WO2002079204A1 - Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine - Google Patents

Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine Download PDF

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triazolo
pyrimidine
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furyl
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PCT/JP2002/003097
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Noriaki Uesaka
Shizuo Shiozaki
Mayumi Saki
Tomoyuki Kanda
Michio Ichimura
Yoshihisa Kuwana
Junichi Shimada
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention represents a ⁇ anti action on adenosine receptors and Z or adenosine A 3 receptor, adenosine receptor and / or an adenosine A 3 receptor function ⁇ advance various diseases derived from (e.g., Parkinson's disease, Alzheimer's 8-Thiazolyl [1,2,4] triazolo useful for treatment and Z or prevention of ischemic diseases such as diseases, depression, diabetes, cerebral infarction or myocardial infarction, or various inflammatory or allergic diseases [1,5—c] Pyrimidine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Parkinson's disease e.g., Parkinson's disease, Alzheimer's 8-Thiazolyl [1,2,4] triazolo useful for treatment and Z or prevention of ischemic diseases such as diseases, depression, diabetes, cerebral infarction or myocardial infarction, or various inflammatory or allergic diseases [1,5—c] Pyrimidine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Adenosine is widely distributed in the body and is known to have a wide variety of physiological actions on the central nervous system, myocardium, kidney, lung, smooth muscle, and the like. Also proceed research of adenosine receptors, so far, A 3, the presence of a sub-type of a total of four is determine Akira.
  • Adenosine is known to have a neurotransmitter release inhibitory effect via a receptor [European Journal of Pharmacology], 168, 285 (1989) ]. Therefore, adenosine receptor antagonists are expected to be used as therapeutic or preventive agents for various diseases caused by adenosine receptor hyperactivity, such as therapeutic agents for Parkinson's disease, anti-dementia agents, or therapeutic agents for depression.
  • adenosine activates mast cells or eosinophils via the A 3 receptor,
  • histamine, Roikotoryen C 4 to facilitate the secretion of various inflammatory Medellin Ye Isseki such platelet activity I ⁇ Ko (PAF)
  • PAF platelet activity
  • brain neurons and cells after ischemia reperfusion ⁇ ⁇ Involvement in myocardial degeneration and shedding [European Journal of Pharmacology, Vol. 263, p. 59 (1994), The Journal's 'The Journal of Neurosdence, Vol. 17, pp.
  • adenosine A 3 receptor antagonists therapeutic or prophylactic of various diseases associated with ischemia such as various inflammatory or allergic diseases or cerebral infarction or myocardial infarction, from functions hyperactivity of adenosine A 3 receptors Expected as a drug.
  • adenosine receptor or the adenosine A 3 receptor antagonist with affinity for adenosine and or an adenosine A 3 receptors, such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, AIDS Encephalopathy, transmissible spongiform encephalopathy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, multiple system atrophy, cerebral ischemia, attention deficit hyperactivity disorder, sleep disorder, ischemic heart disease, intermittent Claudication, diabetes, asthma, bronchial asthma, irritability, rhinitis, hay fever, serum sickness, allergic vasculitis, atopic dermatitis, dermatitis, psoriasis, eczema, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic airway inflammation, For eosinophilia syndrome, edema, urticaria, inflammatory bowel disease, allergic granulom
  • a [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivative is disclosed in Japanese Patent Publication No. 60-13792 as a compound having a diuretic effect, and as a compound having an anti-asthmatic action, disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-167592 discloses a compound having a bronchodilator effect.
  • Ar a represents a substituted or unsubstituted ⁇ Li Ichiru or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R a is hydrogen, substituted or unsubstituted Ariru or substituted or is unsubstituted
  • R b represents hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted lower alkoxy
  • Q a represents hydrogen or 3,4-dimethoxybenzyl
  • R e represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or the like
  • R d to ⁇ represent a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or the like
  • R h represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, halogen or hydroxy
  • na and nb each represent an integer of 0 to 4
  • Q b represents hydrogen or 3, .4-dimethoxybenzyl
  • An object of the present invention is an adenosine A M receptor and / or an adenosine A 3 receptor functions various diseases resulting from enhanced (e.g., Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression, diabetes, imaginary, such as cerebral infarction or myocardial infarction
  • an 8-thiazolyl [1,2,4] triazolo [1,5—c] pyrimidine derivative useful for the treatment and / or prevention of bloody diseases, various inflammatory or allergic diseases, etc.
  • the present invention relates to (i) a compound represented by the general formula (I):
  • the present invention relates to (ii) a compound represented by the general formula (A)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl.
  • R 4 An unsubstituted heterocyclic group, or —N is R 4 wherein R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Represents a substituted aralkyl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group in which R 3 and R 4 are taken together with the adjacent nitrogen atom.
  • R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Represents a substituted aralkyl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group in which R 3 and R 4 are taken together with the adjacent nitrogen atom.
  • R 5 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, carboxy or —CONR 7 (wherein and R 7 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted Substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, or substituted or unsubstituted complex Or a ring group, or y and R 7 together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group). It relates to these pharmacologically acceptable salts.
  • R is a compound (I) represented by the general formula (A)
  • R is a compound (I) represented by the general formula (B)
  • R 1 is substituted or unsubstituted lower alkyl or a NR 3 R 4 (wherein, R 3 and R 4 it it the same meanings as defined above) the compound according to (iii) above is (I)
  • R 1 is one NR 3 is R 4, the compounds according to the R 3 and R 4 are identical or different and hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 2 is hydrogen, substituted or The compound (I) or (viii) wherein R 2 is an unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl according to the above (iii), (v) or (vi).
  • the present invention also relates to a medicament containing the compound (I) according to any one of the above (i) to (ix) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. ⁇
  • the present invention relates to a therapeutic agent for Parkinson's disease or depression comprising the compound (I) according to any one of the above (i) to (ix) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for Parkinson's disease or depression comprising the compound (I) according to any one of the above (i) to (ix) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides an adenosine receptor and / or an adenosine receptor comprising as an active ingredient the compound (I) according to any one of the above (i) to (ix) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for various diseases caused by hyperactivity of stomach.
  • the present invention provides any one of the above (i) to (ix) for the production of a therapeutic agent and / or a prophylactic agent for various diseases derived from enhanced function of adenosine receptor and / or adenosine 3 receptor.
  • the present invention relates to a method for producing a therapeutic agent for Parkinson's disease or depression.
  • the present invention provides an adenosine receptor comprising administering an effective amount of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (i) to (ix).
  • the present invention relates to a method for treating and / or preventing various diseases caused by hyperactivity of adenosine receptor.
  • the present invention provides a method for treating Parkinson's disease, which comprises administering an effective amount of the compound (I) according to any one of the above (i) to (k) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method for treating depression comprises administering an effective amount of the compound (I) according to any one of the above (i) to (k) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • it relates to a method for treating depression.
  • the alkyl portion of lower alkyl and lower alkoxycarbonyl includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl. Tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
  • cycloalkyl examples include a carbocyclic group having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • aryl examples include phenyl, naphthyl, indenyl and the like.
  • aralkyl for example, aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, specifically, benzyl, phenyl, 2-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, diphenylmethylene, 1-naphthylmethyl, 2 —Naphthylmethyl and the like.
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group composed of a monocyclic or two or more fused rings, and the type and number of heteroatoms contained in the aromatic heterocyclic group are not particularly limited.
  • heteroatoms selected, more specifically, for example, viridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl Quinoxalinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, phenyl, frill, quinazolinyl, cinnolinyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, and benzoxazolyl.
  • alicyclic heterocyclic group examples include, for example, a monocyclic or an alicyclic heterocyclic group composed of two or more fused rings.
  • the type and number of heteroatoms contained in the alicyclic heterocyclic group are particularly limited. However, it may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, and more specifically, for example, pyrrolidinyl, 2,5-dioxopyrrolid Dinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, oxohydrolinolyl, thiohydrolinolyl , Homo pillige , Dihydro base Nzofuraniru, and
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom may include, for example, an oxygen atom, a sulfur atom or another nitrogen atom, and specifically, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, Piperidino, homopiperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, vilazolidinyl, morpholino, thiomorpholino, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, oxyhydroquinolyl, benzoimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, dihydro, dihydro Ryl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolinyl, imidazolyl and the like.
  • the substituents of the substituted lower alkyl, the substituted lower alkoxycarbonyl and the substituted cycloalkyl may be the same or different and include, for example, Alkyl, aryl, substituted aryl ((a) the substituents on the substituted aryl are the same or different, for example, the number of substituents;!
  • halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • cyano nitro, hydroxy, carboxy, amino, mono Or di-lower alkylamino, lower alkylsulfonyl, etc. ⁇
  • lower alkynyl, substituted lower alkynyl [the substituent of the substituted lower alkynyl is synonymous with the substituent (a) of the substituted aryl].
  • Heterocyclic group, substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (a) of the above substituted aryl] ].
  • the alkyl portion of the lower alkyl and the lower alkoxycarbonyl, the cycloalkyl, the aryl, the aralkyl, the heterocyclic group, and the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom shown here are the lower groups described above.
  • the alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, mono- or di-lower alkylamino and lower alkylsulfonyl has the same meaning as the group (6), and the alkyl part of the lower alkyl and lower alkoxycarbonyl (This is synonymous with (1), and the aryl part of the alias is synonymous with the aryl (3).
  • the alkyl portion, cycloalkyl, aryl, and heterocyclic group of lower alkyl and lower alkoxycarbonyl shown here are the alkyl portion of lower alkyl and lower alkoxycarbonyl (1), cycloalkyl (2 ), Aryl (3), and heterocyclic group (5), and the alkyl portion of lower alkanol, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, and mono- or di-lower alkylamino is the above-mentioned lower alkyl and lower alkoxycarbonyl
  • the aryl portion of the aryloxy is synonymous with the aryl (3).
  • a non-toxic, water-soluble salt is preferable.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate are preferable.
  • Organic salts such as benzenesulfonate, benzoate, citrate, fumarate, gluconate, lactate, maleate, malate, oxalate, methanesulfonate, tartrate, etc.
  • alkali metal salts such as acid addition salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salt such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt such as ammonium and tetramethylammonium, morpholine addition salt, and pyridine addition Organic amine addition salts such as salts, or amino acids such as glycine addition salts, phenylalanine addition salts, lysine addition salts, aspartic acid addition salts, and glutamic acid addition salts Hitoshi Kashio, and the like.
  • Compound Q in (I) is 3,4 - compound is di-methoxy pen Jill not only has an excellent antagonistic action on adenosine receptors and / or adenosine emissions A 3 receptor, the compounds of (I) It is also useful as a synthetic intermediate for compounds in which Q is a hydrogen atom, and is hereinafter referred to as compound (IQ).
  • compound (IH) The compound in which Q is a hydrogen atom in compound (I) is referred to as compound (IH) as necessary.
  • the compound (I Qi) can be produced according to the following reaction steps.
  • the Grignard reagent (V) can be obtained by a general method commonly used in synthesis or a method analogous thereto. Specifically, the compound (III) is synthesized from the compound (III) by a known method [for example, Experimental Chemistry Course 25, 4th Edition, Organic Synthesis (VII) (synthesis with an organometallic reagent), Maruzen, p. 59 (1991)]. A compound (IV) or a commercially available compound (IV) and 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 1.2 equivalents of a metal magnet are mixed with an aprotic polar solvent under a stream of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • a catalytic amount of an activator such as iodine, bromine, methyl iodide, ethyl bromide or 1,2-dibromoethane is allowed to coexist, and at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature, It can be obtained by reacting for 0.5 to 12 hours, preferably for 1 to 3 hours.
  • Compound (VI) is obtained by subjecting 1 to 10 equivalents of Grignard reagent (V) obtained by the above method and compound (II) to an aprotic polar solvent under a stream of an inert gas such as nitrogen or argon. It can be obtained by reacting at a temperature between 15 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature, for 0.5 to 10 hours, preferably for 1 to 2 hours.
  • aprotic polar solvent for example, ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, benzene, N, N, 1-dimethylpropylene diurea, N, N, -dimethylethyleneurea, etc., alone or They can be used in combination, and among them, ether or tetrahydrofuran is preferable.
  • Compound (II) can be produced by the method described in W098 / 42711 or a method analogous thereto.
  • the compound (VII) in which X 2 is a bromine atom can be obtained by using the compound (VI) obtained in the above step 1 and 0.8 to 1.2 equivalents of pyrrolidone dihydrotribromide in an inert solvent at room temperature. It can be obtained by reacting at a temperature between the boiling points of the solvents, preferably under reflux, for 0.5 to: 12 hours, preferably for 0.5 to 2 hours.
  • Inert solvents include, for example, ether, tetrahydrofuran, dioxane, vinegar Ethyl acid, black form, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like can be used alone or as a mixture.
  • any reagent commonly used in organic chemistry for halogenating the carbon atom adjacent to the carbonyl can be used.
  • sodium hypochlorite, chlorin, N— Chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, promine, cuprous bromide, pyridinium tributamide, etc. are used instead of pyrrolidone hydrotripromide in a reaction solvent suitable for each reagent.
  • compound (VII) can be obtained.
  • Compound (IQ-i) is obtained by reacting compound (VII) obtained in the above step 2 with 0.8 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents of a commercially available or known method [for example, Comprehensive Organic Synthesis (Comprehensive). Organic Synthesis), edited by BM Trost, Pergamon Press, Vol. 6, 419 (1991), Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner ⁇ Inactive compound (VIII) synthesized by HD Zook, John Wiley & Sons Inc., p. 827 (1965)] It can be obtained by reacting in a solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably under reflux, for 0.5 to: 12 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
  • inert solvent for example, methanol, ethanol, propanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform can be used alone or in combination.
  • the compound (IH-i) may be prepared by converting the compound (IQ-i) obtained in the above step 3 in the presence of a catalytic amount to a large excess amount, preferably a catalytic amount to 5 equivalents of trifluoromethanesulfonic acid or the like, if necessary.
  • a large amount of catalyst, preferably a large amount of catalyst, preferably 5 to 5 equivalents of anisol is coexisted in the solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably 30 to 50 ° C. It can be obtained by treating at a temperature between 1 and 24 hours, preferably between 3 and 6 hours. '
  • acetic acid for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, dichloromethane, chloroform, or the like can be used alone or in combination. Among them, trifluoroacetic acid is preferable.
  • this step is a method commonly used in organic synthetic chemistry when deprotecting a benzyl group, such as a hydrogenation reaction using palladium monocarbon, nickel or platinum as a catalyst, or a method using metallic ammonia as a solvent to remove metallic sodium.
  • a method using a halogenated ester such as vinyl formate, chloroformate 1-chloroethyl ester, or 2,3-dichloro-1,5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ); It can also be carried out by a method using an oxidizing agent such as p-chloranil (tetrahydro-1,4-benzoquinone) or metaclo-perbenzoic acid (mCPBA).
  • a compound in which Q represents hydrogen and R represents the general formula (B) is referred to as a compound (I H_ii), .Q represents 3,4-dimethoxybenzyl, and R represents a general formula
  • the compound that is (B) is referred to as compound (IQ-ii).
  • the compound (IH-ii) in which R 5 is —CONR ⁇ R 7 (wherein and R 7 is as defined above) and the compound (IH — Iib) is a compound (IQ—iia) or a carboxy wherein R 5 is —CONR 6 R 7 (wherein and R 7 is as defined above) in the compound (IQ—ii). It can be produced according to the following reaction step via a certain compound (I Qi ib).
  • Compound (X) is preferably prepared by using 1 equivalent to a large excess of compound (IX) and 1 to 20 equivalents of chloridized phosphoryl chloride or 1 to 20 equivalents of pentachlorinated phosphorus, oxalyl chloride, etc. Can be obtained in a solvent or in the absence of a solvent in a large excess by reacting at a temperature between 15 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 0 and 50 ° C. . In this step, a catalytic amount of N, N-dimethylformamide can also be used as an activator.
  • ether for example, ether, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, and the like can be used alone or as a mixture.
  • Compound (IX) can be produced by the method described in W098 / 42711 or a method analogous thereto.
  • Compound (XI) is prepared by subjecting compound (X) obtained in the above step 5 to 1 equivalent to a large excess of ammonium acetate in an inert solvent at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used. Can be obtained by reacting at room temperature for 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • Inert solvents include, for example, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, dichloromethane A mouth, a mouth, toluene, and the like can be used alone or as a mixture.
  • ammonium acetate for example, a concentrated ammonia aqueous solution, an ammonia-methanol solution, or a commercially available gaseous ammonia can be used as a nitrogen source.
  • Compound (XI) is obtained by combining compound (IX) with the above-mentioned nitrogen source by, for example, dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N, 1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, or cyanide getyl phosphate.
  • a condensing agent such as above, it can also be obtained directly without going through compound (X).
  • the compound (XII) is used under a stream of an inert gas such as nitrogen or argon or in a stream of a non-inert gas, and 1 to 10 equivalents of the compound (XI) obtained in the above step 6 such as, for example, pentasulfonic acid, Lawson reagent And the like in an inert solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably under reflux for 1 to 24 hours, preferably:! To 3 hours. it can.
  • an inert gas such as nitrogen or argon or in a stream of a non-inert gas
  • 1 to 10 equivalents of the compound (XI) obtained in the above step 6 such as, for example, pentasulfonic acid, Lawson reagent And the like in an inert solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably under reflux for 1 to 24 hours, preferably:! To 3 hours. it can.
  • inert solvent for example, ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, toluene, pyridine and the like can be used alone or as a mixture.
  • R fi and R 7 have the same meanings as above, X 3 represents a halogen [the halogen is the same as the halogen (b)], R 1Q represents lower alkyl, substituted lower alkyl [ The substituent of the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (a) of the substituted aryl.], A cycloalkyl, aryl or heterocyclic group, or a substituted aryl or substituted heterocyclic group [the substituted aryl and the substituted heteroaryl] The substituent of the substituted heteroaryl group has the same meaning as the substituent (a) of the above substituted aryl, and the lower alkyl, cycloalkyl, aryl and heterocyclic groups shown here are the lower groups described above. Alkyl (1), Synonymous with cycloalkyl (2), aryl (3), and heterocyclic group (5) ⁇ Step 8:
  • Compound (XIV) is obtained by combining a compound (XII) obtained in the above step 7 with 1-2 equivalents of a commercially available or known method [for example, the fourth edition of Experimental Chemistry Course 19 Organic Synthesis (I) (hydrocarbon) ⁇ Halogen compounds), Maruzen, p.435 (1991)]
  • (XI II) can be obtained by reacting in an inert solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably under reflux for 0.5 to 6 hours, preferably for 2 to 3 hours. .
  • inert solvent for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like can be used alone or in combination.
  • the compound (IQ-i ib) is obtained by converting the compound (XIV) obtained in the above step 8 into 1 to 50 equivalents, preferably 5 to 20 equivalents of, for example, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxide. It can be obtained by treating in a solvent in the presence of a base such as calcium at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably under reflux, for 1 to 10 hours, preferably for 1 to 2 hours.
  • a base such as calcium
  • solvent for example, water, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like can be used alone or as a mixture.
  • This step can also be carried out by a general ester hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction may be performed, for example, in a solvent suitable for each reaction, under acidic conditions using hydrochloric acid, sulfuric acid, boron trichloride, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, or the like, or lithium iodide.
  • a hydrolysis reaction under neutral conditions using lithium bromide, alkylthiol, alkyl selenol or trimethylsilane iodide.
  • Compound (IQ-i ia) is the compound (IQ-i ib) obtained in Step 9 above. And! To 10 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents of the compound (XV) in an inert solvent 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents of, for example, dicyclohexylcarbodiimide or N-ethyl Using a condensing agent such as N, 1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents of hydroxybenzotriazole 'monohydrate in the presence or absence of , At a temperature between ⁇ 15 ° C.
  • R 5 is R 5a (where R 5a is lower alkyl or lower alkoxycarbonyl [lower alkyl or alkyl moiety of lower alkoxycarbonyl] Is the same as defined above for the alkyl portion of lower alkyl and lower alkoxycarbonyl.
  • the substituent of the substituted alkyl and the substituted lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the alkyl moiety (1) of the lower alkyl and the lower alkoxycarbonyl, and the substituent (7) of the substituted lower alkyl and the substituted lower alkoxycarbonyl group.
  • the compound (IH-ic) and compound (IQ-ic) are subject to the following reaction steps. It can be produced.
  • R 5a is as defined above, and X 4 is halogen [the halogen is the same as the halogen (b)] ⁇
  • Compound (IQ-ic) can be obtained from compound (XI I) and compound (XVI) obtained in step 7 of production method 2-1 according to the method of step 8 of production method 2-1. it can.
  • Compound (IH_ic) can be obtained from compound (Iq-ic) obtained in above step 12 according to the method of step 4 of production method 1.
  • Compound (I) may be prepared by a method commonly used in the synthesis of thiazolyl derivatives (e.g., the 'chemistry''ob' heterocyclic compounds, thiazole 'and' it 'derivatives, Part One (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Tiazole and Its Derivatives, Part one), Part two, Part three, Part three, and Metzger (LV. Metzger ), John's Wiley & Sons, Inc. (1979) Year) etc.] can be obtained as appropriate.
  • thiazolyl derivatives e.g., the 'chemistry''ob' heterocyclic compounds, thiazole 'and' it 'derivatives, Part One (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Tiazole and Its Derivatives, Part one), Part two, Part three, Part three, and Metzger (LV. Metzger ), John's Wiley & Sons, Inc. (1979) Year) etc.
  • Intermediates and target compounds in each of the above production methods are purified by methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, high-performance liquid chromatography, thin-layer chromatography, and silica gel columns. It can be purified and isolated by various types of chromatography such as chromatography. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some compounds (I) may have positional isomers, geometric isomers, optical isomers, tautomers, and the like, and the present invention relates to all possible isomers, including these. Body and mixtures thereof.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be appropriately purified.
  • a salt may be formed by dissolving or suspending in a suitable solvent and adding an appropriate acid or base to form a salt.
  • Compound (I) and a pharmacologically acceptable salt may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (IH-i) obtained by the above production method, wherein Q is hydrogen and R is the general formula (A).
  • Table 2 shows specific examples of the compound (IQ-i) obtained by the above production method, wherein Q is 3,4 dimethoxybenzyl and R is the general formula (A).
  • Table 3 shows specific examples of the compound (I Hi i) obtained by the above production method, wherein Q is hydrogen and R is the general formula (B).
  • Table 4 shows specific examples of the compound (IQ-ii) obtained by the above production method, wherein Q is 3,4-dimethoxybenzyl and R is the general formula (B).
  • Table 4 (IQ-ii) Compound No.R
  • Test Example 1 Adenosine receptor binding activity (Adenosine receptor binding test)
  • Tris HCl Tris (hydroxymethyl) aminoamino 'hydrochloride
  • the mixture is allowed to stand at 25 ° C for 120 minutes, then rapidly filtered by suction on glass fiber filter paper (GF / C: manufactured by Whatman), and immediately washed 3 times with ice-cold 5 mL of 50 mmol / L Tris HQ buffer. did. Transfer the glass fiber filter paper to a vial, add the scintillator-( ⁇ - ⁇ : manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and measure the radioactivity in the liquid scintillation counter.
  • GF / C manufactured by Whatman
  • Inhibition rate (%) ⁇ 1— (the amount of binding in the presence of drug-the amount of non-specific binding)
  • the non-specific binding amount is the 3 H-CGS 21680 binding radioactivity in the presence of 100 mol / L pen-mouth adenosine (CPA: manufactured by Sigma).
  • the binding amount in the presence of a drug, a 21680-binding radioactivity 3 H-CGS with the test compound the presence of various concentrations.
  • Test Example 2 Adenosine Receptor binding activity (human adenosine A 3 receptor binding test)
  • Inhibition rate (%) ⁇ 1-(Amount of binding in the presence of drug-Amount of non-specific binding)
  • the total binding amount is the amount of [ 125 I] AB-MEC-bound radioactivity in the absence of the test compound.
  • the amount of non-specific binding is defined as the amount of [ 125 I] AB-MECA ⁇ combined emission in the presence of 100 mol / L (R) -PIA [(R) -N 6 -phenylisopropyladenosine: Sigma] It is ability.
  • the amount of binding in the presence of the drug is the amount of [ 125 I] AB-MECA binding radioactivity in the presence of various concentrations of the test conjugate.
  • Parkinson's disease is a motor dysfunction due to degeneration and cell death of the substantia nigra-striatal dopamine nerve.
  • Intraventricular administration of CGS 21680 inhibits gyaba (GABA) -mediated inhibitory synaptic transmission in the medium sized spiny neuron directly through the adenosine receptor [Journal of Neuroscience, Vol. 16, p. 605 (1996)]. This suggests that adenosine receptor agonists promote the output of GABAergic nerves from the striatum to the globus pallidum, resulting in the administration of CGS 21680 to induce leptochopathy Is believed to be something.
  • GABA gyaba
  • mice Thirty minutes before injecting CGS 21680 into the ventricle, a suspension containing the test compound or a solution containing no test compound (distilled water containing 0.5% MC: control) was orally administered (O per 10 g of mouse body weight). .lmL). One hour after the administration of the test compound, mice were placed on a vertical acrylic stand 4.5 cm high and 1.0 cm wide, with both forelimbs and only both hind legs in order. It was measured. All of the test daggers were orally administered with lOmg kg. Table 6 shows the criterion for the rebirth scoring. Table 6
  • the posture lasts less than 5 seconds.
  • the hind limb lasts more than 5 seconds and less than 10 seconds.
  • Time is more than 5 seconds and less than 10 seconds.
  • the hind limb lasts more than 5 seconds and less than 10 seconds.
  • hind limb Holds for less than a second, hind limb lasts more than 10 seconds.
  • the effect was determined by summing up the puppy lepsi scores of 10 animals per group (a maximum of 50 points). Combination When the total score was 40 points or less, it was determined that there was an effect. The number of animals in which talc psi was reduced to 4 or less in 10 out of 10 animals. The remission rate was the percentage reduction of the total score of the test compound administration group relative to the total score of the control group.
  • Table 7 shows the results.
  • the experiment was performed using 10-week-old 5-week-old male ddY mice (body weight: 22 to 25 g, SLC Japan). During the preliminary breeding period, the animals were bred in an animal room at room temperature of 23 ⁇ C; humidity of 55 ⁇ 5%, and food and water were freely available. After 18 hours from the subcutaneous administration of reserpine (5 mg kg, Apobron Note: diluted with distilled water from Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.), the eliciting effect of terrestrial psi was observed. The mouse
  • a suspension containing the test compound or a solution containing no test compound (containing 0.5% MC) The distilled water for injection (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.): control) was orally administered (O.lmL per 10 g of mouse body weight), and 1 hour after administration of the test compound, each animal was 4.5 cm high and 1.0 cm wide. Stand In the meantime, the mice were hung only on both forelimbs and only on both hindlimbs in order, and the lepstick intensity was measured.
  • the effect was determined by summing up the puppy lepsi scores of 10 animals per group (a maximum of 50 points). When the total score was 40 points or less, it was judged to be effective. The number of animals showing the remission response to levulina repsi score was 3 out of 10 cases. The remission rate was the percentage reduction of the total score of the test compound administration group relative to the total score of the control group.
  • Parkinson's disease is degeneration of dopamine neurons in the substantia nigra-striatal cells It is a disease based on death.
  • MPTP dopamine neurotoxin 1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine
  • This MPTP-treated primate is known as a model of Parkinson's disease [Proc. Natl. Acad. Sci.
  • test conjugate was used as a suspension in an aqueous solution of 0.3% Tween80 and 10% sucrose.
  • the test animals were placed in an observation cage (with a spontaneous momentum measuring device) one hour before the administration of the test compound, and were indignant at the environment.
  • dyskinesia before administration was scored and compared with the dyskinesia score after administration of the test compound.
  • Parkinson's symptoms were observed every 30 minutes for 8 hours through a one-way fluoroscopy window, and dyskinesia was scored.
  • Locomotor activity was measured every 30 minutes for up to 12 hours using a computer-controlled automatic measuring device.
  • the observation items shown below were determined based on the respective criteria, and the total score was used as the score of the individual.
  • Table 9 shows the relationship between observation items and scores.
  • Test Examples 3 to 5 show the antiparkinsonian activity of test compound (I)
  • Test Example 6 Forced swimming method (measurement of immobility time)
  • mice male ddY mice (body weight: 21 to 26 g, SLC Japan) were used in 8 animals per group. During the preliminary feeding period, the animals were kept in an animal room at room temperature of 23 ⁇ 1 ° C and humidity of 55 ⁇ 5%, and were allowed food and water ad libitum. From the animals used, those that showed abnormal responses in spontaneousness, muscle tone, visibility, etc. were excluded in advance.
  • the test compound Upon administration of the test compound, it was suspended in a 0.5% MC solution and orally administered with lOmg / kg one hour before the start of the test. To the negative control group, only 0.5% MC solution was administered at 10 mL / k mouth.
  • the immobility time is measured by the method of Porsolt [Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Vol. 229, p. 327 (1977)] It went according to. That is, mice were allowed to swim for 6 minutes in a cylindrical water tank (diameter 10 cm, height 25 cm) made of transparent acryl and stretched at a temperature of 23 ⁇ 1 ° C to a depth of 9 cm. Immediately after entering the aquarium, mice swim around trying to escape from the aquarium, but their movement gradually decreases after 1-2 minutes. The measurement of the immobility time was performed by leaving for 2 minutes and measuring the time (immobility time: behavioral despair) for 4 minutes (240 seconds) during which no escape action was observed in seconds.
  • the experiment was conducted by dividing 8 animals per group into 4 animals each in the morning and afternoon.
  • the immobility time was measured in two animals at the same time, and the observer was administered a solvent alone and the dose of the test compound was distinguished blindly.
  • a steel-test method was used to perform a multiple comparison test between the vehicle-administered control group and each test compound-administered group.
  • Test compound immobilization time Green
  • Test compound immobilization time Green
  • Test Example 6 showed an antidepressant effect of test compound (I).
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt has a adenosine receptor and / or an adenosine A 3 receptor antagonism.
  • compound agent containing as an active Ingredient (I) is various diseases (such as Parkinson's disease derived from hyperactivity of adenosine receptors and Z or adenosine A 3 receptor, Alzheimer's disease, depression, diabetes, cerebral infarction or myocardial It is suggested to be effective for ischemic diseases such as infarction and various inflammatory or allergic diseases.
  • in vivo pharmacological evaluation indicates that compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound exhibiting excellent pharmacological effects, as it shows a strong potentiating and remitting effect.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well-known in the technical field of pharmaceuticals.
  • the most effective administration route for the treatment may be oral or parenteral such as intravenous.
  • Dosage forms include, for example, tablets, capsules, powders, granules, syrups, and injections.
  • Pharmaceutical carriers used include, for example, sucrose, gelatin, lactose, mannite Cellulose, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogenphosphate, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate aluminate Magnesium, magnesium stearate, fiber calcium calcium glycolate, urea, silicone resin, sorbin fatty acid ester, glyceric acid ester, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, cotton oil Nol and the like. Further, for example, it may contain various excipients, lubricants, binders, disintegrants, tonicity agents, emulsifiers and the like.
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the above purpose, it is usually administered systemically or locally, in an oral or parenteral form.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the form of administration, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, etc., but is generally within the range of 1 to 100 mg per adult per day. It is orally or parenterally administered once or several times, or is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours per day. However, the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • Dimethoxyphenethyl bromide (l.llg, 4.53 mmol) was added. After the mild exotherm started, the mixture was stirred for 30 minutes while cooling appropriately so that the reaction temperature could be maintained at about 50 ° C, to prepare a Grignard reagent.
  • Example 11 the 5- (3,4-dimethoxybenzene) obtained in Example 11 was obtained. Ndylamino) 1- (2-furyl) 18- (2-Methylaminothiazole-41-yl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine to give the title compound (31%) Obtained as white crystals.
  • Example 12 In the same manner as in Example 57, 5- (3,4-dimethoxybenzylidamino) -1- (2-furyl) -18- [2- (isoxazolyl-15-yl) obtained in Example 12 was obtained. The title compound (79%) was obtained as white crystals from thiazolu-4-yl] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin.
  • Example 23 8- [2-amino-1-5- (3,4-dimethoxybenzyl) thiazo-1-yl 4-yl] obtained in Example 23 was obtained in the same manner as in Example 57.
  • Benzylamino) 1-2- (2-furyl) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine afforded the title compound (68%) as white crystals.
  • Example 28 In the same manner as in Example 57, 5- (3., 4-dimethoxybenzylidamino) -12- (2-furyl) -18- [5-methyl-1- (3-morpholino) obtained in Example 28 was obtained. The title compound (59%) was obtained as white crystals from propylamino) thiazol-1-yl] [1,2,4] triazolo [1,5-1c] pyrimidine. mpl77-183 d C
  • Example 39 5- (3,4-dimethoxybenzylidamino) -1- (2-furyl) -18- [5- (4-methoxybenzyl) -12- obtained in Example 39 was obtained.
  • the title compound (85%) was obtained as white crystals from methylthiazole-4-yl] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine.
  • Example 50 N-phenyl-2- [5- (3,4-dimethoxybenzylamino) 1-2- (2-furyl) obtained in Example 50 was obtained in the same manner as in Example 57.
  • Triazo The title compound (89%) was obtained as white crystals from the mouth [1,5-c] pyrimidine-18-yl] thiazo-l 4-carboxamide.
  • Example 54 N-methyl-N-phenyl-2- [5- (3,4-dimethoxybenzylamino) 1-2- (2-furyl) [1] obtained in Example 54 was obtained.
  • the title compound (quantitative) was obtained as white crystals from, 2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine- 18-yl] thiazo-l-lu- 4-propoxamide.
  • Example 52 N-butyl-1 2- [5- (3,4-dimethoxybenzylamino) -12- (2-furyl) [1,2,4] triazo obtained in Example 52 was obtained.
  • the title compound (73%) was obtained as white crystals from [1,5-c] pyrimidine-18-yl] thiazol-4-carboxamide. mpl27-128 ° C
  • Example 56 N, N-dimethyl-2- [51- (3,4-dimethoxybenzylamino) 1-2- (2-furyl) [1,2,4] obtained in Example 56 in the same manner as in Example 57.
  • the title compound (70%) was obtained as white crystals from triazolo [1,5-c] pyrimidine-18-yl] thiazole-14-carboxamide.
  • diseases such as Parkinson's disease, Arudzuhaima disease, depression 8-thiazolyl [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] useful for the treatment or prevention of diseases, diabetes, ischemic diseases such as cerebral or myocardial infarction, or various inflammatory or allergic diseases
  • a pyrimidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.

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Description

明 細 書
8—チアゾリル [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジン誘導体 抟術分野
本発明はアデノシン 受容体および Zまたはアデノシン A3受容体に対して拮 抗作用を示し、アデノシン 受容体および/またはアデノシン A3受容体の機能亢 進に由来する各種疾患 （例えば、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 うつ病、 糖尿病、 脳梗塞もしくは心筋梗塞等の虚血性疾患、 または各種炎症性もしくはァ レルギ一性疾患等）に対する治療および Zまたは予防に有用な 8一チアゾリル [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジン誘導体、 またはその薬理学的に許 容される塩に関する。
璧
アデノシンは体内に広く分布し、 例えば中枢神経系、 心筋、 腎臓、 肺、 平滑筋 等に対して多岐にわたる生理作用を示すことが知られている。 またアデノシン受 容体の研究も進み、 これまでに 、 A3、 計 4種のサブタイプの存在が判 明している。
アデノシンは 受容体を介して神経伝達物質の遊離抑制作用を示すことが知 られている [ョ一ロピアン'ジャーナル'ォプ'ファーマコロジ一（European Journal of Pharmacology)、 168卷、 285頁 （1989年） ] 。 従って、 アデノシン 受容体拮 抗薬は、 例えばパーキンソン病治療薬、 抗痴呆薬またはうつ病治療薬等のアデノ シン 受容体の機能亢進に由来する各種疾患の治療薬または予防薬として期待 される。
また、 アデノシンは A3受容体を介して肥満細胞または好酸球を活性化し、 例え ばヒスタミン、 ロイコトリェン C4、 血小板活性ィ匕因子 （PAF) 等の各種炎症メデ イエ一夕の分泌を促進すること [ザ ·ジャーナル ·ォプ ·バイオロジカル 'ケミ ストリー（The Journal of Biological Chemistry)、 268卷、 16887頁 （1993年）、 ブラ ヅド （Blood)、 88卷、 3569頁 （1996年） ]、 また虚血再灌流後の脳神経細胞およ ぴ心筋の変性、 脱落に関与していること [ョ一口ビアン ·ジャーナル 'ォブ 'フ ァ一マコロジ一 (European Journal of Pharmacology)、 263卷、 59頁 (1994年)、ザ · ジャーナル'ォブ'ニューロサイエンス (The Journal of Neurosdence)、 17卷、 607 頁 （1997年） 、 ジャーナル ·ォブ .モレキュラー 'アンド 'セルラ一 ·カルディ ォロジ一 （Journal of Molecular & Cellular Cardiology)、 29卷、 All頁 （1997年） ] が知られている。 従って、 アデノシン A3受容体拮抗薬はアデノシン A3受容体の機 能亢進に由来する各種炎症性もしくはアレルギー性疾患、 または脳梗塞もしくは 心筋梗塞等の虚血に伴う各種疾患等の治療薬または予防薬として期待される。 アデノシン 受容体またはアデノシン A3受容体を介した上記の作用から、 アデ ノシン および またはアデノシン A3受容体に親和性を有する拮抗薬は、例えば パーキンソン病、 アルツハイマー病、 進行性核上性麻痺、 AIDS脳症、 伝播性海綿 状脳症、 多発性硬化症、 筋萎縮性側索硬化症、 ハンチントン病、 多系統萎縮症、 脳虚血、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、虚血性心疾患、間歇性跛行症、糖尿病、 喘息、 気管支喘息、 過敏症、 鼻炎、 枯草熱、 血清病、 アレルギー性脈管炎、 アト ピー性皮膚炎、 皮膚炎、 乾癬、 湿疹、 突発性肺線維症、 慢性気道炎症、 好酸球増 多症候群、 浮腫、 じんま疹、 炎症性腸炎、 アレルギー性肉芽腫、 癌腫症、 好酸球 性肉芽腫、 組織球増殖症、 アレルギー性鼻炎、 脳梗塞、 心筋梗塞等に対して治療 効果、 または症状改善効果を示すものと期待される。
一方、 [ 1， 2， 4 ] トリァゾロ [ 1， 5— c ] ピリミジン誘導体は、 利尿作 用を有する化合物として特閧昭 60-13792号公報に、 抗喘息作用を有する化合物と して特開昭 60-56983号公報に、 さらに気管支拡張作用を有する化合物として特開 昭 59-167592号公報に.開示されている。
また、 W098/42711ではアデノシン受容体拮抗作用およびアデノシン受容体の機 能亢進に由来する各種症状に対する改善作用を有する以下の [ 1 , 2， 4 ] トリ ァゾロ [ 1 , 5 — c ] ピリミジン誘導体が報告されている。
Figure imgf000005_0001
(式中、 Araは置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の芳香族 複素環基を表し、 Raは水素、 置換もしくは非置換のァリール、 または置換もしく は非置換の芳香族複素璟基を表し、 Rbは水素、 ハロゲン、 または置換もしくは非 置換の低級アルコキシを表し、 Qaは水素または 3， 4ージメトキシベンジルを表 す）
また、 WO00/17201でもアデノシン受容体拮抗作用およびアデノシン受容体の機 能亢進に由来する各種症状に対する改善作用を有する以下の [ 1， 2 , 4 ] トリ ァゾロ [ 1 , 5 — c ] ピリミジン誘導体が報告されている。
Figure imgf000005_0002
(式中、 Reは置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、 Rd〜^は置換もし くは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、 Rhは水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ハロゲンまたはヒドロキシ等を 表し、 naおよび nbは 0〜4の整数を表し、 Qbは水素または 3 , . 4—ジメトキシベン ジルを表す）
日 の^!示
本発明の目的は、 アデノシン AM受容体および/またはアデノシン A3受容体の機 能亢進に由来する各種疾患 （例えば、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 うつ 病、 糖尿病、 脳梗塞もしくは心筋梗塞等の虚血性疾患、 または各種炎症性もしく はアレルギー性疾患等）の治療および/または予防に有用な 8—チアゾリル[ 1 , 2， 4 ] トリァゾロ [ 1 , 5 — c ] ピリミジン誘導体を提供することにある。 本発明は、 （i) 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
(式中、 Qは水素または 3 , 4—ジメトキシベンジルを表し、 Rは置換もしくは非 置換のチアゾリルを表す） で表される 8—チアゾリル [ 1 , 2， 4 ] トリァゾロ
[ 1 , 5— c ] ピリミジン誘導体 [以下、 一般式 （I ) で表される化合物を化合 物 （I ) という。 他の式番号で表される化合物についても同様である] 、 または その薬理学的に許容される塩に関する。
また、 本発明は、 （ii) Rが一般式 （A)
Figure imgf000006_0002
[式中、 R1および R2は同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基、 または— Nが R4 (式中、 R3および R4は同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 または置換もしくは非置換の複素璟基を表すか、 または R3と R4が膦接する窒素原 子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する） を表す] または一 般式 （B )
Figure imgf000006_0003
[式中、 R5は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシカルボニル、 カルボキシまたは— CONR 7 (式中、 および R7は同一ま たは異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 または置換もしくは非置換の複素 環基を表すか y と R7が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の 複素璟基を形成する） を表す] で表される上記 （i) 記載の化合物 ( I ) またはそ れらの薬理学的に許容される塩に関する。
中でも、 （iii) Rが一般式（A)で表される化合物（ I )、 (iv) Rが一般式（B ) で表される化合物（ I )、 (v) R1が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは一 NR3R4 (式中、 R3および R4はそれそれ前記と同義である） である上記 （iii) に記載 の化合物 （I ) 、 (vi) R1が一 NR3R4であり、 R3および R4が同一または異なって水 素、 または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記 （iii) に記載の化合物 (ェ） 、 （vii) R2が水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルである上記 （iii) 、 (v) または （vi) に記載の化合物 （I ) 、 (viii) R2が永素である上記 （iii) 、 (v) ま たは （vi) に記載の化合物（I )、 (ix) Qが水素である上記（i) 〜 （viii) のいず れかに記載の化合物（ I )、またはそれらの薬理学的に許容される塩が好ましい。 また、 本発明は、 上記 （i) 〜 （ix) のいずれかに記載の化合物 ( I ) またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。 ■
また、 本発明は、 上記 （i) 〜 （ix) のいずれかに記載の化合物 ( I ) またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病治療剤もし くはうつ病治療剤に関する。
さらに、 本発明は、 上記 （i) 〜 （ix) のいずれかに記載の化合物 ( I ) または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシン 受容体お よび/またはアデノシン 受容体の機能亢進に由来する各種疾患の治療剤およぴ /または予防剤に関する。
また、 本発明は、 アデノシン 受容体および/またはアデノシン 3受容体の機 能亢進に由来する各種疾患の治療剤および Zまたは予防剤の製造のための上記 (i) 〜 （ix) のいずれかに記載の化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される 塩の使用に関する。
さらに、 本発明は、 パーキンソン病治療剤もしくはうつ病治療剤の製造のため の上記 （i) 〜 （ix) のいずれかに記載の化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容 される塩の使用に関する。
また、 本発明は、 上記 （i) 〜 （ix) のいずれかに記載の化合物 ( I ) またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアデノシン 受容体および/またはアデノシン 受容体の機能亢進に由来する各種疾患の治療 および Zまたは予防方法に関する。
さらに、 本発明は、 上記 （i) 〜 （k) のいずれかに記載の化合物 ( I ) または その薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン 病の治療方法もしくはうつ病の治療方法に関する。
一般式 （I ) の各基の定義において、
( 1 )低級アルキルおよび低級アルコキシカルボニルのアルキル部分としては、 例えば直鎖状または分岐状の炭素数 1〜8のアルキル、具体的にはメチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—プチル、 ペン チル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル等があげられる。
( 2 ) シクロアルキルとしては、 例えば炭素数3〜 8の炭素環基、 具体的にはシ クロプロビル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチ ル、 シクロォクチル等があげられる。
( 3 ) ァリールとしては、 例えばフエニル、 ナフチル、 インデニル等があげら れる。
( 4 ) ァラルキルとしては、例えば炭素数 7〜15のァラルキル、 具体的にはペン ジル、 フエネチル、 2—フエニルェチル、 2 —フエニルプロピル、 3—フエニル プロピル、 ジフエ二ルメチレン、 1—ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル等が あげられる。
( 5 )複素璟 としては、芳香族複素璟基および脂環式複素環基があげられる。 芳香族複素璟基としては、例えば単環性または 2つ以上の縮合環からなる芳香族 複素環基があげられ、 芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類およぴ個数は 特に限定されないが、 例えば窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から 選ばれるヘテロ原子を 1または 2個以上含んでいてもよく、 より具体的には、 例え ばビリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ベンゾイミダゾリル、 ィンダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 プリニル、 キノリル、 イソキノリ ル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 チェ ニル、 フリル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 ベンゾトリアゾリル、 ベンゾチア ゾリル、 ベンゾォキサゾリル等があげられる。
脂環式複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の縮合環からなる脂環式 複素環基があげられ、 脂璟式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類および個数は 特に限定されないが、 例えば窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から 選ばれるヘテロ原子を 1または 2個以上含んでいてもよく、 より具体的には、 例え ばピロリジニル、 2， 5 —ジォキソピロリジニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジ ニル、 ピペリジル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 モルホリニ ル、 チオモルホリニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニル、 テトラ ヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 ォク夕ヒドロキノリル、 ジヒドロ インドリル、ィミダゾリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、 ホモピぺリジノ、 ジヒドロべンゾフラニル等があげられる。
( 6 ) 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素璟基としては、 例えば 酸素原子、 硫黄原子または他の窒素原子を含んでいてもよく、 具体的にはピロリ ジニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ピペリジノ、 ホモピペリジノ、 ピ ペラジニル、ホモピペラジニル、 ビラゾリジニル、モルホリノ、 チオモルホリノ、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 ォク夕ヒドロキノリル、 ベ ンゾイミダゾリル、 ィンダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 プリニル、 ジ ヒドロインドリル、 ピ口リル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリニル、 ィ ミダゾリル等があげられる。
( 7 ) 置換低級アルキル、 置換低級アルコキシカルボニルおよび置換シクロア ルキルの置換基としては、 同一または異なって例えば置換基数:!〜 3の、 シクロア ルキル、ァリール、 置換ァリール { (a)該置換ァリールの置換基は、 同一または 異なって例えば置換基数;!〜 3の、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 低 級アルカノィル、 複素環基、 低級アルコキシ、 ァリ一ルォキシ、 低級アルカノィ ルォキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン [ (b)ハロゲンは、 フヅ素、 塩 素、 臭素またはヨウ素の各原子を表す] 、 シァノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 カルボ キシ、 ァミノ、 モノもしくはジ低級アルキルァミノ、 低級アルキルスルホニル等 である }、 低級アル力ノィル、 置換低級アル力ノィル [該置換低級アル力ノィル の置換基は、 前記置換ァリールの置換基（a) と同義である]、 複素璟基、 置換複 素環基 [該置換複素環基の置換基は、 前記置換ァリールの置換基（a) と同義であ る]、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシの置換基は、 前記置換ァリールの置換基 (a) と同義である]、 ァリールォキシ、 置換ァリール ォキシ [該置換ァリ一ルォキシの置換基は、 前記置換ァリールの置換基 (a) と同 義である]、低級アルカノィルォキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン [該 ハロゲンは前記ハロゲン （b) と同義である]、 シァノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 力 ルポキシ、一 NR8R9{式中、 および R9は同一または異なって水素、低級アルキル、 置換低級アルキル [該置換低級アルキルの置換基は、 前記置換ァリールの置換基 (a) と同義である]、 ァリール、 置換ァリール （該置換ァリールの置換基は、 後 記の置換ァリールの置換基と同義である） 、 ァラルキル、 置換ァラルキル （該置 換ァラルキルの置換基は、 後記の置換ァラルキルの置換基と同義である） 、 複素 環基、 または置換複素環基（該置換複素環基の置換基は、 後記の置換複素璟基の 置換基と同義である） 等を表すか、 または R8と が隣接する窒素原子と一緒にな つて複素環基もしくは置換複素環基 （該隣接する窒素原子と一緒になつて形成さ れる置換複素環基の置奐基は、 後記の隣接する窒素原子と一緒になつて形成され る置換複素環基の置換基と同義である） を形成する }、 または低級アルキルスル ホニル等があげられる。 ここで示した低級アルキルおよび低級アルコキシカルボ ニルのアルキル部分、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 複素環基ならび に隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は、 それそれ前記の低級 アルキルおよび低級アルコキシカルボニルのアルキル部分 （1 ) 、 シクロアルキ ル （2 ) 、 ァリール （3 ) 、 ァラルキル （4 ) 、 複素環基 ( 5 ) ならびに隣接す る窒素原子と一緒になつて形成される複素環基 ( 6 ) と同義であり、 低級アル力 ノィル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 モノまたはジ低級アルキル ァミノ、 および低級アルキルスルホニルのアルキル部分は、 前記低級アルキルお よび低級アルコキシカルボニルのアルキル部分 （ 1ぅ と同義であり、 ァリ一ルォ キシのァリール部分は、 前記ァリール （3 ) と同義である。
( 8 ) 置換ァリール、 置換ァラルキル、 置換複素璟基および隣接する窒素原子 と一緒になって形成される置換複素環基の置換基は、 同一または異なって例えば 置換数:!〜 3の、 低級アルキル、 低級アルコキシもしくは低級アルカノィル、 また は置換低級アルキル、 置換低級アルコキシもしくは置換低級アル力ノィル [該置 換低級アルキル、 該置換低級アルコキシおよび該置換低級アル力ノィルの置換基 は、 それそれ前記置換ァリ一ルの置換基 （a) と同義である] 、 シクロアルキル、 ァリール、 複素環基もしくはァリールォキシ、 または置換ァリール、 置換複素環 基もしくは置換ァリールォキシ [該置換ァリール、 該置換複素環基および該置換 ァリールォキシの置換基は、 前記置換ァリールの置換基 (a) と同義である]、 低 級アルカノィルォキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン [該ハロゲンは前 記ハロゲン （b) と同義である]、 シァノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 ァ ミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ等であるか、 または 2つの置換基が一緒 になって低級アルキレンジォキシ (低級アルキレンジォキシとしては、 例えばメ チレンジォキシ、 エチレンジォキシ等があげられる) を形成する。 ここで示した 低級アルキルおよび低級アルコキシカルボニルのアルキル部分、シクロアルキル、 ァリ一ル、 ならびに複素璟基は、 それそれ前記の低級アルキルおよび低級アルコ キシカルボニルのアルキル部分（1 )、 シクロアルキル ( 2 )、 ァリール（3 )、 ならびに複素環基（5 ) と同義であり、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 低 級アルカノィルォキシ、 およびモノもしくはジ低級アルキルァミノのアルキル部 分は前記低級アルキルおよび低級アルコキシカルボニルのアルキル部分 （1 ) と 同義であり、 ァリールォキシのァリール部分は、 前記ァリール （3 ) と同義であ る。
( 9 ) 置換もしくは非置換のチアゾリルとしては、 例えば前記に記載の一般式
(A) または一般式 （B ) 等で表される基があげられる。
化合物 （ェ） の薬理学的に許容される塩としては、 毒性のない、 水溶性のもの が好ましく、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 フマル酸塩、 グルコン 酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金 属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等のアンモニゥム塩、 モルホリン付加塩、 ピぺリジン 付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フエ二ルァラニン付加塩、 リジン付加塩、 ァスパラギン酸付加塩、 グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩 等があげられる。
次に化合物 ( I ) の製造法について説明する。化合物 ( I ) の中で Qが 3，4 -ジ メトキシペンジルである化合物はアデノシン 受容体および/またはアデノシ ン A3受容体に対し優れた拮抗作用を有するだけでなく、 化合物 ( I ) の中で Qが 水素原子である化合物の合成中間体としても有用であり、 以後化合物 （I Q) と 称する。化合物 （I ) の中で Qが水素原子である化合物は必要に応じ化合物 ( I H) と称する。
なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が反応条件下変化するか、 ま たは方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成ィ匕学で常用される方法、 例えば 官能基の保護、 脱保護等 [例えば、 プロテクティブ ·グループス■イン 'オーガ ニック.ジンセシス (protective Groups in Organic Synthesis)、クリーン (T.W.Greene) 著、ジョン ·ワイリー'アンド'サンズ ·ィンコーポレイテヅド（John Wiley & Sons Inc.) (1981年） ] の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。 化合物 ( I ) は、 以下に示す一連の反応により製造することができる。 製造法 1 ：
化合物 （I) のうち、 Qが水素を表し、 Rが一般式 （A)である化合物 (IH- i)は、 Qが 3,4—ジメトキシベンジルを表し、 Rが一般式（A)である化合物 ( I Q-i) を経る次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000013_0001
{式中、 R1および R2はそれそれ前記と同義であり、 X1および X2はそれそれハロゲ ン [該ハロゲンは前記ハロゲン （b) と同義である] を表す } 工程 1 ：
グリニャール試薬 （V) は、 合成上汎用されている一般的な方法またはそれに 準じた方法により得ることができる。 具体的には、 公知の方法 [例えば、 第 4版 実験化学講座 2 5有機合成 (V I I ) (有機金属試薬による合成）、 丸善、 59頁 (1991年） ] により、 化合物 ( I I I ) から合成される化合物 （I V) 、 または 市販の化合物 ( I V) と、 0.5〜5当量の、 好ましくは 0.8〜1.2当量の金属マグネシ ゥムを、 窒素あるいはアルゴン等の不活性ガス気流下、 非プロトン性極性溶媒中 で、必要により触媒量のヨウ素、臭素、ヨウ化メチル、ェチルブロミドまたは 1 , 2—ジブロモェタン等の活性化剤を共存させ、 0°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 0.5〜12時間、 好ましくは 1〜3時間反応させることにより得る ことができる。
化合物 (V I )は、 上記の方法によって得られる 1〜： 10当量のグリニャール試薬 (V) と化合物 （I I ) とを、 窒素あるいはアルゴン等の不活性ガス気流下、 非 プロトン性極性溶媒中、 —15°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 好ましくは室 温で、 0.5〜： 10時間、好ましくは 1〜2時間反応させることにより得ることができる。 非プロトン性極性溶媒としては、 例えばエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム、 ベンゼン、 N， N，一ジメチルプ ロピレンゥレア、 N, N，ージメチルエチレンウレァ等を単独または混合して用い ることができ、 中でもエーテルまたはテトラヒドロフランが好ましい。
なお、 化合物 （I I ) は、 W098/42711に記載の方法またはそれに準じた方法に より製造することができる。
工程 2 ：
例えば、 X2が臭素原子である化合物 (V I I ) は、 上記の工程 1で得られる化 合物（V I )と 0.8〜1.2当量のピロリドンノヽィドロトリブロミドを、不活性溶媒中、 室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、 好ましくは還流下、 0.5〜： 12時間、 好まし くは 0.5〜2時間反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢 酸ェチル、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等を 単独または混合して用いることができる。
同様にハロゲン化剤としては、 カルボニルの隣の炭素原子をハロゲン化する際 に有機化学上汎用されている試薬であればいずれを用いることもでき、 例えば、 次亜塩素酸ナトリウム、 クロリン、 N—クロロコハク酸イミド、 N—プロモコハ ク酸イミド、 プロミン、 臭化第一銅、 ピリジニゥムトリブ口ミド等を、 ピロリド ンハイドロトリプロミドの代わりに用い、 それそれの試薬に適した反応溶媒中で 反応させることにより化合物 (V I I ) を得ることができる。
工程 3 ：
化合物 （I Q— i ) は、 上記の工程 2で得られる化合物 (V I I ) と 0.8〜5当 量、 好ましくは 0.8〜2当量の市販のまたは公知の方法 [例えば、 コンプレヘンシ プ ·オーガニック ·シンセシス (Comprehensive Organic Synthesis)、 トロスト (B. M. Trost) 編、 パーガモン · プレス （Pergamon Press) 、 6卷、 419頁 （1991年） 、 シンセティヅク ·ォ一ガ二ヅク，ケミストリー (Synthetic Organic Chemistry)、 ヮ グナ一（R. B. Wagner) ·ヅヅク （H. D. Zook)共著、 ジョン 'ワイ リー 'アンド ' サンズ 'インコ一ポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) 、 827頁 （1965年） ] に よって合成される化合物 (V I I I ) を、 不活性溶媒中、 室温と用いる溶媒の沸 点の間の温度で、 好ましくは還流下、 0.5〜： 12時間、 好ましくは 0.5〜2時間反応さ せることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 エーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム等を単独または混合して用いることができる。
工程 4 ：
化合物 （I H— i ) は、 上記の工程 3で得られる化合物 ( I Q - i ) を触媒量 〜大過剰量の、好ましくは触媒量〜 5当量のトリフルォロメ夕ンスルホン酸等の存 在下、必要に応じて触媒量〜大過剰量の、好ましくは触媒量〜 5当量のァニソ一ル を共存させ、溶媒中、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは 30〜50°C の間の温度で、 1〜24時間、好ましくは 3〜6時間処理することにより得ることがで ぎる。 '
溶媒と.しては、 例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム等を単独または混合して用いることができ、 中でもトリフルォロ酢酸が好まし い。
またこの工程は、 ベンジル基を脱保護する際に有機合成化学で汎用されている 方法、 例えばパラジウム一炭素、 ニッケルもしくは白金等を触媒とした水素添加 反応、 液体アンモニアを溶媒に用いて金属ナトリウムを作用させる方法、 クロ口 ギ酸ビニルエステル、 クロロギ酸 1—クロ口ェチルエステル等のエステルのハロ ゲン化物を用いる方法、 または 2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノ一 1, 4一 ベンゾキノン (DDQ)、 p—クロラニル (テトラヒドロー 1， 4—ベンゾキノ ン） 、 メタクロ口過安息香酸 （mCPBA) 等の酸化剤を用いる方法等によって も実施することができる。
製造法 2— 1 ：
以下、 化合物 （I) のうち、 Qが水素を表し、 Rがー般式 （B) である化合物を 化合物 （I H_ i i)、.Qが 3，4-ジメトキシベンジルを表し、 Rが一般式 （B) である化合物を化合物 （IQ—i i) と称する。
化合物 （I H— i i) の中で、 R5が— CONR^R7 (式中、 および R7はそれそれ 前記と同義である） である化合物 （IH— i i a) およびカルボキシである化合 物 （ I H— i i b ) は、 化合物 （IQ—i i) の中で、 R5がー CONR6R7 (式中、 および R7はそれそれ前記と同義である） である化合物 （IQ—i i a) または カルボキシである化合物 (I Q-i ib) を経る次の反応工程に従い製造するこ とができる。
Figure imgf000017_0001
工程 5 ：
化合物 (X) は、 化合物 ( I X) と 1当量〜大過剰量の塩ィ匕チォエル、 塩化ホス ホリル、 または 1〜20当量の五塩ィ匕リン、塩化ォキザリル等を用いて、好ましくは 塩化チォニルを大過剰量用いて、 溶媒中または無溶媒で、 一 15°Cと用いる溶媒の 沸点の間の温度で、好ましくは 0〜50°Cの間の温度で反応させることにより得るこ とができる。 またこの工程では、 触媒量の N , N—ジメチルホルムアミドを活性 化剤として用いることもできる。
溶媒としては、 例えばェ一テル、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 等を単独または混合して用いることができる。
なお、化合物 ( I X) は W098/42711に記載の方法またはそれに準じた方法によ り製造することができる。
工程 6 ：
化合物 (X I ) は、 上記の工程 5で得られる化合物 （X) と 1当量〜大過剰量の 酢酸アンモニゥムを、不活性溶媒中、 0°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ま しくは室温で、 0.5〜6時間、 好ましくは 1〜3時間反応させることにより得ること ができる。
不活性溶媒としては、 例えばアセトン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ジクロ 口ェ夕ン、クロ口ホルム、トルエン等を単独または混合して用いることができる。 また、 この工程では、 酢酸アンモニゥムの代わりに、 例えば濃アンモニア水溶 液、 アンモニア一メタノール溶液、 またはガス状で市販されるアンモニア等を窒 素源として使用することもできる。
また、 化合物 (X I ) は、 化合物 ( I X) と上記にあげた窒素源とを、 例えば ジシクロへキシルカルボジイミド、 N—ェチル— N，一 ( 3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミド、 またはジェチルリン酸シアニド等の縮合剤の共存下に反 応させることにより、 化合物 (X) を経ずに直接得ることもできる。
工程 7 ：
化合物（X I I )は、窒素、 アルゴン等の不活性ガス気流下もしくは非気流下、 上記の工程 6で得られる化合物（X I ) と 1〜： 10当量の例えば五硫ィ匕二リン、 ロー ソン試薬等の硫ィ匕試薬を、不活性溶媒中、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、 好ましくは還流下、 1〜24時間、好ましくは：!〜 3時間反応させることにより得るこ とができる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 トルエン、 ビリジン等を単独または混合して用 いることができる。
Figure imgf000019_0001
{式中、 Rfiおよび R7はそれそれ前記と同義であり、 X3はハロゲン [該ハロゲンは 前記ハロゲン （b) と同義である] を表し、 R1Qは低級アルキル、 置換低級アルキ ル [該置換低級アルキルの置換基は、 前記置換ァリールの置換基（a) と同義であ る] 、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複素環基、 または置換ァリールもしく は置換複素環基 [該置換ァリールおよび該置換複素璟基の置換基は、 それそれ前 記置換ァリールの置換基（a)と同義である]を表し、ここで示した低級アルキル、 シクロアルキル、ァリールおよび複素環基はそれそれ前記の低級アルキル（ 1 )、 シクロアルキル （2)、 ァリール （3)、 および複素環基 (5) と同義である } 工程 8 ：
化合物 （XIV) は、 上記の工程 7で得られる化合物 (XI I) と、 1〜2当量 の市販のまたは公知の方法 [例えば、第 4版実験化学講座 19有機合成（I) (炭 化水素 ·ハロゲン化合物）、 丸善、 435頁 （1991年） ] によって合成される化合物
(XI I I)を、 不活性溶媒中、 0°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 好ましく は還流下、 0.5〜6時間、 好ましくは 2〜3時間反応させることにより得ることがで さる。
不活性溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミド等を単独または 混合して用いることができる。
工程 9 ：
化合物 （IQ— i ib) は、 上記の工程 8で得られる化合物 （XIV) を、 1 〜50当量の、好ましくは 5〜20当量の例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水 酸化ナトリウム、 水酸化カルシウム等の塩基の存在下、 溶媒中、 室温と用いる溶 媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下、 1〜： 10時間、好ましくは 1〜2時間処理 することにより得ることができる。
溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 N， N—ジメチルホルム アミド、 テトラヒドロフラン等を単独または混合して用いることができる。
なおこの工程は、 一般的なエステルの加水分解反応によつて実施することもで きる。該加水分解反応としては、例えばそれぞれの反応に適した溶媒中で、塩酸、 硫酸、 三塩化ホウ素、 酢酸、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸 等を用いた酸性条件下、 またはヨウ化リチウム、 臭ィ匕リチウム、 アルキルチオ一 ル、 アルキルセレノールもしくはヨウ化トリメチルシラン等を用いた中性条件下 での加水分解反応等があげられる。
工程 10 ：
化合物 (IQ-i ia) は、 上記の工程 9で得られる化合物 （IQ—i ib) と：!〜 10当量、 好ましくは 2〜3当量の化合物 (XV) を、 不活性溶媒中、 1〜： 10当 量、 好ましくは 2〜3当量の例えばジシグロへキシルカルボジイミドまたは N—ェ チル一 N，一 ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド等の縮合剤を用いて、 1〜： 10当量、 好ましくは 2〜3当量のヒドロキシベンゾトリァゾール'一水和物共存 下、 または非共存下、 —15°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 好ましくは室温 で、 0.5〜： 12時間、 好ましくは：!〜 3時間反応させることにより得ることができる。 不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等を単独または混合して用いることができる。 また、 化合物.（IQ— i ia) は、 化合物 (IX) から工程 5および工程 6を 経て化合物 （XI) を得た方法に準じて、 2段階で化合物 (IQ-i ib) から 得ることもできる。
工程 11 ：
化合物 （ I H _ i i a)および化合物 (IH-i ib) は、 製造法 1の工程 4 の方法に準じて、 それそれ上記の工程 10で得られる化合物 （IQ— i ia) ま たは上記の工程 9で得られる化合物 (IQ-i ib) から得ることができる。 製造法 2— 2 ：
化合物 (IH-i i)および化合物 （ I Q— i i ) の中で、 R5が R5a {式中、 R5a は低級アルキルもしくは低級アルコキシカルボニル [低級アルキルおょぴ低級ァ ルコキシカルボニルのアルキル部分はそれそれ前記低級アルキルおよび低級アル コキシカルボニルのアルキル部分.（ 1) と同義である]、 または置換の低級アル キルもしくは低級アルコキシカルボニル [低級アルキルおよび低級アルコキシ力 ルポニルのアルキル部分はそれそれ前記低級アルキルおよび低級アルコキシカル ボニルのアルキル部分 （1) と同義であり、 置換アルキルおよび置換低級アルコ キシカルボニルの置換基は、 前記置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシ力 ルポニルの置換基 （7) と同義である] である }である化合物 (IH-i i c) および化合物 (IQ-i ic) は次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000022_0001
{式中、 R5aは前記と同義であり、 X4はハロゲン [該ハロゲンは前記ハロゲン （b) と同義である] を表す }
工程 12 ： .
上記製造法 2 _ 1の工程 7で得られる化合物 (XI I) と化合物 (XVI) よ り、 製造法 2— 1の工程 8の方法に準じて、 化合物 (IQ-i i c) を得ること ができる。
工程 13 ：
化合物 （IH_i i c) は、 製造法 1の工程 4の方法に準じて、 上記の工程 1 2で得られる化合物 (I Q- i i c) から得ることができる。
化合物 (I) は、 上記の各製造法に加えて、 チアゾリル誘導体合成に常用される 方法 [例えば、 ザ'ケミストリー 'ォブ'ヘテロサイクリック ·コンパウンズ、 チアゾ一ル 'アンド ·イツヅ 'デリバティブス、 パ一ト 'ワン （The Chemistry of Heterocyclic Compounds, T iazole and Its Derivatives, Part one)、 同ノ一ト ·ヅ一 (Part two)、 同パート ·スリ一 （Part three) 、 メッヅガ一 （LV.Metzger)編、 ジョン ' ワイリー.アンド.サンズ.インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)、 (1979 年） 等] に準じて、 適宜得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される 精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 高速液体クロマトグラ フィ一、 薄層クロマトグラフィー、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の各 種クロマトグラフィー等に付して精製単離することができる。 また、 中間体にお いては、 特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I ) の中には、 位置異性体、 幾何異性体、 光学異性体、 または互変異 性体等が存在しうるものもあるが、 本発明は、 これらを含め、 すべての可能な異 性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物 （I ) の塩を取得したいとき、 化合物 ( I ) が塩の形で得られる場合に は、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 化合物 ( I ) を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、 適当な酸または塩基を加えることにより 塩を形成させ単離すればよい。
また、 化合物 （I ) および薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。 上記製造法によって得られる、 Qが水素で、 Rが一般式 （A ) である化合物 ( I H - i ) の具体例を第 1表に示す。
Figure imgf000024_0001
第 1表つづき 化合物番号 R R
Figure imgf000025_0001
12 ΝΗ, - CH3
Figure imgf000025_0002
ΗΝ
Η
15 Ν Η
CH,
Figure imgf000025_0003
17 Η
Figure imgf000025_0004
第 1表つづき 化合物番号 R1 FT
Figure imgf000026_0001
.CH3
24 -NH5
CH3
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
第 1表つづき
化合物番号 R1
Figure imgf000028_0001
上記製造法によって得られる、 Qが 3，4ージメ トキシベンジルで、 Rが一般式 (A) である化合物 (IQ-i) の具体例を第 2表に示す。
t
Figure imgf000029_0001
第 2表つづき
化合物番号 R1 FT 0、
50 N H
51 H
OCH,
52 -NH, -CH,
Ό
53 -CH,
N、
Figure imgf000030_0001
58 / w H
第 2表つづき 化合物番号 R1
Figure imgf000031_0001
CH3
64 -NHC
CH3
Figure imgf000031_0002
68 -NH;
Figure imgf000032_0001
第 2表つづき 化合物番号 R1
Figure imgf000033_0001
81 o- OCH, H
Figure imgf000033_0002
84 H
N^-^CH3 H
Figure imgf000033_0003
86 ' Ό°> H
Figure imgf000033_0004
上記製造法によって得られる、 Qが水素で、 Rが一般式 (B) である化合物 (I H-i i) の具体例を第 3表に示す。
Figure imgf000034_0001
化合物番号 FT
Figure imgf000034_0002
O
90 ス ΝΗ ,
CH,
O CH3
91 人 Λ。Η£
CH,
Figure imgf000034_0003
上記製造法によって得られる、 Qが 3， 4 -ジメトキシベンジルで、 Rが一般式（ B ) である化合物 （IQ— ii) の具体例を第 4表に示す。 第 4表 (IQ-ii) 化合物番号 R
Figure imgf000035_0001
O
103
OH 次に、 化合物 （ェ） の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 試験例 1 アデノシン受容体結合作用 （アデノシン 受容体結合試験）
Bruns bの方法 [モレキュラー 'ファ一マコロジー (.Molecular Pharmacology; 29卷、 331頁 （1986年） ] に若干の改良を加えて行った。 ラヅト線条体を、氷冷した 50mmol/Lトリス（ヒド口キシメチル）ァミノメタン ' 塩酸塩 （以降 Tris HClと略す） 緩衝液 （pH 7.7) 中で、 ポリトロンホモジナイザー
(Kinematic^土製） で懸濁した。 懸濁液を遠心分離し （50，000xg、 10分間） 、 得ら れた沈殿物に再び同量の 50mmol/L Tris HC緩衝液を加えて再懸濁し、 同様の遠心 分離を行った。得られた最終沈殿物に、 5mg (湿重量） /mLの組織濃度になるよう に 50mmol/L Tris HC藤衝液 [10mmol/L¾化マグネシウム、 アデノシンデァミナ一 ゼ 0.1ュニヅト /mg組織 （Sigma社製） を含む] を加えて懸濁した。
上記の精製した細胞懸濁液 lmLにトリチウムで標識した CGS 21680 {3 H— 2—
[ p— ( 2—カルボキシェチル） フエネチルァミノ] 一 5，一 （N—ェチルカルボ キサミド）アデノシン： 1.48TBq/mmol :ニュー'イングランド'ニュークリァ（New England Nuclear)社製 [ザ ·ジャーナル ·ォプ ·ファ一マコ口ジ一 'アンド 'ェク スぺリメ ン夕フレ ' セラピユウティ ヅクス ( The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、 251卷、 888頁（1989年） ] } 50 ZL (最終濃度 4.0nmol/L) および試験化合物 50〃Lを加えた。 混合液を 25°Cで 120分間静置後、 ガラス繊維濾 紙（GF/C : Whatman社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷令した 5mLの 50mmol/L Tris HQ緩衝液で 3回洗浄した。 ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、 シンチレ一夕 ― (ΕΧ-Η：和光純薬社製） を加え、 放射能量を液体シンチレ一シヨンカウンター
(Packard社製） で測定した。
試験化合物の 受容体結合（3H-CGS 21680結合） に対する阻害率の算出は次式 により行った。
阻害率（％) = { 1— (薬物存在下での結合量一非特異的結合量）
/ (全結合量一非特異的結合量） } X 1 0 0
(注)全結合量とは、試験化合物非存在下での3 H-CGS 21680結合放射能量である。 非特異的結合量とは、 100〃mol/Lシク口ペンチルアデノシン （CPA： Sigma社製） 存在下での3 H-CGS 21680結合放射能量である。 薬物存在下での結合量とは、 各種 濃度の試験化合物存在下での3 H-CGS 21680結合放射能量である。
結果を次の試験例 2の結果と合わせて第 5表に示す。 試験例 2 アデノシン受容体結合作用 （ヒトアデノシン A3受容体結合試験）
Lindenらの方法 [プロシ一ディング■ォブ ·ナショナル ·アカデミー ·サイ； f ンス 'ュ一エスエー （Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、 90卷、 10365頁 （1993年） ] に 若干の改良を加えて行った。
培養したヒト A3受容体発現 HE 293細胞をスクレイパーではがして回収後、氷冷 した細胞調製用バッファ一 [5mmol/L TriS"HCl (pH 7.6) 、 5mmol/L MgC¾] 中で、 テフロンホモジナイザーで懸濁した。懸濁液を遠心分離し （40,000xg、 4°C、 20分 間）、得られた沈殿物に氷冷したアツセィバヅファ一 [50mmol/L TriS"HCl(pH7.6)、 10mmol/L MgC¾] を加えて 300〃g protdn/mLになるように膜画分を調製した。 上記の調製した膜画分80〃Lに [125I]AB-MECA ( 3—ョ一ドー 4ーァミノべンジ ル—5，— （N—メチルカルボキサミ ド） アデノシン、 74 TBq/mmol： Amershanitt 製） 、 10 /L (最終濃度 0.1nmol/L) および試験化合物 10 Lを加えた。 このとき、 混合液中に最終濃度 2ュニヅト /mLになるようにアデノシンデァミナ一ゼも添加し た。 混合液を 25°Cで 120分間静置後、 0.3%(w/v)ポリエチレンィミン処理したガラ ス繊維濾紙 （GF/B： Whatman¾製） 上で急速吸引濾過し、 直ちに氷令したアツセ ィバッファ一で 3回洗浄した。ガラス繊維濾紙をチューブに移し、放射能量をァカ ゥン夕一 cobra (Packard社製） で測定した。
試験化合物の A3受容体結合（[125I]AB-MECA¾合） に対する阻害率の算出は次式 により行った。
阻害率（％) = { 1— （薬物存在下での結合量—非特異的結合量）
/ (全結合量一非特異的結合量） } X 1 0 0
(注）全結合量とは、試験化合物非存在下での [125I]AB-MECん結合放射能量である。 非特異的結合量とは、 100〃mol/L (R) -PIA [(R)— N6—フエニルイソプロピルァ デノシン： Sigma社製] 存在下での [125I]AB-MECA^合放射能量である。 薬物存在 下での結合量とは、各種濃度の試験ィ匕合物存在下での [125I]AB-MECA結合放射能量 である。
結果を先の試験例 1の結果と合わせて第 5表に示す。 ラット A2A受容体 ヒト A3受容体 化合物番号
結合阻害率 （％) 結合阻害率 （％)
10—7 mol/L 10"6 mol/L
97 92
5 97 82
7 97 98
8 83 48
9 96 98
1 0 75 85
1 1 95 93
2 4 94 55
4 1 83 94
4 5 77 92
4 7 48 73
4 9 79 100
8 2 28 83
8 5 41 55
9 1 52 36
9 4 50 47
第 5表より、 化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩はアデノシン および Zまたはアデノシン A3受容体に対し強力な拮抗作用を示した。
試験例 3 CGS 21680誘発力タレプシー （強硬症） に対する作用
パーキンソン病は黒質—線条体ドパミン神経の変性 ·細胞死に基づく運動機能 障害である。 CGS 21680 (アデノシン 受容体作動薬） を脳室内に投与すると、 アデノシン 受容体を介して直接線条体の中型棘状神経 （medium sized spiny neuron) におけるギヤバ (GABA)作動性抑制性シナプス伝達が抑制される [ジャ —ナル 'ォブ 'ニューロサイエンス （Journal of Neuroscience)、 16卷、 605頁（1996 年） ]。 このことから、 アデノシン 受容体作動薬は線条体から淡蒼球外節への GABA作動性神経の出力に促進的に機能し、その結果、 CGS 21680投与で力夕レプ シ一が惹起されるものと考えられている。
5週令の雄性 ddyマウス （体重 22— 25g、 日本 SLC) を 1群 10匹用いて実験を行つ た。 CGS 21680 (RBI社製） を生理食塩液 （大塚製薬社製） に溶解し、 10 g/20 Lをマウス脳室内に注入した。試験化合物は 0.5%メチルセルロース （以後、 MCと 略す） 含有蒸留水 （大塚製薬社製） で懸濁して用いた。 CGS 21680を脳室内に注 入する 30分前に、 試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない溶液 (0.5 %MC含有蒸留水：対照） をそれそれ経口投与した （マウス体重 10gあたり O.lmL)。試験ィ匕合物投与 1時間後に 1匹ずつ高さ 4.5cm、 幅 1.0cmの垂直に立てたァ クリル製の台にマウスの両前肢のみ、 両後肢のみを順次懸け、 力夕レプシ一症状 を測定した。試験ィ匕合物は全て lOmg kg経口投与した。第 6表に力夕レブシースコ ァの判定基準を示す。 第 6表
スコア 力夕レプシ一の持続時間
0 前肢を懸けた場合、 後肢を懸けた場合共に、 台に懸け
たままその姿勢の持続時間が 5秒未満。
1 (1) 前肢を台に懸けたままその姿勢を 5秒以上、 10
秒未満保ち、 後肢は持続時間が 5秒未満。 また
は、
(2) 前肢を台に懸けたままその姿勢を 5秒未満保
ち、 後肢は持続時間が 5秒以上、 10秒未満。
2 前肢を台に懸けたままその姿勢を 10秒以上保ち、後肢
は持続時間が 5秒未満。
3 (1) 前肢、 後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続
時間が 5秒以上、 10秒未満。 または
(2) 前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が 5
秒未満かつ後肢の持続時間が 10秒以上。
4 (1) 前肢を台に懸けたままその姿勢を 10秒以上保
ち、 後肢は持続時間が 5秒以上、 10秒未満。 ま
たは
(2) 前肢を台に懸けたままその姿勢を 5秒以上、 10
秒未満保ぢ、 後肢は持続時間が 10秒以上。
5 前肢、 後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時間が
10秒以上。
効果の判定は 1群 10匹の力夕レプシ一スコアを合計して行った （満点 50点）。合 計スコアが 40点以下になった場合を作用ありと判定した。 力タレプシ一緩解反応 動物数は 10例中の力夕レプシースコァが 4点以下となつた例数を示した。力夕レブ シ一緩解率は対照群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコァの減少 度を百分率として示した。
結果を第 7表に示す。 第 7表
化合物 緩解反応 緩解率
使用動物数 スコァ合計
番号 動物数 ( %)
0.5%MC
10 50 0 0
(対照）
1 10 0 10 100
9 10 4 10 92
1 1 10 0 10 100
4 5 10 13 8 74
4 9 10 9 9 82
試験例 4 レセルピン誘発力夕レプシ一に対する作用
レセルピンのような抗精神薬の投与で誘発される力夕レプシ一は、 有用なパー キンソニズムの症候モデルとされている [ジャーナル ·ォブ'ニューラル ' トラ ンスミッション (Journal of Neural Transmissioi 、 8卷、 39-71頁 (1994年) ] 。
5週令の雄性 ddYマウス （体重 22〜25g、 日本 SLC) を 1群 10匹用いて実験を行つ た。 予備飼育期間中は、 室温 23± C；、 湿度 55±5%の動物室内で飼育し、 餌、 水 は自由に摂取させた。 レセルピン （5mg kg、 アポブロン注：第一製薬製を蒸留水 で希釈） を皮下投与して 18時間後より力タレプシ一惹起作用を観察し、 力夕レブ シースコアが 5 (試験例 2第 3表判定基準） を示すマウスを選別して実験に供した。 試験化合物は 0.5%MCを含有した注射用蒸留水 （大塚製薬社製） で懸濁液として 用い、 試験化合物を含む懸濁液または試験ィ匕合物を含まない溶液 [0.5%MCを含 有した注射用蒸留水 （大塚製薬社製） ：対照] をそれそれ経口投与 （マウス体重 10gあたり O.lmL) し、 試験ィ匕合物投与 1時間後に 1匹ずつ高さ 4.5cm、 幅 1.0cmの台 にマウス両前肢のみ、 両後肢のみを順次懸け、 力夕レプシ一を測定した。
効果の判定は 1群 10匹の力夕レプシ一スコアを合計して行った （満点 50点）。合 計スコアが 40点以下になった場合を作用ありと判定した。 力夕レプシ一緩解反応 動物数は 10例中の力夕レプシースコァが 3点以下となつた例数を示した。力夕レブ シ一緩解率は対照群の合計スコァに対する試験化合物投与群の合計スコァの減少 度を百分率として示した。
結果を第 8表に示す。 第 8表
化合物 緩解反応
使用動物数 スコア合計
動物数 ( %)
0.5%MC
10 50 0
(対照)
1 10 16 9 68
9 10 11 9 78
1 1 10 16 9 68
4 5 10 34 5 32
4 9 10 30 6 40
試験例 5 パーキンソン病モデル [ 1—メチル—4—フエニル _ 1 , 2， 3， 6 —テトラヒドロピリジン （M P T P )処置コモンマ一モセット] における作用 パーキンソン病は黒質—線条体系ドパミン神経の変性 ·細胞死に基づく疾患で ある。 霊長類においてはドパミン神経毒である 1一メチル _ 4 _フエニル— 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン （以下、 M P T Pと略す） を処置すると選択 的な黒質一線条体系ドパミン神経の変性'脱落が起こり、無動 ·筋固縮等を示す。 この M P T P処置霊長類はパーキンソン病のモデルとして知られている [プロシ —ディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォプ ·サイエンス ·ュ一ェ スエー (Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 、 80卷、 4546頁 （1983年） ] 。 コモンマ一モ セットは真猿類に属し他の真猿類と同様に M P T Pによりパーキンソン症状を示 すことが知られている [ニューロサイエンス ·レ夕一 （Neuroscience Letter) 、 57 卷ヽ 37頁 （1985年） ] 。 2〜3歳令の雌雄コモンマ一モセット （体重 300〜375g、 日本クレア） を 1群 4匹用 いて実験を行った。 MP T P (R B I社製） を注射用生理食塩水（大塚製薬社製） に溶解し、 2.0mg/kgを 1日 1回、 5日間コモンマ一モセット皮下に投与した。投与後 6週間以上経過し、楱性的なパーキンソン症状を示すに至った動物を試験に用いた c 試験ィ匕合物は 0.3% Tween80, 10%ショ糖の水溶液で懸濁液として用いた。被験動 物は試験化合物投与の 1時間前に観察用ケージ（自発運動量測定装置付き）に入れ 環境に憤らしておいた。 試験化合物投与前に投与前の運動不全を得点付け、 試験 化合物投与後の運動不全得点と比較した。 ,パーキンソン症状は 30分毎 8時間、 1方 向性透視窓から観察し運動不全を得点付けた。 自発運動量はコンピュータ制御さ れた自動測定装置にて 30分毎に 12時間まで測定した。 パーキンソン症状は下記に 示す観察項目についてそれそれの判断基準に基づき判定し合計した点数をその個 体の得点とした。
以下の第 9表に観察項目とスコァの関係を示す。 ：
スコア 0 1 2 3 4
項目
睡眠
注意 正常 減少
傾向
あり 減少 なし
行動
瞬き
正常 異常
体幹、 尾、
全て
体勢 正常 手足の異常
異常
(各 1点）
平衡性 正常 不対称
不能
.反応性 正常 減少 緩慢 □ΪΒΕ 1 ,
発声 正常 減少 無し
合計 0 - 17点 効果の判定は 1群 4匹のパーキンソン症状得点の平均を試験化合物投与前後で比 較し行った [有意差検定：ウィルコクソンの順位和検定 (Wilcoxon Rank Sum test) ]。 その結果、 化合物 1およびィ匕合物 5はコモンマ一モセヅト MP T P処置パ一キ ンソン病モデルにおいて有効であることを確認した。
以上、 試験例 3〜5により、 試験化合物 ( I ) の抗パーキンソン病作用が示さ 試験例 6 強制水泳法 （不動時間の測定）
実験動物としては、 ddY系雄性マウス （体重 21〜26g、 日本 SLC ) を 1群 8匹で 使用した。予備飼 期間中は、室温 23±1°C、湿度 55±5%の動物室で飼育し、餌、 水は自由に摂取させた。 使用動物からは、 あらかじめ自発性、 筋緊張性、 視認性 等で異常反応を示す個体は除外した。 試験化合物の投与に際しては、 0.5%MC溶 液に懸濁して、 試験開始 1時間前に lOmg/kgを経口投与した。 陰性対照群には、 0.5%MC溶液のみを lOmL/k 口投与した。不動時間の測定は Porsoltの方法 [アル シーヴ ·アンテルナスィョル.ドウ.フアルマコディナミ .ェ.ドウ.テラビ（Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie)、 229卷、 327頁 (1977年) ] に準 じて行った。すなわち、透明ァクリル製の円筒形水槽（直径 10cm,高さ 25cm)に、 水温 23±1°Cの水を深さ 9cmに張ってマウスを 6分間泳がせた。水槽中の入水直後 のマウスは、 水槽から逃れようと泳ぎ回るが 1〜2分間経過するとその動きは徐々 に減少する。不動時間の測定は、 2分間放置して、 その後の 4分間 （240秒） におけ る逃避行動を示さなかった時間 （不動時間：行動的絶望） を秒単位で計測するこ とによって行った。日内リズムの影響を少なくするため、 1群 8匹をそれそれ午前、 午後の 4匹ずつに分けて実験を行った。 なお、 不動時間測定は、 2匹を同時に観察 し、観察者には溶媒単独投与、試験化合物の投与量の区別はブラインドで行った。 結果の統計解析については、 溶媒単独投与対照群と各試験化合物投与群の多重比 較検定を Steel-test法を用いて行った。
結果を第 1 0表に示す。 第 1 o表
試験化合物 不動時間 （禾少） 試験化合物 不動時間 （禾少）
0.5% MC 0.5% MC
200.8±7.8 193.1±14.3
(陰性対照） (陰性対照）
3.5±1.8 22.0±9.2
1 5
(Ρく 0.01 ) (Pく 0.01 )
試験例 6により、 試験化合物 (I) の抗うつ病作用が示された。
化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 アデノシン 受容体およ び/またはアデノシン A3受容体拮抗作用を示す。従って、 化合物 ( I ) を有効成 分とする薬剤はアデノシン 受容体および Zまたはアデノシン A3受容体の機能 亢進に由来する各種疾患 （例えばパーキンソン病、 アルツハイマー病、 うつ病、 糖尿病、 脳梗塞もしくは心筋梗塞等の虚血性疾患、 または各種炎症性もしくはァ レルギ一性疾患等） に有効であることが示唆された。 まだ、 in vivoの薬理評価に おいて強力な力夕レプシ一緩解作用を示す点から、 化合物 ( I ) またはその薬理 学的に許容される塩は優れた薬効を示す化合物であることが示された。
化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与する ことも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それら医薬製剤は、 動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 ( I ) またはその薬理学的 に許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物 として含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理学的に 許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤学の技術分野にお いてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 絰ロまた は、 例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤、 注 射剤等がある。
使用する製剤用担体としては、 例えば白糖、 ゼラチン、 ラクトース、 マンニト ール、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶性セルロース、 メチ ルセルロ一ス、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナ トリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸水素カルシウム、 デンプン、 ポリビニルピロ リ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 繊維 素グルコール酸カルシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、 グリセリン酸エステル、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 プロピレングリコ一ル、 ポ リエチレングリコール、 オリープ油、 ェ夕ノ一ル等があげられる。 また、 例えば 各種の賦形剤、 潤沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していても よい。
化合物 ( I )またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。投与量およ び投与回数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤 度等により異なるが、 通常、 成人 1人あたり、 1回につき l〜100mgの範囲で 1日 1回ないし数回経口または非経口投与されるか、または 1日 1〜24時間の範囲で静 脈内に持続投与される。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、 前述の種々の条件により変動する。
発日月》荬施する めの慕良の形熊
以下に、 参考例および実施^ Jにより、 本発明を詳細に説明する。
参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル（¾ NMR)は、 特に指示がない限りは 270 MHzで測定されたものである。 またプロトン核磁気共 鳴スぺクトルにおいて化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭には観 測されないことがあり、 塩酸塩の場合は 4級窒素原子上の水素が観測される場合 がある。 なお、 brは巾広いシグナルを意味する。
5 - ( 3， 4ージメトキシベンジルァミノ） 一 8— [ 3— （3， 4—ジメトキシ フエニル） 一 1一ォキソプロピル] 一 2— ( 2—フリル） [ 1 , 2 , 4 ] トリア ゾロ [ 1， 5— c ] ピリミジン 有機合成上汎用される一般法 [第 4版実験化学講座 25有機合成（VI I) (有 機金属試薬による合成） 、 丸善、 59頁 （1991年） ] に従って、 アルゴン気流下、 マグネシウム （110mg， 4.55mmol) をテトラヒドロフラン （ImL) に懸濁し、 ヨウ 素を極少量添加後、公知の方法 [シンセティック 'コミュニケーシヨン（Synthetic Communication) 、 10卷、 607頁 （1980年) ] で製造した 3 , 4—ジメトキシフエ ネチルブロミド （l.llg, 4.53mmol) を加えた。穏やかな発熱が開始された後、 反 応温度が 50°C程度に維持できるよう適度に冷却しつつ、 30分間攪拌し、 グリニャ —ル試薬を調製した。続いて氷冷下、 公知の方法 （W098/42711) で製造した N— メ トキシ一 N—メチル一 5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2 —フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルボキ サミド （400mg, 0.91mmol) を、 上記で調製したグリニャール試薬に加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 氷冷下、 水および 10%HC1を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、 得ら れた有機層から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル /へキサン =2/3で溶出） で精製し、 標記化合物 （494mg, 定量的） を淡黄 色結晶として得た。
mpl41-142°C
¾NMR (DMSO- ， 3，ppm) :2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H)， 3.71 (s， 6H)， 3.72 (s, 3H)， 3.73 (s, 3H) , 4.72 (s, 2H)， 6.75 (dd， J = 1.9, 3.9 Hz, 1H) , 6.79-6.94 (m， 5H) , 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.56 (s， 1H) , 9.56 (brs, 1H) .
参考例 2
5— （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— ( 1 - ォキソプチル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン
参考例 1と同様にして、 N—メトキシ一N—メチル一5— （3, 4—ジメトキ シベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c]ピリミジン一 8—カルボキサミドおよび n—プロピルマグネシウムプロミドか ら標記化合物 (98%) を白色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) :1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ， 1.76— 1.84 (m， 2H) ， 3.32
(t， J = 7.3 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 4.83 (d， J = 5.9 Hz, 2H) ， 6.59 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH) ， 6.85 (d, J = 8.9 Hz, IH) , 6.90 (t， J = 5.9 Hz, IH) ， 6.94 (s, IH) ， 6.95 (d, J = 8.9 Hz, IH) , 7.28 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 7.62 (d, J =1.8 Hz, IH) , 8.73 (s， IH) .
参考例 3
5— （3， 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一2— （2—フリル） 一 8— (3— メチル一 1—ォキソプチル） [ 1， 2 , 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジ ン
参考例 1と同様にして、 N—メトキシ一 N—メチル一5— （3, 4—ジメ トキ シベンジルァミノ） 一 2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾ、口 [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルボキサミ ドおよびイソプチルマグネシウムクロリ ドか ら標記化合物 (68%) を白色結晶として得た。
mpl63-165°C
¾NMR (CDCl3,d,ppm)： 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 2.30-2.35 (m， IH)， 3.22 (d， J = 6.6 Hz, 2H) , 3.89 (s， 3H) , 3.91 (s, 3H) ， 4.84 (d， J = 5.9 Hz, 2H) ， 6.61 (dd, J =1.8, 3.6 Hz, IH) , 6.87 (t, J = 5.9 Hz, IH) , 6.89 (d， J = 8.5 Hz, IH) , 6.95 (d, J =1.7 Hz, IH) ， 6.97 (dd, J = 1.7， 8.5 Hz, IH) , 7.30 (d, J = 3.6 Hz, IH) , 7.63 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 8.74 (s， IH) .
参考例 4
5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— ( 1 - ォキソ一2—フエニルェチル） [1., 2,. 4] トリァゾロ [1， 5—じ] ピリミ ジン
参考例 1と同様にして、 N—メトキシ一 N—メチル一5— (3, 4—ジメ トキ シベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルボキサミ ドおよびべンジルマグネシウムクロリ ドから 標記化合物 (84%) を白色結晶として得た。
mpl85-189°C
¾NMR (CDCl3,d, ppm)： 3.88 (s， 3H) , 3.89 (s, 3H) ， 4.28 (s， 2H) ， 4.83
(d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.62 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH) , 6.85 (d， J = 8.1 Hz, IH) , 6.90 (t， J = 5.6 Hz, IH) , 6.93 (d， J = 2.6 Hz, IH) , 6.94 (dd, J = 2.6, 8.1Hz, IH) , 7.19-7.40 (m, 6H) , 7.64 (d， J = 1.8 Hz, IH) , 8.75 (s， IH) .
参考例 5
5 - (3， 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— ( 1 - ォキソ一 3—フエニルプロピル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5_c] ピリ ミジン
参考例 1と同様にして、 N—メトキシ— N—メチル _ 5— (3， 4ージメトキ シベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルボキサミ ドおよぴフヱネチルマグネシウムクロリ ドか ら標記化合物 (84%) を白色結晶として得た。
mpl72-175°C
¾NMR (CDCl3，(5， ppm) :3.13 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 3.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 3.90 (s, 3H) ， 3.90 (s， 3H) , 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H) ， 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH) ， 6.87 (d, J = 9.1 Hz, IH) , 6.90 (t, J = 5.9 Hz, IH) ， 6.93 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 6.96 (s, IH)， 6.98 (d, J =9.1 Hz, IH) , 7.22—7.40 (m， 5H) , 7.64 (d, J = 1.9 Hz, IH) , 8.77 (s, IH) .
参考例 6
5— （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一 8— [3— (4ーメトキシフエニル）一 1—ォキソプロピル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン
参考例 1と同様にして、 N—メトキシ— N—メチル一5— (3, 4—ジメトキ シベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルボキサミドおよび 2— (4ーメトキシフエニル) ェチ ルマグネシウムクロリ ドから標記化合物 (92%) を淡黄色結晶として得た。
mpl53-154°C
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) :3.04 (t， J = 7.6 Hz, 2H) , 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.79 (s, 3H) ， 3.88 (s, 3H)， 3.88 (s, 3H) , 4.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.60
(dd, J =1.8, 3.5 Hz, IH)， 6.85 (d, J =8.1 Hz, IH)， 6.89 (s， IH) , 6.96 (d, J =8.1 Hz, IH) ， 6.98 (t, J = 5.9 Hz, IH) , 7.24-7.29 (m, 4H) , 7.38 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, IH) , 7.62 (dd, J =1.0, 1.8 Hz, IH) , 8.75 (s, IH) .
参考例 7
5— (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一8— [3— (4—フルオロフェニ ル）一 1—ォキソプロピル]一 2—（2—フリル) [1, 2, 4] トリアゾロ [1， 5— c] ピリミジン
参考例 1と同様にして、 N—メトキシー N—メチル一5— (3, 4—ジメトキ シベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルポキサミドおよび 2— （4—フルオロフェニル） ェチ ルマグネシウムプロミドから標記化合物 （定量的） を白色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) :3.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 3.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 3.87 (s， 3H) , 3.88 (s, 3H) ， 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.59 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH) ， 6.84 (d5 J = 8.1 Hz, IH) , 6.98 (s， IH) , 6.99 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.01— 7.14 (m, 4H)， 7.15 (d, J = 3.5 Hz, IH)， 7.31 (t， J = 5.6 Hz, IH) , 7.62 (d， J =1.8 Hz, IH) ， 8.74 (s， IH) .
参考例 8
5— (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— （1— ォキソ一 4—フエニルプチル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミ ジン
参考例 1と同様にして、 N—メトキシ一N—メチル一5— （3, 4—ジメトキ シベンジルァミノ） 一2— （2—フリル） 「1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルボキサミ ドおよび 1—プロモー 3—フエニルプロパン から標記化合物 (71%) を白色結晶として得た。
¾NMR (CDC13, (？, ppm) :2.08—2.13 (m, 2H) , 2.79 (t， J = 7.5 Hz, 2H) , 3.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.88 (s， 3H) , 3.88 (s， 3H) , 4.83 (d, J = 5.3 Hz, 2H) ,
6.61 (dd, J =1.8, 3.5 Hz, IH) , 6.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H)， 6.93 (s, IH) , 6.95 (d, J = 9.2 Hz, IH) , 7.16-7.21 (m, 5H) , 7.27 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 7.63 (d， J = 1.8 Hz, IH) , 8.72 (s， IH) .
参考例 9
5 - (3， 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一 8— [4— (3， 4ージメトキシ フヱニル） 一 1—ォキソプチル] —2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾ 口 [1, 5— c] ピリミジン
参考例 1と同様にして、 N—メトキシー N—メチル—5— (3, 4—ジメ トキ シベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルボキサミ ドおよび 3— (3, 4—ジメトキシフエニル） プロピルマグネシウムプロミ ドから標記化合物 (94%) を白色結晶として得た。 ¾NMR (CDCl3,(5,ppm) :2.04—2.15 (m, 2H) , 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 3.39
(t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H)， 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.61 (dd, J =1.8, 3.5 Hz, IH) C6.72 (t, J = 5.6 Hz, IH) ， 6.76-7.06 (m, 6H) , 7.28 (d， J = 3.5 Hz, IH) , 7.64 (d, J =1.8 Hz, IH) , 8.73 (s， IH) .
参考例 10
8— （ 2—ブロモ一 1—ォキソェチル） 一 5_ (3, 4—ジメトキシペンジルァ ミノ） 一 2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジ ン .
公知の方法 （W09/42711) で製造した 5— (3, 4—ジメトキシベンジルアミ ノ） 一 2— (2—フリル） ー8— （1一才キソェチル） [1, 2， 4] トリァゾ 口 [ 1 , 5— c ] ピリミジン （7.00g， 17.8mmol) とピロリ ドンハイドロトリブロ ミド（8.83g, 17.8mmol)を、テトラヒドロフラン (180mL)中で、 3時間還流した。 室温に冷却後クロ口ホルムで反応液を希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 反応溶液から溶媒を留去して得られた残留 物を、 クロ口ホルム—へキサン混合溶媒で再結晶し、 標記化合物 （4.15g， 49%) を淡褐色結晶として得た。
¾ NMR (CDCl3,6, ppm)： 3.89 (s， 3H) , 3.89 (s， 3H) ， 4.85 (d， J = 6.0 Hz, 2H) , 4.99 (s, 3H) , 6.61 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H) , 6.86 (d, J =8.3 Hz, 1H) , 6.92-7.01 (m, 2H) , 7.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.63
(d, J = 1.8 Hz, 1H) ， 8.82 (s, 1H) .
参考例 11
8— ( 2—ブロモー 1—ォキソプロピル） 一5— （3, 4—ジメトキシベンジル ァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミ ジン
参考例 1 0と同様にして、 公知の方法 （W098/42711) で製造した 5— （3, 4 ージメ トキシペンジゾレアミノ） - 2 - (2—フリル） - 8 - (1—ォキソプロピ ル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから、標記化合物 (65%) を淡褐色結晶.として得た。
¾ NMR (CDC13,(J, ppm)： 1.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 3.89 (s， 3H) , 3.89 (s， 3H) , 4.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.31 (q, J = 6.7 Hz, 1H)， 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H) ， 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.95 (t， J = 5.9 Hz, 1H) ， 6.96 (s, 1H) , 6.97 (d, J =8.3 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 1.0, 3.3 Hz, 1H) ， 7.63 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H) , 8.83 (s, 1H) .
参考例 12
8— （ 2—プロモー 1ーォキソブチル） 一5— (3, 4—ジメ トキシベンジルァ ミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジ ン
参考例 10と同様にして、 参考例 2で得られた 5— (3, 4—ジメトキシベン ジルァミノ） - 2- (2—フリル） -8- ( 1—ォキソブチル) [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンから標記化合物 （定量的） を淡褐色結晶と して得た。
¾NMR (CDCl3，S，ppm)： 1.07 (t, J =7.0 Hz, 3H) , 2.01—2.27 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H)， 6.03 (t, J = 7.0 Hz, IH)，
6.53 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz， IH) , 6.78 (d, J = 7.9 Hz, IH) , 6.88 (s, IH) , 6.90 (d， J = 7.9 Hz, IH) ， 7.01 (t, J = 5.6 Hz, IH) ， 7.24 (d, J = 3.3 Hz, IH) ,
7.56 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 8.76 (s， IH) .
参考例 13 '
8 - ( 2—プロモー 3 _メチル一 1ーォキソブチル） —5— (3, 4—ジメトキ シペンジルァミノ） —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c ] ピリミジン
参考例 10と同様にして、 参考例 3で得られた 5— （3, 4—ジメトキシペン ジルァミノ）一 2— ( 2—フリル）一 8 _( 3—メチル一 1 _ォキソプチル） [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記化合物 （定量的） を淡褐 色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3，(5，ppm) :2.43 (d, J =6.6 Hz, 3H)， 2.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 2.41-2.49 (m， IH)， 3.87 (s， 3H) , 3.87 (s, 3H)， 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.15 (d, J = 6.9 Hz, IH) , 6.59 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH) , 6.82 (s， IH)， 6.83
(d, J = 7.9 Hz, IH) , 6.94 (d, J = 7.9 Hz, IH) ， 7.04 (t, J = 5.9 Hz, IH) , 7.27 (dd, J =1.0， 3.5 Hz, IH)， 7.61 (dd, J =1.0, 1.8 Hz, IH)， 8.83 (s， IH) . 参考例 14 .
8— （2—ブロモー 1—ォキソ一 2—フエニルェチル） 一5— (3， 4—ジメト キシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 一 c ] ピリミジン
参考例 10と同様にして、 参考例 4で得られた 5— (3, 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一2— （2—フリル） 一8— ( 1—ォキソ一 2—フエニルェチル） [1, 2， 4] トリァゾ、口 [1, 5— c] ピリミジンから標記化合物 (71%) を 淡褐色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3，d, ppm)： 3.49 (s, IH) ， 3.87 (s， 3H) , 3.87 (s， 3H) ， 4.82
(d, J = 5.9 Hz, 2H)， 6.65 (dd， 3=1.6, 3.2 Hz, IH)， 6.83 (d, J = 9.4 Hz, IH)， 6.91 (d， J = 2.6 Hz, IH)， 6.93 (dd, J = 2.6, 9.4 Hz, IH) , 7.03 (t, J = 5.9 Hz, IH) , 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.36 (d， J = 3.2 Hz, IH) ， 7.55 (s, IH) ， 7.65 (d, J = 1.6 Hz, IH) , 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 8.84 (s, IH) .
参考例 15
8— （2—プロモー 1—ォキソ一3—フエニルプロピル） —5— (3， 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c ] ピリミジン
参考例 10と同様にして、 参考例 5で得られた 5— (3， 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一 2— (2—フリル） 一8— （1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記化合物 (95%) を 淡褐色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3，(J,ppm) :3.47 (t， J = 6.9 Hz, IH)， 3.70 (t， J = 6.9 Hz, IH)， 3.89 (s, 3H) ， 3.89 (s, 3H) , 4.88 (d， J =5.9 Hz, 2H) ， 6.54 (t, J = 7.4 Hz, IH)， 6.63 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH)， 6.86 (d， J = 8.3 Hz, IH)， 6.95 (s, IH)， 6.97 (d, J = 8.3 Hz, IH)， 7.09 (t， J = 5.9 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 7.1 Hz, 2H) , 7.32-7.35 (m, 2H) , 7.39 (s, IH) , 7.40 (d, J = 7.1 Hz, IH)， 7.64 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 8.83 (s, IH) .
参考例 16
8— [2—プロモー 3— (4—メトキシフエニル） 一 1—ォキソプロビル] 一 5 - (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） - 2 - (2—フリル) [1, 2， 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジン
参考例 10と同様にして、 参考例 6で得られた 5— （3, 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一 2— (2—フリル） 一 8— [3— (4—メトキシフヱニル） ー 1 —ォキソプロピル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標 記化合物 （定量的） を淡褐色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3,d,ppni) :3.25—3.33 (m, IH) , 3.62-3.70 (m, IH)， 3.77 (s, 3H)， 3.88 (s, 3H) , 3.88 (s， 3H)， 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H)， 6.45— 6.51 (m， IH) , 6.62 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.83 (d， J = 9.2 Hz, IH) , 6.84— 6.87
(m, 2H) , 6.94 (s, IH) , 6.96 (d, J = 9.2 Hz, IH)， 7.03 (t， J = 5.6 Hz, IH)， 7.30 (d, J = 3.3 Hz, IH) ， 7.31—7.32 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 8.81 (s,.lH) .
参考例 17
8— [2—プロモ—3— (4—フルオロフェニル） 一1一ォキソプロピル] —5 — (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリアゾロ [1， 5— c] ピリミジン
参考例 10と同様にして、 参考例 7で得られた 5— (3， 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一8— [3— (4—フルオロフヱニル） 一 1—ォキソプロピル] 一 2- (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標 記化合物 (95%) を淡褐色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3,d,ppm) :1.69— 1.77 (m, IH)， 1.90— 1.98 (m, IH)， 3.88 (s， 3H) , 3.88 (s, 3H) ， 4.86 (d， J = 5.9 Hz, 2H) ， 6.47—6.49 (m， IH) , 6.62
(dd, J =1.7， 3.3 Hz, IH)， 6.85 (d, J = 8.6 Hz, IH)， 6.93 (s, IH)， .6.94 (d, J = 3.8 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.6 Hz, IH) , 6.99 (d, J = 3.8 Hz, 2H) , 7.03 (t, J = 5.9 Hz, IH)， 7.29 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.64 (d， J = 1.7 Hz, IH)， 8.82 (s， IH) .
参考例 18
8— [2—プロモー 3— (3, 4—ジメトキシフエニル） 一 1—ォキソプロピル] — 5— (3， 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン
参考例 10と同様にして、 参考例 1で得られた 5— (3， 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一8— [3— (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 1—ォキソプロピ ル] —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン から標記ィ匕合物 (56%) を白色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) :3.32 (dd, 3= 6.9, 14.1 Hz, IH) , 3.67 (dd, J = 8.1, 14.1 Hz, IH)， 3.82 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.88 (s, 6H) , 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.58 (dd, J =6.9, 8.1 Hz, IH) , 6.61 (dd, J = 2.0， 3.2 Hz, IH) , 6.77 (d, J = 8.8 Hz, IH) ， 6.85 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 6.88— 7.01 (m， 5H) , 7.28 (dd, J = 0.7， 3.2 Hz, IH) , 7.62 (dd, J = 0.7, 2.0HzlH) , 8.80 (s， IH) . 参考例 19
8 - (2—ブロモ一 1—ォキソ一4—フエニルブチル） 一5— （3, 4—ジメト キシペンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5 一 c ] ピリミジン
参考例 10と同様にして、 参考例 8で得られた 5— (3， 4—ジメトキシベン ジルァミノ） —2— (2—フリル） 一8— ( 1—ォキソ— 4—フエニルブチル) [1， 2 , 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記化合物 （定量的） を淡褐色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3，d,ppm) :2.41—2.57 (m, 2H) , 2.73—2.82 (m， IH) , 3.88 (s， 3H) ， 3.88 (s, 3H) ， 4.84 (d， J = 5.3 Hz, 2H) , 6.19— 6.23 (m， 2H) , 6.59
(dd, J =1.7, 3.3 Hz, IH)， 6.87 (d， J = 8.1 Hz, IH)， 6.93 (s， IH) , 6.94 (d, J = 8.1 Hz, IH)， 6.94 (t, J = 5.3 Hz, IH)， 7.21—7.25 (m, 5H) , 7.29 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.62 (d， J =1.7 Hz, IH) , 8.81 (s, IH) .
参考例 20
8 - [2—プロモー 4— (3, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1—ォキソプチル] - 5 - (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ： —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン
参考例 10と同様にして、 参考例 9で得られた 5— （3, 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一8— [3- (4—ジメトキシフエ二ル） - 1ーォキソブチル] ― 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標 記化合物 （定量的） を淡褐色結晶として得た。
¾NMR (DMSO-d6,(J,ppm) :2.40—2.56 (m, 3H) ， 2.70—2.79 (m, 1H) ， 3.70
(s, 3H)， 3.71 (s, 3H)， 3.73 (s， 3H)， 3.73 (s, 3H)， 4.73 (d， J = 5.9 Hz, 2H) , 6.16-6.21 (m, 1H) , 6.67 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H) , 6.70-6.95 (m, 6H) ， 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ， 7.99 (s， 1H) ， 9.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H) .
参考例 21
5— (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルボキサミド
氷冷した塩化チォニル （632mL) に公知の方法で （W098/42711) で製造した 5 一 （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジン— 8—カルボン酸 （50.0g, 127mmol) を少 量ずつ加え、 室温で 1時間攪拌した。減圧下、 残留する塩化チォニルを留去し、 得 られた残留物に氷冷下、 アセトン （632mL) および酢酸アンモニゥム （97.4g， 1260mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。クロ口ホルムで反応液を希釈後、水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 反応液から溶 媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム /メタノール = 10/1で溶出） で精製し、 標記化合物 （18.6g， 37%) を白色結晶 として得た。
¾NMR (CDCl3,d, ppm)： 3.71 (s, 3H) ， 3.73.(s, 3H) , 4.70 (s, 2Η) , 6.76
(dd, J =1.7, 3.6 Hz, 1H) , 6.87 (d, J =8.3 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J =1.0, 8.3 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.36 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.80 (brs, 1H) , 7.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H) ， 8.10 (brs, 1H) , 8.51 (s， 1H) , 9.39 (brs, 1H) . 参考例 22
5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ビリミジン一 8—チォカルボキサミド 参考例 2 1で得られた 5— (3， 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2 —フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—カルボキ サミド （5.19g, 13.2mmol) をジクロ口ェ夕ン （131mL) に懸濁し、 口一ソン試薬 (5.32g, 13.2mmol) を加え、 2時間還流した。 減圧下、 反応液から溶媒を留去し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェ チル = 10/1で溶出)で精製し、標記化合物（3.71g， 69%)を黄色結晶として得た。 ¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) :3.71 (s, 3H) , 3.73 (s， 3Η) , 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.76 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, IH) ， 6.88 (d, J =8.3 Hz, IH)， 6.94 (d， J = 8.3 Hz, IH) , 7.07 (s, IH) ， 7.37 (d, J = 3.4 Hz, IH) ， 7.98 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 9.00 (s, IH)， 9.60 (t, J = 5.6 Hz, IH) , 9.92 (s, IH) , 10.01 (s, IH) . 実施例 1
8 - (2—ァミノチアゾ一ルー 4—ィル） 一 5— （3, 4—ジメトキシペンジル ァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミ ジン (化合物 41)
参考例 10で得られた 8 _ (2—プロモー 1—ォキソェチル） —5— (3, 4 —ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ
[ 1 , 5— c ]ピリミジン（5.17g, ll.Ommol)およびチォゥレァ（917mg， 12.0mmol) をエタノール （llOmL) 中 1.5時間還流した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去し て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/へキサ ン =10/1で溶出） で精製し、 標記化合物 (4.54g, 92%) を白色結晶として得た。 mp270-271°C
¾NMR (DMSO-d6, (？, ppm) :3.71 (s, 3H) , 3.73 (s， 3H)， 4.67 (d, J =6.3 Hz, 2H) , 6.75 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, IH) , 6.87 (d, J =8.3 Hz, IH) , 6.93 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, IH) ， 7.09 (d, J = 1.6 Hz, IH) , 7.13 (brs, 2H) , 7.30 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.56 (s, IH) , 7.97 (d, J = 2.0 Hz, IH) , 8.42 (s, IH) , 8.81
(t， J = 6.3 Hz, IH) .
実施例 2 5 - (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— (2— メチルチアゾ一ルー 4—ィル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミ ジン （化合物 42)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8 _ (2—プロモー 1一ォキソ ェチル）一5—（3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）ー2_ (2—フリル） [1, 2 , 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよびチオアセトアミ ドから、 標 記化合物 (56%) を白色結晶として得た。
mpl73-174°C
¾ NMR (COC\3,6, ppm)： 2.79 (s， 3H) , 3.88 (s, 6H) , 4.81 (d， J = 5.9 Hz, 2H) ， 6.55 (t, J = 5.9 Hz, IH) ， 6.59 (dd, J =1.7, 4.6 Hz, IH) , 6.84 (d, J = 8.9 Hz, IH) ， 6.98 (dd, J =1.9, 8.9 Hz, IH) , 6.98 (d, J = 1.9 Hz, IH)， 7.27 (dd, J = 0.5, 4.6 Hz, IH) , 7.61 (dd, J = 0.5， 1.7 Hz, IH) , 8.35 (s, IH) ， 8.84 (s3 IH) .
実施例 3
8 - (2—シァノメチルチアゾ一ルー 4一ィル） 一5— (3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン (化合物 43)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8 _ (2—ブロモ— 1一ォキソ ェチル）— 5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよび 2—シァノチオアセトアミ ドから、 標記化合物 （79%) を白色結晶として得た。
mpl79-180°C
¾ NMR (DMSO- , 5， ppm)： 3.71 (s, 3H) ， 3.74 (s, 3H) , 4.66 (s， 2H) , 4.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 6.78 (dd, J =1.8， 3.4 Hz, IH) , 6.88 (d, J = 8.2 Hz, IH) ， 6.95 (dd, J =1.4, 8.2 Hz, IH) , 7.10 (d, J =1.4 Hz, IH) , 7.33 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, IH) , 7.99 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH) , 8.48 (s， IH) ， 8.64 (s, IH) ， 9.02 (t, J =6.2 Hz, IH) . 実施例 4
5— (3 , 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） 一 8— [2 - (4—メ トキシフエノキシメチル） チアゾ一ル一4—ィル] [ 1 , 2 , 4] トリ ァゾロ [ 1， 5— c] ピリミジン （化合物 8 1)
実施例 1と同様にして、 参考例 1 0で得られた 8— (2—プロモ一 1一ォキソ ェチル）一5—（3， 4—ジメトキシペンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [ 1， 2 , 4] トリァゾロ [1 , 5— c] ピリミジンおよび 2— (4—メトキシフエノ キシ） チオアセトアミ ドから、 標記化合物 (73%) を白色結晶として得た。
mpl42-143°C
¾ NMR (CDCl3,6, ppm)： 3.78 (s, 3H) ， 3.89 (s, 6H) , 4.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 5.40 (s, 2H)， 6.56 (t, J = 5.9 Hz, IH) , 6.60 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH)， 6.82-6.90 (m, 2H) , 6.86 (d, J = 9.1 Hz, IH)， 6.96—7.03 (m, 2H) , 6.98 (s3 IH) , 7.00 (d， J =9.1 Hz, IH) , 7.29 (dd, J = 0.5, 3.6 Hz, IH) , 7.62 (dd, J = 0.5, 1.8 Hz, IH) , 8.53 (s， IH) , 8.86 (s， IH) .
実施例 5
5 - (3 , 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） 一 8— [2— (3—モルホリノプロピルァミノ） チアゾ一ルー 4—ィル] [ 1 , 2， 4] トリ ァゾロ [ 1 , 5— c] ピリミジン (化合物 45)
実施例 1と同様にして、 参考例 1 0で得られた 8— (2—プロモー 1—ォキソ ェチル）_ 5—（3， 4ージメトキシベンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [ 1 , 2 , 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c] ピリミジンおよび （3—モルホリノプロピル） チォゥレアから、 標記化合物 (92%) を白色結晶として得た。
mpl78-179°C
¾NMR (CDC13,(5, ppm) : 1.82— 1.99 (m， 2H) , 2.40—2.67 (m, 6H) , 3.38— 3.56 (m, 2H) , 3.69—3.85 (m， 4H) , 3.88 (s, 6H)， 4.79 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.49 (brs, IH) , 6.52 (t, J = 5.9 Hz, IH) , 6.59 (dd, J =1.7, 3.2 Hz, IH) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, IH) , 6.97 (s, IH) , 6.97 (d5 J =8.6 Hz, IH) , 7.27 (d, J = 3.2 Hz, IH) ， 7.62 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 7.76 (s, IH) , 8.72 (s, IH) . 実施例 6
8 - [2 - ( t e r t—プチルスルホニルメチル） チアゾ一ル— 4一ィル] —5 — (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一2— (2—フリノレ） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5_c] ピリミジン （化合物 46)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— (2—プロモー 1一ォキソ ェチル）_5— (3， 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2 _ (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5_c] ピリミジンおよび 2— (2—メチル一2—プ 口ピルスルホニル) チオアセトアミ ドから、 標記化合物 （定量的） を白色結晶と して得た。
mpl75-176°C
¾NMR (CDC13,(5, ppm)： 1.44 (s， 9H) , 3.89 (s， 6H) , 4.78 (s， 2H) , 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H)， 6.59 (t, J = 5.8 Hz, IH) , 6.61 (dd, J = 2.0, 3.7 Hz, IH) ,
6.86 (d, J = 7.9 Hz, IH) , 6.98 (d, J = 1.8 Hz, IH)， 6.99 (dd, J = 1.8， 7.9 Hz,
IH) , 7.29 (dd, J = 1.0， 3.7 Hz, IH) ， 7.63 (dd, J = 1.0， 2.0 Hz, IH) ， 8.62 (s, IH) , 8.86 (s, IH) .
実施例 7
5— （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [2 - (4ーヒドロキシフエニルァミノ） チアゾ一ルー 4—ィル] [1， 2, 4] トリ ァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 82)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— (2—プロモー 1一ォキソ ェチル）一 5— (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ）一2— (2—フリル） [1,
2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよび 4—ヒドロキシフエニルチ ォゥレアから、 標記化合物 （67%) -を 色結晶として得た。
mp 245—246。。
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) :3.71 (s, 3H)， 3.74 (s， 3H) , 4.70 (d， J = 5.8 Hz, 2H) , 6.77 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.77 (d5 J =8.7 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, IH)， 6.95 (dd， J = 1.6， 8.8 Hz, IH) , 7.09 (d, J =1.6 Hz, IH) ， 7.32
(dd, J = 0.4, 3.3 Hz, IH)， 7.51 (d， J = 8.7 Hz, 2H) ， 7.71 (s, IH) , 7.98 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, IH) , 8.58 (s, IH) ， 8.90 (t, J = 5.8 Hz, IH) , 9.11 (s, IH) ， 9.95 (s, IH) .
実施例 8
5— （3， 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一 8— [2— (3—ピリジルァミノ）チアゾ一ル— 4一ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1，
5— c] ピリミジン （化合物 47)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— (2—プロモ— 1—ォキソ ェチル）一 5— (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [1,
2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよび 3—ピリジルチオウレァか ら、 標記化合物 （96%) を白色結晶として得た。
mp299-300°C
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :3.71 (s, 3H) , 3.74 (s， 3H)， 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H) ， 6.77 (dd, J = 1.9， 3.2 Hz, IH) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 6.96 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, IH)， 7.10 (d, J = 1.2 Hz, IH) , 7.33 (d， J = 3.2 Hz, IH) , 7.42
(dd, J = 4.8, 8.4 Hz, IH) , 7.86 (s, IH) , 7.99 (d, J =1.9 Hz, IH) ， 8.19 (d, J = 4.8 Hz, IH) , 8.44 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, IH) , 8.65 (s， IH) , 8.79 (d, J = 3.6 Hz, IH) , 8.96 (t, J = 5.8 Hz, IH) ， 10.55 (s, IH) .
実施例 9
5 - (3, 4—ジメ トキシペンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [2 - (4—ョードフエニルァミノ） チアゾ一ル一 4一ィル] [1, 2, 4] トリァゾ 口 [1, 5— c] ピリミジン （化合物 58)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— (2—プロモー 1—ォキソ ェチル）ー5—（3， 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2—（2—フリル） [1,
2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよび 4—ョ一ドフエ二ルチオゥ レアから、 標記化合物 (56%) を白色結晶として得た。 mpl97-198°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) :3.71 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 4.70 (d, J =6.2 Hz, 2H)， 6.77 (dd, J = 1.6， 3.4 Hz, IH) , 6.88 (d， J = 8.4 Hz, IH) , 6.95 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, IH) , 7.09 (d, J = 1.4 Hz, IH)， 7.32 (d， J = 3.4 Hz, IH) , 7.62 (d3 J = 9.1 Hz, 2H) , 7.68 (d， J = 9.1 Hz, 2H) , 7.83 (s, IH) , 7.98 (d， J = 1.6 Hz, IH) , 8.63 (s， IH) , 8.95 (t, J =6.2 Hz, IH) ， 10.44 (s， IH) . 実施例 10
5- (3， 4ージメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— (2 - フエニルァミノチアゾ一ル—4一ィル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 57)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— （2—プロモー 1—ォキソ ェチル）_5— (3， 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [1， 2 , 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびフエ二ルチオゥレアから、 標記化合物 (46%) を白色結晶として得た。
mpl67-168°C
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm)： 3.71 (s, 3H) , 3.74 (s, 3Η)， 4.70 (d， J = 6.2 Hz,
2H) ， 6.77 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz， IH) , 6.88 (d， J = 8.8 Hz, IH) , 6.92—7.02 (m, IH) , 6.96 (dd, J = 1.9, 8.8 Hz, IH) ， 7.09 (d, J = 1.9 Hz, IH) ， 7.33 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, IH) , 7.38 (d5 J = 7.2 Hz, 2H)， 7.76 (d， J = 8.5 Hz, 2H) ,
7.80 (s， IH)， 7.99 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH) , 8.63 (s, IH) , 8.94 (t, J =6.2
Hz, IH) , 10.31 (s, IH) .
実施例 11
5— (3， 4ージメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— (2— メチルァミノチアゾ一ルー 4—ィル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 49)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— (2—プロモ— 1一ォキソ ェチル）— 5— (3， 4ージメトキシベンジルァミノ）一 2_ (2—フリル） 「1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびメチルチオゥレアから、 標 記化合物 (91%) を白色結晶として得た。
mpl34-135°C
¾NMR (DMSO-d6,(J,ppm) :2.89 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 3.71 (s， 3H) , 3.73 (s， 3H) , 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.76 (dd, J =1.6, 3.2 Hz, IH) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 6.94 (dd, J =1.7, 8.4 Hz, IH)， 7.09 (d, J =1.7 Hz, IH) , 7.31
(dd, J = 0.9, 3.2 Hz, IH) , 7.59 (s, IH) , 7.64 (q, J = 4.6 Hz, IH)， 7.97 (dd, J = 0.9, 1.6 Hz, IH) ， 8.51 (s, IH) ， 8.85 (t, J = 5.6 Hz, IH) .
実施例 12
5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— （2—フリル） 一8— [2 - (イソォキサゾ一ル一 5—ィル） チアゾ一ルー 4—ィル] [1, 2, 4] トリア ゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 50)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— （2—プロモ一 1一ォキソ ェチル）一 5— ( 3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2—（2—フリル） [ 1 , 2 , 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびイソォキサゾ一ル— 5—チ ォカルポキサミ ドから、 標記化合物 (79%) を白色結晶として得た。
mpl40-141°C
¾NMR (DMSO- ， 5,ppm) :3.71 (s, 3H)， 3.74 (s, 3H)， 4.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.79 (dd, J =1.8, 3.4 Hz, IH) ， 6.88 (d, J =8.2 Hz, IH) , 6.97 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, IH)， 7.12 (d, J =1.9 Hz, IH) , 7.27 (d, J =1.9 Hz, IH) , 7.35 (dd, J = 0.7, 3.4 Hz, IH) ， 8.00 (dd, J = 0.7， 1.8 Hz, IH) , 8.73 (s， IH) , 8.76 (s, IH) ， 8.85 (d, J =1.9 Hz, IH) , 9.10 (t, J = 6.3 Hz, IH) .
実施例 13
5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [2— (2—メトキシェチルァミノ） チアゾール一4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾ 口 [ 1 , 5— c ] ピリミジン （化合物 51 )
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— （2—プロモー 1—ォキソ ェチル）一5— (3， 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2—（2—フリル） [1, 2 , 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよび 2—メトキシェチルチオゥ レアから、 標記化合物 (92%) を白色結晶として得た。
mpl70-171°C
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :3.30 (s， 3H) , 3.44—3.59 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H)， 4.66 (d， J = 6.2 Hz, 2H) , 6.76 (dd, J =1.6, 3.3 Hz, IH) , 6.87
(d, J =8.2 Hz, IH)， 6.94 (dd, J =1.9, 8.2 Hz, IH) , 7.09 (d, J = 1.9 Hz, IH) , 7.30 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, IH) , 7.56 (s, IH) , 7.77 (t, J = 5.2 Hz, IH) , 7.97
(dd, J = 0.7, 1.6 Hz, IH) , 8.50 (s, IH) , 8.85 (t， J = 6.2 Hz, IH) .
実施例 1
5— （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一8— [2 - (3—ジメチルァミノ プロピルアミノ） チアゾールー 4一ィル] —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジン （化合物 61 )
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— (2—ブロモ— 1一ォキソ ェチル）一5— (3， 4ージメ トキシベンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよび 3—ジメチルァミノプロピ ルチオゥレアから、 標記化合物 (84%) を白色結晶として得た。
m l70-171°C
¾NMR (DMSO-d6,d, ppm) : 1.91一 2.10 (m, 2H) ， 2.77 (s， 6H) , 3.07—3.48 (m， 4H)， 3.71 (s， 3H)， 3.74 (s, 3H) , 4.67 (d， J = 5.2 Hz, 2H)， 6.76 (dd,
J =1.8, 3.1 Hz, IH) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, IH)， 6.93 (dd, J =1.6, 8.7 Hz, IH) ,
7.08 (d, J =1.6 Hz, IH)， 7.31 (dd, J = 0.7, 3.1 Hz, IH) , 7.60 (s, IH) , 7.86 (t, J = 5.2 Hz, IH) , 7.98 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH)， 8.53 (s， IH)， 8.88 (t，
J = 6.2 Hz, IH) .
実施例 15
5- (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [2- (4—メ トキシペンジルァミノ） チアゾール一4—ィル] [1, 2, 4] トリア ゾロ [ 1， 5— c] ピリミジン （化合物 44)
実施例 1と同様にして、 参考例 1 0で得られた 8— (2—プロモー 1—ォキソ ェチル）— 5— ( 3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2—（2—フリル） [1 , 2 , 4] トリァゾロ [1 , 5— c] ピリミジンおよび 4—メトキシペンジルチオ ゥレアから、 標記化合物 (64%) を白色結晶として得た。
mpl22-123°C
¾NMR (DMSO- ，(5，ppm) :3.71 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) , 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 6.75 (dd, J = 1.6, 3.3 Hz, IH)， 6.87 (d, J = 8.6 Hz, IH) , 6.90 (d， J =8.2 Hz, 2H) , 6.94 (brd, J =8.6 Hz, IH)， 7.09 (brs, IH) , 7.31 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.35 (d， J = 8.2 Hz, 2H) , 7.57 (s, IH) , 7.97 (d, J = 1.6 Hz, IH) , 8.18 (t， J = 5.6 Hz, IH) , 8.51 (s, IH) , 8.85 (t， J =6.1 Hz, IH) .
実施例 1 6
5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [2 - (2—モルホリノエチルァミノ） チアゾ一ルー 4—ィル] [1 , 2, 4] トリァ ゾロ [1 , 5— c] ピリミジン （化合物 60)
実施例 1と同様にして、 参考例 1 0で得られた 8— (2—ブロモ— 1—ォキソ ェチル）一 5— (3， 4—ジメトキシベンジルァミノ）ー2—（2—フリル） [ 1 , 2 , 4] トリァゾロ [1 , 5— c] ピリミジンおよび 2—モルホリノエチルチオ ゥレアから、 標記化合物 (69%) を白色結晶として得た。
mpll2-113°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) :2.30—2.78 (m, 4H) , 3.22—3.39 (m, 2H) , 3.39 -3.53 (m, 2H) ， 3.53— 3.68 (m, 4H) ， 3.71 (s, 3H) , 3.73 (s, 3Η) , 4.66 (d， J = 4.3 Hz, 2H)， 6.75 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, IH) , 6.86 (d, J = 8.2 Hz, IH) , 6.93 (d, J = 8.2Hz, IH) , 7.08 (s, IH) , 7.30 (d， J =1.8 Hz, IH) , 7.58 (s， IH)， 7.63 (t， J = 4.3 Hz, IH) , 7.97 (s， IH) , 8.50 (s, IH) , 8.85 (t, J = 5.9 Hz, IH) . 実施例 17
5 - (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [2— (2—ピペリジノエチルァミノ） チアゾ一ルー 4—ィル] [1, 2, 4] トリア ゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 83)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— （2—プロモー 1—ォキソ ェチル）一5— (3， 4—ジメ トキシベンジルァミノ）ー 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよび 2—ピベリジノエチルチオ ゥレアから、 標記化合物 (76%) を白色結晶として得た。
mp 206-207°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) : 1.28— 1.89 (m, 10H) , 2.86—3.08 (m, 2H) , 3.47 -3.62 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H)， 3.73 (s, 3H) , 4.67 (d, J = 5.9Hz， 2H) , 6.76 (dd, J = 1.7, 3.4 Hz, IH) ， 6.87 (d, J = 8.3 Hz, IH) , 6.93 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, IH) ， 7.08 (d, J = 1.6 Hz, IH) , 7.31 (d， J = 3.4 Hz, IH) ， 7.64 (s， IH)， 7.96 (t, J = 5.4 Hz, IH) , 7.98 (d， J = 1.7 Hz, IH) , 8.58 (s, IH) , 8.91
(t, J =6.2 Hz, IH) .
実施例 18
5- (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一8— [2— (4—ジメチルァミノ フエニルァミノ） チアゾ一ルー 4一ィル] _2— （2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 59)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— （2—プロモー 1—ォキソ ェチル）一 5—（3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ）一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよび 4—ジメチルァミノフエ二 ルチオゥレアから、 標記化合物 (66%) を白色結晶として得た。
mp 228-229°C
¾ NMR (DMSO-d6,(5, ppm) ： 2.86 (s, 6H) ， 3.71 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) ， 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.71— 6.84 (m, IH) , 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ， 6.87 (d, J = 8.2 Hz, IH) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, IH)， 7.08 (brs, IH) , 7.31 (d, J = 3.2 Hz, IH) ， 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.68 (s, IH) ， 7.97 (brs, IH) , 8.58 (s, IH) ， 8.90 (t, J = 6.0 Hz, IH) ， 9.92 (s, IH) .
実施例 19
8— (2—プチルァミノチアゾールー 4 _ィル） 一5— （3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 84)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— （2—プロモー 1一ォキソ ェチル）— 5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよびプチルチオゥレアから、 標 記化合物 (69%) を白色結晶として得た。
mpl51-152°C
NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ， 1.30— 1.48 (m， 2H) , 1.55-1.68 (m， 2H) , 331—3.40 (m， 2H) , 3.71 (s， 3H) , 3.74 (s, 3H) , 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.50—5.00 (m, IH)， 6.76 (dd, J = 1.9, 3.6 Hz, IH) , 6.87 (d, J = 8.6 Hz, IH) , 6.94 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, IH)， 7.09 (d, J = 1.6 Hz, IH)， 7.29 (dd, J = 0.6, 3.6 Hz, IH)， 7.58 (s， IH) , 7.98 (dd, J = 0.6， 1.9 Hz, IH) ， 8.48 (s, IH) , 9.02 (t, J = 5.9 Hz, IH) .
実施例 20
5— (3， 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [2 - (4—メ トキシフエニルァミノ） チアゾ一ル一 4—ィル] [1， 2, 4] トリア ゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 85)
実施例 1と同様にして、 参考例 10で得られた 8— (2—ブロモ "^1—ォキソ ェチル）一5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよび 4—メ トキシフエ二ルチオ ゥレアから、 標記化合物 (26%) を白色結晶として得た。
mpl89-190°C
¾NMR (DMSO-d6,^,pom) :3.71 (s， 3H) , 3.74 (s, 6H) , 4.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 6.77 (dd, J= 1.85 3.5 Hz, IH) , 6.88 (d, J = 8.2Hz, IH) , 6.96 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, IH)， 6.97 (d， J =8.9 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 1.9 Hz, IH) , 7.33
(dd, J = 0.9, 3.5 Hz, IH) , 7.67 (d, J =8.9 Hz, 2H)， 7.75 (s， IH) , 7.99 (dd, J = 0.9， 1.8 Hz, IH)， 8.32 (s, IH)， 8.92 (t, J =6.5 Hz, IH) ， 10.10 (s, IH) . 実施例 2 1
5— (3 , 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 8— [2— （ 1 , 3—ジォキソィ ンダン一 5—ィルァミノ） チアゾ一ルー 4一ィル] 一 2— （2—フリル） [ 1 , 2 , 4] トリァゾ、口 [ 1， 5— c] ピリミジン （化合物 8 6)
実施例 1と同様にして、 参考例 1 0で得られた 8— (2—プロモー 1一ォキソ ェチル）一5— (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ）一 2—（2—フリル） [ 1 , 2 , 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c] ピリミジンおよび 1， 3—ジォキソインダン 一 5—ィルチオゥレアから、 標記化合物 (81%) を白色結晶として得た。
mpl31-132°C
¾NMR (DMSO- , (5,ppm) :3.71 (s， 3H)， 3.74 (s, 3H)， 4.69 (d， J = 6.2 Hz, 2H)， 6.00 (s, 2H)， 6.77 (dd, J =1.8， 3.3 Hz, IH) , 6.89 (d， J = 8.4 Hz, IH) , 6.92 (d, J = 8.2 Hz, IH)， 6.96 (dd, J =1.9, 8.4 Hz, IH) , 7.10 (d, J = 1.9 Hz, IH) , 7.17 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, IH) ， 7.32 (dd, J = 0.6, 3.3 Hz, IH) ， 7.44
(d, J = 2.2 Hz, IH) , 7.78 (s, IH) , 7.99 (dd, J = 0.6, 1.8 Hz, IH) , 8.57 (s, IH) , 8.93 (t, J = 6.2 Hz, IH) ， 10.18 (s, IH) .
実施例 2 2
5 - (3， 4ージメトキシベンジルァミノ） ー2— （2—フリル） 一 8— (2— ピペリジノチアゾ一ル一4一ィル） [1， 2 , 4] トリァゾロ [1 , 5— c] ピ •リミジン (化合物 87)
実施例 1と同様にして、 参考例 1 0で得られた 8— (2—プロモー 1—ォキソ ェチル）一5— (3 , 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [1 , 2 , 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c] ピリミジンおよびピぺリジン一 1ーチォカル ボキサミ ドから、 標記化合物 (80%) を白色結晶として得た。 mp210-211°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) : 1.58— 1.71 (m， 6H) ， 3.43—3.55 (m, 4H) , 3.71
(s， 3H)， 3.73 (s, 3H) , 4.67 (d, J =6.1 Hz, 2H) , 6.76 (dd, J =1.8, 3.5 Hz, IH) , 6.87 (d, J =8.1 Hz, IH) , 6.95 (dd, J = 2.0， 8.1 Hz, IH) , 7.09 (d, J = 2.0 Hz, IH) , 7.32 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH) , 7.71 (s, IH) , 7.97 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH) , 8.54 (s, IH) ， 8.88 (t, J = 6.1 Hz, IH) .
実施例 23
8 - [2—アミノー 5— (3, 4—ジメ トキシベンジル） チアゾ一ル一4一ィル] —5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 68)
実施例 1と同様にして、 参考例 18で得られた 8— [2—プロモ— 3— （3, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1—ォキソプロピル] —5— (3， 4ージメトキシ ペンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびチォゥレアから、標記化合物（定量的）を白色結晶として得た。 mpl57-158°C
¾ NMR (DMSO-d6,(5, ppm)： 3.61 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H)， 3.94 (s， 2H) , 4.67 (d, J =6.2 Hz, 2H) , 6.66— 6.98 (ra, 5H)， 6.73 (dd, J = 1.8， 3.2 Hz, IH) , 6.82 (d, J = 8.0 Hz, IH) ， 6.94 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, IH)， 7.10 (d, J = 1.6 Hz, IH) , 7.18 (dd, J = 0.6, 3.2 Hz, IH)， 7.94
(dd, J = 0.6, 1.8 Hz, IH) , 7.99 (s, IH) , 8.84 (t, J = 6.2 Hz, IH) .
実施例 24
5— (3， 4ージメトキシベンジルァミノ） 一 2— （2—フリル） —8— [2 - メチル—5— (3, 4—ジメトキシベンジル）チアゾ一ルー 4一ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 69)
実施例 1と同様にして、 参考例 18で得られた 8— [2—ブロモ—3— (3, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1一ォキソプロピル] 一 5— （3， 4—ジメトキシ ベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリアゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびチオアセトアミドから、 標記化合物 (89%) を白色結晶として 得た。
mpl59-160°C
¾ NMR (DMSO-d6,d, ppm)： 2.61 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) ， 3.71 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H)， 4.11 (s, 2H) , 4.68 (d， J =6.2 Hz, 2H) ， 6.67 — 6.78 (m, 2H) , 6.73 (dd, J=1.6, 3.3 Hz, IH)， 6.82 (d， J = 8.2 Hz, IH) ， 6.88 (d, J = 8.3 Hz, IH) , 6.95 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, IH) , 7.11 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 7.20 (d， J = 3.3 Hz, IH) , 7.95 (d, J = 1.6 Hz, IH) , 8.06 (s， IH) , 8.95 (t3 J= 6.2 Hz, IH) .
実施例 25
5— (3， 4ージメトキシベンジルァミノ） 一8— ( 2 , 5 _ジメチルチアゾ一 ルー 4—ィル） —2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 48)
実施例 1と同様にして、 参考例 1 1で得られた 8— (2—プロモ— 1—ォキソ プロピル） 一5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル）
[1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびチオアセトアミドか ら、 標記化合物 (78%) を白色結晶として得た。
mpl56-157°C
¾NMR (CDC13，5, ppm) : 2.49 (s， 3H) , 2.71 (s， 3H) , 3.89 (s， 3H) , 3.89
(s, 3H)， 4.81 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.56 (t, J = 5.9 Hz, IH)， 6.86 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.97 (s, IH)， 6.99 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.59 (d, J =1.7 Hz, IH) ， 8.12 (s, IH) . 実施例 26
8— (2—ァミノ一 5—メチルチアゾ一ルー 4ーィル） 一5_ (3， 4—ジメト キシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5 — c] ピリミジン （化合物 52)
実施例 1と同様にして、 参考例 11で得られた 8— (2—プロモー 1—ォキソ プロピル） 一 5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [ 1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ビリミジンおよびチォゥレアから、 標 記化合物 (31%) を白色結晶として得た。
mp215-219°C
¾ NMR (DMSO-d6,d, ppm)： 2.21 (s， 3H) , 3.70 (s， 3H) , 3.73 (s, 3H) , 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 6.71 (dd, J = 1.8， 3.4 Hz, IH) , 6.79 (s, 2H) , 6.87
(d, J = 8.3 Hz, IH) , 6.92 (d， J =1.7 Hz, IH) , 6.94 (dd, J =1.7, 8.3 Hz, IH) , 7.20 (dd, J =0.8， 3.4 Hz, IH) , 7.93 (dd, J = 0.8， 1.8 Hz, IH)， 7.96 (s3 IH) , 8.80 (t, J = 5.9 Hz, IH) .
実施例 27 .
5— (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一 2— （2—フリル） 一8— [5 - メチル一2— （2—モルホリノエチルァミノ）チアゾ一ル—4一ィル] [1， 2, 4] トリアゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 56)
実施例 1と同様にして、 参考例 1 1で得られた 8— (2—プロモー 1—ォキソ プロピル） 一 5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよび （2—モルホリノエ チル） チォゥレアから、 標記化合物 (59%) を白色結晶として得た。
mp 156°C (分解）
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) :2.37 (s， 3H) ， 2.49 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.64 (t， J = 5.8 Hz, 2H) , 3.34 (t， J = 5.8 Hz, 2H)， 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.89 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H) , 4.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 5.65 (m, IH) ， 6.52 (t， J = 5.9 Hz, IH) , 6.55 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, IH) , 6.86 (d, J = 7.9 Hz, IH) , 6.96 (s， IH) , 6.98 (d, J = 7.9 Hz, IH) ， 7.24 (d, J = 3.6 Hz, IH) ， 7.58 (d, J = 1.7 Hz, IH) ， 8.08 (s, IH) .
実施例 28
5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） 一8— [5— メチルー 2— (3—モルホリノプロピルァミノ） チアゾ一ル一4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 53)
実施例 1と同様にして、 参考例 11で得られこ 8— (2—プロモ— 1—ォキソ プロピル） 一 5— (3， 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよび （3—モルホリノプ 口ピル） チォゥレアから、 標記化合物 (53%) を白色結晶として得た。
mpl64-169°C
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) : 1.78— 1.88 (m, 2H) , 2.31 (s, 3Η) , 2.48—2.53 (m, 6Η) , 3.36-3.40 (m, 2Η) ， 3.72—3.76 (m, 4H) ， 3.89 (s, 3H) ， 3.89 (s， 3H) , 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.00 (brs, IH) ， 6.52 (t, J = 5.6 Hz, IH) , 6.56 (dd, J =1.5， 3.3 Hz, IH) , 6.86 (d, J = 7.9 Hz, IH)， 6.96 (s， IH) , 6.98
(d, J = 7.9 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 3.3 Hz, IH) , 7.59 (d, J = 1.5 Hz, IH) ， 8.10 (s, IH) .
実施例 29
5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一 8— [5— メチル一2— (2—ピベリジノエチルァミノ）チアゾ一ル一4一ィル] [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 54)
実施例 1と同様にして、 参考例 11で得られた 8— ( 2—プロモ一 1一ォキソ プロピル） 一 5— (3， 4ージメ トキシベンジルァミノ） 一 2— （2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよび （2—ビベリジノエ チル） チォゥレアから、 標記化合物 (59%) を白色結晶として得た。
mpl49-155°C
¾NMR (CDCl3,5,ppm)： 1.46 (m， 2H) , 1.60— 1.70 (m， 6Η)， 2.36 (s, 3H) , 2.46 (m， 2H)， 2.62 (m， 2H) , 3.33 (m， 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H)， 4.80 (d， J = 5.9 Hz, 2H) , 5.77 (m, IH)， 6d2 Cw I = 5.9 Hz,. IH) , 6.53 (dd, J = 1.7， 3.3 Hz, IH) , 6.86 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 6.96 (s， IH)， 6.98 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 3.3 Hz, IH) , 7.58 (d, J =1.7 Hz, IH)， 8.09 (s, IH) . 実施例 30 5 - (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一8— [2— (3—ジメチルァミノ プロピルアミノ）ー 5—メチルチアゾール一4—ィル]— 2—（2—フリル） [ 1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 55)
実施例 1と同様にして、 参考例 1 1で得られた 8— （2—ブロモ— 1—ォキソ プロピル） 一5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル）
[1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよび （3—ジメチルアミ ノプロビル） チォゥレアから、 標記化合物 (54%) を白色結晶として得た。
mpl65-169°C
¾NMR (CDCl3，5，ppm) :2.20—2.25 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H)， 2.79 (s, 3H) ， 3.16-3.20 (m， 2H) ， 3.55—3.57 (m, 2H) , 3.88 (s， 3H) ， 3.88 (s, 3H) ， 4.78 (d, J = 5.8 Hz, 2H) ， 5.78 (m， IH) ， 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.57 (t, J = 5.8 Hz, IH) ， 6.85 (d, J = 7.9 Hz, IH)， 6.95 (s， IH)， 6.97 (d, J = 7.9 Hz, IH) , 7.20 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.58 (d， J =1.7 Hz, IH) , 8.07 (s， IH) .
実施例 31
8 - (5—ェチル—2—メチルチアゾ一ル一4一ィル） —5— (3, 4—ジメト キシペンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 — c] ピリミジン （化合物 76)
実施例 1と同様にして、 参考例 12で得られた 8— (2—プロモ— 1—ォキソ プチル）一 5— (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ）— 2— (2—フリル) [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジ およびチオアセトアミ ドから、 標 記化合物 (93%) を白色結晶として得た。
m ll8-120°C
¾NMR (CDC13,S， ppm)： 1.37 (t， 'J = 7.4 Hz, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 3H) , 3.97 (s， 3H) , 3.97 (s， 3H) , 4.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.61 (t， J = 5.6 Hz, IH) , 6.63 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH) , 6.93 (d, J = 8.2 Hz, IH)， 7.04 (s， IH) , 7.06 (d， J = 8.2 Hz, IH) , 7.29 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH) , 7.66 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH) ， 8.16 (s， IH) .
実施例 32
8 - (2—ァミノ一 5—ェチルチアゾ一ル一4—ィル） 一5— （3， 4—ジメト キシベンジルァミノ） 一2— (2-フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5 — c] ピリミジン （化合物 77)
実施例 1と同様にして、 参考例 12で得られた 8— (2—ブロモ—1一ォキソ ブチル）一5— (3， 4—ジメトキシベンジルァミノ）一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよびチォゥレアから、 標記化合 物 （96%) を白色結晶として得た。
mpl84-186°C
¾NMR (CDCl3，d，ppm)： 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.89 (s， 3H) ， 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H)， 4.89 (s, 2H) ， 6.54
(t， J = 5.6 Hz, IH)， 6.55 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH)， 6.86 (d， J=8.1Hz3 IH)， 6.96 (s, IH)， 6.98 (d, J =8.1 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 7.59 (d， J = 1.8 Hz, IH) , 8.04 (s, IH) .
実施例 33
5— (3， 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— (5- イソプロピル一 2—メチルチアゾ一ル— 4 Γル） [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5-c] ピリミジン （化合物 66)
実施例 1と同様にして、 参考例 13で得られた 8— (2—ブロモ—3—メチル 一 1一ォキソプチル） 一5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2 一フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5_c] ピリミジンおよびチオアセ トアミドから、 標記化合物 (31%) を白色結晶として得た。
mpl27-128°C . ―
¾NMR (CDCl3,d,ppm) :1.31 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.31 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 3.30-3.35 (m5 IH)， 3.89 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H) ， 4.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ， 6.56 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH) ， 6.66 (t， J = 5.9 Hz, IH) ， 6.87 (d, J =8.1 Hz, IH) , 6.98 (s, IH) , 6.99 (d, J = 8.1 Hz, IH) ， 7.20 (d, J = 3.6 Hz, IH) , 7.59 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 8.04 (s, IH) .
実施例 34
8— (2—アミノー 5—イソプロピルチアゾ一ル一4—ィル） 一5— (3, 4- ジメトキシベンジルァミノ）一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5-c] ピリミジン （ィ匕合物 64)
実施例 1と同様にして、 参考例 13で得られた 8_ (2—プロモー 3—メチル — 1一ォキソプチル） ー5— （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） ー2— （2 一フリル） [ 1, 2, .4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよぴチォウレ ァから、 標記化合物 (52%) を白色結晶として得た。
mpl60-162°C
¾NMR (CDCl3,d,ppm)： 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.05 (d, J=6.6Hz3 3H) , 2.29-2.34 (m， IH) ， 3.88 (s， 3H) ， 3.88 (s, 3H) ， 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.60 (dd5 J =1.7, 3.4 Hz, IH) , 6.86 (d, J = 7.9 Hz, IH) , 6.89 (t， J = 5.6 Hz, IH)， 6.94 (s， IH) ， 6.96 (d， J = 7.9 Hz, IH) , 7.29 (dd, J =1.0, 3.4 Hz, IH) ， 7.62 (dd, J =1.0, 1.7 Hz, IH) , 8.74 (s, IH) .
実施例 35
5 - (3， 4-ジメ トキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一 8— (2 - メチルー 5—フエ二ルチアゾ一ル— 4—ィル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5-c] ピリミジン （化合物 67)
実施例 1と同様にして、 参考例 14で得られた 8— (2—プロモ— 1—ォキソ 2—フエニルェチル）一5— (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一2— (2 一フリル） [ 1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびチオアセ トアミ ドから、 標記化合物 (53%) を白色結晶として得た。
mp 275V (分解）
¾NMR (CDC13,(J, ppm) ： 2.81 (s， 3H) ， 3.89 (s, 3H) , 3.89 (s, 3Η) ， 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.54 (dd, J = 1.8， 3.4 Hz, IH) , 6.85 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.94 (s, IH)， 6.95 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.13 (dd3 J = 1.0, 3.4 Hz, IH) , 7.25 -7.36 (m， 6H) , 7.57 (dd, J =1.0， 1.8 Hz, IH) , 7.88 (s， IH) .
実施例 36
8— (2—ァミノ一 5—フエ二ルチアゾ一ル一 4—ィル） 一 5— (3, 4—ジメ トキシペンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン (化合物 62)
実施例 1と同様にして、 参考例 14で得られた 8— (2—プロモー 1_ォキソ —2—フエニルェチル）一5— (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一2— (2 —フリル） [ 1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5_c] ピリミジンおよびチォウレ ァから、 標記化合物 (53%) を白色結晶として得た。
mp253-256°C
¾ NMR (CDC13,(5， ppm)： 3.70 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 4.62 (d, J = 5.9 Hz, IH)， 6.68 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 2H)， 6.86 (d， J = 8.8 Hz, IH)， 6.89 (s， IH) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, IH) , 7.02 (d, J = 3.3 Hz, IH)， 7.11 (s， 2H) , 7.12—7.18 (m， 5H)， 7.79 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 7.89 (s, IH) , 8.85 (t, J = 5.9 Hz, IH) . 実施例 37
8— （ 5 _ペンジルー 2—メチルチアゾ一ル一 4—ィル） 一5— (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 63)
実施例 1と同様にして、 参考例 15で得られた 8— （2—プロモー 1一ォキソ —3—フエニルプロピル） 一 5— （3， 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびチォ ァセトアミドから、 標記化合物 (78%) を白色結晶として得た。
mpl62-163°C
¾NMR (CDCl3 , ppm)： 2.70 (s, 3H) , 3.89 (s， 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.25
(s, 2H) , 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.57 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH)， 6.59 (t, J = 5.6 Hz, IH)， 6.86 (d， J = 7.9 Hz, IH)， 6.97 (s, IH) , 6.98 (d， J = 7.9Hz3 IH) ， 7.19— 7.27 (m, 6H) , 7.60 (d, J = 1.8 Hz, IH) ， 8.16 (s, IH) .
実施例 38
8 - (2—ァミノ一 5—べンジルチアゾ一ル一4—ィル） 一5— (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 65)
実施例 1と同様にして、 参考例 15で得られた 8— (2—プロモー 1一ォキソ —3—フエニルプロピル） 一5— (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一 2—
(2—フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびチォ ゥレアから、 標記化合物 (76%) を白色結晶として得た。
mpl40-142°C
¾NMR (CDCl3,d, ppm) : 3.70 (s, 3H) ， 3.72 (s, 3H) ， 4.01 (s, 2H) , 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 6.71 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, IH) , 6.84 (s, 2H) , 6.86 (d,
J = 7.9 Hz, IH)， 6.92 (d， J = 7.9 Hz, IH)， 7.09 (s， IH) , 7.14 (d, J = 3.4 Hz,
IH) ， 7.18— 7.25 (m， 5H) , 7.93 (d， J = 1.8 Hz, IH) , 7.98 (s, IH) ， 8.83 (t, J = 5.9 Hz, IH) .
実施例 39
5— (3， 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [5 -
(4—メ トキシベンジル） —2—メチルチアゾ一ル—4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 73)
実施例 1と同様にして、 参考例 16で得られた 8— [2—プロモー 3— (4- メ トキシフエニル） 一 1—ォキソプロピル] —5— (3， 4—ジメトキシベンジ ルァミノ） 一 2— （2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリ ミジンおよびチオアセトアミドから標記化合物 (91%) を白色結晶として得た。 m l97-198°C '
¾NMR (CDCl3，d, ppm) : 2.69 (s, 3H) , 3.78 (s， 3H) , 3.89 (s, 3H) ， 3.89
(s, 3H) , 4.17 (s, 2H) , 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.55 (dd, J =1.8, 3.3 Hz, IH) , 6.59 (t, J = 5.6 Hz, IH) , 6.81 (d, J = 8.7 Hz, IH) , 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ， 6.96 (s, 1H) ， 6.98 (d， J = 8.7 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.59 (d, J =1.8 Hz, 1H) , 8.14 (s， 1H) .
実施例 40
8 - [2—ァミノ— 5— (4—メトキシベンジル） チアゾ一ルー 4—ィル] 一 5 — (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 72)
実施例 1と同様にして、 参考例 16で得られた 8— [2—ブロモ一3— (4- メ トキシフエニル） 一 1—ォキソプロビル] 一 5— （3, 4—ジメトキシベンジ ルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリ ミジンおよびチォゥレアから、 標記化合物 (92%) を白色結晶として得た。
m 231-233°C
¾ NMR (DMSO-d6,d, ppm)： 3.71 (s, 3H) ， 3.72 (s, 3H) , 3.74 (s， 3H) , 3.95 (s, 2H) , 4.68 (d, J = 6.3 Hz, 2H)， 6.73 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 6.80 (d， J = 8.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J =8.6 Hz, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ， 7.13 (d, J =8.6 Hz, 2H) ， 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.96 (d, J =1.7 Hz, IH) , 7.99 (s, 1H) ， 8.01 (s, 2H) , 8.85 (t, J = 6.3 Hz, 1H) . 実施例 41
5— (3， 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一8— [5— (4—フルォロベンジ ル） 一 2—メチルチアゾールー 4—ィル] —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジン （化合物 79 )
実施例 1と同様にして、 参考例 17で得られた 8_ [2—プロモ— 3— (4- フルオロフェニル） 一 1一ォキソプロピル] 一 5— （3, 4—ジメトキシペンジ ルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリ ミジンおよびチオアセトアミドから、標記ィ匕合物（87%)を白色結晶として得た。 mpl80-183°C
¾NMR (CDC13, (？, ppm) ： 2.69 (s, 3H) , 3.89 (s， 3H) ， 3.89 (s, 3H) , 4.21 (s, 2H) ， 4.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.56 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH) , 6.85 (d, J = 7.9 Hz, IH) ， 6.92 (s, IH) , 6.94 (d, J = 7.9 Hz, IH)， 6.95 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H) ， 7.17 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 7.21 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H) , 7.23 (t， J = 5.9 Hz, IH) , 7.59 (d, J =1.8 Hz, IH) , 8.15 (s， IH) .
実施例 42
8 - [2—アミノー 5— (4—フルォロベンジル） チアゾール一4—ィル] —5 — (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 80)
実施例 1と同様にして、 参考例 17で得られた 8— [2—プロモ— 3— (4- フルオロフェニル） 一 1—ォキソプロピル] —5— （3, 4—ジメトキシベンジ ルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリ ミジンおよびチォゥレアから、 標記化合物 （定量的） を白色結晶として得た。 mp 214-216°C .
¾NMR (CDC13,5, ppm)： 3.88 (s， 3H) , 3.89 (s, 3H) ， 4.11 (s， 2H) , 4.79
(d, J = 5.6 Hz, 2H)， 4.86 (s， 2H)， 6.56 (dd, J =1.7， 3.3 Hz, IH) , 6.85 (d, J =8.4 Hz, IH) , 6.94 (t， J = 5.6 Hz, IH)， 6.96 (s, IH) , 6.98 (d, J= 8.4 Hz, IH) , 7.17-7.20 (m, 4H) , 7.23 (d5 J = 3.3 Hz, IH) ， 7.58 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 8.11 (s, IH) .
実施例 43
5— (3， 4ージメトキシベンジルァミノ） 一8— [5— (3, 4—ジメトキシ ベンジル） — 2— (3—モルホリノプロピルァミノ） チアゾ一ルー 4—ィル] ―
2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合 物 78)
実施例 1と同様にして、参考例 18で得られた 8— [2—プロモー 4一 （3, 4 ージメトキシフエニル） 一 1—ォキソプロピル 1— 5— （3, 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピ リミジンおよび（3—モルホリノプロピル） チォゥレアから、 標記化合物 (77%) を白色結晶として得た。 ¾ NMR (CDCl3,6, ppm) : 1.77— 1.82 (m, 2H) , 2.46—2.51 (m, 6H) , 3.33— 3.35 (m, 2H) ， 3.70—3.73 (m, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H)， 3.88 (s， 3H)， 4.07 (s， 2H) , 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.07 (brs, IH) , 6.51 (t， J = 5.6 Hz, IH)， 6.54 (dd, J =1.8， 3.5 Hz, IH)， 6.77—6.78 (m， 3H) , 6.85 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 6.95 (s, IH) , 6.96 (d， J =8.1 Hz, IH)， 7.17 (d, J = 3.5 Hz3 IH) , 7.58 (d, J =1.8 Hz, IH) ， 8.15 (s， IH) .
実施例 44
5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） 一8— ( 2 - メチル—5—フエネチルチアゾールー 4—ィル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 71)
実施例 1と同様にして、 参考例 19で得られた 8— (2—プロモー 1一ォキソ 一 4—フエニルプチル） 一5— (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一2— (2 —フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンおよびチオアセ トアミ ドから、 標記化合物 (50%) を白色結晶として得た。
mpll6-119°C
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) :2.71 (s， 3H) , 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ， 3.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 3.88 (s， 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.80 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 6.52
(t， J = 3.6 Hz, IH) , 6.54 (dd, J =1.7, 3.5 Hz, IH) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, IH) , 6.96 (s, IH) , 6.98 (d, J = 8.6 Hz, IH) , 7.09— 7.20 (m, 6H) , 7.22 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, IH) , 7.58 (dd, J =1.0， 1.7 Hz, IH) .
実施例 45
8— (2—ァミノ一 5—フエネチルチアゾ一ルー 4—ィル） 一 5— （3, 4—ジ メトキシベンジフレアミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 70)
実施例 1と同様にして、 参考例 19で得られた 8— (2—プロモー 1一ォキソ —4—フエニルプチル） 一 5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2 —フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびチォウレ ァから、 標記化合物 (76%) を白色結晶として得た。
mp218 -220°C
¾NMR (CDCl3，d,ppm) :2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2,90 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 3.71 (s， 3H) , 3.73 (s, 3H) , 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.71 (dd, J = 1.7， 3.3 Hz, 1H) ， 6.82 (s, 2H) , 6.88 (d， J = 8.3 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) ， 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.06-7.15 (m, 5H) , 7.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ， 7.94 (s, 1H) , 8.79 (t， J = 5.9 Hz, 1H) .
実施例 46
5 - (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一8— [5 - (3， 4—ジメ トキシ フエネチル） 一2—メチルチアゾ一ルー 4—ィル] —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— (？] ピリミジン （化合物 75)
実施例 1と同様にして、 参考例 20で得られ 8— [2—ブロモ—4— (3， 4—ジメトキシフエ二ル） 一1—ォキソブチル] —5— (3， 4ージメ トキシぺ ンジルァミノ） — 2— (2—フリル） [1， 2 , 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびチオアセトアミ ドから、 標記化合物 (91%) を白色結晶として 得た。
mpl45-148°C
¾固 R (CDCl3,(5,ppm) :2.72 (s， 3H) ， 2.94 (t， J = 7.7 Hz, 2H) , 3.18 (t， J = 7.7 Hz, 2H)， 3.69 (s, 3H)， 3.82 (s, 3H)， 3.90 (s, 3H)， 3.90 (s， 3H)， 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.51 (t3 J = 5.6 Hz, 1H)， 6.55 (dd, J = 1.7， 3.5 Hz, 1H) ， 6.65 (d5 J= 8.1 Hz, 1H) ， 6.68 (s, 1H) ， 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ， 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.98 (s， 1H)， 6.99 (d， J = 7.8 Hz, 1H) , 7.22 (d， J = 3.5 Hz, 1H) , 7.59 (d, J =1.7 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) .
実施例 47
8 - [2—アミノー 5— (3， 4—ジメトキシフエネチル） チアゾ一ル一4—ィ ル] —5— （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 74) 実施例 1と同様にして、 参考例 20で得られた 8— [2—ブロモ—4— (3, 4—ジメトキシフエニル） 一 1—ォキソプチル] —5— (3， 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンおよびチォゥレアから、 標記化合物 (82%) を白色結晶として得た。 m 213-214°C
¾NMR (CDCl3,( ,ppm) :2.90 (t， J = 7.3 Hz, 2H) , 3.06 (t， J = 7.3 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) ， 3.82 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) ， 3.89 (s， 3H) ， 4.79 (d， J = 5.3 Hz, 2H) , 6.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 6.55 (dd， J = 1.8， 3.5 Hz, 1H) , 6.58 (s， 2H) , 6.65 (d， J = 8.1 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.97 (s， 1H)， 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.23 (dd5 J = 0.8, 3.5 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H) ， 7.97 (s, 1H) .
実施例 48
2 - [5— （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5_c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾ一ル一 4—力 ルボン酸ェチル （化合物:！ 02)
参考例 22で得られた 5_ (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2 —フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—チォカル ボキサミド （3.71g, 9.04mmol) をエタノール （113mL) に懸濁し、 ブロモピルビ ン酸ェチル （17.63g, 90.4mmol) を加えた後、 2.5時間還流した。 反応液をクロ口 ホルムで希釈後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 反応液から溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（クロロホルム/酢酸ェチル = 10/1で溶出）で精製し、標記化合物（4.58g, 定量的）.を白色結晶として得た。
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) : 1.43 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 3.89 (s， 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.32 (q， J = 7.4 Hz, 2H) , 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.61 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H) , 6.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ， 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ， 6.98 (s， 1H) , 6.99 (d, J =8.6 Hz, 1H)， 7.32 (d， J = 3.4 Hz, 1H) , 7.64 (d， J = 1.8 Hz, IH) ， 8.27 (s, IH) , 9.10 (s, IH) .
実施例 49
2 - [5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1,
2 , 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン— 8—ィル] チアゾール—4—力 ルボン酸 （化合物 103)
実施例 48で得られた 2— [5— (3， 4ージメトキシベンジルァミノ） 一2 一 （2—フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—ィ ル] チアゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル (1.41g, 2.8mmol) をエタノール （17mL) に懸濁し、 水 （0.6mL) および水酸化リチウム · 1水和物 （1.17g, 27.8mmol) を 加えた後、 2時間還流した。 水 lOOmL中に、 反応液をゆっくりと滴下し、 10%塩 酸を添加して、 反応液を酸性とした後、 室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を濾 取、 乾燥し、 標記化合物 （715mg, 54%) を白色結晶として得た。
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) :3.73 (s, 3H) , 3.77 (s, 3Η)， 4.73 (d， J = 5.9 Hz, 2H) , 6.70 (t, J = 5.9 Hz, IH) , 6.77 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.88 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, IH) , 6.96 (dd, J = 1.6， 8.2 Hz, IH)， 7.11 (d， J = 1.6 Hz, IH)， 7.30 (d, J = 3.3 Hz, IH)， 8.00 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 8.50 (s, IH)， 8.77 (s, IH) ， 9.35 (t, J = 5.9 Hz, IH) .
実施例 50
N—フエニル一 2— [5 - (3， 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一 2— (2 - フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チア ゾ一ル—4—カルボキサミド （化合物 95)
実施例 49で得られた 2— [5— （3， 4ージメトキシベンジルァミノ） 一2 一 （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—ィ ル]チアゾ一ルー 4—カルボン酸 (l.Og, 2.1mmol) をジクロ.ロメタンに溶解し、 氷 冷下ァニリン （584mg, 6.3mmol) 、 トリェチルァミン （634mg， 6.3mmol)、 N— ェチル— N，一 （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （565mg， 6.3mmol)および 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル' 1水和物（565mg, 4.2mmol) を加え、 室温で 2.5時間攪拌した。 クロ口ホルムで反応液を希釈後、 水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 反応液から溶媒を留去 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタ ノール = 100/1で溶出） で精製し、 標記化合物 （980mg, 85%) を白色結晶として 得た。
mpl46-152°C
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :3.71 (s, 3H)， 3.74 (s, 3H) ， 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.96 (t， J = 5.6 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H) ， 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) ， 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.11 (s， 1H) ， 7.13 (dd, J = 7.6, 15.2 Hz, 1H) ， 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 7.6, 15.2 Hz, 1H) ， 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ， 8.01 (d3 J = 1.0 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ， 9.23 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 10.23 (s， 1H) .
実施例 5 1
{2— [5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ）一2— (2—フリル） [1, 2 , 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン _ 8—ィル] チアゾール一4ーィ ル} モルホリノメタノン （化合物 99 )
実施例 50と同様にして、 実施例 49で得られた 2— [5- (3, 4_ジメト キシベンジルァミノ） 一 2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 一 c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾールー 4一力ルボン酸およびモルホリンか ら、 標記化合物 (48%) を白色結晶として得た。
mpl91-193°C
¾NMR (DMSO-も, (5,ppm) :3.38—3.39 (m, 2H) , 3.65—3.67 (m， 4H) , 3.70 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) ， 3.84—3.88 (m, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 6.77 (dd, J =
1.7, 3.5 Hz, 1H) , 6.87 (d, J =8.5 Hz, 1H) ， 6.93 (d, J =8.5 Hz, 1H) , 7.07 (s， 1H) ， 7.28 (d， J = 3.5 Hz, 1H) , 7.99 (d, J =1.7 Hz, 1H) , 8.18 (d3 J =
1.2 Hz, 1H) , 8.75 (d, J =1.2 Hz, 1H) , 9.35 (s, 1H) .
実施例 52 N—ブチル一2— [5— (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フ リル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン— 8—ィル] チアゾ ール— 4一カルボキサミ ド （化合物 97)
実施例 50と同様にして、 実施例 49で得られた 2— [5- (3， 4—ジメト キシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5 — c] ピリミジン— 8—ィル] チアゾール—4一力ルボン酸およびプチルァミン から、 標記化合物 (43%) を白色結晶として得た。
mp201-205°C
¾NMR (DMSO-d6,5,ppm) :0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.30— 1.41 (m, 2H) , 1.49-1.60 (m， 2H)， 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.74 (s， 3H) , 4.72 (s， 2H) , 6.77 (dd, J = 1.7, 3.2 Hz, IH) , 6.88 (d, J =8.3 Hz, IH) , 6.97
(dd, J =1.7, 8.3 Hz, IH)， 7.10 (d， J = 1.7 Hz, IH) , 7.29 (d, J = 3.2 Hz, IH)， 8.00 (d, J = 1.7 Hz, IH)， 8.23 (s， IH) ， 8.53 (t, J = 5.9 Hz, IH) , 9.02 (s， IH) ， 9.36 (s, IH) .
実施例 53
N— (t e rt—プチル） 一 2_ [5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） -2 - (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8 —ィル] チアゾ一ルー 4—カルボキサミ ド （化合物 98)
実施例 50と同様にして、 実施例 49で得られた 2— [5- (3, 4—ジメト キシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 — c] ピリミジン— 8—ィル] チアゾ一ルー 4—カルボン酸および t e r t—ブ チルァミンから、 標記化合物 (61%) を白色結晶として得た。
mp205-209°C
¾NMR (CDCl3,d, ppm)： 3.75 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.90 (s, 9H) , 4.81
(d3 J = 5.6 Hz, 2H) , 6.62 (t， J = 5.6 Hz, IH) , 6.75 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH) , 6.91 (d, J = 7.9 Hz, IH) , 6.95 (s， IH) , 6.96 (d, J = 7.9 Hz, IH) , 7.32 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.99 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 8.16 (s, IH) ， 8.39 (s， IH) ， 9.35 (s， IH) .
実施例 54
N—メチル一 N—フエニル一 2— [5 - (3， 4—ジメトキシベンジルァミノ） -2- (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5_c] ピリミジン一 8 —ィル] チアゾール—4—カルボキサミ ド （化合物 96)
実施例 50と同様にして、 実施例 49で得られた 2— [5— （3, 4—ジメト キシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 — c] ピリミジン— 8—ィル] チアゾ一ル—4一力ルボン酸および N—メチルァ 二リンから、 標記化合物 (82%) を白色結晶として得た。
mpl78-181°C
¾NMR (CDCl3，d，ppm)： 3.56 (s， 3H) ， 3.89 (s, 3H) , 3.89 (s， 3H) ， 4.81
(d, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.58 (dd， J =1.8， 3.5 Hz, IH)， 6.63 (d， J = 5.9 Hz, IH) , 6.86 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 6.95 (d, J = 3.5 Hz, IH)， 6.97 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.21 (s, IH) , 7.31-7.34 (m， 5H)， 7.61 (d, J = 5.9 Hz, IH) , 7.73 (s, IH)， 8.38 (s, IH) .
実施例 55
N—メチル一2— [5 - (3, 4—ジメトキシペンジルァミノ） 一 2— (2—フ リル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾ —ルー 4一カルボキサミ ド （化合物 100)
実施例 50と同様にして、 実施例 49で得られた 2— [5- (3, 4—ジメト キシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5 — c] ピリミジン— 8—ィル] チアゾ一ルー 4一力ルボン酸およびメチルァミン から、 標記化合物 (38%) を白色結晶として得た。
mp205-208°C
¾NMR (DMSO- ， (J,ppm) :2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 6.77 (dd, J =1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.88 (d, J = 8.3 Hz, IH) , 6.97 (d, J = 8.3 Hz, IH) , 7.10 (s, IH) , 7.29 (d, J = 3.3 Hz, IH) ， 7.99 (d， J =1.7 Hz, IH) , 8.24 (s, IH) , 8.54 (q, J = 4.8 Hz, IH) ， 8.97 (s， IH) , 9.35 (t, J = 5.9 Hz, IH) .
実施例 56
N, N—ジメチル一 2— [5— （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2 —フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン— 8—ィル] チ ァゾ一ルー 4一カルボキサミド （化合物 101)
実施例 50と同様にして、 実施例 49で得られた 2— [5- (3， 4一ジメト キシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5 — c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾール—4一力ルボン酸およびジメチルアミ ンから、 標記化合物 (66%) を白色結晶として得た。
mpl78-181°C
¾NMR (CDCl3,6, ppm)： 3.17 (s, 3H) , 3.39 (s， 3H) , 3.89 (s， 3H) , 3.89
(s， 3H)， 4.84 (d， J = 5.9 Hz, 2H) , 6.61 (dd, J =1.8， 3.5 Hz， IH)， 6.72 (t, J = 5.9 Hz, IH)， 6.86 (d， J = 7.9 Hz, IH)， 6.96 (d, J =1.3 Hz, IH)， 6.98 (dd, J =1.3, 7.9 Hz, IH) , 7.33 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH) , 7.64 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH) , 7.99 (s， IH) , 8.95 (s, IH) .
実施例 57
5—アミノー 8— (2,—ァミノチアゾール一4—ィル）一2— (2—フリル） [1，
2 , 4] トリァゾロ [1, 5-c] ピリミジン （化合物 1)
実施例 1で得られた 8— (2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル） 一 5— (3, 4
—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [ 1 , 5-c] ピリミジン （2.65g, 5.9mmol) をトリフルォロメ夕ンスルホン酸 (2.6mL, 29.5mmol) およびァニソール （4.14mL, 29.5mmol) と共にトリフルォ 口酢酸 （60mL) 中、 50°Cで 2時間攪拌後、 15分間還流した。 室温に冷却後、 反応 液を水 （200mL) 中にあけ、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メ夕ノール = 10/1で溶出）で精製し、 標記化合物 （137g, 78%) を白色結晶として得た。 mp >300。C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) :6.75 (dd， J = 1.6, 3.2 Hz, IH) , 7.12 (brs， 2H) , 7.28 (dd, J =0.8, 3.2 Hz, IH)， 7.53 (s3 IH) , 7.96 (dd， J = 0.8， 3.2 Hz, IH) , 8.02 (brs, 2H) , 8.38 (s, IH) .
実施例 58
5—アミノー 2—(2—フリル）— 8—（2—メチルチアゾ一ルー 4一ィル） [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 2)
実施例 57と同様にして、 実施例 2で得られた 5— （3, 4—ジメ トキシベン ジルァミノ） 一2— （2—フリル） 一 8— （2—メチルチアゾ一ルー 4—ィル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンから標記化合物 (69%) を 白色結晶として得た。
mp 260-261°C
NMR (DMSO-d6,d, ppm)： 2.74 (s, 3H) ， 6.76 (dd, J = 1.5， 3.3 Hz, IH) ， 7.32 (dd, J = 0.6， 3.3 Hz, IH) , 7.93 (dd, J = 0.6, 1.5 Hz, IH) , 8.15 (brs, 2H) ， 8.31 (s， IH) ， 8.60 (s, IH) .
実施例 59
5—ァミノ一 8— (2—シァノメチルチアゾール一4一ィル） 一 2— (2—フリ ル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 3)
実施例 57と同様にして、 実施例 3で得られた 8— （2—シァノメチルチアゾ —ルー 4一ィル） 一5— （3， 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フ リル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンから標記化合物（52%) を白色結晶として得た。
m 271-273°C
¾NMR (DMSO-d6,d, ppm)： 4.66 (s， 2H) , 6.76 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH) , 7.32 (dd, J = 0.6, 3.2 Hz, IH) ， 7.98 (dd, J = 0.6， 1.6 Hz, IH) , 8.24 (brs, 2H) , 8.47 (s, IH) , 8.61 (s， IH) .
実施例 6 0 5—ァミノ一 2— (2—フリル） 一8— [2— （4—メトキシフエ チアゾール—4—ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化 合物 4)
実施例 57と同様にして、 実施例 4で得られた 5— （3, 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [2— (4—メトキシフエノキシメチ ル） チアゾ一ル一4一ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジ ンから標記化合物 （95%) を白色結晶として得た。
mpl04-105°C
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :3.71 (s, 3H) , 5.46 (s, 2H) , 6.77 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH) , 6.90 (d, J =9.0 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.33 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, IH) , 7.98 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH) , 8.20 (brs, 2H) , 8.48
(s, IH) , 8.62 (s, IH) .
実施例 61
5—アミノー 2— (2—フリル） 一8— [2 - (3—モルホリノプロピルァミノ） チアゾ一ルー 4—ィル] [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化 合物 5)
実施例 57と同様にして、 実施例 5で得られた 5— (3, 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一2— （2—フリル） 一 8— [2 - (3—モルホリノプロピルアミ ノ） チアゾール一4 fル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジ ンから標記化合物 (95%) を白色結晶として得た。
mpl20-121°C
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) : 1.70— 1.84 (m, 2H) , 2.29—2.44 (m, 6H) ， 3.25 -3.41 (m, 2H) ， 3.52—3.65 (m, 4H) , 6.76 (dd, J = 1.7， 3.3 Hz, IH) , 7.30 (dd, J = 0.7, .3.3 Hz, IH) , 7.56 (s, IH) , 7.71 (t, J = 5.2 Hz, IH) , 7.98 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH) ， 8.04 (brs, 2H) ， 8.43 (s, IH) .
実施例 62
5—ァミノ— 8— [2 - (t e r t—ブチルスルホニルメチル） チアゾ一ルー 4 —ィル ] —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミ ジン （化合物 6)
実施例 57と同様にして、 実施例 6で得られた 8— [2— （t ert—プチル スルホニルメチル） チアゾ一ルー 4一ィル] —5— (3, 4—ジメトキシベンジ ルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリ ミジンから標記化合物 (62%) を白色結晶として得た。
mpl48-149°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm)： 1.40 (s, 9H)， 5.09 (s, 2H) , 6.77 (dd, J =1.7, 3.1 Hz, IH) , 7.32 (d, J = 3.1 Hz, IH) , 7.99 (d, J = 1.7 Hz, IH)， 8.22 (brs, 2H) , 8.55 (s， IH) ， 8.62 (s， IH) .
実施例 63
5—アミノー 2— （2—フリル） 一 8— [2 - (3—ピリジルァミノ） チアゾ一 ルー 4一ィル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 7) 実施例 57と同様にして、 実施例 8で得られた 5— （3, 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一2— （2—フリル） 一8— [2 - (3—ピリジルァミノ） チアゾ —ルー 4一ィル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記 化合物 (52%) を白色結晶として得た。
mp >300°C
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :6.77 (dd, J =1.6， 3.3 Hz, IH)， 7.32 (dd, J =1.0, 3.3 Hz, IH)， 7.41 (dd, J = 4.9, 8.2 Hz, IH) , 7.85 (s, IH)， 7.98 (dd, J = 1.0， 1.6 Hz, IH)， 8.14 (brs, 2H) , 8.19 (dd, J = 1.2, 4.9 Hz, IH) ， 8.34 (ddd, J = 1.2, 2.4, 8.2 Hz, IH) , 8.59 (s, IH) , 8.85 (d， J = 2.4 Hz, IH)， 10.54 (s, IH) .
実施例 64
5—アミノー 2— （2—フリル） 一 8— (2—メチルァミノチアゾ一ルー 4—ィ ル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 9)
実施例 57と同様にして、 実施例 1 1で得られた 5— (3， 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一 2— （2—フリル） 一8— （2—メチルァミノチアゾール一4 一ィル） [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— c]ピリミジンから標記化合物（31%) を白色結晶として得た。
mp255-260°C
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :2.90 (d, J = 4.6 Hz, 3H)， 6.75 (dd, J =1.7, 3.4 Hz, 1H) ， 7.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.59 (s， 1H) , 7.62 (q, J = 4.6 Hz, IH) ， 7.96 (brs, IH) , 8.04 (brs， 2H) , 8.47 (s, IH) .
実施例 65
5—アミノー 2— （2—フリル） 一8— [2 - (イソォキサゾ一ルー 5—ィル） チアゾ、一ルー 4—ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化 合物 10)
実施例 57と同様にして、 実施例 12で得られた 5— （3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一 8— [2— （イソォキサゾ一ル一5—ィ ル） チアゾ一ルー 4—ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジ ンから標記化合物 (79%) を白色結晶として得た。
mpl70-171°C
¾ NMR (DMSO- , ， ppm)： 6.78 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, IH)， 7.29 (d， J = 1.9 Hz, IH) , 7.34 (d， J = 3.7 Hz, IH) ， 8.00 (d, J = 1.8 Hz, IH) ， 8.32 (s， 2H) , 8.73 (s， IH) ， 8.74 (s, IH) ， 8.86 (d, J= 1.9Hz， IH) .
実施例 66
5—アミノー 2— （2—フリル） 一8— [2— （2—メトキシェチルァミノ） チ ァゾ一ルー 4—ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c〕 ピリミジン （化 合物 1 1)
実施例 57と同様にして、 実施例 13で得られた 5— (3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） 一8— [2— （2—メ トキシェチルァミノ） チアゾ一ルー 4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンか ら標記化合物 (47%) を白色結晶として得た。 mp221-222°C
¾ NMR (DMSO-d6,d, ppm)： 3.30 (s， 3H) ， 7.43—7.62 (m， 4H) , 6.75 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H) , 7.29 (d， J = 3.3 Hz, 1H) , 7.56 (s， 1H)， 7.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.04 (brs, 2H) , 8.45 (s， 1H) .
実施例 67
5一アミノー 8— [2— (3—ジメチルァミノプロピルアミノ） チアゾールー 4 —ィル] —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミ ジン (化合物 15)
実施例 57と同様にして、 実施例 14で得られた 5— (3, 4—ジメトキシぺ ンジルァミノ） 一8— [2— (3—ジメチルァミノプロピルアミノ） チアゾ一ル —4—ィル ] — 2— (2—フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピ リミジンから標記化合物 （38%) を白色結晶として得た。
mpl62-163°C
¾NMR (DMSO-d6,d, ppm) : 1.91—2.06 (m， 2H) ， 2.74 (s， 6H) , 3.04—3.16 (m， 2H) ， 3.23-3.47 (m, 2H) ， 6.76 (dd, J = 1.6, 3.3 Hz, 1H) ， 7.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.59 (s, 1H)， 7.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H)， 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.05 (brs, 2H) ， 8.48 (s， 1H) .
実施例 68
5_アミノー 2 _ (2—フリル） _8— (2—フエニルァミノチアゾ一ルー 4一 ィル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 17) 実施例 57と同様にして、 実施例 10で得られた 5— (3， 4ージメトキシべ ンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） _8_ (2—フエニルァミノチアゾ一ルー 4—ィル） [1 , 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンから標記化合物 (26%) を白色結晶として得た。 . . - mp206-207°C
¾NMR (DMSO-d6,(J,ppm) :6.76 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H) , 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 0.9， 3.4 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 7.2, 8.7 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.80 (s, IH) , 7.98 (dd, J = 0.9， 1.9 Hz, IH) , 8.11 (brs, 2H) , 8.57 (s, IH) , 10.31 (s， IH) .
実施例 69
5—アミノー 2— (2—フリル） _8— [2— (4—ョードフエニルァミノ） チ ァゾ一ル— 4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化 合物 18 )
実施例 57と同様にして、 実施例 9で得られた 5_ (3， 4—ジメトキシベン ジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— [2 - (4—ョ一ドフエニルァミノ） チアゾ一ル一 4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンか ら標記化合物 (72%) を白色結晶とじて得た。
mp228-229°C
¾NMR (DMSO-d6,(^,ppm) :6.77 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, IH) , 7.31 (dd, J = 0.6, 3.6 Hz, IH) , 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H) ， 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H) ， 7.82 (s, IH) , 7.98 (dd, J = 0.6， 2.0 Hz, IH) , 8.12 (brs, 2H) , 8.58 (s, IH) , 10.44 (s, IH) .
実施例 70
5—アミノー 8— [2 - (4ージメチルァミノフエニルァミノ） チアゾ一ルー 4 —ィル] —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミ ジン （化合物 19)
実施例 57と同様にして、 実施例 18で得られた 5— （3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一8— [2— (4—ジメチルァミノフエニルァミノ） チアゾ一ル —4一ィル] —2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピ リミジンから標記化合物 (61%) を白色結晶として得た。
m l52-153°C
¾NMR (DMSO-d6,d, ppm) : 2.87 (s, 6H) , 6.76 (dd, J = 1.8， 3.4 Hz, IH) , 6.80 (d, J =8.4 Hz, 2H) , 7.31 (d， J = 3.4 Hz, IH) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.68 (s， IH) , 7.98 (d， J =1.8 Hz, IH) , 8.09 (brs, 2H) , 8.53 (s, IH) , 9.90 (s， IH) .
実施例 71
5—ァミノ一 2— (2—フリル） - 8— [2 - (2—ピペリジノエチルァミノ） チアゾ一ルー 4 _ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化 合物 20)
実施例 57と同様にして、 実施例 17で得られた 5— （3， 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一2— （2—フリル） 一8— [2 - (2—ピペリジノエチルアミ ノ） チアゾ一ル一 4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジ ンから標記化合物 (62%) を白色結晶として得た。
mpl75-176°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) : 1.63— 1.88 (m, 6H) , 2.90—3.08 (m, 2H) ， 3.26 -3.37 (m, 2H) , 3.46—3.59 (m, 2H) , 3.75—3.87 (m, 2H) , 6.75 (dd, J= 1.7, 3.3 Hz, IH) ， 7.30 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.66 (s, IH) , 7.97 (d， J = 1.7 Hz, IH) , 8.23 - 8.44 (m, 2H) , 8.52 (s, IH) , 10.23— 10.37 (m， IH) .
実施例 72
5—アミノー 8_ [2—ァミノ一 5— （3, 4—ジメトキシベンジル） チアゾー ル—4—ィル] 一 2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 28)
実施例 57と同様にして、実施例 23で得られた 8— [2—ァミノ一 5—（3， 4—ジメ トキシベンジル） チアゾ一ルー 4—ィル] —5— (3， 4—ジメトキシ ベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記ィ匕合物 (68%) を白色結晶として得た。
mpl78— 179°C
¾ NMR (DMSO- , (5， ppm)： 3.63 (s 3H).， 3.69 (s 3H) 3.95 (s, 2H) , 6.71 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, IH) ， 6.72 (dd, J = 1.7, 3.2 Hz, IH) , 6.77 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, IH) ， 6.82 (brs, 2H) , 7.17 (dd， J = 0.8， 3.2 Hz, IH) , 7.97 (dd, J = 0.8， 1.7 Hz, IH) , 7.97 (s， IH) , 8.03 (brs, 2H) . 実施例 73
5—アミノー 2— (2—フリル） 一8— [2—メチルー 5— (3, 4—ジメトキ シベンジル） チアゾ一ル—4—ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 29)
実施例 57と同様にして、 実施例 24で得られた 5— (3, 4—ジメトキシぺ ンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一 8— [2—メチル一5— (3, 4—ジメ トキシベンジル） チアゾ一ル—4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記ィ匕合物 (68%) を白色結晶として得た。
mpl87-188°C
¾ NMR (DMSO- ， 3， ppm)： 2.61 (s, 3H) , 3.62 (s， 3Η) ， 3.69 (s, 3H) ， 4.12 (s, 2H) , 6.72 (dd, J =1.6, 8.1 Hz， IH)， 6.72 (dd, J= 1.8, 3.2 Hz, IH)， 6.77 (d， J =1.6 Hz, IH)， 6.83 (d， J = 8.1 Hz, IH) , 7.19 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, IH) , 7.94 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH) , 8.00 (s, IH) , 8.13 (brs, 2H) .
実施例 74
5—アミノー 8_ (2， 5—ジメチルチアゾ一ルー 4—ィル） 一 2— (2—フリ ル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 8)
実施例 57と同様にして、 実施例 25で得られた 5— (3， 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一8— (2, 5—ジメチルチアゾ一ルー 4—ィル） —2— (2 - フリル） [ 1 , 2， 4 ]トリァゾロ [ 1 , 5 _ c ]ピリミジンから標記化合物 (216mg, 74%) を白色結晶として得た。
¾NMR (CDC13,(5, ppm)： 2.50 (s， 3H) ， 2.72 (s, 3H) , 6.06 (s, 2Η) ， 6.59
(dd, J =1.8, 3.4 Hz, IH) , 7.27 (dd, J = 0.8， 3.4 Hz, IH) , 7.63 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH) , 8.08 (s, IH) .
実施例 75
5—ァミノ一 8— （2—アミノー 5—メチルチアゾ一ル一 4—ィル） 一2— (2 一フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ビリミジン （化合物 12) 実施例 57と同様にして、 実施例 26で得られた 8— (2—ァミノ一 5—メチ ルチアゾ一ル一 4一ィル） 一5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1， , 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記ィ匕 合物 (23%) を白色結晶として得た。
mp >300°C
¾ NMR (DMSO-dfi, δ , ppm)： 2.21 (s, 3H) ， 6.71 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH) ， 6.77 (s， 2H) ， 7.19 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, IH) , 7.91 (dd, J =1.7, 3.3 Hz, IH) , 7.94 (s, IH) ， 7.99 (s, 2H) .
実施例 76
5—ァミノ一 2— (2—フリル） 一 8— [5—メチル一2— (2—モルホリノエ チルァミノ） チアゾール—4一ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 16)
実施例 57と同様にして、 実施例 27で得られた 5— （3, 4—ジメトキシぺ ンジルァミノ） — 2— (2—フリル） —8— [5—メチルー 2— (2—モルホリ ノエチルァミノ） チアゾール一4一ィル] [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記化合物 （定量的） を白色結晶として得た。
mp 178°C (分解）
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :2.25 (s, 3H) , 3.58—3.70 (m, 12H) , 6.72 (dd, J = 1.5， 3.2 Hz, IH) , 7.20 (d， J = 3.2 Hz, IH) ， 7.93 (d, J = 1.5 Hz, IH) , 8.01 (s, IH) ， 8.17 (s， 2H) , 8.27 (m, IH) .
実施例 77
5—ァミノ一 2— （2—フリル） 一 8— [5—メチル一2— (3—モルホリノプ 口ピルァミノ） チアゾ一ルー 4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 13)
実施例 57と同様にして、 実施例 28で得られた 5— (3., 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） 一8— [5—メチル一2— (3—モルホリ ノプロピルアミノ） チアゾ一ル一 4—ィル] [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5 一 c] ピリミジンから標記化合物 (59%) を白色結晶として得た。 mpl77-183dC
¾NMR (DMSO-d6,d, ppm) :2.02—2.08 (m, 4H) , 2.25 (s， 3H) , 2.59— 2.60 (m, 6H) , 3.15—3.28 (m, 2H)， 3.82— 3.93 (m， 2H) , 6.73 (dd， J =1.8, 3.4 Hz, IH) , 7.22 (d， J = 3.4 Hz, IH)， 7.95 (s, IH) , 8.02 (d， J =1.8 Hz, IH) , 8.17 (s, 2H) ， 8.27 (m, IH) .
実施例 Ί 8
5—ァミノ一 2— （2—フリル） 一 8— [5—メチル一2— (2—ピベリジノエ チルァミノ） チアゾ一ル— 4一ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （ィ匕合物 14)
実施例 57と同様にして、 実施例 29で得られた 5— （3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一 2— （2—フリル） 一 8— [5—メチルー 2— （2—ピぺリジ ノエチルァミノ） チアゾ一ルー 4—ィル] [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記化合物 （89%) を白色結晶として得た。
mpl73-180°C
¾ NMR (DMSO-d6,d, ppm) :1.60— 1.82 (m， 4H) , 2.25 (s， 3H)， 2.89— 2.95 (m, 2H)， 3.31-3.43 (m， 4H) ， 3.65—3.81 (m， 4H) , 6.73 (dd, J =1.7, 3.5 Hz, IH) , 7.23 (d， J = 3.5 Hz, IH)， 7.95 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 8.03 (s， IH)， 8.27 (m， IH) , 8.29 (s, 2H) .
実施例 79 '
5—ァミノ一 8— [2 - (3—ジメチルァミノプロピルァミノ） 一 5—メチルチ ァゾ一ルー 4—ィル] —2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 — c] ピリミジン （化合物 21)
実施例 57と同様にして、 実施例 30で得られた 5— （3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一8— [2 - (3—ジメチルァミノプロピルァミノ） 一 5—メチ ルチアゾ一ルー 4—ィル]—2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記化合物 (88%) を白色結晶として得た。
m l79-184°C ¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :1.27— 1.32 (m, 2H) , 2.02—2.14 (ra, 2H) , 2.35 (s， 3H) , 2.85 (s， 3H)， 2.85 (s, 3H) , 3.16— 3.37 (m， 2H)， 6.84 (dd, J = 1.8， 3.6 Hz, IH) , 7.34 (dd, J = 0.8， 3.6 Hz, IH) , 8.07 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH) ， 8.13 (s, IH) , 8.26 (m, IH) , 8.42 (brs, 2H) .
実施例 80
5—アミノー 8— (5—ェチル—2—メチルチアゾ一ルー 4 _ィル） —2— (2 一フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 36) 実施例 57と同様にして、 実施例 3 1で得られた 8— （5—ェチル—2—メチ ルチアゾ一ルー 4—ィル） ー5— （3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記ィ匕 合物 (90%) を白色結晶として得た。
mp219-222°C
¾ NMR (CDC13,(5, ppm)： 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ， 2.75 (s, 3H) , 2.91 (q， J = 7.5 Hz, 3H) , 6.03 (s, 2H)， 6.60 (dd, J =1.8， 3.5 Hz, IH) , 7.27 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 7.64 (d， J =1.8 Hz, IH) , 8.06 (s， IH) .
実施例 81
5—ァミノ— 8— (2—ァミノ一 5—ェチルチアゾール一4—ィル） 一2— (2 一フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 37) 実施例 57と同様にして、 実施例 32で得られた 8— (2—アミノー 5—ェチ ルチアゾ一ルー 4一ィル） 一5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） —2—
(2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記ィ匕 合物 (63%) を白色結晶として得た。
mp >300°C
¾ NMR (DMSO-d6, d, ppm)： 1.14.(t, J =.7.4 Hz, 2H) , 2.63 (q, J = 7.4 Hz, 3H)， 6.71 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH)， 6.81 (s， 2H)， 7.17 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 7.89 (s, IH) , 7.93 (d, J = 1.8 Hz, IH) ， 8.00 (s, 2H) .
実施例 82 5—ァミノ— 2— （2—フリル） 一8— （5—イソプロピル一 2—メチルチアゾ ール— 4—ィル） [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジン （化合物 26)
実施例 57と同様にして、 実施例 33で得られた 5— (3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一 8— (5—イソプロピル一2—メチルチ ァゾ一ル— 4—ィル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ビリミジンから 標記化合物 (83%) を白色結晶として得た。
mp 242-244°C
¾NMR (CDCl3,d,ppm) :1.38 (d, J =6.6 Hz, 3H) , 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 2.79 (s, 3H)， 3.39-3.44 (m， IH) , 6.12 (s, 2H)， 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH) , 7.30 (d, J = 3.2 Hz, IH) , 7.68 (d， J =1.6 Hz, IH) , 8.09 (s， IH) . 実施例 83
5—アミノー 8— (2—アミノー 5—イソプロピルチアゾ一ル一 4—ィル） 一 2 一 （2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 24)
実施例 57と同様にして、 実施例 34で得られた 8_ (2—アミノー 5—イソ プロピルチアゾ一ルー 4—ィル） —5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） —2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンから 標記化合物 (92%) を白色結晶として得た。
mp246-247°C
¾ NMR (DMSO-d6, δ , ppm)： 0.97 (d, J =6.6 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 2.16-2.20 (m, IH)， 6.75 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH) , 6.84 (s, 2H)， 7.24 (d, J = 3.6 Hz, IH) ， 7.98 (d, J =1.8 Hz, IH) , 8.02 (s3 2H) , 8.49 (s， IH) . 実施例 84 -
5—アミノー 2— (2—フリル） 一8— (2—メチル一 5—フエ二ルチアゾール —4—ィル） [1, 2, 4] トリアゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 27) 実施例 57と同様にして、 実施例 35で得られた 5— （3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一8— (2—メチルー 5—フエ二ルチアゾ —ル— 4—ィル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンから標記 化合物 （定量的） を白色結晶として得た。
mp 239-241 °C
¾NMR (CDCl3,d,ppm) :2.80 (s， 3H)， 6.01 (s, 2H)， 6.54 (dd， J =1.7， 3.1 Hz, IH) , 7.13 (d, J = 3.1 Hz, IH) , 7.23—7.31 (m， 5H) , 7.59 (d, J =1.8 Hz, IH) ， 7.81 (s, IH) .
実施例 85
5—アミノー 8—（2—アミノー 5—フエ二ルチアゾ一ルー 4—ィル）一2— (2 —フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 22) 実施例 57と同様にして、 実施例 36で得られた 8— (2—アミノー 5—フエ 二ルチアゾ一ルー 4—ィル） —5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） _2 - (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンから標記 化合物 (48%) を白色結晶として得た。
mp >300°C
¾NMR (DMSO-d6,0"， ppm)： 6.74 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.85 (s, 2H) , 7.08 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.17—7.26 (m, 5H) , 7.96 (d, J = 1.7 Hz, IH) ， 8.11 (s, 2H) , 8.38 (s, IH) .
実施例 86
5—ァミノ— 8— (5—ペンジルー 2—メチルチアゾ一ル一4一^ fル）一2— (2 —フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 23) 実施例 5 7と同様にして、 実施例 37で得られた 8— (5—ベンジルー 2—メ チルチアゾール—4—ィル) —5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） - 2 - (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標、記 化合物 (80%) を白色結晶として得た。
mp211-214°C
¾NMR (CDC13,6, ppm)： 2.69 (s, 3H) , 4.25 (s3 2H) , 6.12 (s, 2H) , 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H) , 7.21—7.26 (m, 6H) , 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.08 (s， 1H) .
実施例 87
5—ァミノ一 8- (2—ァミノ一 5—ペンジルチアゾ一ルー 4—ィル）一2— (2 一フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 25) 実施例 57と同様にして、 実施例 38で得られた 8— （2—アミノー 5—ベン ジルチアゾ一ル一4—ィル） 一5— （3， 4ージメ トキシベンジルァミノ） ー2 ― (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記 化合物 (27%) を白色結晶として得た。
mp 257— 262°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm)： 4.03 (s, 2H) , 6.70 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H) , 6.84 (s， 2H) , 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 7.16-7.25 (m, 6H) , 7.94 (s， 1H) , 8.02 (s, 2H) .
実施例 88 '
5—ァミノ一 2— (2—フリル） 一8— [5- (4—メトキシベンジル） 一2— メチルチアゾ一ル—4—ィル] [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミ ジン （化合物 33)
実施例 57と同様にして、 実施例 39で得られた 5— (3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一2— (2—フリル） 一 8— [5— （4—メ トキシベンジル） 一 2—メチルチアゾール—4一ィル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピ リミジンから標記ィ匕合物 (85%) を白色結晶として得た。
mp 202-205°C
¾NMR (CDC13,(5, ppm)： 2.69 (s， 3H) , 3.78 (s, 3H) ， 4.18 (s, 2H) , 6.15
(s, 2H) , 6.58 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H) ,-6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.15 (d， J =8.6 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) .
実施例 89 5—ァミノ一 8— [2—ァミノ一 5— （4—メトキシベンジル） チアゾ一ルー 4 —ィル] —2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミ ジン (化合物 32)
実施例 57と同様にして実施例 40で得られた 8— [2—アミノー 5— (4— メ トキシベンジル） チアゾ一ル一4—ィル] 一 5— (3， 4ージメトキシベンジ ルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリ ミジンから標記ィ匕合物 (49%) を白色結晶として得た。
mp 274-277°C
¾ NMR (DMSO- , (5， ppm)： 3.70 (s, 3H) ， 3.96 (s, 2H) ， 6.15 (s， 2H) , 6.72 (dd, J =1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.82 (d, J =8.4 Hz, 2H) , 6.83 (d, J =3.3 Hz, IH) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 1.7 Hz, IH) ， 7.94 (s, IH) , 8.03 (s, 2H) .
実施例 90
5—アミノー 8— [5— (4—フルォロペンジル) _ 2—メチルチアゾ一ルー 4 —ィル] -2— （2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミ ジン （化合物 39)
実施例 57と同様にして、 実施例 41で得られた 5— (3， 4—ジメ トキシべ ンジルァミノ） 一8— [5 - (4—フルォロベンジル） 一2—メチルチアゾール —4一ィル] —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピ リミジンから標記化合物 (75%) を白色結晶として得た。
mp 232-235°C
¾NMR (CDC13,(5, ppm)： 2.69 (s， 3H) ， 4.22 (s， 2H) ， 6.03 (s, 2H) , 6.58
(dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH) , 6.96 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H)， 7.18 (d, J =3.5 Hz, IH)， 7.20 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H) , 7.62 (d， J = 1.8 Hz, IH) , 8.10 (s， IH) . 実施例 9 1
5—アミノー 8— [2—アミノー 5— （4一フルォロベンジル） チアゾ一ルー 4 ーィノレ] —2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミ ― ジン （化合物 40)
実施例 57と同様にして、 実施例 42で得られた 8— [2—ァミノ一 5— (4 一フルォロベンジル） チアゾール一4一^ fル] —5— (3, 4ージメ トキシベン ジルァミノ） 一 2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピ リミジンから標記化合物 (99%) を白色結晶として得た。
mp270 - 271°C
¾NMR (DMSO-d6,(J, ppm)： 4.02 (s， 2H) , 6.70 (dd， J = 1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.87 (s, 2H)， 7.08 (dd, J =8.0, 8.0 Hz, 2H)， 7.11 (d， J = 3.3 Hz, IH) , 7.28
(dd, J =8.0， 8.0 Hz, 2H)， 7.94 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 7.94 (s, IH) , 8.03 (s， 2H) .
実施例 92
5—ァミノ一 8— [5— (3， 4ージメトキシペンジル） 一 2 _ (3—モルホリ ノプロピルアミノ） チアゾール一4—ィル） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [ 1， 5 _ c ] ピリミジン （化合物 38 )
実施例 57と同様にして、 実施例 43で得られた 5— (3, 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一.8— [5 - (3, 4ージメトキシベンジル） 一2— (3—モル ホリノプロピルァミノ）チアゾ一ルー 4—ィル） 一 2 _ (2—フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標記化合物 (77%) を白色結晶と して得た。
mp 106— 111。C
¾NMR (CDCl3，(i，ppm) :1.84 (t， J = 6.3 Hz, 2H)， 2.51 (t， J = 4.6 Hz, 4H)， 2.52 (t， J = 6.3 Hz, 2H) , 3.35 - 339 (m, 2H) , 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H)， 3.85
(s， 3H) , 3.89 (s, 3H) ， 4.11 (s， 2H) , 6.07 (s， 2H) ， 6.19 (brs, IH) , 6.60 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH)， 6.80—6.82 (m， 3H)， 7.25 (d， J = 3.5 Hz, IH) , 7.65 (d, J =1.8 Hz, IH) ， 8.12 (s， IH) .
実施例 93
5—アミノー 2— (2—フリル） 一8— （2—メチルー 5—フエネチルチアゾー ルー 4—ィル） [ i , 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン （化合物 3 1)
実施例 57と同様にして、 実施例 44で得られた 5— （3， 4—ジメトキシべ ンジルァミノ） 一2— （2—フリル） 一8— (2—メチル一 5—フエネチルチア ゾ一ル一4—ィル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジンから標 記化合物 （65%) を白色結晶として得た。
mp208-210°C
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) :2.72 (s， 3H) ， 2.98 (t， J = 7.7 Hz, 2H) , 3.21 (t， J = 7.7 Hz, 2H) , 5.99 (s, 2H) , 6.57 (dd， J= 1.7， 3.5 Hz， IH) , 7.06—7.21 (m, 5H) ， 7.23 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 2H) , 7.86 (s, IH) . 実施例 94
5—アミノー 8— (2—アミノー 5 _フエネチルチアゾ一ル一4—ィル） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン （化合物 3 0)
実施例 57と同様にして、 実施例 45で得られた 8— (2—アミノー 5—フエ ネチルチアゾ一ルー 4一ィル） —5— (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一 2- (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンから標 記化合物 (46%) を白色結晶として得た。
mp >300。C
¾NMR (DMSO-d6,(J,ppm) :2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 6.70 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH) , 6.83 (s， 2H) , 7.08—7.13 (m， 5H) , 7.15 (d, J = 3.3 Hz, IH) ， 7.72 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 7.93 (s， IH) ， 7.99 (s， 2H) . 実施例 95
5—アミノー 8— [5-- (3, 4—ジメトキシフエネチル） 一2—メチルチアゾ —ル—4一ィル] —2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン (化合物 35)
実施例 57と同様にして、 実施例 46で得られた 5— （3， 4ージメトキシべ ンジルァミノ） 一 8— [5 - (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一2—メチルチ ァゾ一ルー 4一ィル] 一 2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 — c] ピリミジンから標記化合物 (68%) を白色結晶として得た。
mpl64-166°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) :2.64 (s, 3H) , 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 3.09 (t， J = 7.6 Hz, 2H) ， 3.52 (s, 3H) ， 3.66 (s， 3H) , 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.70 (s, IH)， 6.72 (dd, J =1.7, 3.3 Hz, IH) , 7.18 (dd, J = 0.7， 3.3 Hz, IH) , 7.85 (s， IH) , 7.94 (dd, J = 0.7， 1.7 Hz, IH) , 8.11 (s, 2H) .
実施例 96
5—ァミノ一 8— [2—アミノー 5— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） チアゾ 一ルー 4一ィル] —2— (2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5_c] ピリミジン （化合物 34)
実施例 57と同様にして、実施例 47で得られた 8— [2—ァミノ一 5— (3, 4—ジメ トキシフエネチル） チアゾ一ル一 4—ィル]一 5— （3, 4—ジメ トキ シベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジンから標記化合物 (94%) を白色結晶として得た。
mp215-220°C
¾NMR (DMSO-d6,(5,ppm) :2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.53 (s, 3H) ， 3.66 (s, 3H)， 6.59 (d， J =8.3 Hz, 2H) , 6.70 (s, IH)， 6.71
(dd, J =1.8, 3.5 Hz, IH) , 6.82 (s， 2H)， 7.18 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 7.76 (s， IH) ， 7.93 (d, J =1.8 Hz, IH) , 7.99 (s， 2H) .
実施例 97
N—フエニル一 2— [5—ァミノ一 2— (2—フリル） [1, 2， 4] トリァゾ 口 [1, 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾールー 4—カルボキサミド （ィ匕 合物 88)
実施例 57と同様にして、実施例 50で得られた N—フエ二ルー 2— [ 5— ( 3， 4ージメ トキシベンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾ 口 [1， 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾ一ルー 4—カルボキサミ ドから 標記化合物 (89%) を白色結晶として得た。
mp >300°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm) :6.78 (dd, J =1.6, 3.4 Hz, IH) , 7.14 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H) , 7.30 (dd, J = 0.8， 3.4 Hz, IH) , 7.39 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, IH) ， 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ， 8.00 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, IH) , 8.45 (s, IH) ， 8.61
(brs, 2H) ， 9.15 (s， IH) , 10.27 (s， IH) .
実施例 98
N—メチル一N—フエニル一 2— [5—アミノー 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン— 8—ィル] チアゾ一ル—4—力ルポ キサミ ド （化合物 89)
実施例 57と同様にして、 実施例 54で得られた N—メチル—N—フエ二ルー 2 - [5— (3， 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一 2— （2—フリル） [1, 2 , 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾ一ルー 4—力 ルポキサミ ドから標記化合物 （定量的） を白色結晶として得た。
mpl40-142°C
¾NMR (CDCl3,(5,ppm) :3.54 (s, 3H) , 6.09 (s， 2H)， 6.60 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH)， 7.19 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 7.28—7.35 (m， 5H)， 7.64 (d, J =1.8 Hz, IH) ， 7.79 (s， IH) , 8.22 (s, IH) .
実施例 99
N—プチル一 2— [5—アミノー 2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5 - c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾールー 4一カルボキサミ ド （化合 物 90 )
実施例 57と同様にして、実施例 52で得られた N—プチル一 2— [ 5— ( 3 , 4ージメ トキシベンジルァミノ） 一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾ 口 [1, 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾ一ル—4—カルボキサミ ドから 標記化合物 (73%) を白色結晶として得た。 mpl27-128°C
¾NMR (DMSO-d6,(J,ppm) : 1.01— 1.05 (m, 3H)， 1.41— 1.49 (m, 2H) , 1.63 -1.69 (m, 2H) ， 3.37-3.44 (m, 2H) ， 6.88 (dd, J =1.7, 3.3 Hz, IH) , 7.40 (dd, J = 1.0, 3.3 Hz, IH)， 8.10 (dd, J =1.0, 1.7 Hz, IH) , 8.34 (d, J = 1.3 Hz, IH) ， 8.60 (s， 2H) ， 8.68 (t， J = 5.6 Hz, IH) ， 9.07 (d， J = 1.3 Hz, IH) . 実施例 100
N— （t e rt—ブチル） 一2— [5—アミノー 2— （2—フリル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾ一ル一4—カルボ キサミド （化合物 91)
実施例 57と同様にして、 実施例 53で得られた N— （t ert—プチル） ― 2 - [5 - (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン— 8—ィル] チアゾ一ルー 4—力 ルポキサミドから標記化合物 (15%) を白色結晶として得た。
mp276-278°C
¾NMR (DMSO-d6,(5, ppm)： 3.90 (s, 9H) , 6.77 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz， IH) , 7.28 (d, J = 3.5 Hz, IH) , 8.00 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 8.23 (s5 IH) , 8.44 (s, IH) ， 8.57 (brs， 2H) , 8.94 (s, IH) .
実施例 101
{2— [5—ァミノ一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン一8—ィル] チアゾ一ルー 4ーィル } モルホリノメタノン （化合 物 92)
実施例 57と同様にして、 実施例 51で得られた {2— [5- (3, 4—ジメ トキシペンジルァミノ） 一2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c ] ピリミジン一 8—ィル] チアゾ一ルー—4ーィル} モルホリノメタノンか ら標記化合物 (74%) を白色結晶として得た。
mp245-247°C
¾NMR (DMSO-d6,(J,pDm) :3.64— 3.68 (m, 6H) , 3.82—3.89 (m, 2Η) , 6.76 (dd， J =1.8, 3.6 Hz, 1H)， 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.99 (d, J =1.8 Hz, 1H)， 8.16 (s, 1H) , 8.59 (brs, 2H) , 8.71 (s, 1H) .
実施例 102
N—メチルー 2— [5—ァミノ一 2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾロ [1 , 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾ一ル—4一カルボキサミ ド （化合 物 93)
実施例 57と同様にして、実施例 55で得られた N—メチルー 2— [5— (3, 4—ジメトキシベンジルァミノ） 一 2— （2—フリル） [1, 2, 4] トリァゾ 口 [1, 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾール—4—カルボキサミ ドから 標記化合物 (81%) を白色結晶として得た。
mp >300°C
¾NMR (DMSO-d6,d,ppm)： 2.83 (d, J = 5.0 Hz, 3H) , 6.76 (dd， J =1.8， 3.4 Hz, 1H) ， 7.28 (d， J = 3.4 Hz, 1H) ， 7.99 (d， J = 1.8 Hz, 1H) ， 8.23 (s， 1H) ， 8.57 (s, 2H) , 8.57 (q, J = 5.0 Hz, 1H) ， 8.93 (s， 1H) .
実施例 103
N， N—ジメチルー 2— [5—ァミノ一 2— (2—フリル） [1, 2, 4] トリ ァゾロ [1， 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾ一ルー 4 _カルボキサミ ド (化合物 94)
実施例 57と同様にして、 実施例 56で得られた N, N—ジメチルー 2— [5 一 （3， 4ージメトキシベンジルァミノ） 一2— （2—フリル） [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン一 8—ィル] チアゾール一4—カルボキサ ミ ドから標記化合物 (70%) を白色結晶として得た。
mp272- 274°C
¾ NMR (DMSO-d6,5, ppm)： 3.18 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 6.20 (s， 2H) , 6.64 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H)， 7.37 (d, J = 3.4 Hz, 1H)， 7.69 (d, J =1.8 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.89 (s， 1H) .
纏卜の禾 II用 πτ能小牛 本発明により、アデノシン 受容体および/またはアデノシン A3受容体拮抗作用 を有し、アデノシン 受容体および/またはアデノシン A3受容体の機能亢進に由 来する各種疾患 (例えばパーキンソン病、 アルヅハイマー病、 うつ病、 糖尿病、 脳梗塞もしくは心筋梗塞等の虚血性疾患、 または各種炎症性もしくはアレルギー 性疾患等） に対する治療または予防に有用な 8—チアゾリル [1, 2, 4] トリ ァゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提 供される。

Claims

—般式 （ I )
Figure imgf000110_0001
(式中、 Qは水素または 3，4-ジメトキシベンジルを表し、 Rは置換もしくは非置 換のチアゾリルを表す）で表される 8—チアゾリル [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. Rが一般式 （A)
R1
(A)
[式中、 R1および R2は同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の複素環基、 または一 NR3R4 (式中、 R3および R4は同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 または置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R3と R4が隣接する窒素原 子と一緒になって置換もしくは非置換の複素璟基を形成する） を表す] または一 般式 （B )
Nク 、S
,5
R°
(B)
[式中、 R5は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシカルボニル、 カルボキシ、 または— CON R7 (式中、 および R7は同一 または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 または置換もしくは非置換の複 素環基を表すか、 と R7が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換 の複素環基を形成する） を表す] で表される請求の範囲 1記載の 8—チアゾリル [1 , 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
3. Rが一般式（A)で表される請求の範囲 2記載の 8—チアゾリル [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩。
4. Rが一般式（B)で表される請求の範囲 2記載の 8—チアゾリル [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5_c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩。
5. R1が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは一 NR3R4 (式中、 R3および R4はそれそれ前記と同義である）である請求の範囲 3記載の 8—チアゾリル [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容 される ifio
6. R1がー NR3R4であり、 R3および R4が同一または異なって水素、 または置換 もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲 3記載の 8—チアゾリル [ 1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
7. R2が水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァ リ一ルまたは置換もしくは非置換のァラルキルである請求の範囲 3、 5または 6 に記載の 8—チアゾリル [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
8. R2が水素である請求の範囲 3、 5または 6に記載の 8—チアゾリル [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン誘導体または.その薬理学的に許容 される塩。
9. Qが水素である請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載の 8—チアゾリル [ 1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
10. 請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の 8—チアゾリル [1, 2， 4] ト リアゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する医薬。
11. 請求の範囲 1〜9のいずれかに記載の 8—チアゾリル [1, 2, 4] ト リアゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有するパーキンソン病治療剤。
12. 請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の 8—チアゾリル [1， '2, 4] ト リアゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分どして含有するうつ病治療剤。
13. 請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の 8—チアゾリル [1, 2, 4] ト リアゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有するアデノシン 受容体および/またはアデノシン A3受容 体の機能亢進に由来する各種疾患の治療剤および/または予防剤。
14. アデノシン 受容体および Zまたはアデノシン 3受容体の機能亢進に由 来する各種疾患の治療剤および Zまたは予防剤の製造のための請求の範囲 1〜 9 のいずれかに記載の 8—チアゾリル [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピ リミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
15. パーキンソン病治療剤の製造のための請求の範囲 1〜 9のいずれかに記 載の 8—チアゾリル [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [ 1 , 5— c ] ピリミジン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の使用。
16. うつ病治療剤の製造のための請求め範囲 1〜 9のいずれかに記載の 8— チアゾリル [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— c] ピリミジン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の使用。
17. 請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の 8—チアゾリル [1， 2， 4] ト リアゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 有効量を投与することを特徴とするアデノシン 受容体およびノまたはアデノ シン A3受容体の機能亢進に由来する各種疾患の治療および/または予防方法。
18. 請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の 8—チアゾリル [1， 2, 4] ト リアゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病の治療方法。
19. 請求の範囲 1〜9のいずれかに記載の 8—チアゾリル [1， 2, 4] ト リアゾロ [1, 5— c] ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 有効量を投与することを特徴とするうつ病の治療方法。
PCT/JP2002/003097 2001-03-28 2002-03-28 Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine WO2002079204A1 (fr)

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