WO2002055074A1 - Agents prophylactiques ou remedes contre l'arthrite - Google Patents

Agents prophylactiques ou remedes contre l'arthrite Download PDF

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Ryusuke Nakagiri
Toshikazu Kamiya
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, a food or drink, a food additive, an animal feed, and a feed additive that are effective in preventing or treating arthritis.
  • Old scenery a food or drink, a food additive, an animal feed, and a feed additive that are effective in preventing or treating arthritis.
  • N-Acetylhydroxyproline is known as a chemical substance having an anti-inflammatory action (USP 3,891,765, USP 3,932,638, JP-B-47-43947). It is known that administration of N-acetylhydroxyproline after arthritis has been induced in arthritis model animals can prevent exacerbation of arthritis [J. Drug. Dev., 135-142 (1990)]. N-acetylhydroxyproline has a therapeutic effect on systemic damage to the ears and tail, but has no effect on cartilage damage to joints. Pharmacological Research, 33, 367-373 ( 1996)].
  • N-acylated derivatives of hydroxyproline such as N-acetylhydroxyproline show a preventive effect on arthritis.
  • An object of the present invention is to provide a medicament, a food or drink, a food additive, an animal feed and a feed additive effective for preventing or treating arthritis, and a method for preventing or treating arthritis in a human or non-human animal using the same. It is to provide a method.
  • the present invention relates to the following (1) to (22).
  • Hydroxyproline is cis-1-hydroxy-L-proline, cis-1-hydroxy-D-proline, cis-3-hydroxy-L-proline, cis-1- Hydroxy-D-proline, trans-1-H-hydroxy L
  • glycosaminoglycan is chondroitin sulfate or a salt thereof.
  • Hydroxyproline is cis-4-hydroxy L-prolin, cis-4-hydroxy D-proline, s3-hydroxyl-L-oral, cis-3-hydroxyl-D —Proline, trans-14-hydroxyl L-proline, trans-14-hydroxylD-proline, trans-3-hydroxylL-proline and trans-3-hydroxylD-proline
  • glycosaminoglycan is chondroitin sulfate or a salt thereof.
  • Hydroxyproline is cis-4-hydroxyl-L-proline, cis-4-hydroxy-D-proline, cis-3-hydroxyl-L-proline, cis_3-hydroxyl D-proline, trans-1-hydroxy-L-proline, trans-14-hydroxy-D-proline, trans-13-hydroxy-L-proline and trans-3-hydroxy-D-proline
  • glycosaminoglycan is undroitin sulfate or a salt thereof.
  • N-acylated derivatives of hydroxyproline or salts thereof and administration of amino sugars or salts thereof and / or glycosaminoglycans or salts thereof, which are characterized in that they are administered to humans or non-humans. How to prevent or treat arthritis in animals.
  • Hydroxyproline exists widely in nature as a major constituent amino acid component in collagen and as a constituent amino acid component of elastin.
  • Naturally occurring hydroxyprolines include D-form or L-form proline, whether the position of the hydroxyl group is 3- or 4-position, and whether the stereoisomer is cis-form or trans-form. Depending on whether or not, eight types of stereoisomers are known.
  • any hydroxyproline can be used, but trans-14-hydroxy-1.L-proline is preferably used.
  • Hydroxyproline can be obtained by acid hydrolysis of collagen derived from animals such as bush, and purified by a conventional method.Hydroxyproline produced using a microorganism is preferred. Used.
  • Microorganisms include the genus Amvcolatopsis, the genus Dactvlosporangium, and the stref.
  • a microorganism belonging to a genus selected from the genus Tomyces (Streptomvces) or a microorganism into which a proline 3-position hydroxylase or proline 4-position hydroxylase gene derived from the microorganism has been introduced can be used.
  • trans-14-hydroxy-1-L-proline is a proline 4-position hydroxylase isolated from a microorganism belonging to the genus Amycolatopsis or Dactylosporandim (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-313179).
  • Cis-3-hydroxy-1-L-proline can be produced from proline 3-hydroxylase (JP-A-7-322885) isolated from a microorganism belonging to the genus Streptomyces. It can also be prepared using [Bio Industries Application Benefits one, 11, 3 1 (19 9 7)].
  • acyl moiety of the acylated derivative of hydroxyproline used in the present invention include, for example, a straight-chain or branched-chain acyl having 2 to 23 carbon atoms, and more specifically, acetyl , Propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, decanoyl, eicosanoyl, etc., of which acetyl and propionyl are preferred.
  • the peroxylated derivative of hydroxyproline can be produced by a known method.
  • hydroxyproline is preferably used in an aqueous medium or an organic solvent, using an activity derivative (acid anhydride, acid chloride, etc.) of a fatty acid having an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms.
  • an activity derivative (acid anhydride, acid chloride, etc.) of a fatty acid having an alkyl group having 1 to 22 carbon atoms.
  • the obtained peroxylated derivative of hydroxyproline can be purified by a conventional purification method such as crystallization or chromatography.
  • Examples of the salt of the peroxylated derivative of hydroxyproline include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, magnesium salt, and calcium salt. And the like, alkaline earth metal salts such as ammonium salts, ammonium salts such as ammonium and tetramethylammonium, and organic amine addition salts added with morpholine and piperidine.
  • the amino sugars or salts thereof include, for example, dalcosamine, galactosamine, neuraminic acid, N-acetyldarcosamine, N-acetylgalactosamine, N-acetylneuraminic acid, N-glycolylneuraminic acid, Alternatively, salts thereof may be mentioned, but dalcosamine or a salt thereof is preferably used.
  • the salt of the amino sugar include hydrochloride, sulfate, phosphate and the like.
  • Glucosamine is obtained, for example, by deproteinizing and decalcifying crustacean shells, hydrolyzing chitin obtained with concentrated hydrochloric acid, deacetylating, decolorizing, filtering, concentrating, separating, washing, and drying. Obtained ones may be used, or commercially available ones (for example, glucosamine KHF: manufactured by Kyowa Hyfoids) may be used.
  • Examples of the salt of dalcosamine include hydrochloride, sulfate (eg, glucosamine 6-sulfate), phosphate (eg, glucosamine 6-phosphate), and the like.
  • Galactosamine is obtained by acid-hydrolyzing chondroitin sulfate prepared from the cartilage of the trachea and nose of large animals and cartilage of cartilaginous fish and separating and purifying the degraded product by ion-exchange chromatography. It may be used, or a commercially available product may be used.
  • Examples of the salt in the salt of galactosamine include hydrochloride, sulfate (for example, galactosamine 6-sulfate), and phosphate (for example, galactosamine 6-phosphate).
  • neuraminic acid those commercially available as N-glycylneuraminic acid, which is an acylated derivative of N-acetylneuraminic acid N-glycolyl derivative, can be used.
  • glycosaminoglycan examples include hyaluronic acid, chondroitin, chondroitin sulfate, keratan sulfate, heparin, heparan sulfate, dermatan sulfate, and salts thereof, and chondroitin sulfate or a salt thereof. It is preferably used.
  • Examples of the salt of glycosaminoglycan include sodium salt, potassium salt, calcium salt and the like.
  • Examples of the salt of chondroitin sulfate include a sodium salt, a potassium salt, and a calcium salt, and a sodium salt is usually used.
  • Chondroitin sulfate is a type of mucopolysaccharide that is generally distributed in connective tissues of animals, mainly in cartilage. In tissues, it binds to proteins and binds to proteoglycans. Exist.
  • Purified chondroitin sulfate may be used, or proteoglycan, a cartilage extract, or a dry cartilage powder may be used.
  • chondroitin sulfate in the form of proteoglycan for example, a method using a cartilage such as a marine animal such as a shark or a whale, a mammal such as a cow or a pig, or a bird as a raw material, a neutral salt method, an alkali method, an enzyme method, and an autoclave Extraction may be carried out according to a known method such as a method, after removing fats and solids, and then drying.
  • the protein is further deproteinized using a protease, and the protein is purified according to a known method by alcohol precipitation, so that chondroitin sulfate or a salt thereof can be obtained in a purified state.
  • glycosaminoglycan or a salt thereof commercially available hyaluronic acid, chondroitin, chondroitin sulfate, chondroitin hydrochloride, keratan sulfate, heparin, heparan sulfate, dermatan sulfate, or a salt thereof may be used.
  • the pharmaceuticals, foods and drinks, animal feeds, food additives and feed additives of the present invention, and methods for preventing or treating arthritis in human or non-human animals using the same are described below.
  • the arthritis to which the present invention can be applied includes: Chlamydia arthritis, chronic resorbable arthritis, enteric arthritis, gonococcal arthritis, gout arthritis, Jaku arthritis, juvenile arthritis, lime arthritis, Alkapton urinary arthritis, suppurative arthritis, Any of osteoarthritis, shoulder periarthritis (so-called fifty shoulders), arthritis due to excessive exercise load, and rheumatoid arthritis may be used, but it is particularly effective for rheumatoid arthritis.
  • the medicament of the present invention includes any N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, and any medicament containing an amino sugar or a salt thereof and / or glycosaminoglycan or a salt thereof as an active ingredient. However, it is preferably used as a prophylactic or therapeutic agent for arthritis.
  • the medicament of the present invention is effective for preventing or treating arthritis in addition to N-acylated hydroxyproline derivatives or salts thereof, and amino sugars or salts thereof and / or glycosaminoglycans or salts thereof. It may contain any other components.
  • ingredients that are effective in preventing or treating arthritis include: boron, calcium, chromium, copper, magnesium, manganese, selenium, silicon, zinc, S-adenosylmethionine, collagen, collagen hydrolyzate, gelatin, gelatin hydrolyzate, promelain, Trypsin, kimoto ribsin, papain, rutin, carotenoids, flavonoids, antioxidant bimin, a-linolenic acid, eicosapenic acid, boswellia, capsaicin, capclaw, devil's claw, feverfu, shoga, ne Purified products, contents or extracts such as tors, niaciamid, shark cartilage, Yuichi Meric and curcumin.
  • the medicament of the present invention comprises an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, and an amino sugar or a salt thereof and / or a glycosaminoglycan or a salt thereof, and other active ingredients as required. It is mixed with one or more commercially acceptable carriers or the like, and produced by any method well known in the pharmaceutical art.
  • the route of administration of the medicament of the present invention is preferably an effective one in preventing or treating arthritis, and may be oral or parenteral, for example, intravenous.
  • Examples of the administration form include tablets, capsules, injections, drops, syrups, sublingual tablets, various creams, suppositories and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, oil of soybean and soybean oil. Oils, such as preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, strawberry flavor,
  • Tablets, powders, granules, etc. are excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannite, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyvinyl chloride It can be produced using a binder such as alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise sterile aqueous preparations containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a pudose solution or a mixture of a salt solution and a glucose solution.
  • these parenteral preparations are selected from the diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified for the oral preparation.
  • One or more auxiliary components can be added.
  • N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof in the medicament of the present invention Is from 1 to 1000 mg, preferably from 10 to 500 mg, particularly preferably from 100 to 200 mg, per gram of the medicament of the present invention.
  • the content of the amino sugar or a salt thereof and glycosaminodalican or a salt thereof in the medicament of the present invention is such that at least one of them is 1 to: 000 mg, preferably 10 to 500 mg, particularly preferably 10 to 500 mg per lg of the medicament of the present invention. May be in any amount as long as it is contained in an amount of 100 to 200 mg.
  • composition ratio of the N-acylated derivative of hydroxyproline or its salt and the amino sugar or its salt and / or glycosaminoglycan or its salt in the medicament of the present invention is 1: 100 to: 100 by weight. : 1, preferably 1:50 to 50: 1, particularly preferably 10: 1 to 1:10. .
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention vary depending on the administration form, age, body weight, symptoms, and the like.
  • N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof and an amino sugar or a salt thereof and Z or glycosaminoglycan or a salt thereof 1 to 5000 mg, preferably 10 to 1000 mg, and more preferably 10 to 1000 mg, respectively, per adult
  • 100 to 500 mg is administered once or several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration, as an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof and an amino sugar or a salt thereof and / or glycosaminoglycan or a salt thereof, preferably 0.5 to 5000 mg per adult, preferably Is administered 5 to 1000 mg, particularly preferably 50 to 500 mg once or several times a day.
  • arthritis When arthritis has already developed, arthritis can be treated by daily administration of the drug.
  • the administration period is usually 1 week to 10 years, preferably 1 month to 5 years.
  • to prevent arthritis means that the food or drink, animal feed, food additive, feed additive, or the above-mentioned medicament of the present invention described in the following (b) is ingested on a daily basis. It refers to the effect of completely preventing the onset of arthritis, reducing the incidence, or suppressing symptoms at the onset.
  • treating arthritis in the present invention means that administration of the above-mentioned medicine after the onset of arthritis has effects such as alleviation or cure of symptoms.
  • the medicament of the present invention can be used not only for humans but also for animals other than humans (non-human animals).
  • the dose is based on N-acylation of hydroxyproline per kg of body weight of the non-human animal.
  • Derivatives or salts thereof and amino sugars or salts thereof and / or glycosaminoglycans or salts thereof are each 0.02 to:! OOmg, preferably 0.2 to 20mg, particularly preferably 2 to 10mg.
  • the active ingredients of the medicament need not necessarily be administered simultaneously as long as each active ingredient is effective.
  • the above medicine may be prepared so as to contain an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, an amino sugar or a salt thereof and / or glycosaminoglycan or a salt thereof in the same preparation. It may be prepared as a preparation in the form of a tablet.
  • the kit-form preparation (hereinafter also simply referred to as a kit) is selected from N-acylated derivatives of hydroxyproline or salts thereof, amino sugars or salts thereof, and glycosaminoglycans or salts thereof. Singly or in combination with one or more pharmacologically acceptable carriers, and two or more preparations manufactured by a common method. A compound containing an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof as an active ingredient.
  • kits examples include, for example, a combination of a preparation containing an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof and a preparation containing an amino sugar or a salt thereof, and N-hydroxyproline.
  • each preparation contained in the kit may exist in any state as long as it exists separately.
  • each preparation may be packaged separately, or may be mixed in the same container.
  • each preparation may be administered simultaneously or separately.
  • the active ingredient in the preparation be administered within a time when it has high potency in the body.
  • all formulations are administered within 8 hours, preferably within 2 hours, per administration.
  • the dosage of the kit-form preparation is set so that the total daily dose of each active ingredient in the preparation is the daily dose of each of the above-mentioned components.
  • the food or drink of the present invention contains an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, and an amino sugar or a salt thereof in the food or drink. It is a food or drink obtained by adding glycosaminoglycan or a salt thereof.
  • Foods and drinks to which the food additive of the present invention is added are also included in the foods and drinks of the present invention.
  • the foods and drinks of the present invention include N-acylated derivatives of hydroxyproline or salts thereof, and amino sugars.
  • the other active ingredient described in the above (a) may be added.
  • the food or drink of the present invention comprises an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, and an amino sugar or a salt thereof and Z or glycosaminoglycan or a salt thereof, or other active ingredients as necessary. It can be produced by using a general food and beverage production method.
  • the foods and drinks of the present invention include juices, soft drinks, teas, lactic acid bacteria drinks, fermented milk, frozen desserts, dairy products such as butter, cheese, yogurt, processed milk, demilked milk, ham, soy sage, hamburger, etc.
  • Livestock meat products, fish paste products such as scallops, bamboo rings, bamboo rings, fish cakes, etc.
  • egg products such as soup stock, egg tofu, cookies, jelly, chewing gum, candy, snacks and other confectionery, breads, vegetables, pickles, smoked foods It may be in any form, such as food, dried fish, boiled-in-tsukudani, salted goods, soups, and seasonings.
  • the food and drink of the present invention is in the form of, for example, powdered food, sheet food, bottled food, canned food, retort food, capsule food, evening food, liquid food, drink agent, etc. Is also good.
  • the food or drink of the present invention can be used as a health food or a functional food having an effect of preventing or treating arthritis.
  • the food or drink of the present invention may be, for example, in the case of a beverage or a tablet, an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, and an amino sugar or a salt thereof and / or glycosaminoglycan or a salt thereof, if necessary.
  • the composition can be prepared by dissolving or dispersing in an appropriate amount of water or tableting.
  • confectionery such as ame, drop, chocolate, jelly, biscuit, cookie and the like can be prepared in accordance with a conventional method using an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, and an amino sugar or a salt thereof.
  • Z or glycosaminoglycan or its salt can be prepared by adding other active ingredients, additives, etc., and if necessary, a suitable carrier such as flour, rice flour, starch, corn starch, soybean and the like, and shaping into an appropriate form.
  • a suitable carrier such as flour, rice flour, starch, corn starch, soybean and the like, and shaping into an appropriate form.
  • the food and drink of the present invention include, for example, fluidized bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, tumbling granulation, airflow granulation, compression molding granulation, crushing granulation, spray granulation, spray granulation, etc.
  • Granulation method coating method such as pan coating, fluidized bed coating, dry coating, etc., puff drying, excess steam method, foam matting method, expansion method such as microwave heating method, extrusion granulator and extruder etc. It can also be manufactured using an extrusion method or the like.
  • the food additive of the present invention can be prepared by the same method as the oral preparation described in the above (a). Usually, food additives can be mixed or dissolved with other food additives as necessary, and can be processed and manufactured into, for example, powders, granules, pellets, tablets, and various liquid preparations. '
  • the foods and drinks or food additives of the present invention include food additives generally used in foods and drinks such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickeners, antioxidants, coloring agents, bleaching agents, Molds, gum bases, bitters, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, enhancers, manufacturing agents, flavors, spice extracts and the like may be added.
  • the N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, and the amino sugar or a salt thereof and / or glycosaminoglycan or a salt thereof vary depending on the form of the food or drink. On the other hand, it is added to a daily dose of: ⁇ 5000 mg, preferably 10-: 1000 mg, particularly preferably 100-500 mg.
  • the food or drink may be taken once or several times a day.
  • the composition ratio of the N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof to an amino sugar or a salt thereof and Z or glycosaminoglycan or a salt thereof is from 1: 100 to 1: 100 by weight. 100: 1, preferably 1:50 to 50: 1, particularly preferably 10: 1 to 1:10.
  • the period of intake is usually 1 week to 10 years, preferably 1 month to 5 years.
  • the food or drink of the present invention contains an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, an amino sugar or a salt thereof, and / or a glycosaminoglycan or a salt thereof in the same food or drink, like the pharmaceutical of the present invention. It may be manufactured as described above, or may be manufactured as a food and drink set. Examples of combinations of food and drink sets include, for example, a combination of a food or drink containing an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof and a food or drink containing an amino sugar or a salt thereof, or hydroxyproline.
  • Each food and drink included in the food and drink set may exist in any state as long as it exists separately.
  • each food and drink may be separately packaged, or may be mixed in the same container.
  • each food and drink When ingesting the food and drink set, each food and drink may be ingested simultaneously or separately.
  • the active ingredient in the food or drink be taken within the time when it has high efficacy in the body.
  • all foods and drinks are ingested within 8 hours, preferably within 2 hours, per ingestion.
  • the intake of the food and drink set is set so that the daily intake of each active ingredient in the food and drink is the daily intake of each of the above-mentioned components.
  • the animal feed of the present invention is an animal feed to which an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, and an amino sugar or a salt thereof and amino or glycosaminoglycan or a salt thereof are added. If necessary, other active ingredients described in the above (a) may be added.
  • the animal feed of the present invention may be any feed that prevents or treats vertebrate arthritis such as non-human animals, preferably non-human mammals, birds, reptiles, amphibians, fish, and the like.
  • Feed for pets such as cats, cats, egrets, rats, etc.
  • feed for livestock such as pet food, sea lions and bush
  • poultry such as chickens, turkeys, etc.
  • feed for reptiles such as lizards, crocodile, iguanas, etc.
  • Feeds for amphibians such as Ele and Newt, and feeds for aquaculture such as Thailand and Hamachi.
  • the animal feed of the present invention can be used as an animal health supplement having an effect of preventing or treating arthritis.
  • the animal feed of the present invention comprises an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, and an amino sugar or a salt thereof and / or glycosaminoglycan or a salt thereof, if necessary, in the feed. Except for the addition of the feed additive, it can be processed and manufactured by using a general feed manufacturing method.
  • Feeds include cereals, alga, vegetable oil residue, animal feed, Other feeds, purified products, or mixtures thereof can be mentioned. .
  • Examples of food frequency include my mouth, wheat, barley, oats, oats, brown rice, soba, foam, cane, fin, corn, soybean, and the like.
  • Algae include, for example, rice bran, defatted rice bran, bran, ground powder, wheat, germ, wheat bran, pellets, corn bran, corn germ, etc.
  • Vegetable oil residues include, for example, soybean oil residue, kinako, flaxseed oil residue, cottonseed oil residue, peanut oil residue, safflower oil residue, palm oil residue, palm oil residue, sesame oil residue, sunflower oil residue Rapeseed oil cake, kapok oil cake, and mustard oil cake.
  • Animal feeds include, for example, fish meal such as northern sea meal, imported meal, whole meal, coastal meal, fish sorbul, meat meal, meat and bone meal, blood meal, decomposed hair, bone meal, livestock processing by-products, fuzami meal, Examples include silkworm silk, skim milk powder, casein, and dried whey.
  • feeds include plant foliage such as Alf Alpha, Hey Cube, Alf Alpha Leaf Meal, and False Acacia Powder; by-products of the corn processing industry such as corn gluten, meal, corn gluten feed, corn steep liquor, starch, etc.
  • Processed starch products such as yeast, beer meal, malt root, fermented industrial products such as alcohol cake, soy sauce cake, citrus processed cake, tofu cake, agricultural production by-products such as coffee grounds, cocoa cake, etc., capsicum, broad beans Guarium, seaweed, krill, spirulina, chlorella, minerals and the like.
  • purified products include proteins such as casein and albumin, amino acids, sugars such as sucrose, cellulose, sucrose, and glucose, minerals, and vitamins. '
  • the animal feed of the present invention includes, for example, fluidized bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, tumbling granulation, airflow granulation, compression molding granulation, crushing granulation, spray granulation, spray granulation, etc.
  • Granulation method coating method such as pan coating, fluidized bed coating, dry coating, etc., puff drying, excess steam method, foam matting method, microphone expansion method such as mouth wave heating method, extrusion granulator and extruder It can also be manufactured using a single extrusion method or the like.
  • the feed additive of the present invention can be prepared by the same method as the oral preparation described in the above (a). Feed additives are usually mixed or dissolved with other feed additives as required, and are processed and produced, for example, in the form of powders, granules, pellets, tablets, and various liquids.
  • the can or its salt varies depending on the form of ingestion, the type of non-human animal to be ingested, the age and weight of the non-human animal, etc., but is usually 0.02 to 100 mg / kg, preferably 0.2 to 20 mg / kg. It is particularly preferably added to give an intake of 2 to 10 mg / kg.
  • the animal feed is fed once or several times a day.
  • the feed additive of the present invention is used as an oral preparation for non-human animals for the prevention or treatment of arthritis in non-human animals. It may be administered during the administration period.
  • the period of ingestion varies depending on the non-human animal to be ingested, and is not particularly limited, but is usually 1 week to 5 years, preferably 2 weeks to 2 years.
  • the animal feed of the present invention may contain an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof, an amino sugar or a salt thereof and / or glycosaminoglycan or a salt thereof in the same animal as the pharmaceutical of the present invention. It may be manufactured so as to be contained in feed for animal use, or may be manufactured as a feed set.
  • Examples of the feed set combination include, for example, a combination of an animal feed containing an N-acylated derivative of hydroxyproline or a salt thereof and an animal feed containing an amino sugar or a salt thereof, or an N-acylated hydroxyproline.
  • Salt and glycosamino glycan or animal feed containing glycan or its salt Combined, or the like can be exemplified, but not limited thereto.
  • Each animal feed included in the feed set may exist in any state as long as it exists separately.
  • each animal feed may be packaged separately or mixed in the same container.
  • each animal feed When ingesting the animal feed, each animal feed may be ingested simultaneously or separately.
  • the intake of the feed set is set such that the daily intake of each active ingredient of the animal feed is the daily intake of each of the above-mentioned components.
  • DBA / 1J mice were manufactured by Charls River, powdered feed CE-2 was manufactured by Nippon Clea, N-acetyl hydroxyproline was manufactured by Kyowa Hakko Kogyo, and glucosamine was D.
  • -Darcosamine sulfate 2 NaCl manufactured by Miyako Chemical Co., Ltd.
  • chondroitin sodium chondroitin sulfate manufactured by Maruha Chemical Co., Ltd.
  • Test Example 1 Efficacy of N-acetyl hydroxypeptide and 7-glucosamine in mice with type 2 collagen ganglitis
  • type 2 collagen manufactured by Collagen Technology Training Company
  • Freund's complete adjuvant manufactured by Jato Kokubun
  • the first dose of type 2 collagen was given to mice, each of which was given a powder feed without any addition as a control CE-2, N-acetyl hydroxyproline (AcHYP in Tables 1-1 and 1-2) Powdered feed containing 0.1% of CE-2, powdered feed containing 0.1% of glucosamine (D-glucosamine sulfate 2 NaCl) CE-2, powder containing 0.05% of N-acetylhydroxyproline and 0.05% of glucosamine Diet CE-2 was fed to each mouse. On the 24th, 28th, 31st, 34th, 38th and 42nd days after the first type 2 collagen administration, the degree of arthritis was scored by the following index.
  • mice were examined.
  • Tables 11 and 12 The results are shown in Tables 11 and 12.
  • Table 1-2 is a continuation of Table 11-11.
  • mice were given a powder feed without any addition of CE-2, N-acetylhydroxyproline (Table 21 and Table 2-2).
  • AcHYP powdered feed CE-2 containing 0.1% chondroitin
  • Each mouse was ingested.
  • the degree of arthritis was determined by the index in Test Example 1 above. According to the following.
  • mice were examined.
  • Table 2-1 The results are shown in Tables 2-1 and 2-2.
  • Table 2-2 is a continuation of Table 2-1.
  • mice were fed powdered feed without any control, CE-2, N-acetylhydroxyproline ( Powdered feed containing 0.05% of CE-2, 0.05% of N-acetylhydroxyproline and 0.05% of chondroitin in Table 3-1 and Table 3-2.
  • Mice were fed powdered feed CE-2, powdered feed CE-2 containing 0.05% N-acetylhydroxyproline, 0.05% glucosamine and 0.05% chondroitin.
  • the degree of arthritis was scored according to the index of Test Example 1 above. did.
  • mice were examined.
  • Tables 3-1 and 3-2 are a continuation of Table 3-1.
  • no treatment means that no type 2 collagen was administered, and control means that the feed was fed without any addition to the feed.
  • Test Example 1 21 days after the first type 2 collagen administration, as the second type of collagen administration, an equal amount of Type 2 collagen and Freund 5 s complete adjuvant were mixed and homogenized as in Test Example 1.
  • the solution emulsified in one step was intradermally administered at 100 zl per animal. Arthritis was induced in the mice as described above.
  • mice were given powdered feed without any added control CE-2, N-acetylhydroxyproline (Tables 411 and 4-2) Powdered feed CE-2 containing 0.1% glucosamine, powdered feed CE containing 0.1% glucosamine, 0.05% N-acetyl hydroxyproline and 0.05% dalcosamine Powder feed CE-2, powder feed containing 0.05% glucosamine and 0.05% chondroitin.
  • the mice were fed each of CE-2 and powdered feed CE-2 containing 0.05% of N-acetylhydroxyproline, 0.025% of dalcosamine and 0.025% of chondroitin.
  • the degree of arthritis was scored according to the index of Test Example 1 above.
  • mice were examined.
  • Table 412 is a continuation of Table 411.
  • N-acetylhydroxyproline is manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
  • dalcosamine is D-darcosamine sulfate 2 NaCl (manufactured by Miyako Chemical Co., Ltd.)
  • chondroitin is chondroitin sodium (Maruha Chemical Co., Ltd.). (Manufactured by a company).
  • composition (% by weight)
  • Example 4 After mixing the ingredients according to the composition shown in Table 8 below, tableting was performed using a tableting machine (Hata Manufacturing Co., Ltd., model HT-AP15SS-U) to produce tablets 8 mm in diameter and 200 mg in weight. did. Table 8
  • composition (% by weight)
  • Beverages are produced according to the formulations shown in Table 10 below.
  • Vitamin mix 1.0 20 g of the above compound is dispersed in 180 ml of water to make a beverage.
  • Vitamin B 6 0.025
  • the mixture shown in Table 12 below is eluted with 1000 ml of water to produce 1000 ml of tea beverage.
  • Chewing gum (30 pieces) is manufactured by the usual method with the composition shown in Table 15 below. Table 15
  • a medicament, a food or drink, a food additive, an animal feed and a feed additive effective for the prevention or treatment of arthritis, and a method for preventing or treating arthritis in a human or non-human animal using the same Can be provided.

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Description

明 細
関節炎の予防剤または治療剤
本発明は、 関節炎の予防または治療に効果を有する医薬、 飲食品、 食品添 加剤、 動物用飼料、 および飼料添加剤に関する。 昔景柃術
生活習慣の変化、 社会の高齢化に伴い、 関節炎は今後増加するものと予想 れ o
N—ァセチルヒドロキシプロリンは、 抗炎症作用を示す化学物質として知 られている （USP 3，891，765、 USP 3，932，638、 特公昭 47-43947号公報） 。 関節炎モデル動物に関節炎を惹起した後に N—ァセチルヒドロキシプロリ ンを投与すると、 関節炎の悪化を防止できることが知られている 〔J. Drug. Dev., 135-142 (1990)〕 。 また、 N—ァセチルヒドロキシプロリンは耳、 尾 の全身性損傷等には治療効果を示すが、 関節の軟骨損傷には効果を示さない ことが知られている pharmacological Research, 33, 367-373 (1996)〕 。
しかしながら、 N—ァセチルヒ ドロキシプロリン等のヒ ドロキシプロリン の N—ァシル化誘導体が関節炎の予防効果を示すことはこれまでに知られて いない。
また、 軟骨の構成成分である、 コンドロイチン、 グルコサミン等に関節炎 治療効果があることは知られているが （W094/22453) 、 これにヒドロキシプ 口リンの N—ァシル化誘導体を添加した組成物は知られていない。 昍の 示
本発明の目的は、 関節炎の予防または治療に効果を有する医薬、 飲食品、 食品添加剤、 動物用飼料および飼料添加剤、 ならびにこれらを用いるヒトま たは非ヒト動物の関節炎の予防方法または治療方法を提供することにある。 本発明は、 以下の （ 1 ) 〜 （ 2 2 ) に関する。
( 1 ) ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 なら びにアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノダリカンもしくは その塩を含有する医薬。 ' ( 2 ) ヒ ドロキシプロリンが、 シス一 4ーヒ ドロキシ一 L—プロリン、 シス一 4ーヒ ドロキシ一 D—プロ リン、 シス一 3—ヒ ドロキシ一 L—プロ リ ン、 シス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロ リン、 トランス一 4ーヒ ドロキシー L 一プロリン、 トランス一 4—ヒ ドロキシ一 D—プロリン、 トランス一 3—ヒ ドロキシ一 L一プロリンおよびトランス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロリンか らなる群より選ばれるヒ ドロキシプロリンである上記 （ 1 ) の医薬。
(3) ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体のァシル部分が、 炭 素数 2〜23のァシルである上記 （ 1) または （2) の医薬。
(4 ) ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体が N—ァセチルヒ ド ロキシプロ リンである上記 （ 1 ) 〜 （ 3 ) いずれか 1'つの医薬。
( 5 ) アミノ糖が、 ダルコサミンまたはその塩である上記（ 1 )〜 （ 4 ) いずれか 1つの医薬。
( 6) グリコサミノグリカンが、 コンドロイチン硫酸またはその塩で ある上記 （ 1) 〜 （ 5) いずれか 1つの医薬。
( 7 ) 医薬が、 関節炎の予防または治療のための医薬である上記 （ 1 ) 〜 （ 6 ) いずれか 1つの医薬。
(8) 関節炎が、 慢性関節リウマチである上記 （7) の医薬。
( 9 ) ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 なら びにアミノ糖もしくはその塩およびノまたはグリコサミノグリカンもしくは その塩を含有する飲食品または動物用飼料。
( 10) ヒ ドロキシプロリンが、 シス一 4—ヒ ドロキシー L—プロリ ン、 シス一 4—ヒ ドロキシー D—プロリン、 ス一 3—ヒ ドロキシー Lープ 口リン、 シス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロリン、 トランス一 4—ヒ ドロキシ 一 L—プロリン、 トランス一 4ーヒ ドロキシ一 D—プロリン、 トランス一 3 ーヒ ドロキシ一 L—プロリンおよびトランス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロリ ンからなる群より選ばれるヒ ドロキシプロリンである上記 （ 9 )■ の飲食品ま たは動物用飼料。 _
( 1 1) ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体のァシル部分が、 炭素数 2〜 23のァシルである上記 （ 9) または （ 1 0) の飲食品または動 物用飼料。
( 12) ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体が N—ァセチルヒ ドロキシプロリンである上記 （ 9 ) 〜 （ 1 1 ) いずれか 1つの飲食品または 動物用飼料。
( 13) アミノ糖が、 グルコサミンまたはその塩である上記 （ 9 ) 〜 ( 12) いずれか 1つの飲食品または動物用飼料。 ，
( 14) グリコサミノグリカンが、 コン ドロイチン硫酸またはその塩 である上記 （ 9 ) 〜 （ 13) いずれか 1つの飲食品または動物用飼料。
( 1 5) ヒ ドロキシプロ リンの N—ァシル化誘導^またはその塩、 な らびにアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリカンもしく はその塩を含有する食品添加剤または飼料添加剤。
( 1 6) ヒ ドロキシプロリンが、 シス一 4—ヒ ドロキシ一 L—プロリ ン、 シス一 4—ヒ ドロキシー D—プロリン、 シス一 3—ヒ ドロキシー L—プ 口リン、 シス _ 3—ヒ ドロキシー D—プロリン、 トランス一 4ーヒ ドロキシ —L一プロ リン、 トランス一 4ーヒ ドロキシ一 D—プロリン、 トランス一 3 —ヒ ドロキシ一L—プロリンおよびトランス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロリ ンからなる群より選ばれるヒ ドロキシプロリンである上記 （ 1 5 ) の食品添 加剤または飼料添加剤。
( 1 7) ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体のァシル部分が、 炭素数 2〜 23のァシルである上記 （ 1 5) または （ 1 6) の食品添加剤ま たは飼料添加剤。
( 18) ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体が N—ァセチルヒ ドロキシプロリンである上記 （ 1 5) 〜 （ 17) いずれか 1つの食品添加剤 または飼料添加剤。
( 1 9) アミノ糖が、 ダルコサミンまたはその塩である上記 （ 15) 〜 （ 18) いずれか 1つの食品添加剤または飼料添加剤。
(20) グリコサミノグリカンが、 ユンドロイチン硫酸またはその塩 である上記（ 1 5 )〜（ 1 9 )いずれか 1つの食品添加剤または飼料添加剤。
(2 1) 関節炎の予防剤または治療剤の製造のためのヒ ドロキシプロ リンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩 および/またはグリコサミノグリカンもしくはその塩の使用。
(22) ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 な らびにアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリカンもしく はその塩を投与することを特徴とするヒ トまたは非ヒ ト動物の関節炎の予防 方法または治療方法。 ヒ ドロキシプロリンは、 コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、 ま た、 エラスチンの構成アミノ酸成分として自然界に広く存在する。 天然に存 在するヒ ドロキシプロリンとしては、プロリンが D体であるか L体であるか、 水酸基の位置が 3位か 4位か、 およびその立体異性体がシス体であるかトラ ンス体であるかによって、 8種類の立体異性体が知られている。具体的には、 シス一 4—ヒ ドロキシ一 L—プロリン、 シス一 4—ヒ ドロキシ一 D—プロリ ン、 シス一 3—ヒ ドロキシ一 L—プロリン、 シス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プ 口リン、 トランス一 4ーヒ ドロキシ一 L—プロリン、 トランス一 4—ヒ ドロ キシー D—プロ リン、 トランス一 3—ヒ ドロキシー L一プロリンおよびトラ ンス一 3—ヒ ドロキシ一D—プロリン等があげられる。 本発明においては、いずれのヒ ドロキシプロ リンも用いることができるが、 トランス一 4—ヒ ドロキシ一.L—プロリンが好ましく用いられる。
ヒ ドロキシプロリンは、 ブ夕ゃゥシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分 解し、 常法により精製して取得することができるが、 微生物を用いて製造し たヒ ドロキシプロリンが好ましく用いられる。
微生物としては、 アミコラ トプシス ( Amvcolatopsis) 属、. ダクチロスポラ ンジゥム ( Dactvlosporangium) 属およびス トレフ。トマイセス ( Streptomvces) 属から選ばれる属に属する微生物または該微生物由来のプロリン 3位水酸化 酵素またはプロリン 4位水酸化酵素遺伝子を導入された微生物等を用いるこ とができる。
アミコラ トプシス属、 ダクチロスポランジゥム属およびス トレプトマイセ ス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン 3位水酸化酵素またはプ 口リン 4位水酸化酵素遺伝子の微生物への導入は、 Molecular Cloning, A . Laboratory Manual, Second Edition, Cold Sprine Harbor Laboratory Press (1989)、 Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons 987 997)等に記載 された方法に準じて行うことができる。
また、 例えば、 トランス一 4—ヒ ドロキシ一 L—プロリンは、 アミコラ ト プシス属またはダクチロスポランジゥム属に属する微生物より単離したプロ リン 4位水酸化酵素（特開平 7-313179号公報）を用いて製造することができ、 また、 シス _ 3—ヒ ドロキシ一 L一プロリンは、 ス トレブトマイセス属に属 する微生物より単離したプロリン 3位水酸化酵素 （特開平 7-322885号公報） を用いて製造することもできる 〔バイオインダス ト リ一， 11， 31 (1997)〕 。 本発明で用いるヒ ドロキシプロリンの Ν—ァシル化誘導体のァシル部分と しては、 例えば、 ，炭素数 2〜 2 3の直鎖または分岐状のァシルがあげられ、 より具体的には、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソプチリル、 バレ リル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 エイコサ ノィル等があげられるが、 中でも、 ァセチル、 プロピオニルが好ましい。 ヒ ドロキシプロリンの Ν—ァシル化誘導体は、 公知の方法により製造する ことができる。
即ち、 好ましくは炭素数 1〜 2 2のアルキル基を有する脂肪酸の活性誘導 体 （酸無水物、 酸塩化物等） を用い、 ヒ ドロキシプロリンを水性媒体中また は有機溶媒中で Ν—ァシル化することにより調製できる。
得られたヒ ドロキシプロリンの Ν—ァシル化誘導体は、 結晶化、 クロマト グラフィ一等の通常の精製法を用いて精製することができる。
ヒ ドロキシプロ リンの Ν—ァシル化誘導体の塩における塩としては、 ナト リウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩 等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等のァ ンモニゥム塩、 モルホリン、 ピぺリジン等の付加した有機アミン付加塩等が あげられる。
本発明においてアミノ糖またはその塩としては、 例えば、 ダルコサミン、 ガラク トサミン、 ノィラミン酸、 N—ァセチルダルコサミン、 N—ァセチル ガラク トサミン、 N—ァセチルノイラミン酸、 N—グリコリルノイラミン酸、 またはこれらの塩があげられるが、 ダルコサミンまたはその塩が好ましく用 いられる。 ァミノ糖の塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等が あげられる。
グルコサミンは、 例えば、 甲殻類の殻を脱タンパク質、 脱灰分して得られ るキチンを濃塩酸で加水分解、 脱ァセチルし、 脱色し、 ろ過し、 濃縮し、 分 離し、 洗浄し、 乾燥して得られるものを用いてもよいし、 市販のもの （例え ば、 グルコサミン KHF:協和ハイフ一ズ社製） を用いてもよい。
ダルコサミンの塩における塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩 （例えば グルコサミン 6-硫酸） 、 リン酸塩 （例えば、 グ'ルコサミン 6-リン酸） などが あげられる。
ガラク トサミンは、 大型動物の気管、 鼻などの軟骨、 軟骨魚の軟骨などよ り調製したコンドロイチン硫酸を酸加水分解し、 分解物よりイオン交換クロ マトグラフィ一などの方法で分離精製して得られるものを用いてもよいし、 市販のものを用いてもよい。
ガラク トサミンの塩における塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩 （例え ば、 ガラク トサミン 6-硫酸） 、 リン酸塩 （例えば、 ガラク トサミン 6-リン酸） などがあげられる。
ノイラミン酸はそのァシル化誘導体である N—ァセチルノィラミン酸ゃ N ―グリコリル体である N—グリコリルノィラミン酸として市販されているも のを用いることができる。
本発明において、 グリコサミノグリカンとしては、 ヒアルロン酸、 コンド ロイチン、 コンドロイチン硫酸、 ケラタン硫酸、 へパリン、 へパラン硫酸、 デルマタン硫酸、 またはそれらの塩があげられるが、 コンドロイチン硫酸ま たはその塩が好ましく用いられる。
グリコサミノグリカンの塩としては、 ナト リウム塩、 カリウム塩、 カルシ ゥム塩等があげられる。
コンドロイチン硫酸の塩としては、 ナト リウム塩、 カリウム塩、 カルシゥ ム塩があげられるが、 ナトリウム塩が通常用いられる。
コンドロイチン硫酸は、 軟骨を中心に一般に動物の結合組織に分布するム コ多糖類の一種であり、 組織中では、 蛋白質と結合し、 プロテオグリカンと して存在する。
コンドロイチン硫酸は、 精製したものを用いてもよいし、 プロテオグリカ ンあるいは軟骨抽出物あるいは乾燥軟骨粉末の形態で用いてもよい。
コンドロイチン硫酸をプロテオグリカンの形態で得るには、例えば、サメ、 クジラなどの水産動物、牛、豚などの哺乳動物または鳥等の軟骨を原料とし、 中性塩法、 アルカリ法、 酵素法、 オートクレープ法などの公知の方法に従つ て抽出し、 脂肪 · 固形分などを除去した後、 乾燥すればよい。 また、 脂肪 - 固形分を除去した後、 更に蛋白分解酵素を用いて除蛋白処理し、 アルコール 沈殿による公知の方法に従って精製すれば、 コンドロイチン硫酸またはその 塩を精製された状態で得ることができる。
グリコサミノグリカンまたはその塩としては、 市販されているヒアルロン 酸、 コンドロイチン、 コンドロイチン硫酸、 コンドロイチン塩酸、 ケラタン 硫酸、 へパリン、 へパラン硫酸、 デルマタン硫酸、 またはこれらの塩を用い てもよい。
本発明の医薬、 飲食品、 動物用飼料、 食品添加剤および飼料添加剤、 なら びにこれらを用いるヒトまたは非ヒト動物の関節炎の予防方法または治療方 法について以下に示す。
なお、 本発明が適用できる関節炎としては、 クラミジァ関節炎、 慢性吸収 性関節炎、 腸疾患性関節炎、 淋菌性関節炎、 痛風関節炎、 ジャクー関節炎、 若年性関節炎、 ライム関節炎、 アルカプトン尿性関節炎、 化膿性関節炎、 変 形性関節症、 肩関節周囲炎 （いわゆる五十肩） 、 過度の運動負荷による関節 炎、 慢性関節リウマチ等のいずれであってもよいが、 とくに慢性関節リウマ チに有効である。
( a ) ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびにァ ミノ糖もしくはその塩および Zまたはグリコサミノグリカンもしくはその塩 を有効成分として含有する医薬、 および該医薬を用いるヒ トまたは ヒト動 物の関節炎の予防方法または治療方法
本発明の医薬は、 ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリカンもし くはその塩をその有効成分として含有する医薬であればいずれでもよいが、 好ましくは関節炎の予防剤または治療剤として用いられる。
本発明の医薬は'、 ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリカンもし くはその塩の他に関節炎の予防または治療に有効な任意の他の成分を含有し ていてもよい。
関節炎の予防または治療に有効な他の成分 （以下、 単に他の有効成分とも いう） としては、 例えば、 ホウ素、 カルシウム、 クロム、 銅、 マグネシウム、 マンガン、 セレン、 シリコン、 亜鉛、 S-アデノシルメチォニン、 コラーゲン、 コラーゲン加水分解物、 ゼラチン、 ゼラチン加水分解物、 プロメライン、 ト リプシン、 キモト リブシン、 パパイン、 ルチン、 カロチノイ ド、 フラボノィ ド、抗酸化ビ夕ミン、 ァ-リノレン酸、エイコサペン夕ェン酸、 ボスゥェリァ、 カプサイシン、 キヤッヅクロー、 デビルズクロー、 フィーバーフュー、 ショ ゥガ、 ネ トルス、 ナイァシアミ ド、 サメ軟骨、 夕一メ リ ックおよびクルクミ ン等の精製物、 含有物または抽出物があげられる。
本発明の医薬は、 ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩およびノまたはグリコサミノグリカンもし くはその塩、 必要に応じて他の有効成分を薬理学的に許容される一種もしく はそれ以上の担体と一、緒に混合し、 製剤学の技術分野においてよく知られて いる任意の方法により製造される。
本発明の医薬の投与経路は、 関節炎の予防または治療に際して効果的なも のを使用するのが望ましく、 経口または、 例えば静脈内などの非経口をあげ ることができる。
投与形態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 点滴剤、 シロッ プ剤、 舌下錠、 各種クリーム剤、 坐剤等があげられる。
経口投与に適当な、 例えばシロップ剤のような液体調製物は、 水、 蔗糖、 ソルビッ ト、 果糖などの糖類、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ —ルなどのグリコール類、 ごま油、 オリ一プ油、 大豆油などの油類、 p—ヒ ドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 ス トロベリーフレーバー、 ぺパ
—ミン トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。 また、 錠剤、 散剤 および顆粒剤などは、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニッ トなどの賦形剤、 澱 粉、 アルギン酸ナト リウムなどの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タル クなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなど の可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活性化 合物を含む滅菌水性剤からなる。 例えば、 注射剤の場合は、 塩溶液、 プドウ 糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用 の溶液を調製する。
また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した希釈剤、 防腐剤、 フ レーバー類、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤などか ら選択される 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することができる。 本発明の医薬中のヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩 の含有量は、 本発明の医薬 l g当たり 1〜： 1000mg、 好ましくは 10〜500mg、 と りわけ好ましくは 100〜200mgである。
また、 本発明の医薬中のアミノ糖もしくはその塩およびグリコサミノダリ カンもしくはその塩の含有量は、 少なくとも、 そのいずれか一方が本発明の 医薬 l g当たり 1〜：000mg、 好ましくは 10〜500mg、 とりわけ好ましくは 100 〜200mg含有されていればいずれの量であってもよい。
本発明の医薬におけるヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはそ の塩とアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリカンもしく はその塩との組成比は、 重量比で 1:100〜： 100:1、 好ましくは 1:50〜50:1、 とり わけ好ましくは 10:1〜： 1:10である。 .
本発明の医薬を投与する場合の投与量および投与回数は、投与形態、年齢、 体重、 症状等により異なる。
経口投与の場合、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩 とァミノ糖もしくはその塩および Zまたはグリコサミノグリカンもしくはそ の塩として、 それぞれ成人一人当たり l〜5000mg、 好ましくは 10〜1000mg、 とりわけ好ましくは 100〜500mgを一日一回ないし数回投与する。
静脈内投与などの非経口投与の場合、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化 誘導体またはその塩とアミノ糖もしくはその塩および またはグリコサミノ グリカンもしくはその塩として、 それそれ成人一人当り 0,5 〜5000mg、 好ま しくは 5~ 1000mg、 とりわけ好ましくは 50〜500mgを一日一回ないし数回投与 する。
本発明の医薬を日常的に投与することにより、 関節炎を予防することがで きる。
既に関節炎が発症している場合は、該医薬を日常的に投与することにより、 関節炎を治療することができる。 投与期間は、 通常は 1週間から 1 0年間、 好ましくは 1ヶ月から 5年間である。
なお、 本発明において 「関節炎を予防する」 とは、 日常的に下記 （b ) で 述べる本発明の飲食品、 動物用飼料、 食品添加剤、 飼料添加剤、 または上記 医薬を摂取することで、 関節炎の発症を完全に防く、、 発症率を低減させる、 または発症時の症状を抑制する、 などの効果を及ぼすことをいう。
一方、 本発明において 「関節炎を治療する」 とは、 関節炎が発症した後に 上記医薬を投与することにより症状の緩和もしくは治癒を行う、 などの効果 を及ぼすことをいう。
なお、 本発明の医薬は、 ヒ トだけでなく、 ヒト以外の動物 （非ヒト動物） に対しても使用することができる。 非ヒト動物に使用する場合の投与量は、 投与する非ヒト動物の体重 1 kgあたり、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化 誘導体またはその塩とアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノ グリカンもしくはその塩として、それそれ 0.02〜： !OOmg、好ましくは 0.2〜20mg、 とりわけ好ましくは 2〜10mgである。
上記医薬の有効成分は、 各有効成分が効力を有する時間内であれば、 必ず しも同時に投与されなくてもよい。
また、 上記医薬は、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその 塩、 アミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリカンもしくは その塩を同一の製剤に含有するように調製してもよいが、 キッ ト形態の製剤 として調製してもよい。
本発明においてキッ ト形態の製剤 （以下、 単にキッ トともいう） とは、 ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 アミノ糖もしくはそ の塩およびグリコサミノグリカンもしくはその塩から選ばれる物質を、 単独 であるいは組み合わせて、 薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担 体と一緒に混合し、 常法により製造される 2種以上の製剤であり、 かついず れかの製剤中にヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩を有 効成分として含有するものをいう。
キッ トを構成する製剤の組み合わせとしては、 例えば、 ヒドロキシプロリ ンの N—ァシル化誘導体またはその塩を含有する製剤とアミノ糖もしくはそ の塩を含有する製剤との組み合わせ、 ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘 導体またはその塩を含有する製剤とグリコサミノグリカンもしくはその塩を 含有する製剤との組み合わせ、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体ま たはその塩を含有する製剤とアミノ糖もしくはその塩を含有する製剤とグリ コサミノグリカンもしくはその塩を含有する製剤との組み合わせ、 ヒドロキ シプロリンの N —ァシル化誘導体またはその塩を含有する製剤とアミノ糠も しくはその塩およびグリコサミノグリカンもしくはその塩を含有する製剤と の組み合わせ、 等をあげることができるが、 これらに限定されない。
キッ トに含まれる各製剤は、 それそれ別個に存在する形態であれば、 いず れの状態で存在してもよい。 例えば、 それぞれの製剤が別個に包装されてい てもよいし、 同一の容器内に混在されていてもよい。
キッ ト形態の製剤の投与にあたっては、各製剤を同時に投与してもよいし、 別々に投与してもよい。
別々に投与する場合は、 製剤中の有効成分が体内で高い効力を有する時間 内に投与することが望ましい。 例えば、 1回の投与につき、 8時間以内、 好 ましくは 2時間以内に全ての製剤を投与する。
キッ ト形態の製剤の投与量は、 該製剤中の各有効成分の 1日あたりの投与 総量が、 上述した各成分の 1日あたりの投与量になるように設定する。 ( b ) ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびにァ ミノ糖もしくはその塩および Zまたはグリコサミノグリカンもしくはその塩 を含有する飲食品、 動物用飼料、 食品添加剤、 および飼料添加剤、 ならびに これらを用いるヒトまたは非ヒト動物の関節炎の予防方法もしくは治療方法 本発明の飲食品は、 飲食品中にヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体 またはその塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミ ノグリカンもしくはその塩を添加することにより得られる飲食品である。 本発明の食品添加剤を添加してなる飲食品も本発明の飲食品に包含される また、 本発明の飲食品には、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体ま たはその塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩および Zまたはグリコサミノ グリカンもしくはその塩の他に上記 （a ) で説明した他の有効成分が添加さ れていてもよい。
本発明の飲食品は、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその 塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩および Zまたはグリコサミノグリカン もしくはその塩、 または必要に応じて他の有効成分を添加する以外は一般的 な飲食品の製造方法を用いることにより、 製造することができる。
本発明の飲食品は、 ジュース類、 清涼飲料水、 茶類、 乳酸菌飲料、 発酵乳、 冷菓、 バター、 チーズ、 ヨーグルト、 加工乳、 脱^乳等の乳製品、 ハム、 ソ 一セージ、 ハンバーグ等の畜肉製品、 蒲鋅、 竹輪、 さつま揚げ等の魚肉練り 製品、 だし巻き、 卵豆腐等の卵製品、 クッキー、 ゼリー、 チューインガム、 キャンデー、 スナック菓子等の菓子類、 パン類、 麵類、 漬物類、 燻製品、 干 物、 佃煮、 塩蔵品、 スープ類、 調味料等、 いずれの形態のものであってもよ い。
また、 本発明の飲食品は、 例えば粉末食品、 シート状食品、 瓶詰め食品、 缶詰食品、 レ トルト食品、 カプセル食品、 夕ブレッ ト状食品、 流動食品、 ド リンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、 関節炎を予防または治療する効果を有する健康食品ま たは機能性食品として用いることができる。
本発明の飲食品は、 例えば、 飲料または錠剤の場合は、 ヒドロキシプロリ ンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩お よび/またはグリコサミノグリカンもしくはその塩に、 必要により他の有効 成分、 添加剤等を加えた後、 適当量の水に溶解あるいは分散させるか、 また は錠剤化して調製することができる。 また、 例えばァメ、 ドロップ、 チョコ レート、 ゼリー、 ビスケッ ト、 クッキ一等の菓子類は、 常法に従い、 ヒ ドロ キシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびにアミノ糖もしく はその塩および Zまたはグリコサミノグリカンもしくはその塩に、 必要によ り他の有効成分、 添加剤等、 さらに必要により適当な担体、 例えば小麦粉、 米粉、 澱粉、 コーンスターチ、 大豆等を加え、 適宜の形態に賦形して調製す ることができる。
また、 本発明の飲食品は、 例えば流動層造粒、 攪拌造粒、 押し出し造粒、 転動造粒、 気流造粒、 圧縮成形造粒、 解砕造粒、 噴霧造粒、 噴射造粒等の造 粒方法、 パンコ一ティング、 流動層コーティング、 ドライコーティング等の コーティング方法、 パフ ドライ、 過剰水蒸気法、 フォームマッ ト方法、 マイ クロ波加熱方法等の膨化方法、 押出造粒機やエキストルーダ一等の押出方法 等を用いて製造することもできる。
本発明の食品添加剤は、 上記 （a ) で説明した経口剤と同様な方法により 調製することができる。 食品添加剤は、 通常、 必要に応じて他の食品添加物 を混合または溶解し、 例えば^末、 顆粒、 ペレッ ト、 錠剤、 各種液剤の形態 に加工製造することができる。 '
本発明の飲食品または食品添加剤には、 一般的に飲食品に用いられる食品 添加物、 例えば甘味料、 着色料、 保存料、 増粘安定剤、 酸化防止剤、 発色料、 漂白料、 防かび剤、 ガムべ一ス、 苦味料、 酵素、 光沢剤、 酸味料、 調味料、 乳化剤、 強化剤、 製造用剤、 香料、 香辛料抽出物等が添加されてもよい。 本発明の飲食品中には、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体または その塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリ カンもしくはその塩は、 該飲食品の形態により異なるが、 通常、 成人に対し て一日あたり、 それそれ:!〜 5000mg、 好ましくは 10〜： 1000mg、 とりわけ好ま しくは 100〜500mgの摂取量となるよう添加される。
該飲食品は、 1日に 1回または数回に分けて摂取すればよい。
本発明の飲食品中の、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはそ の塩とアミノ糖もしくはその塩および Zまたはグリコサミノグリカンもしく はその塩の組成比は、 重量比で 1:100〜100:1、 好ましくは 1:50〜50:1、 とりわ け好ましくは 10:1〜： 1:10である。
摂取期間は、 通常は 1週間から 1 0年間、 好ましくは 1ヶ月から 5年間で める。
本発明の飲食品は、 本発明の医薬と同様に、 ヒドロキシプロリンの N—ァ シル化誘導体またはその塩、 アミノ糖もしくはその塩および/またはグリコ サミノグリカンもしくはその塩を、 同一の飲食品に含有するように製造して もよいが、 飲食品セッ トとして製造してもよい。 ， 飲食品セッ トの組み合わせとしては、 例えば、 ヒ ドロキシプロリンの N— ァシル化誘導体またはその塩を含有する飲食品とアミノ糖もしくはぞの塩を 含有する飲食品との組み合わせ、 ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体 またはその塩を含有する飲食品とグリコサミノグリカンもしくはその塩を含 有する飲食品との組み合わせ、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体ま たはその塩を含有する飲食品とアミノ糖もしくはその塩を'含有する飲食品と グリコサミノグリカンもしくはその塩を含有する飲食品との組み合わせ、 ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩を含有する飲食品とァ ミノ糖もしくはその塩およびグリコサミノグリカンもしくはその塩を含有す る飲食品との組み合わせ、 等をあげることができるが、 これらに限定されな い。
飲食品セッ トに含まれる各飲食品は、 それそれ別個に存在する形態であれ ば、 いずれの状態で存在してもよい。 例えば、 それそれの飲食品が別個に包 装されていてもよいし、 同一の容器内に混在されていてもよい。
飲食品セッ トの摂取にあたっては、 各飲食品を同時に摂取してもよいし、 別々に摂取してもよい。
別々に摂取する場合は、 飲食品中の有効成分が体内で高い効力を有する時 間内に摂取することが望ましい。 例えば、 1回の摂取につき、 8時間以内、 好ましくは 2時間以内に全ての飲食品を摂取する。
飲食品セッ トの摂取量は、 該飲食品中の各有効成分の 1日あたりの摂取量 が、 上述した各成分の 1日あたりの摂取量になるように設定する。
本発明の動物用飼料は、 ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体または その塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩およびノまたはグリコサミノグリ カンもしくはその塩を添加した動物用飼料である。 必要により、 上記 （a ) で述べた他の有効成分を添加してもよい。
本発明の動物用飼料は、非ヒト動物、好ましくはヒト以外の哺乳類、鳥類、 爬虫類、 両生類、 魚類等の脊椎動物の関節炎を予防または治療する飼料であ ればいずれでもよく、 例えば、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ネズミ等のペッ ト用飼 料、 ペッ トフード、 ゥシ、 ブ夕等の家畜用飼料、 ニヮトリ、 七面鳥等の家禽 用飼料、 トカゲ、 ヮニ、 イグアナ等の爬虫類用飼料、 力エル、 ィモリ等の両 生類用飼料、 タイ、 ハマチ等の養殖用飼料等があげられる。 ' 本発明の動物用飼料は、 関節炎を予防または治療する効果を有する動物用 健康補助飼料として用いることができる。
本発明の動物用飼料は、 飼料中にヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導 体またはその塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサ ミノグリカンもしくはその塩、 必要により、 他の有効成分、 あるいは本発明 の飼料添加剤を添加する以外は、 一般的な飼料の製造方法を用いることによ り加工製造することができる。
飼料としては、 穀物類、 そうこう類、 植物性油かす類、 動物性飼料、 その 他の飼料、 精製品、 またはこれらの混合物等があげられる。 .
榖物頻としては、 例えばマイ口、 小麦、 大麦、 えん麦、 らい麦、 玄米、 そ ば、 あわ、 きび、 ひえ、 とうもろこし、 大豆等があげられる。
そうこう類としては、 例えば米ぬか、 脱脂米ぬか、 ふすま、 末粉、 小麦、 胚芽、 麦ぬか、 ペレッ ト、 トウモロコシぬか、 トウモロコシ胚芽等があげら れる o
植物性油かす類としては、 例えば大豆油かす、 きな粉、 亜麻仁油かす、 綿 実油かす、 落花生油かす、 サフラワー油かす、 やし油かす、 パ一ム油かす、 胡麻油かす、 ひまわり油かす、 菜種油かす、 カポック油かす、 芥子油かす等 があげられる。
動物性飼料としては、 例えば北洋ミール、 輸入ミール、 ホールミール、 沿 岸ミール等の魚粉、 フィッシュソルプル、 肉粉、 .肉骨粉、 血粉、 分解毛、 骨 粉、 家畜用処理副産物、 フヱザ一ミール、 蚕よう、 脱脂粉乳、 カゼイン、 乾 燥ホエー等があげられる。
その他の飼料としては、 アルフアルファ、 ヘイキューブ、 アルフアルファ リーフミール、ニセアカシア粉末等の植物茎葉類、コーングルテン、 ミール、 コ一ングルテンフイード、 コーンステ一プリ力一等のトゥモロコシ加工工業 副産物、 デンプン等のデンプン加工品、 酵母、 ビールかす、 麦芽根、 アルコ —ルかす、 しょう油かす等の発酵工業産物、 柑橘加工かす、 豆腐かす、 コ一 ヒーかす、 ココアかす等の農産製造副産物、 キヤヅサバ、 そら豆、 グアミ一 ル、 海藻、 ォキアミ、 スピルリナ、 クロレラ、 鉱物等があげられる。
精製品としては、 カゼイン、 アルブミン等のタンパク質、 アミノ酸、 ス夕 ーチ、 セルロース、 蔗糖、 グルコース等の糖質、 ミネラル、 ビタミン等があ げられる。 '
本発明の動物用飼料は、 例えば流動層造粒、 攪拌造粒、 押し出し造粒、 転 動造粒、 気流造粒、 圧縮成形造粒、 解砕造粒、 噴霧造粒、 噴射造粒等の造粒 方法、 パンコ一ティング、 流動層コーティング、 ドライコ一ティング等のコ —ティング方法、 パフ ドライ、 過剰水蒸気法、 フォームマッ ト方法、 マイク 口波加熱方法等の膨化方法、 押出造粒機やエキストル一ダ一等の押出方法等 を用いて製造することもできる。
本発明の飼料添加剤は、 上記 （a ) において述べた経口剤と同様な方法に より調製することができる。 飼料添加剤は、 通常、 必要に応じて他の飼料添 加物を混合または溶解し、 例えば粉末、 顆粒、 ペレッ ト、 錠剤、 各種液剤の 形態に加工製造される。
' 本発明の動物用飼料中のヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体または その塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリ カンもしくはその塩は、 摂取形態、 摂取させる非ヒト動物の種類、 該非ヒト 動物の年齢、 体重等に応じて異なるが、 通常、 それそれ 0.02〜100mg/kg、 好 ましくは 0.2〜20mg/kg、 とりわけ好ましくは 2〜10mg/kgの摂取量となるよう に添加される。
該動物用飼料は、 1日に 1回または数回に分けて摂食させる。 また、 本発 明の飼料添加剤を、 非ヒ ト動物を対象とした関節炎の予防または治療用非ヒ ト動物用経口剤として、 上記飼料の摂取量および摂取期間と、 それそれ同じ 投与量および投与期間で投与してもよい。
摂取させる期間は摂取させる非ヒ ト動物により異なり特に限定はないが、 通 常は一週間から 5年間、 好ましくは 2週間から 2年間である。
本発明の動物用飼料は、 本発明の医薬と同様に、 ヒ ドロキシプロリンの N —ァシル化誘導体またはその塩、 アミノ糖もしくはその塩および/またはグ リコサミノグリカンもしくはその塩を同一の動物用飼料に含有するように製 造してもよいが、 飼料セッ トとして製造してもよい。
飼料セッ トの組み合わせとしては、 例えば、 ヒドロキシプロリンの N—ァ シル化誘導体またはその塩を含有する動物用飼料とアミノ糖もしくはその塩 を含有する動物用飼料との組み合わせ、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化 誘導体またはその塩を含有する動物用飼料とグリコサミノグリカンもしくは その塩を含有する動物用飼料との組み合わせ、 ヒドロキシプロリンの N—ァ シル化誘導体またはその塩を含有する動物用飼料とアミノ糖もしくはその塩 を含有する動物用飼料とグリコサミノグリカンもしくはその塩を含有する動 物用飼料との組み合わせ、 ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体または その塩を含有する動物用飼料とアミノ糖もしくはその塩およびグリコサミノ グリカンもしくはその塩を含有する動物用飼料との組み合わせ、 等をあげる ことができるが、 これらに限定されない。
飼料セッ トに含まれる各動物用飼料は、 それそれ別個に存在する形態であ れば、 いずれの状態で存在してもよい。 例えば、 それそれの動物用飼料が別 個に包装されていてもよいし、 同一の容器内に混在されていてもよい。
該動物用飼料の摂取にあたっては、 それぞれの動物用飼料を同時に摂取さ せてもよいし、 別々に摂取させてもよい。
別々に摂取させる場合は、 動物用飼料中の有効成分が体内で高い効力を有 する時間内に投与することが望ましい。 例えば、 1回の摂取につき、 8時間 以内、 好ましくは 2時間以内に全ての飲食品を摂取する。
飼料セッ トの摂取量は、 該動物用飼料の各有効成分の 1日あたりの摂取量 が、 上述した各成分の 1日あたりの摂取量になるように設定する。 以下に、 本発明の試験例を示す。
なお、 下記試験例中では特に断らない限り、 DBA/1Jマウスはチヤ一ルスリ バー社製、 粉末飼料 CE- 2は日本クレア社製、 N—ァセチルヒ ドロキシプロリ ンは協和発酵工業社製、 グルコサミンは D-ダルコサミン硫酸 2 NaCl (ミヤコ 化学株式会社製） 、 コンドロイチンはコンドロイチン硫酸ナトリゥム （マル ハ化学株式会社製） を用いた。
また、 実施例中での添加物の量は全て重量％を示す。 試験例 1 ： 2型コラーゲン間節炎マウスにおける N—ァセチルヒ ドロキシプ 口リンおよ 7 グルコサミンの効粜
DBA/1Jマウスは、 2型コラーゲンを 2回投与すると関節炎が惹起されるこ とが知られている。
ォスの 6週齢の DBA/1Jマウスに、 1回目の 2型コラーゲン投与として、 2 型コラーゲン（コラーゲン技術研修会社製）と Freund's complete adjuvant (ャト 口ン社製）を等量ずつ混合しホモジナイザーでエマルション化した溶液を、 1 匹あたり 100 Z 1皮内投与した。
1回目の 2型コラーゲン投与の 21日後に、 2回目の 2型コラーゲン投与とし て、 同様に 2型コラーゲンと Freund's complete adjuvantを等量ずつ混合しホモ ジナイザーでエマルション化した溶液を 1匹あたり 100 1皮内投与した。 以上 のようにしてマウスに関節炎を惹起した。
1回目の 2型コラーゲン投与曰かちマウスに、 それそれ、 コントロールとし て何も添加していない粉末飼料 CE-2、 N—ァセチルヒ ドロキシプロリン （第 1 - 1および第 1 一 2表中では AcHYPと表記） を 0.1 %含有した粉末飼料 CE-2、 グルコサミン （D-グルコサミン硫酸 2 NaCl) を 0.1%含有した粉末飼料 CE-2、 N—ァセチルヒ ドロキシプロリン 0.05%およびグルコサミンを 0.05%含有した 粉末飼料 CE-2をそれそれマウスに摂取させた。 1回目の 2型コラーゲン投与か ら 24日目、 28日目、 31日目、 34日目、 38日目および 42日目に、 関節炎の発症 の程度を以下のような指標によってスコアリングした。
マウスの 1本の手または足につき、 0点 ：無症状、 1点 ：指 1本はれ、 あるい は手 （足）首のはれ (軽度)、 2点 ：指：！〜 3本はれ、 あるいは手（足)首のはれ、 3 点 ：指 3〜5本はれ +手 (足)首のはれ、 4点 ：指全部はれ十手 (足)首のはれ、 と して 0点〜 4点でスコアリングした。 マウス 1匹について手足合計 4本のスコア の合計点、 すなわち 0点〜 16点でスコアリングした。
各条件につき、 それそれ 2 0匹のマウスについて調べた。
結果を第 1 一 1表および第 1 一 2表に示す。 第 1― 2表は第 1 一 1表の続 きである。 表中の数字は各処理条件におけるスコアを示し、 平均値士標準誤差 （N = 2 0 ) で示す。
なお、 表中で無処理は、 2型コラーゲンを投与していないことを、 コント ロールは、 飼料中に何も添加していない飼料を摂取させたことを示す。 第 1一 1表 各処理条件における関節炎のスコア 経過日数
処理
0 24 28 31
無処理 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 コント口一フレ 0.0 ±0.0 0.1 ±0.1 6.8 ±0.5 10.0 ±0.6 グルコサミン 0.1% 0.0 ±0.0 0.1 ±0.1 5.8±0.6 7.7 ±0.7
AcHYP 0.1% 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 6.5 ±0.7 9.5 ±0.8
AcHYP 0.05% ό.δ王 δ.δ 0.0 ±0.0 4. 王 δ.ラ 6.9+0.9
+グルコサミン 0.05%
AcHYP:N—ァセチルヒドロキシプロリン 第 1—2表 各処理条件における関節炎のスコア
(第 1一 1表の続き）
絰過日数
処理
34 38 42
無処理 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 コント口一ル 11.0±0.6 11.0±0.6 10.8±0.6 グルコサミン 0.1% 9.2 ±0.7 9.5 ±0,6 9.4 ±0.6
AcHYP 0.1% 10.7 ±0.8 10.8±0.8 10.6 ±0.8
AcHYP 0.05% 8.1 ±1.0 8.5 ±0.9 8.5 ±1.0
+グルコサミン 0.05%
AcHYP: N—ァセチルヒドロキシプロリン
第 1— 1表および第 1 一 2表に示されるとおり、 飼料にダルコサミンを 0.1%、 または N—ァセチルヒドロキシプロリンを 0.1%添加した場合に、 飼料 中に何も添加していない場合 （コントロール） に比べてスコアの低下が認め られた。
さらに、ダルコサミンと N—ァセチルヒ ドロキシプロリンを 0.05%ずつ飼料 中に添加した場合には、 ダルコサミンを 0.1%、 または N—ァセチルヒドロキ シプロリンを 0.1%添加した場合に比べて大きなスコアの低下が認められた。 試験例 2 ： 2型コラーゲン閱節 マウスにおける N—ァセチルヒ ドロキシプ 口リンおよびコンドロィチンの効粜
上記試験例 1においてグルコサミンの代わりにコンドロイチンを用いて同 様な実験を行った。
すなわち、 1回目の 2型コラーゲン投与の 21日後に、 2回目の 2型コラーゲ ン投与として、 試験例 1と同様に 2型コラーゲンと Freund's complete adjuvant を等量ずつ混合しホモジナイザーでエマルション化した溶液を、 1匹あたり
100 / 1皮内投与した。 以上のようにしてマウスに関節炎を惹起した。
1回目の 2型コラーゲン投与日からマウスに、 それそれ、 コントロールとし て何も添加していない粉末飼料 CE-2、 N—ァセチルヒ ドロキシプロリン （第 2 一 1表および第 2— 2表中では AcHYPと表記） を 0.1%含有した粉末飼料 CE-2、 コン ドロイチン） を 0.1%含有した粉末飼料 CE-2、 および N—ァセチル ヒドロキシプロリン 0.05%およびコンドロイチンを 0.05%含有した粉末飼料 CE-2をそれそれマウスに摂取させた。 1回目の 2型コラーゲン投与から 23日 目、 27日目、 30日目、 33日目、 36日目、 40日目および 42日目に、 関節炎の発 症の程度を上記試験例 1の指標に従ってスコアリングした。
各条件につき、 それぞれ 2 0匹のマウスについて調べた。
結果を第 2— 1表および第 2— 2表に示す。 第 2— 2表は第 2— 1表の続 きである。 表中の数字は各処理条件にお ( るスコアを示し、 平均値士標準誤 差 （N = 2 0 ) で示す。
なお、 表中で無処理は、 2型コラーゲンを投与していないことを、 コント ロールは、 飼料中に何も添加していない飼料を摂取させたことを示す。
第 2— 1表 各処理条件における関節炎のスコア
経過日数
処理
0 23 27 30
無処理 0.0 ±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0 ±0.0 コント口一ル 0.0 ±0.0 0.0±0.0 3.8±0.5 8.9 ±0.7 コンドロイチン 0.1% 0.0±0.0 0.1±0.1 3.4±0.6 7.8±1.0
AcHYP 0.1% 0.0 ±0.0 0.1±0.1 3.3±0.7 7.0 ±0.9
AcHYP 0.05% 0.0 ±0.0 ό.ϊ±δ.ϊ ΐ.§±0'.5 5.9±1.0
+コンドロイチ:ン 0.05%
AcHYRN—ァセチルヒドロキシプロリン 第 2— 2表 各処理条件における関節炎のスコァ
(第 2 — 1表のつづき）
'経過日数
処理
33 36 40 42
無処理 0.0 ±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0+0.0 コントロール 9.8±0.8 9.8±0.8 10.0±0.8 10.0±0.8 コンドロイチン 0.1% 9.1 ±0.9 9.7±0.8 9.9±0.8 9.8±0.7
AcHYP 0.1% 7.8±0.9 7.9±1.0 8.4±0.9 8.8±0.8
AcHYP 0.05% 7.4±1.0 7.8±0.9 7.9±1.0 7.9±1.0
+コンドロイチン 0.05%
AcHYP:N—ァセチルヒドロキシプロリン 第 2 — 1表および第 2— 2表に示されるとおり'、 N—ァセチルヒ ドロキシ プロリンを 0.1%添加した場合、 27日目以降のいずれの日においても、 飼料中 に何も添加していない場合 （コントロール） に比べてスコアの低下が認めら れた。
飼料にコンドロイチン.を 0.1%添加した場合には、 コントロールに比べて 33 日目までは若干のスコアの低下が認められたが、 36日目以降はスコアの低下 はほとんど認められなかった。
一方、コンドロイチンと N—ァセチルヒ ドロキシプロリンを 0.05%ずつ飼料 中に添加した場合は、 コン トロールに比べて 27日目以降のいずれの日におい てもスコアの低下が認められた。該スコアの低下は、コンドロイチンを 0.1%、 または N—ァセチルヒ ドロキシプロリンを 0.1%それそれ単独で添加した場合 に比べて大きかった。 試驗例 3 ： 2型コラーゲン閗節 マウスにおける N—ァセチルヒ ドロキシプ 口リン、 グルコサミ ンおよびコンドロイチンの効粜
上記試験例 1 においてグルコサミンの代わりにグルコサミンおよびコン ドロイチンを用いて同様な実験を行った。
すなわち、 1回目の 2型コラーゲン投与の 21日後に、 2回目の 2型コラー ゲン投与として、 試験例 1 と同様に 2型コラーゲンと Freund' s complete adjuvantを等量ずつ混合しホモジナイザーでエマルション化した溶液を、 1 匹あたり 100 l皮内投与した。以上のようにしてマウスに関節炎を惹起した
1回目の 2型コラーゲン投与日からマウスに、 それぞれ、 コン トロールと して何も添加していない粉末飼料 CE-2、 N—ァセチルヒ ドロキシプロリン （ 第 3— 1表および第 3— 2表中では AcHYPと表記）を 0. 05%含有した粉末飼料 CE-2、 N—ァセチルヒ ドロキシプロリンを 0. 05%およびコンドロイチンを 0. 05%含有した粉末飼料 CE-2、 N—ァセチルヒドロキシプロリンを 0. 05%、 グ ルコサミンを 0. 05%およびコンドロイチンを 0. 05%含有した粉末飼料 CE- 2を それぞれマウスに摂取させた。 1回目の 2型コラーゲン投与から 24日目、 28 日目、 31日目、 35日目、 38日目、 および 42日目に、 関節炎の発症の程度を上 記試験例 1の指標に従ってスコアリングした。
各条件につき、 それそれ 2 0匹のマウスについて調べた。
結果を第 3— 1表および第 3— 2表に示す。第 3— 2表は第, 3 - 1表の続 きである。 表中の数字は各処理条件におけるスコアを示し、 平均値士標準誤 差 （N = 2 0 ) で示す。
なお、 表中で無処理は、 2型コラーゲンを投与してい ,ないことを、 コント ロールは、 飼料中に何も添加していない飼料を摂取させたことを示す。
第 3— 1表 各処理条件における関節炎のスコア
経過日数
処理
0 24 28 31 無処理 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 コントロール 0.0 ±0.0 0.2±0.1 5.7±0.6 9.5 ±0.7
AcHYP 0.05% 0.0 ±0.0 0.2±0.1 5.4±0.6 8.5 ±0.7 iンド n ' 1ン 0.05% 0.0 Ξ 0.0 0.2Ϊ0.Ϊ 4.5 Ξ 0.7 8.4Ξ(5.8
+グルコサミン 0.05%
AcHYP 0.05% 0.0 ±0.0 0.1 ±0.1 4.1 ±0.5 7.3 ±0.8
+ダルコサミン 0.05%
+コンドロイザ -ン 0.05%
AcHYP:N—ァセチルヒドロキシプロリン 第 3— 2表 各処理条件における関節炎のスコァ
(第 3— 1表のつづき） 経過日数
処
35 38 42
無処理 0.0±0.0 0.0 ±0.0 0.0±0.0 コントロール 9.7±0.7 9.8 ±0.7 10.2±0.7
AcHYP 0.05% 9.4±0.8 9.9±0.8 9.4±0.7 ンド Π 'チン 0.05% 王 δ.δ 9.7 Ξ '0.7 王 S.8
+グルコサミン 0.05%
AcHYP 0.05% 8.4±0.8 8.4±0.8 8.5 ±0.8
+グルコサミン 0.05%
+コンドロイチン 0.05%
AcHYP: Ν—ァセチルヒドロキシプロリン 第 3— 1表および第 3— 2表に示されるとおり、 N—ァセチルヒ ドロキシプ 口リンを 0. 05%添加した場合、および飼料にダルコサミン硫酸およびコンドロ イチンを 0. 05%ずつ添加した場合、 24日目以降のいずれの日においても、 飼料 中に何も添加していない場合 （コントロール） に比べてスコアの低下はほと んど認められなかった。
一方、 グルコサミンとコンドロイチンと N—ァセチルヒ ドロキシプロリン を 0. 05%ずつ飼料中に添加した場合は、コントロールに比べて 24日目以降のい ずれの日においてもスコアの低下が認められた。 試驗例 4 ： 2 ¾ίコラーゲン閲節 マウスにおける N—ァセチルヒ ドロキシプ 口 リ ンおよびグルコサミ ン +コン ドロイチンの効粜
試験例 1と同様に、 1回目の 2型コラーゲン投与の 21日後に、 2回目の 2 型コラーゲン投与として、 試験例 1と同様に 2型コラーゲンと Freund5 s complete adjuvantを等量ずつ混合しホモジナイザ一でエマルション化した 溶液を、 1匹あたり 100 z l皮内投与した。以上のようにしてマウスに関節炎を 惹起した。
1回目の 2型コラーゲン投与日から 28日目以降、 マウスに、 それぞれ、 コ ントロールとして何も添加していない粉末飼料 CE-2、 N—ァセチルヒドロキ シプロリン （第 4 一 1表および第 4— 2表中では AcHYPと表記） を 0. 1%含有し た粉末飼料 CE-2、 グルコサミンを 0. 1%含有した粉末飼料 CE-2、 N—ァセチル ヒドロキシプロリンを 0. 05%およびダルコサミンを 0.05%含有した粉末飼料 CE-2、 グルコサミンを 0. 05%およびコンドロイチンを 0. 05%含有した粉末飼料 CE - 2、 および N—ァセチルヒドロキシプロリンを 0. 05%、 ダルコサミンを 0. 025%ならびにコンドロイチンを 0. 025%含有した粉末飼料 CE- 2をそれそれマ ウスに摂取させた。 1回目の 2型コラーゲン投与から 28日目、 33日目、 36日目、 39日目、 および 42日目に、 関節炎の発症の程度を上記試験例 1の指標に従つ てスコアリングした。
各条件につき、 それそれ 1 0匹のマウスについて調べた。
結果を第 4— 1表および第 4一 2表に示す。 第 4一 2表は第 4一 1表の続 きである。 表中の数字は各処理条件におけるスコアを示し、 平均値士標準誤 差 （N = 1 0 ) で示す。
なお、 表中で無処理は、 2型コラーゲンを投与していないことを、 コント ロールは、 飼料中に何も添加していない飼料を摂取させることを示す。 第 4— 1表
経過日数
処理
0 28 33
無処理 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0 0.0 ±0.0
コントロ一ル 0.0 ±0.0 4.5 ±1.0 11.0±1.3
AcHYP 0.1% 0.0 ±0.0 4.3 ±0.9 9.8±1.0
グルコサミン 0.1% 0.0±0.0 4.3±0.9 9.8±1.2
AcHYP 0.05% 0.0 ±0.0 4.2±0.7 8.7±1.0
…―..士,グ.ルュ：± .ン ...Q..Q5%
グルコサミン 0.05% 0.0 ±0.0 4.3 ±1.3 9.3 ±1.3
+コンドロイチン 0.05%
AcHYP 0.05% 0.0 ±0.0 4.0±0.9 8.7±1.2
+グルコサミン 0.025%
+コンドロイチン ' 0.025%
AcHYP:N—ァセチルヒドロキシプロリン 第 4— 2表 各処理条件における関節炎のスコァ
- (第 4— 1表のつづき)
J過日数
処理 — — - ―
' 36 39 42
無処理 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 コントロール 11.4±1.4 11.8±1.3 11.5±1.4
AcHYP 0.1% 10.9 ±1.1 10.7±1.1 10.8±1.0
...:.^ k .5 ... 0:1% 10,1 + 1 1 10:4+1:0........10,6+1:0
AcHYP 0.05% 10.0±1.0 9.5±0.9 9.9± 1.0
.·...··· ±2.1k^.. .L^. D..Q5.%
グルコサミン 0.05% 10.0±1.4 10.9±1.3 10.7±1.2
+コンドロイチン 0.05%
" AcHYP 0.05% '""'· 9.2±1.4 9.4±1.4 9.7±1.3
+ダルコサミン 0.025%
+コンドロイチン 0.025%
AcHYP:N—ァセチルヒドロキシプロリン
第 4 一 1表および第 4— 2表に示されるとおり、 飼料中に N—ァセチルヒ ド ロキシプロリンを 0. 1%添加した場合、 およびグルコサミンを 0. 1%添加した場 合、 33日目以降のいずれの日においても、 コントロールに比べて若干のスコ ァの低下が認められた。 - 飼料中にグルコサミンおよびコンドロイチンを 0.05 %ずつ添加した場合、 33日目以降にはいずれの日においても、 コントロールに比べて若干のスコア の低下が認められた。
一方、 N—ァセチルヒ ドロキシプロリンを 0. 05 %ならびにダルコサミンを 0. 05%飼料中に添加した場合、 ならびに N—ァセチルヒ ドロキシプロリンを 0.05 %、 グルコサミンを 0. 025 %、 およびコンドロイチンを 0. 025%飼料中に添 加した場合は、 コントロールに比べて 33日目以降のいずれの日においてもコ ントロールに比べてスコアの低下が大きかった。 ， 以下、 本発明の実施例を示す。 昍》串施する めの暴 の形態
下記実施例中では特に断らない限り、 N—ァセチルヒ ドロキシプロリンは 協和発酵工業社製、 ダルコサミンは D-ダルコサミン硫酸 2 NaCl (ミヤコ化学 株式会社製） 、 コンドロイチンはコンドロイチン硫酸ナト リウム （マルハ化 学株式会社製） を用いた。 実施例 1
下記の第 5表に示した組成に従い成分を混合した後、打錠機（畑製作所製、 HT-AP15SS-U型） で打錠し、 直径 8mm、 重量 200mgの錠剤を製造する。 第 5表 組成 配合割合
(重量％)
N-ァセチルヒドロキシプロリン 20
ダルコサミン 10
乳糖 30
乳酸カルシウム 10
ステアリン酸マグネシゥム 25
炭酸カルシウム 5 実施例 2
下記の第 6表に示した組成に従い成分を混合した後、 打錠機 （畑製作所、 HT-AP15SS-U型） で打錠し、 直径 8mm、 重量 200mgの錠剤を製造した。
第 6表
配合割合
組成 (重量％)
N-ァセチルヒドロキシプロリン 20
グルコサミン 20
乳糖 20
乳酸カルシウム 10
ステアリン酸マグネシゥム 25
炭酸カルシウム 5 実施例 3
下記の第 7表に示した組成に従い成分を混合した後、 打錠機 （畑製作所、 HT-AP15SS-U型） で打錠し、 直径 8mm、 重量 200mgの錠剤を製造した。 第 7表
配合割合
^雷骨％)
N-ァセチルヒドロキシプロリン . 15
グルコサミン 15
コンドロイチン 15
乳糖組 15
成
乳酸カルシウム 10
ステアリン酸マグネシゥム 25
炭酸カルシウム 5 実施例 4 下記の第 8表に示した組成に従い成分を混合した後、 打錠機 （畑製作所、 HT-AP15SS-U型） で打錠し、 直径 8mm、 重量 200mgの錠剤を製造した。 第 8表
配合割合
組成 (重量％)
N-ァセチルヒドロキシプロリン 20
コンドロイチン 20
乳糖 20
乳酸カルシウム 10
ステアリン酸マグネシゥム 25
炭酸カルシウム _ —5
実施例 5
下記の第 9表に示した組成に従い ドッグフ一ドを製造する
第 9表
配合割合
組成
N -ァセチルヒドロキシプロリン 0.5 ダルコサミン 0.5 ミートミール 35.0 コーンスタ^チ 40.0 チキンエキス 5.0 酵母エキス 5.0 植物油脂 5.0 乳酸カルシウム 1.0 塩化ナトリウム 1.0 リン酸水素ナトリウム 0.5 炭酸マグネシウム 0.5 硫酸鉄 0.1 ビタミン 0.0005
ビタミン B2 0.0005
ビタミン E 0.001
ナイァシン 0.005
ビタミン A 2000IU ビタミン D 150IU 水分 6.3― 実施例 6
下記の第 1 0表に示した配合により飲料を製造する。
第 1 0表
組成 配合 (g)
N -ァセチルヒドロキシプロリン 30
コンドロイチン 10
パインデックス # 3 (松谷化学社製） 49
ピロリン酸第 2鉄 （鉄源） 0.1 ホスカル E F 1.0
(カルシウム源： 日興：
ビタミンミックス (メルク社製) 1.0 上記配合物 20gを水 180mlに分散させて飲料にする。 実施例 7
下記の第 1 1表に示した配合により清涼飲料水 （10本分） を製造する 第 1 1表
組成 配合 （g )
ァセチルヒドロキシプロリン 30
コンドロイチン 10
ビタミン C 1
ビタミン B 1 0.005 ビ夕ミン B 2 0.01
ビタミン B 6 0.025
150
クェン酸 3
U 1 水にて 1000mlとする。 実施例 8
下記の第 1 2表に示した配合したものを水 1000mlにて溶出し、 茶飲料 1000mlを製造する。
第 1 ^
日成 配合 （g )
Ν -ァセチルヒドロキシプロリン 30
コンドロイチン 10
糸茱 15 実施例 9
下記の第 3表に示した配合で常法によりクツキ一（30個分）を製造する
第 1 3表 組成 配合. (g)
N-ァセチルヒドロキシプロリン 10
ダルコサミン 10
コンドロイチン 10
薄力粉 100
澱粉 74
水 14
■ Si* - ： 小さじ 2
小さじ 1/2
卵 1個
バター 80g
牛乳 大さじ 2 ハチミヅ 実施例 1 0
下記の第 1 4表に示した配合で常法により食パン （4斤分） を製造する 第 1 4表 組成 配合 (g)
N-ァセチルヒドロキシプロリン 15
ダルコサミン 15
強力粉 1000
砂糖 50
+& 0
脱脂粉乳 20
ショートニング 60
イースト （生） 30
イーストフード 1
水 650
実施例 1 1
下記の第 1 5表に示した配合で常法によりチューインガム （30個分） を製 造する。 第 1 5表
組成 配合 (g)
N-ァセチルヒドロキシプロリン 1
グルコサミン 1
ガムベース 25
砂糖 63
水飴 10
香料 1 実施例 1 2
下記の第 1 6表に示した配合で常法によりキャンデー （20個分） を製造す る。
第 1 6表
組成 配合 (g)
N -ァセチルヒドロキシプロリン 1
グルコサミン 1
砂糖 80
水飴 20
香料 0.1 実施例 1 3
下記の第 1 7表に示した配合で常法によりマーマレードを製造する
第 1 7表
組成 配合 igl
N-ァセチルヒドロキシプロリン 5
コンドロイチン 5
夏みかんの皮 500
砂糖 200
夏みかんの果汁 1個分 実施例 1 4
下記の第 1 8表に示した処方で下記の方法によりハードカプセル剤 （ 1力 プセルあたり 360mg) を製造する。 第 1 8表
N -ァセチルヒドロキシプロリン 250
ダルコサミン 250
乳糖 60
コーンスターチ 30
ヒドロキシプロピルセル''口一ス —20
組
N—ァセチルヒ ドロ'キシプロ成リン 250mg、 グルコサミン 250mgに乳糖 60mg およびコーンスターチ 30mgを添加して混合し、 これにヒ ドロキシプロピルセ ルロース 20mgの水溶液を添加して練合する。 次いで、 押し出し造粒機を用い て、 常法により顆粒を製造する。 この顆粒をゼラチンハードカプセルに充填 することによ.り、 ハードカプセル剤を製造する。 実施例 1 5
下記の第 1 9表に示した処方で下記の方法によりソフ トカプセル剤 （ 1力 プセルあたり 170mg) を製造する。
第 1 9表
組成 配合 （mg)
N -ァセチルヒドロキシプロリン 25
グルコサミン 25
大豆油 120
大豆油 120mgに N—ァセチルヒ ドロキシプロリン 25mgおよびダルコサミン
25mgを添加して混合する。 次いで、 ロータリ一 · ダイズ式自動成型機を用い て、 常法に従い、 ソフ トカプセルに充填することにより、 ソフ トカプセル剤 を製造する。 ， 実施例 1 6
下記の第 2 0表に示した組成に従い成分を混合した後、 打錠機 （畑製作所 製、 HT-AP15SS-U型） で打錠し、 直径 8mm、 重量 200mgの錠剤を製造する。 第 2 0表 組成 配合割合
N-ァセチルヒドロキシプロリン 20
乳糖 40
乳酸カルシウム 10
ステアリン酸マグネシウム 25
炭酸カルシウム 5
—方、 下記の第 2 1表に示した組成に従い成分を混合した後、 打錠機 （畑 製作所製、 HT-AP15SS-U型） で打錠し、 直径 8mm、 重量 200mgの錠剤を製造 する。
Figure imgf000032_0001
組成 配合割合 ダルコサミン 20
乳糖 40
乳酸カルシウム 10
ステアリン酸マグネシゥム 25
炭酸カルシウム 5 さらに、下記の第 2 2表に示した組成に従い成分を混合した後、打錠機（畑 製作所製、 HT-AP15SS-U型） で打錠し、 直径 8mm、 重量 200mgの錠剤を製造 する。 一 _ _第2 2表 組成 配合割合 コンドロイチン 20
乳 *■ 40
乳酸カルシウム 10
ステアリン酸マグネシゥム 25
炭酸カルシウム 5 これらの錠剤を、 それ'それ別々のプラスチック容器にシリカゲルと共に詰 めて密封する。 これらのプラスチック容器を同一の紙箱に同封する。 龍 卜の禾 II用 τ能' I、牛
本発明により、 関節炎の予防または治療に効果を有する医薬、 飲食品、 食 品添加剤、 動物用飼料および飼料添加剤、 ならびにこれらを用いるヒ トまた は非ヒト動物の関節炎の予防方法または治療方法を提供することができる。

Claims

譜 の節開'
1. ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびに アミノ糖もしくはその塩および Zまたはグリコサミノグリカンもしくはその 塩を含有する医薬。
2. ヒ ドロキシプロリンが、 シス一 4ーヒ ドロキシ一 L一プロリン、 シ ス一 4ーヒ ドロキシー D—プロ リン、シス一 3—ヒ ドロキシー L—プロリン、 シス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロリン、 トランス一 4ーヒ ドロキシー Lープ 口リン、 トランス一 4ーヒ ドロキシー D—プロリン、 トランス一 3—ヒ ドロ キシ一 L—プロリンおよびトランス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロリンからな る群より選ばれるヒ ドロキシプロリンである請求項 1記載の医薬。
3. ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体のァシル部分が、 炭素数 2〜 2 3のァシルである請求項 1 または 2記載の医薬。
4. ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体が N—ァセチルヒ ドロキ シプロリンである請求項 1〜 3いずれか 1項に記載の医薬。
5. ァミノ糖が、 グルコサミンまたはその塩である請求項 1〜4いずれ か 1項に記載の医薬。
6. グリコサミノグリカンが、 コンドロイチン硫酸またはその塩である 請求項 1 ~ 5いずれか 1項に記載の医薬。
7. 医薬が、 関節炎の予防または治療のための医薬である請求項 1〜 6 いずれか 1項に記載の医薬。
8. 関節炎が、 慢性関節リウマチである請求項 7記載の医薬。
9. ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびに アミノ糖もしくはその塩および Zまたはグリコサミノグリカンもしくはその 塩を含有する飲食品または動物用飼料。
10. ヒ ドロキシプロリンが、 シス一 4—ヒ ドロキシ一 L—プロリン、 シス一 4—ヒ ドロキシ一 D—プロリン、 シス一 3—ヒ ドロキシ _ L—プロリ ン、 シス一 3—ヒ ドロキシー D—プロリン、 トランス一 4—ヒ ドロキシ一 L 一プロリン、 トランス一 4ーヒ ドロキシ一 D—プロリン、 トランス一 3—ヒ ドロキシ一 L—プロリンおよびトランス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロリンか らなる群より選ばれるヒ ドロキシプロリンである請求項 9記載の飲食品また は動物用飼料。
11. ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体のァシル部分が、 炭素 数 2〜 2 3のァシルである請求項 9または 1 0記載の飲食品または動物用飼 料。
12. ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体が N—ァセチルヒ ド口 キシプロリンである請求項 9〜 1 1いずれか 1項に記載の飲食品または動物 用 料。
13. ァミノ糖が、 ダルコサミンまたはその塩である請求項 9〜 1 2い ずれか 1項に記載の飲食品または動物用飼料。
14. グリコサミノグリカンが、 コンドロイチン硫酸またはその塩であ る請求項 9〜 1 3いずれか 1項に記載の飲食品または動物用飼料。
15. ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならび にァミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリカンもしくはそ の塩を含有する食品添加剤または飼料添加剤。 .
16. ヒ ドロキシプロ リンが、 シス一 4ーヒ ドロキシー L—プロリン、 シス一 4—ヒ ドロキシー D—プロリン、 シス一 3—ヒ ドロキシ一 L—プロリ ン、 シス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロリン、 トランス一 4ーヒ ドロキシ一 L —プロリン、 トランス一 4—ヒ ドロキシ一 D—プロリン、 トランス一 3—ヒ ドロキシ一 L一プロリンおよびトランス一 3—ヒ ドロキシ一 D—プロリンか らなる群より選ばれるヒ ドロキシプロリンである請求項 1 5記載の食品添加 剤または飼料添加剤。
17. ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体のァシル部分が、 炭素 数 2〜 2 3のァシルである請求項 1 5または 1 6記載の食品添加剤または飼 料添加剤。
18. ヒ ドロキシプロ リンの N—ァシル化誘導体が N—ァセチルヒ ドロ _キシプロリンである請求項 1 5〜 1 7いずれか 1項に記載の食品添加剤また は飼料添加剤。
19. ァミノ糖が、 ダルコサミンまたはその塩である請求項 1 5〜 1 8 いずれか 1項に記載の食品添加剤または飼料添加剤。
20. グリコサミノグリカンが、 コンドロイチン硫酸またはその塩であ る請求項 1 5〜 1 9いずれか 1項に記載の食品添加剤または飼料添加剤。
21. 関節炎の予防剤または治療剤の製造のためのヒ ドロキシプロリン の N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびにアミノ糖もしくはその塩およ び/またはグリコサミノグリカンもしくはその塩の使用。
22. ヒ ドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体またはその塩、 ならびに アミノ糖もしくはその塩および/またはグリコサミノグリカンもしくはその 塩を投与することを特徴とするヒ トまたは非ヒ ト動物の関節炎の予防方法ま たは治療方法。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1559425A1 (en) * 2002-11-01 2005-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Peroral preparation for prevention of or treatment for atopic dermatitis
WO2006033355A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 皮膚の乾燥予防または改善用経口剤
JP2006521296A (ja) * 2003-03-27 2006-09-21 中国人民解放▲軍▼第三▲軍▼医大学 自己免疫反応に関係した局所性病変または全身性症状の処置におけるｎ−アセチル−ｄ−グルコサミンの使用
JP2008120716A (ja) * 2006-11-10 2008-05-29 Eisai Food Chemical Kk 抗炎症剤
JP2009084234A (ja) * 2007-10-01 2009-04-23 Suntory Ltd 異味成分を含有する速崩壊性顆粒の製造方法
JP2013252093A (ja) * 2012-06-07 2013-12-19 Nippon Menaade Keshohin Kk 幹細胞から中胚葉系細胞、内胚葉系細胞又は中内胚葉細胞への分化誘導剤
KR101775662B1 (ko) 2017-01-25 2017-09-19 주식회사 구펍 기능성 사료 조성물 및 그 제조 방법

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1354584A4 (en) * 2001-01-05 2004-06-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk ARTHRITIS PROPHYLACTIC AGENTS
EP1547594A4 (en) * 2002-09-30 2007-08-29 Kyowa Hakko Kogyo Kk PREVENTION OR TREATMENT OF DECUBITUS HORNS
DK200301128A (da) 2003-08-05 2005-02-06 Thomsen Joern Oddershede Tilskudspræparat
ITMI20032614A1 (it) * 2003-12-30 2005-06-30 Altergon Sa Nuova composizione comprendente cs
WO2006046690A1 (ja) * 2004-10-28 2006-05-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 口腔用組成物
FR2879075B1 (fr) * 2004-12-15 2007-01-19 Adisseo France Sas Soc Par Act Procede de preparation de granules de principe actif hydrophile par extrusion
FR2879074B1 (fr) * 2004-12-15 2007-08-03 Adisseo France Sas Soc Par Act Granules de principe actif hydrophile
US20060228431A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Eben David J Nutriceutical tea
BRPI0612802A2 (pt) * 2005-07-07 2010-11-30 Farnam Co Inc composições farmacêuticas de liberação sustentada para medicamentos extremamente hidrossolúveis
JP4975751B2 (ja) * 2005-10-13 2012-07-11 グ、ジェニファー、エル． ミネラル・コラーゲン・キレートおよびその製造方法と使用方法
EP2946779A1 (en) 2007-02-22 2015-11-25 Beiersdorf AG Cosmetic and pharmaceutical applications of n-acetylhydroxyproline
US20090209486A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Roger Wayne Brown Compositions of carbohydrates as dietary supplements
US20090209487A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Roger Wayne Brown Compositions of carbohydrates as dietary supplements
US20090311238A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Crandall Wilson T Topical composition and treatment method for cartilage damage
US8916612B2 (en) 2008-09-11 2014-12-23 Gad Gilad Agmatine containing dietary supplements, nutraceuticals, and foods
WO2010030470A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Gilad Gad M Agmatine containing dietary supplements, nutraceuticals, and foods
BE1019135A5 (nl) * 2010-01-08 2012-03-06 Lab Smeets Nv Voedingssupplement bevattende glucosamine.
DE102011107854A1 (de) * 2011-07-01 2013-01-03 Stefanie Alber Futtermittel

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994022453A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Nutramax Laboratories, Inc. Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue
WO2000040217A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Yugenic Limited Partnership Topical composition comprising n-acetylaldosamines or n-acetylamino acids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4727M (fr) * 1965-11-04 1967-02-06 Tecpan Sa La l.hydroxyproline et ses associations médicamenteuses dans le traitement des maladies rhumatismales.
FR2770777B1 (fr) * 1997-11-10 2000-02-25 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Composition synergique associant de l'acs et/ou de l'adn a de l'hydroxyproline ainsi que leurs applications en nutritherapie et en cosmetologie
DK1083929T3 (da) 1998-06-05 2007-06-11 Nutramax Lab Inc Anvendelse af anabolske stoffer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994022453A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Nutramax Laboratories, Inc. Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue
WO2000040217A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Yugenic Limited Partnership Topical composition comprising n-acetylaldosamines or n-acetylamino acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAZIERES B. ET AL.: "Effects of N-acetyl hydroxyproline (oxaceprol) on an experimental post-contusive model of osteoarthritis. A pathological study", JOURNAL OF DRUG DEVELOPMENT, vol. 3, no. 3, 1990, pages 135 - 142, XP002950166 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1559425A1 (en) * 2002-11-01 2005-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Peroral preparation for prevention of or treatment for atopic dermatitis
EP1559425A4 (en) * 2002-11-01 2007-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk PERORAL PREPARATION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS
JP2006521296A (ja) * 2003-03-27 2006-09-21 中国人民解放▲軍▼第三▲軍▼医大学 自己免疫反応に関係した局所性病変または全身性症状の処置におけるｎ−アセチル−ｄ−グルコサミンの使用
WO2006033355A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 皮膚の乾燥予防または改善用経口剤
EP1795191A1 (en) * 2004-09-21 2007-06-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Oral pharmaceutical for dry skin prevention or remedy
EP1795191A4 (en) * 2004-09-21 2007-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk ORAL PHARMACEUTICAL DRUG FOR THE PREVENTION OF DRY OR REMEDY SKIN
JP2008120716A (ja) * 2006-11-10 2008-05-29 Eisai Food Chemical Kk 抗炎症剤
JP2009084234A (ja) * 2007-10-01 2009-04-23 Suntory Ltd 異味成分を含有する速崩壊性顆粒の製造方法
JP2013252093A (ja) * 2012-06-07 2013-12-19 Nippon Menaade Keshohin Kk 幹細胞から中胚葉系細胞、内胚葉系細胞又は中内胚葉細胞への分化誘導剤
KR101775662B1 (ko) 2017-01-25 2017-09-19 주식회사 구펍 기능성 사료 조성물 및 그 제조 방법

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