [M + H] + 実施例 81

N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1— ィルプロピル） _ 1— (ピリジン— 2—ィルメチル） —D—プロリンアミドの合座

ベンズアルデヒドの代わりに 2—ピリジンカルポキシアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 73 - 1. 88 (7Η, m ) ， 1. 89-2. 12 (2H, m) , 2. 19— 2. 3 1 (1H, m) , 2. 39 - 2. 53 (5H， m) ， 2. 83— 2. 89 (2H, m) , 3. 03- 3.

1 1 (1H, m) 3. 22 - 3. 39 (3H, m) , 3. 70 ( 1 H, d， J二 13. 4Hz) , 3. 97 ( 1 H, d， J = 1 3. 4Hz) , 5. 06 (2H， s) , 7. 10— 7. 27 (6H, m) , 7. 62 - 7. 68 (1H, m) ， 8. 12 (1H, b r s) , 8. 60 ( 1 H, d, J =4. 8Hz)

ES I—MS Found ： m/ z 435. 1 [M + H] + 実施例 82

1 - (2, 6—ジクロロベンジル）一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1 Γルプロピル） —D—プロリンアミドの合座

ベンズアルデヒドの代わりに 2， 6—ジクロ口べンズアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 61— 1. 88 (1 3 H， m) ， 1. 90-2. 10 (2H, m) , 2. 22 - 2. 29 (1 H, m) ， 2. 37 - 2. 49 (3H， m) ， 2. 66 - 2. 75 (lH， m) ， 2. 84— 2. 94 (2H, m) ， 2. 96 - 3. 05 (2H， m) ， 3. 22 -3. 34 ( 1 H, m) ， 3. 37 (1H, dd， J = 3. 9， 10. 4Hz) ， 4. 00 (1 H, d, J = 12. 3Hz) , 4. 06 ( 1 H， d， J = 12. 3Hz) , 5. 07 (2H, s) ， 7. 09 - 7. 37 (2H, m) ， 7. 62 (1H， r s )

ES I - MS Found ： / z 504. 1 [M + H] + 実施例 83

1 - [4—フルオロー 2 _ (トリフルォロメチル）ベンジル] — N— [3—スピ口 [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] 一 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 4—フルオロー 2— (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 6 5 - 2. 00 (1 OH, m) , 2. 2 0 - 2. 32 (l H， m) , 2. 34- 2. 48 (4H， m) ， 2. 7 6 - 2. 9 0 (2H， m) ， 3. 0 3 - 3. 3 3 (4H， m) , 3. 8 1 ( 1 H, d， J = 14. 4Hz) , 3. 9 2 ( 1 H， d, J = 14. 4Hz) ， 5. 0 7 (2H， s) , 7. 08— 7. 1 4 (l H， m) ， 7. 1 9— 7. 40 (6 H， m) , 7. 5 9 - 7. 6 9 ( 1 H, m)

ES I — MS F o un d ： m/ z 5 20. 1 [M + H] + 実施例 84

1 - (2 _クロ口一 4一フルォロベンジル）一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] _ 1—ィルプロピル） —D—プロリンァミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2—クロ口—4—フルォロベンズアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 64— 1. 8 5 (7 Η, m) , 1. 86 - 2. 1 0 (3H, m) , 2. 1 9 - 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 38 - 2. 49 (4Η, m) , 2. 8 2— 2. 9 2 (2Η, m) , 3. 0 2 - 3. 2 7 (3Η, m) ， 3. 2 8 - 3. 40 (1 Η, m) , 3. 7 0 (1H, d, J = 1 2. 9Hz) , 3. 84 ( 1 H, d, J = 1 2. 9Hz) , 5. 0 8 (2H, s) 6. 9 5 - 7. 0 1 (1H, m) ， 7. 0 8 - 7. 20 (2H， m) ， 7. 2 1 - 7. 36 (4H, m) , 7. 5 5 ( 1 H, b r s)

ES I —MS F o un d ： m/ z 486. 1 [M + H] + 実施例 8 5

1— C ( 1， 4—ジメチルー 1 H Tミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] —N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成 1) 1, 4—ジメチル— 5—イミダゾ一ルカルボキシアルデヒド

4—メチルー 5—イミダゾールカルポキシアルデヒド 1. 00 gのジメチルホルムアミド溶液（2 Om l) に室温にて炭酸カリウム 2. 2 g、ヨウ化メチル 1. Om lを順次加え、 1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物の粗生成物 1. 00 gを得た。

2) 1 - [ (1, 4—ジメチル— 1H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] 一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1— ィルプロピル） —D—プロリンアミド

ベンズアルデヒドの代わりに 1) で得られた 1， 4一ジメチルー 5 Γミダゾールカルボキシアルデヒドの粗生成物を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 7 5— 2. 05 (7Η, m) ， 2. 19 (3H, m) , 2. 20 - 2. 50 (5H, m) , 2. 88 (2 H, b r s) ， 3. 10— 3. 30 (8H, m) ， 3. 5 1 (3H, m) , 3. 65 (1H， d， J = 1 5Hz) , 3. 92 ( 1 H, d， J = 1 5Hz) , 5. 06 (2H, s) , 7. 10-7. 90 ( 5 H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 452. 2 [M + H] + 実施例 86

1— [ (2, 4—ジメチル _ 1， 3—チアゾ一ル— 5—ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1一^ Γルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2 , 4—ジメチル— 5—チアゾ一ルカルポキシァルデヒド（EP 125094号に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ 1. 75— 2. 05 ( 1 1 Η, m) , 2. 20 (2H， m) ， 2. 39 (3H, m) , 2. 40-2. 50 (3H， m) ， 2. 64 (3H, m) ， 2. 86 (2H, b r d, J = 1 OH z) ， 3. 1 0 - 3. 43 (4H， m) ， 3. 6 9 ( 1 H， d, J = 1 5Hz) 3. 8 7 (1 H, d, J = 1 5Hz) ， 5. 0 7 (2H， s) ， 7. 1 0— 7. 5 5 (4H, m)

ES I — MS F o un d ： m/ z 46 9. 1 [M + H] + 実施例 8 7

N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1一ィルプロピル） — (1， 3—チアゾール— 2—ィルメチル）一 D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2—チアゾ一ルカルボキシアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。 1H-NMR (30 0MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 7 5 - 2. 0 5 (9Η, m ) , 2. 2 0 - 2. 60 (7Η， m) ， 2. 8 7 (2Η, b r d, J = 1 OHz ) ， 3. 2 0 - 3. 40 (4H, m) ， 4. 00 ( 1 H, d， J = 1 5Hz) , 4. 1 8 (1 H, d, J = 1 5Hz) , 5. 0 7 (2H， s) ， 7. 1 0 - 7. 7 5 (6H， m)

ES I — MS F o un d ： / z 44 1. 2 [M + H] + 実施例 88

1 - C- 1 - ( 1—メチル— 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル）ェチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロピル） _D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1— ( 1—メチル— 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル）一エタノン（S yn t h. C ommu n. ， 20巻、 3 2 1— 3 1頁、（1 9 9 0年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 0 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 48— 1. 5 1 (3H， m ) ， 1. 6 6 - 2. 1 6 (8H， m) , 2. 3 5— 2. 5 1 (4H， m) , 2. 6 5 - 3. 5 1 (9H， m) , 3. 6 5— 3. 6 7 (3H, m) , 3. 94-4. 05 (2H, m) , 5. 07 (2H, s) ， 6. 77 (1H, s) ， 6. 98 (

1 H, s) , 7. 05 - 7. 75 (4H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 452. 3 [M + H] + 実施例 89

1— [ (3 S *) - 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 3—ィル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミド及び 1— [ (3 R*) — 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾフラン _ 3 _ィル] 一 N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成ベンズアルデヒドの代わりに 3—クマラノンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、得られたジァステレオ混合物を CH I RALPAK— AD (ダイソ一社製）を用いて高速液体クロマトグラフィー [イソプロパノールへキサン = 1 10、流速 15mlZm i n] で分離精製し、高極性画分より便宜上表題化合物の 3 S *体を、低極性画分より便宜上表題化合物の 3 R*体を無色ァモルファスとして得た。ここで S *及び R*は、その立体構造が特定されていないために暫定的につけたものである。

1— [ (3 S *) -2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン一 3—ィル] — N— [

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] _ 1一ィルプ口ピル） —D—プロリンアミド

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 60 - 2. 02 (9H, m ) ， 2. 02-2. 18 (1H, m) , 2. 38— 2. 55 (4H, m) , 2.

80 - 2. 90 (2H, m) , 3. 07 ( 1 H, t , J = 6. 8, 13. 6Hz ) ， 3. 25 - 3. 40 (2H， m) ， 3. 52 - 3. 56 (1 H, m) ， 4. 40-4. 50 (3H， m) , 5. 07 (3H， s) , 6. 80— 6. 95 (2 H, m) , 7. 05 - 7. 35 (6H, m) ., 7. 58 (1H， b r s)

ES I— MS Found ： m/ z 462. 4 [M + H] +

1— [ (3 R*) -2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン一 3—ィル] — N— [ 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプ口ピル） —D—プロリンアミド

1 H-NMR (30 0 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 6 0 - 2. 1 0 (9H， m ) , 2. 1 0 - 2. 2 1 (l H， m) ， 2. 3 5 - 2. 5 0 (3H, m) , 2. 5 7 - 2. 6 7 (1 H. m) ， 2. 8 5 - 3. 00 (3H， m) ， 3. 1 5 - 3. 42 (3H， m) , 4. 3 5— 4. 60 (3H, m) ， 5. 0 7 (3H， s) ，

6. 80 - 6. 9 5 (2H, m) , 7. 0 5— 7. 38 (6H， m) ， 7. 48 (1H, b r s)

ES I— MS F o un d ： m/ z 46 2. 4 [M + H] + 実施例 90

1 - (2, 3—ジヒドロ _ 1 H—インデン一 2—ィル） —N— [3—スピロ [ィソベンゾフラン— 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロピル）一D— プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2—ィンダノンを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0 MHz , CDC 1 3) (5 : 1. 6 0— 1. 8 5 (5 H， m) , 1. 9 0 - 2. 2 3 (5H， m) ， 2. 3 5 - 2. 5 5 (5H. m) , 2. 8 0 - 2. 9 5 (4H, m) ， 2. 9 5— 3. 1 0 (2H, m) ， 3. 1 5— 3. 50 (5H, m) ， 5. 06 (2H, s) ， 7. 1 0 - 7. 3 5 (8H, m) ，

7. 60 ( 1 H, b r s)

ES I— MS F o un d ： / z 46 0. 4 [M+ l] + 実施例 9 1

1— [ (4—メチルー 1, 3—ォキサゾ一ル— 5—ィル）メチル] 一 N— [3— スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] 一 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

1) 4ーメチルー 5—ォキサゾールカルポキシアミド

4—メチルー 5—ォキサゾールカルボン酸 6. 00 g、 N, O—ジメチルヒド口キシァミン塩酸塩 6. 9 0 g、 1一ェチル— 3— (3， —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 1 5. 0 0 gをピリジン 60m 1に溶解し室温にて一晩攪拌した。反応溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一で精製して表題化合物 6. 90 gを得た。

2) 4 _メチル— 5—ォキサゾ一ルカルポキシアルデヒド

1) で得られた 4—メチルー 5—ォキサゾ一ルカルポキシアミドをテトラヒド口フラン 6 Om 1に溶解し、一 7 8 まで冷却後、水素化リチウムアルミニウム 1. 5 gを加えた。反応液を室温まで昇温後、炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して表題化合物 4. 2 0 gを得た。

3) 1 - [ (4—メチル— 1 , 3—ォキサゾ一ル— 5—ィル）メチル] —N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） _D_プロリンアミド

ベンズアルデヒドの代わりに 2 ) で得られた 4一メチル— 5—ォキサゾールカルポキシアルデヒドを用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 OMH z , CDC 1 3) <5 ： 1. 9 0— 2. 1 5 (6H, m) , 2. 1 8 - 2. 45 (7H, m) , 2. 5 5 - 2. 7 2 ( 1 H, m) , 3. 14— 3. 8 0 (9H， m) , 4. 24-4. 36 (1 Η, m) ， 4. 58 (1 H, d， J = 14. 9H z) , 4. 6 7 ( 1 H, d, J = 1 4. 9Hz) ， 5. 1 0 (2H, s) , 7. 2 1 - 7. 3 8 (4H， m) , 8. 3 3 ( 1 H, s) , 8. 6 7 - 8. 7 5 (1 H， m)

E S I -MS F o u n d ： m/ z 43 9. 3 [M + H] + 実施例 92

(4 S) - 1 - (4—フルォロベンジル） — 4—ヒドロキシ— N— 1— [ (4 - メチル _ 1， 3—ォキサゾール _ 5—ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) , 4， —ピペリジン] — 1ーィルプロピル） — D—プ口リンアミドの合成ベンズアルデヒドの代わりに 4一フルォロベンズアルデヒドを用いる他は実施例 31に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) <5 ： 1. 65 - 2. 57 (1 3 H, m) ， 2. 85 - 2. 97 (2H, m) , 3. 16— 3. 44 (3H， m) , 3. 47 - 3. 90 (3H, m) ， 4. 34— 4. 44 (1H， m) , 5. 06 (2 H, s) , 6. 97 - 7. 58 (9H, m)

ES I—MS Found ： m/ z 468. 1 [M + H] + 実施例 93

(4 S) — 1— (2—クロ口一 4—フルォロベンジル） 4—ヒドロキシ— N—

[3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] ― イルプロピル） — D—プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2—クロ口— 4—フルォロベンズアルデヒドを用いる他は実施例 31に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z， CDC 1 3) δ ： 1. 62 - 1. 82 (4Η, m) , 1. 93 - 2. 09 (3H， m) ， 2. 26 -2. 45 (5H, m) ， 2. 58 (1H， dd， J = 4. 7， 10. 4Hz) , 2. 80— 2. 88 (3H, m) , 3. 07- 3. 18 ( 1 H, m) , 3. 20— 3. 40 (2H, m) , 3. 55 ( 1 H, t, J = 8. 2Hz) , 3. 8 1 ( 1 H， d, J = 13. 0Hz) , 3. 92 (1H, d, J = 13. 0Hz) ， 4. 38— 4. 41 ( 1 H, m) , 5. 07 (2H, s ) ， 6. 99 ( 1 H, d t , J = 2. 4， 8. 0， 8. 2H z) ， 7. 07 - 7. 38 (6H， m) , 7. 52 ( 1 H, m) , 7. 55 ( 1 H, b r s)

ES I—MS F ound ： / z 504. 1 [M + H] + 実施例 94

1— [2, 3—ジヒドロ— 1H—インデン— 1一ィル] N— [3—スピロ [ィ

'— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1一ィルブチル） — D—プ口リンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりにィンダノンを用いる他は実施例 1 9に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 1 3 - 1. 2 6 (3H， m ) , 1. 6 1— 2. 36 (1 2H， m) ， 2. 5 5 - 2. 6 8 (2H, m) , 2. 7 6 - 3. 0 8 (6H， m) ， 3. 2 3 - 3. 7 1 (4H, m) ， 4. 3 1—4. 40 (1H, m) , 5. 0 7 (2H， s) , 7. 1 3— 7. 4 1 (8H， m) ， 7. 60 - 7. 80 (1 H, m)

ES I— MS F o u n d ： / z 474. 3 [M + H] + 実施例 9 5

1— (1一メチル一 1—フエネチル） — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） —D—プロリンアミドの合成

1) N—ベンゾィル—D—プロリノール

安息香酸 1 8. 1 0 g、 1—ェチル— 3— (3， —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド ·塩酸塩 28. 40 g及びヒドロキシベンズトリアゾール 2 2. 7 0 gをジメチルホルムアミド 1 00m 1に溶解し、室温で 30分間攪拌した。反応液に D—プロリノール 1 5. 00 gのジメチルホルムアミド 1 Om 1溶液を加え、更に室温にて 2時間攪拌した。反応液に 1 N—塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ— [クロ口ホルム/メタノール = 1 00 1] にて分離精製し、表題化合物 9. 8 1 gを無色油状物質として得た。

2) (2 R) — [ 1— (1一メチル— 1—フエニルェチル）ピロリジン— 2—ィル] メタノール

四塩化ジルコニウム 4. 60 gを減圧下（2mmHg) 、 1 0 0 にて 2時間乾燥した。窒素雰囲気下、 — 1 0 へ冷却した後、テトラヒドロフラン 20m l をゆっくり加え、 1) で得られた N—べンゾィルー D—プロリノール 2. 0 0 g を加え、同温度で 1時間攪拌した。この溶液に 3. 0M—メチルマグネシウムブ口ミド/ジェチルエーテル溶液 22. 8mlをゆっくり加え、同温度で 4時間攪拌後、室温まで昇温し、 12時間攪拌した。反応液を氷冷した 2 N—水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ— [クロ口ホルム/メタノール =50/1] にて分離精製し、表題化合物 3 99 mgを黄色油状物質として得た。

3) (2 R) - 1 - [1—フエニル— 1ーメチルェチル] ピロリジン— 2—カルボン酸

2) で得られた（2R) —[1— (1—メチル _ 1—フエニルェチル）ピロリジン— 2 _ィル]メタノール 60 m gのジメチルスルホキシド 2 m 1溶液にトリェチルァミン 0. 19m 1、サルファトリオキシド—ピリジン複合体 13 Omg のジメチルスルホキシド 1 m 1溶液を順次加え、室温にて 30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を tert—ブ夕ノール 1. 9m 1、水 0. 5ml混合液に溶解させ、この混合溶液にリン酸二水素ナトリウム 33mg、 2—メチル— 2—ブテン 86mg、亜塩素酸ナトリウム 89 mgを順次加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール =10Z1] にて分離精製し、表題化合物 23 mgを淡黄色アモルファスとして得た。

4) 1一（1—メチル一 1—フエネチル） — N— [3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] —1—ィルプロピル） —D—プロリンアミド

3) で得られた 2 R) - 1 - [1—フエニル— 1—メチルェチル] ピロリジン _ 2 _カルボン酸 2 Omg、 1—ェチル— 3— (3 ' —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 35mg及びヒドロキシベンズトリアゾ一ル 28mg をジメチルホルムアミド 3mlに溶解し、室温で 30分間攪拌した。反応溶液に実施例 1で用いた 3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' ーピベリジン] 一 1ーィルプロパン— 1—ァミン 3 Omgのジメチルホルムアミド 0. 5m 1溶液を加え、更に室温で 2時間攪拌した。反応液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトダラフィー [クロ口ホルム Zメタノール = 1 5 1] て分離精製し、表題化合物 4. 5mgを淡黄色油状物質として得た。

1H-NMR (30 OMHz, CDC 1 3) δ 1. 39 (3Η, s) ， 1. 4 6 (3H， s) ， 1. 53-2. 15 ( 10 H, m) , 2. 35 - 2. 62 (4 H， m) ， 2. 68 - 2. 78 ( 1 H, m) ， 2. 38 - 3. 00 (2H, m) ， 3. 30— 3. 35 (3H, m) , 3. 60— 3. 66 (lH， m) ， 5. 08 (2H， s) ， 7. 10-7. 50 (9H， m) ， 7. 68— 7. 79 (1H， m)

ES I— MS Found ： m/ z 462. 3 [M + H] + 実施例 96

(4 S， 5 R) — 3—ベンジル— 5—メチルー 2—ォキソ— N_ (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）一 1， 3—ォキサゾリジン— 4—カルボキサミドの合成

1) tert—プチル一（2R) —ヒドロキシ— 1— [ [ [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] ァミノ] カルボニル] プロピル力ルバメート

N— tert—ブトキシカルボニル— D—ァロスレオニン（J. Or g. Ch e m. , 6 1巻（8) , 2582— 3頁、（ 1996年）に記載の方法で調製した。） 53. 2mg、 1—ェチル _ 3— （3， —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド ·塩酸塩 1 7 Omg及びヒドロキシベンズトリアゾ一ル 55mgをクロロホルム 1 Om lに溶解し、室温で 4時間攪拌した。反応液に実施例 1で得られた 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1—ァミン 59. 7mgのクロ口ホルム溶液を加え、更に室温で 3 時間攪拌した。次いで反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニゥム水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム/メタノール =4 1] て分離精製し、表題化合物 54. 2mg を淡黄色油状物質として得た。

2) (4 S, 5 R) _ 3—べンジル— 5 _メチル— 2—ォキソ一 N— （3—スピ口 [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，ーピペリジン] — 1ーィルプロピル） — 1， 3—ォキサゾリジン一 4一カルボキサミド

1) で得られた tert—プチルー（2R) —2—ヒドロキシ— 1一 [ [ [3— スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] ァミノ] カルボニル] プロピル力ルバメートのメタノール 2ml溶液に塩酸メタノール溶液 10m 1を加え、 60 にて 30分攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、ジメチルホルムアミド/テトラヒドロフラン（1/1) 2m 1溶液に溶解させ、この混合溶液にベンズアルデヒド 12. 8mg、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1 Omgを順次加え室温にて 30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をクロ口ホルム 2mlに溶解させ、得られた溶液にカルボキシジイミダゾ一ル 2 Omgを加え室温で 30分攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取用薄層クロマトダラフィー溶媒 [クロ口ホルムメタノール =10Z1] を用いて精製し、表題化合物 1 1. Omgを得た。

1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) <5 ： 1 H-NMR (30 OMHz, CDC 1 3) d ： 1. 41 (3H， d, J = 6. 23Hz) , 1. 62-2. 0 1 (6H， m) , 2. 31— 2. 58 (4H, m) ， 2. 80— 2. 93 (2H， m) ， 3. 19-3. 32 (1H, m) ， 3. 40— 3. 51 (1H, m) , 3. 54 ( 1 H, d， J = 6. 38H z) , 4. 12 ( 1 H， d, J = 14. 7 H z) ， 4. 44-4. 55 ( 1 H, m) ， 4. 88 ( 1 H, d, J = 14. 5H z) ， 5. 06 (2H, s) , 7. 18-7. 40 (9H， m) ， 7. 93— 7. 99 (1H, m)

ES I— MS Found ： m/z 464. 2 [M + H] + 実施例 97

N— C (1 SR， 3 R S) — 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] — 1—ィルシクロペンチル] — 1, 1， —ビフエニル— 2— カルポキサミド及び N— C (1 SR, 3 SR) — 3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルシクロペンチル] — 1, 1， — ビフエ二ルー 2—カルボキサミドの合成

2—フエニル安息香酸 15mg、 1 _ェチル— 3— （3， —ジメチルアミノブ口ピル）カルポジイミド塩酸塩 28 mgをジメチルホルムアミド 2mlに溶解させ室温で 30分間攪拌した。反応溶液に実施例 20で得られた 3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) , 4，ーピペリジン] — 1一ィルシクロペンチルアミン 2 Omgのジメチルホルムアミド lm 1溶液を加え、更に室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニゥム水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー [クロ口ホルムメタノ一ル =15 1] で分離精製し、低極性画分より便宜上（1 RS， 3SR) 体を 5. 8mg、高極性画分より便宜上（1RS， 3 SR) 体を 7. 6mg得た。ここで (1 RS, 3 SR) 及び（1 RS, 3 S R) は、その立体構造が特定されていないために、暫定的につけたものである。

N— [ ( 1 S R, 3 R S) — 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，ーピペリジン] _ 1—ィルシクロペンチル] — 1, 1，一ビフエニル— 2 _ カルボキサミド

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 0. 90-2. 15 (10 Η， m) ， 2. 17-2. 39 (2H, m) , 2. 50— 2. 64 (1H, m) , 2. 70 - 2. 90 (2H, m) , 4. 22-4. 34 ( 1 H, m) , 5. 05 (2 H， s) , 5. 38 - 5. 50 ( 1 H, b r s) , 7. 04—7. 11 (1 H, m) ， 7. 17-7. 52 (11 H, m) , 7. 67 - 7. 73 (1 H, m) ES I — MS F o un d ： / z 45 3. 3 [M + H] +

N- [ ( 1 S R， 3 S R) — 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 ( 3 H) ， 4' ーピペリジン] — 1—ィルシクロペンチル] — 1， 1， —ビフエ二ルー 2— カルボキサミド

1 H-NMR (3 00 MHz, CDC 1 3) δ ： 0. 9 5— 1. 72 (7Η, m ) , 1. 8 7 - 2. 0 5 (3H, m) , 2. 2 1 - 2. 43 (3H， m) ， 2. 70 - 2. 90 (2H, m) , 4. 2 2 -4. 34 (1H， m) , 5. 04- 5. 1 5 (3H， m) , 7. 1 0— 7. 5 2 (1 2H, m) , 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 1 H, m)

ES I— MS F o un d ： / z 45 3. 3 [M + H] + 実施例 9 8

2—フエノキシ一N— [ (1 SR, 3 RS) — 3— [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4，ーピペリジン] 一 1一ィルシクロペンチル] ベンズアミド及び 2— フエノキシ一N— [ (1 SR, 3 SR) - 3 - [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] — 1 Γルシクロペンチル] ベンズアミドの合成

2—フエニル安息香酸の代わりに 2—フエノキシ安息香酸を用いる他は実施例 9 7に準じて反応を行い、得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー [クロ口ホルムメタノール = 1 5 1] で分離精製し、それぞれのジァステレォマ一を無色アモルファスとして得た。高極性画分より便宜上（1 RS, 3 S R) 体を、低極性画分より便宜上（I RS, 3 SR) を得た。ここで（1 RS， 3 SR) 及び（1 RS， 3 S R) は、その立体構造が特定されていないために、暫定的につけたものである。

1 H-NMR (3 00MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 2 3 - 1. 82 (5H， m ) , 1. 86 - 2. 1 5 (4H, m) , 2. 2 8— 2. 47 (3H, m) ， 2. 6 3 - 2. 7 6 (lH， m) , 2. 84— 2， 98 (2H， m) , 4. 40— 4. 50 ( 1 H, m) , 5. 06 (2H, s) , 6. 84- 6. 8 8 ( 1 H, m) , 6. 9 8 - 7. 0 6 (2H, m) , 7. 0 7 - 7. 30 (6H， m) ， 7. 34 - 7. 42 (3H, m) , 7. 6 7 - 7. 7 6 (lH， m) ， 8. 1 7— 8. 2 5 ( 1 H, m)

ES I— MS F o un d ： m/ z 46 9. 3 [M + H] + 1 H-NMR (3 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 3 9— 1. 88 ( 5 H, m ) ， 1. 88 - 2. 1 0 (4H, m) , 2. 14— 2. 2 7 ( 1 H, m) ， 2. 3 1 - 2. 45 (2H, m) , 2. 7 0— 2. 82 (1 H, m) ， 2. 8 2 - 2. 98 (2H， m) ， 4. 42 -4. 5 6 (1 H, m) ， 5. 0 7 (2H, s) ，

6. 8 9 ( 1 H, d d， J = 1. 1， 8. 2Hz) , 6. 9 9— 7. 0 5 (2H, m) ， 7. 1 1 - 7. 3 0 (6H, m) ， 7. 3 5— 7. 44 (3H, m) , 7.

58 - 7. 66 (1 H, m) , 8. 2 3 ( 1 H， d d， J = l. 8， 7. 9Hz )

ES I — MS F o u n d ： m/ z 46 9. 3 [M + H] + 実施例 99

2—フエニル _N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピぺリジン] _ 1—ィルプロピル）ニコチンアミドの合成

2 _フエニル安息香酸の代わりに 2—フエ二ルー 3 _ピリジンカルボン酸（J . Me d. Ch em. , 14巻（7) ， 5 7 5— 9頁、（1 9 7 1年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は、実施例 9 7に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 OMH z , CDC 1 3) 6 : 1. 5 0— 1. 7 0 (6Η, m) ， 2. 2 0 - 2. 3 5 (4H, m) , 2. 5 7 - 2. 6 7 (2H, m) , 3. 3 2 - 3. 40 (2Η, m) , 5. 0 2 (2H, m) , 6. 7 9— 6. 86 (1 H, m) , 7. 1 5 - 7. 58 (8H, m) , 7. 7 5 - 7. 8 1 (l H， m) ，

7. 94- 7. 9 7 (1 H, m) , 8. 7 8— 8. 80 ( 1 H, m)

E S I— MS F o un d ： / z 428. 2 [M + H] + 実施例 1 00 4—フエニル一 N— （3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピぺリジン] _ 1—ィルプロピル）ニコチンアミドの合成

2—フエニル安息香酸の代わりに 4 _フエニル— 3—ピリジンカルボン酸（U S 5446057号に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 97に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 54— 1. 73 (6Η， m) , 2. 25- 2. 40 (4H， m) ， 2. 65 - 2. 75 (2H, m) , 3. 39 (2H, q, J = 6. 0Hz) , 5. 03 (2H, s) ， 6. 80— 6. 8 8 (1H. m) , 7. 12 -7. 60 (1 OH, m) ， 8. 73 (1H, d, J =5. 4Hz) , 8. 84 ( 1 H, s)

ES I— MS Found ： m/ z 428. 2 [M + H] + 実施例 101

1—ベンシル一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピぺリジン] — 1ーィルプロピル） — 1H—イミダゾール— 2—力ルポキシアミドの合成

2—フエニル安息香酸の代わりに 1 _ (フエニルメチル） _ 1H—イミダゾ一ルー 2—カルボン酸 ( J . Me d. Ch em. , 33巻（2) ， 781— 9頁、 (1990年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 97に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 92 - 2. 02 (2H, m ) ， 2. 18-2. 2 1 (2H, m) , 2. 80— 2. 95 (2Η, m) , 3. 22 - 3. 42 (4H， m) ， 3. 52- 3. 67 (4H， m) ， 5. 1 1 (2 H, s) ， 5. 75 (2H， s) , 7. 21— 7. 46 (8H, m) , 7. 72 (1H, d， J = 1. 9Hz) ， 7. 80 (1 H, d, J = l. 9Hz)

ES I— MS Found ： / z 431. 2 [M + H] + 実施例 102

(4R) — 3— (2,—4—ジフルォロベンジル）一 2—ォキソ一N— ( 3—ピぺリジン— 1—ィルプロピル） — 1, 3—ォキサゾリジン一 4 _カルポキサミドの合成

1) (4R) — 3— (2， 4ージフルォロベンジル） _2—ォキソー 1， 3—ォキサゾリジン一 4一力ルボン酸

D—セリンメチルエステル '塩酸塩 3. 00 g、 2, 4ージフルォ口べンズァルデヒド 2. 2m 1をジメチルホルムアミド 20m 1に溶解し、室温にて 1時間攪拌した。この反応溶液に水素化トリァセトォキシホウ素ナトリウム 6. 40 g を加え、室温にて更に 2時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて停止させ、反応液をクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン 5 Om 1に溶解し、カルボニルジイミダゾール 4. 90 g、トリェチルァミン 4. 2m 1を加え、室温にて 15分間攪拌した。反応を水で停止し、反応液を酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層を 1N_塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を 1, 4一ジォキサン 2 Omlに溶解し、その溶液に 2N—水酸化ナトリウム水溶液 2 Om 1を加え、 1時間攪拌した。次いで反応液を 6 N_塩酸で酸性にした後、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して表題化合物を 2. 9 g得た。

2) (4R) —3— （2， 4—ジフルォロベンジル） — 2—ォキソ _N_ (3— ピぺリジン— 1—ィルプロピル） — 1， 3—ォキサゾリジン— 4—カルボキサミド

2 _フエニル安息香酸の代わりに 1) で得られた（4R) - 3 - (2, 4—ジフルォロベンジル） — 2—ォキソ— 1, 3—ォキサゾリジン一 4—カルボン酸を用いる他は実施例 95に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 72 - 2. 00 (6Η， m) , 2. 38- 2. 49 (2H, m) ， 2. 57 (2H, t , J = 6. OH z) , 2. 88- 2. 92 (2H, m) , 3. 24— 3. 34 ( 1 H, m) , 3. 41-3. 51 (1H, m) ， 4. 06 ( 1 H, d d, J =6. 4, 8. 9H z) , 4. 25 ( 1 H, d d, J = 6. 4, 8. 9Hz) ， 4. 34 ( 1 H, d， J = 14. 5Hz) , 4. 50 (1 H, d d， J = 8. 9， 9. 6Hz) , 4. 75 (1H， d， J=4. 5Hz) ， 5. 06 (2H, s) ， 6. 79— 6. 9 1 (2H, m) , 7. 1 9-7. 32 (4H, m) , 7. 37— 7. 45 ( 1 H， m) , 7. 94 (1H, b r s)

ES I— MS Found m/ z 486. 1 [M + H] 実施例 103

(4R) 一 3—ベンジル一 2—ォキソ一N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] — 1—ィルプロピル） — 1, 3—ォキサゾリジンー 4—カルボキサミドの合成

2, 4—ジフルォ口べンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いる他は実施例 102に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 7 1— 2. 05 (6 H, m) , 2. 37- 2. 58 (4H, m) 2. 89 - 2. 97 (2H, m) , 3. 21 - 3. 33 (1 H， m) ， 3. 41— 3. 50 ( 1 H, m) , 4. 05 ( 1 H, d d， J = 6. 3， 9. 6Hz) ， 4. 1 8 ( 1 H, d, J = 14. 8 H z) ， 4. 23 -4. 28 ( 1 H, m) , 4. 49 ( 1 H, t， J = 9. 3 H z) ， 4. 86 (1H， d， J = 14. 8Hz) ， 5. 07 (2H, s) ， 7. 20 - 7. 39 (9H， m) ， 7. 90 (1H， b r s)

ES I— MS Found ： / z 450. 2 [M + H] + 実施例 104

(4R, 5 S) _4—ベンジルー 2_ォキソ _N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] — 1ーィルプロピル） — 1, 3—ォキサゾリジン一 5—カルボキサミドの合成

(2 R) - 1 - [1— (4—フルオロフェニル） — 1—メチルェチル] ピロリジン _ 2—力ルボン酸の代わりに（4R—トランス）一2—ォキソ一 4— (フエニルメチル） ― 5—ォキサゾリジン（B u 1 1. S o c . C h i m. F r . ， 1 29巻（6) ， 5 8 5— 9 3頁、（1 9 9 3年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 9 5に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CD C 1 3) 6 ： 1. 7 1— 1. 76 (4H, m) ， 2. 10-2. 49 (4H, m) , 2. 50— 2. 63 (2Η, m) , 2. 81 - 2. 95 (3H， m) ， 3. 21— 3. 28 (2H， m) ， 3. 60— 3. 70 ( 1 H, m) ， 4. 19— 4. 25 ( 1 H, m) , 4. 62 (1H， d, J =5. 2Hz) , 5. 06 (2H, s) ， 7. 16— 7. 37 (9H， m) ， 7. 48 (1H， d, J = 6. 6Hz) , 8. 64 ( 1 H， b r s)

ES I -MS Found ： m/ z 450. 2 [M + H] + 実施例 105

(4 S, 5 S) 一 4_ベンジル— 2 _ォキソ _N— (3—スピロ [イソべンゾフランー 1 (3H) , 4' ーピペリジン] — 1—ィルプロピル） — 1, 3_ォキサゾリジン— 5—力ルポキサミドの合成

(2R) — 1— [1— (4—フルオロフェニル） — 1—メチルェチル] ピロリジン— 2 _カルボン酸の代わりに（4S—シス） —2—ォキソ—4— (フエニルメチル） — 5—ォキサゾリジンカルボン酸（B u 1 1. S 0 c . Ch i m. F r. 、 129巻（6) 、 585— 93頁、（1 993年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 95に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) <5 ： 1. 73— 1. 86 (4H, m ) , 2. 1 3-2. 23 (2H, m) ， 2. 35— 2. 50 (3H, m) , 2. 56— 2. 62 (2H, m) , 2. 92 - 2. 99 (2H, m) , 3. 17-3. 22 (1H, m) , 3. 35— 3. 47 (1 H, m) , 3. 55— 3. 66 (1 H, m) ， 4. 2 1 -4. 29 ( 1 H， m) , 5. 07 (2H, s ) ， 5. 1 1 (1H, d) ， 7. 16-7. 36 (9H， m) ， 7. 52 - 7. 55 (1 H, m) , 8. 48 (1H, b r s )

ES I— MS Found ： m/ z 450. 2 [M + H] + 実施例 106

(I S*, 2R*) — 2_フエノキシ一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペンタンカルポキサミド及び（1 R*, 2 S *) _2_フェノキシ一N— （3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペン夕ンカルポキサミドの合成

1) (1 SR, 2 SR) —2—ヒドロキシー N— [3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] シクロペンタンカルボキサミド

シス一 2—ヒドロキシ— 1—シクロペンタンカルボン酸 108mg、 1—ェチル—3— (3 ' —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド ·塩酸塩 15 lmg 及びヒドロキシベンズトリアゾ一ル 127mgをクロ口ホルム 5mlに溶解し、室温にて 30分間攪拌した。この反応溶液に 3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4 ' —ピペリジン] 一 1—ィルプロパン一 1—ァミン 17 Omgのクロロホルム溶液を加え、更に室温にて 3時間攪拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニゥム水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムメタノール =30ノ 1] て分離精製し、表題化合物 21 lmgを無色油状物質として得た。

2) (1 SR, 2 RS) 一 2—ァセトキシ一 N— (3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペンタンカルポキサミド

1) で得られた（1 SR, 2 SR) —2—ヒドロキシ— N— (3—スピロ [ィソベンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペンタンカルボキサミドのテトラヒドロフラン溶液 5m 1に、室温にてァゾジ力ルボン酸ジイソプロピル 0. 30ml、トリフエニルホスフィン 407mg、酢酸 0. 14mlを順次加え、 3時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 [クロ口ホルム/メタノール =9 1] にて分離精製し、 179mgを無色油状物質を得た。この化合物のメタノール溶液 5mlに室温にて炭酸カリウム 124mgを加え、 2時間攪拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニゥム水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 15 Omgを無色油状物質として得た。

3) (1 S *, 2 R*) 一 2—フエノキシ一N— (3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペンタンカルポキサミド及び（1 R*， 2 S *) —2—フエノキシ—N— (3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] 一 1—ィルプロピル）シクロべンタン力ルポキサミド

2) で得られた（1 SR， 2 RS) —2—ァセトキシ—N_ [3—スピロ [ィソベンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] シクロペンタンカルボキサミド 125mgのトルエン溶液 lm 1にトリフエニルホスフィン 457mg、フエノール 492mg、ァゾジ力ルポン酸ジイソプロピル 0. 38mlを順次加え、 3時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムノメタノール =9/1] にて分離精製し、更に c h i r a 1 p ak-AD (ダイソ一社製）を用いて光学分割を行い、高極性画分より便宜上（1 S*， 2 R*) —2—フエノキシ _N— (3 - スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] 一 1ーィルプロピル）シクロペンタンカルボキサミド 4. 5 mg及び低極性画分より便宜上（1 R *， 2 S *) —2—フエノキシ一N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] シクロペンタンカルボキサミド 7. Omgを無色油状物質として得た。ここで（I S *, 2 S *) 及び（1 R*, 2R*) は、その立体構造が特定されていないために暫定的につけたものである。 (1 S *, 2 R*) 一 2—フエノキシ一N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] シクロペンタンカルポキサミド

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 60 - 1. 80 (6Η, m ) ， 1. 89 - 2. 22 (7H, m) ， 2. 34 (2H, d t, J = 3, 6Hz ) ， 2. 45 (2H， t， J = 2Hz) , 2. 80 (3H， m) ， 3. 34 (2 H, m) ， 4. 95 (1H， b r s) , 5. 06 (2H, s) , 6. 85-7. 30 (9H, m)

ES I— MS Found : m/ z 453. 3 [M + H] +

(1 R*, 2 S *) 一 2—フエノキシ一N_ [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル] シクロペンタンカルポキサミド

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 60— 1. 80 (6Η, m ) ， 1. 89 - 2. 22 (7H, m) , 2. 34 (2H， d t, J = 3, 6Hz ) , 2. 45 (2H， t， J = 2Hz) , 2. 80 (3H， m) ， 3, . 34 ( 2H， m) ， 4. 95 ( 1 H, b r s) , 5. 06 (2H， s) ， 6. 85-7. 30 (9H， m)

ES I— MS Found : m/ z 453. 3 [M + H] + 実施例 107

(1 SR, 2 SR) 2—フエノキシ一N_ (3—スピロ [イソべンゾフラン一

1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペンタンカルポキサミドの合成

1) (1 S R, 2 SR) _2—フエノキシシクロペンタンカルボン酸

(1 SR, 2 SR) — 2—ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸 18 Omgのテトラヒドロフラン溶液 2. 5mlに、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル 0. 0 2mしトリフエニルホスフィン 26mgを室温で加え 30分間攪拌後、フエノール 2 Omgを加え更に室温にて 5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、 n—へキサンを加えて析出する固体を濾別し、濾液を減圧留去した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール = 10Z1] にて分離精製し、表題化合物 52 mgを無色油状化合物として得た。

2) (1 SR, 2 SR) —2—フエノキシ一N— (3—スピロ [イソベンゾフランー 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] — 1ーィルプロピル）シクロペンタンカルボキサミド

(2 R) - 1 - [1— (4—フルオロフェニル） — 1—メチルェチル] ピロリジン— 2—カルボン酸の代わりに 1) で得られた（1 SR, 2 S R) —2—フエノキシシクロペンタンカルボン酸を用いる他は、実施例 95に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) <5 ： 0. 80— 2. 20 (1 1 H， m) ， 2. 20- 2. 57 (4H， m) ， 2. 62— 2. 95 (3H. m) , 3. 30— 3. 40 (2H， m) ， 4. 90— 5. 00 (1H, m) ， 5. 06 (2 H, s) , 6. 80-7. 40 (1 1 H, m)

ES I— MS Found ： / z 435. 2 [M+ 1] + 実施例 108

2—ベンゾィル一N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] 一 1—ィルプロピル）シクロペン— 1—テン— 1—カルボキサミドの ^

1) 2 _ベンゾィルシクロペン _ 1—テン _ 1一力ルボン酸

三塩化アルミニウム 2. 70 gのベンゼン 4m 1溶液に、氷冷下シクロペンテン— 1， 2—ジカルボン酸無水物 80 Omgのベンゼン溶液 lm 1を加え、 0でにて 1時間攪拌後、室温にて 3時間、更に 45でにて 40分攪拌した後、反応液を氷冷した 6 N—塩酸に注ぎ、析出した沈殿物をトルエンで洗浄した。沈殿物を飽和重曹水 10mlに 5 Otで溶解した後、不溶物を濾別後、濾液を 6N—塩酸で酸性にして、析出した固体を濾取して乾燥し、表題化合物 57 Omgを白色固体として得た。

2) 2—ベンゾィル一N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペン _ 1—テン _ 1—カルポキサミド

(2 R) - 1 - [1— (4—フルオロフェニル） — 1—メチルェチル] ピロリジン一 2—カルボン酸の代わりに 1) で得られた 2—べンゾィルシクロペン一 1一テン— 1—カルボン酸を用いる他は実施例 95に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 OMH z , CDC 1 3) 6 ： 1. 6 0 - 1. 7 1 (2 H, m) ， 2. 04- 2. 1 9 (6H, m) , 2. 6 0 - 2. 90 ( 1 OH, m) , 2. 9 5 - 3. 1 3 (3H， m) , 5. 0 1 (2H, s) ， 7. 1 0— 7. 9 5 (9H, m)

ES I - MS F o u n d ： m/ z 445. 2 [M + H] + 実施例 1 0 9

(I S *, 2 S *) — 2—ベンジルー N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペンタンカルボキサミド及び（1 R *， 2 R*) — 2—ベンジル— N— （3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] _ 1ーィルプロピル）シクロペンタン力ルポキサミド及び（1 SR， RS) — 2—べンジル—N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペンタンカルボキサミドの合成亜鉛粉末 9 1 0 m gと二塩化水銀 8 9 m gの混合物に水 1. 4m lと濃硫酸 0. 04 lm lを加え、室温で 3分間攪拌し亜鉛アマルガムを調製した。実施例 1 0 8で得られた 2—ベンゾィルシクロペン一 1—テン— 1—カルボン酸 30 Omg の含水（0. 2 8m l ) トルエン溶液 0. 7 m 1に、調製した亜鉛アマルガムと濃塩酸 1. 3 9m lを室温で加えた後、環流条件下にて 2時間攪拌した。反応液に水を加えジェチルェ一テルで抽出し、ジェチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムノメタノール = 1 5ノ1] にて分離精製し、表題化合物 26 5 mgを無色油状化合物として得た。

2) ( 1 S *, 2 S *) — 2—ベンジル一 N— (3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1ーィルプロピル）シクロペンタンカルボキサミド及び（1 R*, 2 R*) — 2—べンジルー N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] 一 1—ィルプロピル）シクロペンタンカルボキサミド及び（1 SR， RS) —2—ベンジル— N— （3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] 一 1—ィルプロピル）シクロペンタン力ルポキサミド

(2 R) — 1— [1— (4—フルオロフェニル）一 1ーメチルェチル] ピロリジン一 2—カルボン酸の代わりに 1) で得られた 2—ベンジルシクロペンタン力ルボン酸を用いる他は実施例 95に準じて反応を行い、得られたジァステレオ混合物を CH I RALPAK— AD (ダイソ一社製）を用いて高速液体クロマトグラフィー [イソプロパノール/へキサン = 1ノ 10、流速 10ml Zm i n] にて分離精製した。高極性画分より表題化合物の便宜上（1 S *, 2 S *) 体を、低極性画分より表題化合物の便宜上（1 R*， 2R*) 体を得た。ここで（1 S *, 2 S *) 及び（1 R*, 2 R*) は、その立体構造が特定されていないために、暫定的につけたものである。また、もっとも低極性画分よりェナンチォ混合物（1 SR， 2 RS) を得た。

(1 S *, 2 S *) —2—ベンジル一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4' ーピペリジン] — 1—ィルプロピル）シクロペンタンカルポキサミ F

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 20— 1. 40 (2H, m ) , 1. 60 - 2. 25 ( 12Η. m) , 2. 35— 2. 55 (4Η, m) , 2. 55 - 2. 83 (2H， m) , 2. 83 - 2. 95 (2H， m) ， 3. 10— 3. 35 (2H, m) , 5. 07 (2H, s) , 6. 50 ( 1 H, b r s) , 7. 0 3-7. 35 (9H， m)

ES I— MS Found ： m/ z 432. 60 [M + H] +

(1 R*， 2 R*) —2—ベンジル一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] 一 1ーィルプロピル）シクロペンタンカルポキサ Sド

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 20- 1. 40 (2H, m ) ， 1. 60 - 2. 25 (12H. m) ， 2. 35— 2. 55 (4H, m) ， 2. 55 - 2. 83 (2H， m) ， 2. 83 - 2. 95 (2H, m) , 3. 10— 3. 35 (2H, m) ， 5. 07 (2H, s) , 6. 50 ( 1 H， b r s) , 7. 0 3-7. 35 (9H, m)

ES I— MS Found： / z 432. 60 [M + H] + (1 SR, RS) —2—ベンジル一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 ( 3H) , 4， —ピペリジン] _ 1—ィルプロピル）シクロペンタン力ルポキサミ F

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 10— 2. 10 ( 14H, m) , 2. 10-2. 55 (6H, m) 2. 62— 3. 50 (6H， m) ， 5. 07 (2H， s) , 7. 00-7. 41 (9H， m)

ES I— MS Found： / z 432. 60 [M + H] + 実施例 1 10

(4R) — 3— (2, 4—ジフルォロベンジル） — N— [3— [スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' - (3—フルォロピペリジン） ] — 1—ィル）プ口ピル] _2—ォキソ— 1， 3—ォキサゾリジン— 4—カルボキサミドの合成実施例 1で得られた 3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピぺリジン] ― 1—ィルプロパン— 1—ァミンの代わりに実施例 6で得られた 3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' - (3—フルォロピペリジン） ] ― 1—ィルプロパン— 1—ァミンを用いる他は実施例 102に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ 1. 66 - 1. 79 (2Η, m ) ， 1. 80- 1. 94 (1H, m) , 1. 94-2. 12 ( 1 H, m) , 2. 32- 2. 49 (lH， m) , 2. 50— 2. 6 1 (3H, m) ， 2. 73— 2. 85 ( 1 H, m) , 3. 02— 3. 1 5 ( 1 H, m) ， 3. 19-3. 35 (1 H, m) ， 3. 39 - 3. 53 (1H, m) , 4. 04-4. 12 (lH， m) ， 4. 20 -4. 28 (1H, m) , 4. 30 -4. 39 (1H, m) , 4. 46 一 4. 8 1 (3H, m) ， 5. 14 (2H， q, J = 1 1. 9Hz) , 6. 80 -6. 95 (2H， m) ， 7. 19— 7. 46 (6H, m) ES I— MS F o un d ： / z 504. 2 [M + H] + 実施例 1 1 1

(4R) — 3— (2, 4—ジフルォロベンジル） — N— [2—フルオロー 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] 一 1—ィルプロピル] — 2—ォキソ— 1, 3—ォキサゾリジン—4 _カルポキサミドの合成

実施例 1で得られた 3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4，ーピぺリジン] ― 1—ィルプロパン一 1—ァミンの代わりに実施例 24で得られた 2— フルオロー 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] 一 1—ィルプロパン— 1—ァミンを用いる他は実施例 1 02に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0MHz, CDC 1 3) 6 1. 7 1— 1. 8 1 (2H, m ) , 1. 9 1 - 2. 0 5 (2Η, m) , 2. 5 0— 2. 7 9 (4H， m) ， 2. 8 0 - 2. 9 3 (2H， m) ， 3. 3 1 - 3. 5 1 ( 1 H, m) , 3. 6 9— 3· 8 8 (1 H， m) ， 4. 09 (1 H, d d, J = 6. 0, 9. 6Hz) ， 4. 2 1—4. 2 6 ( 1 H, m) , 4. 3 1 (1 H， d, J = 14. 4Hz) ， 4. 4 5 -4. 5 3 (1 H, m) , 4. 6 1—4. 8 8 (2H, m) , 5. 0 7 (2H, s) ， 6. 6 1 - 6. 8 0 (l H， m) , 6. 80— 6. 9 5 (2H, m) , 7. 1 3 - 7. 3 2 (4H， m) ， 7. 3 5— 7. 46 ( 1 H, m)

ES I—MS F o u n d： m/ z 504. 2 [M + H] + 実施例 1 1 2

1— [ 1— (4—フルオロフェニル）一 1—メチルェチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] — 1一ィルブチル] ― D—プロリンアミドの合成

1) (2 R) - 1 - [1— (4一フルオロフェニル） — 1—メチルェチル] ピロリジン— 2—カルボン酸

安息香酸の代わりに 4 _フルォロ安息香酸を用いる他は実施例 9 5に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 2) 1— [1一（4—フルオロフェニル） — 1—メチルェチル] —N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4 ' —ピペリジン] — 1ーィルプチル] 一 D—プロリンアミド

(2 R) - 1 - [1— (4—フルオロフェニル） — 1—メチルエヂル] ピロリジン— 2—力ルボン酸の代わりに 1) で得られた（2R) — 1— [1— (4—フルオロフェニル） — 1_メチルエヂル] ピロリジン— 2—カルボン酸を用い、又、 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルシクロペンチルァミンの代わりに実施例 19で得られた 3—メチルー 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1ーィルブタン一 1— アミンを用いる他は実施例 102に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) d ： 1. 05— 1. 15 (3H, m) , 1. 37 (3H， s) ， 1. 44 (3H， s) ， 1. 49— 2. 08 (1 1 H, m) , 2. 50 - 2. 95 (6H, m) , 3. 28— 3. 44 (2H, m) ， 3. 53 - 3. 63 (1 H, m) , 5. 08 (2H, s) ， 6. 94 (3 H， m) ， 7. 12-7. 33 (2H， m) ， 7. 36— 7. 49 (3H， m) ， 7. 50— 7. 64 (1 H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 494. 3 [M + H] + 実施例 113

N- [3—スピロ [1H—インデン— 1， 4， —ピペリジン] — 1ーィルプチル] — 1， 1 ' —ビフエニル— 2—カルポキサミドの合成

1) 3—メチル一3—スピロ [1H—ィンデンー 1, 4' —ピペリジン] — 1— ィルブタン一 1—ァミン

スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] '塩酸塩の代わりにスピロ [1H—インデンー 1， 4' —ピペリジン] '塩酸塩を用いる他は実施例 19に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

2) N- [3—スピロ [1H—インデン— 1, 4' —ピペリジン] — 1—ィルブチル] — 1， 1 ' —ビフエ二ルー 2—カルボキサミド 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルシクロペンチルァミンの代わりに 1) で得られた 3—メチルー 3—スピロ [ 1 H—インデン一 1, 4，ーピペリジン] — 1—ィルブタン— 1—アミンを用いる他は実施例 97に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) (5 : 0. 90— 1. 00 (3H， m) , 1. 1 6- 1. 95 (7H, m) , 2. 23 - 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 46— 2. 8 1 (3H, m) ， 3. 08— 3. 23 (lH， m) ， 3. 46— 3. 62 (1H, m) ， 6. 70 (2H， s) , 7. 09— 7. 74 (13H， m) ES I— MS Found ： m/ z 437. 3 [M + H] + 実施例 1 14

N— [3—スピロ [2, 3—ジヒドロ一 1H Γンデン一 1， 4，一ピベリジン] — 1—ィルブチル] _ 1， 1 ' —ビフエニル— 2—カルボキサミドの合成実施例 1 1 3で得られた表題化合物 2 Omg及び 5%パラジウムカーボン 5m gのエタノール 5m l懸濁液を水素雰囲気下、室温にて 12時間激しく攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムメタノール =30 1] にて分離精製し、表題化合物 18. Omgを淡黄色固体として得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 0. 82— 0. 98 (3Η, m) , 1. 20 -2. 00 (9H， m) , 2. 10— 2. 3 1 (lH， m) ， 2. 42 - 2. 72 (3H， m) ， 2. 78 - 2. 90 (2H, m) ， 3. 07— 3. 22 ( 1 H, m) , 3. 43— 3. 58 (1 H, m) ， 6. 47 -6. 67 (1 H， m) , 7. 06 - 7. 2 1 (3H, m) , 7. 28 - 7. 78 ( 1 OH, m)

ES I— MS Found ： / z 439. 3 [M + H] + 実施例 1 1 5

N— (2—ヒドロキシ一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] 一 1—ィルプロピル） — 1， 1 ' —ビフエニル— 2—カルボキサミドの合成

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルシクロペンチルァミンの代わりに実施例 22で得られた 1—ァミノ— 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' ーピペリジン] 一 1—ィルプロパン一 2一オールを用いる他は実施例 97に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 65 - 2. 46 (7 Η, m) , 2. 60 - 2. 72 (2H， m) ， 2. 77 - 2. 87 ( 1 H, m) , 3. 03-3. 15 (lH， m) ， 3. 40— 3. 67 (3H， m) ， 5. 07 (2 H, s) , 5. 78 - 5. 87 (lH， m) ， 7. 06 - 7. 52 (12 H， m) ， 7. 68 (1H, d， J = 6. 3Hz)

ES I—MS Found ： m/ z 443. 3 [M + H] + 実施例 1 16

(4 R) — 3— (2, 4—ジフルォロベンジル） — 2—ォキソ _N— (3— [3—ォキソスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] ] 一 1—ィルブチル） — 1, 3—ォキサゾリジン— 4—カルポキサミドの合成

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1ーァミンの代わりに、実施例 19で得られた 3—スピロ [イソベンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルブタン一 1一アミンを用いる他は実施例 102に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 10 (3Η, d, J = 5. 1Hz) , 1. 45-2. 05 (7H, m) , 2. 57— 3. 07 (4H， m) , 3. 22 - 3. 40 ( 1 H, m) ， 3. 45 - 3. 62 ( 1 H, m) , 4. 05 -4. 15 (1H, m) , 4. 27 -4. 36 (2H， m) , 4. 44— 4. 5 4 (1H， m) ， 4. 75 ( 1 H， d， J = 15. 0Hz) , 5. 07 (2H, s) , 6. 75 - 6. 95 (2H， m) ， 7. 02-7. 13 ( 1 H, m) , 7. 20 - 7. 33 (2H， m) ， 7. 37— 7. 50 ( 1 H, m) , 7. 90— 8. 12 (1H, m)

ES I—MS Found ： m/ z 500. 2 [M + H] + 実施例 1 1 7

N— (3—スピロ [2， 3—ジヒドロ— 1 H—インデン一 1， 4，一ピベリジン] — 1—ィルプロピル）一 1， 1 ' —ビフエニル— 2—カルボキサミドの合成

1) 3—スピロ [2， 3—ジヒドロ— 1 H—インデン一 1 , 4 ' —ピベリジン] _ 1—ィルプロパン— 1—ァミン

スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] '塩酸塩の代わりに、スピロ [2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 1， 4，ーピペリジン] · 塩酸塩を用いる他は実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

2) N— (3—スピロ [2， 3—ジヒドロ一 1H Γンデン— 1, 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロピル） — 1， 1， —ビフエ二ルー 2—力ルポキサミド

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルシクロペンチルァミンの代わりに、 1) で得られた 3—スピロ [2, 3—ジヒド口一 1H—インデン一 1， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1—ァミンを用いる他は実施例 97に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 70— 1. 88 (4Η, m ) , 2. 00-2. 1 7 (2Η, m) , 2. 12 (2Η, t, J = 7. 3Hz) , 2. 83 -2. 89 (2H, m) , 2. 94— 3. 07 (2H, m) , 2. 96 (2H, t, J = 7. 3Hz) ， 3. 26 - 3. 40 (4H, m) , 4. 56 ( 1H, s) ， 7. 14-7. 26 (4H， m) , 7. 36— 7. 49 (7H， m ) , 7. 50-7. 57 (2H, m)

ES I—MS Found ： / z 425. 1 [M + H] + 実施例 1 18

N- (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1— ィルプロピル） —4' — (トリフルォロメチル） _ 1， 1 ' ービフエニル— 2— カルボキサミドの合成

2—フエニル安息香酸の代わりに 2— （4—トリフルォロメチルフエニル）安息香酸を用いる他は実施例 1 1 7に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 7 3— 1. 8 3 (3H, m ) ， 1. 84— 1. 9 6 (2H, m) , 2. 0 3— 2. 1 8 (4Η, m) , 2. 9 7 (2Η, t, J = 7. 3Hz) ， 3. 04— 3. 1 8 (4H， m) , 3. 2 8 - 3. 5 5 (4H, m) , 7. 1 2 - 7. 2 5 (4H， m) ， 7. 44— 7. 54 (2H， m) ， 7. 5 5— 7. 64 (4H， m) ， 7. 74 (2H， d, J =8. 0Hz)

ES I— MS F ou n d ： m/ z 49 3. 1 [M + H] + 実施例 1 1 9

(4R) — 3— (2, 4ージフルォロベンジル） — 2—ォキソ一 N— (3—スピ口 [6—フルォロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4 ' —ピペリジン] ] ― 1ーィルプロピル）一 1， 3—ォキサゾリジン一 4—カルポキサミドの合成

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1ーァミンの代わりに、実施例 7で得られた 3—スピロ [6—フルォ口イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] ] 一 1—ィルプロパン一 1ーァミンを用いる他は実施例 1 0 2に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 90— 2. 08 (4H， m ) , 2. 2 0 - 2. 3 8 (2H, m) ， 3. 22 - 3. 64 (6H, m) , 4. 1 0 -4. 32 (4H, m) , 4. 38— 4. 5 6 (2H, m) , 4. 6 8 (1 H, d, J = 1 5. 4Hz) , 5. 08 (2H, s) ， 6. 9 0— 7. 1 2 (4 H， m) , 7. 2 2 - 7. 48 (2H， m) ， 8. 50— 8. 6 2 (1 H, m) ES I— MS F o u n d ： m/ z 5 04. 2 [M + H] + 実施例 120

(4 R) 一 3— (2, 4—ジフルォロベンジル） — 2—ォキソ— N— (3— [3—ォキソスピロ [6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピベリジン] ] — 1—ィルプロピル） — 1， 3—ォキサゾリジン一 4—カルポキサミドの ^

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] ー 1ーィルプロパン— 1—ァミンの代わりに、実施例 5で得られた 3 _ [3—ォキソスピロ [6—ァザイソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ] — 1—ィルプ口パン一 1—ァミンを用いる他は実施例 102に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 00— 2. 1 2 (2 Η, m) , 2. 18- 2. 28 (2H, m) , 2. 70 - 2. 86 (2H， m) ， 3.

20- 3. 60 (6H， m) , 3. 70— 3. 82 (2H， m) , 4. 10— 4.

32 (3H, m) , 4. 41—4. 55 (lH， m) ， 4. 6 1—4. 72 (1 H, m) , 6. 9 1 -7. 08 (2H, m) , 7. 31— 7. 29 (2H, m) ,

8. 1 8 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 9. 04 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) ， 9. 34 (1H， s)

ES I -MS Found ： m/ z 50 1. 1 [M + H] + 実施例 12 1

N— （3— [3—ォキソスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] ] 一 1—ィルプロピル） — 1， 1 ' —ビフエ二ルー 2—力ルポキサミドの合成

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] — 1—ィルシクロペンチルァミンの代わりに、実施例 17で得られた 3— [3—ォキソスピ口 [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] ] — 1—ィルプロパン一 1ーァミンを用いる他は実施例 97に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) <5 ： 1. 47— 1. 52 (2 H, m) ， 1. 61 - 1. 71 (2H， m) , 1. 91— 2. 00 (2H, m) ， 2.

29 (2H， t , J =6. 6Hz) , 2. 35— 2. 44 (2H， m) ， 2. 7 0— 2. 80 (2H, m) , 3. 30 (2H, d d， J = 6. 3， 1 1. 9 H z) , 6. 51 (1H, b r s) ， 7. 16 (2H, d, J = 7. 6Hz) ， 7.

38 - 7. 52 (8H, m) ， 7. 61-7. 70 (2H, m) , 7. 85-7. 88 ( 1 H, m)

ES I— MS Found ： / z 441. 2 [M + H] + 実施例 122

2—フエノキシ一N_ (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，ーピペリジン] イルプロピル）ベンズアミドの合成

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルシクロペンチルァミンの代わりに、実施例 9で得られた 3—スピロ（1H—インデン— 1， 4， —ピペリジン） — 1一^ Γルプロパン— 1—アミンを用いる他は実施例 98に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 30 (2H， d， J = 12. 8Hz) , 1. 81 - 1. 86 (2H， m) , 2. 10— 2. 30 (4H, m) , 2. 53 (2H， t , J = 7. 2Hz) ， 2. 94 (2H, d, J = 1 1. 5H z) ， 3. 55 (2H， d d, J = 6. 5， 12. 5Hz) ， 6. 73 ( 1 H， d， J = 5. 7Hz) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 5. 7Hz) ， 6. 88 (1 H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 05 (2H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 1 4-7. 42 (9H， m) , 8. 00 ( 1 H, b r s) , 8. 19 ( 1 H, d d, J = 1. 8， 7. 8Hz)

ES I— MS Found ： m/ z 439. 3 [M + H] + 実施例 123

3—フエニル—N— (3—スピロ [1H—インデンー 1， 4，一ピペリジン] ― 1—ィルプロピル）ピリジン一 2_カルボキサミドの合成

2—フエノキシ安息香酸の代わりに 3—フエ二ルー 2—ピリジンカルボン酸 ( I n d i a n J . Ch em. ， S e c t . B, 2 9 B巻（9) , 8 9 2 -4 頁、（1 9 9 0年）に記載の方法により調製した。）を用いる他は実施例 1 2 2 に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 00 MHz, CDC 1 3) 6 ： 1. 2 9— 1. 3 9 (2H, m ) ， 1. 7 8 - 1. 86 (2H, m) 2. 1 0— 2. 2 5 (2H， m) ， 2. 2 8 - 2. 40 (2H, m) , 2. 5 7 - 2. 6 1 (2H， m) , 3. 0 1— 3. 0 9 (2H, m) , 3. 48 - 3. 5 3 (2H， m) , 6. 7 5 ( 1 H, d， J = 5. 9Hz) , 6. 8 3 (1H, d, J = 5. 9Hz) , 7. 2 0— 7. 5 0

( 1 OH, m) ， 7. 7 2 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 7. 8Hz) ， 8. 48 ( 1 H, b r s) ， 8. 6 2 ( 1 H， d d， J = l. 6, 4. 8Hz)

ES I— MS F o u n d ： m/ z 424. 3 [M + H] + 実施例 1 24

(4R) - 3 - (2, 4—ジフルォロベンジル） — 2—ォキソ—N— (3—スピ口 [2， 3—ジヒドロ一 1H—インデン一 1， 4，一ピペリジン] — 1一ィルプ口ピル）一 1， 3—ォキサゾリジン— 4一カルボキサミドの合成

3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロパン一 1—ァミンの代わりに、実施例 1 1 7で得られた 3—スピロ [2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン _ 1， 4，一ピペリジン] — 1—ィルプロパン一 1ーァミンを用いる他は実施例 1 0 2に準じて反応を行い、表題化合物を無色ァモルファスとして得た。

1 H-NMR (3 0 0MHz , CDC 1 3) δ ： 1. 5 7 - 1. 6 2 (2Η, m) ， 1. 7 3 - 1. 90 (3H, m) , 1. 9 9 - 2. 08 (2H, m) , 2. 1 8— 2. 3 0 (3H, m) , 2. 5 6 (2H, t, J = 6. 1 Hz) , 2. 8 9 - 2. 9 7 (4H, m) , 3. 3 1— 3. 49 (2H, m) , 4. 08 ( 1 H, d d, J = 6. 3, 9. 4Hz) ， 4. 2 8 (1H, d d, J = 6. 5， 9. 1 Hz) , 4. 34 (1H, d, J = 1 5. 2Hz) , 4. 48 ( 1 H， t, J = 9. 1 Hz) , 4. 7 7 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 7 9— 6. 8 9 (2H， m) , 7. 1 4- 7. 2 8 (4H， m) ， 7. 3 8— 7. 46 ( 1 H， m) ， 8. 02 -8. 06 ( 1 H， m)

ES I— MS Found ： m/ z 484. 1 [M + H] + 実施例 125

(4 R, 5 S) — 3—ベンジル一 5—メチル一 2—ォキソ— N— (3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4，ーピペリジン] — 1—ィルプロピル）一

1， 3—ォキサゾリジン— 4—カルボキサミドの合成

N— tert—ブトキシカルボ二ル―ァロスレオニンの代わりに N— tert—ブトキシカルボ二ルー D—スレオニンを用いる他は実施例 96に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 41 (3H， d, J = 6. 23Hz) , 1. 57 - 2. 02 (6H， m) , 2. 3 3— 2. 57 (4H， m) ， 2. 82 - 2. 93 (2H, m) , 3. 20— 3. 32 ( 1 H, m) , 3. 41 -3. 50 (1H, m) , 3. 54 ( 1 H, d, J = 6. 41Hz) , 4. 12 (1H， d， J = 1 9. 8Hz) ， 4. 44— 4. 53 ( 1 H, m) , 4. 87 ( 1 H, d, J = 14. 6Hz) , 5. 06 (2H， s) , 7. 16— 7. 38 (9H， m) ， 7. 92 - 7. 99 ( 1 H, m)

ES I— MS Found ： m/ z 464. 1 [M + H] + 実施例 126

(4 R) — 3—ベンジル— 5， 5—ジメチル— 2—ォキソ _N— （3—スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル）一 1， 3—ォキサゾリジン一 4一カルボキサミドの合成

N— tert—ブトキシカルポ二ルー D—スレオニンの代わりに、 N— (tert—ブトキシカルポニル）一 3—ヒドロキシ— D—バリンを用いる他は実施例 125に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 38 (3H， s) , 1. 4 2 (3H, s) , 1. 65-2. 10 (6H, m) , 2. 31— 2. 63 (4H， m) , 2. 8 1 -2. 97 (2H， m) , 3. 22 - 3. 35 (lH， m) ， 3. 46 - 3. 58 (1H， m) ， 3. 62 ( 1 H, s) , 4. 03 ( 1 H, d, J = 14. 7Hz) ， 4. 98 ( 1 H, d, J = 14. 8Hz) , 5. 06 (2H, s) ， 7. 16-7. 40 (9H， m) , 7. 81— 7. 88 (lH， m) ES I— MS Found ： / z 478. 2 [M + H] + 実施例 127

(4R， 5 S) - 3 - (2, 4ージフルォロベンジル） — 5—メチル—2—ォキソ一 N— (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4，一ピペリジン] ― 1—ィルプロピル） — 1， 3 _ォキサゾリジン一 4一力ルポキサミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 2， 4—ジフルォロベンズアルデヒドを用いる他は実施例 125に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 44 (3H， d, J = 6. 26Hz) , 1. 65— 2. 0 1 (6H, m) , 2. 34 - 2. 48 (2H, m) ， 2. 52-2. 6 1 (2H， m) , 2. 83— 2. 94 (2H, m) , 3. 23— 3. 35 (1 H, m) , 3. 42— 3. 52 (1H, m) ， 3. 57 ( 1 H， d, J = 6. 59) , 4. 3 1 ( 1 H, d， J = 14. 8) ， 4. 45-4. 55 (1H, m) ， 4. 76 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) , 5. 06 (2H, s) ， 6. 77 - 6. 93 (2H, m) ， 7. 1 1 (1H, s) , 7. 18— 7. 44 (3H, m) , 7. 68 ( 1 H, s) , 8. 05— 8. 13 (lH， m) ES I— MS Found ： m/ z 500. 2 [M + H] + 実施例 128

(4R) — 3— (2, 4ージフルォロベンジル） — 2—ォキソ一 N— (3—スピ口 [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4， —ピペリジン] 一 1—ィルプロピル）イミダゾリジン— 4—カルボキサミドの合成

N— [ (1， 1—ジメチルエトキシ）カルボニル] — 3— [ [ (9 H—フルォレン一 9一ィルメトキシ）カルボニル] ァミノ] — D—ァラニン 589mg、 1—ェチル— 3— (3，ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩 2 9 Omg及びヒドロキシベンズトリアゾ一ル 23 lmgをクロ口ホルム 10ml に溶解し、室温で 30分間攪拌した。反応溶液に 3—スピロ [イソベンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロパン— 1ーァミン 340m gのクロ口ホルム溶液を加え、更に室温で 3時間攪拌した。次いで反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニゥム水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をメタノール 1 Om lに溶解し、 4 N—塩酸ジォキサン溶液 5m 1を加え、室温にて 2時間攪拌した。

続いて反応液を減圧留去し、残渣をジメチルホルムアミド 3m 1に溶解して、 2, 4—ジフルォロベンズアルデヒド 0. 0 6m 1及びトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム 2 3 Omgを順次加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を注意深く加え、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をジメチルホルムアミド 8m 1に溶解してジェチルァミン 2m 1を加え、室温で 3 0分間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロ口ホルム 5m 1に溶解し、 1， 1 ' — カルポニルビス一 1 H—ジイミダゾール 1 0 6mg、トリエヂルァミン 0. 1 1 m lを順次加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール =8 1] にて分離精製し、表題化合物 7 1. 3mgを無色油状化合物として得た。

1 H-NMR (3 0 OMH z , CD C 1 3) δ ： 1. 7 1— 2. 0 5 (6 Η, m) , 2. 36— 2. 5 6 (4H， m) , 2. 86— 2. 92 (2H, m) , 3. 2 7 - 3. 50 (3H, m) , 3. 6 8 - 3. 74 ( 1 H, m) , 3. 9 9 (1 H， d d， 3 = 7. 1， 1 0. OHz) , 4. 2 7 ( 1 H， d, J = 1 5. OH z) ， 4. 7 5 (1 H， d, J = 1 5. OHz) , 5. 0 7 (2H, s) ， 6. 78 - 6. 9 1 (2H, m) , 7. 2 0— 7. 43 (6H, m) . 7. 5 8— 7. 60 (1 H， m)

ES I— MS F o u n d ： m/ z 48 5. 1 [M + H] + 実施例 129

(4R) — 3—ベンジル一 2—ォキソ一 N_ (3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル）イミダゾリジン— 4一力ルポキサミドの合成

2, 4—ジフルォ口べンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いる他は実施例 128に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 67— 2. 06 (6Η, m) ， 2. 37 - 2. 53 (4H， m) ， 2. 82— 2. 92 (2H, m) ， 3. 19— 3. 29 (1H, m) , 3. 36— 3. 50 (2H, m) , 1 1. 73- 11. 95 (lH， m) , 3. 98 (1H， dd， J = 7. 1, 10. 1Hz) , 4. 09 (1H, d, J = 14. 8Hz) ， 4. 84 ( 1 H， d, J = 14. 8 Hz) ， 5. 07 (2H， s) ， 7. 20 - 7. 37 ( 10 H， m) ， 7. 50 (1 H, b r s)

ES I—MS Found ： / z 449. 1 [M + H] + 実施例 130

1—ベンジルー N_ (3 _メチル一3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] _ 1 _ィルブチル） _D—プロリンアミドの合成

1) (3—アジドー 3—メチルブトキシ）（tert—プチル）ジフエニルシラン 3—アジド _ 3—メチルー 1—ブ夕ノール（ J . O r g. Ch em. ， 51巻

(25) ， 4856— 61頁、（ 1986年）に記載の方法に準じて合成した。） 1. 00 gのクロ口ホルム 20m 1溶液に、氷冷下、イミダゾール 790 mg、 tert—ブチルクロロジフエニルシラン 2. 13 gを順次加え、室温まで昇温し、 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [n—へキサン/酢酸ェチル =100Z1] にて分離精製し、表題化合物 2. 08 gを無色アモルファスとして得た。

2) 4- [ [tert—ブチル（ジフエニル）シリル] ォキシ] 一 2—メチルブタンー 2—ァミン 1) で得られた（3—アジドー 3—メチルブトキシ）（tert—プチル）ジフエニルシラン 2. 08 gと 10%パラジウムカーボン 30 Omgをメタノール 30 mlに懸濁溶解し、水素雰囲気下、室温にて 4時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧留去し、表題化合物 1. 93 gを無色アモルファスとして得た。 3) 1— [3— [ [tert—ブチル（ジフエニル）シリル] ォキシ] —1, 1ージメチルプロピル] ピペリジン— 4一オン

2) で得られた 4— [ [tert—ブチル（ジフエニル）シリル] ォキシ] 一 2— メチルブタン— 2—ァミン 2. 23 gのエタノール 15m 1溶液に、炭酸力リウム 2. 3 gの 15ml水溶液、 1 _ェチル— 1一メチル—4—ォキソピペリジニゥムィオダイド（J. Org. Chem. ， 60巻（14) ， 4324— 30頁、 (1995年）に記載の方法に準じて合成した。） 2. 30 gを順次加え、 10 0" にて 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 [n—へキサン酢酸ェチル =10Z1] にて分離精製し、表題化合物 1. 14 gを無色アモルファスとして得た。

4) 1- [3- [ [tert—ブチル（ジフエニル）シリル] ォキシ] —1, 1—ジメチルプロピル] —4一 [2 - (ヒドロキシメチル）フエニル] ピぺリジン一 4—オール

2—ブロモベンジルアルコール 805mgのテトラヒドロフラン 20ml溶液を— 7 に冷却後、 1. 54M n—ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 5. 2mlをゆっくり滴下し、同温度にて 30分攪拌した。この反応液に 3) で得られた 1— [3— [ [tert—ブチル（ジフエニル）シリル] ォキシ] —1, 1—ジメチルプロピル] ピぺリジン一 4一オン 1. 14 gのテトラヒドロフラン 3m 1 溶液を滴下後、 O :まで昇温し、同温度で 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を注意深く加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム/メタノール =30Z1] にて分離精製し、表題化合物 982m gを無色アモルファスとして得た。 5) 1— [3— [ [tert—ブチル（ジフエニル）シリル] ォキシ] — 1, 1ージメチルプロピル] —3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン]

4) で得られた 1一 [3— C [tert—ブチル（ジフエニル）シリル] ォキシ] — 1， 1—ジメチルプロピル] —4— [2 - (ヒドロキシメチル）フエ二ル] ピぺリジン— 4一オール 98 Omgのクロ口ホルム 2 Oml溶液にトリェチルァミン 0. 77m l、 p—トルエンスルホニルクロリド 527mg、 4—ジメチルァミノピリジン 5 Omgを順次加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 [クロ口ホルムメタノール = 100/ 1] にて分離精製し、表題化合物 82 Omgを無色アモルファスとして得た。

6) 3—メチル一3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピベリジン] — 1—ィルブタン一 1—オール

5) で得られた 1 _ [3— [ [tert—ブチル（ジフエニル）シリル] ォキシ] — 1， 1—ジメチルプロピル] _ 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4，一ピぺリジン] 81 Omgのテトラヒドロフラン 2 Om 1溶液にテトラブチルアンモニゥムフロリド 2. 36mlを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム /メタノール = 100/1] にて分離精製し、表題化合物 39 lmgを無色アモルファスとして得た。

7) 1—ベンジル一 N— (3—メチル一3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルブチル） —D—プロリンアミド

6) で得られた 3—メチル一 3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] _ 1—ィルブタン— 1—オール 20 Omgのテトラヒドロフラン 2 Oml溶液に、トリフエニルホスフィン 29 Omg、 40%ァゾジカルボン酸ジェチルノトルエン溶液 0. 43ml、ジフエニルホスホリルアジド 300 mgを順次加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン 15mし水 5 m 1の混合溶液に溶解させ、次いでこの溶液にトリフエニルホスフィン 500m gを加え 100でにて 14時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、 1N—塩酸を加え酸性にした後、酢酸ェチルで洗浄した。続いて得られた水層を 1N—水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を除去して得られた粗生成物をジメチルホルムアミド 4m 1に溶解させ、この溶液に、氷冷下ヒドロキシベンゾトリアゾール 90mg、 1—ェチルー 3_ (3， —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 1 12mg、 N—ベンジル— D—プロリン 9 Omgを順次加え、 0 にて 1時間攪拌した。反応液に 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー [クロ口ホルム Zメタノール =15Z1] にて分離精製し、表題化合物 2. 5mgを無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 09 (3H, s) ， 1. 1 1 (3H, s) , 1. 55 - 1. 99 (9H， m) , 2. 15— 2. 30 ( 1 H, m) ， 2. 33 - 2. 45 (1H, m) ， 2. 46— 2. 60 (2H, m) , 2. 83— 2. 95 (2H, m) ， 3. 02-3. 13 (1H, m) ， 3. 15— 3. 45 (3H, m) ， 3. 52 (1H， d， J = 12. 6Hz) ， 3. 85 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) ， 5. 07 (2H， s) ， 7. 01— 7. 07 (1 H, m) ， 7. 16— 7. 45 (9H， m)

ES I - MS Found ： m/ z 462. 3 [M + H] + 実施例 131

N— (2—フエノキシフエニル）一4—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルブタンアミドの合成

1) 4—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルブタン酸

4—ブロモブタン酸メチルエステル 19 lmg、スピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) , 4' —ピペリジン] 200mg、炭酸カリウム 300 m gのジメチルホルムアミド溶液を 9 Ot:にて 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール 3m 1に溶解し、 1N—水酸化ナトリウム水溶液 0. 5mlを加えて、室温にて 2時間攪拌した。反応液に 1N—塩酸を加えて酸性とした後に、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 34 Omgを粗生成物として得た。

2) N— （2—フエノキシフエニル）一4—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) ， 4' —ピペリジン] — 1—ィルブタンアミド

2—ァミノべンゾフエノン 9 Omg、 1) で得られた 4—スピロ [イソべンゾフランー 1 (3H) ， 4，一ピペリジン] — 1—ィルブタン酸 10 Omg、 1 - ェチル _3_ (3 ' ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド 90mg、ジメチルァミノピリジン 5mgのジメチルホルムアミド 3m 1溶液を、室温にて 2時間攪拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和塩化ァンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムメタノール =20 1] にて分離精製し、表題化合物 17 Omgを無色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3) <5 ： 1. 70 - 1. 74 (2 H, m) , 1. 90 -2. 06 (4H, m) ， 2. 36 - 2. 54 (6H, m) ， 2. 83— 2. 89 (2H, m) ， 5. 05 (2H, s) ， 6. 84-6. 87 (1 H, m) , 6. 94- 7. 05 (3H, m) ， 7. 10— 7. 26 (6H， m) , 7. 33 - 7. 38 (2H， m) , 8. 22 (1H, b r s) , 8. 44 ( 1 H, d， J =8. 2Hz)

ES I— MS Found ： m/ z 443. 1 [M + H] + 実施例 1 3 2

N- (2—ベンゾィルフエニル）一4—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' ーピペリジン] — 1—ィルブタンアミドの合成

2 _フエノキシァニリンの代わりに 2—ベンゾィルァニリンを用いる以外は実施例 1 3 1に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。 1 H-NMR (3 0 0MHz， CDC 1 3) δ ： 1. 7 0— 1. 8 0 (2Η, m) ， 1. 9 6 - 2. 0 8 (4H， m) ， 2. 3 7— 2. 47 (2H， m) ， 2. 5 2 (4H， t , J = 7. 2Hz) , 2. 8 5 - 2. 9 0 (2H, m) , 5. 0 6 (2H, s) , 7. 0 0 - 7. 0 3 ( 1 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, t , J = 6. 2Hz) , 7. 1 8 - 7. 3 0 (4H， m) ， 7. 46— 7. 5 1 (2H， m) ， 7. 56 - 7. 6 3 (2H, m) , 7. 6 9 - 7. 7 2 (2H, m) , 8. 6 9 (1 H， d, J = 8. 0Hz)

ES I — MS F o u n d ： m/ z 45 5. 2 [M + H] + 実施例 1 3 3

1 - C (1—メチル _ 1 H—ピロール— 2 _ィル）メチル] — N— [3—スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルプロピル] ― D_プロリンアミドの合成

ベンズアルデヒドの代わりに 1ーメチルー 2 -ピロ一ルカルポキシアルデヒドを用いる他は、実施例 1に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

1H-NMR (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 6 9— 1. 9 3 (7Η, m ) , 1. 9 6 - 2. 1 0 (2Η, m) , 2. 1 9— 2. 30 (l H， m) ， 2.

40 - 2. 5 2 (5H， m) , 2. 84- 2. 94 (2H, m) , 3. 0 8— 3. 22 (3H， m) ， 3. 36— 3. 43 ( 1 H, m) , 3. 58 (1H, d, J = 1 3. 9Hz) , 3. 6 5 (3H, s) ， 3. 7 5 ( 1 H, d, J = 1 3. 9 Hz) ， 5. 08 (2H, s) , 6. 0 7 (2H, s) , 6. 5 9 ( 1 H， t ,

J = 2. 2Hz) , 7. 06 - 7. 0 9 ( 1H, m) ， 7. 2 0— 7. 2 9 (3 H, m) , 7. 4 1 (1 H, b r s) ES I— MS Found ： m/ z 437. 2 [M + H] + 実施例 134

1 - (2—クロ口— 4一フルォロベンジル）一 N— C (IRS, 2RS) - 2 - (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) ， 4' —ピペリジン] —1—ィルメチル）シクロペンチル] 一 D—プロリンアミドの合成

1) シス一 2— (D—プロリルァミノ）シクロペンタンカルボン酸ェチルエステル ·塩酸塩

N— tert—ブトキシカルボ二ルー D—プロリン 30 Omg, 1—ェチル— 3 - (3 ' —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 · 32 Omg及びヒドロキシベンズトリアゾール 26 Omgをクロ口ホルム 10mlに溶解し、室温で 30分間攪拌した。反応溶液にシス一 2—アミノシクロペンタンカルボン酸ェチルエステル 25 Omgのクロ口ホルム溶液を加え、更に室温で 3時間攪拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニゥム水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を 4N—塩酸メタノール 5mlに溶解し、一晩攪拌した。反溶媒を減圧留去して表題化合物 40 Omgを淡黄色個体として得た。

2) シス—2— [ [ 1 - (2—クロ口— 4—フルォロベンジル） — D—プロリル] ァミノ] シクロペンタンカルボン酸ェチルエステル

1) で得られたシス— 2— （D—プロリルァミノ）シクロペンタンカルボン酸ェチルエステル ·塩酸塩 40 Omgのジメチルホルムアミド溶液 5m 1に、 2— クロロー 4 _フルォロベンズアルデヒド 11 Omg及びトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム 30 Omgを順次加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を注意深く加え、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムメタノール =20 1] て分離精製し、表題化合物 16 Omgを無色アモルファスとして得た。

3) 1一（2—クロ口一 4一フルォロベンジル）一 N— [シス一 2— (スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3H) , 4' —ピペリジン] — 1—ィルメチル）シク口ペンチル] —D—プロリンアミド

2) で得られたシス一 2— [ [1 - (2—クロロー 4—フルォロベンジル）一 D—プロリル] ァミノ] シクロペンタンカルボン酸ェチルエステルのテトラヒド口フラン 3m 1溶液に、 2 N—水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液 3mlを加え、室温にて 8時間攪拌した。反応液に、 4 N—塩酸 3mlを注意深く加えて、 10分間室温にて攪拌した後に、反応液を 4 N—水酸化ナトリウム水溶液を用いて液性をアルカリ性とした。この混合物をクロ口ホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をジメチルスルホキシド 2m 1に溶解し、トリェチルァミン 2m l、サルファートリオキシドーピリジン錯体 18 Omgを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニゥム水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣及びスピロ [イソべンゾフラン— 1 (3H) ， 4， —ピペリジン] '塩酸塩 100mg、炭酸カリウム 20 Omgをジメチルホルムアミド 3mlに溶解させ、得られた溶液を 90でにて 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム/メタノール =20/1] にて分離精製し表題化合物 25mgを淡黄色固体として得た。 1 H-NMR (300 MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 38— 1. 49 (2Η, m) ， 1. 62-2. 1 3 ( 1 1 H, m) , 2. 2 1 -2. 55 (6H, m) ， 2. 75 - 2. 95 (2H， m) ， 3. 00 - 3. 30 (2H, m) , 3. 6 8-3. 97 (3H， m) ， 4. 20— 4. 30 ( 1 H， m) , 5. 07 (2H， s) ， 6. 97-7. 45 (7H, m) ， 7. 77 - 7. 87 ( 1 H, m) ES I - MS Found ： / z 528. 2 [M + H] + 産業上の利用可能性

本発明の化合物は、ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合をきわめて低濃度で拮抗する作用を有し、例えば癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬性症候群克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。

Claims

一般式 [ I ]

式中、の

(以下「A環」という。）は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の複素原子を含有して囲もよい、 3〜 6員の単環性の芳香族環又は脂肪族環を表す。

置換基 Bは、 A環の環を構成する炭素原子に結合しており、一 CONH— 又は— NH CO—を表す。

置換基 Dは、 A環において置換基 Bが結合する炭素原子に隣接した原子に結合しており、単結合、 —〇—、 — S―、一 C (O) —又は— [C (R^{2 a}) (R^2b) ] _m2—を表す。 m2は、 1又は 2の整数を表す。 R^2a& R^2t 、各々同一又は異なって、水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜 3 のハロゲン化アルキル基を表し、そして A r上に置換基がある場合には R ^{2 a}又は R^2bのいずれか一方と Ar上の置換基とがいつしょになって、一般式（W) 一 (CH₂) _kl-Q- (CH₂) _k2- (W)

[式中、 Qは、単結合、 _0—、 — S—又は— NH—を表す。 1^ 1及び1^ 2は、同一又は異なって、 0又は 1〜2の整数を表す。但し、 k l及び k 2が同時に 0 となることはない。 ] で表される置換基を形成してもよい。

R¹は、 A環の環を構成する炭素原子に結合しており、各々同一又は異なって、水酸基、ハロゲン原子、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホキシド基、低級アルキルァミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、低級ァルキルカルボニルォキシ基、低級アルキルカルボニルァミノ基又はグループひからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 2 つの R ¹がいつしよになってォキソ基を形成する。

mlは、 0又は 1~4の整数である。

nは、 0又は 1を表す。

R⁴は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基を表す。

R^5a及び R^5bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜 3のアルキル基又は炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキル基を表す。

そして R^3bと R^5aとがいつしょになって— CH₂—、一 CH₂CH₂—又は— CH₂CH₂CH₂—を形成してもよい。

R⁶は、各々同一又は異なって、ハロゲン原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を表す。

Xは、 0又は 1〜8の整数を表す。

R⁷は、 — O—若しくは一 CH₂—を表すか、又は R⁷と R⁸とがいつしょになって— CH=CH—を形成する。

R⁸は、 —O—、 —CH₂—若しくは— C (0) 一を表すか、又は R⁷と R

⁸とがいつしょになって—CH=CH—を形成する。但し、 R⁷と R⁸とが同時に一 0—となることはない。

A rは、置換基を有していてもよい単環性若しくは双環性のァリール基又はへテロァリール基を表し、該置換基としては、ハロゲン原子、シァノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニルァミノ基、低級アルキルスルホニル基及びグループひからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上であり、そして該置換基は、 R^2a又は R^2bといつしょになって、一般式（W) - (CH₂) _kl-Q- (CH₂) _k2- (W)

[式中、 Qは、単結合、一 O—、 _S—又は— NH—を表す。 1^ 1及び1^ 2は、同一又は異なって、 0又は 1〜2の整数を表す。但し、、 k l及び k 2が同時に 0となることはない。 ] で表される置換基を形成してもよい。

Y¹は、 — CR^9a—又は— N—を表し、 Y²は、 — CR^9b—又は—N—を表し、 Y³は、 _CR^9c—又は一 N—を表し、そして Y⁴は、 — CR^9d_又は— N—を表す。 R^9a、 R^9b、 R 及び R^9dは、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表す。但し、丫ェ〜丫⁴のうち同時に 2っ以上が— N—となることはない。 ] で表されるスピロピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。

グループ α :水酸基、ハロゲン原子、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及び低級アルキルカルボニル基。

2. スピロピペリジン誘導体が、一般式 [ I— a]

[式中、 A環、 D、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 A r、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、請求項 1に記載のものと同じである。 ] で表されるものである請求項 1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

3. スピロピペリジン誘導体が、一般式 [ I— b]

[式中、 D¹は、 A環において置換基 Bが結合する炭素原子に隣接した原子に結合しており、一 0—、 —S―、 — C (0) —又は— [C (R^2a) (R^2b) ] _m ₂—を表す。 A環、 B、 R R^2a、 R^2b、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R ⁶、 R⁷、 R⁸、 Ar、 Y Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 m 2 , n及び xは、請求項 1に記載のものと同じである。 ] で表されるものである請求項 1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

4. 置換基 Dが、基— [C (R^2a) (R^2b) ] _m2-

[式中、 R^2a、 R^2b及び m2は、請求項 1に記載のものと同じである。 ] である請求項 1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

5. Arが、置換基を有していてもよいフエニル基、置換基を有していてもよいピロ一ル基、置換基を有していてもよいォキサゾ一ル基及び置換基を有していてもよいイミダゾール基からなる群から選択される基である請求項 1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

6. R⁷が、 — O—であり、且つ R⁸が、 — CH₂—である請求項 1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

7. Y¹, Y²、 Υ³及び Υ⁴が、いずれも一 CH—である請求項 1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

8. 一般式 [I] で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。

9 一般式 [ I ]

[式中、 A環、 B、 D、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Ar、 Y Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、請求項 1に記載のものと同じである。 ] で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬。

10. —般式 [I] で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする、鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、麻薬性鎮痛薬による依存性若しくは退薬性症候群克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、ァルツハイマー病予防薬、アルツハイマー病治療薬、痴呆症予防薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬。

1 1. 一般式 [I— a]

[式中、 A環、 D、 R¹ R ^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 A γι、 _γ2、 γ: Υ' ml、 n及び xは、請求項 1に記載のものと同じである。 ] で表される化合物の製造方法であって、

(1 a) —般式 [I I]

[式中、 P¹は、保護基を表す。 L¹は、ハロゲン原子、メタンスルホ二ルォキシ基及び P—トルエンスルホニルォキシ基からなる群から選択される脱離基を表すか、又は L¹と R^4aとがいつしょになって、エーテル結合（—0— ) を形成する。 R^4aは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜3のアルキル基若しくは炭素数 1 3のハロゲン化アルキル基を表すか、又は R^4aと L ¹とがいつしょになってエーテル結合（― 0—）を形成する。 R^3a R^3b R^5a R^5bは、前記に同じである。 ] で表される化合物を、塩基性触媒の存在下又は非存在下で縮合して一般式 [ I V]

[式中、 R^3a R^3b R⁴ R^5a R^5b R⁶ R⁷ R⁸ Y¹, Y² Y³ Y ⁴ P n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物を得る工程、 (l ) 一般式 [I V] で表される化合物の保護基 P¹を除去し、一般式 [V]

[VI

[式中、 R^3a R^3b R⁴ R^5a R^5b R⁶ R⁷ R⁸ Y¹, Y², Y³ Y ⁴ n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物を得る工程、

(1 c) 一般式 [V] で表される化合物と、一般式 [V I]

[式中、 A環、 Ar D R¹及び mlは、前記に同じである。 ] で表される化合物又はその反応性誘導体とを縮合する工程、を包含する方法。

12. 一般式 [I一 a] [l-a]

[式中、 A環、 D、 R 、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R A r、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml, n及び xは、請求項 1に記載のものと同じである。 ] で表される化合物の製造方法であって、

一般式 [V]

[式中、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y¹, Y²、 Y³' Y ⁴、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物と一般式 [V I]

[式中、 A環、 Ar、 D、 R¹及び mlは、前記に同じである。 ] で表される化合物又はその反応性誘導体とを縮合する工程、を包含する方法。

13. 一般式 [ I一 a ' ]

["-a']

[式中、 A環、 D、 R R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Ar、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、請求項 1に記載のものと同じである。 ] で表される化合物の製造方法であって、

(2 a) 一般式 [I I]

[式中、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Υ¹, Υ²、 Υ³ Y⁴及び Xは、前記に同じである。 ] で表される化合物と一般式 [V I I]

[式中、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a及び、 nは、前記に同じである。 P¹は、保護基を表す。 ] で表される化合物を還元剤の存在下で縮合して一般式 [ I V' ]

[式中、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y Y²、 Y³、 Y⁴、 P¹, n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物を得る工程、

[式中、 R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 x 及び nは、前記に同じである。 ] で表される化合物を得る工程、 (2 c) 一般式 [V' ] で表される化合物と、一般式 [V I]

[式中、 A環、 D r R¹及び mlは、前記に同じである。 ] で表される化合物又はその反応性誘導体とを縮合する工程、を包含する方法。

14. 一般式 [I— c]

[式中、 D²は、 —CO—又は— [C (R^2a) (R^2b) ] _m3-CH (R^2c) - を表す。 R^2cは、 R^2aと同義である。 m3は、 0又は 1を表す。 A1環

は、窒素原子を少なくとも 1つ含有している 3 6員の単環性の芳香族環又は脂肪族環を表し、 — CONH—は、 A 1環上において置換基 D²が結合している窒素原子に隣接した炭素原子上に結合している。 R^3a R^3b R⁴ R^5a R^5b

R⁶ R R Ar Y Y² Y³ Y⁴ ml n及び xは、請求項 1に記載のものと同じである。 ] で表される化合物の製造方法であって、

一般式 [I X' ]

[式中、 A1環

R^3a、 R^3b、 R⁴、 R^5a、 R^5b、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Y¹, Y²、 Y³、 Y⁴、 ml、 n及び xは、前記に同じである。 ] で表される化合物と、一般式 [X]

A r -Z [X]

[式中、 Zは、 ― [C (R^2a) (R^2b) ] _m3— CO— R^2c、又は—COOH若しくはその反応性誘導体を表す。 R は、 R^2aと同義である。 m3は、 0又は 1を表す。 Arは、前記に同じである。 ] で表される化合物とを縮合する工程を包含する方法。