WO2002053547A1 - Derives d'acide alcanoique, procede de production et utilisation correspondants - Google Patents

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Tsuyoshi Maekawa
Nobuyuki Takakura
Hiroyuki Odaka
Hiroyuki Kimura
Tatsuya Ito
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention has excellent pharmaceutical effects such as hypoglycemic effect and blood lipid lowering effect, and is useful as a preventive and therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, inflammatory diseases, arteriosclerosis, etc.
  • New arnic acid derivative and a method for producing the same are excellent pharmaceutical effects such as hypoglycemic effect and blood lipid lowering effect, and is useful as a preventive and therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, inflammatory diseases, arteriosclerosis, etc.
  • New arnic acid derivative and a method for producing the same are excellent pharmaceutical effects such as hypoglycemic effect and blood lipid lowering effect, and is useful as a preventive and therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, inflammatory diseases, arteriosclerosis, etc.
  • the present invention relates to a preventive / therapeutic agent for diabetes, hyper-JJ umperemia, impaired glucose tolerance, etc., comprising a novel alkanoic acid derivative.
  • the present invention relates to a retinoid-related receptor function regulator, an insulin resistance improver, and the like, comprising a novel alkanoic acid derivative.
  • alkanoic acid derivatives compounds described in the following documents are known.
  • WO 00/64876 includes, as a PPAR ligand receptor binding agent,
  • WO 92/20350 discloses that as a substance capable of mimicking the action of a bioactive natural polymer, a compound represented by the formula: Mi_ (Mn) n—Mt [where n is a number from 2 to about 50; Mn and Mt each
  • WO 99/58510 includes, as substances having a blood glucose and blood lipid lowering action, [In the formula, R 1 is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; X is a bond, etc .; n is an integer of 1 to 3; Y is an oxygen atom, etc. ; Ring A Is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents; p is an integer of 1 to 8; R 2 is a hydrogen atom or the like; q ′ is an integer of 0 to 6; Or 1; R 3 represents a hydroxyl group, etc .; R 4 and R 5 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, etc.].
  • Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is a member of the nuclear hormone receptor superfamily, represented by steroid hormone receptors and thyroid hormone receptors, and is involved in the very early stages of adipocyte differentiation. Its expression is induced and plays an important role in adipocyte differentiation as trout. PPARa forms a dimer with the retinoid X receptor (RXR) by binding to ligand, and directly controls (activates) transcription efficiency by binding to the responsive site of the target gene in the nucleus. I have.
  • RXR retinoid X receptor
  • Pros evening prostaglandin J 2 could be an endogenous ligand of PPAR ⁇ , further represented by thiazolidinedione derivatives
  • Insulin sensitivity enhancers have the ligand activity of PPARa, and its strength and blood glucose lowering action or the action of promoting fat cell division were found to be parallel [Cell, 83, 803 (1995). Year); The Journal of Biological Chemistry
  • PPARa is expressed in cultured cells derived from human liposarcoma and its growth is stopped by the addition of PPARa ligand [Procedures of the National Academy of Sciences] (Proceedings of The National Academy of Siences of The United States of America), Vol. 94, p.
  • a novel drug with superior properties as a medicament such as being useful as a prophylactic and therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, inflammatory diseases, arteriosclerosis, etc., and having few side effects.
  • a dagger There is a demand for the development of a dagger.
  • An object of the present invention is to provide an alnic acid derivative useful as an agent for preventing or treating diabetes, hyperlipidemia, impaired glucose tolerance and the like, and a method for producing the same.
  • the present invention relates to the following (1) to (32).
  • R 1 represents a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —CO—, _CS—, -C 4 (OR 5 ) —or one NR 6 — (R 4 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, R 5 is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 6 is a protecting group for a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group);
  • Q represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms
  • Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, —SO—, —S0 2 —, — NR 7 —, -CONR 7 — or one NR 7 CO— (R 7 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon Or a protecting group for an amino group).
  • Ring A is an aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
  • Z is one (CH 2 ) n—Z 1 — or one Z 1 — (CH 2 ) n — (n is an integer of 1 to 8, and Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, — SO—, —S0 2 — Or —NR 16 — (R 16 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)).
  • Ring B is a pyridine ring, a benzene ring or a naphthylene ring, each of which may further have 1 to 3 substituents;
  • U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one SO- or _S0 2 - a; W is a divalent carbon dihydrogen group having 1 to 20 carbon atoms;
  • R 3 represents one OR 8 (R 8 represents a hydrogen atom or a hydrogen atom which may be substituted) or — NR 9 R 1Q (R 9 and R 1Q are the same or different and represent a hydrogen atom, Represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group, or: R 9 and: R 1Q may be bonded to be substituted. (Which may form a good ring):
  • Ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents
  • U represents a bond; or a salt thereof.
  • Q is an alkylene or c 2 _ 6 alkenylene above (1) compound of m.
  • n is an integer of 1 to 3
  • Z 1 is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • W is - 6 alkylene or C 2 - 6 alkenylene and above (1) Symbol placement of the compound.
  • (12 is, 1) having 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group and an amino group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms; An optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;
  • X is a bond or — NR 6 — and R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • Q is C 6 alkylene or C 2 one 6 alkenylene
  • Y is a bond, an oxygen atom or one NR 7 —, and R 7 is a protecting group for an amino group; and ring A is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, A benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms, which may further have 1 to 3 substituents each selected from an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms and a halogen atom, or 5- or 6-membered aromatic heterocycle; Z is one (CH 2 ) n—Z 1 — or one Z 1 — (CH 2 ) n — and n is an integer of 1 to 3; Z 1 is oxygen Atoms or sulfur atoms;
  • Ring B is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, A pyridine ring or naphthylene which may further have 1 to 3 substituents selected from an xyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms and a halogen atom; ring;
  • U is a bond or an oxygen atom
  • W is C I 6 alkylene or C 2 - 6 alkenylene
  • R 3 is —OR 8
  • R 8 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • a prophylactic / therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • An agent for preventing or treating hyperlipidemia comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • a retinoid-related receptor comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • An insulin sensitizer comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • a method for treating diabetes in a mammal which comprises administering the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof to a mammal.
  • a method for treating hyperlipidemia in a mammal which comprises administering the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof to a mammal.
  • a method for treating glucose intolerance in a mammal which comprises administering the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof to a mammal.
  • R 1 represents a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —CO—, —CS—, —CR 4 (OR 5 ) —or— NR 6 _ (R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R 6 represents a hydrogen atom, a protecting group for an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group);
  • Q represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms
  • Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, —SO—, one S0 2 —, — NR 7 —, -CONR
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or a protecting group for an amino group
  • Ring A is an aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
  • Z is one (CH 2 ) n — Z 1 — or one Z 1 — (CH 2 ) n — (n is an integer of 1 to 8, and Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, one SO—, one S0 2 — Or —NR 16 — (R 16 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)).
  • Ring B is a pyridine ring, a benzene ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents;
  • U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one SO- or a S0 2 - and;
  • W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
  • R 1 represents a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one CO—, —CS—, —CR 4 (OR 5 ) —or—NR 6 — (R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted R 5 represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 5 represents a protecting group for a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group);
  • Q represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms
  • Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, One SO-, -S0 2 -, one NR 7 -, - CONR 7 - or - NR 7 CO- (R 7 is a hydrogen atom, an optionally substituted Sumyi A protecting group for a dangling hydrogen group or an amino group);
  • Ring A is an aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
  • Z is one (CH 2 ) n — Z 1 — or one Z 1 — (CH 2 ) n- (n is an integer of 1 to 8, and Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, —SO—, —S0 2 — Or — NR 16 — (R 16 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted));
  • Ring B is a pyridine ring, a benzene ring or a naphthylene ring, each of which may further have 1 to 3 substituents;
  • U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one SO- or _S0 2 - a;
  • W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
  • R 1 represents a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one CO—, —CS—, —CR 4 (OR 5 ) —or _NR 6 — (R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted R 5 represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 6 represents a protecting group for a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group);
  • Q represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms
  • Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, one SO—, one S ⁇ 2 —, — NR 7 —, one CONR — or one NR 7 CO— (R 7 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon Or a protecting group for an amino group).
  • Ring A is an aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
  • Z is one (CH 2 ) n — Z 1 — or one Z 1 — (CH 2 ) n- (n is an integer of 1 to 8,
  • Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, - S_ ⁇ one, - S0 2 - or - NR 16 - a (R 16 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group),);
  • Ring B is a pyridine ring which may further have 1 to 3 substituents, A zen ring or a naphthylene ring;
  • U represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, — SO— or one so 2 —;
  • W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
  • ⁇ B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents
  • U represents a bond; or a salt thereof.
  • R 1 represents a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —CO—, —CS—, —CR 4 (OR 5 ) —or—NR 6 — (R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R 6 represents a hydrogen atom, a protecting group for an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group);
  • Q represents a divalent carbon dihydrogen group having 1 to 20 carbon atoms
  • Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, - SO-, one S0 2 -, - NR 7 - , -CONR 7 - or a NR 7 CO- (R 7 is a hydrogen atom, an optionally substituted Sumyi A protecting group for a dangling hydrogen group or an amino group);
  • Ring A is an aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
  • Z is — (CH 2 ) n — Z 1 — or one Z 1 — (CH 2 ) n- (n is an integer of 1 to 8, and Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, — SO—, —S0 2 — Or —NR 16 — (R 16 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)).
  • Ring B is a pyridine ring, a benzene ring or a naphthylene ring, each of which may further have 1 to 3 substituents;
  • U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one SO- or a S0 2 - and;
  • W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
  • Ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents
  • U represents a bond; or a salt thereof.
  • the “5-membered aromatic heterocyclic group” in the “optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group” for R 1 may be, for example, a ring-constituting atom other than a carbon atom And a 5-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group may be condensed with a 6-membered heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms (eg, a pyridine ring), a benzene ring, or the like. Included in the definition of 1 .
  • “5-membered monocyclic aromatic heterocyclic group” examples include furyl (2-furyl, 3-furyl), phenyl (2-phenyl, 3-phenyl), pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl) , 3-pyrrolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isosazolyl) , 5-isoxoazolyl), isothiazolyl (3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxo) Sazolyl, 5-oxazolyl, oxo)
  • the 5-membered aromatic heterocyclic group represented by R 1 is preferably oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl or the like, more preferably oxazolyl, thiazolyl, triazolyl or the like.
  • the “5-membered aromatic heterocyclic group” represented by R 1 may have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include “halogen atom”, “nitro group”, and “optionally substituted aliphatic hydrocarbon”. Group, an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, An optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted And a carboxyl group which may be esterified or amidated.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine and chlorine being preferred.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group in the "optionally substituted aliphatic carbon group” include a linear or branched aliphatic carbon group having 1 to 15 carbon atoms, for example, Examples thereof include an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • alkyl group examples include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1- Examples include ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 21-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1- Examples include ethylprop
  • alkenyl group examples include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2- Butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, .1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-13-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl , 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like.
  • alkynyl group examples include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, and 2-pentynyl. , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-1 heptynyl, 1.octynyl, etc. .
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group in the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, for example, a cycloalkyl group, Examples thereof include a cycloalkenyl group and a cycloalkadienyl group.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, Bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like.
  • cycloalkenyl group examples include a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopentene-111 ⁇ T-l, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-1-y And 3-cyclohexene-1-yl.
  • cycloalkadienyl group examples include a cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms, for example, 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexene-1-yl, 2,2 5-cyclohexadiene 1-yl and the like.
  • aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (ie, an aryl group such as phenyl, naphthyl, Examples include anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenyl and the like, with phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl being preferred.
  • aromatic heterocyclic group in the "optionally substituted aromatic heterocyclic group” includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon as ring-constituting atoms. And a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic cyclic group.
  • Preferred examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include furyl, 'chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, imidazolyl, villazolyl, oxaziazolyl (1,2,3-oxaziazolyl, 1,2 , 4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl), flazanil, thiadiazolyl (1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl , 3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
  • bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group examples include benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , Benzothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, Noxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, hi-carbodilyl,?
  • non-aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” examples include, for example, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And a non-aromatic heterocyclic group having 2 to 10 carbon atoms.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxilanyl, azetidinyl, oxenilyl, cedinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, morpholino, and morpholino. And the like.
  • non-aromatic heterocyclic group which may be substituted includes, for example, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) which may have 1 to 3 carbon atoms.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • 6 alkyl groups 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, which may be substituted by
  • An aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms ie, aryl group
  • aryl group eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • an aromatic heterocyclic group eg, phenyl, frill, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.
  • non-aromatic Tribe complex Group eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.
  • aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms, amino group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or 2 to 8 carbon
  • thiol group 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, odor , Iodine, etc.) which may be substituted with 1 to 6 carbon atoms, alkylthio group, 7 to 9 carbon atoms, aralkylthio group, 6 to 14 carbon atoms, arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.) , A sulfo group, a cyano group, an azide group, a nitro group, a nitroso group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like.
  • the number of substitution groups is, for example, 1 to 3.
  • Examples of the hydrocarbon group represented by R 11 or R 12 include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group, an araliphatic hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. And a hydrogen group. These hydrocarbon groups preferably have 1 to 15 carbon atoms.
  • examples of the aliphatic carbon hydride, the aliphatic carbon hydride, and the aromatic carbon hydride include those exemplified as the substituent in R 1 .
  • alicyclic-aliphatic hydrocarbon group examples include those in which the alicyclic hydrocarbon group is bonded to an aliphatic hydrocarbon group (eg, a cycloalkyl-alkyl group, a cycloalkenyl-alkyl group, etc.). Of these, an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group having 4 to 9 carbon atoms is preferred.
  • Preferred examples of the alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group include cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, Cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl and the like.
  • araliphatic hydrocarbon group examples include araliphatic hydrocarbon groups having 7 to 13 carbon atoms (eg, aralkyl groups having 7 to 13 carbon atoms, arylalkenyl groups having 8 to 13 carbon atoms, etc.). ).
  • Preferred examples of the araliphatic hydrocarbon group include phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms such as benzyl, phenyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 3-phenylpropyl; Naphthylalkyl having 11 to 13 carbon atoms such as 1-naphthylmethyl, 1-naphthylethyl, 1-naphthylmethyl, and naphthylethyl; phenylalkenyl having 8 to 10 carbon atoms such as styryl; 2-(2— And naphthyl alkenyl having 12 to 13 carbon atoms such as naphthyl vinyl).
  • Sumyi ⁇ containing group represented by R 1 1 or R 1 2 is preferably ⁇ alkyl group 0 1 1 -C, alkenyl group having 1 0 2 carbon atoms, a cycloalkyl group having 1 0 C 3 -C And a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and the like.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group represented by R 11 or R 12 include, for example, a ring-containing atom containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. Examples thereof include a membered monocyclic aromatic heterocyclic group or a fused ring group thereof. Examples of the fused ring group include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms (eg, pyridine), a benzene ring or a single sulfur atom. And a group condensed with a 5-membered ring.
  • aromatic heterocyclic group examples include pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (3- Pyridazinyl, 4-pyridazinyl), virazinyl (2-pyrazinyl), pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl) Imidazolyl), pyrazolyl (1-birazolyl, 3-birazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isosazozolyl), isothiazolyl (3_isothiazolyl, 4-isothiazo
  • acetyl group examples include, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, Crotonyl, 2-cyclohexene force Luponyl, benzoyl, nicotinol, isonicotinoyl and the like.
  • the acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, Bromine, optionally substituted alkyl group, etc.) iodine, one to three C androgenic atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, substituted one may 6 alkoxy group such as iodine), a halogen atom ( For example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, hydroxy, amino and the like.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, Bromine, optionally substituted alkyl group, etc.
  • C androgenic atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, substituted one may 6 alkoxy group such as iodine
  • a halogen atom For example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the ⁇ amino group which may be substituted '' includes, for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and a carbon atom having 3 to 10 carbon atoms.
  • Examples thereof include an amino group which may be mono- or di-substituted by a cycloalkenyl group having 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms or an acyl group having 1 to 13 carbon atoms. Examples of these groups include those exemplified as the substituent for R 1 .
  • the C 1 to C 13 acyl group is preferably a C 2 to C 10 aryloxy group, a C 7 to C 13 arylcarbonyl group, or the like.
  • substituted amino group examples include methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, dibutylamino, diarylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl-1N-phenylamino and the like. Is mentioned.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms. And a hydroxy group which may be substituted with a C1 to C13 acyl group or a C6 to C14 aryl group.
  • Examples of the alkyl group, alkenyl group, acyl group and aryl group include those exemplified as the substituent for R 1 .
  • the "Ararukiru group having 1 3 C 7 carbon atoms" include those exemplified as the hydrocarbon group represented by R 1 1 and R 1 2.
  • substituents which the aforementioned alkyl group, alkenyl group, aralkyl group, acyl group and aryl group may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a carbon atom of 1 Or 3 alkoxy groups.
  • the number of substituents is, for example, 1 or 2.
  • Examples of the substituted hydroxy group include, for example, an optionally substituted alcohol Examples thereof include a xy group, an alkenyloxy group, an aralkyloxy group, an acryloxy group, and an aryloxy group.
  • alkoxy group examples include an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy and neopentyloxy. Hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • alkenyloxy group examples include an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, such as allyl, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 2-cyclopentenylmethoxy, 2-cyclohexenylmethoxy and the like.
  • Ararukiruokishi group C 7 carbons 1 0 Ararukiruoki shea groups, for example phenyl - C DOO 4 Arukiruokishi (eg, Benjiruokishi, etc. phenethyl Okishi) and the like.
  • acyloxy group examples include an alkoxy group having 2 to 13 carbon atoms, and more preferably an alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, etc.). ) And the like.
  • aryloxy group include an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenoxy and naphthyloxy.
  • alkoxy group, alkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group and aryloxy group may have one or two substituents at substitutable positions.
  • substituents include a nitrogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) And a C 6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, an amino group, and the like.
  • the substituted aryloxy group includes, for example, 4-chlorophenoxy, 2-methoxyphenoxy and the like.
  • Examples of the “optionally substituted thiol group” include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, and a carbon atom having 2 carbon atoms. Or 13 acyl groups, 6 to 14 carbon aryl groups, And thiol groups which may be substituted with a loaryl group.
  • Examples of the alkyl group, cycloalkyl group, acyl group and aryl group include those exemplified above as the substituent for R 1 .
  • Examples of the aralkyl group include those exemplified as the hydrocarbon groups represented by R 11 and R 12 .
  • heteroaryl group examples include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, etc.), i.midazolyl (eg, 2-imidazolyl, etc.), triazolyl (eg, 1,2,4-triazolyl).
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, etc.
  • i.midazolyl eg, 2-imidazolyl, etc.
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazolyl
  • One-l-one 5-yl One-l-one 5-yl).
  • Examples of the substituted thiol group include an alkylthio, a cycloalkylthio, an aralkylthio, an acylthio, an arylthio, and a heteroarylthio.
  • Preferable examples of the alkylthio group include an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentyl.
  • cycloalkylthio group examples include a cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
  • Ararukiruchio group Ararukiruchio group having 1 0 having 7 to carbon atoms, for example phenyl-C Bok 4 Arukiruchio (eg, Penjiruchio, Fuenechiruchio etc.) and the like.
  • acylthio group examples include an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, and more preferably an alkanoylthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.).
  • arylthio group examples include an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio and naphthylthio.
  • heteroarylthio group examples include pyridylthio (eg, 2-pyridylthio, 3-pyridylthio), imidazolylthio (eg, 2-imidazolylthio), and triazolylthio (eg, 1,2,41-triazole-5-ylthio). And the like.
  • the carboxyl group esterified includes, for example, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, Xycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), C8-C10 aralkyloxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), 1-2 C1-C3 alkyl And an aryloxycarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms (eg, phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc.) which may be substituted with a group.
  • an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms eg, Xycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.
  • C8-C10 aralkyloxycarbonyl group eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • the amidated carboxyl group may be represented by the following formula: CON (R 13 ) (R 14 )
  • R 13 and R 14 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • the contact Keru hydrocarbon group "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 1 3 and R 1 4, include those exemplified as the R 1 1 and R 1 2.
  • the double heterocyclic group in the "optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 3 and R 1 4, aromatic exemplified as the substituents of R 1 heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic And a ring group.
  • the hydrocarbon group and the heterocyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • An alkyl group, a C i -e alkoxy group, a nitro group, a hydroxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) And an amino group.
  • the substituent at R 1 is preferably
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and 1 to 3 halogen atoms (Eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) C1-C6 alkoxy group which may be substituted with, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, hydroxy
  • C1-C6 alkoxy group which may be substituted with, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, hydroxy
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro group hydroxy
  • An aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from a group and an amino group (preferably furyl, phenyl, pyridyl, virazinyl, etc.);
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Chlorine, bromine, iodine, etc. which may be substituted with 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group
  • aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents (preferably phenyl, naphthyl, etc.).
  • the number of substituents in R 1 is, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2.
  • the substituent in R 1 is more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, furyl, phenyl, phenyl, phenyl, naphthyl and the like.
  • R 1 is preferably
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and 1 to 3 halogen atoms
  • C1-C6 alkoxy group which may be substituted with, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, hydroxy
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro group hydroxy
  • An aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from a group and an amino group (preferably furyl, phenyl, pyridyl, pyridyl, etc.); and
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • R 1 more preferably has 1 to 2 substituents selected from C 1 to C 3 alkyl groups, C 3 to C 7 cycloalkyl groups, furyl, phenyl, phenyl, phenyl and naphthyl. Oxazolyl, thiazolyl or triazolyl.
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one C ⁇ _, one CS—, —CR 4 (OR 5 ) — or one NR 6 — (R 4 is a hydrogen atom or a substituted R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R 6 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon or an amino group which may be substituted).
  • X is preferably a bond, -CR 4 (OR 5 ) one or one NR 6 — (the symbols are as defined above), More preferably, a bond or one NR 6 — (R 6 has the same meaning as described above).
  • X is a bond or 1 NR 6 —
  • R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 4 and R 6 include those exemplified as the above 13 and R 14 .
  • the “optionally substituted hydrogen group” is preferably an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl. Butyl, t-butyl and the like.
  • the alkyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, such as a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carbon number 1-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, etc.), hydroxy, nitro, amino, C1-C4 acyl groups ( Examples thereof include alkenyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as formyl, acetyl, and propionyl.
  • substituents such as a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carbon number 1-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, etc.), hydroxy, nitro, amino, C1-C4 acyl groups ( Examples thereof include
  • R 4 and R 6 are preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the protective group for the hydroxyl group represented by R 5 for example, alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert - butyl, etc.), phenyl, trityl, C 7 - 1 (3 Ararukiru (e.g., benzyl, etc.
  • 6 alkenyl e.g., 1-Ariru etc.
  • these groups can not 1 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine Etc.), C ⁇ -. 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.), have 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, optionally substituted propoxy, etc.) or nitro and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group represented by R 6 include formyl, ( 6 alkyl Carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.),. There 6 alkoxy - carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl) Benzoiru, ⁇ 7 _ 1 () Ararukiru Ichiriki Ruponiru (e.g., benzylcarbonyl and the like), C 7 - 14 Ararukiruokishi - carbonyl (e.g.
  • Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc. trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, such as t Ert- Buchirujechi Rushiriru), C 2 - 6 alkenyl (e.g., 1-Ariru) and the like.
  • silyl eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, such as t Ert- Buchirujechi Rushiriru
  • C 2 - 6 alkenyl e.g., 1-Ariru
  • These groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), —6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro, etc. .
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • —6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • nitro etc.
  • examples of the “divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” represented by Q include “a divalent acyclic hydrocarbon group” and “a divalent cyclic hydrocarbon”. Or a divalent group obtained by combining one or more divalent acyclic hydrocarbon groups with one or more divalent cyclic hydrocarbon groups. .
  • the “divalent acyclic hydrocarbon group” includes, for example, alkylene having 1 to 20 carbon atoms, alkenylene having 2 to 20 carbon atoms, alkynylene having 2 to 20 carbon atoms, and the like.
  • divalent cyclic hydrocarbon group examples include cycloalkanes having 5 to 20 carbon atoms, cycloalkenes having 5 to 20 carbon atoms, and aromatic hydrocarbons having 6 to 18 carbon atoms (e.g., benzene, Divalent groups obtained by removing any two hydrogen atoms from benzene, indene, anthracene, etc.). Specific examples include 1,2-cyclopentene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, and 1,2-cyclohexylene.
  • Q is preferably a divalent carbon-containing hydrogen group having 1 to 6 carbon atoms
  • C ⁇ 6 alkylene for example, — C3 ⁇ 4— ⁇ — ((3 ⁇ 4) ”, — (C3 ⁇ 4) 3 —, — (CH 2 ) 4 -,-(C3 ⁇ 4) 5- one, one (C3 ⁇ 4) 6 —, One CH (CH 3 ) —, One C (C3 ⁇ 4) 2 —, One (CH (CH 3 )) 2 —, _ (C3 ⁇ 4) 2 C (CH 3 ) 2 _, — (C3 ⁇ 4) 3 C (C3 ⁇ 4) 2 -Such);
  • C 2 — 6 alkynylene eg, one C ⁇ C—, one CH 2 — C ⁇ C—, -CH 2 -C ⁇ C-CH 2
  • Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, - S0 2 -, -
  • NR 7 —, —CONR 7 — or — NR 7 CO— R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino protecting group.
  • Y is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 7 — or —NR 7 CO— (H 7 has the same meaning as described above), and more preferably a bond, an oxygen atom or a single bond.
  • NR 7 — (R 7 is as defined above). Particularly preferably, Y is a bond or an oxygen atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • the “aromatic ring” in the “aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents” represented by ring A includes, for example, a benzene ring and a condensed aromatic hydrocarbon ring And 5- or 6-membered aromatic heterocycles, condensed aromatic heterocycles and the like.
  • the “condensed aromatic hydrocarbon ring” includes, for example, a condensed aromatic hydrocarbon having 9 to 14 carbon atoms. Specific examples include Naphne Len, Inden, Fluorene, and Anthracene.
  • Examples of the "5- or 6-membered aromatic heterocycle” include, for example, a nitrogen atom, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms selected from a yellow atom and an oxygen atom.
  • Examples of the “fused aromatic heterocycle” include, for example, a 9 to 14 membered (preferably 9 or And a 10-membered) condensed aromatic heterocycle.
  • Examples include nanthridine, phenothiazine, phenoxazine, phthalazine, naphthyridine, quinazoline, cinnoline, carbazole,? _Carboline, acridine, phenazine, and fluorimide.
  • aromatic ring is preferably a benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms (preferably naphthylene) or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridin, oxazoline). , Isoxazole, thiazole, oxaziazole, etc.).
  • aromatic ring is more preferably a benzene ring, a pyridine ring or an isoxazole ring.
  • the aromatic ring represented by ring A is a benzene ring or a pyridine ring
  • the substituents Y and Z on ring A may be in a methyl or para configuration. Preferably, it is more preferably in a para configuration.
  • aromatic ring represented by ring A is a pyridine ring
  • substituents those exemplified as the substituent for R 1 can be used.
  • the substituent in ring A is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms (preferably benzyloxy), a halogen atom (preferably Fluorine, chlorine).
  • ring A is preferably 1 to 3 carbon atoms selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, and a halogen atom.
  • Z is-(CH 2 ) n — Z 1 — or one Z 1 — (CH 2 ) n — (n is an integer of 1 to 8)
  • Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, one SO-, one S0 2 - shows the (R 16 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group),) - or a NR 16.
  • n is preferably an integer of 1 to 3.
  • Z 1 is preferably an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Z is preferably one (CH 2 ) n —Z 1 — or one Z 1 — (CH 2 ) n- (more preferably, — (CH 2 ) n —Z 1 —), and n is 1 An integer from 1 to 3, and Z 1 is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • ring B is a pyridine ring, benzene ring or naphthylene ring which may further have 1 to 3 substituents.
  • ring B is a pyridine ring which may further have 1 to 3 substituents
  • the relationship between Z and U as substituents on ring B is represented by an ortho configuration. It may be in any of a main configuration and a para configuration, but is preferably an ortho configuration or a meta configuration.
  • Ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents
  • the relationship between Z and U, which are substituents on Ring B is an ortho configuration
  • ring B is a naphthene ring
  • Ring B is preferably a pyridine ring or a naphthylene ring, each of which may further have 1 to 3 substituents, and more preferably further has 1 to 3 substituents. Is a good pyridine ring. .
  • substituted ring B examples include, for example, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (preferably an alkyl group), an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, and an optionally substituted hydroxy group. Group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group, a nitro group, an optionally substituted amino group and the like. As these substituents, those exemplified as the substituent for R 1 can be used.
  • the substituent in ring B is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group (preferably phenyl group) having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, 7 to 10 aralkyloxy groups (preferably benzyloxy) and halogen atoms (preferably fluorine, chlorine and bromine).
  • ring B is particularly preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms. 1 to 3 selected from groups and halogen atoms A pyridine ring or a naphthylene ring which may further have one substituent.
  • u represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —so— or one so 2 —.
  • U is preferably a bond, an oxygen atom or a sulfur atom, more preferably a bond or an oxygen atom, particularly preferably a bond.
  • ⁇ B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents, U represents a bond.
  • the substituent is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms or a halogen atom. is there.
  • examples of the “divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” represented by W include those exemplified as the aforementioned Q.
  • 1C-1 is preferable.
  • R 3 is _OR 8 (R 8 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted) or _NR 9 E 1Q (R 9 and R 1G are the same or different.
  • a hydrogen atom, an optionally substituted hydrogen group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group, or R 9 and R 1Q are bonded and substituted May form a ring which may be substituted).
  • Examples of the “optionally substituted carbon hydride group” represented by R 8 include the “optionally substituted carbon hydride group” exemplified as R 13 and R 14 above.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms”, “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a nitrogen atom (eg, fluorine, chlorine, Bromine, iodine), and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms includes, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl and the like, and among them, methyl and ethyl are preferable.
  • halogen atom chlorine is preferable.
  • aryl groups I having 6 to 10 carbon atoms include phenyl and naphthyl. Nevertheless, phenyl is preferred.
  • Examples of the ring in the “optionally substituted ring” formed by bonding R 9 and R 1 Q include a 5- to 7-membered cyclic amino group, preferably 1-pyrrolidinyl, 1-pyridinyl, —Hexamethyleneiminyl, 4-morpholino, 4-thiomorpholino, 1-piperazinyl and the like.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted ring” include the substituents exemplified in the aforementioned “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” and the like. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
  • R 3 is preferably one OR 8 (the symbols have the same meanings as described above), and R 8 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R 3 is particularly preferably 1 OH.
  • Preferred examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
  • X is a bond or —NR 6 — and R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • Q is C 6 alkylene or C 2 _ 6 alkenylene
  • Y is a bond, an oxygen atom or one NR 7 —, and R 7 is a protecting group for an amino group (preferably C alkoxy-monocarbonyl or the like) (Y is preferably a bond or an oxygen atom);
  • Ring A is selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, and 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. It may further have a benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms (preferably naphthylene, etc.), or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine, Le, isoxoxazole, thiazole, oxaziazole, etc.);
  • Z is one (CH 2 ) n —Z 1 — or one Z 1 — (CH 2 ) n —, and n is an integer of 1 or 3, and Z 1 is an oxygen atom or a sulfur atom;
  • Ring B is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, and halogen A pyridine ring or a naphthylene ring which may further have 1 to 3 substituents selected from atoms;
  • U is a bond or an oxygen atom
  • W is C 6 alkylene or C 2 - 6 Aruke two Ren, -
  • R 3 is — 0 R 8
  • R 8 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Particularly preferred examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
  • salt of the compound represented by the general formula (I) (hereinafter may be abbreviated as "Ichi compound (I)")
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • examples thereof include salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • aluminum salt and ammonium salt can be
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, trietanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine. And the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p — Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, a salt with arginine, lysine, ordinine and the like.
  • salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • sodium salt, potassium salt, hydrochloride and the like are preferable.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body, that is, the compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Examples of the prodrug of the compound (I) include a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, Pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydrovinylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethyl
  • the hydroxyl group of compound (I) has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) has been acetylated, palmitoylated, or the like).
  • I-Dai-digo a physiological drug, as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198. It may change to the compound ( ⁇ ) depending on the conditions.
  • Compound (I) is labeled with an isotope (eg, 3 ⁇ 4, 14 C, 35 S, 125 I, etc.). It may be.
  • an isotope eg, 3 ⁇ 4, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • Compound (I) or a salt thereof (hereinafter may be simply abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity and can be used as it is or by mixing it with a pharmacologically acceptable carrier or the like to form a pharmaceutical composition. It can be used as a preventive / therapeutic agent for various diseases described below in mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, rabbit, dog, cat, rabbit, rabbit, monkey, monkey, etc.). .
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, and liquid preparations It is formulated as a solvent, solubilizing agent, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, starch arsenide, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Arabic gum, Examples include dextrin, pullulan, light caffeic anhydride, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate.
  • Preferred examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include, for example, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose-sodium, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin. , Pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • disintegrants include, for example, lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylsuccinate, light sodium anhydride, low-substituted hydroxypropyl Cellulose and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, and alcohol.
  • solubilizing agent examples include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and quench.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and glycerin monostearate;
  • surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and glycerin monostearate
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose
  • polysorbates polyoxetylene castor oil, etc. Is mentioned.
  • Preferable examples of the isotonic damper include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include, for example, benzyl alcohol.
  • Preferred examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbate and the like.
  • the coloring agent include, for example, water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, water-insoluble lakes). Dyes (e.g., aluminum salt of the water-soluble edible dye) and natural dyes (e.g., carotene, chlorophyll, bengalara, etc.)
  • Dyes e.g., aluminum salt of the water-soluble edible dye
  • natural dyes e.g., carotene, chlorophyll, bengalara, etc.
  • sweetener include sodium saccharin, Glycyrrhizin dichloride, aspartame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions and suspensions; and injections (eg, Subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, ointments, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, Vaginal suppositories), pellets, infusions, sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules, etc.), parenteral preparations such as eye drops, etc., each of which can be safely orally or parenterally administered. it can.
  • oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions and suspensions
  • injections eg, Subcutaneous injections, intrave
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of formulation technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia and the like. Hereinafter, a specific production method of the preparation will be described in detail.
  • oral preparations include, as active ingredients, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binding agents [J (eg, starch arsenide) , Gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 600, etc.) and compression molded. It is produced by coating with a coating base by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric coating or persistence.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.
  • disintegrants eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • binding agents eg, starch arsenide
  • J eg, starch arsenide
  • lubricants eg, talc, magnesium
  • the coating base examples include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, a sustained release film coating base and the like.
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, acacia, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film-coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetate ethyl acetate amino acetate; Synthetic aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eid Ragit® E (trade name), Kuchiichi Mufuarma Co., Ltd.) Molecules; polysaccharides such as pullulan;
  • enteric film-coating base examples include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate fulate; I L [Eudragit L (trade name), mouth-Mufuarma Co., Ltd.], Copolymer methacrylate LD [Eudragit L—30 D55 (trade name), Mouth Arma Co., Ltd.], Copolymer methacrylate Acrylic acid polymers such as S [Eudragit S (trade name), Kuchiichi Mufuarma Co., Ltd.]; and natural products such as shellac.
  • cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate fulate
  • I L Eudragit L (trade name), mouth-Mufuarma Co., Ltd.]
  • sustained-release film coating base examples include cell-based polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), acrylic An acrylic acid-based polymer such as an ethyl methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
  • cell-based polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), acrylic An acrylic acid-based polymer such as an ethyl methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
  • the above-mentioned coating bases may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • a light-shielding agent such as titanium oxide, iron sesquioxide and the like may be used.
  • Injectables contain active ingredients as dispersants (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hardened castor oil 60, etc.), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc., preservatives (eg, methyl paraben, Propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, etc.), tonicity agent (eg, sodium salt, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, dextrose, etc.) and aqueous solvents (eg, distilled water, physiology) It is manufactured by dissolving, suspending or emulsifying in an oil-based solvent (eg, vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc.).
  • an oil-based solvent eg, vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc.
  • additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used.
  • solubilizing agent eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • a stabilizer eg, human serum albumin, etc.
  • a soothing agent eg, benzyl alcohol, etc.
  • the compound of the present invention is an insulin sensitizer, an insulin sensitivity enhancer, a retinoy.
  • Receptor-related receptor peroxisome proliferator-activated receptor ligand, retinoid X receptor ligand, and the like.
  • function regulator means both an agonist and an angelist.
  • the compound of the present invention has a blood sugar lowering action, a blood lipid lowering action, a blood insulin lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action, and a retinoid-related receptive capacity regulating activity.
  • the function modifier may be a partial agonist (partial agonist) or a partial antagonist (partial antagonist).
  • the retinoid-related receptor is a D ⁇ -binding transcription factor that is contained in the nuclear receptor and has a signal molecule such as a fat-soluble vitamin as a ligand. These are monomeric receptors and homologous receptors. The difference may be between the dimeric receptor and the heterodimeric receptor.
  • examples of the monomeric receptor include, for example, retinoid receptor (hereinafter abbreviated as ROR) a (GenBank Accession No. L14611), ROR? (GenBank Accession No. L14160), ROR7 (GenBank Accession No. L14160) No. U16997); R ev — ⁇ rba (GenBank Accession No. M24898), R ev— ⁇ rb ⁇ (GenBank Accession No. L31785); ERR (GenBank Accession No. X51416), ERR ⁇ (GenBank Accession No. X51417) ); F tz—FI a (GenBank Accession No. S65876); F tz _FI ⁇ (GenBank Accession No. M81385); TI x (GenBank Accession No. S77482); GCNF (GenBank Accession No. U14666). .
  • ROR retinoid receptor
  • RXR retinoid X receptor
  • a GenBank Accession No. X52773
  • RXR ⁇ GenBank Accession No. M84820
  • RXR GenBank Accession No. M84820
  • U38480 retinoid X receptor
  • COUP ⁇ 3 ⁇ 4 GenBank Accession No. X12795
  • COUP /? GenBank Accession No. M64497
  • COUPa GenBank Accession No. X12794
  • TR2 GenBank Accession No. M29960
  • TR2 GenBank Accession No. L27586
  • HNF4a GenBank Accession No. X76930
  • HNF4a GenBank Accession No. Z49826)
  • the heterodimeric receptor for example, the above-mentioned retinoid X receptor (RXR, RXR ⁇ or RXR ⁇ ) and retinoid A receptor (hereinafter abbreviated as RAR) a (GenBank Accession No. X06614), RAR / 3 (GenBank Accession No. Y00291), RAR ⁇ (GenBank Accession No. M24857); Thyroid hormone receptor (hereinafter sometimes abbreviated as TR) (GenBank Accession No. M24748), TR / 3 (GenBank Accession No. M26747); Vitamin D receptor (VDR)
  • PPAR Peroxisome proliferator-responsive receptor
  • the compounds of the present invention include, among others, retinoid X receptors (RXR, RXR ?, RXRr) and peroxisome proliferator-responsive receptors (PPAR, PPAR ⁇ (PPARd), PPAR A) Excellent ligand activity against RXR, RXR ?, RXRr
  • PPAR, PPAR ⁇ (PPARd) Excellent ligand activity against PPAR A
  • the compound of the present invention is a heterodimeric receptor formed by a retinoid X receptor and a peroxisome proliferator-responsive receptor, preferably a heterodimeric receptor formed by RXR human PPARa.
  • a heterodimeric receptor formed by RXR human PPARa has excellent ligand activity for the peroxisome proliferator-activated receptor in E. coli.
  • the retinoid-related receptor ligand of the present invention is suitably used as a peroxisome proliferator-responsive receptor ligand or a retinoid X receptor ligand.
  • the compound of the present invention is used, for example, as a preventive or therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypo-HD Lemia) , Postprandial hyperlipidemia, etc.) ⁇ Insulin resistance improver; insulin sensitivity enhancer; impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)] Prevention and treatment agent; and glucose intolerance to diabetes Can be used as a transition inhibitor it can.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.
  • hyperlipidemia eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypo-HD Lemia
  • Postprandial hyperlipidemia e.
  • diabetes is a condition showing a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 126 mg / dl or higher, 75 ⁇ through Robudu glucose tolerance test (75 001 1 1 1) 2 h level (glucose in venous plasma Concentration) is 20 Omg / d1 or more, and the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 20 Omg / d1 or more.
  • glucose concentration in venous plasma glucose concentration in venous plasma
  • 75 g transglucose glucose tolerance test 75 gOGTT
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (Dalcos concentration in venous plasma) of 126 mg / d1 or more, and a 2-hour value of 75 g transglucose tolerance test (in venous plasma).
  • Glucose concentration is 20 Omg / d1 or more.
  • impaired glucose tolerance refers to a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg dl and a 2-hour value of 75 g transglucose glucose test (venous plasma glucose). Is less than 200 mg / d1 or more than 14 Omg / d1.
  • IFG Impaired Fasting Glucose
  • the compound of the present invention is also used as a preventive / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Further, the compound of the present invention Can also prevent the development of borderline, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) from diabetes.
  • the compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infectious diseases (eg, respiratory infection, urine) Tract infections, digestive organ infections, skin and soft tissue infections, lower limb infections, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, decreased hearing, -cerebrovascular disorders, peripheral blood circulation disorders, etc.], obesity, osteoporosis, evil Cachexia (e.g., cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematologic cachexia, endocrine disease cachexia, cachexia due to infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome), Fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, renal disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive renal sclerosis, end-stage
  • the compound of the present invention has a total cholesterol lowering effect and increases the plasma anti-atherosclerosis index [(HDL cholesterol / total cholesterol) X 100], so that atherosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.) ) Can be used as a prophylactic or therapeutic agent.
  • the compounds of the present invention can also be used for improving symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis and the like.
  • the compound of the present invention is used as a therapeutic agent for slimming and phagocytosis (increase in body weight in subjects to which slimming or phagocytosis is administered) or a treatment for obesity to modulate (enhance or suppress) appetite. Can also.
  • the compound of the present invention is also used as a preventive / therapeutic agent for inflammatory diseases associated with TNF-hi.
  • an inflammatory disease involving TNF It is an inflammatory disease that develops and can be treated through its TNF-suppressive effect.
  • Such inflammatory disorders include, for example, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, large blood vessel disorders, etc.), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, back pain, gout, Procedures ⁇ Inflammation after trauma, remission of swelling, neuralgia, pharyngolaryngitis, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin).
  • the compound of the present invention has an apoptosis-suppressing activity and is also used as an agent for preventing or treating diseases associated with promotion of apoptosis.
  • diseases associated with promotion of apoptosis include, for example, viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, pigment) Retinitis, cerebellar degeneration, etc.), myelodysplastic disease (eg, aplastic anemia, etc.), ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke, etc.), liver disease (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B) , Hepatitis C, etc.), joint diseases (eg, osteoarthritis, etc.), atherosclerosis and the like.
  • viral diseases eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, pigment
  • Retinitis cerebellar degeneration, etc.
  • the compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance'3 metabolism, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary artery metabolism, cardiovascular Prevention of complications Used for 'treatment, prevention of heart failure complications' treatment, reduction of blood remnant, prevention of anovulation 'treatment, prevention of hirsutism' treatment, prevention and treatment of hyperandrogenemia, etc. .
  • the compounds of the present invention are also used for secondary prevention and suppression of progression of the above-mentioned various diseases (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • various diseases eg, cardiovascular events such as myocardial infarction.
  • the compound of the present invention can also be used in combination with midazolam, ketoconazole and the like.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptoms and the like.For example, when orally administered to an adult diabetic patient, the dose is usually about 0.0005 to 5 Omg as a single dose.
  • / k body weight, preferably 0.01 to 2 mg / kg body weight, more preferably 0.025 to 0.5 mg / kg body weight; It is desirable to administer once.
  • the compound of the present invention is used as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, etc.
  • Write Can be used in combination.
  • the concomitant drug may be a low molecular compound, a high molecular protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time, or may be administered at a time interval.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the antidiabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from the pulp and bush arm; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin subcomplex; Mininsulin dumbbell; insulin fragments or derivatives (eg, INS-1 etc.), insulin sensitizers (eg, pioglicusone hydrochloride, troglisuzone, mouth siglisuzone or its maleate, GI—262570 , JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614 etc.), Hi-glucosidase inhibitor (eg, bog ribose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), Biguanide agents (eg, phenformin, metformin, pformin, etc.), insulin secretagogues [sulfonylurea agents (eg, Benclamide, gliclazide, chlorprono,
  • Peptidase IV inhibitors eg, NVP—DPP_278, PT—100, etc.
  • 3 agonists eg, CL—316243, SR-58611-A UL-TG-307, SB—226552, AJ—9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.
  • amiringagonist eg, pramlintide, etc.
  • phosphotyrosine phosphatase inhibitor eg, vanadic acid, etc.
  • gluconeogenesis inhibitor eg, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6) —Phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.
  • SGLUT sodium-glucose cotransOorter
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalles evening, zenares evening, zopolless evening, minareth evening, fidalestat (SNK-860), CT -112, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.), neurotrophic factor production and secretagogues, PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT 946, pimagedin, viratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT 766), EXO-226, etc., active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, tiapride, mexiletine) Etc.).
  • aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalles evening, zenares evening, zopolless evening,
  • Anti-hyperlipidemic drugs include cholesterol synthesis inhibitors, such as suxin-based compounds (eg, ceribas-based, pravas-based, simbas-based, mouth-based, atorbus-based, full-bus-based, and itabus-based) Or salts thereof (eg, sodium salts, etc.), and squalene synthase inhibitors or fibrate compounds having a triglyceride lowering action (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.).
  • suxin-based compounds eg, ceribas-based, pravas-based, simbas-based, mouth-based, atorbus-based, full-bus-based, and itabus-based
  • salts thereof eg, sodium salts, etc.
  • squalene synthase inhibitors or fibrate compounds having a triglyceride lowering action eg, beza
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, oral sultan, eprosartan, valsartan, telmisarun, yl) Besartan, evening sosartan, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, difendipine, dicardipine, amlodipine, efonidipine, etc.), clonidine and the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, candesartan cilexetil, oral sultan, eprosartan, valsartan, telmisarun, yl
  • anti-obesity agent examples include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, phenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexan fuetamine, mazindol, phenylpropanolylamine, clovenzolex, etc.), and a teng lipase inhibitor ( Eg, orulis sunset, etc.,?
  • central anti-obesity agents eg, dexfenfluramine, phenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexan fuetamine, mazindol, phenylpropanolylamine, clovenzolex, etc.
  • a teng lipase inhibitor Eg, orulis sunset, etc.
  • agonist eg, CL-316 243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB_226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140
  • peptidic Appetite suppressants eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.
  • cholecystokininago dist eg, lynch tribute, FPL-15849, etc.
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium theopromine salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, Cyclopentthiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydroclothiazide, penflutide, polythiazide, methyclothiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene etc.), carbonic anhydrase inhibitor (Eg, acetazolamide), chlorobenzenesulfonamide-based preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, phosphoric acid, pyreinide, bumeinide, furosemide, etc. No.
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexet, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, Adriamicin, etc.), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, quinol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexet, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, Adriamicin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, quinol, etc.
  • cisplatin carboplatin, etoposide and the like.
  • immunotherapeutic agent examples include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivative, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), and genetic engineering techniques.
  • Cytokines eg, Inuichi Feron, Inuichi Leukin (IL), etc.
  • colony stimulating factors eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-1, IL-2 , IL-12 and the like are preferred.
  • concomitant drugs include drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically, ie, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, Vol. 49, 1993-5-939, 1989], progesterone derivatives (eg, megestrol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Journal Vol. 12, 21-225, pp.
  • carbohydrate steroids eg, dexamethasone, etc.
  • metoclopramide drugs e.g., metoclopramide drugs
  • tetrahydrocannabinol drugs the literature is the same as above
  • Fat metabolism improver eg, eicosapenic acid, etc.
  • growth hormone IGF-1 or other factors that induce cachexia And antibodies against TNF-H, LIF, IL-16, and oncoscintin M.
  • concomitant drugs include nerve regeneration-promoting drugs (eg, Y-128, VX-835, prosaptide, etc.), antidepressants (eg, desibramin, amitriptyline, imibramine, etc.), antiepileptic drugs (eg, Lamotrigine, etc.), antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine, etc.), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT-594, etc.), endothelin receptor antagonists (eg, ABT-627, etc.), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol, etc.) ), Narcotic analgesics (eg, morphine, etc.), GABA receptor agonists (eg, gyanopentin, etc.), a2 receptor agonists (eg, clonidine, etc.), local analgesics (eg, capsaicin, etc.) , Protein kinase C inhibitors (eg, LY), anti
  • the concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin sensitizer, a glucosidase inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea), and the like.
  • the above concomitant drugs may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • Preferred combinations when two or more concomitant drugs are used include, for example, the following.
  • insulin sensitizer insulin preparation and insulin secretagogue
  • insulin sensitizer an insulin sensitizer, an insulin preparation and a monoglucosidase inhibitor
  • Insulin sensitizers biguanides and hyperglucosidase inhibitors.
  • the amount of each drug can be reduced within a safe range considering the adverse effects of those drugs.
  • the dose of the insulin sensitizer, insulin secretagogue and biguanide can be reduced from the usual dose. Therefore, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemics and antihypertensives can be reduced, thus effectively preventing the adverse effects that may be caused by these agents.
  • the compound of the present invention can be produced by a method known per se, for example, Method A to Method J shown below or a method analogous thereto.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • a salt those exemplified as the salt of the compound (I) are used.
  • Z is-(CH 2 ) nZ 2- (n is as defined above, and Z 2 is an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 16 — (R 16 is as defined above.
  • the compound (1-1) of the following) can be produced, for example, by the following Method A.
  • the leaving group for L for example a hydroxyl group, a halogen atom, One OSOR 1 5, (R 15 is be substitution with an alkyl group of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, from 1 to 4 carbon atoms Good aryl group having 6 to 10 carbon atoms).
  • R 15 represents an ⁇ alkyl group having 1 to 4 carbon atoms '' and ⁇ 1 to 4 carbon atoms in the aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms ''.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and t-butyl, and among them, methyl is preferred.
  • aryl group having 6 to 10 carbon atoms in the “C 6 to 10 aryl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” represented by R 15 examples include phenyl and naphthyl, with phenyl being preferred.
  • compound (1-1) is produced by reacting compound (II) with compound (III).
  • this reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis, page 1, (1981), or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophile in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic phosphorus compound examples include triphenylphosphine, tributylphosphine, and the like.
  • electrophilic agent examples include getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbodilpiperazine and the like.
  • the amount of the organophosphorus compound and the electrophile to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (III).
  • Solvents which do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated carbons such as chloroform and dichloromethane; hydrogens such as benzene, toluene and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about 150 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • reaction L is a halogen atom or - an OS 0 2 R 1 5
  • the reaction is a conventional method, salt
  • the reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of the group.
  • Examples of the base include alkali metal salts such as hydroxylated sodium, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Amines, such as didecane 7-ene; metal hydrides, such as hydrogen hydride and sodium hydride; and alkali metal alkoxides, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide.
  • alkali metal salts such as hydroxylated sodium, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, and potassium carbonate
  • pyridine triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Amines, such as didecane 7-ene
  • metal hydrides such as hydrogen hydride and sodium hydride
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to the compound (III).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether; ketones such as acetone and 2-butaneone; Halogenated hydrocarbons such as oral form and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether
  • ketones such as acetone and 2-butaneone
  • Halogenated hydrocarbons such as oral form and dichloromethane
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • sulfoxides
  • the reaction temperature is usually about -50 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, reduced-pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, solubility, chromatography, and the like.
  • Compound (II) used as a starting material compound in the above-mentioned Method A is described, for example, in EP-A 71 0659, EP-A 629624 (JP-A 7-53555), WO 98/03 505, WO 99/58510 and the like. It can be manufactured by a method or a method analogous thereto.
  • the compound (IV) is subjected to a reduction reaction to produce a compound (V).
  • This reaction is carried out according to a conventional method, in the presence of a reducing agent, in a solvent that does not affect the reaction.
  • the reducing agent examples include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, dibutyl hydride aluminum, and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably about 0.5 to about 10 molar equivalents relative to compound (IV).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and hydrocarbons such as tetrahydrofuran, dioxane, and methyl ether. Monoters; water, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about —50 to about 150 ° C., preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (V) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • compound (V) may be used as a reaction mixture in the following step without isolation.
  • Compound (IV) used as a starting compound in step 1 can be produced, for example, by the above-mentioned Method A.
  • Compound (IV) can be obtained, for example, from the Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 24, p. 169 (1989); Journal of Organic Chemistry (Journal of Heterocyclic Chemistry); Journal of Organic Chemistry), 62, 2649 (1997); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6 volumes, 104 It can also be produced by the method described on page (1996) or a method analogous thereto. (Process 2)
  • compound (VI) is produced by subjecting compound (V) to an oxidation reaction.
  • This reaction is carried out in a conventional manner in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not affect the reaction.
  • oxidizing agent examples include metal oxidizing agents such as manganese dioxide, pyridinium chromate, pyridinium dichromate and ruthenium oxide.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether; halogenated carbons such as chloroform and dichloromethane. And hydrogens. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about -50 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Compound (VI) is converted to trioxide (V) in dimethyl sulfoxide or in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and a halogenated hydrocarbon (eg, chloroform, dichloromethane, etc.). It can also be produced by adding a reagent such as sulfur pyridine complex or oxalyl chloride, and further reacting with an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine.
  • a reagent such as sulfur pyridine complex or oxalyl chloride
  • the amount of the reaction reagent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V).
  • the amount of the organic base to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V).
  • the reaction temperature is usually about 150 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (VI) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. can do. Further, the compound (VI) may be used as a reaction mixture in the following step without isolation.
  • compound (1-2) is produced by reacting the organic phosphorus reagent with compound (VI). This reaction is performed in a conventional manner in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
  • organic phosphorus reagent examples include methyl dimethylphosphonoacetate, ethylphosphonoacetate, and dimethylphosphonoacetate.
  • the amount of the organic phosphorus reagent to be used is preferably about 1 to about 10 mol equivalents relative to the compound (VI).
  • Bases include, for example, alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, and lithium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5] . 4.0] amines such as pendecar 7-ene; metal hydrides such as hydrogen hydride and sodium hydride; and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide. '
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VI).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; And amides such as N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • amides such as N-dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature is generally about 150 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (1-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Can be manufactured.
  • the compound (1-2) may be used as a reaction mixture in the next step without isolation.
  • compound (1-3) is produced by subjecting compound (1-2) to a hydrogenation reaction.
  • This reaction is carried out in a conventional manner under a hydrogen atmosphere or a hydrogen source such as formic acid, and in the presence of a metal catalyst in a solvent that does not affect the reaction.
  • metal catalyst examples include transition metal catalysts such as palladium-carbon, palladium black, platinum oxide, Raney-120, Wilkinson catalyst and the like.
  • the amount of the transition metal catalyst to be used is preferably about 0.01 to about 10 molar equivalents relative to the compound (1-2).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. Amides such as N, N-dimethylformamide; and alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane.
  • Amides such as N, N-dimethylformamide
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol.
  • the reaction temperature is usually about -50 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 10 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (I-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .
  • the compound (1-4) in which Y is Y 1 (an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 7 — 7 has the same meaning as described above)) is produced, for example, by the following Method C. You can do that too.
  • compound (1-4) is produced by reacting compound (VII) with compound (VIII). This reaction is carried out in the same manner as in the reaction of compound (II) with compound (III) in Method A.
  • the compound (1-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. . '
  • the compound (VII) used as a starting material compound in the above-mentioned Method C is, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 35, 2617 (1992); Chemical of Pharmaceuticals. Pretin (Chemical of Pharmaceutical Bulletin), 34, 2840 (1966); WO 98/03505, etc., or a method analogous thereto.
  • the compound (1-6) wherein R 3 is OH can also be produced, for example, by the following Method D.
  • compound (1-6) is produced by subjecting compound (1-5) to a hydrolysis reaction.
  • This reaction is carried out in the presence of an acid or a base in a water-containing solvent according to a conventional method.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, and hydrobromic acid.
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate
  • alkaline metal alkoxides such as sodium methoxide
  • hydroxides such as hydroxyladium, sodium hydroxide, lithium hydroxide and the like Metal and the like.
  • the amount of the acid or base to be used is generally an excess amount relative to compound (1-5).
  • the amount of the acid used is about 2 to about 50 equivalents based on the compound (1-5)
  • the amount of the base used is about 1.2 to about 50 equivalents based on the compound (1-5). 5 equivalents.
  • water-containing solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and methyl ether; mixed solvents of at least one solvent selected from dimethyl sulfoxide and acetone with water; Can be
  • the reaction temperature is usually about 120 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 10 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
  • the compound (1-6) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .
  • the compound (1-5) used as a starting compound in the above Method D is produced, for example, by the above Method A to Method C.
  • R 3 is one NR9R 1 .
  • Compound (1-7) can also be produced, for example, by the following Method E.
  • compound (1-7) is produced by subjecting compound (1-6) to an amidation reaction.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the compound (1-6) and the compound (IX) With a condensing agent (eg, dicyclohexylcarposimide) or a method of appropriately reacting a reactive derivative of the compound (1-6) with the compound (IX).
  • a condensing agent eg, dicyclohexylcarposimide
  • a reactive derivative of the compound (1-6) for example, acid anhydride, acid halide (acid chloride, acid bromide), imidazolide, or mixed acid anhydride (eg, methyl carbonate, ethyl carbonate, isoptyl) Anhydride with carbonic acid).
  • the reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonated lime, and the like.
  • solvents that does not affect the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and methyl ether. , Ethyl acetate, water and the like. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (IX) to be used is 1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (1-6).
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • the compound (1-6) and a carbonic acid ester eg, methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, isobutyl carbonate, etc.
  • a base eg, triethylamine, React in the presence of N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the amount of compound (IX) to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (1-6).
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • the compound (1-7) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .
  • the compound (1-6) used as the starting material in the above method E is produced, for example, by the above method A to method D.
  • the compound (VIII) used as starting compounds in the method C is for example, it can be produced by the following F method.
  • compound (VIII-1) is produced by reacting compound (X) with compound (III). This reaction is carried out in the same manner as in the reaction of compound (II) with compound (III) in Method A.
  • One Upsilon 1 !! portion of the compound (X) is subjected to condensation reaction after protecting with a suitable protective group, after the reaction may be deprotected.
  • a protecting group include a benzyl group, a methoxymethyl group, and a silyl group (such as a trimethylsilyl group and a t-rt-butyldimethylsilyl group).
  • the compound (IV) used as a starting compound in the method B the compound (IV-1) in which Z is-(CH 2 ) n-Z 2- (wherein the symbols have the same meanings as described above) is For example, it can be produced by the following G method.
  • compound (IV-1) is produced by reacting compound (II) with compound (XI). This reaction is carried out in the same manner as in the reaction of compound (II) with compound (III) in Method A.
  • the compound (XII) used as the starting compounds in the above-mentioned Method H can be produced, for example, by the following Method I Can be.
  • Examples of the leaving group represented by La include the halogen atoms exemplified above as L and 10 SOR 15 (R 15 has the same meaning as described above).
  • a compound (Va) is produced by reacting the compound (V) with a halogenating agent or a sulfonylating agent.
  • halogenating agent for example, hydrochloric acid, chloride salt, phosphorus tribromide and the like are used.
  • the compound (Va) in which La is a halogen for example, chlorine, bromine or the like
  • reaction between compound (V) and the halogenating agent is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dimethyl ether, diisopropyl ether, tert- Ethers such as butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; and esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, and tert-butyl acetate.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • dimethyl ether, diisopropyl ether, tert- Ethers such as butyl methyl ether, t
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (V).
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually between 0.5 and 24 hours.
  • sulfonylating agent for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, salt-p-toluenesulfonyl and the like are used.
  • La is, for example, methyl sulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy.
  • reaction between compound (V) and the sulfonylating agent is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, in the presence of a base.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc .; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, Examples include ethers such as tert-butylmethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; and esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, and tert-butyl acetate. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (V) —c.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine and N-methylmorpholine; and metal salts of alkali metal such as sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate, and carbon dioxide.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, relative to the compound (V).
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually between 0.5 and 24 hours.
  • the compound (Va) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Further, the reaction mixture containing the compound (Va) may be subjected to the next reaction without isolating the compound (Va).
  • the compound (XIla) is produced by reacting the compound (Va) with the cyanating agent.
  • the cyanating agent for example, sodium cyanide, cyanide rim, and the like can be mentioned.
  • This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dimethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and the like.
  • Esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate and tert-butyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and water. .
  • These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the amount of the cyanating agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (Va) .o
  • the reaction temperature is usually between ⁇ 20 and 100 ° C.
  • the reaction time is usually between 0.5 and 24 hours.
  • phase transfer catalyst eg, benzylbenzyltriptylammonium salt
  • crown ethers (18-crown-6-ether, 15-crown-5-ether, etc.
  • the amount of the phase transfer catalyst to be used is, for example, 0.5 to 10 molar equivalents relative to the conjugate (Va).
  • the compound (XIla) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the reaction mixture containing the compound (XI la) may be subjected to the next reaction without isolating the compound (XI la).
  • the compound (1-6) is, for example, a compound represented by the general formula
  • Oxidation reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of an oxidizing agent according to the usual method. Done.
  • the oxidizing agent examples include manganese (eg, dimanganese diacid, potassium permanganate, etc.), chromic acids (eg, chromium oxide (VI), dichromate, chromate, chromyl chloride, Chromic acid ester), nitric acid, nickel peroxide and the like are used.
  • chromic acids eg, chromium oxide (VI), dichromate, chromate, chromyl chloride, Chromic acid ester
  • nitric acid nickel peroxide and the like
  • nickel peroxide nickel peroxide and the like
  • an acid oxidizing agent 2,2,6,6-tetramethyl-11-piperidinyloxy radical is used as a horny medium and sodium hypochlorite and a mixture of sodium chlorite are oxidized. Is also good.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is, for example, 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XIII).
  • solvents that do not adversely affect the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and fats such as hexane and heptane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • fats such as hexane and heptane.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane
  • nitriles such as acetonitrile, propionitrile
  • methyl acetate, ethyl acetate And esters such as n-butyl acetate and tert-butyl acetate
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or may be used as a mixture with water or a buffer solution (eg, a phosphate buffer solution).
  • the reaction temperature is usually from 110 to 100 ° C, preferably from 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is generally between 0.1 and 20 hours, preferably between 0.1 and 10 hours.o
  • This reaction may be performed in the presence of an acid or a base.
  • examples of the acid include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), and carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.).
  • mineral acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • carboxylic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.
  • Bases include, for example, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and the like; metal salts of potassium hydroxide, potassium ethoxide, potassium ethoxide, and the like.
  • Alkyli metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and sodium t-butoxide; trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropyla Amines such as amines and N-methylmorpholine; and aromatic amines such as pyridine, lutidine and picoline. In some cases, these acids and bases may be used as a solvent.
  • the amount of the acid or base to be used is, for example, 1 to 200 molar equivalents relative to compound (XIII).
  • the compound (I-16) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .
  • the compound (XII la) in which U is a bond and W is —CH 2 — is, for example, a compound represented by the general formula
  • the reduction reaction is carried out according to a conventional method, in the presence of a reducing agent, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reducing agent examples include metal hydride reducing agents such as bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium hydride and diisobutylaluminum hydride; sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, aluminum hydride Metal hydride complex compounds such as lithium are exemplified. Among them, diisobutylaluminum hydride is preferred.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 0.1 to about 20 molar equivalents relative to compound (XIV).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol; and aromatics such as benzene, toluene and xylene.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol
  • aromatics such as benzene, toluene and xylene.
  • Hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy ether; etc .; acetonitrile , Nitriles such as propionitrile; methyl acetate Esters such as ethyl, ethyl acetate, n-butyl acetate and tert-butyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide are used.
  • solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio, or may be used as a mixture with water or a buffer solution (eg, a phosphate buffer).
  • a buffer solution eg, a phosphate buffer
  • tetrahydrofuran, dimethoxyethane and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 70 to 150 ° C., preferably from 120 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally between 0.1 and 100 hours, preferably between 0.1 and 40 hours.
  • the reduction reaction is carried out in the presence of a metal catalyst such as palladium-iron-carbon, palladium-black, palladium chloride, oxidized platinum, platinum-black, platinum-palladium, Raney-nickel, and Raney-cobalt, and a hydrogen source.
  • a metal catalyst such as palladium-iron-carbon, palladium-black, palladium chloride, oxidized platinum, platinum-black, platinum-palladium, Raney-nickel, and Raney-cobalt
  • a hydrogen source can be performed in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01 to 100 molar equivalents, preferably 0.05 to 100 molar equivalents, relative to compound (XIV).
  • Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, formate formate, phosphinate, hydrazine and the like.
  • Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include those used in the reduction reaction using the reducing agent. '
  • reaction temperature and reaction time are the same as in the reduction reaction using the reducing agent.
  • the compound (XIIla) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Further, the reaction mixture containing the compound (XIIla) may be subjected to the next reaction without isolating the compound (XIIla).
  • the above compound (XIV) can be produced by subjecting compound (VI) to an epoxidation reaction.
  • the epoxidation reaction is, for example, of the formula: R 17 R 18 CH 3 S0 m Lb (XV)
  • R 17 and R 18 are the same or different and represent an alkyl group, Lb represents a halogen atom, and m represents 0 or 1.
  • alkyl group represented by R 17 or R 18 examples include, for example, methyl, ethyl, propyl And C 1 -C 6 alkyl groups such as isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl and hexyl. Of these, methyl is preferred.
  • halogen atom represented by Lb examples include chlorine, bromine, fluorine, and iodine. Among them, bromine or iodine is preferred.
  • the amount of the compound (XV) to be used is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (VI).
  • hydrogenated aluminum metal such as hydrogenated hydrogen, sodium hydride and the like; sodium hydroxide, hydroxylated water, carbonic acid, sodium carbonate, hydrogenated carbon, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • Alkyli metal salts alkali metal alkoxides such as potassium methoxide, potassium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide; trimethylamine, triethylamine, ethylethylisopropyl Amines such as amine and N-methylmorpholine; and amides such as lithium getylamide and lithium diisopropylamide.
  • potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, sodium hydroxide, and hydroxylated water are preferred.
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (VI).
  • This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc .; acetonitrile, propionitrile Nitriles; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, and tert-butyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio, or may be used as a mixture with water or a buffer solution (eg, a phosphate buffer).
  • a buffer solution eg, a phosphate buffer
  • acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually between ⁇ 50 and 150 ° C., preferably between 120 and 100 ° C.
  • the reaction time is generally set in the range of 0.1 to 20 hours, preferably 0.1 to 10 hours.
  • the compound (XIV) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Further, the reaction mixture containing compound (XIV) may be subjected to the next reaction without isolating compound (XIV).
  • Compound (XV) used as a starting material compound in the above reaction is available, for example, as a commercial product.
  • the compound (VI) may be converted to a bisulfite once and then subjected to an epoxidation reaction, and the compound (XIV) is converted to an epoxidation reaction using the bisulfite of the compound (VI). Higher yields can be obtained.
  • the bisulfite of the compound (VI) can be produced, for example, by reacting the compound (VI) with an alkali metal bisulfite.
  • alkali metal bisulfite examples include sodium hydrogen sulfite.
  • the amount of the alkali metal bisulfite to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to the compound (VI).
  • This reaction is generally performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isopanol, and tert-butanol; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as getyl ether, disopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxybenzene; acetonitrile; Nitriles such as propionitrile; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate and tert-butyl acetate; These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio, or may be used as a mixture with water or a buffer solution (eg, a phosphate buffer solution).
  • a buffer solution eg, a phosphate buffer solution
  • the reaction temperature is usually from 110 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is generally between 0.1 and 30 hours, preferably between 0.5 and 20 hours.
  • the bisulfite of compound (VI) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.
  • the reaction mixture containing the bisulfite may be subjected to the next reaction without isolating the bisulfite of compound (VI).
  • the compound When a bisulfite of the compound (VI) is available, the compound may be subjected to an epoxidation reaction after being converted into the compound (VI).
  • the reaction for obtaining the compound (VI) can be usually performed in the presence of an acid or a base.
  • examples of the acid include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), and carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.). Of these, acetic acid and formic acid are preferred.
  • Examples of the base include alkali metal salts such as hydroxylated sodium hydroxide, sodium hydroxide, carbonated sodium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate; trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, and the like.
  • Examples include amines such as N-methylmorpholine. Among them, sodium carbonate, sodium hydroxide and the like are preferable.
  • the amount of the acid or base to be used is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, relative to the bisulfite of compound (VI).
  • the reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, and the like; benzene, toluene Aromatic hydrocarbons such as hexane and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; such as acetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • Ethers such as acetonitrile and propionitrile; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate and tert-butyl acetate; dimethylformamide, dimethylacetamide and the like Amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like.
  • These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio, or may be used as a mixture with water or a buffer solution (eg, a phosphate buffer).
  • a buffer solution eg, a phosphate buffer
  • tetrahydrofuran, isopropyl ether, ethyl acetate and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Compound (VI) has, for example, the general formula
  • the reduction reaction is carried out according to a conventional method, in the presence of a reducing agent, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the reducing agent include bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, triethoxylithiumaluminum hydride, and tritert-hydride hydride.
  • a metal hydride reducing agent such as butoxylithium aluminum is exemplified. Of these, diisobutylaluminum hydride is preferred.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (XVI).
  • Solvents which do not adversely affect the reaction include, for example, halogenated carbons such as dichloromethane and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane, heptane And aliphatic hydrocarbons such as ethyl ether; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy ether and the like. Of these, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene are preferred.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C to 50 ° C, preferably from 190 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is generally 0.1 to 10 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
  • the reduction reaction has an adverse effect on the reaction in the presence of a hydrogen catalyst and a metal catalyst such as palladium-iron-carbon, palladium-black, palladium-chloride, platinum oxide, platinum-black, platinum-palladium, Raney-nickel and Raney-cobalt. It can also be performed in a solvent that does not affect it.
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01 to 100 molar equivalents, preferably 0.05 to 100 molar equivalents, more preferably 0.1 to 1 molar equivalent, relative to compound (XVI). 0 molar equivalent.
  • hydrogen sources include hydrogen gas, mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), phosphinates (eg, sodium phosphinate, phosphinic acid) Potassium, etc.), formate formate, hydrazine and the like.
  • mineral acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • carboxylic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.
  • phosphinates eg, sodium phosphinate, phosphinic acid
  • formate formate hydrazine and the like.
  • hydrogen sources include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.) and phosphinates (eg, sodium phosphinate, potassium phosphinate) And the like are preferably used in combination.
  • mineral acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • carboxylic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.
  • phosphinates eg, sodium phosphinate, potassium phosphinate
  • the amount of the acid and the phosphinic acid to be used is generally 0.1 to 10 Q molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, relative to compound (XVI), respectively.
  • a metal catalyst selected from Raney nickel and Raney cobalt, and a mineral acid (eg, hydrochloric acid, hydrogen chloride, sulfuric acid, etc.) or a carboxylic acid (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid) )
  • a phosphinate eg, sodium phosphinate, potassium phosphinate, etc.
  • Solvents which do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; S-aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as getyl ether, dizopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxybenzene And aromatic amines such as pyridine, picoline, lutidine and quinoline. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio, or may be used as a mixture with water or a buffer solution (eg, a phosphate buffer solution). Above all, Pyridine is preferred.
  • a buffer solution eg, a phosphate
  • mineral acids or carboxylic acids are used as the hydrogen source, these may be used as a solvent.
  • the reaction temperature is generally 0 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is generally 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
  • Compound (XVI) can be produced, for example, by the following method.
  • This reaction is carried out, for example, in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base include alkali metal hydrides such as potassium hydride, sodium hydride and the like; hydroxides, sodium hydroxide, carbon dioxide, sodium carbonate, hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • amines such as holin.
  • sodium hydride, sodium hydroxide, sodium 1-butoxide and the like are preferable.
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (II).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, and tert-butanol; and aromatics such as benzene, toluene, and xylene.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, and tert-butanol
  • aromatics such as benzene, toluene, and xylene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyene; acetonitrile and propion Nitriles such as nitrile; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate; ⁇ , ⁇ -dimethyl Examples include amides such as formamide and dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or may be used as a mixture with water or a buffer solution (eg, a phosphate buffer). Among these solvents, dimethylformamide and the like are preferable.
  • the amount of compound (XVII) to be used is, for example, 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (II).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually between 0.1 and 100 hours.
  • the compound (XVI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the reaction mixture containing the compound (XVI) may be subjected to the next reaction without isolating the compound (XVI).
  • Compound (XVII) can be produced according to a method known per se.
  • a protecting group such as generally used in peptide chemistry or the like is used for these groups. May be introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for an amino group include those exemplified as R 6 above.
  • Examples of the carboxy-protecting group include d 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), C ⁇ -uaralkyl (eg, benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl ( eg, trimethylsilyl, preparative Ryechirushiriru, dimethylphenylsilyl, tert- butyldimethylsilyl, tert- butyl GETS chill silyl, etc.), C 2 6 alkenyl (e.g., 1-Ariru) and the like.
  • d 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • C ⁇ -uaralkyl eg, benzyl, etc.
  • These groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro, etc. .
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • nitro etc.
  • the protecting group of the hydroxyl group include those exemplified for the aforementioned R 5.
  • the protecting group of the carbonyl group for example, cyclic ⁇ Se evening Ichiru (e.g., 1, 3-Jioki San etc.), acyclic ⁇ Se evening Ichiru (eg, such as di-ten I 6 Arukiruase evening Ichiru) etc. But No.
  • the method for removing these protecting groups may be a method known per se, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). Just do it.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotamers, these are also contained as compound (I), and they are synthesized by known synthesis methods and separation methods. It can be obtained as a single unit.
  • the compound (I) has an optical isomer
  • the compound (I) includes the optical isomer separated from the compound.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the racemic final product according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like are used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-Phenethylamine, (1-) 1-1)
  • a method of forming a salt with phenethylamine, cinchonine, (i) cinchonidine, brucine, etc.) separating the salt by a fractional recrystallization method, and optionally obtaining a free optical isomer via a neutralization step.
  • a method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column) for separation For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as E NAN TI 0-0 VM (manufactured by Tosoichi) or CHIRA L series manufactured by Daicel, and water and various buffer solutions are added. (Eg, phosphate buffer), organic solvent The optical isomers are separated by developing a solution (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.) alone or as a mixture.
  • a solution eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.
  • separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasi 1-DeX CB (manufactured by GE Science
  • a racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent.
  • the mixture is converted into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.) and then hydrolyzed.
  • a method of obtaining optical isomers by separating optically active reagent sites by chemical treatment such as decomposition reaction.
  • an optically active organic acid for example, MTPA [hi-methoxy-hi- (trifluoromethyl)] Phenylacetic acid
  • the room temperature indicates a temperature of 1 to 30 ° C.
  • Test compounds were added to powder feed (CE-2, CLEA Japan) in 0.01% (compounds of Examples 7, 26, 29, 32) or 0.005% (Examples 1, 11, 15, 18, 18, 24, 36, 37, 41, 48, 50, 51, 52, 58, 62, 79, 83, 88, 90, 91, 92, 93, 97, 107, 110, 115, 119, 122, 125, 129, 130
  • KKA y mice 11-12 weeks old, 5 mice per group
  • water was given ad libitum.
  • Blood glucose lowering effect (%) is the reduction rate (%) of the blood glucose level of the test compound administration group when the blood glucose level of the test compound non-administration group is 100%.
  • the ⁇ blood lipid lowering effect (%) '' is the decrease rate (%) of the blood triglyceride value of the test compound administration group when the blood triglyceride value of the test compound non-administration group is 100%.
  • the compound of the present invention has a strong blood glucose lowering action and a blood lipid lowering action. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia (particularly, hypertriglyceridemia), and 'prevention of impaired glucose tolerance'.
  • Total cholesterol lowering effect and plasma anti-atherosclerosis index raising effect in mice Test compound was added to powdered feed (CE-2, CLEA Japan) in 0.01% (compounds of Examples 7, 26, 29, 32) or 0.005 % (Examples 1, 11, 15, 18, 24, 36, 37, 41, 48, 50, 51, 52, 58, 62, 79, 88, 91, 92, 93, 97, 107, 110, 129 , were mixed in a ratio of compound of 130), a type 2 diabetes model KKA y mice (11-12 weeks old, were given between free 4 days 5 mice per group). During this time, water was given ad libitum.
  • Plasma anti-atherosclerosis index [(HDL cholesterol / total cholesterol) X100] was calculated. The results are shown in [Table 2].
  • Total cholesterol lowering effect (%) is the percentage decrease in total cholesterol level of the test compound administration group when the total cholesterol value of the test compound non-administration group is 100%.
  • the “plasma anti-arteriosclerotic index increasing effect (%)” is the plasma anti-atherosclerotic index of the test compound-administered group when the plasma anti-atherosclerotic index of the non-food diet-administered group is 100%. Indicates the rate of increase (%).
  • Table 2 Test compounds Total cholesterol Plasma anti-atherosclerosis index (Example number low ( 0 / -
  • the compound of the present invention was found to have a total cholesterol lowering effect and a plasma anti-atherosclerosis index raising effect. Therefore, the compound of the present invention has hypercholesterolemia.
  • ⁇ is useful as a preventive or therapeutic agent for arteriosclerosis or the like by correcting plasma lipoprotein profile such as hypo-HDL cholesterolemia. I understand.
  • the induction ratio was calculated from the luciferase activity of each test compound, assuming that the luciferase activity of the test compound non-administration group was 1.
  • the EC50 value of the test compound is analyzed by analyzing the concentration of the test compound and the value of the induction factor using PRIMSM 2.01 [GraphPad Software, Inc., USA]. (Concentration of the compound showing 50% of the maximum value of the induction factor) was calculated. The results are shown in [Table 3].
  • the compound of the present invention was found to have excellent PPAR-RXRa heterodimer ligand activity.
  • Cloning of the human PPARa gene was performed using heart cDNA (manufactured by Toyobo, trade name: QUICK-Clonec DNA) as a type III report by Greene et al. [Gene Expr., 1995 PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAG ACA GAG-3 '(SEQ ID NO: 1) PAG-L: 5 ' -GGG GTC GAG CAG GAC TCT CTG CTA GTA CM GTC-3 5 ( SEQ ID NO: 2) was carried out by P CR method using.
  • the PCR reaction was performed by a Hot Start method using AmpliWaxPCR Gem100 (Takara Shuzo).
  • 10 XLA PCR Buffer 2/1, 2.5 mM dNTP solution 3/1, 12.5 ⁇ primer solution and 1 ju1 of 2.5 juU sterile distilled water each were mixed to obtain a lower layer mixture.
  • human heart cDNA (1 ng / ml) as type l in lzl, 10 x LA PCR Buffer 31, 2.5 mM dNTP solution 1/1, TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo) 0.5 zl, sterilization 24.5 jl of distilled water was mixed to obtain an upper layer mixed solution.
  • the resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.4 kb DNA fragment containing the PPARa gene was recovered from the gel, and inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo). Plasmid p TBT—hPPARa was obtained.
  • kidney cDNA manufactured by Toyobo, trade name: QUI CK-Clone cDNA
  • type II reported by Mangelsdorf, DJ, et al. Ichi (Nature), 1990, 345 (6 272), pp. 224-229]
  • XRA-U 5,-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3 '(SEQ ID NO: 3)
  • XRA-L 5, -CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3 5 (sequence No .: 4).
  • the PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax 'PCR Gem 100 (Takara Shuzo).
  • a lower layer mixture was prepared by mixing lOxLA PCR Buffer 2 // 1, 2.5 mM dNTP solution 3/1, 12.5 ⁇ M primer solution 2.5 / 1 each, and sterile distilled water 1 Oju.
  • human kidney cDNA (lng / ml) was used as 1/1, 10xLA PCR Buffer 3 JLLU 2.5 mM dNTP solution 1
  • TaKaRa LA Taq DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) 0.5 ⁇ 1 ⁇ 24.5 jl of sterile distilled water was mixed to obtain an upper layer mixed solution.
  • One ampliwax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo) was added to the above lower mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper mixture was added to prepare a PCR reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer, USA) and then treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
  • the resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.4 kb DNA fragment containing the RXR gene was recovered from the gel, inserted into pT7Blue-T vector (Takara Shuzo), and the plasmid p TBT— I got hRXR.
  • the plasmid pTBT-hPPARa obtained in Reference Example 1 was cut with SalI, and then blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo). Then By cutting with pnl, a 1.4 kb DNA fragment containing the human PPARPAR gene was obtained. 'Plasmid p VgRXR2-hPPARa was constructed by ligating both DNA fragments.
  • a DNA fragment containing the PPAR-responsive element (PPRE) of acetyl-CoA oxidase was prepared using the following 5′-terminal phosphorylated synthetic DNA.
  • PPRE-U 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3 '(SEQ ID NO: 5)
  • PPRE-L 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3 '(SEQ ID NO: 6)
  • PPRE-U and PPRE-L were annealed, they were inserted into the Sail site of plasmid pBlueScript SK +.
  • a plasmid pBSS-PPRE4 in which four PPREs were linked in tandem was selected.
  • TK-U 5, -CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3 '(SEQ ID NO: 7)
  • TK-L 5, -TCACGATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3 5 (SEQ ID NO: 8)
  • the PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). First, 10XLA PGR Buffer 2/1, 2.5 mM dNTP solution 31 1, 12.5 ⁇ M primer solution 2.5 / 1 each, sterile distilled water 1
  • 0 ⁇ 1 was mixed to form a lower layer mixture.
  • This plasmid pGL3-4ERPP-TK was digested with BamHI (Takara Shuzo) and blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) to obtain a DNA fragment.
  • pGFP-Cl was digested with Bsu36 I (NEB), and then blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) to obtain a 1.6 kb DNA fragment.
  • Reference Example 5 Transduction of human PPARa, RXRcc expression plasmid and repo overnight plasmid into CH0-K1 cells and acquisition of expressing cells
  • tissue culture flask 750 ml [ 0.5 gZL trypsin 0.2 gZL EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) from CH0-K1 cells grown in Corning Costar Corporation, USA] [Life Technologies, Inc. Cells, washed with PBS (Phosphate-buffered saline) [Life Technologies, Inc., USA], centrifuged (l OOO rpm, 5 minutes) Suspended in PBS. Next, DNA was introduced into the cells using a gene pulser (Bio-Rad Laboratories, USA) under the following conditions.
  • the obtained transformant was cultured in a 24-well plate [Corning Costar Corporation, USA], and luciferase was expressed by adding 10 zM pioglitazone hydrochloride.
  • PPARa RXR: 4ERPP / CHO-K1 cells were selected.
  • a mixture of methylmethylthiomethylsulfoxide (0.30 g) and finely ground sodium hydroxide (0.015 g) was stirred at 70 ° C for 30 minutes.
  • To the reaction mixture was added 5-benzyloxy-2-ethoxybenzaldehyde (0.30 g), and the mixture was further stirred at 70 ° C for 1.5 hours.
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed successively with 1 N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • a mixture of the obtained residue and 10% hydrochloric acid-methanol (15 mL) was heated under reflux for 15 hours.
  • Methylmethylthiomethylsulfoxide (11.7 g), 40% benzyltrimethylammonium hydroxide solution in methanol (7.5 mL), 5-methyl-2-methoxymethoxybenzaldehyde (9.43 g :), tetrahydrofuran (150 mL) was heated to reflux for 20 hours. Water was poured into the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. A mixture of the obtained residue and 10% hydrochloric acid / methanol (100 mL) was heated under reflux for 15 hours.
  • Reference Example 23 4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) 15-methyl-12-phenyloxazole (4.52 g), methyl 5-hydroxy-3-pyridinecarboxylate (2.0 g), and ⁇ , ⁇ -dimethylformamide ( 30 mL), sodium hydride (60%, oily, 0.58 g) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were subjected to silica gel column chromatography.
  • Lithium aluminum hydride (0.96 g) was added to a mixture of methyl 2-methoxymethoxy-5-propylbenzoate (6.06 g) and tetrahydrofuran (200 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this mixture was added sodium sulfate decahydrate (8.18 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give (2-methoxymethoxy-15-propylphenyl) methyl as an oil (4.98 g, 93%).
  • the reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and crystals of methyl 2- (2-hydroxy-5-propyl) phenylacetate were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). (1.65g, 40%). Recrystallization from isopropyl ether-hexane gave colorless prisms. 74-75 ° C.

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Description

アル力ン酸誘導体、 その製造法および用途
技術分野
本発明は、優れた血糖低下作用、 血中脂質低下作用などの医薬作用を有し、糖尿 病、 高脂血症、 耐糖能不全、 炎症性疾患、 動脈硬化症などの予防 ·治療剤として有 用な新規アル力ン酸誘導体およびその製造法に関する。
また、 本発明は、 新規アルカン酸誘導体を含有してなる、 糖尿病、 高 JJ旨血症、 耐 糖能不全などの予防 ·治療剤に関する。
さらに、 本発明は、新規アルカン酸誘導体を含有してなる、 レチノィド関連受容 «能調節剤、 ィンスリン抵抗性改善剤などに関する。
背
アルカン酸誘導体としては、 下記文献に記載の化合物が知られている。
( 1) WO 00/64876には、 P P A Rリガンド受容体結合剤として、 式
Figure imgf000003_0001
[式中、 は、
Figure imgf000003_0002
独立して、 ァリールなどを； Aは一 0—などを； Bは一 0—などを； Dは一 0—な どを； Eは結合手またはエチレン基を； a, b, cおよび eは 0— 4を； dは 0— 5を； は0— 6を；1^， 113， 1¾5, 1¾7， R9および は独立して水素などを； Rz, R4, R6， R85 1 10ぉょび1 12は独立して— （CH) q— Xを； qは 0— 3を； Xは水素などを； Zは R2102C—などを； R21は水素などを示す]で表さ れる化合物が記載されている。
(2) WO 99/20275には、 式
Figure imgf000004_0001
[式中、 Aは結合手、 酸素原子、 硫黄原子など； Bは結合手、 酸素原子、 硫黄原子 などを； Dは結合手、 酸素原子、 硫黄原子などを； Eは結合手などを； aおよび n は 0— 2を； bは 0— 1を； cおよび eは 0— 4を； dおよび: fは 0— 5を； Rは 水素などを； R， は水素などを； は水素などを； R2は— （CH2) q— Xなど を； qは 0— 3を； Xは水素などを； Zは 1^02( —などを示す]で表される化合 物を用いて P PAR—ァ受容体の活性を媒介する方法が記載されている。
(3) WO 92/20350には、 生理活性天然ポリマーの作用を模倣できる物質とし て、 式： M i_(Mn)n— Mt [式中、 nは 2ないし約 50の数を； M i， Mn および Mtはそれそれ
を；
Figure imgf000004_0002
は、
Figure imgf000004_0003
独立して、 芳香族炭素璨または芳香族複素環を； Ai， Bi， An, Bn, At, Bt, T iおよび T tは独立して水素または置換基を； X iおよび Xnは、 独立し て結合などを示す] で表される化合物が記載されている。
(4) WO 99/58510には、 血糖および血中脂質低下作用を有する物質として、 式
Figure imgf000004_0004
[式中、 R1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素 環基を； Xは結合手などを； nは 1ないし 3の整数を； Yは酸素原子などを；環 A はさらに 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環を； pは 1ないし 8 の整数を； R 2は水素原子などを； q ' は 0ないし 6の整数を； mは 0または 1を； R3は水酸基などを； R4および R5は同一または異なって水素原子などを示す]で 表される化合物が記載されている。
ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体ガンマ（PPARァ）は、 ステロイドホル モン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スーパ一フ アミリーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、マス夕一レギ ユレ—夕—として脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。 PPARァは、 リ ガンドと結合することによりレチノィド X受容体 (RXR) と二量体を形成し、核 内で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効率を直接制御 （活性化） している。 近年、プロスタグランジン D 2の代謝物である 15—デォキシ一Δ12· 14プロス夕 グランジン J 2が P P A Rァの内因性リガンドである可能性が示唆され、 さらに、 チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のィンスリン感受性増強薬が P P A Rァのリガンド活性を有し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分ィ匕促進作 用が平行することが判明した [セル （Cell)、 83巻、 803頁 （1995年） ； ザ ·ジャーナル.ォブ.バイオロジカル .ケミストリー（ e Journal of Biological
Chemistry) 、 270卷、 12953頁 （1995年） ：ジャーナル ·ォブ ·メデ ィシナル 'ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry) 、 39卷、 655頁 (1996年） ]。 さらに、 最近、 1) ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞に PPARァ が発現し、 P P A Rァリガンドの添加によってその増殖が停止すること [プロシ一 ディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンシズ ·ォブ ·ザ- ュナイテヅド ·スティヅ ·ォプ ·ァメリ力 (Proceedings of The National Academy of Siences of The United States of America) 、 94卷、 237頁、 （1997 年） ]、 2) インドメ夕シン、 フエノプロフェンに代表されるノンステロイド抗炎 症薬が PPARァリガンド活性を持つこと [ザ'ジャーナル'ォプ'バイオロジカ ル ·ケミストリ一 （The Journal of Biological Chemistry) 、 272卷、 340 6頁（1997年）]、 3)活性化されたマクロファ一ジで PPARァが高発現し、 そのリガンド添加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること [ネイチ ャ一（Nature)、 391卷、 79頁（ 1998年） ]、 4) PPARァリガンドが、 単球による炎症性サイト力イン （TNFひ、 IL—1^、 IL—6)の産生を抑制 すること [ネィチヤ一 （Nature)、 391卷、 82頁 （1998年） ] などが判明 している。
以上のことから、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 炎症性疾患、 動脈硬化症など の予防 ·治療剤として有用であり、 かつ副作用が少ない等、 医薬としてより優れた 性質を有する新規ィ匕合物の開発が望まれている。
発明の開示
本発明の目的は、糖尿病、高脂血症、 耐糖能不全等の予防'治療剤として有用な アル力ン酸誘導体およびその製造法の提供である。
本発明は以下の （1)〜 （32) などに関する。
( 1 ) 一般式 (I)
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を；
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — CO—、 _CS—、 -C 4 (OR5) —また は一 NR6— (R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5は水 素原子または水酸基の保護基を、 R6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を；
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 — NR7—、 -CONR 7—または一 NR7CO— (R7は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基また はァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Zは一（CH2) n—Z1—または一 Z1—（CH2) n—（nは 1ないし 8の整数を、 Z1は酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 —S02—または— NR16— (R16は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を；
環 Bはそれそれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベン ゼン環またはナフ夕レン環を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一SO—または _S02—を； Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭ィ匕水素基を；
R3は一 OR8 (R8は水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素基を示す） ま たは— NR9R1Q (R9および R1Qは同一または異なって水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 または置換されていてもよ いァシル基を示すか、 または: R9および： R1Qは結合して置換されていてもよい環を 形成していてもよい） を示す：
ただし、環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である とき、 Uは結合手を示す] で表される化合物またはその塩。
(2) R1で示される 5員芳香族複素環基がォキサゾリル、 チアゾリルまたは トリァゾリルである上記 （ 1 )記載の化合物。
(3) Xが結合手または一 NR6— (R6は水素原子、置換されていてもよい炭 化水素基またはァミノ基の保護基を示す） である上記 （1)記載の化合物。
(4) Qが アルキレンまたは c2_6アルケニレンである上記 (1) m の化合物。
(5) Yが結合手、酸素原子または一 NR7—（R7は水素原子、 置換されてい てもよい炭ィ匕水素基またはァミノ基の保護基を示す）である上記 (1)記載の化合 物。
(6) 環 Aで示される芳香環がベンゼン環、 ピリジン環またはイソォキサゾ一 ル環である上記 (1)記載の化合物。
(7) nが 1ないし 3の整数、 Z1が酸素原子または硫黄原子である上記（1) 記載の化合物。
(8) 環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環また はナフ夕レン環である上記 ( 1 )記載の化合物。
(9) Uが結合手である上記 ( 1 )記載の化合物。
(10) Wが — 6アルキレンまたは C2— 6アルケニレンである上記 (1)記 載の化合物。
(11) R3が一OR8 (R8は水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素 基を示す） である上記 （1)記載の化合物。
(12) が、 1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキル基；
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアル キル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基おょぴァミノ基から選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキ ル基；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアル キル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびァミノ基から選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基；および
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアル キル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水 素基；から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれ有していてもよいォキサゾリ ル、 チアゾリル、 ピラゾリルまたはトリァゾリル；
Xが結合手または— N R 6—、かつ R 6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキ レ基；
Qが C 6アルキレンまたは C 2一 6アルケニレン；
Yが結合手、 酸素原子または一 N R 7—、 かつ、 R 7がァミノ基の保護基； 環 Aが、 炭素数 1ないし 4のアルキル基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1ないし 4のアル コキシ基、炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシ基およびハロゲン原子から選ば れる 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、ベンゼン環、炭素 数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環、 または 5もしくは 6員芳香族複素環； Zが一 （C H 2) n—Z 1—または一 Z 1— ( C H 2) n—であり、 かつ、 nが 1ない し 3の整数、 Z 1が酸素原子または硫黄原子；
環 Bが炭素数 1ないし 4のアルキル基、炭素数 6ないし 1 4のァリール基、 ヒドロ キシ基、炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、炭素数 7ないし 10のァラルキルォキ シ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれさらに有 していてもよいピリジン環またはナフ夕レン環；
Uが結合手または酸素原子；
Wが Cぃ6アルキレンまたは C 2— 6アルケニレン；
R3が— OR8であり、 かつ R8が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基で ある上記 （1) 記載の化合物。
(13) 2— [2— [4一 [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メト キシ] ベンジルォキシ] 一 3-ピリジル]酢酸；
2— [2— [ [6- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] 一 3 —ピリジル] メトキシ] フ： ϋニル] 酢酸；
2-[2— [[6— [(5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）メトキシ] -3—ピリジ ル]メトキシ]一 3—ピリジル]酢酸；
2— [2- [[3- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—チアゾリル） メトキシ] 一 5—ィ ソォキサゾリル]メトキシ] フヱニル]酢酸；
2— [2— [[4— [(5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]フエノキ シ]メチル〗ー3—ピリジル]酢酸，'またはその塩である上記 （1) 記載の化合物。
( 14) 上記 (1) 記載の化合物またはその塩のプロドラヅグ。
(15) 上記（1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなる医薬組成物。
(16) 上記（1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなる糖尿病の予防 ·治療剤。
(17) 上記（1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラヅグを含 有してなる高脂血症の予防■治療剤。
(18) 上記 (1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなる耐糖能不全の予防 ·治療剤。
( 19) 上記 (1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなるレチノィド関連受容ィ; «能調節剤。
(20) ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体リガンドである上記 （ 19 )記 載の剤。
(21) レチノィド X受容体リガンドである上記 （19)記載の剤。
(22) 上記（1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなるインスリン抵抗性改善剤。
(23) 上記 (1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺 乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の治療方法。
(24) 上記 (1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺 乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における高脂血症の治療方法。
(25) 上記（1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺 乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における耐糖能不全の治療方法。
(26) 糖尿病の予防■治療剤を製造するための上記 ( 1 )記載の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用。
(27) 高脂血症の予防 ·治療剤を製造するための上記 ( 1 )記載の化合物も しくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
(28) 耐糖能不全の予防 ·治療剤を製造するための上記 ( 1 )記載の化合物 もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
(29) 一般式
Figure imgf000010_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を；
Xは結合手、酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 — CS―、 -CR4 (OR5) —また は— NR6_ (R4は水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素基を、 R5は水 素原子または水酸基の保護基を、 R6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を；
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 一 S02—、 — NR7—、 -CONR
7—または— NR7CO— （R7は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基また はァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を； Zは一（CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n— (nは 1ないし 8の整数を、 Z1は酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 一 S02—または— NR16— (R16は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を；
環 Bはそれぞれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベン ゼン璟またはナフタレン環を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一SO—または一 S02—を；
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を示す：
ただし、環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である とき、 Uは結合手を示す]で表される化合物またはその塩を力 D水分解反応に付すこ とを特徴とする、 一般式
Figure imgf000011_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法。
(30) —般式
Figure imgf000011_0002
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を；
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 CO—、 —CS—、 -CR4 (OR5) —また は— NR6— （R4は水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素基を、 R5は水 素原子または水酸基の保護基を、 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を；
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 —S02—、 一 NR7—、 — CONR 7—または— NR7CO— (R7は水素原子、 置換されていてもよい炭ィ匕水素基また はァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Zは一（CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n- (nは 1ないし 8の整数を、 Z1は酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—または— NR16— （R16は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を； 環 Bはそれそれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベン ゼン璟またはナフ夕レン環を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—または _S02—を；
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を示す：
ただし、環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である とき、 Uは結合手を示す]で表される化合物またはその塩を酸ィ匕反応に付すことを 特徴とする、 一般式
Figure imgf000012_0001
i
[式中の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造法。
(31) —般式 (XII)
Figure imgf000012_0002
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を；
Xは結合手、 酸素原子、硫黄原子、 一 CO—、 — CS―、 -CR4 (OR5) —また は _NR6— (R4は水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素基を、 R5は水 素原子または水酸基の保護基を、 R6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を；
Yは結合手、 酸素原子、硫黄原子、 一SO—、 一 S〇2—、 — NR7—、 一 CONR ーまたは一 NR7 CO— (R7は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基また はァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Zは一（CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n- (nは 1ないし 8の整数を、
Z1は酸素原子、 硫黄原子、 — S〇一、 — S02—または— NR16— （R16は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を；
環 Bはそれぞれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベン ゼン環またはナフ夕レン環を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—または一 so2—を；
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を示す：
ただし、璟 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である とき、 Uは結合手を示す] で表される化合物またはその塩。
(32) 一般式
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を；
Xは結合手、 酸素原子、硫黄原子、 — CO—、 — CS―、 -CR4 (OR5)—また は— NR6— （R4は水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素基を、 R5は水 素原子または水酸基の保護基を、 R6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭ィ匕水素基を；
Yは結合手、 酸素原子、硫黄原子、 — SO—、 一 S02—、 — NR7—、 -CONR 7—または一 NR7CO— (R7は水素原子、 置換されていてもよい炭ィ匕水素基また はァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Zは—（CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n- (nは 1ないし 8の整数を、 Z1は酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 —S02—または— NR16— (R16は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を；
環 Bはそれそれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベン ゼン環またはナフ夕レン環を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—または一 S02—を；
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を示す：
ただし、環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である とき、 Uは結合手を示す] で表される化合物またはその塩。
一般式 （I) 中、 R1で示される 「置換されていてもよい 5員芳香族複素環基」 における「5員芳香族複素璟基」 としては、例えば環構成原子として炭素原子以外 に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有 する 5員単環式芳香族複素環基が挙げられる。該単環式芳香族複素璟基は、 1また は 2個の窒素原子を含む 6員複素環（例、 ピリジン環）、 ベンゼン環などと縮合し ていてもよく、 このような縮合環も R 1の定義に含まれる。
「 5員単環式芳香族複素環基」の具体例としては、 フリル （ 2—フリル、 3—フ リル） 、 チェニル （2—チェニル、 3—チェニル） 、 ピロリル （ 1—ピロリル、 2 一ピロリル、 3—ピロリル） 、 イミダゾリル （ 1—イミダゾリル、 2—イミダゾリ ル、 4—イミダゾリル、 5—イミダゾリル）、 ピラゾリル （ 1一ピラゾリル、 3一 ピラゾリル、 4一ピラゾリル）、 イソォキサゾリル（3—イソォキサゾリル、 4— ィソォキサゾリル、 5—ィソォキサゾリル）、 イソチアゾリル（ 3—イソチアゾリ ル、 4—ィソチアゾリル、 5—ィソチアゾリル、）、チアゾリル（ 2—チアゾリル、 4—チアゾリル、 5—チアゾリル）、 ォキサゾリル（2—ォキサゾ、リル、 4—ォキ サゾリル、 5—ォキサゾリル） 、 ォキサジァゾリル （1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一 ル一 5—ィル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル）、チアジアゾリル（ 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル）、 トリァゾリル （1 , 2， 4ートリアゾール — 1一ィル、 1， 2， 4一トリァゾ一ル— 3 fル、 1， 2 , 3—トリァゾ一ルー 1一ィル、 1， 2 , 3—トリァゾ一ルー 2—ィル、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ルー 4 一^ Tル）、 テトラゾリル （テトラゾールー 1一ィル、 テトラゾ一ルー 5—ィル）等 が挙げられる。
また、 上記「 5員単環式芳香族複素環基」が縮合環を形成する場合の具体例とし ては、 2—べンゾォキサゾリル、 2—べンゾチアゾリル、 ベンズイミダゾ一ルー 1 一ィル、 ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル、 インドール— 1一ィル、 インドールー 3 一ィル、 1 H—インダゾ一ル一 3—ィル等が挙げられる。
R 1で示される 5員芳香族複素環基は、 好ましくはォキサゾリル、 チアゾリル、， ピラゾリル、 トリァゾリル等、 さらに好ましくはォキサゾリル、 チアゾリル、 トリ ァゾリル等である。
R 1で示される 「5員芳香族複素環基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 4個、 好 ましくは 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば「ハロゲン原子」、 「ニトロ基」、. 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素 基」、 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、 「置換されていてもよい芳香 族炭化水素基」、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」、 「置換されていても よい非芳香族複素環基」、 「置換されていてもよいァシル基」、 「置換されていて もよぃァミノ基」、 「置換されていてもよいヒドロキシ基」、 「置換されていても よいチオール基」、 「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル 基」 などが挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フヅ素、 塩素、 臭素およびヨウ素が挙げられ、 なか でもフヅ素および塩素が好ましい。
「置換されていてもよい脂肪族炭ィ匕水素基」における脂肪族炭ィ匕水素基としては、 炭素数 1ないし 1 5の直鎖状または分枝状の脂肪族炭ィ匕水素基、例えばアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 t-ブチ ル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、 へキシル、 ィ ソへキシル、 1， 1ージメチルブチル、 2 , 2ージメチルブチル、 3， 3—ジメチ ルブチル、 2一ェチルプチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどが挙げら れる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、例えば ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 2—メチル— 1一プロぺニル、 1 _ ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—メチル一2—ブテニル、 .1—ペンテ ニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 4一メチル一3—ペン テニル、 1一へキセニル、 3—へキセニル、 5—へキセニル、 1—ヘプテニル、 1 —ォクテニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては炭素数 2ないし 1 0のアルキニル基、例えばェ チニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 1—ブチニル、 2—ブチニル、 3—ブ チニル、 1一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4—ペンチニル、 1 一へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4一へキシニル、 5—へキシニ ル、 1一へプチニル、 1.一ォクチ二ルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基 Ίにおける置換基としては、 例えば炭 素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基（例、 フ ェニル、 ナフチルなど） 、 芳香族複素環基（例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォ キサゾリル、 チアゾリルなど）、 非芳香族複素環基（例、 テトラヒドロフリル、 モ ルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ピペラジニルなど）、 炭 素数 7ないし 9のァラルキル基、 アミノ基、炭素数 1ないし 4のアルキル基あるい は炭素数 2ないし 8のァシル基（例、 アルカノィル基など） でモノあるいはジ置換 されたアミノ基、 アミジノ基、 炭素数 2ないし 8のァシル基（例、 アルカノィル基 など）、 力ルバモイル基、 炭素数 1ないし 4のアルキル基でモノあるいはジ置換さ れたカルバモイル基、 スルファモイル基、炭素数 1ないし 4のアルキル基でモノあ るいはジ置換されたスルファモイル基、 カルボキシル基、炭素数 2ないし 8のアル コキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ 基、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 2ないし 5のアルケニルォキシ基、炭素数 3ないし 7のシ クロアルキルォキシ基、炭素数 7ないし 9のァラルキルォキシ基、炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基（例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシなど）、 チオール 基、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキルチオ基、炭素数 7ないし 9のァラル キルチオ基、 炭素数 6ないし 1 4のァリ一ルチオ基（例、 フエ二ルチオ、 ナフチル チォなど）、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 ハロゲン原 子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。
「置換されていてもよい脂環式炭ィ匕水素基」における脂環式炭化水素基としては、 炭素数 3ないし 1 2の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキ ル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基、 例えばシクロプロビル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロ ヘプチル、 シクロォクチル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ]ォクチル、 ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ]ォクチル、 ビシクロ [ 3 . 2 . 2 ]ノニル、 ビシクロ [3. 3. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 3. 1]デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数 3ないし 10のシクロアルケ二 ル基、 例えば 2—シクロペンテン一 1一^ Tル、 3—シクロペンテン一 1—ィル、 2 —シクロへキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセン一 1—ィルなどが挙げられる。 シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数 4ないし 10のシクロアル カジエニル基、 例えば 2， 4—シクロペン夕ジェン一 1一ィル、 2， 4ーシクロへ キサジェン一 1—ィル、 2, 5—シクロへキサジェン一 1—ィルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における芳香族炭ィ匕水素基の好適な 例としては、 炭素数 6ないし 14の芳香族炭化水素基（即ち、 ァリール基、 例えば フエニル、 ナフチル、アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二 リルなどが挙げられる。なかでもフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチルなどが好 ましい。
「置換されていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基としては、例 えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ば れるヘテロ原子を 1ないし 5個含有する、単環式、 2環式または 3環式の芳香族複 素環基などが挙げられる。
単環式芳香族複素環基の好適な例としては、 フリル、'チェニル、 ピロリル、 ォキ サゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィミダゾリル、 ビラ ゾリル、 ォキサジァゾリル （1, 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4—ォキサ ジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル）、 フラザニル、チアジアゾリル（ 1 , 2， 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾ リル）、 トリァゾリル（1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2, 4—トリアゾリル）、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ピラジニル、 トリアジ二 ルなどが挙げられる。
2環式または 3環式の芳香族複素環基の好適な例としては、ベンゾフラニル、ィ ソベンゾフラニル、 ベンゾ [b]チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H— ィンダゾリル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリル、 キナゾリル、 キ ノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 力ルバ ゾリル、ひ一カルボ二リル、 ?—カルボ二リル、ァーカルボ二リル、ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チア ントレニル、ィンドリジニル、 ピロ口 [ 1 , 2— b ]ピリダジニル、 ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジル、 イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジル、 イミダゾ [ 1 , 5— a] ピ リジル、 イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジニル、 イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリミジ ニル、 1， 2 , 4—トリァゾロ [ 4 , 3— a ] ピリジル、 1， 2 , 4—トリァゾロ [ 4 , 3 - b ] ピリダジニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における非芳香族複素環基としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有する炭素数 2ないし 1 0の非芳香族複素環 基などが挙げられる。非芳香族複素環基の好適な例としては、 ォキシラニル、 ァゼ チジニル、 ォキセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 テト ラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 ピロリジニ ル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい脂環式炭ィ匕水素基」、 「置換されていてもよい芳香 族炭化水素基」、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置換されてい てもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、例えば 1ないし 3個のハロ ゲン原子（例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 2ないし 6のアルケニル基、炭素数 3 ないし 1 0のシクロアルキル基、 炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水素基 （即ち、 ァリール基） （例、 フエニル、 ナフチルなど） 、 芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリルなど） 、 非芳香族複素環基（例、 テ トラヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ピ ペラジニルなど）、 炭素数 7ないし 9のァラルキル基、 アミノ基、 炭素数 1ないし 4のアルキル基あるいは炭素数 2ないし 8のァシル基 （例、 アルカノィル基など） でモノあるいはジ置換されたァミノ基、 アミジノ基、炭素数 2ないし 8のァシル基 (例、 アルカノィル基など）、 力ルバモイル基、 炭素数 1ないし 4のアルキル基で モノあるいはジ置換された力ルバモイル基、 スルファモイル基、炭素数 1ないし 4 のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、 カルボキシル基、炭 素数 2ないし 8のアルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 1ないし 3個のハロゲ ン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1 ないし 6のアルコキシ基、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、 ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 2ないし 5のアルケニルォキシ基、炭 素数 3ないし 7のシクロアルキルォキシ基、炭素数 7ないし 9のァラルキルォキシ 基、 炭素数 6ないし 14のァリールォキシ基（例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキ シなど） 、 チオール基、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキルチオ基、炭素数 7ないし 9のァラルキルチォ基、 炭素数 6ないし 14のァリ一ルチオ基（例、 フェ 二ルチオ、 ナフチルチオなど） 、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニト ロソ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などが挙げられる。 置 換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。
「置換されていてもよいァシル基」におけるァシル基としては、 炭素数 1ないし 13のァシル基、 具体的にはホルミルの他、 式： 一 COR11, —S02R"， ― SOR11または— POgRHR12 [式中、 R11および R12は、 同一または異なつ て炭化水素基または芳香族複素環基を示す]で表される基などが挙げられる。
R11または R12で示される炭化水素基としては、 例えば脂肪族炭化水素基、 脂 環式炭化水素基、脂環式一脂肪族炭化水素基、 芳香脂肪族炭ィ匕水素基、 芳香族炭化 水素基が挙げられる。 これらの炭化水素基の炭素数は、好ましくは 1ないし 15で ある。
ここで、脂肪族炭ィ匕水素基、脂璟式炭ィ匕水素基および芳香族炭ィ匕水素基としては、 前記 R 1における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
脂璟式ー脂肪族炭化水素基としては、例えば前記脂環式炭化水素基と脂肪族炭化 水素基とが結合したもの （例、 シクロアルキル—アルキル基、 シクロアルケ二ル— アルキル基等）が挙げられ、 なかでも炭素数 4ないし 9の脂環式一脂肪族炭ィ匕水素 基が好ましい。脂環式一脂肪族炭化水素基の好適な例としては、 シクロプロピルメ チル、 シクロプロピルェチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 2— シクロペンテニルメチル、 3—シクロペンテニルメチル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロへキセニルメチル、 3—シクロへキセニルメ.チル、 シクロへキシルェチ ル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへプチルメチル、 シクロへプチルェチルなど が挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素基としては、例えば炭素数 7ないし 1 3の芳香脂肪族炭ィ匕水 素基（例、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基、 炭素数 8ないし 1 3のァリールァ ルケニル基等）などが挙げられる。芳香脂肪族炭化水素基の好適な例としては、 ベ ンジル、 フエネチル、 1一フエニルェチル、 1一フエニルプロピル、 2—フエニル プロピル、 3—フエニルプロピルなどの炭素数 7ないし 9のフエニルアルキル； 一ナフチルメチル、 ひ一ナフチルェチル、 ?一ナフチルメチル、 ?—ナフチルェチ ルなどの炭素数 1 1ないし 1 3のナフチルアルキル；スチリルなどの炭素数 8ない し 1 0のフエニルアルケニル； 2 - ( 2—ナフチルビニル）などの炭素数 1 2ない し 1 3のナフチルアルケニルなどが挙げられる。
R 1 1または R 1 2で示される炭ィ匕水素基は、 好ましくは炭素数 1ないし 1 0のァ ルキル基、炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、炭素数 3ないし 1 0のシクロアル キル基、炭素数 3ないし 1 0のシクロアルケニル基、炭素数 6ないし 1 4のァリ一 ル基などである。
R 1 1または R 1 2で示される芳香族複素環基としては、 例えば環構成原子として 炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1な いし 4個含有する 5ないし Ί員の単環式芳香族複素璟基またはその縮合環基が挙 げられる。該縮合環基としては、例えばこれら 5ないし 7員の単環式芳香族複素環 基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環（例、 ピリジン）、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、 ピリジル （2—ピリジル、 3—ピリジル、 4ーピリジル）、 ピリミジニル（ 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 5—ピリ ミジニル、 6—ピリミジニル）、 ピリダジニル （ 3—ピリダジニル、 4—ピリダジ 二ル）、 ビラジニル（2—ピラジ二ル）、 ピロリル（1—ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル）、 イミダゾリル（ 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4—イミ ダゾリル、 5—イミダゾリル）、 ピラゾリル （ 1一ビラゾリル、 3—ビラゾリル、 4―ピラゾリル）、 ィソォキサゾリル （ 3—ィソォキサゾリル、 4—ィソォキサゾ リル、 5—ィソォキサゾリル） 、 イソチアゾリル （ 3 _イソチアゾリル、 4ーィソ チアゾリル、 5—イソチアゾ、リル）、 チアゾリル （2—チアゾリル、 4—チアゾリ ル、 5—チアゾリル）、 ォキサゾリル （2—ォキサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5 —ォキサゾリル）、ォキサ'ジァゾリル（ 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル、 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） 、 チアジアゾリル （1, 3， 4一チア ジァゾ一ル— 2—ィル） 、 トリァゾリル （1， 2, 4—トリァゾール— 1—ィル、 1 , 2 , 4—トリァゾール— 3 fル、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ルー 1—ィル、 1 , 2， 3—トリァゾ一ル一 2—ィル、 1, 2, 3—トリァゾール— 4一ィル） 、 テト ラゾリル （テトラゾ一ル一 1一ィル、 テトラゾ一ルー 5 fル） 、 キノリル （ 2— キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル） 、 キナゾリル （2—キナゾ 'リル、 4—キ ナゾリル）、 キノキサリル （2—キノキサリル） 、 ベンゾォキサゾリル （2—ベン ゾォキサゾリル）、 ベンゾチアゾリル （2—ベンゾチアゾリル）、 ベンズイミダゾ リル （ベンズィミダゾ一ル一 1—ィル、 ベンズィミダゾールー 2—ィル） 、 インド リル （インド一ルー 1一ィル、 インド一ルー 3—ィル） 、 インダゾリル （1H—ィ ンダゾ一ルー 3—ィル） 、 ピロロビラジニル （1H—ピロ口 [2， 3-b] ピラジ ン一2—ィル） 、 ピロ口ピリジニル （ 1 H—ピロ口 [2 , 3— b] ピリジン一 6— ィル） 、 イミダゾピリジニル （イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 2—ィル、 1H —イミダゾ [4, 5-b] ピリジン _2—ィル、 1H—イミダゾ [4, 5— c] ピ リジン一 2—ィル） 、 イミダゾビラジニル （1H—イミダゾ [4, 5-b] ビラジ ン一 2—ィル） 、 ォキソフ夕ラジニル （1一ォキソ _2 ( 1H) 一フタラジニル） 等が挙げられる。 なかでも、 チェニル、 フリル、 ピリジルなどが好ましい。
ァシル基の好適な例としては、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソ ブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 シクロブタンカルボニル、 シクロペン夕ンカルボニル、 シクロへキ サンカルボニル、 シクロヘプタンカルボニル、 クロトニル、 2—シクロへキセン力 ルポニル、 ベンゾィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィルなどが挙げられる。 該ァシル基は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 こ のような置換基としては、例えば 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい アルキル基、 1ないし 3個のハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい 一 6アルコキシ基、ハロゲン原子（例、 フヅ素、塩素、臭素、 ヨウ素など）、ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」 としては、例えば炭素数 1ないし 1 0のアル キル基、炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキ ル基、炭素数 3ないし 1 0のシクロアルケニル基、炭素数 6ないし 1 4のァリール 基または炭素数 1ないし 1 3のァシル基等でモノまたはジ置換されていてもよい ァミノ基が挙げられる。 これらの基としては、 前記 R 1における置換基としてそれ それ例示したものが挙げられる。 また、 炭素数 1ないし 1 3のァシル基は、 好まし くは炭素数 2ないし 1 0のアル力ノィル基、炭素数 7ないし 1 3のァリ一ルカルボ ニル基等である。
置換されたァミノ基の好適な例としては、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチ ルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジァリルァミノ、 シクロへキシルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ベンゾィルァミノ、 フエニルァミノ、 N—メチル一N—フエニルァミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えばそれそれ置換されてい てもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基、炭素数 1ないし 1 3のァシル基または炭素数 6ないし 1 4のァリール基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。こ れらアルキル基、 アルケニル基、 ァシル基およぴァリ一ル基としては、 前記 R 1に おける置換基としてそれそれ例示したものが挙げられる。 「炭素数 7ないし 1 3の ァラルキル基」 としては、 前記 R 1 1および R 1 2で示される炭化水素基として例示 したものが挙げられる。
前記したアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ァシル基およびァリール基 が有していてもよい置換基としては、 例えばハロゲン原子（例、 フヅ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など）、 炭素数 1ないし 3のアルコキシ基等が挙げられる。置換基の数 は、 例えば 1ないし 2個である。
置換されたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアルコ キシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァリールォ キシ基等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、例えば メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチル ォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ノニルォキシ、 シクロブトキシ、 シク 口ペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシなどが挙げられる。
アルケニルォキシ基の好適な例としては、炭素数 2ないし 1 0のァルケ二ルォキ シ基、 例えばァリル (al lyl ) 才キシ、 クロチルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 3—へキセニルォキシ、 2—シクロペンテニルメトキシ、 2—シクロへキセニルメ トキシなどが挙げられる。
ァラルキルォキシ基の好適な例としては、炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキ シ基、 例えばフエニル— Cト4アルキルォキシ (例、 ベンジルォキシ、 フエネチル ォキシなど） 等が挙げられる。
ァシルォキシ基の好適な例としては、炭素数 2ないし 1 3のァシルォキシ基、 さ らに好ましくは炭素数 2ないし 4のアルカノィルォキシ（例、 ァセチルォキシ、 プ 口ピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシなど） 等が挙げられる。 ァリールォキシ基の好適な例としては、炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基、 例えばフエノキシ、 ナフチルォキシ等が挙げられる。
上記したアルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァシルォキ シ基およびァリールォキシ基は、置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有して いてもよい。このような置換基としては、例えばノヽロゲン原子（例、フヅ素、塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など）で置換されていてもよい C i _ 6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、 アミノ基等が挙げられる。例えば置換されたァリールォキシ基としては、例えば 4 ークロロフエノキシ、 2—メトキシフエノキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいチオール基」 としては、 例えば炭素数 1ないし 1 0のァ ルキル基、炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基、炭素数 7ないし 1 3のァラル キル基、 炭素数 2ないし 1 3のァシル基、炭素数 6ないし 1 4のァリ一ル基、 へテ ロアリール基などで置換されていてもよいチオール基が挙げられる。これらアルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァシル基、 ァリ一ル基としては、 前記； R 1における置換 基としてそれそれ例示したものが挙げられる。 ァラルキル基としては、 前記 R 1 1 および R 1 2で示される炭化水素基として例示したものが挙げられる。ヘテロァリ一 ル基の好適な例としては、 ピリジル （例、 2—ピリジル、 3—ピリジルなど）、 ィ. ミダゾリル （例、 2—イミダゾリルなど）、 トリァゾリル （例、 1 , 2 , 4—トリ ァゾ一ル一 5—ィルなど） などが挙げられる。
置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ、 シクロアルキルチオ、 ァ ラルキルチオ、ァシルチオ、ァリ一ルチオ、ヘテロァリ一ルチオなどが挙げられる。 アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 1ないし 1 0のアルキルチオ基、例 えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 ィ ソプチルチオ、 sec—プチルチオ、 t一プチルチオ、 ペンチルチオ、 イソペンチルチ ォ、ネオペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。 シクロアルキルチォ基の好適な例としては、炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキ ルチオ基、 例えばシクロプチルチオ、 シクロペンチルチオ、 シクロへキシルチオ等 が挙げられる。
ァラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 7ないし 1 0のァラルキルチオ基、 例えばフェニルー C卜4アルキルチォ (例、 ペンジルチオ、 フエネチルチオなど） 等が挙げられる。
ァシルチオ基の好適な例としては、炭素数 2ないし 1 3のァシルチオ基、 さらに 好ましくは炭素数 2ないし 4のアルカノィルチオ基（例、 ァセチルチオ、 プロピオ 二ルチオ、 ブチリルチオ、 イソブチリルチオなど） 等が挙げられる。
ァリ一ルチオ基の好適な例としては、炭素数 6ないし 1 4のァリ ~·ルチオ基、例 えばフエ二ルチオ、 ナフチルチオ等が挙げられる。
ヘテロァリ一ルチオ基の好適な例としては、 ピリジルチオ（例、 2—ピリジルチ ォ、 3—ピリジルチオ）、 ィミダゾリルチオ （例、 2—イミダゾリルチオ）、 トリ ァゾリルチオ (例、 1， 2 , 4一トリァゾールー 5ーィルチオ） 等が挙げられる。 エステル化されていてもよいカルボキシル基において、エステル化されたカルボ キシル基としては、例えば炭素数 2ないし 5のアルコキシカルボニル基（例、 メト キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 プトキシカルボ二 ルなど）、 炭素数 8ないし 1 0のァラルキルォキシカルボニル基（例、 ベンジルォ キシカルボニルなど）、 1ないし 2個の炭素数 1ないし 3のアルキル基で置換され ていてもよい炭素数 7ないし 1 5のァリールォキシカルボニル基（例、 フエノキシ カルボニル、 p—トリルォキシカルボニルなど) 等が挙げられる。
アミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシ ル基としては、 式： 一 C O N (R 1 3) (R 1 4)
(式中、 R 1 3および R 1 4は同一または異なって、 水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基が挙げ られる。
ここで、 R 1 3および R 1 4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 にお ける炭化水素基としては、前記 R 1 1および R 1 2として例示したものが挙げられる。 また、 R 1 3および R 1 4で示される 「置換されていてもよい複素環基」 における複 素環基としては、 ； R 1における置換基として例示した芳香族複素環基および非芳香 族複素環基が挙げられる。
該炭化水素基および複素環基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有し ていてもよい。 このような置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、塩 素、臭素、 ヨウ素など）、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フヅ素、塩素、臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい — 6アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン 原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい C i— eアル コキシ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基などが挙げられる。
R 1における置換基は、 好ましくは
1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ない し 4 ) のアルキル基；
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニト 口基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有してい てもよい炭素数 3ないし 1 0 (好ましくは 3ないし 7 ) のシクロアルキル基； 3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子
(例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニト 口基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有してい てもよい芳香族複素環基（好ましくはフリル、 チェニル、 ピリジル、 ビラジニルな ど） ；
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキノレ基、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニト 口基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有してい てもよい炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水素基（好ましくは、 フエニル、 ナフチ ルなど） などである。
R 1における置換基の数は、 例えば 1ないし 3個、 好ましくは 1または 2個であ る。
R 1における置換基は、 さらに好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基、 フリ ル、 チェニル、 フエニル、 ナフチルなどである。
R 1は、 好ましくは、
1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびァミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ない し 4 ) のアルキル基；
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニト 口基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有してい てもよい炭素数 3ないし 1 0 (好ましくは 3ないし 7 ) のシクロアルキル基；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子
(例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子（例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニト 口基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有してい てもよい芳香族複素環基（好ましくはフリル、 チェニル、 ピリジル、 ピラジエルな ど） ；および
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニト 口基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有してい てもよい炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭ィ匕水素基（好ましくは、 ブェニル、 ナフチ ルなど）から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれ有していてもよいォキサゾ リル、 チアゾリル、 ピラゾリルまたはトリアゾリルである。
R 1は、 さらに好ましくは、 炭素数 1ないし 3のアルキル基、 炭素数 3ないし 7 のシクロアルキル基、 フリル、 チェニル、 フエニルおよびナフチルから選ばれる 1 ないし 2個の置換基をそれそれ有していてもよいォキサゾリル、チアゾリルまたは トリァゾリルである。
一般式 （I ) 中、 Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一C〇_、 一 C S—、 — C R 4 (O R 5) —または一 N R 6— (R 4は水素原子または置換されていてもよい炭 ィ匕水素基を、 R 5は水素原子または水酸基の保護基を、 R 6は水素原子、置換されて いてもよい炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す） を示す。 Xは、 好ましくは 結合手、 - C R4 ( O R 5 ) 一または一 N R 6— (記号は前記と同意義を示す） 、 さ らに好ましくは結合手または一N R 6— (R 6は前記と同意義を示す） である。 特に好ましくは、 Xは結合手または一 NR 6—、かつ R 6が水素原子または炭素数 1 ないし 4のアルキル基である。
R 4および R 6で示される「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」としては、前記 1 3および R 1 4として例示したものが挙げられる。 該「置換されていてもよい炭ィ匕 水素基」 は、 好ましくは、 置換されていてもよい炭素数 1ないし 4のアルキル基、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec- ブチル、 t-ブチルなどである。該アルキル基は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の 置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素）、炭素数 1ないし 4のアルコキシ基（例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキ シ、 t—ブトキシなど） 、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 炭素数 1ないし 4のァシ ル基（例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニルなどの炭素数 1ないし 4のアルカノ ィル基など） などが挙げられる。
R 4および R 6は、好ましくは水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基であ る。
R 5で示される水酸基の保護基としては、例えば、 アルキル（例、メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t e r t —ブチルなど） 、 フエニル、 トリチル、 C 7— 1 (3ァラルキル（例、 ベンジルなど）、 ホルミル、 C^— 6アルキル— カルボニル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ベンゾィル、 C 7— 1 0ァラルキ ルーカルボニル （例、 ベンジルカルボニルなど）、 2—テトラヒドロビラニル、 2 —テトラヒドロフラニル、 シリル （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジ メチルフェニルシリル、 t e r t —プチルジメチルシリル、 t e r t —ブチルジェ チルシリルなど) 、 C 2— 6アルケニル （例、 1—ァリルなど) などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素な ど） 、 C^— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど） 、 。い 6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） またはニトロなどで置換されていて もよい。
R 6で示されるァミノ基の保護基としては、 例えばホルミル、 （ 6アルキル一 カルポニル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 。い 6アルコキシ—カルボニル (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボニル など） 、 ベンゾィル、 〇7_1()ァラルキル一力ルポニル （例、 ベンジルカルボニル など）、 C7— 14ァラルキルォキシ—カルボニル（例、 ベンジルォキシカルボニル、 9—フルォレニルメトキシカルボニルなど） 、 トリチル、 フタロイル、 N， N—ジ メチルアミノメチレン、 シリル （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメ チルフエニルシリル、 t e r t—プチルジメチルシリル、 t ert—ブチルジェチ ルシリルなど） 、 C2— 6アルケニル （例、 1—ァリルなど） などが挙げられる。 こ れらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 — 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） またはニトロなど で置換されていてもよい。
一般式 （I) 中、 Qで示される 「炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基」 とし ては、 例えば「2価の非環式炭化水素基」、 「2価の環式炭化水素基」、 または 1 種以上の「2価の非環式炭ィヒ水素基」 と 1種以上の 「2価の環式炭化水素基」 とを 組合わせることによって得られる 2価基が挙げられる。
ここで、 「2価の非環式炭化水素基」 としては、 例えば炭素数 1ないし 20のァ ルキレン、 炭素数 2ないし 20のァルケ二レン、 炭素数 2ないし 20のアルキニレ ンなどが挙げられる。
「2価の環式炭化水素基」 としては、 炭素数 5ないし 20のシクロアルカン、 炭 素数 5ないし 20のシクロアルケンまたは炭素数 6ないし 18の芳香族炭ィ匕水素 (例、 ベンゼン、 ナフ夕レン、 インデン、 アントラセンなど） から任意の 2個の水 素原子を除いて得られる 2価基などが挙げられる。具体例としては、 1， 2—シク 口ペンチレン、 1, 3—シクロペンチレン、 1, 2—シクロへキシレン、 1, 3— シクロへキシレン、 1， 4—シクロへキシレン、 1, 2—シクロへプチレン、 1， 3—シクロへプチレン、 1， 4—シクロへプチレン、 3—シクロへキセン一 1, 4 —ィレン、 3—シクロへキセン一 1, 2—ィレン、 2, 5—シクロへキサジェン一 1, 4—ィレン、 1, 2—フエ二レン、 1, 3—フエ二レン、 1, 4—フエ二レン、 1, 4一ナフチレン、 1, 6—ナフチレン、 2, 6—ナフチレン、 2, 7—ナフチ レン、 1, 5—インデニレン、 2, 5—インデニレンなどが挙げられる。 Qは、 好ましぐは炭素数 1ないし 6の 2価の炭ィ匕水素基であり、 なかでも
(1)Cぃ6アルキレン (例えば、— C¾—ヽ—((¾)「、— (C¾)3—、— (CH2)4 -、 - (C¾)5 一、 一 (C¾)6—、 一 CH(CH3)—、 一 C(C¾)2—、 一(CH(CH3))2—、 _(C¾)2C(CH3)2_、 — (C¾)3C(C¾)2—など）；
(2) C2— 6アルケニレン（例えば、 — CH=CH -、 — C¾— CH=CH—、 -C(C¾) 2-CH= CH—、 — C¾— CH=CH— C¾—、 _CH2_C¾— CH=CH―、 一 CH=CH— CH=CH—、 一 CH =CH—C¾— C¾— C¾—など）；
(3) C 2— 6アルキニレン（例えば、 一 C≡C―、 一CH2— C≡C―、 -CH2-C≡C-CH2
— CH2—など） などが好ましい。
Qは、 特に好ましくは C i_6アルキレンまたは C 2_6アルケニレンであり、 なか でも、 一 CH2—、 一（C¾)2—、 一（C¾)3—、 一（C¾)4—、 一CH=CH—などが好ましい。 一般式 （I) 中、 Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 ― S02—、 -
NR7—、 ― CONR7—または— NR7CO— (R7は水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す） を示す。 Yは、好ましくは結 合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —NR7—または— NR7CO— （H7は前記と同意 義を示す）であり、 さらに好ましくは、結合手、酸素原子または一 NR 7— (R7 は前記と同意義を示す）である。特に好ましくは、 Yは、 結合手または酸素原子で める。
R7で示される 「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」 としては、 前記 R13および R14として例示したものが挙げられる。 で示されるァミノ基の保護基としては、 前記 R6として例示したものが挙げられる。 なかでも、 （^_6アルコキシ—カルボ ニルなどが好ましい。 R7は、 好ましくは水素原子である。
一般式（I)中、 環 Aで示される 「1ないし 3個の置換基をさらに有していても よい芳香環」における 「芳香環」 としては、 例えば、 ベンゼン環、 縮合芳香族炭化 水素環、 5または 6員芳香族複素環、 縮合芳香族複素環などが挙げられる。
ここで、 「縮合芳香族炭化水素環」 としては、例えば炭素数 9ないし 14の縮合 芳香族炭化水素などが挙げられる。具体的には、 ナフ夕レン、 インデン、 フルォレ ン、 アントラセンなどが挙げられる。
「5または 6員芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5または 6員 芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、 チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 ィ ミダゾ一ル、 ピラゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソォキ サゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1,2, 4—ォキサジァゾ —ル、 1，3，4一ォキサジァゾール、 1,2, 4—チアジアゾ一ル、 1,3,4—チアジアゾー ル、 フラザンなどが挙げられる。
「縮合芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子お よび酸素原子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 4個含む 9ないし 1 4員（好まし くは 9または 1 0員）の縮合芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、 ベンゾ フラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズイミダゾ一ル、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンゾチ ァゾ、一ル、 ベンズイソチアゾ一ル、 ナフト [2，3— b]チォフェン、 イソキノリン、 キ ノリン、 インドール、 キノキサリン、 フエナントリジン、 フエノチアジン、 フヱノ キサジン、 フ夕ラジン、 ナフチリジン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾ一ル、 ? _カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 フ夕ルイミドなどが挙げられる。
「芳香環」は、 好ましくはベンゼン環、 炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水 素環（好ましくはナフ夕レンなど）、 5または 6員芳香族複素環（好ましくはピリ ジン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 ォキサジァゾ一ルなど） な どである。 「芳香環」は、 さらに好ましくはベンゼン環、 'ピリジン環またはイソォ キサゾール環である。
一般式（I ) 中、 環 Aで示される芳香環がベンゼン環またはピリジン環である場 合、環 A上の置換基である Yおよび Zの関係は、 メ夕配置およびパラ配置であるこ とが好ましく、 パラ配置であることがさらに好ましい。
すなわち、 一般式 （I ) 中、 環 Aで示される芳香環がベンゼン環である場合、
Figure imgf000031_0001
である。 また、 環 Aで示される芳香環がピリジン環である場合、
Figure imgf000032_0001
である。
環 Aで示される「1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環」にお ける 「置換基」 としては、 置換されていてもよい脂肪族炭ィ匕水素基（好ましくはァ ルキル基）、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 置換されていて もよいァシル基、 ニトロ基、および置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ る。 これら置換基は、 いずれも R1における置換基として例示したものが用いられ る。環 Aにおける置換基は、好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基、 ヒドロキ シ基、炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、炭素数 7ないし 10のァラルキルォキシ 基（好ましくはベンジルォキシ）、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素、 塩素） であ る。
従って、 環 Aは、 好ましくは、 炭素数 1ないし 4のアルキル基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、炭素数 7ないし 10のァラルキルォキシ基およ ぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれさらに有していて もよい、 ベンゼン環、 炭素数 9ないし 14の縮合芳香族炭ィ匕水素環、 または 5もし くは 6員芳香族複素環である。
一般式（I)中、 Zは、 - (CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n— (n は 1ないし 8の整数を、 Z1は酸素原子、硫黄原子、 一 SO—、 一 S02—または一 NR16- (R16は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を 示す) を示す。
ここで、 R 16で示される「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、前記 R 13および R 14として例示したものが挙げられる。
nは、 好ましくは 1ないし 3の整数である。
Z 1は、 好ましくは酸素原子または硫黄原子である。 Zは、 好ましくは一 （CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n- (さらに 好ましくは、 ― （CH2) n— Z1— )であり、 かつ、 nは 1ないし 3の整数、 Z1 は酸素原子または硫黄原子である。
一般式（I)中、 環 Bは、 それぞれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していても よいピリジン環、 ベンゼン環またはナフ夕レン環である。
一般式（I)中、 環 Bが、 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリ ジン環である場合、環 B上の置換基である Zおよび Uの関係は、 オルト配置、 メ夕 配置またはパラ配置のいずれであってもよいが、オルト配置またはメタ配置である ことが好ましい。
すなわち、 環 Bが、 ピリジン環である場合、
Figure imgf000033_0001
さらに好ましくは である。
Figure imgf000033_0002
一般式（I)中、 環 Bが、 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベン ゼン環である場合、環 B上の置換基である Zおよび Uの関係は、 オルト配置または メ夕配置であることが好ましく、 特にオルト配置であることが好ましい。 すなわち、 環 Bが、 ベンゼン環である場合、
Figure imgf000034_0001
さらに好ましくは である
Figure imgf000034_0002
環 Bが、 ナフ夕レン環である場合、 である,
Figure imgf000034_0003
環 Bは、好ましくは、 それそれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい ピリジン環またはナフ夕レン環、 さらに好ましくは、 1ないし 3個の置換基をさら に有していてもよいピリジン環である。 .
環 Bにおける 「置換基」 としては、 例えば置換されていてもよい脂肪族炭ィ匕水素 基（好ましくはアルキル基）、 置換されていてもよい芳香族炭化水素基、 置換され ていてもよいヒドロキシ基、ハロゲン原子、 置換されていてもよいァシル基、 ニト 口基、置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。 これら置換基は、 いずれ も R 1における置換基として例示したものが用いられる。 環 Bにおける置換基は、 好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基、炭素数 6ないし 1 4のァリール基（好 ましくはフヱニル基）、 ヒドロキシ基、 炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、 炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシ基（好ましくはベンジルォキシ）、 ハロゲン原子 (好ましくはフヅ素、 塩素、 臭素） である。
従って、 環 Bは、 特に好ましくは、 炭素数 1ないし 4のアルキル基、 炭素数 6な いし 1 4のァリール基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、 炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3 個の置換基をそれそれさらに有していてもよいピリジン環またはナフ夕レン環で あ 。
一般式 （I)中、 uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — so—または一 so2— を示す。 Uは、 好ましくは結合手、 酸素原子または硫黄原子、 さらに好ましくは結 合手または酸素原子、 特に好ましくは結合手である。 ただし、 一般式（I) 中、 璟 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であるとき、 Uは 結合手を示す。 ここで、 置換基は好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基、 炭素 数 6ないし 14のァリール基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、 炭素数 7ないし 10のァラルキルォキシ基またはハロゲン原子である。
一般式（I)中、 Wで示される 「炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基」 とし ては、 前記 Qとして例示したものが挙げられる。
Wは、 好ましくは C アルキレンまたは C 2_6アルケニレンであり、 さらに好 ましくは、 一 C¾—、 一（C¾)2—、 一（CH2)3—、 一（C¾)4—、 一 CH=CH—などである。 とりわけ、 一C¾一が好ましい。
—般式 （I) 中、 ： R3は _OR8 (R8は水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示す） または _NR9E1Q (R9および R1Gは同一または異なって水素 原子、置換されていてもよい炭ィ匕水素基、 置換されていてもよい複素環基、 または ,置換されていてもよいァシル基を示すか、 または R9および R1Qは結合して置換さ れていてもよい環を形成していてもよい） である。
R8で示される 「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」 としては、 前記 R13および R 14として例示した 「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」 が挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」は、 好ましくは「炭素数 1ないし 4のァ ルキル基」、 「炭素数 1ないし 4のアルキル基およびノヽロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、臭素、 ヨウ素） から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい炭素数 6ないし 10のァリ一ル基」 などである。
ここで、 「炭素数 1ないし 4のアルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 t—プチルなどが挙げられ、 な かでもメチル、 ェチルが好ましい。 「ハロゲン原子」 としては、 塩素が好ましい。 「炭素数 6ないし 10のァリール基 Iとしてはフエニル、 ナフチルが挙げられ、 な かでもフエニルが好ましい。
R 9および R 1 Qで示される 「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」および「置換さ れていてもよい複素環基」 としては、 それぞれ R 1 3および R 1 4として例示したも のが挙げられる。
R 9および R 1 Qで示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 R 1に おける置換基として例示した 「置換されていてもよいァシル基」 が挙げられる。
R 9と R 1 Qとが結合して形成する 「置換されていてもよい環」 における環として は、例えば 5ないし 7員の環状アミノ基、好ましくは 1 _ピロリジニル、 1ーピぺ リジニル、 1—へキサメチレンイミニル、 4一モルホリノ、 4ーチオモルホリノ、 1—ピペラジニルなどが挙げられる。 また、 「置換されていてもよい環」 における 置換基としては、前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」などにおいて例 示した置換基が挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。
R 3は、 好ましくは一 O R 8 (記号は前記と同意義を示す） であり、 R 8は、 好ま しくは水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基である。 R 3は、 特に好まし くは一 O Hである。
一般式（ I )で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
が、
1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキル基；
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアル キル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキ ル基；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアル キル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびァミノ基から選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよい芳香族複素璟基 （好ましくはフリル、 チェニル、 ピリジル、 ビラジニルなど） ；および
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアル キル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれ る 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水 素基（好ましくは、 フエニル、 ナフチルなど） から選ばれる 1ないし 3個の置換基 をそれそれ有していてもよいォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリルまたはトリア ゾリル；
Xが結合手または— N R 6—、かつ R 6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアル キル基；
Qが C 6アルキレンまたは C 2_ 6アルケニレン；
Yが結合手、酸素原子または一 N R 7—、 かつ、 R 7がァミノ基の保護基（好まし くは C アルコキシ一カルボニルなど） （ Yは、 好ましくは結合手または酸素原 子） ；
環 Aが、 炭素数 1ないし 4のアルキル基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1ないし 4のァ ルコキシ基、炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシ基およびハロゲン原子から選 ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれさらに有していてもよい、ベンゼン環、炭 素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフ夕レンなど）、 または 5もしくは 6員芳香族複素環（好ましくはピリジン、 ォキサゾ一ル、 ィソォキサゾ —ル、 チアゾール、 ォキサジァゾールなど） ；
Zが一 （C H 2) n—Z 1—または一 Z 1— ( C H 2) n—であり、 かつ、 nが 1な いし 3の整数、 Z 1が酸素原子または硫黄原子；
環 Bが炭素数 1ないし 4のアルキル基、炭素数 6ないし 1 4のァリ一ル基、 ヒド ロキシ基、炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォ キシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれさらに 有していてもよいピリジン環またはナフ夕レン環；
Uが結合手または酸素原子；
Wが C 6アルキレンまたは C 2— 6ァルケ二レン ,·
R 3が— 0 R 8であり、 かつ R 8が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基 である化合物。
一般式（I )で表される化合物の特に好適な例としては、 以下の化合物が挙げら れる。
2- [2- [4— [ (5—メチルー 2—フエニル— 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジ ルォキシ ] —3-ピリジル] 酢酸；
2— [2- [ [6— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] —3 —ピリジル] メトキシ] フエニル]酢酸；
2 - [2— [ [6— [(5—メチルー 2_フエニル一 4一才キサゾリル）メトキシ]—3—ピリジ ル]メトキシ]— 3—ピリジル]酢酸；
2- [2— [[3- [ (5—メチルー 2—フヱニルー 4—チアゾリル） メトキシ] —5—ィ ソキォサゾリル]メトキシ] フエニル]酢酸；
2— [2— [ [4— [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]フエノキ シ]メチル ]—3—ピリジル]酢酸。
一般式（I ) で表される化合物 （以下、 ィヒ合物 ( I ) と略言 3することがある） の 塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、 有機塩 基との塩、無機酸との塩、 有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが 挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリゥム塩、 力リウム塩などのァ ルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；アルミ ニゥム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリェタノ一 ルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N , N—ジベンジルエチレンジァミンなどと の塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン 酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマ ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、 リジン、 オル二 チンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸 などとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でもナトリウム塩、 カリウム塩、 塩酸塩などが好ましい。
化合物 (I) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等によ る反応により化合物 (I) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水 分解等を起こして化合物 (I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起 こして化合物 (I)に変化する化合物をいう。化合物 (I)のプロドラヅグとしては、 化合物 (I) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸ィ匕された化合物 （例、 ィ匕 合物 (I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ二 ル化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メトキシカ ルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 テトラヒドロビラ二ル化、 ピロリジルメチ ル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—プチル化された化合物など) ；化合 物（I)の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物（例、 化合物 (I) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイ ル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル ィ匕、 テトラヒドロビラニル化された化合物など） ；化合物 (I) のカルボキシル基 がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 化合物 (I) のカルボキシル基がェチ ルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルアミ ノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォ キシェチルエステル化、 フ夕リジルエステル化、 ( 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 fル）メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボ二 ルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など) ；等が挙げられる。 これ らの化合物は自体公知の方法によって化合物 (I) から製造することができる。 また、 ィ匕合物 (Ί) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で化合 物 （Π) に変化するものであってもよい。
. また、 化合物 (I) は、 同位元素 （例、 ¾， 14C， 35S,125Iなど） などで標識されて いてもよい。
さらに、 化合物 (I) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。
化合物 ( I )またはその塩（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成 物とすることにより、哺乳動物（例、 ヒト、マウス、 ラヅト、 ゥサギ、ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブ夕、 サル等） に対して、 後述する各種疾患の予防'治療剤として用 いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種 有機ある 、は無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛 化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、着色剤、 甘味 剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビ トール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 アラビアゴ ム、 デキストリン、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム、 メ夕ケ ィ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カ ルシゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えば α化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビア ゴム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル口 —スナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニト一ル、 トレハロース、 デキ ストリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセ • ルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一スナトリウ ム、 カルボキシメチルス夕一チナトリウム、 軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシ プロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アルコ —ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ一ル、ゴマ油、 トウモロコシ油、 オリ一ブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、 プロピレング リコ一ル、 D—マンニトール、 トレハロース、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 ト リスアミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 ク ェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムなどが挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリェ夕ノ一ルァミン、 ラウリ ル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザルコニゥ ム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメチルセルロースナト リウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル ロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルべ一ト類、 ポリォキシェチレン硬ィ匕ヒマシ油などが挙げられる。
等張ィ匕剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニ トール、 D—ソルビトール、 ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩など の緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕 ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸 などが挙げられる。
抗酸ィ匕剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げら れる。
着色剤の好適な例としては、 例えば水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号お よび 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号などの食用色素、 水 不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用夕一ル色素のアルミニウム塩など）、 天然 色素 （例、 カロチン、 クロロフィル、 ベンガラなど） などが挙げられる。 甘味剤の好適な例としては、例えばサヅカリンナトリウム、 グリチルリチン二力 リウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。 前記医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マ イク口カプセルを含む）、顆粒剤、散剤、 シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤； および注射剤（例、皮下注射'剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏剤など）、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐 剤など）、 ペレツト、 点滴剤、 徐放性製剤 （例、 徐放性マイクロカプセルなど） 、 点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全 に投与できる。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方 法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述す る。
例えば、 経口剤は、 有効成分に、 例えば賦形剤 （例、 乳糖， 白糖， デンプン， D 一マンニトールなど)、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、 結合斉 [J (例、 ひ化デンプン， アラビアゴム， カルボキシメチルセルロース， ヒドロ キシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク， ステアリン酸マグネシウム， ポリエチレングリコール 6 0 0 0など）などを添カロし て圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性を目的 として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより 製造される。
該コ一ティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコ一ティング基 剤、腸溶性フィルムコ一ティング基剤、徐放性フィルムコ一ティング基剤などが挙 げ'られる。
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシウム、 ゼ ラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナバロウなどから選ばれる 1種または 2種 以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコ一ティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセル口― ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 メチル ヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルァセ夕一ルジ ェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー E〔オイド ラギヅト E (商品名）、 口一ムフアルマ社〕、 ポリビニルピロリドンなどの合成高 分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコ一ティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセ ルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシ ネート、 カルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸フ夕ル酸セルロースなどのセル ロース系高分子；メタアクリル酸コポリマ一 L 〔オイ ドラギヅ ト L (商品名） 、 口 —ムフアルマ社〕、 メタアクリル酸コポリマ一 L D 〔オイドラギヅ ト L— 3 0 D 5 5 (商品名） 、 口一ムフアルマ社〕、 メタアクリル酸コポリマ一 S 〔オイドラギヅ ト S (商品名）、 口一ムフアルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの 天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコ一ティング基剤としては、例えばェチルセルロースなどのセル 口一ス系高分子；アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマ一 R S 〔オイドラギヅ ト R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕、 アクリル酸ェチル 'メタアクリル酸メチ ル共重合体懸濁液〔オイドラギヅ ト N E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのァ クリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコ一ティング基剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 また、 コーティングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等のような遮光剤を用 いてもよい。
注射剤は、 有効成分を分散剤 （例、 ポリソルべ一ト 8 0 , ポリォキシエチレン硬 化ヒマシ油 6 0など) , ポリエチレングリコール, カルボキシメチルセルロース， アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例、 メチルパラベン， プロピルパラベン， ベンジルアルコール， クロロブ夕ノール， フエノールなど） 、 等張化剤 （例、 塩ィ匕 ナトリウム， グリセリン， D—マンニトール， D—ソルビトール， ブドウ糖など） などと共に水性溶剤 （例、 蒸留水， 生理的食塩水， リンゲル液等） あるいは油性溶 剤 （例、 オリ一ブ油， ゴマ油， 綿実油， トウモロコシ油などの植物油、 プロピレン グリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳ィ匕することにより製造される。この際、 所望により溶解補助剤 （例、 サリチル酸ナトリウム， 酢酸ナトリゥム等） 、 安定剤 (例、 ヒト血清アルブミン等）、 無痛化剤 （例、 ベンジルアルコール等） 等の添加 物を用いてもよい。
本発明化合物は、 インスリン抵抗性改善剤、 インスリン感受性増強剤、 レチノィ ド関連受容 ί«能調節剤、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体リガンド、 レチノ ィド X受容体リガンドなどとして使用できる。 ここでいう機能調節剤とは、 ァゴニ ストおよびアン夕ゴニストの両方を意味する。
本発明化合物は、 血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 血中インスリン低下作用、 インスリン抵抗性改善作用、ィンスリン感受性増強作用およびレチノィド関連受容 ィ«能調節活性を有する。該機能調節剤は、部分ァゴニスト （パーシャルァゴニス ト） または部分アン夕ゴニスト （パーシャルアン夕ゴニスト） であってもよい。 ここで、 レチノィド関連受容体とは、核内レセプ夕一に含まれ、 脂溶性ビタミン などのシグナル分子をリガンドとする D Ν Α結合性の転写因子であり、これらは単 量体型受容体、ホモ二量体型受容体およびへテ口二量体型受容体の ヽずれであって もよい。
ここで、 単量体型受容体としては、 例えばレチノィド〇受容体（以下、 R O Rと 略記すること ある） a (GenBank Accession No. L14611) , R O R ? (GenBank Accession No. L14160)、 R O R 7 (GenBank Accession No. U16997) ； R e v — θ r b a (GenBank Accession No. M24898)、 R e v— θ r b β (GenBank Accession No. L31785) ； E R Rひ （GenBank Accession No. X51416)、 E R R β (GenBank Accession No. X51417) ； F t z— F I a (GenBank Accession No. S65876)、 F t z _ F I β (GenBank Accession No. M81385) ； T I x (GenBank Accession No. S77482)； G C N F (GenBank Accession No. U14666) などが挙げられる。
ホモ二量体型受容体としては、 例えばレチノィド X受容体（以下、 R X Rと略記 することがある） a: (GenBank Accession No. X52773)、 R X R ^ (GenBank Accession No. M84820)、 R X Rァ （GenBank Accession No. U38480) ； C O U P <¾ (GenBank Accession No. X12795)、 C O U P /? (GenBank Accession No. M64497)、 C O U Pァ （GenBank Accession No. X12794) ； T R 2 ひ (GenBank Accession No. M29960)、 T R 2 ? (GenBank Accession No. L27586) ；または H N F 4 a (GenBank Accession No. X76930)、 H N F 4 ァ (GenBank Accession No. Z49826) などが形成するホモ二量体が挙げられる。
ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上記したレチノイド X受容体（ R X Rひ、 RXR^または RXRァ） と、 レチノイド A受容体（以下、 RARと略記すること がある） a (GenBank Accession No. X06614) 、 RAR/3 (GenBank Accession No.Y00291) 、 RARァ （GenBank Accession No. M24857) ；甲状腺ホルモン 受容体 (以下、 T Rと略記することがある） (GenBank Accession No. M24748)、 TR/3 (GenBank Accession No. M26747) ； ビタミン D受容体 (VDR)
(GenBank Accession No. J03258) ；ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体（以 下、 PPARと略記することがある） ひ (GenBank Accession No. L02932) 、 P PAR (PPARd) (GenBank Accession No. U10375) 、 PPARァ
(GenBank Accession No. L40904)； LXR (GenBank Accession No. U22662)N L X R ? (GenBank Accession No. U14534) ； FXR (GenBank Accession No. U18374) ； MB 67 (GenBank Accession No. L29263) ; ONR (GenBank Accession No. X75163) ；および N U o: (GenBank Accession No. H3740) 、 N U R (GenBank Accession No. X75918)、 N U Rァ（GenBank Accession No. U12767) から選ばれる 1種の受容体とが形成するへテロ二量体が挙げられる。 ― 本発明化合物は、上記したレチノィド関連受容体の中でも、 とりわけレチノィド X受容体（RXRひ、 RXR ?、 RXRr)およびペルォキシソ一ム増殖剤応答性 受容体（PPARひ、 PPAR^ (PPARd) 、 PPARァ） に対して優れたリ ガンド活性を有する。
さらに、本発明化合物は、 レチノィド X受容体とペルォキシソ一ム増殖剤応答性 受容体とが形成するへテロ二量体型受容体、好ましくは RXRひと PPARァとが 形成するへテロ二量体型受容体におけるペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体に 対して優れたリガンド活性を有する。
よって、本発明のレチノィド関連受容体リガンドは、 ペルォキシソ一ム增殖剤応 答性受容体リガンドまたはレチノィド X受容体リガンドとして好適に用いられる。 本発明化合物は、 例えば糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病等） の予防 ·治療剤；高脂血症 （例、 高トリグリセリド血症、 高コレステロール血症、 低 HD L血症、 食後高脂血症等） の予防 ·治療剤；ィンスリン抵抗性改善剤；ィン スリン感受性増強剤；耐糖能不全 [IGT (Impaired Glucose Tolerance) ] の予防 ·治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることが できる。
糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準 が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、 空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃 度） が 126mg/dl以上、 75§経ロブドゥ糖負荷試験（75 001111) 2 時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 OmgZd 1以上、 随時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 Omg/d 1以上のいずれかを示す状 態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静脈血漿におけ るグルコース濃度） が 1 10mg/dl未満または 75 g経ロブドウ糖負荷試験 (75 gOGTT) 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg/ dl未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会） か ら、 1998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値（静脈血漿におけるダルコ一 ス濃度）が 126mg/d 1以上であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時 間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 Omg/d 1以上を示す状態であ る。
また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグ ルコース濃度）が 126mgノ d l未満であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試 験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 14 Omg/d 1以上 200m g/d 1未満を示す状態である。さらに、 ADAの報告によれば、空腹時血糖値（静 脈血漿におけるダルコ一ス濃度）が 11 Omg/dl以上 126mg/dl未満の 状態を IFG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一方、 WHOの報告によ れば、 該 IFG (Impaired Fasting Glucose) のうち、 75 g経ロブドウ糖負 荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 14 Omg/d 1未満であ る状態を IFG (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぷ。
本発明化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、 耐 糖能異常、 IFG (Impaired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防 ·治療剤としても用いられる。 さらに、 本発明化合物 は、 境界型、 耐糖能異常、 I F G (Impaired Fasting Glucose) または I F G (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することもできる。 本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症 [例、神経障害、腎症、網膜症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症（例、 呼吸器感染症、 尿路 感染症、 消化器感染症、 皮膚軟部組織感染症、 下肢感染症等）、 糖尿病性壊疽、 口 腔乾燥症、 聴覚の低下、 -脳血管障害、 末梢血行障害等]、 肥満、 骨粗鬆症、 悪液質 (例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾患性悪液質、 内分泌疾 患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、 高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフ口パシー、糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧性腎硬ィ匕症、 末期腎臓疾患等）、 筋ジス トロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中）、 インスリン 抵抗性症候群、 シンドローム X、髙インスリン血症、高インスリン血症における知 覚障害、 腫瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌等）、 過敏性腸症候群、 急性 または慢性下痢、 炎症性疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節 炎、 腰痛、 痛風、 手術外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝 炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、 肺炎、 滕炎、 炎症性大腸疾患、 潰瘍性大 腸炎等） 、 内臓肥満症候群などの予防 ·治療剤としても用いることができる。 本発明化合物は、総コレステロール低下作用を有し、 血漿抗動脈硬化指数 [ (H D Lコレステロール/総コレステロール) X 100] を上昇させるため、 動脈硬化症 (例、 ァテロ一ム性動脈硬ィ匕症等）などの予防'治療剤としても用いることができ る。
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジァ一、 胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改善などにも用い ることができる。
さらに、本発明化合物は、食欲を調整（亢進または抑制）するため、例えば痩身、 虚食症の治療剤（痩身または虚食症の投与対象における体重増加）または肥満の治 療^!として用いることもできる。
本発明化合物は、 T N F—ひが関与する炎症性疾患の予防 ·治療薬としても用い られる。 ここで、 T N F— が関与する炎症性疾患とは、 T N F—ひの存在により 発症し、 T N F—ひ抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。 このような 炎症性疾患としては、 例えば糖尿病性合併症（例、 網膜症、 腎症、 神経障害、 大血 管障害など） 、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎症、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手 術 ·外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎、 肺炎、 胃粘膜 損傷 （アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む） などが挙げられる。 本発明化合物は、 アポト一シス抑制作用を有し、 アポトーシスの促進が関わる疾 患の予防'治療薬と.しても用いられる。 ここで、 アポトーシスの促進が関わる疾患 疾患としては、 例えばウィルス疾患（例、 エイズ、 劇症肝炎など）、 神経変性疾患 (例、 アルヅハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬ィ匕症、 色素性網膜炎、 小脳変性など） 、 脊髄異形成疾患 （例、 再生不良性貧血など） 、 虚血性疾患 （例、 心筋梗塞、 脳卒中など）、 肝疾患 （例、 アルコ一ル性肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎な ど）、 関節疾患 （例、 変形性関節症など） 、 ァテロ一ム性動脈硬化症などが挙げら れる。
本発明化合物は、 内臓脂肪の減少、 内臓脂肪蓄積の抑制、 糖代謝改善、 脂質代謝 改善、 インスリン抵抗'性 3夂善、 酸化 L D L産生抑制、 リポタンパク代謝改善、 冠動 脈代謝改善、 心血管合併症の予防 '治療、 心不全合併症の予防'治療、 血中レムナ ント低下、 無排卵症の予防 '治療、 多毛症の予防 '治療、 高アンドロゲン血症の予 防 ·治療などにも用いられる。
本発明化合物は、 上記した各種疾患（例、 心筋梗塞などの心血管イベント） の 2 次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、 ミダゾラム、 ケトコナゾールなどと組み合わせて用いることも できる。
本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などによって も異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常 1回量として約 0 . 0 0 5ないし 5 O mg/k :体重、好ましくは 0 . 0 1ないし 2 mg/k g体重で あり、 さらに好ましくは 0 . 0 2 5なぃし0 . 5 mg/k g体重であり、 この量を 1日 1回ないし 3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤などの薬剤 （以下、 併用薬剤と略記す る） と組み合わせて用いることができる。併用薬剤は、 低分子化合物であってもよ く、 また高分子の蛋白、 ポリペプチド、 抗体であるか、 あるいはワクチン等であつ てもよい。 この際、 本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、 これら を投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。併 用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することがで きる。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾 患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒ トである場合、 本発明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01ないし 100重 量部用いればよい。
なお、 糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤（例、 ゥシ、 ブ夕の膊臓から抽出 された動物ィンスリン製剤；大腸菌、 ィーストを用い遺伝子工学的に合成したヒト インスリン製剤；インスリン亜錯；プロ夕ミンィンスリン亜鈴；インスリンのフラ グメントまたは誘導体（例、 I N S— 1等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、 塩酸ピオグリ夕ゾン、 トログリ夕ゾン、 口シグリ夕ゾンまたはそのマレイン酸塩、 GI— 262570、 JTT— 501、 MCC— 555、 YM- 440、 KRP- 297、 CS— 011、 FK— 614等）、 ひ—グルコシダ一ゼ阻害剤 （例、 ボグ リボース、ァカルボース、ミグリト一ル、エミグリテート等）、ビグアナィド剤（例、 フェンホルミン、 メトホルミン、 プホルミン等）、 インスリン分泌促進剤 [スルホ ニルゥレア剤（例、 トルプ夕ミド、 グリベンクラミド、 グリクラジド、 クロルプロ ノ、。ミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメピリド、 グリ ピザイド、 グリブゾ一ル等）、 レパグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドまたは そのカルシウム塩水和物、 G L P— 1等]、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 (例、 NVP— DPP_278、 PT— 100等）、 3ァゴニスト （例、 CL— 316243、SR - 58611 -A UL-TG-307、 SB— 226552、 AJ— 9677、 BMS- 196085, AZ— 40140等）、 ァミリンァゴ二 スト （例、 プラムリンチド等）、 ホスホチロシンホスファタ一ゼ阻害剤 （例、 バナ ジン酸等）、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害剤、 グルコース — 6—ホスファタ一ゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 S G L U T (sodium-glucose cotransOorter) 阻害剤 （例、 T— 1095等） 等が挙げられる。 糖尿病性合併症治療剤としては、 アルド一ス還元酵素阻害剤（例、 トルレスタヅ ト、 ェパルレス夕ヅト、 ゼナレス夕ット、 ゾポルレス夕ット、 ミナルレス夕ット、 フィダレスタヅト （SNK— 860)、 CT- 112等） 、 神経栄養因子 （例、 N GF、NT— 3、BDNF等）、神経栄養因子産生 ·分泌促進剤、 PKC阻害剤（例、 LY-333531等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT 946、 ピマゲジン、 ビラト キサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド （ALT 766)、 EXO- 226等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チアプリ ド、 メキシレチン等） が挙げられる。
抗高脂血剤としては、 コレステロール合成阻害剤であるス夕チン系化合物 （例、 セリバス夕チン、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 口バス夕チン、 ァトルバス夕 チン、 フルバス夕チン、 イタバス夕チンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩等） 等）、 スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブ ラート系化合物 （例、 ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフィブラ一ト、 クリノフィブラ一ト等） 等が挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラ プリル、 デラプリル等) 、 アンジォテンシン II拮抗剤 (例、 カンデサルタン シ レキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサル夕ン、 ィル ベサルタン、 夕ソサルタン等）、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、 二フエジピ ン、二カルジピン、アムロジピン、エホニジピン等）、 クロ二ジン等が挙げられる。 抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フエ ンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサンフエ タミン、 マジンドール、 フエニルプロパノ一ルァミン、 クロべンゾレックス等） 、 滕リパーゼ阻害薬（例、 オルリス夕ヅト等） 、 ?3ァゴニスト （例、 CL— 316 243、 SR- 58611— A、 UL— TG— 307、 SB_226552、 A J - 9677, BMS- 196085、 AZ-40140等）、 ペプチド性食欲抑制 薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等）、 コレシストキニンァゴ 二スト （例、 リンチトリブト、 FPL— 15849等） 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体（例、 サリチル酸ナトリウムテオプロ ミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフル メチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メ チクロチアジド等） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラクトン、 トリアムテ レン等）、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセ夕ゾラミ ド等） 、 クロルベンゼンスルホ ンアミド系製剤 （例、 クロルタリドン、 メフルシド、 インダパミド等） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 ェ夕クリン酸、 ピレ夕ニド、 ブメ夕ニド、 フロセミド等が挙げ られる。
化学療法剤としては、 例えばアルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミド、 ィフ ォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセ一ト、 5—フルォロウラシル等）、 抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリァマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 夕キソ一ル等） 、 シスプラチン、 カルボプラチン、 エトポシドなどが挙げられる。なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルヅ ロンあるいはネオフルヅロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分（例、 ムラミルジペプチド誘 導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィ ラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイ トカイン （例、 イン夕一 フエロン、 イン夕一ロイキン （I L ) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニ 一刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでも I L— 1、 I L— 2、 I L - 1 2などが好ましい。 .
また、併用薬剤としては、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている 薬剤、 すなわち、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害剤 （例、 インドメ夕シン等） 〔キャン サ— · リサーチ （Cancer Research) 、 第 4 9卷、 5 9 3 5〜 5 9 3 9頁、 1 9 8 9年〕、 プロゲステロン誘導体 （例、 メゲステロールアセテート） 〔ジャーナル ' ォブ ·クリニカル'オンコロジ一 （Journal of Clinical Oncology)、 第 1 2卷、 2 1 3〜2 2 5頁、 1 9 9 4年〕、 糖質ステロイド （例、 デキサメサゾン等） 、 メト クロプラミド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と 同様）、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペン夕ェン酸等） 〔プリティシュ ·ジャー ナル 'ォプ ·キャンサー （British Journal of Cancer) 、 第 6 8卷、 3 1 4〜 3 1 8頁、 1 9 9 3年〕、 成長ホルモン、 I G F— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子 である T N F—ひ、 L I F、 I L一 6、 オンコス夕チン Mに対する抗体なども挙げ られる。
さらに、 併用薬剤としては、 神経再生促進桀 （例、 Y— 1 2 8、 V X - 8 5 3、 prosaptide等）、抗うつ薬（例、 デシブラミン、 アミトリプチリン、 イミブラミン 等）、抗てんかん薬（例、 ラモトリジン等）、抗不整脈薬（例、 メキシレチン等）、 ァセチルコリン受容体リガンド （例、 ABT-594等） 、 エンドセリン受容体拮抗薬 (例、 ABT-627等）、 モノアミン取り込み阻害薬 （例、 トラマドル等） 、 麻薬性 鎮痛薬（例、 モルヒネ等）、 GABA受容体作動薬（例、 ギヤノ ペンチン等）、 a 2 受容体作動薬（例、 クロ二ジン等） 、 局所鎮痛薬（例、 カブサイシン等） 、 プロテ インキナ一ゼ C阻害薬 （例、 LY-333531等） 、 抗不安薬 （例、 ベンゾジァゼピン 等）、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 （クェン酸） シルデナフィル等）、 ド一 パミン作動薬（例、 アポモルフイン等）、 骨粗鬆症治療剤 （例、 アルファカルシド —ル、 カルシトリオ一ル、 エルカルトニン、 サケカルシトニン、 エストリオ一ル、 ィプリフラボン、 パミドロン酸ニナトリウム、 アレンドロン酸ナトリウム水和物、 インカドロン酸ニナトリゥム等）、 抗痴呆剤 （例、 夕クリン、 ドネぺジル、 リバス チグミン、 ガラン夕ミン等）、 尿失禁'頻尿治療剤 （例、 塩酸フラボキサ一ト、 塩 酸ォキシプチニン、 塩酸プロピベリン等） 等も挙げられる。
併用薬剤は、 好ましくはインスリン製剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ひ -グルコ シダ一ゼ阻害剤、 ビグアナィド剤、 インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニル ウレァ剤） などである。
上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。 2種以上 の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げ られる。
1 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン製剤；
2 ) インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進剤；
3 ) インスリン抵抗性改善剤およびひ一ダルコシダ一ゼ阻害剤；
4 ) インスリン抵抗性改善剤およびビグアナィド剤；
5 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン製剤およびビグアナィド剤；
6 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン製剤およびィンスリン分泌促進剤； 7)インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤およびひ一グルコシダ一ゼ阻害剤；
8) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン分泌促進剤およびビグアナィド剤；
9 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン分泌促進剤およびひ一ダルコシダ一ゼ阻 害剤；および
10)インスリン抵抗性改善剤、ビグアナィド剤およびひ—グルコシダ一ゼ阻害剤。 本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、 お互いの剤の量は、 それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、 インスリン抵抗 性改善剤、ィンスリン分泌促進剤およびビグアナィド剤は通常の投与量よりも低減 できる。 したがって、 これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に 防止できる。 それに加えて、糖尿病合併症剤、 抗高脂血剤、 降圧剤の投与量は低減 でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止 できる。
以下、 本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、 自体公知の方法、例えば以下に示す A法〜 J法あるいはこれら に準ずる方法により製造することができる。なお、 以下の各製造法において、 原料 化合物は塩として用いてもよく、 このような塩としては、 前記化合物 (I)の塩と して例示したものが用いられる。
. 一般式 （I) 中、 Zがー （CH2) n-Z2- (nは前記と同意義を、 Z2は酸 素原子、 硫黄原子または— NR16— （R 16は前記と同意義を示す） を示す） であ る化合物 (1-1) は、 例えば以下の A法によって製造することができる。
[A法]
Figure imgf000053_0001
[式中、 Lは脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
Lで示される脱離基としては、例えばヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 一 OSOR 15 , ( R 15は炭素数 1ないし 4のアルキル基、 炭素数 1ないし 4のアルキル基で置 換されていてもよい炭素数 6ないし 10のァリ一ル基を示す） などが挙げられる。 R 1 5で示される「炭素数 1ないし 4のアルキル基」および「炭素数 1ないし 4の アルキル基で置換されていてもよい炭素数 6ないし 1 0のァリール基」 における 「炭素数 1ないし 4のアルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t -プチルが挙げられ、 なかでもメチル が好ましい。また、 R 1 5で示される「炭素数 1ないし 4のアルキル基で置換されて いてもよい炭素数 6ないし 1 0のァリール基」における炭素数 6ないし 1 0のァリ —ル基としては、 フエニル、 ナフチルが挙げられ、 なかでもフエニルが好ましい。 本法では、 化合物 (II) と化合物 (III) との反応により化合物 (1-1) を製造す る。
Lがヒドロキシ基である場合、 本反応は、 自体公知の方法、 例えば、 シンセシス (Synthesis) 1頁 （ 1 9 8 1年）に記載の方法、 あるいはそれに準じた方法により 行われる。 すなわち、 本反応は、 通常、 有機リン化合物および親電子剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフヱニルホスフィン、 トリブチルホスフィ ンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えばァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソ プロピル、 ァゾジカルボ二ルジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物. (III) に対し、好ましくは約 1ないし約 5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジェチルェ一テル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、 ジクロロメ夕ンなどのハ ロゲン化炭ィ匕水素類；ベンゼン、 トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ シド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用い てもよい。
反応温度は、通常、約一 5 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0ないし約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5ないし約 2 0時間である。
Lがハロゲン原子または— O S 02 R 1 5である場合、 本反応は、 常法に従い、 塩 基の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば水酸化力リゥム、水酸化ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメ チルァ二リン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7—ェンなどの アミン類；水素化力リゥム、水素化ナトリゥムなどの金属水素化物；ナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシドなどのアルカリ金属アル コキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、ィ匕合物 (III)に対し、好ましくは約 1ないし約 5モル当 量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン などの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ·ジェチルェ一テルな どのエーテル類；アセトン、 2—ブ夕ノンなどのケトン類；クロ口ホルム、 ジクロ ロメ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶 媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約— 50ないし約 150 °C、好ましくは約一 10ないし約 1 00°Cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 5ないし約 20時間である。
このようにして得られる化合物 (I) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 ¾溶、 クロマトグラフィ一などにより単離精製 することができる。
上記 A法で原料化合物として用いられる化合物 （II) .は、 例えば EP— A 71 0659、 EP— A 629624 (特開平 7— 53555)、 WO 98/03 505、 W〇 99/58510等に記載の方法、 あるいはそれに準ずる方法によ つて製造することができる。
上記 A法で原料化合物として用いられる化合物 (III)は、例えばザ 'ジャーナル■ ォプ ·オーガ二ヅク 'ケミストリー (The Journal of Organic Chemistry)、 55 卷、 5867— 5877頁 （1990年） 、 ビュル夕ン ' ドウ 'ラ ソシェテ ·シ ヅク · ドウ ' フラーンス（Bulletin de la Societe Chimique de France)^ 901— 904頁 （ 1988年） 、 ケミカル .アブストラタヅ (Chemical Abstracts), 94 卷、 174782 n、 ケミカル 'アブストラクヅ (Chemical Abstracts), 95卷、 186786 a等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法によって製造すること ができる。
一般式（I)中、 R3が OR8、 Uが結合手、 Wが— CH = CH または—（CH2) 2—である化合物 [それそれ化合物 (1-2) または （1—3) ] は、 以下の B法に よって製造することもできる。
[B法]
R (00) - R、 (IV)
Figure imgf000056_0001
工程 1
Figure imgf000056_0002
工程 2
Figure imgf000056_0003
工程 3
Figure imgf000056_0004
工程 4
(1-3)
Figure imgf000056_0005
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
(工程 1 )
本工程では、化合物 (IV) を還元反応に付すことにより、 ィ匕合物 (V) を製造す る。本反応は、 常法に従い、 還元剤の存在下、 反応に影響を及ぼさない溶媒中で行 われる。
還元剤としては、例えば水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、 水素 ィ匕リチウムアルミニゥム、 水素化ジィソプチルアルミニゥムなどが挙げられる。 還元剤の使用量は、化合物 (IV) に対し、 好ましくは約 0 . 5ないし約 1 0モル 当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン などの芳香族炭化水素類；クロ口ホルム、 ジクロロメ夕ンなどのハロゲン化炭化水 素類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェ一テルなどのェ一テル類；水、 メ夕ノ一ル、ェ夕ノ一ル、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約 _ 5 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約一 1 0ないし約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5ないし約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 (V) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製 することができる。 また、 化合物 ( V) は、 単離せずに、 反応混合物として次のェ 程に用いてもよい。
なお、 工程 1において原料化合物として用いられる化合物 (IV)は、例えば前記 A法によって製造することができる。また、化合物（IV)は、例えばジャーナル ォ ブ ヘテロサイクリヅク ケ ストリ一 (Journal of Heterocyclic Chemistry)、 2 4卷、 1 6 6 9頁（1 9 8 7年） ；ジャーナル ォブ オーガニック ケミスト リ一 （Journal of Organic Chemistry)、 6 2卷、 2 6 4 9頁 （1 9 9 7年） ；ノ ィォオーガ二ック アンド メデシナル ケミストリー レ夕一ズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 6卷、 1 0 4 7頁 （1 9 9 6年） 等に記載の方 法、 あるいはそれに準ずる方法によって製造することもできる。 (工程 2 )
本工程では、 化合物 (V) を酸ィ匕反応に付すことにより、 化合物 (VI) を製造す る。本反応は、 常法に従い、 酸化剤の存在下、 反応に影響を及ぼさない溶媒中で行 われる。
酸ィ匕剤としては、例えば二酸化マンガン、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 二クロ ム酸ピリジニゥム、 酸化ルテニゥムなどの金属酸化剤などが挙げられる。
酸ィ匕剤の使用量は、 化合物 (V) に対し、 好ましくは約 1ないし約 1 0モル当量 である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン などの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルな どのェ一テル類；クロ口ホルム、 ジクロロメ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類など が挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、 通常、約— 5 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約一 1 0ないし約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5ないし約 2 0時間である。
また、 化合物 (VI) は、 ジメチルスルホキシド中、 またはジメチルスルホキシド とハロゲン化炭化水素類（例、 クロ口ホルム、 ジクロロメ夕ンなど） との混合溶媒 中、ィ匕合物 (V) に、 三酸化硫黄ピリジン錯体またはォキサリルクロリドなどの反 応試剤を加え、 さらにトリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどの有機塩基を 反応させることによって製造することもできる。
反応試剤の使用量は、 化合物 (V) に対し、 好ましくは約 1ないし約 1 0モル当 量である。
有機塩基の使用量は、 化合物 (V) に対し、 好ましくは約 1ないし約 1 0モル当 量である。
反応温度は、 通常、約一 5 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0ないし約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5ないし約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 (VI) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製 することができる。 また、ィ匕合物 (VI) は、 単離せずに、 反応混合物として次のェ 程に用いてもよい。
(工程 3 )
本工程では、 有機リン試薬と化合物 (VI) との反応により、 化合物 (1- 2 ) を 製造する。本反応は、 常法に従い、 塩基の存在下、 反応に影響を及ぼさない溶媒中 で行われる。
有機リン試薬としては、例えばジメチルホスホノ酢酸メチル、 ジェチルホスホノ 酢酸ェチル、 ジメチルホスホノ酢酸ェチルなどが挙げられる。
有機リン試薬の使用量は、 ィ匕合物 (VI) に対し、好ましくは約 1ないし約 1 0モ ル当量である。
塩基としては、例えば水酸ィ匕カリゥム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リウムなどのアル力リ金属塩；ピリジン、 トリェチルァミン、 N , N—ジメ チルァ二リン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェンなどの アミン類；水素化力リゥム、水素化ナトリゥムなどの金属水素化物；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t一ブトキシドなどのアルカリ金属 アルコキシドが挙げられる。 '
' これら塩基の使用量は、 化合物 (VI) に対し、好ましくは約 1ないし約 5モル当 量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン などの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルな どのェ一テル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ シド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用い てもよい。
反応温度は、通常、約一 5 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0ないし約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5ないし約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 (1- 2 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。 また、 ィ匕合物 （1— 2)は、 単離せずに、 反応混合物として 次の工程に用いてもよい。
(工程 4)
本工程では、ィ匕合物 (1-2)を水素化反応に付すことにより、化合物 (1-3) を製造する。本反応は、 常法に従い、 水素雰囲気下あるいはギ酸などの水素源、 お よび、 金属触媒存在下、 反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
金属触媒としては、 例えばパラジウム一炭素、 パラジウム黒、 酸化白金、 ラネ一 二ヅケル、 ウィルキンソン触媒などの遷移金属触媒などが挙げられる。
これら遷移金属触媒の使用量は、 ィ匕合物 (1-2) に対し、 好ましくは約 0. 0 1ないし約 10モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン などの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルな どのェ一テル類；クロロホルム、ジクロロメ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；メタノール、 エタノール、 イソプロパ ノールなどのアルコール類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の 割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約— 50ないし約 150°C、好ましくは約一 10ないし約 1 0 o°cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 5ないし約 20時間である。
このようにして得られる化合物（I— 3 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。
一般式（I)中、 Yが Y1 (酸素原子、 硫黄原子または— NR7— 7は前記と同 意義を示す） ） である化合物 (1-4) は、 例えば以下の C法によって製造するこ ともできる。
[C法] R1-X-Q-L (VII) + H-Y1 U-W-(C=0)-R3 (VIII)
R1 - X - Q- Y1 U- W-(C=0)- R (1-4)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (VII) と化合物 (VIII) との反応により、 化合物 （1—4) を 製造する。本反応は、 A法における化合物 (II) と化合物 (III) との反応と同様に して行われる。
このようにして得られる化合物（1—4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。'
なお、 上記 C法で原料化合物として用いられる化合物 (VII) は、 例えばジャー ナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （Journal of Medicinal Chemistry)、 35卷、 26 17頁（ 1992年）；ケミカル ォブ ファ一マシューティカル プ レティン（Chemical of Pharmaceutical Bulletin)、 34卷、 2840頁（198 6年） ； WO 98ノ 03505等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法によ つて製造することができる。
一般式 （I) 中、 R3が OHである化合物 (1-6) は、 例えば以下の D法によつ て製造することもできる。
[D法]
Figure imgf000061_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (1-5) を加水分解反応に付すことによって化合物 （1—6) を製造する。本反応は、 常法に従い、 酸または塩基の存在下、 含水溶媒中で行われ る 酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 酢酸、 臭化水素酸などが挙げられる。
塩基としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸 塩；ナトリゥムメトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド；水酸化力リゥム、水 酸ィ匕ナトリゥム、 水酸ィ匕リチウムなどの水酸ィ匕アル力リ金属などが挙げられる。 酸または塩基の使用量は、 通常、 化合物 (1-5) に対して過剰量である。 好ま しくは、 酸の使用量は、 ィ匕合物 （1—5) に対し、 約 2ないし約 50当量、 塩基の 使用量は、 化合物 (1-5) に対し、 約 1. 2ないし約 5当量である。
含水溶媒としては、例えばメタノール、 エタノールなどのアルコール類；テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなどのエーテル類；ジメチルスルホ キシドおよびアセトンなどから選ばれる 1種以上の溶媒と水との混合溶媒などが 挙げられる。
反応温度は、通常、約一 20ないし約 150°C、好ましくは約一 10ないし約 1 0 o°cである。
. 反応時間は、 通常、 約 0. 1ないし約 20時間である。
このようにして得られる化合物 (1-6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。
なお、 上記 D法で原料化合物として用いられる化合物 （1—5) は、 例えば前記 A法〜 C法により製造される。
一般式 （I) 中、 R3が一 NR9R1。である化合物 (1-7) は、 例えば以下の E 法によって製造することもできる。
[E法]
、9rJ0
(1-6) + HNR R (IX)
Figure imgf000062_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (1-6) をアミド化反応に付すことによって化合物 (1-7) を製造する。 本反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ィ匕合物 (1-6) と化合物 (IX) とを縮合剤（例、 ジシクロへキシルカルポジイミドなど） を用いて直接縮合させる 方法、 あるいは、 ィ匕合物 (1- 6 ) の反応性誘導体と、 化合物 (IX) とを適宜反応 させる方法等を用いて行われる。 ここにおいて化合物 (1- 6 ) の反応性誘導体と しては、 例えば、 酸無水物、 酸ハライド （酸クロリド、 酸プロミド）、 イミダゾリ ド、 あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、 ェチル炭酸、 イソプチル炭酸との 無水物など） などが挙げられる。
例えば酸ハライドを用いる場合、反応は塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない 溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N , N—ジメ チルァ二リン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等が挙げられ る。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類；テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなどのェ一テル類、 酢酸ェチル、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。
化合物 (IX) の使用量は、 化合物 (1- 6 ) に対し◦. 1ないし 1 0モル当量、 好ましくは 0 . 3ないし 3モル当量である。
反応温度は、 通常、 ― 3 0 °Cないし 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 0 . 5ないし 2 0時間である。
また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（1—6 ) とクロ口炭酸エステル（例、 クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチルなど）とを塩基（例、 トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N， N—ジメチルァニリン、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） の存在下に反応させ、 さらに化合 物 （IX) と反応させる。
化合物 (IX) の使用量は、 化合物 (1- 6 ) に対して、 通常 1ないし 1 0モ ル当量、 好ましくは 0 . 3ないし 3モル当量である。
反応温度は、 通常、 一 3 0 °Cないし 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 0 . 5ないし 2 0時間である。 このようにして得られる化合物 (1-7)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。
なお、 上記 E法で原料ィ匕合物として用いられる化合物 (1-6) は、 例えば前記 A法ないし D法により製造される。
C法で原料化合物として用いられる化合物 (VIII) のうち、 Zがー （CH2) n — Z2— (式中の記号は前記と同意義を示す） である化合物 (VIII- 1) は、 例 えば以下の F法により製造することができる。
[ ]
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (X) と化合物 (III) との反応により、 化合物 (VIII- 1) を 製造する。本反応は、 A法における化合物 (II) と化合物 (III) との反応と同様に して行われる。化合物 (X) の一 Υ1!!の部分は、 適当な保護基を用いて保護した 後に縮合反応を行い、 反応後、 脱保護してもよい。 このような保護基としては、 例 えばべンジル基、 メトキシメチル基あるいはシリル基（トリメチルシリル基、 t Θ rt—プチルジメチルシリル基など） などが挙げられる。
B法で原料化合物として用いられる化合物 (IV) のうち、 Zがー （CH2) n- Z2- (式中の記号は前記と同意義を示す） である化合物 (IV- 1 ) は、 例えば 以下の G法により製造することができる。
[G法] '
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 ィ匕合物 (II) と化合物 (XI) との反応により、 化合物 (IV- 1 ) を製 造する。本反応は、 A法におけるィ匕合物 (II) と化合物 (III) との反応と同様にし て行われる。
[H法]
前記した化合物 ( 1 - 6 ) は、 例えば、 一般式
Figure imgf000065_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を加水分解反 応に付すことによつても製造することができる。
ここで、カロ水分解反応は、 前記した化合物（1— 5 ) の加水分解反応と同様にし 'て行われる。 ' "
上記 H法で原料化合物として用いられる化合物 (XII) のうち、 Uが結合手であ り、 Wが— C H 2—である化合物 (XI la) は、 例えば、 以下の I法によって製造す ることができる。
[工法]
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
[式中、 L aは脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
L aで示される脱離基としては、前記 Lとして例示したハロゲン原子および一 0 S O R 1 5 (R 1 5は前記と同意義を示す） が挙げられる。
(工程 1 )
本工程では、 化合物 (V) とハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤とを反応させ ることにより、 ィ匕合物 （Va) を製造する。
該ハロゲン化剤としては、例えば塩酸、塩ィ匕チォニル、三臭化リン等が用いられ、 この場合 Laがハロゲン (例えば塩素、 臭素など)で示される'化合物 (Va) が製造で きる。
化合物 (V) とハロゲン化剤との反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒 中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメ夕ン、クロロホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 tert -プチルメチルェ —テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のェ一テル類；酢 酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n-ブチル、 酢酸 tert-ブチル等のエステル類などが挙 げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、 過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 (V) に対して、 通常、 1ないし 10モル当量で ¾>る。 反応温度は、 通常、 _ 2 0ないし 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 0 . 5ないし 2 4時間である。
スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホ二 ル、 塩ィ匕 p—トルエンスルホニル等が用いられ、 この場合 Laが例えばメ夕ンスル ホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等であ る化合物 (Va) が生成する。
化合物 (V) とスルホニル化剤との反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中、 塩基の存在下に行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 tert-ブチルメチルェ —テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のェ一テル類；酢 酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n-プチル、 酢酸 tert-ブチル等のエステル類などが挙 げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 スルホニル化剤の使用量は、 化合物.（V) に対して、 通常、 1ないし 10モル当量 — cあ 。
塩基としては、例えばトリエチルァミン、 N-メチルモルホリンなどのアミン類； 炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属塩などが 挙げられる。
塩基の使用量は、 ィ匕合物 (V) に対して、 通常、 1ないし 10モル当量である。 反応温度は、 通常、 一 2 0ないし 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 0 . 5ないし 2 4時間である。
このようにして得られる化合物 (Va) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製 することができる。 また、 化合物 (Va) を単離せずに、 ィ匕合物 (Va) を含む反応混 合物を次の反応に供してもよい。
(工程 2)
本工程では、ィ匕合物 (Va)とシァノ化剤とを反応させることにより、化合物 (XI la) を製造する。 該シァノ化剤としては、例えばシアン化ナトリゥム、 シアン化力リゥム等が挙げ られ <©。
本反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 tert -プ チルメチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のェ 一テル類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n-ブチル 酢酸 tert-ブチル等のエステ ル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド等のアミド類；ジメチルスル ホキシド等のスルホキシド類；水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。
シァノ化剤の使用量は、化合物 (Va) に対して、 通常、 1ないし 10モル当量であ る o
反応温度は、 通常、 — 2 0ないし 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 0 . 5ないし 2 4時間である。
本反応は、 相間移動触媒 (例、 塩ィヒベンジルトリプチルアンモニゥム、 クラウン ェ一テル類（18—クラウン—6—ェ一テル、 15—クラウン— 5—エーテル等） の存在 下に行ってもよい。相間移動触媒の使用量は、 ィ匕合物 (Va) に対して、 例えば 0.5 ないし 10モル当量である。
このようにして得られる化合物 (XI la) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。 また、 化合物 (XI la) を単離せずに、 ィ匕合物 (XI la) を含む 反応混合物を次の反応に供してもよい。
[J法]
また、 化合物 ( 1 - 6 ) は、 例えば、 一般式
Figure imgf000068_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を酸ィ匕反応に 付すことによつても製造することができる。
酸化反応は、 常法に従い、酸化剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない'溶媒中で 行われる。
酸化剤としては、 例えば、 マンガン類 （例、 二酸ィ匕マンガン、 過マンガン酸カリ ゥム等） 、 クロム酸類 （例、 酸化クロム （V I ) 、 ニクロム酸塩、 クロム酸塩、 塩 化クロミル、 クロム酸エステル等）、 硝酸、 過酸化二ヅケル等が用いられる。 酸ィ匕 剤としては、 2 , 2， 6， 6—テトラメチル一 1ーピペリジニルォキシラジカルを角虫 媒として、次亜塩素酸ナトリゥムおよび亜塩素酸ナトリゥムの混合物などで酸ィ匕し てもよい。
酸ィ匕剤の使用量は、 化合物 (XIII) に対して、 例えば 1ないし 1 0モル当量であ る。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類；へキサン、 ヘプ夕ン等の脂肪族炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジィ ソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジメトキシェタン等のェ一テル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の ニトリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n-プチル、 酢酸 tert-ブチル等のエス テル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド等のアミド類などが挙げら れる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、 水や緩衝 溶液 （例、 リン酸緩衝液など） と混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 _ 1 0ないし 1 0 0 °C、 好ましくは 0ないし 4 0 °Cである。 反応時間は、 通常 0 . 1ないし 2 0時間、 好ましくは 0 . 1ないし 1 0時間であ る o
本反応は、 酸または塩基の存在下に行ってもよい。
ここで、 酸としては、 例えば、 鉱酸類 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 力 ルボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） などが挙げられる。
塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リウム、 炭 酸ナ卜リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどのアル力リ金属塩；力 リウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエト キシド、 カリウム t—ブトキシド、 ナトリウム t—ブトキシドなどのアル力リ金属 アルコキシド類； トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルァ ミン、 N-メチルモルホリンなどのァミン類；ピリジン、 ルチジン、 ピコリン等の芳 香族ァミン類などが挙げられる。 また、場合によってはこれらの酸、塩基を溶媒と して用いてもよい。
酸または塩基の使用量は、 化合物 (XIII) に対して、 例えば 1ないし 2 0 0モル 当量である。
このようにして得られる化合物（ I一 6 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。
上記 J法で原料ィ匕合物として用いられる化合物 (XIII) のうち、 Uが結合手であ り、 Wがー C H 2—である化合物 (XII la) は、 例えば、 一般式
Figure imgf000070_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を還元反応に 付すことによって製造することができる。
還元反応は、 常法に従い、 還元剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で 行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナト リゥム、水素化ジィソプチルアルミニウム等の金属水素化合物還元剤；水素化ホウ 素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の 金属水素錯化合物などが挙げられる。なかでも、水素化ジイソプチルアルミニウム が好ましい。
還元剤の使用量は、 化合物 (XIV) に対して、 例えば約 0 . 1ないし約 2 0モル当 量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 2—プロパノール、 ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 tert-ブ夕ノール 等のアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサ ン、ヘプ夕ン等の脂肪族炭ィ匕水素類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルェ一テル、 tert-ブチルメチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェ夕 ン等のェ一テル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類；酢酸メチ ル、 酢酸ェチル、 酢酸 n-プチル、 酢酸 tert-ブチル等のエステル類；ジメチルホル ムアミド、 ジメチルァセトアミド等のアミド類が用いられる。 これらの溶媒は、 2 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水や緩衝溶液（例、 リン酸緩衝液な ど） と混合して用いてもよい。 これらの溶媒のなかでも、 テトラヒドロフラン、 ジ メトキシェタンなどが好ましい。
反応温度は、 通常、 ー7 0ないし 1 5 0 °C、 好ましくは一 2 0ないし 1 0 0 °Cで める。
反応時間は、 通常、 0 . 1ないし 1 0 0時間、 好ましくは 0 . 1ないし 4 0時間 である。
また、.還元反応は、 パラジウム一力一ボン、 パラジウム黒、 塩化パラジウム、 酸 ィ匕白金、 白金黒、 白金一パラジウム、 ラネ一ニッケル、 ラネ一コバルトなどの金属 触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこともできる。 金属触媒の使用量は、 化合物 (XIV) に対して、 例えば 0 . 0 1ないし 1 0 0 0 モル当量、 好ましくは 0 . 0 5ないし 1 0 0モル当量である。
水素源としては水素ガス、 ギ酸、 ギ酸ァミン塩、 ホスフィン酸塩、 ヒドラジンな どが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記還元剤を用いる還元反応において 用いられるものが挙げられる。 '
反応温度および反応時間は、 前記還元剤を用いる還元反応と同様である。
このようにして得られる化合物 (XII la)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。 また、 化合物 (XII la) を単離せずに、 化合物 (XII la) を含 む反応混合物を次の反応に供してもよい。
上記した化合物 (XIV) は、 化合物 (VI) をエポキシ化反応に付すことによって 製造することができる。
エポキシ化反応は、 例えば、 式： R17R18CH3S0 mLb (XV)
[式中、 R17および R18は同一または異なってアルキル基を、 Lbはハロゲン原子を、 mは 0または 1を示す。 ] で表される化合物および塩基を用いて行われる。
R17または R18で示されるアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 ペンチル、 へキシルなどの炭素数 1ない し 6 ©アルキル基が挙げられる。 なかでもメチルが好ましい。
Lb で示されるハロゲン原子としては、 例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素など が挙げられる。 なかでも臭素またはヨウ素が好ましい。
ィ匕合物 (XV) の使用量は、 化合物 (VI) に対して、 例えば 1ないし 1 0 0モル当 量、 好ましくは 1ないし 1 0モル当量である。
塩基としては、例えば水素化力リゥム、水素化ナトリゥムなどの水素化アル力リ 金属類；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭 酸水素力リゥム、炭酸水素ナトリゥムなどのアル力リ金属塩；カリゥムメトキシド、 カリウムエトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t —ブトキシド、 ナトリウム t—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類； ト リメチルァミン、 トリェチルァミン、 ェチルジィソプロピルァミン、 N-メチルモル ホリンなどのアミン類； リチウムジェチルアミド、 リチウムジイソプロピルアミド などのアミド類などが挙げられる。 なかでも、 カリウム tーブトキシド、 ナトリウ ム t—ブトキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどが好ましい。
塩基の使用量は、 化合物 (VI) に対して、 例えば 1ないし 1 0 0モル当量、 好ま しくは 1ないし 1 0モル当量である。
本反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 このような溶媒 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 tert-ブ夕ノール等のアルコール類；ベンゼン、 卜 ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサン、 ヘプ夕ン等の脂肪族炭化水素 類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 tert-ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のェ一テル類；ァセトニト リル、 プロピオ二トリル等のニトリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n-プチ ル、 酢酸 tert-ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトァ ミド等のアミ ド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ 水や緩衝溶液 (例、 リン酸緩衝液など） と混合して用いてもよい。 これらの溶媒のなかでも、 ァセトニ トリル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシドなどが好ましい。 反応温度は、通常、 — 5 0ないし 1 5 0 °C、 好ましくは一 2 0ないし 1 0 0 °Cで
¾ Ό o
反応時間は、 通常、 0 . 1ないし 2 0時間、好ましくは 0 . 1ないし 1 0時間で める。
このようにして得られる化合物 (XIV) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィ一などにより単離精 製することができる。 また、 化合物 (XIV) を単離せずに、 化合物 (XIV) を含む反 応混合物を次の反応に供してもよい。
上記反応において原料化合物として用いられる化合物 (XV) は、例えば市販品と して入手可能である。
化合物 (VI) は、 いったん亜硫酸水素塩とした後に、 エポキシ化反応に付しても よく、 化合物 (VI) の亜硫酸水素塩を用いてエポキシ化反応を行うことにより、 化 合物 (XIV) をより高い収率で得ることができる。
ィ匕合物 (VI) の亜硫酸水素塩は、 例えば化合物 (VI) と亜硫酸水素アルカリ金属 塩とを反応させることによつて製造することができる。該亜硫酸水素アル力リ金属 塩としては、 例えば亜硫酸水素ナトリゥムなどが挙げられる。
亜硫酸水素アルカリ金属塩の使用量は、 ィ匕合物 (VI) に対して、 通常、 1ないし 2 0モル当量、 好ましくは 1ないし 1 0モル当量である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 このような溶媒 としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブ 夕ノール、 イソプ夕ノール、 tert-プ夕ノール等のアルコール類；ベンゼン、 トル ェン、キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサン、ヘプ夕ン等の脂肪族炭ィ匕水素類； ジェチルエーテル、 ジィソプロビルエーテル、 tert-プチルメチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ夕ン等のェ一テル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n-プチル、 酢 酸 tert-ブチル等のエステル類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適 宜の割合で混合して用いてもよく、 水や緩衝溶液（例、 リン酸緩衝液など） と混合 して用いてもよい。 これらの溶媒のなかでも、 テトラヒドロフラン、 イソプロピル エーテル、 酢酸ェチルなどが好ましい。 反応温度は、 通常、 一 1 0ないし 1 0 0 °C、 好ましくは 0ないし 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 0 . 1ないし 3 0時間、 好ましくは 0 . 5ないし 2 0時間で める。
このようにして得られる化合物 (VI) の亜硫酸水素塩は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど により単離精製することができる。 また、 化合物 (VI) の亜硫酸水素塩を単離せず に、 該亜硫酸水素塩を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
また、 化合物 (VI) の亜硫酸水素塩が利用可能な場合、 これを化合物 (VI) とし た後にエポキシ化反応に付してもよい。
化合物 (VI) を得る際の反応は、 通常、 酸または塩基の存在下に行うことができ る。
ここで、 酸としては、 例えば、 鉱酸類 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など）、 力 ルボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） などが挙げられる。 なかでも、 酢 酸、 ギ酸などが好ましい。
塩基としては、 例えば、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭 酸ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどアル力リ金属塩.； トリ メチルァミン、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 N-メチルモルホ リンなどのアミン類などが挙げられる。なかでも、 炭酸ナトリウム、水酸ィ匕ナトリ ゥムなどが好ましい。
酸または塩基の使用量は、 化合物 (VI) の亜硫酸水素塩に対して、例えば 1ない し 1 0 0モル当量、 好ましくは 1ないし 5 0モル当量である。
反応は、通常、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 このような溶媒と しては、 例えばメタノール、 ェ夕ノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブ夕 ノ一ル、 ィソブ夕ノ一ル、 tert-ブ夕ノ一ル等のアルコール類；ベンゼン、 卜ルェ ン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサン、 ヘプ夕ン等の脂肪族炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 tert-ブチルメチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n-ブチル、 酢 酸 tert-ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド等 のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などが挙げられる。 これら の溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、 水や緩衝溶液（例、 リ ン酸緩衝液など） と混合して用いてもよい。 これらの溶媒のなかでも、 テトラヒド 口フラン、 イソプロピルエーテル、 酢酸ェチルなどが好ましい。
反応温度は、 通常、 0ないし 1 0 0 °C、 好ましくは 1 0ないし 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 0 . 1ないし 1 0 0時間、 好ましくは◦. 1ないし 1 0時間 である。
化合物 (VI) は、 例えば一般式
Figure imgf000075_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を還元反応に 付すことによって製造することができる。
還元反応は、 常法に従い、 還元剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で 行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナト リウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ジイソプチルアルミ 二ゥム、 水素化トリエトキシリチウムアルミニウム、 水素化トリ tert-ブトキシリ チウムアルミニウム等の金属水素化合物還元剤などが挙げられる。なかでも、水素 化ジィソブチルアルミニウムが好ましい。
還元剤の使用量は、 化合物 (XVI) に対して、 例えば 0 . 1ないし 1 0 0当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメ夕ン、 ジクロロエタ ンぐ クロ口ホルム等のハロゲン化炭ィ匕水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香族炭ィ匕水素類;へキサン、ヘプ夕ン等の脂肪族炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン、ジメトキシェ夕ン等のェ一テル類などが挙げられる。これらのなかでも、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類が好ましい。
反応温度は、通常、 一 1 0 0 °Cないし 5 0 °C、 好ましくは一 9 0 °Cないし 3 0 °C である。 反応時間は、 通常、 0 . 1ないし 1 0時間、 好ましくは 0 . 1ないし 5時間であ る。
また、 還元反応は、 パラジウム一力一ボン、 パラジウム黒、 塩化パラジウム、 酸 ィ匕白金、 白金黒、 白金一パラジウム、 ラネーニッケル、 ラネ一コバルトなどの金属 触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこともできる。 金属触媒の使用量は、 化合物 (XVI) に対して、 例えば 0 . 0 1ないし 1 0 0 0 モル当量、 好ましくは 0 . 0 5ないし 1 0 0モル当量、 さらに好ましくは 0 . 1な いし 1 0モル当量である。
水素源としては水素ガス、 鉱酸類 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など）、 カルボ ン酸類（例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等）、 ホスフィン酸塩 （例、 ホスフィン酸 ナトリウム、 ホスフィン酸カリウム等）、 ギ酸ァミン塩、 ヒドラジンなどが挙げら れる。 これらの水素源は、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。 とりわけ、 水素 源としては、鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）またはカルボン酸類（例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） とホスフィン酸塩 （例、 ホスフィン酸ナトリウム、 ホスフィン酸カリウム等） とを組み合わせて用いることが好ましい。
酸およびホスフィン酸の使用量は、 化合物 (XVI) に対して、 それそれ、 通常、 0 . 1ないし 1 0 Qモル当量、 好ましくは 1ないし 5 0モル当量である。
還元反応は、好ましくは、 ラネ一ニッケルおよびラネ一コバルトとから選ばれる 金属触媒と、鉱酸類（例、塩酸、臭ィ匕水素酸、硫酸など）またはカルボン酸類（例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） とホスフィン酸塩 （例、 ホスフィン酸ナトリウム、 ホスフィン酸カリウム等） とを組み合わせた水素源を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメ夕ノ一ル、 エタノール、 プロ パノール、 2—プロパノ一ル、 ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 tert-ブ夕ノール等 のアルコール類;ベンゼン、 トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサン、 ヘプ夕ン等の S旨肪族炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジィゾプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェ夕 ン等のエーテル類；ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン等の芳香族アミン類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ く、 水や緩衝溶液 （例、 リン酸緩衝液など） と混合して用いてもよい。 なかでも、 ピリジンが好ましい。
また、水素源として、鉱酸類やカルボン酸類などを用いる場合には、 これらを溶 媒として用いてもよい。
反応温度は、 通常、 0ないし 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0ないし 8 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 0 . 1ないし 1 0 0時間、 好ましくは 0 . 5ないし 1 0時間 である。
化合物 (XVI) は、 例えば以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000077_0001
(XVI)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本反応は、例えば、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 塩基としては、例えば、水素化カリウム、 水素化ナトリウムなどの水素化アル力 リ金属；水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭 酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどアル力リ金属塩；力リゥムメトキシド、 ナトリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム一 t—ブトキシド、 ナトリウム— t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド； ト リメチルァミン、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 N-メチルモル ホリンなどのアミン類などが挙げられる。 なかでも、水素化ナトリウム、 水酸化ナ トリウム、 ナトリウム一 t一ブトキシドなどが好ましい。
塩基の使用量は、 化合物 (II) に対して、 例えば 1ないし 1 0 0モル当量、 好ま しくは 1ないし 1 0モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、 エタノール、 プロ パノール、 2—プロパノール、 ブ夕ノ一ル、 イソブ夕ノール、 tert-ブ夕ノール等 のアルコール類；ベンゼン、 トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサン、 ヘプ夕ン等の旨肪族炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジィソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェ夕 ン等のエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類；酢酸メチ ル、酢酸ェチル、 酢酸 n-プチル、 酢酸 tert-ブチル等のエステル類； Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド、 ジメチルァセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のス ルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合し て用いてもよく、水や緩衝溶液（例、 リン酸緩衝液など）と混合して用いてもよい。 これらの溶媒のなかでも、 ジメチルホルムアミドなどが好ましい。
化合物 (XVII) の使用量は、 化合物 (II) に対して、 例えば 0 . 1ないし 1 0モ ル当量、 好ましくは 0 . 3ないし 3モル当量である。
反応温度は、 通常、 0ないし 1 0 0 °C、 好ましくは 1 0ないし 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 0 . 1ないし 1 0 0時間である。
このようにして得られる化合物 (XVI) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。 また、 化合物 (XVI) を単離せずに、 化合物 (XVI) を含む反 応混合物を次の反応に供してもよい。
化合物 (XVII) は、 自体公知の方法にしたがって、 製造することができる。 前記の各反応において、 原料ィ匕合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシ基、水 酸基、 カルボ二ル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用い られるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去 することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としてほ、 前記 R 6として例示したものが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、 d 6アルキル（例、メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t e r t—ブチルなど） 、 C^ - uァラルキル (例、 ベンジルなど）、 フエニル、 トリチル、 シリル （例、 トリメチルシリル、 ト リェチルシリル、 ジメチルフェニルシリル、 t e r t—ブチルジメチルシリル、 t e r t—ブチルジェチルシリルなど） 、 C 2 6アルケニル （例、 1—ァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フヅ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など）、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シなど） またはニトロなどで置換されていてもよい。
水酸基の保護基としては、 前記 R 5として例示したものが挙げられる。
カルボニル基の保護基としては、 例えば、 環状ァセ夕一ル （例、 1 , 3—ジォキ サンなど）、 非環状ァセ夕一ル （例、 ジ一〇ぃ6アルキルァセ夕一ルなど） などが 挙げられる。
また、 これらの保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクティブ グノレープス イン オーガニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) 、 John Wiley and Sons刊 （1 9 8 0 ) に記載の方法などに準じて行 えばよい。例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メ チルジチォカルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオラィド、酢 酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライド （例、 トリメチルシリルョ一ジド、 ト リメチルシリルブロマイドなど） などを使用する方法、 還元法などが用いられる。 化合物 (I) が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有する 場合には、 これらも化合物（I)として含有されるとともに、 自体公知の合成手法、 分離手法によりそれそれを単体として得ることができる。例えば、 化合物 (I) に 光学異性体が存在する場合には、該ィ匕合物から分割された光学異性体も化合物 (I) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活 性な合成中間体を用いる、 または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割する ことにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1 ) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、 （+ ) —マンデル酸、 （一） 一マンデル 酸、 （+ ) —酒石酸、 （―） —酒石酸、 （+ ) —1—フヱネチルァミン、 （一） 一 1—フエネチルァミン、 シンコニン、 （一） 一シンコニジン、 ブルシンなど） と塩 を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、所望により、 中和工程を経てフ リ一の光学異性体を得る方法。
2 ) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離 する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、 E NAN T I 0 - 0 VM (ト一 ソ一社製）あるいは、 ダイセル社製 C H I RA Lシリーズなどのキラルカラムに 光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液（例、 リン酸緩衝液）、 有機溶媒 (例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 トリフルォ 口酢酸、 ジェチルァミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させること により、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガスクロマトグラフィーの場合、 C P-Chi r as i 1-DeX CB (ジ一エルサイエンス社製）などのキラルカ ラムを使用して分離する。
3) ジァステレオマ一法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマ一の混 合物とし、 これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、 クロマトグラフィー法等) などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な 試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、 ィ匕合物 ( I )が分 子内にヒドロキシまたは 1、 2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機 酸（例えば、 M T P A〔ひ一メトキシ—ひ一（トリフルォロメチル）フェニル酢酸〕、
(一） —メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、 それぞれエステ ル体またはアミド体のジァステレオ 一が得られる。一方、化合物 (I)がカルボ ン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反 応に付すことにより、それそれアミド体またはエステル体のジァステレオマ一が得 られる。分離されたジァステレオマ一は、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応 に付すことにより、 元の化合物の光学異 f生体に変換される。
以下に、試験例、参考例、 実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説 明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の参考例および実施例において、 ％は特記しない限り重量パーセント を示す。 また、 室温とは、 1〜30°Cの温度を示す。
本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 IUPAC-I UB Co mm l s i on on Biochemi cal Nomenc latu reによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を 下記する。 またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければ L体を示すものとする。 本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
麵番号： 1
参考例 1で用いられるブラィマ一 PAG-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 2〕
参考例 1で用いられるブラィマ一 PAG- Lの塩基配列を示す。
〔配列番号： 3〕
参考例 2で用いられるブラィマ一 XRA-ϋの塩基配列を示す。
〔配列番号： 4〕
参考例 2で用いられるブラィマ一 XRA- Lの塩基配列を示す。
〔配列番号： 5〕
参考例 4で用いられる PPRE-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 6〕
参考例 4で用いられる PPRE- Lの塩基配列を示す。
〔配列番号： 7〕
参考例 4で用いられるプライマ一 TK-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 8〕
参考例 4で用いられるプライマ一 TK- Lの塩基配列を示す。
実施例
試験例 1
マウスにおける血糖および血中脂質 (トリグリセリド） 低下作用
被検化合物を粉末飼料（CE— 2、 日本クレア）に 0. 01% (実施例 7、 26、 29、 32の化合物） または 0. 005% (実施例 1、 11、 15、 18、 24、 36、 37、 41、 48、 50、 51, 52、 58、 62、 79、 83、 88、 9 0、 91、 92、 93、 97、 107、 110、 115, 119、 122、 125、 129、 130の化合物） の割合で混合し、 2型糖尿病モデルである KKAyマウス (1 1-12週齢、 1群 5匹）に自由に 4日間与えた。この間、水は自由に与えた。 血液を眼窩静脈叢から採取し、血液から分離した血漿中のグルコースおよびトリグ リセリドを、 それぞれ Lタイプヮコ一 Glu2 (和光純薬）および Lタイプヮコ一 TG - H (和光純薬） を用いて、 酵素法により定量した。 結果を [表 1] に示す。 表中、 「血糖低下作用 （％) 」は、 被検化合物非投与群の血中グルコース値を 1 0 0 %とした場合の被検化合物投与群の血中グルコース値の低下率 （％) を表す。 また、 「血中脂質低下作用 (%)」は、 被検化合物非投与群の血中トリグリセリド 値を 1 0 0 %とした場合の被検化合物投与群の血中トリグリセリド値の低下率 (%) を表す。
被検化合物 血糖低下作用 血中脂質低下作用 (実施例番号〕
2 1 3 3
7 4 8 6 2
1 1 5 6 8 4
1 5 4 9 6 0
1 8 4 1 3 4
2 4 4 9 6 7
2 6 5 3 8 8
2 9 5 8 6 7
3 2 4 0 5 3
3 6 5 5 7 1
3 7 5 0 6 1
4 1 4 8 9 3
4 8 5 3 5 0
5 0 5 4 7 7
5 1 5 5 7 9
5 2 5 6 6 1
5 8 5 7 7 5
6 2 4 7 4 4
7 9 5 4 9 6
8 3 4 8 4 3
8 8 4 7 9 0
9 0 3 0 4 0
9 1 5 0 6 7
9 2 5 8 8 3
9 3 4 5 5 3
9 7 3 4 8 3
1 0 7 4 0 3 9
1 1 0 5 1 7 4
1 1 5 5 2 8 7
1 1 9 4 0 3 3
1 2 2 5 2 6 7
1 2 5 4 1 4 0
1 2 9 4 5 9 3
1 3 0 5 5 6 3 このように本発明化合物は、強力な血糖低下作用および血中脂質低下作用を有す ることが分かった。 したがって、 本発明化合物は糖尿病、 高脂血症（特に、 高トリ グリセリド血症） 、 耐'糖能障害などの予防'治療剤として有用である。
試験例 2
マウスにおける総コレステロール低下作用および血漿抗動脈硬化指数上昇作用 被検化合物を粉末飼料（CE— 2、 日本クレア）に 0. 01% (実施例 7、 26、 29、 32の化合物） または 0. 005% (実施例 1、 11、 15、 18、 24、 36、 37、 41、 48、 50、 51, 52、 58、 62、 79、 88、 91、 9 2、 93、 97、 107、 110、 129、 130の化合物） の割合で混合し、 2 型糖尿病モデルである KKAyマウス （11—12週齢、 1群 5匹） に自由に 4日 間与えた。 この間、 水は自由に与えた。血液を眼底静脈叢から採取し、 血液から分 離した血漿を用いて成分測定を行った。総コレステロールは、 Lタイプヮコ一コレ ステロール（和光純薬） で定量した。 また、 血漿の一部に、 HDLコレステロール 沈殿試薬（和光純薬） を加えて、 非 HDLリポ蛋白を沈殿させ、 その上清のコレス テロ一ル（HDLコレステロール） を測定した。 これらのコレステロール値から血 漿抗動脈硬化指数 [ (HDLコレステロール/総コレステロール) X100] を算出 した。 結果を [表 2] に示す。
表中、 「総コレステロール低下作用 （％)」は、 被検化合物非投与群の総コレス テロ一ル値を 100 %とした場合の被検化合物投与群の総コレステロール値の低 下率 （％) を表す。 また、 「血漿抗動脈硬ィ匕指数上昇作用 （％) 」 は、 被ネ食化合物 非投与群の血漿抗動脈硬化指数を 100%とした場合の被検化合物投与群の血漿 抗動脈硬化指数の上昇率 （％) を表す。
表 2 被検化合物 総コレステロール 血漿抗動脈硬化指数 (実施例番号 低 用 (0/- 上昇作 a m
7
7 1 7 1 5
1 1 2 3 1 8
1 5 2 5 4
1 8 2 3 1 2
2 4 1 0 1 7
2 6 2 0 1 6
2 9 2 1 2 0
3 2 2 1 0
3 6 .1 9 3 4
3 7 1 5 1 9
4 1 2 5 2 8
4 8 1 7 2 0
5 0 2 0 1 5
5 1 2 4 2 2
5 2 2 6 1 5
5 8 2 0 2 1
6 2 9 1 5
7 9 3 9 4 2
8 8 1 0 2 2
9 1 6 1 6
9 2 1 5 2 3
9 3 1 6 1 7
9 7 2 7 2 7
1 0 7 1 3 9
1 1 0 2 1 2 4
1 2 9 1 4 2 5
1 3 0 1 6 1 5
このように本発明化合物は、総コレステロ一ル低下作用および血漿抗動脈硬化指 数上昇作用を有することが分かった。 したがって、本発明化合物は高コレステロ一 ル血症ある ヽは低 H D Lコレステロ一ル血症のような血漿リポ蛋白プロフアイル を是正することによる、 動脈硬化症などの予防 ·治療剤として有用であることが分 かる。
試験例 3 (P PARァ一 RXRa: ヘテロ二量体リガンド活性）
後述の参考例 5で得られた P PARァ ： RXRひ： 4ERPP/CHO-K 1細 胞を 10%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社（Life Technologies, Inc.)製、 米国] を含むハム F 1 2培地（日水製薬製） で培養した後、 96ゥエルホワイトプ レート [コ一二ング コース夕一社 (Corning Coster Corporation)製、 米国] へ 2 X 104 cells/wellとなるように播種し、 3 7 °Cの炭酸ガスインキュベータ一 中で一晩培養した。
9 6ゥヱルホワイ卜プレートを P B S (Phosphate-buffered saline)で洗浄後、 9 Ojul の 0. 1%脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン （B SA) を含むハム F 1 2培 地と被検化合物 10〃1とを添加し、 37°Cの炭酸ガスインキュべ一夕一中で 48 時間培養した。 培地を除去後、 ビヅカジーン 7.5 (和光純薬製） を 40〃1 添カロ し、 撹抨後、 ルミス夕一 （Lumistar) [ビー'ェム 'ジ一 'ラブテクノロジ一ズ社 (BUG Labtechnologies Gmb H) 製、 ドィヅ] を用いて、 ルシフェラ一ゼ活性 を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラ一ゼ活性を 1としたときの、各被検化合物のル シフェラ一ゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリ ズム（PR I SM) 2.0 1 [グラフパヅド ソフトウエア社（GraphPad Software, Inc.)製、 米国] を用いて解析することにより、 被検化合物の EC 50値（誘導倍 率の最大値の 50%を示すィ匕合物濃度） を算出した。 結果を [表 3] に示した。 表 3 被検化合物 EC 50 被検化合物 E C 50 醜例番号） (UM) (実施例番号 ( M)
1 0. 29 10 1 0 . 043
7 0. 036 103 0 . 24
1 1 0. 062 107 0 . 0+87
15 0. 20 1 10 0 . 0 2
18 2. 90 1 15 0 . 070
24 0. 16 1 19 0 . 22
26 0. 035 122 0 . 017
29 0. 025 124 0 . 042
32 0. 077 125 0 . 13
36 0. 033 126 1 . 70
37 0. 6 1 129 0 . 059
41 0. 0 15 130 0 . 01 1
48 0. 0 18 132 0 . 1 1
50 0. 18
51 1. 20
52 0. 23
58 0. 12
60 0. 006 1
62 0. 020
66 0. 94
71 0. 33
78 0. 19
79 0. 0092
81 0. 062
83 0. 1 1
85 0. 26
88 0. 007 1
90 0. 052
9 1 0. 0017
92 0. 37
93 0. 39
97 0. 026
99 0. 16 このように、本発明化合物は、優れた PPARァ— RXRa ヘテロ二量体リガ ンド活性を有することが分かった。
参考例 1 (ヒト PPARァ遺伝子のクローニング）
ヒト PPARァ遺伝子のクロ一ニングは、 心臓 c DNA (東洋紡製、 商品名： QUI CK—Clonec DNA)を錶型とし、 グリーン（Greene) らが報告 [ジーン . エクスプレッション （Gene Expr.) 、 1995年、 4 (4— 5)卷、 28 1-29 9頁] している PPARァ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セヅト PAG-U： 5' -GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAG ACA GAG- 3' (配列番号： 1 ) PAG-L： 5' -GGG GTC GAG CAG GAC TCT CTG CTA GTA CM GTC-35 (配列番号： 2 ) を用いた P CR法により行った。
PCR反応は、 AmpliWaxPCR G em 100 (宝酒造製） を用いたホヅト ■ スタート （Hot Start) 法で行った。 まず、 10 XLA PCR Buffer 2 /1、 2. 5 m M d N T P溶液 3 /1、 12.5〃Μプライマ一溶液各 2.5 juU滅菌蒸留水 1 Ο l を混合して下層混液とした。 また、 錶型としてヒト心臓 c DNA (1 ng/ ml) を l zl、 10 xLA PCR Buffer 3 1、 2.5 m M d N T P溶液 1 /1、 TaKaRa LA T aq DNA polymerase (宝酒造製） 0.5 zl、 滅菌蒸留水 24.5 j l を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に A mpli Wax PCR Gem 100 (宝酒造製） を 1個添カロ し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PC Rの反応液を調製 し.た。反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パ一キンエルマ一社製、 米 国）にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。さらに、 95°Cで 15秒間、 68°C で 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 Ί 2 °Cで 8分間処理した。
得られた PCR産物をァガロースゲル（1%)電気泳動し、 PPARァ遺伝子を 含む 1 · 4 kbの D NA断片をゲルから回収した後、 p T 7 Blue-T vector (宝酒造 製） に挿入し、 プラスミ ド p TBT— hPPARァを得た。
参考例 2 (ヒト RXRひ遺伝子のクローニング）
ヒト RXRひ遺伝子のクロ一ニングは、 腎臓 c DNA (東洋紡製、 商品名： Q U I CK -Clone c DNA) を鍩型とし、 マンゲルスドルフ 'ディ一 'ジエイ (Mangelsdorf, D. J.) らが報告 [ネィチヤ一 (Nature)、 1990年、 345 (6 272)卷、 224— 229頁] している RXR 遺伝子の塩基配列を参考に作製 したプライマ一セヅト
XRA-U： 5， - TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3' (配列番号： 3 ) XRA-L： 5， -CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-35 (配列番号： 4 ) を用いた PCR法により行った。
PCR反応は、 AmpliWax'PCR G em 100 (宝酒造製） を用いたホヅト ス夕一ト (Hot Start) 法で行った。 まず、 l O xLA PCR Buffer 2//1、 2. 5 mM dNTP溶液 3〃1、 12.5〃Mプライマ一溶液各 2.5 /1、滅菌蒸留水 1 Oju を混合して下層混液とした。 また、 铸型としてヒト腎臓 c DNA ( l ng/ ml) を 1 /1、 10 xLA PCR Buffer 3 JLLU 2.5 m M d N T P溶液 1
TaKaRa LA T aq DNA polymerase (宝酒造製） 0.5〃1ヽ 滅菌蒸留水 24.5 j l を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製） を 1個添カロ し、 70 °Cで 5分間、氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え P C Rの反応液を調製 した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一（パーキンエルマ一社製、 米 国）にセヅトした後、 95 °Cで 2分間処理した。さらに、 95 °Cで 15秒間、 68 °C で 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。
得られた PCR産物をァガロースゲル（1%)電気泳動し、 RXRひ遺伝子を含 む 1.4 kbの DNA断片をゲルから回収した後、 p T 7 Blue— T vector (宝酒造 製） に挿入し、 プラスミド p TBT— hRXRひを得た。
参考例 3 (ヒト PPARァ、 RXR 発現用プラスミドの作製）
プラスミド p V g R X R [インビトロゲジェン（Invitrogen)社製、米国]の Ί . 8 kbFspI— Not I断片と参考例 2で得られたプラスミド p TBT—hRXR の R XRひ遺伝子を含む 0.9 kb Fspl— Notl 断片を連結し、 プラスミド pVgRX R 2を作製した。次に、 pVgRXR2を BstXIで切断した後、 T4DNAポリメ ラ一ゼ （宝酒造製） 処理により末端平滑ィ匕した。 ついで、 Kpnl で切断することに より、 6.5 kbの DNA断片を得た。
一方、 参考例 1で得られたプラスミド p TBT— hPPARァを Sal I で切断 した後、 T 4 D N Aポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、 pnl で切断することにより、 1.4 kbのヒトPPAR·χ遺伝子を含むDNA断片 を得た。 ' 両 DN A断片を連結することにより、プラスミド p VgRXR2— hPPARァ を構築した。
参考例 4 (レポ一夕一プラスミドの作製）
ァシル CoAォキシダ一ゼの P PAR応答性エレメント （PPRE) を含む DN A断片は、 以下の 5'末端リン酸ィ匕合成 DNAを用いて作製した。
PPRE-U.: 5' -pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (配列番号： 5)
PPRE-L： 5' -pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (配列番号： 6 )
まず、 PPRE— U、 PPRE— Lをアニーリングした後、 プラスミド pBlueScript SK +の Sail部位に揷入した。挿入断片の塩基配列を決定すること により、 PPREが 4個タンデムに連結したプラスミド pBSS— PPRE4を 選択した。
HS V チミジン 'キナーゼ'ミニマム ·プロモーター（Thymidine kinase minimum promoter) (TKプロモ一夕一）領域のクロ一ニングは、 p RL— TK vector [プ 口メガ （Promega)社製、 米国] を铸型とし、 ルツコゥ 'ビ一 （Luckow, B) らが報 告 [ヌクレイヅク 'ァシヅズ ' リサーチ （Nucleic Acids Res.) 1987年、 15 ( 13)卷、 5490頁] しているチミジン 'キナーゼ （Thymidine kinase) 遺伝 子のプロモ一夕一領域の塩基配列を参考に作製したブライマ一セット
TK-U： 5， -CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (配列番号： 7 )
TK-L： 5， -TCACGATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-35 (配列番号： 8)
を用いた PC R法により行った。
PCR反応は、 AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造） を用いたホット · ス夕一ト （Hot Start) 法で行った。 まず、 10XLA PGR Buffer 2 /1、 2. 5 mM dNTP溶液 3 1、 12.5〃Mプライマ一溶液各 2.5 /1、滅菌蒸留水 1
0〃1 を混合して下層混液とした。 また、 鍩型として pRL— TK vector [プロ メガ （Promega)社製、 米国] を 1〃1、 l OxLA PCR Buffer 3〃1、 2.5 mM dNTPi§¾l zl, TaKaRa LA T aq DNA polymerase (宝酒造製） 0.
5 u 滅菌蒸留水 24.5 zl を混合して上層混液とした。 上記した下層混液に A mpli Wax PCR Gem 100 (宝酒造製） を 1個添カロ し、 70 で 5分間、氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え P C Rの反応液を調製 した。反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマ一社製、 米 国）にセットした後、 95 °Cで 2分間処理した。さらに、 95°Cで 15秒間、 68°C で 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。
得られた PCR産物をァガロースゲル（1%)電気泳動し、 TKプロモ一夕一を 含む 140 bの DN A断片をゲルから回収した後、 pT7 Blue— T vector (宝酒 造製） に挿入した。 このプラスミドから制限酵素 Bglll と Ncolで切断すること により得た TKプロモ一夕一を含む断片をプラスミド p GL 3—Basic vector [プ 口メガ （Promega)社製、 米国] の Bglll-Ncol断片と連結してプラスミド pGL 3— TKを作製した。
得られたプラスミド p GL3— TKの Nhel- Xhol 断片 4.9 kbとプラスミ ド p B S S— PPRE 4の Nhel-Xhol断片 200 bを連結することにより、 プラスミ ド 0]^3— 4∑1卩卩_(111^を作製した。
このプラスミド p GL 3— 4ERPP— TKを BamHI (宝酒造製） で切断した 後、 T4DNAポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化して DN A断片を 得た。
一方、 pGFP— Cl (東洋紡製） を Bsu36 I (NEB)で切断した後、 T4 D N Aポリメラ一ゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化し、 1.6 kbの D N A断片 を得た。
両 DN A断片を連結することにより、 レポ一夕一プラスミド pGL3— 4ER PP-TK neoを構築した。
参考例 5 (ヒト PPARァ、 RXRcc発現用プラスミドおよびレポ一夕一プラスミ ドの C H 0— K 1細胞への導入と発現細胞の取得）
10%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.)製、 米国]を含むハム F 12培地（日水製薬製） を用いてティッシュカルチヤ一フラス コ 750 ml [コ一ニング コ一スター社 (Corning Costar Corporation)製、 米 国] で生育させた CH0— K 1細胞を 0.5 gZL トリプシン— 0.2gZL EDT A (エチレンジァミン四酢酸） [ライフテクノロジ一社（Life Technologies, Inc.) 製、 米国]処理により剥がした後、 細胞を PBS (Phosphate-buffered saline) [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] で洗浄して遠心 ( l O O O rpm, 5分） し、 PBSで懸濁した。 次に、 ジ一ンパルサー [バイオラ. ヅド社 （Bio-Rad Laboratories) 製、 米国] を用いて、 下記の条件に従って、 DN Aを細胞に導入した。
即ち、 0.4 cmギヤヅプのキュベットに、 8 X 106 細胞と参考例 3で得られ たプラスミド p VgRXR2— hPPARァ 10〃gと参考例 4で得られたレポ —夕一プラスミド p GL3_4ERPP— TK neo 1 j g を加え、 電圧 0.2 5 k V、 キャパシタンス 960 /F下でエレクトロポレーシヨンした。その後、 細 胞を 10 %ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地に移し、 24時間培養し、再び細胞 を剝がして遠心し、 次に、 ジエネティシン [ライフテクノロジ一社 (Life
Technologies, Inc.) 製、 米国] を 500〃g/mlとゼォシン [インビトロジェン (Invitrogen)社製、 米国] を 250〃 g/mlになるように加えた 10 %ゥシ胎 児血清を含むハム F 12培地で懸濁し、 104 細胞 Zmlとなるように希釈して 9 6ゥェルプレート [コ一ニング コース夕一社 (Cornin Costar Corporation)製、 米国]に播種して、 37°Cの炭酸ガスインキュベータ一中で培養することによりジ エネティシン、 ゼォシン耐性形質転換体を得た。
次に、 得られた形質転 «を 24ゥエルプレート [コ一ニング コース夕一社 (Corning Costar Corporation) 製、 米国] で培養した後、 10 zM塩酸ピオグ リタゾンの添加により、 ルシフェラ一ゼが発現誘導される株、 PPARァ： RXR ： 4ERPP/CHO-K 1細胞を選択した。
参考例 6
2, 5—ジヒドロキシベンズアルデヒド （9.81g) 、 ヨウ化工チル （13.29 g) 、 無 水炭酸カリウム.（14.72 g) および N，N-ジメチルホルムアミド （lOOmL) の混合 物を室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル一へキサン（1 :4， v/v)溶出部から、 2—エトキシ一5—ヒドロキシベンズアルデヒドの結晶を得た (4.20g、 36%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 108〜109°C。
参考例 7
2—エトキシー 5—ヒドロキシベンズアルデヒド （3.72 g)、臭^ άベンジル（5.75 g ) 、 無水炭酸カリウム （3.10 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （50 mL ) の混合物を 90°Cで 3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得ら れた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン (1 : 4, v/v)溶出部から、 5—ベンジルォキシ—2—エトキシベンズアルデヒド の結晶を得た （5.06g、 88%)。酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム 晶を得た。 融点 81~82°C。
参考例 8
メチルメチルチオメチルスルホキシド （0.30 g) 、 細かく砕いた水酸ィ匕ナトリ ゥム（0.015 g)の混合物を 70°Cで 30分かき混ぜた。反応混合物へ 5—ベンジルォ キシ一 2_エトキシベンズアルデヒド （0.30 g) を加え、 70°Cでさらに 1.5時間か き混ぜた。反応混合物に酢酸ェチルを加え、 有機層を 1規定塩酸、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残留物と、 1 0 % 塩酸一メタノール （15 mL ) の混合物を、 15時間加熱還流した。 反応混合物に酢 酸ェチルを加え、有機層を飽和重層水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ —に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から、 2— (2—エトキシ 一 5—ヒドロキシフエニル)酢酸メチルを無色油状物として得た （0.1 、 44%)。 ¾-腿 (CDC13) δ 1.35 (3Η, t， J=7.0 Hz), 3.59 (2H， s), 3.70 (3H, s)， 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.81 (1H, s), 6.65-6.76 (3H, m)。
参考例 9
ホスホノ酢酸トリェチル （1.93g)、 5—ベンジルォキシ— 2—エトキシベンズァ ルデヒド （2.00 g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （50 mL ) の混合物に水素化ナ トリウム （60%、 油性、 0.38g) を氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 3時間か き混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた結晶をへキサ ンを用いて、洗浄し （E ) -3- (5—べンジルォキシ _2—エトキシフエニル） 一 2 一プロペン酸ェチルの結晶を得た （2.01g、 79%)。酢酸ェチル—へキサンから再結 晶して無色プリズム晶を得た。 融点 124〜125°C。
参考例 10
( E ) -3- (5—ベンジルォキシー 2—エトキシフエニル） ー2—プロペン酸ェチ ル （1.85g)、 5%パラジウム炭素 （3.0g)、 エタノール （50mL)、 テトラヒドロスラ ン （30 mL ) の混合物を室温、 1気圧で接触還元した。 触媒をろ去後、 溶媒を減 圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェ チルーへキサン （1 : 4, v/v)溶出部から、 3— (2—エトキシ一 5—ヒドロキシフ ェニル)プロピオン酸ェチルを無色油状物として得た （1.30g、 96°/。）
- MR (CDC13) δ : 1.24 (3Η, t， 7.0 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.55 -2.63 (2H, m), 2.85-2. 93 (2H, m)， 3.97 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.66 ( 1H， s) , 6.59-6.72 (3H5 m)。
参考例 11
ジメチルスルホキシド （70 mL ) 、 テトラヒドロフラン （200 mL ) の混合物に 水素化ナトリゥム（60%、油性、 1.29g)を室温で加えた。反応混合物を 50°Cで 1.5 時間かき混ぜた後、室温まで冷却した。この混合物に臭ィ匕ェチルトリフエニルホス ホニゥム （9.76 g) を加え、 室温で 30分かき混ぜた。 さらにこの混合物に 2—べ ンジルォキシ一 4ーメトキシメトキシベンズアルデヒド （5.50 g ) のジメチルスル ホキシド溶液（10 m L ) を滴下した。混合物を 1時間加熱還流した。反応混合物に 水を注ぎ、 1規定塩酸 (33 mL ) を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン (1 : 9， v/v ) 溶出部から油状物 (4.94 g ) を得た。 この油状物、 5%パラジゥ ム炭素 （10.0g)、 テトラヒドロフラン （300 mL ) の混合物を室温、 1気圧で接触 還元した。触媒をろ去後、 溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 6， v/v ) 溶出部から、 2—ヒドロキシー4ーメトキシメトキシ— 1—プロピルベンゼンを無色油状物として 得た （3.3g、 83%) ¾-NMR (CDCI3) (J: 0.96 (3H, t， J=7.2Hz)， 1.51-1.66 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.47 (3H， s), 4.76 (1H, s), 5.13 (2H， s)， 6.50-6.59 (2H, m), 7.00 (1H，
Figure imgf000095_0001
参考例 12
2—ヒドロキシー 4ーメトキシメトキシ一 1—プロピルベンゼン （1.50g)、 ブロモ 酢酸メチル （1.39 g) と N，N -ジメチルホルムアミド （20 mL) の混合物に水素ィ匕 ナトリウム （60%、 油性、 1.50g) を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で 13時間 かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :6, v/v) 溶出部 から、 2— (5—メ.トキシメトキシ一 2—プロピルフエノキシ）酢酸メチルを無色油状 物として得た （1.60g、 78%)。
ΐ-ΝΜ (CDC13) δ: 0.94 (3Η, t, J=7.2Hz)3 1.51-1.66 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.47 (3H, s), 3.80 (3H， s)， 4.62 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.43 (1H, d， J=2A Hz), 6.62 (1H, dd， J=8.43 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4 Hz)。
参考例 13
2— (5—メトキシメトキシ一 2—プロピルフエノキシ）酢酸メチル （1.60 g) と 10%塩酸一メタノール (50 mL )の混合物を室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物を 濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加え、飽和重層水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— (5—ヒドロキシ一 2—プロピルフエノキシ） 酢酸メチルを無色油状物として得た （1.17 g、 87%)。
¾-NMR (CDCI3) 5: 0.93 (3H， t, J=7.4Hz)， 1.49-1.68 (2H， m), 2.56 (2H， t, J=7,6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.02 (1H, brs), 6.25 (1H， d, J=2.6 Hz), 6.38 (1H, dd, J=8.2, 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.2 Hz)。
参考例 14
2—ベンジルォキシ一 5—ヒドロキシベンズアルデヒド （16.68 g) 、 N，N-ジメチ ルホルムアミド （100 mL) の混合物に、 水素化ナトリウム （60%、 油性、 3.07g) を氷冷下で加え、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物にクロロメチル メチル ェ —テル (Π.8 g)を滴下した。反応混合物を室温でさらに 3時間かき混ぜた。反応混 合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :4, v/v) 溶出部から、 2—ベンジル ォキシ一 5—メトキシメトキシベンズアルデヒドを無色油状物として得た（10.3 、 52%)
¾-NMR (CDC13) δ: 3.47 (3Η, s)， 5.14 (2H， s), 5.16 (2H， s)56.97-7.01 (1H， m)3 7.19-7.25 (1H， m), 7.34-7.43 (5H， m)， 7.42-7.51 (1H， m)， 10.50 (1H, s)。 参考例 15
2—ベンジルォキシー 5—メトキシメトキシベンズアルデヒド （10.03 g) 、 ェ夕 ノール （50 mL)、 テトラヒドロフラン （100 mL) の混合物に、 テトラヒドロほ ぅ酸ナトリゥム（1.43 g)を氷冷下加え、室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、 （2—ベンジルォキシ一 5—メトキシメトキシ フエニル）メ夕ノールを無色油状物として得た （10.08g、 97%) 。
¾-腿 (CDC13) δ: 2.31 (1H, t, J=6.6 Hz), 3.49 (3H, s), 4.71 (2H， d, J=6.6 Hz), 5.09 (2H, s)， 5.13 (2H, s), 6.85-6.98 (2H, m)， 7.04-7.06 (1H， m)， 7.33-7.43 参考例 16
(2—ベンジルォキシー 5—メトキシメトキシフエニル）メタノール (8.0 g) 、 ト リフエニルホスフィン（7.66 g)、 四臭化炭素（9.68 g) と Ν,Ν—ジメチルホルム アミド（100 mL)の混合物を室温で 1.5時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 :4, v/v) 溶出部から、 1一ベンジルォキシ一 2 —プロモメチル一 4ーメトキシメトキシベンゼンの結晶を得た （4.49g、 46%) 。 酢 酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 55〜57°C。
参考例 17
1一ベンジルォキシ一 2—ブロモメチルー 4ーメトキシメトキシベンゼン（0.30 g) とジメチルスルホキシド （3mL) の混合物に、 シアン化ナトリウム （0.05 g) の 水溶液（0.3 mL ) を室温で加え、 13時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濃縮して、 2— (2—ベンジルォキシ一 5—メトキシメトキシフエニル） ァセトニトリルを無色油状物として得た （0.23g、 92%) 。
¾ -腿 (CDC13) δ : 3.48 (3H， s) , 3.69 (2H, s)， 5.07 (2H3 s) , 5.12 (2H, s)， 6.86 (1H5 J=9.0 Hz) , 6.97 ( 1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz) , 7.09 ( 1H3 d, J=2.6 Hz) , 7.32-7.45 (5H, m)。
参考例 18
2— (2—ベンジルォキシ一 5—メトキシメトキシフエニル）ァセトニトリル （2. 95 g ) 、 5 パラジウム炭素 （2.0g)、 テトラヒドロフラン （100 )の混合物を室温、 4.8気圧で接触還元した。 触媒をろ去後、 溶媒を減圧留去し、 2— (2—ヒドロキシ —5—メトキシメトキシフヱニル）ァセトニトリルの結晶を得た （1.88g、 94¾) 。酢 酸ェチル—へキサンから再結晶して淡褐色プリズム晶を得た。 融点 68〜69°C；。 参考例 19
4一（4—クロロメチルフエノキシメチル） ー5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ'一 ル （1.95 g ) 、 2— (2—ヒドロキシー 5—メトキシメトキシフエ二ル）ァセトニトリ ル（1.0 g )、 および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （50 m L )の混合物に水素化ナト リウム （60%、 油性、 0.23 g ) を氷冷下加え、 80°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合 物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3, v/v)溶出部から、 2— [5—メトキシメトキシ一 2— [4— [ (5—メチル一2—フエ ニル一 4—ォキサゾリノレ）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]ァセトニトリルの結 晶を得た （1.40g、 57%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶 を得た。 融点 123〜124°C；。
参考例 20
2- [5—メトキシメトキシー 2— [4— [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾ リル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]ァセトニトリル（1.83 g) と 10%硫酸 (5 mL )、 テトラヒドロフラン（50 mL )の混合物を 3時間加熱還流した。反応混 合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重層水、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して 2— [5—ヒドロキシ— 2— [4— [ (5 一メチル一2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル] ァセトニトリルの結晶を得た （1. 13 g、 68%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結 晶して無色プリズム晶を得た。 融点 185〜186°C。
参考例 21
2- [5—ヒドロキシー 2— [4— [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]ァセトニトリル（0.40 g )、臭ィ匕べンジル（0.48 g )、 無水炭酸カリウム （0. 14 g )および N，N-ジメチルホルムアミド （5 mL ) の 混合物を 90°Cで 3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキ サン （1 : 4， v/v ) 溶出部から、 2— [5—ベンジルォキシー 2— [4一 [ (5—メチ ル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ]フヱニル]ァセト 二トリルの結晶を得た （0.27g、 55¾) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色 プリズム晶を得た。 融点 130〜131°C。
参考例 22
メチルメチルチオメチルスルホキシド （11.7 g) 、 40%ベンジルトリメチルアン モニゥム ヒドロキシド メ夕ノ一ル溶液 (7.5 mL ) 、 5 _クロ口一 2—メトキシメ トキシベンズアルデヒド （9.43 g：)、 テトラヒドロフラン （150 m L ) の混合物を 20時間加熱還流した。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残留物 と、 1 0 %塩酸一メタノール（100 mL ) の混合物を、 15時間加熱還流した。反応 混合物を濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加え、有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 4, vZv)溶出部から、 2— (5—クロ口一 2—ヒドロキシフエニル)酢酸メチルの結晶を得た（7.24 g、91%)。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 84〜85° (。 参考例 23 4— (4—クロロメチルフエノキシメチル） 一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾー ル （4.52 g) 、 5—ヒドロキシー 3—ピリジンカルボン酸メチル （2.0 g) 、 および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（30 mL )の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、. 0.58 g )を氷泠下加え、室温で 3時間'かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出し た結晶をろ取した。 この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸 ェチルーへキサン （1 : 1， v/v) 溶出部から、 5— [4— [(5—メチル—2—フヱニ ルー 4一才キサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ ] _ 3—ピリジン力ルポン酸メチル の結晶を得た （2.41g、 43%) 。酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズ ム晶を得た。 融点 138〜； 139°C。
参考例 24
5— [4一 [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキ シ】ー3—ピリジンカルボン酸メチル （2.09 g) 、 テトラヒドロほう酸ナトリウム (0.93 g ) とテトラヒドロフラン （100 mL ) の混合物に、 メタノール （10 mL ) を 50°Cで滴下し、 50°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し て [5— [4— [ (5—メチル一2—フエニル一4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキ シ]— 3—ピリジル]メタノールの結晶を得た （1.85 g、 94%) 。 酢酸ェチル—へキ サンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 128〜； 130°C。 '
参考例 25
[5— [4— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキ シ]— 3—ピリジル]メ夕ノ一ル（1.68 g )、 トリエチルァミン（0.85 g )と酢酸ェチル (100 mL )の混合物に、メタンスルホニルクロリド（0.96 g )を室温で滴下し、室温 で 15時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、 1規定塩酸、飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して淡黄色結晶を得た。 この結 晶とジメチルスルホキシド （20 mL ) の混合物に、 シアン化ナトリウム（0.41 g ) の水溶液 (2 mL )を室温で加え、室温で 2日間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 1 , v/v) 溶出部から、 2_ [5— [4— [(5—メ チル— 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]一 3—ピリジル] ァセトニトリルの結晶を得た （0.76 g、 44%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶 して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 137〜138°C：。
参考例 26
4一（4一クロロメチルフエノキシメチル）一5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一 ル （4.52 g) 、 2_(2—ヒドロキシ一 1—ナフチル）ァセトニトリル （0.58 g)、 お よび N，N -ジメチルホルムアミド （30 mL) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 0.14 g) を氷冷下加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :2， v/v) 溶出部から、 2— [2— [4— [(5—メ チルー 2—フエニル _4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]一 1—ナフチル] ァセトニトリルの結晶を得た （1.11 g、 76%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶 して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 178〜179°C。
参考例 27
2 - (5—メチルー 2—フエニル一4—ォキサゾリルメトキシ） ピリジン— 5 - カルバルデヒド (13. 0 g) のテトラヒドロフラン （ 15 Oml) 一メ夕ノ一ル (1 Oml)溶液に、 0°Cで水素ィ匕ホウ素ナトリウム （835mg)を徐々に加え た。 30分間かき混ぜた後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、 2— （5—メチルー
2 _フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ）ピリジン一 5—メタノールの結晶を得 た。アセトン一イソプロピルェ一テルから再結晶し、無色プリズム晶（12.4g, 収率 95%) を得た。 融点 121〜122°C。
参考例 28
2 - (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ） ピリジン一 5— メタノール（ 12.2 g)とトルエン（20 Oml)の混合物に、塩ィ匕チォニル（5.
39 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に氷水を加え、飽和重曹水 で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェ チル—へキサン （1 : 3 , v/v) 溶出部から、 5—クロロメチルー 2— ( 5—メ チルー 2—フエニル— 4一ォキサゾリルメトキシ） ピリジンの結晶 （ 1 1 . 7 g , 収率 9 0 %)を得た。酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。 融点 8 6〜8 7 °C。
参考例 29
4一クロロメチル一 5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル （13.4 g) 、 5—ヒド ロキシピリジン— 3—力ルボン酸メチル （9.84 g) 、 無水炭酸カリウム （8.90 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （100 mL ) の混合物を 80°Cで終夜かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2， v/v) 溶出部から、 5— (5—メチル —2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ一 3—ピリジンカルボン酸メチルの結 晶を得た （12.4 、 59%) 。酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶 を得た。 融点 119〜120°C。
参考例 30
5- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシー 3—ピリジンカル ボン酸メチル （10.70 g) とテトラヒドロフラン （100 mL ) の混合物に水素化リ チウムアルミニウム （1.02 g) を氷冷下加え、 室温で 10分かき混ぜた。 この混合 物に硫酸ナトリウム 10水和物 （8.38 g) を加え、 さらに室温で 30分かき混ぜた。 不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1, v/v) 溶出部から、 [5— (5 —メチル一 2—フェニル一4—ォキサゾリルメトキシ）一 3—ピリジル]メ夕ノ一ルの 結晶を得た （8.93g、 91%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶 を得た。 融点 111〜112°C。
参考例 31
4- (4—クロロメチルフエノキシメチル） ー5—メチル一2—フエ二ルォキサゾー ル （2.76 g) 、 2，4ージヒドロキシベンゾフエノン （2.00 g )、 無水炭酸カリウム (1.29 g )およぴァセトン （50 mL ) の混合物を 15時間加熱還流した。反応混合 物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮して 4— [4— (4—ベンゾィルー 3—ヒドロキシフエノキ シメチル）フエノキシメチル]—5—メチルー 2—フェニルォキサゾ一ルの結晶を得 た（1.72 g、40%)。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 160〜161°C。
参考例 32
4—メトキシー 3— （5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）ベン ズアルデヒド （3.23 ：) 、 テトラヒドロフラン （15 m l ) 及びメタノール （15 m L ) の混合物に、 水素化ホウ素ナトリウム （0.378 g) を室温で加え、 室温で 30 分かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して [ [4—メトキシ一 3— (5- メチルー 2—フェ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]フェニル]メ夕ノ一ルの結晶を 得、 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して淡黄色板状晶を得た（3.22 g、 99%)。 融点 144〜145°C。
参考例 33
4- [ [2- (2—フリル） 一5—メチル一4ーォキサゾリル]メトキシ]ベンズアルデ ヒド （37.8 g )、 テトラヒドロフラン （140 m l )及びメタノール（60 mL ) の混 合物に、水素化ホウ素ナトリゥム （2.53 g) を氷冷下加え、室温で 1時間かき混ぜ た。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取し、 風乾して [4一 [ [2— (2—フ リル） 一 5—メチル一4—ォキサゾリル]メトキシ]フエニル]メタノールの結晶を得 た （34.6g、 91%) 。 酢酸ェチル一へキサンで再結晶することで無色プリズム晶を 得た。 融点 91〜92°C。
参考例 34
[4一 [ [2— (2—フリル） —5—メチル一4一才キサゾリル]メトキシ]フエニル]メ 夕ノール （34.5 g ) 、 テトラヒドロフラン （lOO mL ) 、 トルエン （300 mL ) の 混合物に、 塩化チォニル （17.3 g) を氷冷下加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反 応混合物を濃縮した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、飽和重曹水、水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をジイソプロピルェ一テルを用 いて洗浄し、 4— (4一クロロメチルフエノキシメチル） 一 2— (2—フリル）一 5—メ チルチアゾールの無色結晶を得た （31.1 gヽ 85%) 。 酢酸ェチル—ジイソプロピ ルェ一テルで再結晶することで無色プリズム晶を得た。 融点 115〜116°C。
参考例 35
4一 [ (2—フエ二ルー 4一チアゾリル） メトキシ]ベンズアルデヒド （6.35 g ) 、 テトラヒドロフラン （30 m l ) 及びメタノール （20 mL ) の混合物に、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （0.45 g ) を氷冷下加え、 室温で 30分かき混ぜた。 反応混合物に 希塩酸と水を加え、 混合物を酸性にし、析出した固体をろ取し、 風乾して [4一 [ (2 -フェニル一4一チアゾリル）メトキシ]フェニル]メ夕ノ一ルの結晶を得た（5.76g、 90%) 。酢酸ェチル—へキサンで再結晶することで無色針状晶を得た。 融点 145〜 146°C。
参考例 36
[4— [(2—フヱニル一 4_チアゾリル）メトキシ]フヱニル]メタノール (4.35 g：)、 テトラヒドロフラン （50 mL ) 、 トルエン （50 mL ) の混合物に、 塩化チォニル (1.5 mL ) のトルエン溶液 (5 mL ) を氷冷下加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 4— (4一クロロメチルフ エノキシメチル） 一 2—フヱニルチアゾ一ルの無色結晶を得た （4. 10 g、 89%) 。 融点 98〜99°C。
参考例 37
4—クロロメチル _5—メチル一2—フエ二ルチアゾ一ル （5.40 g) 、 4—ヒドロ キシベンズアルデヒド （2.91 g ) 、 無水炭酸カリウム （4.95 g ) および Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド （50 mL ) の混合物を 80°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物を 水に注ぎ、 析出した固体をろ取し、 風乾して 4— [ (5—メチル -2—フエニル一 4— チアゾリル） メトキシ]ベンズアルデヒドの結晶を得た （6.85g、 93%) 。酢酸ェチ ルーへキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。 融点 118〜119°C；。
参考例 38
4- [ (5—メチル -2—フエ二ルー 4—チアゾリル） メトキシ]ベンズアルデヒド (6.00 g) 、 テトラヒドロフラン （30 m l ) 及びメタノール （20 mL ) の混合物 に、 水素化ホウ素ナトリウム （0.38 g) を氷冷下加え、 室温で 30分かき混ぜた。 反応混合物に希塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、析出した固体をろ取し、 風乾 して [4一 [ (5—メチルー 2—フヱニルー 4—チアゾリル）メトキシ]フエニル]メ夕ノ —ルの結晶を得た （5.68g、 94%) 。 酢酸ェチル—へキサンで再結晶することで無 色プリズム晶を得た。 融点 94〜95° (。
参考例 39
[4一 [ (5—メチル -2—フヱニルー 4一チアゾリル） メトキシ]フエニル]メ夕ノ一 ル（4.50 g )、 テトラヒドロフラン （50 mL )、 トルエン （50 mL ) の混合物に、 塩化チォニル （1.5 mL ) のトルエン溶液 (5 mL ) を氷冷下加え、 室温で 2時間 かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 4— (4ーク 口ロメチルフエノキシメチル）一5—メチル _2—フエ二ルチアゾ一ルの無色結晶を 得た （4.50 g、 94%) 融点 100〜： L01°C。
参考例 40
4- (4—クロロメチルフエノキシメチル) 一 5—メチル—2—フエ二ルォキサゾ一 ル （11.13 g) 、 2—ヒドロキシ一 1 _ナフトアルデヒド （5.96 g )、 無水炭酸カリ ゥム （5.03 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （50 mL ) の混合物を室温で 2 日間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [4 - [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ ]ー1 —ナフトアルデヒドの結晶を得た （13.83g、 89%) 。酢酸ェチルーへキサンで再結 晶することで淡黄色プリズム晶を得た。 融点 141〜142°C。
参考例 41
5—メトキシー 2—メトキシメトキシベンズアルデヒド （9.25 g ) 、 メチルメチ ルチオメチルスルホキシド （11.7 g) 、 40%ベンジルトリメチルアンモニゥム ヒ ドロキシド メタノール溶液 (10 mL ) とテトラヒドロフラン （200 mL ) の混合 物を 20時間加熱還流した。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残 留物と、 10%塩酸—メタノール （80 mL ) の混合物を、 15時間加熱還流した。 反 応混合物を濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加え、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4, v/v ) 溶出部か ら、 2— (2—ヒドロキシー 5—メトキシフエニル)酢酸メチルの結晶を得た (4.88 g、 53%)。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点 69〜70°C。 参考例 42
2—ベンジルォキシー 5—ヒドロキシベンズアルデヒド （8.93 g：) 、 ヨウ化工チ ル（7.31 g)、無水炭酸カリウム（5.40 g )および Ν,Ν -ジメチルホルムアミド（50 mL ) の混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル一 へキサン （1 : 9， v/v )溶出部から、 2—ベンジルォキシ一 5—エトキシベンズァ ルデヒドを無色油状物として得た （9.25g、 92%)。
¾ - NMR (CDC13) δ : 1.39 (3Η, t， J=7.0 Hz) , 4.02 (2H, q， J=7.0 Hz), 5. 14 (2H， s)， 6.96-7. 13 (2H， m) , 7.30-7.42 (6H, m) , 10.50 ( 1H3 s)。
参考例 43
メチルメチルチオメチルスルホキシド （1.94 g ) 、 細かく碎いた水酸化ナトリ ゥム （0.01 g ) の混合物を 70°Cで 30分かき混ぜた。 反応混合物へ 2—ベンジルォ キシ一 5—エトキシベンズアルデヒド （2.0 g ) とメ夕ノ一ル （10 mL ) をカロえ、 さらに 24時間加熱還流した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 有機層を 1規定塩 酸、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られ た残留物と、 1 0 %塩酸一メタノール （100 mL ) の混合物を、 24時間加熱還流し た。 反応混合物を濃縮した後に残留物に酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和重層水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン（ 1： 3 , v/v)溶出部から、 2—（2—ベンジルォキシ- 5—エトキシフエニル)酢酸メチルを 黄色油状物として得た （1.60g、 69%)。
¾-NMR (CDC13) δ : 1.38 (3Η, t, J=7.0 Hz) , 3.63 (3H， s) , 3.65 (2H, s)， 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.02 (2H, s) , 6.73-6.87 (3H， m) , 7.26-7.42 (5H， m)。 参考例 44
2— (2—ベンジルォキシ- 5—エトキシフエニル）酢酸メチル （1.60 g )、 5%パラ ジゥム炭素 （3.0g)、 テトラヒドロフラン （50 m L ) の混合物を室温、 1気圧で接 触還元した。触媒をろ去後、 溶媒を減圧留去した。得られた結晶にへキサンを加え ろ取し、 2— (2—ヒドロキシ -5—エトキシフエニル)酢酸メチルの結晶を得た（0.82 g)。ジイソプロピルェ一テル一へキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 83〜84°C。
参考例 45
ホスホノ酢酸トリェチル （3.86g) 、 2—ベンジルォキシー 5—エトキシベンズアル デヒド（2.00 g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （100 mL)の混合物に水素化ナト リウム （60%、 油性、 0.75g) を氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 3時間かき 混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :6， V /v) 溶出部から、 （E). - 3-(2_ベンジルォキシ- 5—エトキシフヱ二ル）— 2—プ 口ペン酸ェチルを無色油状物として得た （4.58g、 90¾) 。
Ή -腿 (CDC13) δ: 1.33 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.99 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.10 (2H, s), 6.48 (IH, d, J=16.0 Hz), 6.85-6.91 (2H， m), 7.06-7.08 (IH, m), 7.25-7.44 (5H, m), 8.06 (IH, d， J=16.0 Hz)。
参考例 46
(E) -3-(2—ベンジルォキシ -5—エトキシフエ二ル）— 2—プロペン酸ェチル (4.58 g) 、 5%パラジウム炭素 （6.0g)、 テトラヒドロフラン （100 mL) の混合 物を室温、 1気圧で接触還元した。触媒をろ去後、 溶媒を減圧留去して得られた得 られた残留物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキ サン （1 :6, v/v)溶出部から、 3- (5—エトキシー 2—ヒドロキシフエニル）プロ ピオン酸ェチルを無色油状物として得た （3.15g、 94¾) 。
¾-腿 (CDC13) δ: 1.23 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.66-2.73
(2H, m)， 2.82-2.89 (2H, m), 3.96 (2H， q， J=7.0 Hz), 4.14 (2H， q， J=7.0 Hz),
6.64-6.69 (2H, m), 6.77-6.84 (2H， m)。
参考例 47
[4— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] フエニル Ί メタノール （10.0 g ) 、 2—クロ口一 3—シァノピリジン （4.27 g ) と Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド （100 mL ) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 1.48 g) を氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濃縮して得られた得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3， v/v )溶出部から、 3—シァノ一2— [4 - [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] ピリジンの結晶を得た （10.98g、 90%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無 色針状晶を得た。 融点 119~120°C。 . 参考例 48
3—シァノ一2— [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）メトキシ] ベンジルォキシ] ピリジン （8.42 g ) と、 無水トルエン （300 mL ) の混合物に水 素ィ匕ジイソブチルアルミニウムのへキサン、溶液（1 M、 46.6 mL ) を—78°Cで滴下 した。反応混合物をかき混ぜながら 1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液 (70 mL ) を滴下し、 さらに室温で 30分かき混ぜた。 この混合 物に酢酸ェチル (300 mL )を加え室温で 30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。 ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた得 られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサ ン （1 : 4, v/v )溶出部から、 2— [4— [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキ サゾリル) メトキシ] ベンジルォキシ] 一 3_ピリジンカルバルデヒドの結晶を得 た （6.49g、 76%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 97〜98°C。
参考例 49
2— [4- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジル ォキシ] —3—ピリジンカルバルデヒド （0.40 g )、 エタノール （10 m L ) とテト ラヒドロフラン （10 mL )の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム （0.04 g ) を 0。C 加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾して [2— [4- [ (5—メチルー 2—フエニル一 4一才キサゾリル) メトキシ] ベンジルォキシ] 一 3_ピリジル] メタノールの結晶を得た （0.35 g、 88%) 。 酢 酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 139〜140°C。 参考例 50
[2— [4— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキ シ]— 3—ピリジル]メタノール（1.50 g )、 トリエチルァミン（0.75 g )と酢酸ェチル (150 mL )の混合物に、 メタンスルホニルクロリド（0.85 g )を室温で滴下し、室温 で 15時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して油状物を得た。 この油状物、 シアン化ナ トリウム（0.72 ：)、 ベンジルトリプチルアンモニゥムクロリド （0.59 g) 、 ァセ トニトリル （20 mL ) と水 （10 m l ) の混合物を室温で 15時間かき混ぜた。反応 混合物を濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から、 2— [2— [4— [(5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキ シ]— 3—ピリジル]ァセトニトリルの結晶を得た （0.55 g、 36%) 。 酢酸ェチルー へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 149〜150°C。
参考例 51
4— (4—クロロメチルフエノキシメチル) _5_メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （0.97 g)、 3—ヒドロキシピリジン一 2—カルボン酸メチル （0.40 g) と Ν,Ν- ジメチルホルムアミド（30 mL )の混合物に水素化ナトリゥム（60%、油性、 0.12g) を氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （2 : 3， v/v) 溶出部から、 3— [4 - [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ] ベンジルォキシ] ピ リジン一 2—カルボン酸メチルを無色油状物として得た （0.32g、 29%)。
Ή- NMR (CDC13) δ : 2.44 (3Η, s), 3.98 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.16 (2H, s)， 7.01-7.06 (2H， m), 7.36-7.47 (7H, m)， 7.99-8.04 (2H, m)， 8.28 (1H, t, J=3.2 Hz)。
参考例 52 3 - [4- [(5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）メトキシ]ベンジルォキ シ ]ー2—ピリジンカルボン酸メチル （0.30 g ) 、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 13 g ) とテトラヒドロフラン （10 m L ) の混合物に、 メタノール （2 mL ) を 50°Cで 滴下し、 50°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して [3— [4 ー[(5—メチル—2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]一 2— ピリジル]メタノールの結晶を得た （0.23 g 82%) 。 酢酸ェチルーへキサンから 再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 118〜； 119°C。
参考例 53
[3— [4— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキ シ]— 2—ピリジル]メ夕ノ一ル（0.74 ：)、 トリエチルァミン（0.36 g )と酢酸ェチル (50 mL )の混合物に、 メタンスルホニルクロリド（0.41 g )を室温で滴下し、 室温 で 14時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、 1規定塩酸、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して黄色油状物を得た。 この黄 色油状物とジメチルスルホキシド（20 m L )の混合物に、シアン化ナトリウム（0. 18 g )の水溶液 (2 mL )を室温で加え、室温で 2日間かき混ぜた。反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 , v/v)溶出部から、 2— [3— [4— [ (5 —メチル一 2—フエニル一 4一ォキサゾリリレ）メトキシ〗ベンジルォキシ]一 2—ピリ ジル]ァセトニトリルの結晶を得た （0.60 g、 81 ) 。酢酸ェチルーへキサンから 再結晶して淡褐色プリズム晶を得た。 融点 138〜139°C；。
参考例 54
(5—メチル一2—フエニル一 4ーォキサゾリル) メタノール (9.46 g ) と Ν, Ν- ジメチルホルムアミド （50 mL ) の混合物に水素化ナトリゥム （60%、 油性、 2.40 g) を室温で加えた。 反応混合物を室温で水素が発生しなくなるまでかき混ぜた。 この混合物を 2—クロ口ピリジン一 4一力ルボン酸メチル （8.58 g) のテトラヒド 口フラン（50 m 1 ) 液に室温で加え、得られる混合物をさらに室温で 1時間かき 混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3， V /v )溶出部から、 2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ一 4—ピリジンカルボン酸メチルの結晶を得、 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して 無色針状晶を得た （2. 19g、 14%) 。 融点 106〜107°C。
参考例 55
2- (5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシー4一ピリジンカル ボン酸メチル （1.95 g ) とテトラヒドロフラン （20 m L ) の混合物に水素化リチ ゥムアルミニウム（0.228 g )を氷冷下加え、室温で 30分かき混ぜた。 この混合物 に硫酸ナトリウム 10水和物（1.93 g ) を加え、 さらに室温で 30分かき混ぜた。不 溶物をろ過して除き、 ろ液を濃縮して得られる結晶を、酢酸ェチルーへキサンから 再結晶して [2— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）一 4—ピリ ジル]メ夕ノールを無色板状晶として得た （1.37g、 77¾) 。 融点 100〜101°C。
参考例 56
塩化チォニル （4 mL ) に、 [2— (5—メチル一2—フエニル— 4一ォキサゾリルメ トキシ）一 4—ピリジル]メタノール （1. 19 g ) を氷冷下加え、 室温で 1時間かき混 ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキ サン （1 : 3, v/v ) 溶出部から、 4一クロロメチル一2— (5—メチル _2_フエ二 ルー 4_ォキサゾリルメトキシ）ピリジンの結晶を得、酢酸ェチル一へキサンから再 結晶して無色針状晶を得た （0.68g、 54%) 。 融点 104〜105°C；。
参考例 57
(5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル) メタノール (8.51 g ) とテトラ ヒドロフラン （100 mL ) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 1.80 g) を 室温で加えた。反応混合物を室温で水素が発生しなくなるまでかき混ぜた。 この混 合物を 6—クロ口ピリジン一 2—カルボン酸メチル （7.72 g) のテトラヒドロフラ ン （75 m l ) 溶液に室温で加え、 得られる混合物をさらに 40°Cで 5時間かき混ぜ た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3, v/v) 溶出部から、 6— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシー 2—ピ リジンカルボン酸メチルの結晶を得、酢酸ェチルーへキサンから再結晶して淡黄色 板状晶を得た （7.41g、 51¾) 。 融点 97〜98°C。
参考例 58
6- (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシー2—ピリジンカル ボン酸メチル （6.49 g) とテトラヒドロフラン （60 mL ) の混合物に水素化リチ ゥムアルミニウム（0.759 g) を氷冷下加え、室温で 30分かき混ぜた。 この混合物 に硫酸ナトリウム 10水和物（6.44 g)を加え、 さらに室温で 30分かき混ぜた。不 溶物をろ過して除き、 ろ液を濃縮して結晶を得た。得られた結晶を氷冷下で塩ィ匕チ ォニル（20 mL ) に加え、 室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物 に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた得られた残留物をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3, v/v ) 溶出部から、 2—クロロメチル一 6—（5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）ピリ ジンの結晶を得、酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色板状晶を得た（2.74g、 44%) 。 融点 85〜86°C。
参考例 59
4- (4—クロロメチルフエノキシメチル)—5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （1.79 g) 、 2- (5-ヒドロキシ -2-プロピルフエノキシ）酢酸メチル （1.17 g ) 、 無水炭酸カリウム （0.72 g) および N，N -ジメチルホルムアミド （50 mL ) の混合 物を 90°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン（ 1： 6 , v/v)溶出部から、 2— [5- [4- [ (5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリ ル） メトキシ] ベンジルォキシ] -2-プロピルフヱノキシ] 酢酸メチルの結晶を得 た（1.60g、 61%)。酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 ioo〜iorc。 参考例 60
2- [5- [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] -2-プロピルフエノキシ]酢酸メチル （1.16 g) 、 テトラヒドロフラ ン （4mL) 及びメタノール （4mL) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶 液 （4.5 mL) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸と水を 加え、 混合物を酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [5- [4一 [ (5—メチルー 2-フエ ニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] -2-プロピルフエノキシ]酢 酸の結晶を得た （1.01g、 90%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリ ズム晶を得た。 融点 162〜163°C。
参考例 61
4ー [4一（4一べンゾィルー 3—ヒドロキシフヱノキシメチル）フエノキシメチル] —5—メチルー 2—フエニルォキサゾール （1.52 g) および N，N-ジメチルホルムァ' ミド （20 mL) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 0.14 g) を氷冷下加 え、 室温で 1時間かき混ぜた。 この混合物にブロモ酢酸メチル （0.57 g) を加え、 80°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :2， v/ v) 溶出部から、 2— [2—ベンゾィル—5— [4一 [ (5—メチル—2—フヱニルー 4 —ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ] フエノキシ]酢酸メチルを油状物と して得た （1.65 g、 94%) 。
¾-NMR(CDCl3)d： 2.45 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.03 (2H， s), 6.45 (1H, d, J=2.2Hz)， 6.69 (1H, dd. J=8.43 2.2 Hz), 7.03-7.08 (2H， m)， 7.35-7.57 (9H, m)， 7.80-7.84 (2H， m)， 7.99-8.05 (2H, m)。
参考例 62
2— [2—べンゾィルー 5— [4- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエノキシ]酢酸メチル （0.55 g) 、 テトラヒドロ フラン （1.5 mL) 及びメタノール （1.5 mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （1.5 mL) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩 酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [2—ベンゾィル一5— [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フ エノキシ]酢酸を無色アモルファスとして得た （0.41 g、 76%) 。
Figure imgf000113_0001
： 2.45 (3H, s)， 4.76 (2H, s)， 5.03 (2H, s), 5.08 (2H, s)， 6.63-6.70 (2H, m), 7.04-7.08 (2H， m), 7.34-7.66 (9H, m)， 7.79-7.83 (2H, m)， 7.98-8.04 (2H, m)。
参考例 63
2—ヒドロキシ一 4—メトキシメトキシベンズアルデヒド （17.1 g) 、 臭^!ベン ジル（19.33 g)、 無水炭酸カリウム （13.0 g)および N，N -ジメチルホルムアミド (200 mL)の混合物を室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチ ルーへキサン （1 :4, v/v)溶出部から、 2—ベンジルォキシー 4—メトキシメト キシベンズアルデヒドを無色油状物として得た （25.3g、 99%) o
¾ - NMR(CDCl3)d ： 3.48 (3H, s), 5.17 (2H, s)， 5.21 (2H， s), 6.66-6.72 (2H, m), 7.34-7.47 (5H, m), 7.80-7.84 (1H, m)， 10.40 (1H， s)。
参考例 64
ホスホノ酢酸トリェチル （10.9g) 、 2—ベンジルォキシ— 4ーメトキシメトキシ ベンズアルデヒド （12.0 g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （150 mL)の混合物に 水素化ナトリウム （60%、 油性、 2.1 ） を氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 13時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から、 （E) -3- (2—ベンジルォキシー4ーメトキシメトキシフ ェニル） —2—プロペン酸ェチルを無色油状物として得だ （14.80g、 98¾) 。
¾-NMR(CDGl3) ό· ： 1.32 (3Η, t， J=7.0Hz), 3.45 (3H, s), 4.23 (2H, q， J=7.4Hz)， 5.15 (2H， s)， 5.16 (2H， s), 6.44 (1H， d, J=16.0 Hz), 6.62-6.68 (2H, m), 7.24-7.49 (6H， m), 8.01 (1H, d, J=16.0 Hz)。 参考例 65
(E) —3— (2—ベンジルォキシ一 4—メトキシメトキシフエニル）一2—プロぺ ン酸ェチル （14.80g)、 5%パラジウム炭素 （20.0g)、 エタノール （300mL)の混合 物を室温、 1気圧で接触還元した。触媒をろ去後、 溶媒を減圧留去し、 3— （2—ヒ ドロキシー 4ーメトキシメトキシフエニル） プロピオン酸ェチルを無色油状物とし て得た （9.17g、 84%)。
-腿 (CDC13)0"： 1.24 (3H, t, J=7.0Hz)32.63-2.71 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m)5 3.46 (3H, s), 4.15 (2H3 q, J=7.0 Hz), 5.13 (2H, s)， 6.5^-6.62 (2H,m), 6.97 (1H5 d， J=8.0 Hz), 7.43 (1H, brs)。
参考例 66
3— (2—ヒドロキシ一4—メトキシメトキシフエニル）プロピオン酸ェチル（6.00 g) 、 ヨウ化工チル （5.52 g) 、 無水炭酸カリウム （3.26 g) および N，N-ジメチ ルホルムアミド （50 mL) の混合物を室温で 13時間かき混ぜた。 反応混合物を水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濃縮して油状物を得た。得られた油状物、 10%硫酸水溶液 （10 m L) 、 エタノール （300 mL) の混合物を加熱還流しながら 6時間かき混ぜた。 反 応混合物を減圧下濃縮し、 残留物を水で希釈した後に飽和重層水で塩基性にした。 この混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 :6， v/v) 溶出部から、 3— (2—エトキシ _4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ェチルを無色油状物として得た （3.58g、 647ο)。
-腿 (CDCl3)d： 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0Hz)52.52-2.61 (2H， m)， 2.81-2.89 (2H, m), 3.98 (2H， q， J=7.0 Hz), 4.12 (2H3 q, J=7.0 Hz), 5.00 (1H, brs), 6.26-6.37 (2H, m), 6.96 (1H， d， J=8.2 Hz)。
参考例 67
[3- [ (5—メチルー 2—フエニル一 4一才キサゾリル） メトキシ] フヱニル] メタノール （1.92 g)、 5—ヒドロキシニコチン酸メチル （1.0 g) 、 トリブチル ホスフィン （1.98 g) およびテトラヒドロフラン （100 mL) の混合物に、 1, Γ - (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （2.47 g) を室温で加え、 15時間かき混ぜ た。析出した結晶をろ過して除いた。 ろ液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3， v/v ) 溶出部から、 5 - [3- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ] ニコチン酸メチルの結晶を得た （2.21 g、 79%) 。酢酸ェチル一へキサンから再 結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 96〜97°C。
参考例 68
5- [3- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキ シ]ニコチン酸メチル （0.50 g) とテトラヒドロフラン （10 mL ) の混合物に水素 ィ匕リチウムアルミニウム （0.045 g) を氷冷下加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 こ の混合物に硫酸ナトリウム 10水和物（0.39 g )を加え、 さらに室温で 30分かき混 ぜた。 不溶物をろ過して除き、 ろ液を濃縮して [5— [3— [(5—メチルー 2—フエ 二ルー 4—ォキサゾ 'リル）メトキシ] ベンジルォキシ] —3—ピリジル] メタノール の結晶を得た （0.47g、 98%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色針状晶を 得た。 融点 145〜146°C。
参考例 69
3—ヒドロキシイソォキサゾ一ルー 5—力ルボン酸メチル （3.51 g) の Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド （100 mL ) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム (60 ， 油性， 1.07 g ) を加え 30分間かき混ぜた後、 4一クロロメチル— 5—メチルー 2—フエ二ルチア ゾール （5.00 g ) を加えた。 60°Cで 2時間かき混ぜた後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層は、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から 3— (5—メチル—2—フエニル —4—チアゾ'リルメトキシ） 一 5_イソォキサゾールカルポン酸メチル （5.42 g， 74%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム 晶を得た。 融点 89〜90°C。
参考例 70
[5- [3— [(5—メチル一2—フエニル _4—ォキサゾリル）メトキシ] ベンジル ォキシ] —3—ピリジル] メ夕ノール (4.60 g )、 塩化チォニル （1.7 mL ) および トルエン （50 mL) の混合物を 100°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した 後、 酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 酢酸ェチル層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残留物にシアン化ナトリウム（0.91 g)、 18 -クラウン- 6(0.35 g)、ァセトニトリル (50 mL)を加え、 2.5時間加熱還流した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 テトラヒドロフラン一へキサン （1 :1， v/v) 溶出部から 2— [5— [3— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）メトキシ]ベンジルォ キシ]—3—ピリジル]ァセトニトリルを淡褐色油状物として得た（3.06 g、 65%) o ¾-N R (CDC13) δ: 2.44 (3Η, s), 3.73 (2H, s)， 5.01 (2H， s), 5.13(2H, s), 6.96-7.14 (3H, m)57.22-7.52 (5H3 m), 7.74 - 8.07(2H, m)， 8.18(1H3 d, J=2.0Hz)5 8.35(1H, d, J=2.6 Hz)。
参考例 71
3—ヒドロキシイソォキサゾ一ルー 5—力ルボン酸メチル （5.01 g) の N，N -ジメ チルホルムアミド （70 mL)溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム （60%, 油性， 1.40 g)を加え 15分間かき混ぜた後、 4一クロロメチルー 5—メチル一2—フエ二ルォキ サゾール（7.26 g)を加えた。 60°Cで 2時間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 テ トラヒドロフラン一へキサン （1 : 1， v/v) 溶出部から 3— (5—メチル一2—フ ヱ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ） 一 5—イソォキサゾ一ルカルボン酸メチル (7.96 g, 収率 72%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロフラン一へキサンか ら再結晶した。 融点 123〜124°C。
参考例 72
3— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ） 一5—イソォキサゾ —ルカルボン酸メチル （7.86 g) のテトラヒドロフラン （150mL) 溶液に、 水素 化ジイソプチルアルミニウム （1.0Mテトラヒドロフラン溶液， 60 mL) を 0°Cでゆ つくりと加えた後、 室温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物を希塩酸に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮し、 3— (5—メチル—2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） 一5 —イソォキサゾリルメ夕ノール （5.93 g， 収率 86%) を無色結晶として得た。 酢 酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 99〜； 100°C；。
参考例 73
3- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） 一 5—イソォキサゾ リルメタノール （2.86 g ) のトルエン （50 m l ) 溶液に、 塩化チォニル （0.80 m L) を室温でゆつくりと加えた後、 還流下、 30分間かき混ぜた。 冷却後、 反応混合 物を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 5—クロロメチル一 3— （5—メチル —2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）イソォキサゾール（2.70 g，収率 89%) を無色結晶として得た。酢酸ェチル一へキサンから再結晶した。融点 105〜： 106°C。 参考例 74
5—ホルミル一 2—ヒドロキシ安息香酸 (15.34g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (150 mL ) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 9.24g) を氷冷下で加え た。 反応混合物を室温で 30分かき混ぜた後、 クロロメチルメチルエーテル （29.7 S ) を反応混合物に氷冷下で加えた。 反応混合物をさらに室温で 15時間かき混ぜ た。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 3, v/v)溶出部 から、 5—ホルミル一 2—メトキシメトキシ安息香酸メトキシメチルを無色油状物と して得た （14.23g、 61%)。
¾-NMR (CDC13) δ : 3.52 (3Η， s)， 3.57 (3Η, s) , 5.36 (2Η， s) , 5.48 (2Η, s)， 7.32-7.37 ( 1H, m) , 7. 96-8.04 (1H， m)， 8.33-8.37 ( 1H， m) , 9.93 ( 1H， s)。 ジメチルスルホキシド（100 mL )とテトラヒドロフラン （300 mL ) の混合物に 水素化ナトリゥム（60%、油性、 3.58g)を室温で加えた。反応混合物を 50°Cで 1.5 時間かき混ぜた。反応混合物を室温へ戻した後、臭化工チルトリフェニルホスホニ ゥム （27.03 g ) を加え、 室温で 30分かき混ぜた。 反応混合物に 5—ホルミル— 2 ーメトキシメトキシ安息香酸メトキシメチル （14.23 g ) のジメチルスルホキシド 溶液 (50 m L )を加え、 1時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、 1規定塩酸で 混合物を中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :8, v/v)溶出部から、 無色油状物を 得た。 得られた油状物、 5%パラジウム炭素 （7.0g)、 テトラヒドロフラン （300 m L) の混合物を室温、 1気圧で接触還元した。 触媒をろ去後、 溶媒を減圧留去し、 2—メトキシメトキシ一 5—プロピル安息香酸メチルを油状物として得た （6.06g、45%)。
¾-NMR (CDC13) 6: 0.93 (3H, t, J=7.2Hz)51.52-1.72 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.52 (3H, s), 3.89 (3H， s), 5.22 (2H, s)， 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (1H， dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d， J=2.2 Hz)。
2—メトキシメトキシー 5—プロピル安息香酸メチル （6.06 g) とテトラヒドロ フラン （200 mL) の混合物に水素化リチウムアルミニウム （0.96 g) を氷冷下加 え、 室温で 1時間かき混ぜた。 この混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 （8.18 g) を加え、 さらに室温で 30分かき混ぜた。 不溶物をろ過して除き、 ろ液を濃縮して (2—メトキシメトキシ一 5—プロピルフエニル）メ夕ノ一ルを油状物として得た (4.98g、 93%)。
¾-NMR (CDCI3) 5: 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.28 (1H， t, J=6.4 Hz), 2.53 (2H， t, J=7.4 Hz)， 3.49 (3H, s), 4.68 (2H5 d, J=6.4 Hz), 5.21 (2H, s)， 6.98-7.11 (3H, m)。
(2—メトキシメトキシー 5—プロピルフエニル）メタノール （4.98 g) 、 活性二 酸化マンガン （15.0 g) および酢酸ェチル （300 ml) の混合物を室温で 15時間 かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、 ろ液を濃縮して得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン（ 1： 4 , v/v)溶出部から、 2—メトキシメトキシ一 5—プロピルべンズアルデヒドを油状 物として得た (4.19 g、 85%)。
MMR (CDCI3) 5: 0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 1.52-1.68 (2H, m), 2.56 (2H， t， J=7.4 Hz), 3.52 (3H, s)5 5.28 (2H, s), 7.13 (1H3 d, J=8.8Hz)， 7.35 (1H， dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d5 J=2.2 Hz), 10.49 (1H5 s)。
2—メトキシメトキシ一 5—プロピルべンズアルデヒド （4.15 g) 、 メチルメチ ルチオメチルスルホキシド （4.94 g) 、 40¾ベンジルトリメチルアンモニゥムヒ ドロキシドメ夕ノール溶液 (4mL) およびテトラヒドロフラン（100 mL)の混 合物を 24時間加熱還流した。反応混合物へ水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた 残留物と、 10%塩酸一メ夕ノール（lOOmL)の混合物を、 15時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加え、有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :6, v/v) 溶出部 から、 2— ( 2—ヒドロキシ— 5—プロピル）フェニル酢酸メチルの結晶を得た（ 1.65g、 40%) 。 イソプロピルェ一テル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 74〜75°C。
参考例 75
(2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メタノール （15.60 g) とテトラヒドロフラ ン （300 mL) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 4.28 g) を氷冷下で加 え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物にクロロメチルメチルェ一テル （9.34 g) を氷冷下で加え、 室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で j頃次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濃縮して得ちれた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :8, v/v)溶出部から、 4—メトキシメトキシメチル 一 2—フエ二ルォキサゾ一ルを無色油状物として得た （10.86g、 56%) 。
¾-NMR (CDC13) δ: 3.44 (3Η, s), 4.60 (2H， s), 4.76(2H, s)， 7.41-7.49 (3H, m)， 7.68 (1H5 s)， 8.01-8.08 (2H, m)。
4—メトキシメトキシメチル一 2—フヱニルォキサゾール (10.86 g) とジェチル エーテル（300 mL)の混合物に n-ブチルリチウムへキサン溶液（1.6 M、 37 mL) を一 78°Cで滴下し、 一 78°Cで 1.5時間かき混ぜた。 反応混合物に Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド （6.50 g) のジェチルエーテル溶液（10 mL) を加え、 反応混合物を かき混ぜながら 2時間かけて室温とした。反応混合物に希塩酸を加え酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル一へ キサン （1 : 6, v/v) 溶出部から、 4ーメトキシメトキシメチルー 2—フエニル 一 5—ォキサゾ一ルカルバルデヒドの結晶を得た （6.45 g、 53%) 。 酢酸ェチル —へキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。 融点 51〜52で。
ジメチルスルホキシド（80 mL)とテトラヒドロフラン（200 mL)の混合物に水 素化ナトリゥム（60%、油性、 1.81g)を室温で加え、 50°Cで 1.5時間かき混ぜた。 反応混合物を室温へ戻した後、 臭化工チルトリフエニルホスホニゥム （13.66 g) を加え、 室温で 30分かき混ぜた。 反応混合物に 4—メトキシメトキシメチルー 2— フエ二ルー 5—ォキサゾ一ルカルバルデヒド （7.0 g) のジメチルスルホキシド溶 液 (20 mL)を加え、 1時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、 1規定塩酸で混 合物を中和し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 6， v/v) 溶出部から、 油状物を得た。 得られた油状物、 5%パラジウム炭素 （2.0g)、 テトラヒドロフラン （200 mL) の 混合物を室温、 1気圧で接触還元した。触媒をろ去後、 溶媒を減圧留去し、 4—メ トキシメトキシメチルー 2—フエ二ルー 5—プロピルォキサゾ一ルを無色油状物と して得た （2.65g、 36%) 。
¾-NMR (GDClg) δ: 1.00 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.64-1.83 (2H, m), 2.73 (2H, t, 3=7.2, Hz), 3.43 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.74 (2H, s)， 7.39-7.49 (3H， m)， 7.98-8.05 (2H， m)。
4ーメトキシメトキシメチルー 2—フヱニル一 5—プロピルォキサゾ一ル（2.64 g)、 10%硫酸 (10 mL) とテトラヒドロフラン （100 mL) の混合物を 24時間加熱還流 した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮して （2—フエニル一 5—プロピル一 4—ォキサゾリル） メタノールを無色油状物として得た (2.10 g、 96%)。
-NMR (CDCI3) δ: 0.99 (3H， t, J=7.4Hz)31.63-1.82 (2H， m), 2.71 (2H， t， J=7.4 Hz), 3.00 (1H， brs), 4.60 (2H, s)， 7.39-7.50 (3H, m), 7.95-8.04 (2H, m)o 参考例 76
2—フエ二ルー 5—プロピルー4一ォキサゾリルメ夕ノール （1.38 g) 、 トルエン (100 mL) の混合物に、 塩化チォニル （1.38 g) を氷冷下加え、 室温で 1時間か き混ぜた。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 4—クロロメチ ルー 2_フエニル— 5—プロピルォキサゾ一ルを無色油状物として得た （2.26 g、 99%) 。
-腿 (CDC13) δ \ 1.01 (3H， t, J=7.2 Hz) , 1.66-1.85 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.2 Hz ) , 4.56 (2H, s) , 7.42-7.46 (3H， m), 7.99-8.04 (2H, m)。
参考例 77
4—クロロメチル— 2—フエ二ルー 5—プロピルォキサゾ一ル （2.26 g ) 、 4ーヒ ドロキシベンズアルデヒド （1.33 g ) 、 無水炭酸カリウム （1.76 g ) および Ν,Ν- ジメチルホルムアミド （50 mL ) の混合物を 60°Cで 4時間かき混ぜた。 反応混合 物を水に注ぎ、 析出した固体をろ取し、 風乾して 4— [ (2—フエ二ルー 5—プロピ ルー 4一才キサゾリル）メトキシ]ベンズアルデヒドの結晶を得た（2.75g、 89%)。 酢酸ェチルーへキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点 76〜77°C；。 参考例 78
4— [ (2—フエニル一 5—プロピル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンズアルデヒ ド （2.40 g ) 、 テトラヒドロフラン （30 m l ) 及ぴェ夕ノール （10 mL ) の混合 物に、 水素化ホウ素ナトリウム （0.28 g ) を室温で加え、 室温で 1時間かき混ぜ た。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1， vZv) 溶出部から、 [4 — [ ( 2—フエニル一 5—プロピル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]フエニル]メ夕ノ —ルの結晶を得た （1.60g、 66%) 。 酢酸ェチル—へキサンで再結晶することで無 色プリズム晶を得た。 融点 79〜80°C。
参考例 79
[6- (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] —3—ピリジル メタノール (4.01 g ) 、 2—クロロー 3—シァノピリジン （1.79 g ) と Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド （50 mL ) の混合物に水素ィ匕ナトリウム （60%、 油性、 0.62 g) を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢 酸ェチル—へキサン （1 : v/v)溶出部から、 2— [ [6— [(5—メチルー 2—フエ 二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ー3—ピリジル]メトキシ]ニコチノニトリルの 結晶を得た （4.72g、 92%)。酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶 を得た。 融点 117〜118 C。
参考例 80
2—[ [6— [(5—メチル一2—フエ二ルー 4-ォキサゾリル）メトキシ]— 3—ピリジ ル]メトキシ]ニコチノ二トリル （4.53 g) と、 無水トルエン （100 mL ) の混合物 に水素化ジイソブチルアルミニウムのへキサン溶液（0.95 M、 26.3 mL )を—78°C で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら 1時間かけて室温とした。混合物に飽和 塩化アンモニゥム水溶液 (50 mL ) を滴下し、 さらに室温で 15分かき混ぜた。 こ の混合物に酢酸ェチルを加え室温で 30分かき混ぜた後に、 不溶物をろ去した。 ろ 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2, v/v )溶出部から、 2- [ [6— [(5—メチル _2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メト キシ ]ー3—ピリジル]メトキシ]ニコチンアルデヒドを無色油状物として得た (3.17gヽ 69%) 。
¾ -職 (CDC13) δ : 2.48 (3Η, s)， 5.31 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.85 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.01-7.07 ( IH, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.73 (IH, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 8.01-8.05 (2H, m)3 8.14 (IH, dd, J=7.2， 2.0 Hz) , 8.31 ( IH, d, J=2.6 Hz), 8.40 (IH, dd, J=4.6, 2.0 Hz), 10.38 (IH, d， J=0.8 Hz)。
参考例 81
2— [ [6— [(5_メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]— 3—ピリジ ル]メトキシ]ニコチンアルデヒド （3.16 g) 、 テトラヒドロフラン （50 m l ) 、 及びエタノール（50 mL )の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム （0.30 g) を 0°C で加え、 室温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 析出した固体をろ取 し、 風乾して [2— [ [6— [(5_メチル _2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）メトキシ] —3—ピリジル]メトキシ]一 3—ピリジル]メ夕ノ一ルの結晶を得た（2.70g、 85%)。 酢酸ェチルーへキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点 142~143°C；。 参考例 82
[2— [[6— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）メトキシ]— 3—ピリジ ル]メトキシ]— 3—ピリジル]メタノール (2.55 g)、 トリエチルァミン（1.27 g)と 酢酸ェチル (200 mL)の混合物に、メタンスルホニルクロリド（1.44 g)を氷冷下で 滴下し、 室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物を、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物、 ジメチルスルホキシド（30 mL)の混合物に、 シアン化ナトリゥム（0.77 g)の水溶 液（3mL) を室温で加え、 室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢 酸ェチル—へキサン （1 : 2, v/v) 溶出部から、 2— [2— [[6— [(5—メチルー 2 —フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]— 3—ピリジル]メトキシ]一 3_ピリジ ル]ァセトニトリルの結晶を得た （1.85 g、 71%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再 結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 110〜111°C。
参考例 83
2- (2—フリル） 一5—メチル _4ーォキサゾリルメタノール （10.8 g)、 2—ク ロロ一 4—ピリジンカルボン酸メチル （10.3 g) 、 テトラヒドロフラン （100 mL) および N，N -ジメチルホルムアミド溶液 (100 mL)の混合物に、 0°Cで水素化ナトリ ゥム （60%,油性， 2.88 g) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた後、 反応混合物を水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3, v/v) 溶出部から 2— [2- (2—フリル） _5—メチル一4—ォキサゾリルメトキシ] —4—ピリジンカルボン酸ェチル （2.86 S, 収率 15%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 80〜81。
参考例 84
2— [2— (2—フリル） 一5—メチル一4—ォキサゾリルメトキシ] 一 4—ピリジン カルボン酸ェチル （2.63 g) のテトラヒドロフラン （30 mL) 溶液に、 0°Cで水素 ィ匕リチウムアルミニウム （304mg)を加えた後、室温で 30分間かき混ぜた。反応 混合物に硫酸ナトリゥム · 10水和物（2.58 g )を加え、室温で 30分間かき混ぜた。 沈殿物をろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。残留物、 塩化チォニル （10 m L ) およびトルエン （5 mL ) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を 濃縮した後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3, v/v )溶出部から 4一クロロメチル一 2— [2—（2—フリル）一5—メチルー 4—ォキサゾリルメトキシ] ピリジン （1.02 g， 収率 42%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶した。 融点 107〜108°C。
参考例 85
3—メトキシ一 4ー[ (5—メチルー 2_フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベン ジルアルコール （4.00 g) 、 2—クロロー 3—シァノピリジン （1.62 g ) と N，N -ジ メチルホルムアミド (40 m L ) の混合物に水素ィ匕ナトリウム （60%、 油性、 515 m g ) を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物に水 を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濃縮して得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して 2— [3—メトキシ一 4— [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル)メトキシ]ベン ジルォキシ]ニコチノニトリルの淡黄色結晶を得た (4.50g、90%)。融点 117〜118°C。 参考例 86
2— [3—メトキシ一 4— [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ] ベンジルォキシ]ニコチノ二トリル （4.25 g ) とトルエン （150 mL ) の混合物に 水素化ジイソプチルアルミニウムのへキサン溶液 (0.95 U 23.0 mL ) を -78°C で滴下した。 1時間かき混ぜた後、 反応混合物を室温に戻し、 さらに 1時間かき混 ぜた。 混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (35 mL ) を滴下し、 室温で 30分間 かき混ぜた。 この混合物に酢酸ェチルを加え不溶物をろ去した。 ろ液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2, v/v ) 溶出部 から、 2— [3—メトキシー 4— [(5—メチル一2—フエニル一 4一ォキサゾリル）メトキ シ]ベンジルォキシ]ニコチンアルデヒドを結晶として得た。酢酸ェチル一へキサン から再結晶して無色結晶 （710 mg、 17%) を得た。 融点 99〜100°C。
参考例 87
2— [3—メトキシ一 4— [(5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ] ベンジルォキシ]ニコチンアルデヒド （620 mg)、 テトラヒドロフラン （10ml) 及びエタノール（10 mL)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム （54mg) を 0°C で加え、室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して [2_[3 ーメトキシ一 4— [(5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）メトキシ]ベンジ ルォキシ ]ー3—ピリジル]メタノールの結晶を得た （615mg、 99%) 。 酢酸ェチ ルーへキサンで再結晶した。 融点 143〜144°C。
参考例 88
[2— [3—メトキシ一 4— [(5—メチルー 2-フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキ . シ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]メタノール（540 mg)、 トリエチルァミン (0.350 mL)と酢酸ェチル（50 mL)の混合物に、 メタンスルホニルクロリド（0.145 mL)を氷冷下で滴下し、室温で 0.5時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して油状物を得た。この油状物、ジメチルスルホキシド（10 mL)の混合物に、 シアン化ナトリウム（160 mg)の水（1 mL)溶液を室温で加え、室温で 2時間かき 混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。得られた結晶を酢酸ェチルーへ キサンから再結晶して、 2— [2— [3—メトキシ一 4— [(5—メチル一2—フエ二ルー 4 一才キサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]ァセトニトリルの結晶 を得た （438 mg、 79%) 。 融点 108〜109°C。
参考例 89
[4-[[2—(2—フリル）一 5—メチル一 4—ォキサゾリル]メトキシ]フエニル]メ 夕ノール （4.14 g) 、 2—クロ口一 3—シァノピリジン （1.91 g) と Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド （50 mL) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 0.66 g) を 氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢 酸ェチル—へキサン （1 : 2, v/v) 溶出部から、 2— [4— [[2— (2—フリル）一 5 —メチルー 4一才キサゾリル]メトキシ]ベンジルォキシ]ニコチノニトリルの結晶 を得た （4.65g、 87%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得 た。 融点 135〜； 136°C。
参考例 90
2— [4— [[2— (2—フリル）一 5_メチル一 4—ォキサゾリル]メトキシ]ベンジルォ キシ]ニコチノ二トリル （4.50 g) と、 無水トルエン （150mL) の混合物に水素 化ジイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （0.95 M、 25.5 mL) を _78°Cで滴 下した。反応混合物をかき混ぜながら 1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化 アンモニゥム水溶液 (50 mL) を滴下し、 さらに室温で 15分かき混ぜた。 この混 合物に酢酸ェチルを加え室温で 30分かき混ぜた後に、 不溶物をろ去した。 ろ液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 :3, v/ V)溶出部から、 2— [4— [[2— (2—フリル）一 5—メチル一4—ォキサゾリル]メトキ シ]ベンジルォキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た （2.60g、 57%)。酢酸ェチル —へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 109〜110°C。
参考例 91
2— [4— [[2— (2—フリル） _5—メチルー 4—ォキサゾリル]メトキシ]ベンジルォ キシ]ニコチンアルデヒド (2.43 ：)、 テトラヒドロフラン (30 ml)及びェ夕ノ —ル（30 mL) の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム （0.23 g) を 0°Cで加え、 室 温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾し て [2— [4— [[2— (2—フリル）一 5—メチル一4ーォキサゾリル]メトキシ]ベンジル ォキシ ]—3—ピリジル]メタノールの結晶を得た （2.34g、 96%) 。酢酸ェチル一へ キサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。 融点 119〜； L20°C。
参考例 92
[2-[4— [[2— (2—フリル）一 5—メチル一4—ォキサゾリル]メトキシ]ベンジル ォキシ ]—3—ピリジル]メタノール (2.12 g)、 トリエチルァミン（1.09 g)と酢酸ェ チル（150 mL)の混合物に、メタンスルホニルクロリド（1.24 g)を氷冷下で滴下し、 室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して油状物を得た。 この油状物、 ジメチルス ルホキシド （30 m L) の混合物にシアン化ナトリウム（0.66 g )の水溶液 (3 m L) を室温で加え、 室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル―へキ サン （1 : 1， v/v) 溶出部から、 2— [2— [4— [ [2—（2—フリル）一 5—メチル _4 —ォキサゾリル]メトキシ]ベンジルォキシ ]—3_ピリジル]ァセトニトリルの結晶 を得た （1.63 g、 75%) 。酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を 得た。 融点 141〜142°C。
参考例 93
[4— [ ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—チアゾリル）メトキシ〗フエニル]メ夕ノ —ル （4.50 g ) 、 2—クロ口一3—シァノピリジン （1.91 g ) と N，N-ジメチルホル ムアミド （50 mL ) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 0.66 g) を氷冷 下で加えた。反応混合物を室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチ ルーへキサン (1 : 3， v/v )溶出部から、 2— [4— [ (5—メチル一2—フヱニル一 4 一チアゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]ニコチノ二トリルの結晶を得た （4.38g、 77%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 120〜 121。C。
参考例 94
2—[4_ [(5—メチル一 2—フエ二ルー 4一チアゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ] ニコチノ二トリル（4. 18 g ) と、 無水トルエン （150 mL ) の混合物に水素化ジィ ソブチルアルミニウムのへキサン溶液（0. 95 M、 23.4 mL )を一 78°Cで滴下した。 反応混合物をかき混ぜながら 1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩ィ匕アンモニ ゥム水溶液 (50 mL ) を滴下し、 さらに室温で 15分かき混ぜた。 この混合物に酢 酸ェチルを加え室温で 30分かき混ぜた後に、 不溶物をろ去した。 ろ液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 :3, v/v) 溶出 部から、 2— [4一 [(5—メチル一2—フエニル一 4一チアゾリル）メトキシ]ベンジルォ キシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た （2.35g、 56%) 。 酢酸ェチルーへキサンで 再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 101〜； 102°C。
参考例 95
2— [4一 [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4_チアゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ] ニコチン ルデヒド （2.16 ：) 、 テトラヒドロフラン （30 ml) 及びエタノール (30 mL) の混合物に、 水素化ホウ素ナトリウム （0.20 g) を.0°Cで加え、 室温 で 30分かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、 風乾して [2 一 [4一 [(5—メチル一2—フエ二ルー 4—チアゾリノレ）メトキシ]ベンジルォキシ]一 3 —ピリジル]メタノールの結晶を得た （2.1 、 97%) 。酢酸ェチルーへキサンで再 結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 111〜； L12°C。
参考例 96
[2— [4— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4一チアゾリル）メトキシ]ベンジルォキ シ]— 3—ピリジル]メタノール（2.00 g)、 トリェチルァミン（0.97 g)と酢酸ェチル (150mL)の混合物に、 メ夕ンスルホニルクロリド（1.10 g)を氷冷下で滴下し、 室 温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して油状物を得た。 この油状物、 ジメチルス ルホキシド （30 mL)の混合物に、 シアン化ナトリゥム（0.59 g)の水溶液（3 mL) を室温で加え、 室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 析出した結晶を ろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチ ルーへキサン （1 : 2, v/v) 溶出部から、 2— [2— [4— [(5—メチルー 2—フエ二 ルー 4一チアゾリノレ）メトキシ]ベンジルォキシ]一 3—ピリジル]ァセトニトリルの 結晶を得た （1.40 g、 68¾) 。 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して無色 プリズム晶を得た。 融点 161〜162。C。
参考例 97
[4一 [(E)— 2— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）ェテニル]フヱニ ル]メタノール (0.90 g)、 5%パラジウム炭素 （0.90g)、 テトラヒドロフラン （100 mL)の混合物を室温、 1気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、 [4一 [2— (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）ェチル] フエニル]メ夕ノ —ルの結晶を得た （0.7 、 81%)。酢酸ェチルーへキサンで再結晶して無色プリズ ム晶を得た。 融点 67〜68°C。
参考例 98
マロン酸ジェチル （115.8 g ) とテトラヒドロフラン（300 mL )の混合物に水素 化ナトリウム （60%、 油性、 24.12 g) を氷冷下で加えた。 混合物を室温で 30分か き混ぜた後、 4—クロロメチルー 5—メチル—2—フエ二ルォキサゾ一ル （50.0 g) のテトラヒドロフラン溶液 (100 mL ) を反応混合物へ氷冷下加え、 1時間加熱還 流した。反応混合物に水を加え、 濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物、 6規定塩酸 (300 mL ) と酢酸 (150 m l ) の混合物を 20時間加熱還流した。 反応 混合物を濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から、 3—（5—メチル一2—フエ 二ルー 4一才キサゾリル）プロピオン酸の結晶を得た （22. ½、 40%)。酢酸ェチル— へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 124〜： 125°C。
参考例 99
' 3— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル）プロピオン酸（20.0 g)、 Ν,Ν - ジメチルホルムアミド （0.5 mL ) とテトラヒドロフラン （300 mL ) の混合物に 塩化ォキサリル （13.18 g ) を氷冷下滴下し、 室温で 1.5時間かき混ぜた。 反応混 合物を濃縮し、 得られた残留物をテトラヒドロフラン （100 mL ) に溶解し、 この 溶液を、 25%アンモニア水 (200 mL ) とテトラヒドロフラン （100 mL ) の混合物 に室温で滴下した。反応混合物を室温で 1.5時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）プロパンアミドの結晶 を得た （15.4 g、 77%) 。 クロ口ホルム一エタノールから再結晶して無色プリズ ム晶を得た。 融点 149〜： 150°C。
参考例 100
3— (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）プロパンアミド（10.0 g )と 1， 3—ジクロロー 2—プロパノン （5.35 g ) の混合物を 130°Cで 2時間かき混ぜた。反 応混合物に炭酸力リゥム水溶液を加えアル力リ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4, v/v )溶出 部から、 4一 [2—（4一クロロメチルー 2—ォキサゾリル)ェチル] 一 5 メチル一2 一フエ二ルォキサゾ一ルの結晶を得た （2.30g、 18%) 。酢酸ェチル—へキサンから 再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 71〜72°C。
参考例 101
3—（5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）プロパンアミド（10.44 g )、2, 4—ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 1， 3—ジチア一 2, 4—ジホスフエタン一 2, 4 一ジスルフイド （14.64 g ) とテトラヒドロフラン（300 mL )の混合物を室温で 2 時間かき混ぜた。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3， v/v) 溶出部から、 3— (5—メチル—2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）プロパンチォアミドの結晶を得た (10.7g、 96%) 。酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融 点 167〜168°C。
+参考例 102
3— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル）プロパンチォアミド（5.47 g )、 1 , 3—ジクロ口一 2—プロパノン （3. 10 g ) とエタノール （100 m L) の混合物を 1 時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加え、 有機層を飽 和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへキサ ン （1 : 3, v/v)溶出部から、 4- [2— (4—クロロメチルー 2—チアゾリル）ェチ ル] —5—メチル—2—フエ二ルォキサゾ一ルの結晶を得た （3.50g、 49%) 。酢酸ェ チルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 89〜90°C。
参考例 103
3— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリノレ）プロパンアミド（5.0 g )、 N , N—ジメチルホルムアミド （100 m l ) の混合物に、 塩化ホスホリル (3.33g)を室 温で加え、 室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 して 3—（5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）プロピオ二トリルの結晶を 得た（4.10g、 89%)。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 63〜64°C。
3— (5—メチル _2—フエニル一 4ーォキサゾリル）プロピオ二トリル（8.20 ：)、 塩化ヒドロキシルアンモニゥム （4.0 ） 、 炭酸カリウム（4.01g)と 70°エタノール (100 m L) の混合物を 24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を 加え、 得られる結晶をろ取し、 イソプロピルエーテルで洗净した。 得られた結晶、 炭酸カリウム（2. 13g) とアセトン（50 m L)の混合物に塩ィ匕クロロアセチル（3.48 g ) を氷冷下加えた。 反応混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物に水を 加え、析出した結晶をろ取し、.イソプロピルェ一テルで洗浄した。得られた結晶と キシレン （150 m L) の混合物を 4時間共沸脱水した。 反応混合物を濃縮し、 残留 物に酢酸ェチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から、 5—クロロメチルー 3 _ [2— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェチル ]— 1， 2, 4—ォキサジ ァゾ一ルの結晶を得た （2.56g、 23%) 。酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色 プリズム晶を得た。 融点 71〜72°C。
参考例 104
[4— [( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]フエニル]メ夕 ノール （4.28 g )、 2—クロ口一 3—シァノピリジン （2. 10 g ) と Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド （50 m L ) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油' 14、 0.66 g) を氷 冷下で加えた。反応混合物を 80°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸 ェチルーへキサン (1 : 2, v/v ) 溶出部から、 6—メチル一2— [4— [ (5—メチル _2—フェニルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ ]ニコチノ二トリルの 結晶を得た （1.90g、 33%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して淡黄色プリズム 晶を得た。 融点 116〜117°C。
参考例 105
6—メチルー 2— [4— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベ ンジルォキシ]ニコチノ二トリル（1.70 g) と、 無水トルエン （80mL) の混合物 に水素化ジイソブチルアルミニウムのへキサン溶液（0.95 M、 9.5 mL) を—78°C で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら 1時間かけて室温とした。混合物に飽和 塩化アンモニゥム水溶液 (30 mL) を滴下し、 さらに室温で 30分かき混ぜた。 こ の混合物に酢酸ェチルを加え室温で 30分かき混ぜた後に、 不溶物をろ去した。 ろ 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 6， v/v) 溶出部から、 6—メチル一2— [4— [(5—メチル—2—フエ二ルー 4 ォキサ ゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た（0.98g、58%)。 酢酸ェチル一へキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点 114〜115°C：。 参考例 106
3— （5—メチルー 2—フエニル一 4一チアゾリルメトキシ） 一5—イソォキサゾ一 ルカルボン酸メチル （5.27 g) のテ十ラヒドロフラン （100ml) 溶液に、 水素化 ジイソブチルアルミニウム （0.95 Mへキサン溶液， 60ml) を 0°Cでゆっくりと 加えた後、 0°Cで 1時間かき混ぜたのち、 反応混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 (17.01 g)を加え、 さらに室温で 30分かき混ぜた。不溶物をろ過して除き、 ろ液 を濃縮して、 [3— (5—メチル一2—フエ二ルー 4_チアゾリルメトキシ） 一5 —イソォキサゾリル]メ夕ノール （3.88 g, 80%) を無色結晶として得た。 酢酸ェ チルーへキサンから再結晶した。 融点 84〜85°C。
参考例 107
カリウム t—ブトキシド （0.47 g) とジメトキシェタン （8mL) の混合物に、 トルエンスルホニルメチルイソシアニド （0.43 g) のジメトキシェタン溶液（8 m L) を一78°Cで加えた。 さらに反応混合物に、 6—メチル一2— [4— [(5—メチル一2 一フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ〗ベンジルォキシ]ニコチンアルデヒド (0.84 g) のジメトキシェタン溶液 (8mL) を加えた。 反応混合物を一 78°Cで 1 時間かき混ぜた。 反応混合物にメタノール （10 mL) を室温で加え、 30分加熱還 流した。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 6， V /v)溶出部から、 2-[6—メチル一2— [4— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサ ゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]ァセトニトリルの結晶を得た (0.67g、 79%)。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融 点 122〜； 123°C。
参考例 108
4ーメトキシ一 3— （5—メチル _2—フエニル一4—ォキサゾリルメトキシ）ベン ズアルデヒド （3.23 g ) 、 テトラヒドロフラン （15 m l ) およびメタノール （15 m 1 ) の混合物に、 水素化ホウ素ナトリウム （0.378 g ) を室温で加え、 室温で 30 分かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 4—メトキシ一 3— (5—メ チル一 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ） ベンジルアルコールの結晶を得、 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して淡黄色板状晶を得た (3.22 g、99 )。 融点 144〜； 145。C。
参考例 109
3—メチル一1H—ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル （7.95 g) 、 2—クロ口ピリ ジン （5 m l )、 水素化ナトリウム （60%、 油性、 2.32 g)および N，N-ジメチルホ ルムアミド （150 m l ) の混合物を 180°Cで終夜かき混ぜた後、 反応混合物を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付 し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 9, 容積比） 溶出部から 3—メチル一1一 （2—ピリ ジル） 一1H—ピラゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル （8.31 g , 収率 73%) を無色結晶 として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 79〜80° (。
参考例 110
3—メチルー 1— (2—ピリジル）一1H—ピラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル（15.00 g) のテトラヒドロフラン （150 m L)溶液に、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム (1.93 g ) を加えた後、室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム ' 10水和物 （21.03 g) およびへキサン （100 mL) を加え、 室温で 1時間かき混ぜ た。沈殿物をろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。得られた結晶をろ取し、 [3 ーメチルー 1— (2—ピリジル） 一1H—ピラゾ一ルー 4—ィル] メタノール （11.38 g) を得た。 アセトン一へキサンから再結晶した。 融点 116〜117°C。
参考例 111
3—メチル一1— (2—ピリジル） 一1H—ピラゾールー 4—ィルメタノール （3.00 g) 、 塩化チォニル （2.5 mL) およびトルエン （50 mL) の混合物を 70°Cで 2時 間かき混ぜた。反応混合物を減圧下、 濃縮し、 残留物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮し、 4一クロロメチル— 3—メチルー 1一 (2—ピリジル) —1H—ピラゾー ル （3.10 g, 収率 94%) を無色油状物として得た。
腿 (CDC13)δ: 2.44(3H, s), 4.58(2H, s), 7.46- 7.60(1H， m), 8.18- 8.42(2H, m)， 8.50-8.60(lH， m), 9.43(1H5 s)。
参考例
4- [3—メチルー 1一 （2—ピリジル） 一1H_ピラゾ一ルー 4—ィルメトキシ] ベ ンズアルデヒド （3.50 g) 、 メタノール （5mL) およびテトラヒドロフラン （25 mL) の混合物に、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム （0.25 g) を加えた後、 室温で 30分間かき混ぜた。 減圧下、 反応混合物を濃縮した後、 残留物に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルーへキサン （1 :2， 容積比） 溶出部から 4— [3—メチル—1一 （2—ピリ ジル） —1H—ピラゾ、一ルー 4一ィルメトキシ] ベンジルアルコール (3.41 g, 収率 97%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 83〜 84°C。
参考例 113
[3- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一チアゾリルメトキシ）一5—イソォキサゾリ ル]メタノール（1.80 g)、 2—クロ口一 3—シァノピリジン （0.83 g) と Ν,Ν -ジメ チルホルムアミド （80 mL) の混合物に水素ィ匕ナトリウム （60%、 油性、 0.26 g) を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で 5時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢 酸ェチルーへキサン （1 : 2, v/v) 溶出部から、 2— [ [3— [ (5—メチルー 2—フ ェニル一4—チアゾリル）メトキシ]—5—イソォキサゾリル]メトキシ]ニコチノ二 トリルの結晶を得た （2.08g、 86%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プ リズム晶を得た。 融点 135〜； 136°C。
参考例 114
2_ [ [3- [ (5—メチル一2—フエニル一 4一チアゾリル） メトキシ]— 5—イソォ キサゾリル]メトキシ]ニコチノ二トリル （1.90 g) と、 無水トルエン （100 mL ) の混合物に水素化ジィソプチルアルミニウムのへキサン溶液 (0.95 M、 16.3 mL ) を— 78°Cで滴下した。反応混合物をかき混ぜながら 1.5時間かけて室温とした。混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (30 mL ) を滴下し、 さらに室温で 30分かき 混ぜた。 この混合物に酢酸ェチルを加え室温で 30分かき混ぜた後に、 不溶物をろ 去した。 ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサ ン （1 : 2, v/v) 溶出部から、 2— [ [3— [ (5—メチル一2—フエニル一 4一チア ゾリル） メトキシ]— 5—イソォキサゾリル] メトキシ]ニコチンアルデヒドの結晶 を得た （0.80g、 42%)。酢酸ェチル一へキサンで再結晶することで無色プリズム晶 を得た。 融点 123〜124°C。
参考例 115
カリウム t—ブトキシド（0.40 g )とジメトキシェタン（10 mL )の混合物に、 トルエンスルホニルメチルイソシアニド （0.37 g) のジメトキシェ夕ン溶液 (10 mL ) を一 78°Cで加えた。 さらに反応混合物に、 2- [ [3- [ (5—メチルー 2-フエ ニル—4—チアゾリル）メトキシ]一 5—イソォキサゾリル]メトキシ]ニコチンアル デヒド （0.70 g) のジメトキシェ夕ン溶液 (10 mL ) を加えた。 反応混合物を一 78°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物にメタノール （10 mL ) を室温で加え、 30 分間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン (1 :2, v/v)溶出部から、 2— [2-[ [3— [ (5—メチル—2—フエ二ルー 4—チ ァゾリル） メトキシ]—5—イソォキサゾリル] メトキシ]— 3—ピリジル]ァセトニ トリルの結晶を得た （0.45g、 63%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プ リズム晶を得た。 融点 103〜104°C。
参考例 116
2- (5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） ェ夕ノ一ル （5.64 g) 、 3 —ヒドロキシ— 5—イソォキサゾ一ルカルボン酸メチル （8.00 g) 、 トリブチルホ スフイン （15.9 g) およぴテトラヒドロフラン （200 mL) の混合物に、 1， Γ ―
(ァゾジカルボニル） ジピペリジン （19.9 g) のテトラヒドロフラン溶液（100 m L) を室温で加え、 15時間かき混ぜた。 析出した結晶をろ過して除き、 ろ液を濃 縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキ サン （1 :3, v/v)溶出部から、 3— [2— (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサ ゾリル）エトキシ] —5—イソォキサゾ一ルカルボン酸メチルの結晶を得た （9.50 g、 73%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 90〜91°C。
参考例 117
3- [2—（5—メチル—2—フエニル一 4ーォキサゾリル）エトキシ]—5—イソォキ サゾ一ルカルボン酸メチル （9.2 g) とテトラヒドロフラン （200 mL) の混合物 に水素化リチウムアルミニウム （1.06 g) を氷冷下加え、 室温で 30分間かき混ぜ た。 この混合物に硫希塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2, v/v) 溶出部から、 [3— [2- (5—メチル _2_フエニル— 4一才キサゾリル） エトキシ] —5—イソォキサゾリル] メタノールの結晶を得た （4.90g、 58%) 。 酢酸ェチルー へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 115〜116°C。
参考例 118
2—（5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）エタノール （9.90 g) 、 6—ク ロロニコチン酸メチル（8.36 g) と N，N-ジメチルホルムアミド （100 mL)の混合 物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 2.40g) を氷冷下で加えた。 反応混合物を室 温で 3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :4, v/ V) 溶出部から、 6-[2_(5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル)エトキシ] ニコチン酸メチルと 6-[2— (5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル）ェトキ シ]ニコチン酸 [2— (5—メチル一2—フエニル— 4—ォキサゾリル）ェチル]の混合物 を得た。得られた混合物 (8.41 g) とテトラヒドロフラン （200 mL) の混合物に 水素化リチウムアルミニウム （1.85 g) を氷冷下加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 この混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 （15.7 g) を加えた後、 へキサンと酢酸ェ チルを加え、 室温で 30分かき混ぜた。 不溶物をろ過して除き、 ろ液を濃縮して得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへキサ ン (1 : 3, v/v) 溶出部から、 [6- [2— [ (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォ キサゾリル）エトキシ]—3—ピリジル]メタノールの結晶を得た（4.08g、 27%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 112〜113°C。 参考例 119
2—メチル _5_ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ） ピリジ ン（18.04 g)、 3一クロ口過安息香酸 (18.85 g)およびテトラヒドロフラン（100 mL) の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 テトラヒドロフラン溶出部から、 無色油状物を得た。 得られた無色油状物の無水酢酸 （100 mL) 溶液を 130°Cに加熱した無水酢酸 （200 mL) の中にゆっくりと加え、 2時間かき混ぜた後、 濃縮した。残留物を酢酸ェチ ルに溶解し、 飽和重曹水、 続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン (1 :2,容積比）溶出部から酢酸 [5— (5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリ ルメトキシ) —2—ピリジルメチル] (18.09 g， 収率 83%) を無色油状物として 得た。
NMR(CDCl3)d: 2.13(3H, s)， 2.45(3H, s), 5.05(2H, s), 5.16(2H, s)， 7.26-7.50(5H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8.38-8. 3 (1H, m)。
参考例 120 酢酸 [5- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） 一2—ピリジ ルメチル] (18.0 g )、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (75 m L)およびメ夕ノ一 ル （100 m L) の混合物を室温で 3時間かき混ぜた後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェ チルに溶解し、 水、 続いて、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、 5- (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサ ゾリルメトキシ） 一2—ピリジルメ夕ノール （14.29 g , 収率 91%) を得た。 酢酸 ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 125〜126°C。
参考例 121
(5—メチルー 2—フエニル一 4一チアゾリル） メタノール （5.0 g) 、 6—クロ口 —3—シァノピリジン （3.38 g) と N，N-ジメチルホルムアミド （lOO mL ) の混合 物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 1.07 g) を水冷下で加えた。 反応混合物を室 温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2, v/ V )溶出部から、 6— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一チアゾリル） メトキシ]ニコ チノ二トリルの結晶を得た （5.55g、 74%) 。酢酸ェチル—へキサンから再結晶して 無色プリズム晶を得た。 融点 124〜： 125°C。
参考例 122
6- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4一チアゾリル） メトキシ]ニコチノ二トリル (5.45 g) と、 無水トルエン （150 mL ) の混合物に水素化ジイソブチルアルミ二 ゥムのへキサン溶液 （0.95 M、 41.0 mL ) を一 78°Cで滴下した。 反応混合物をか き混ぜながら 1.5時間かけて室温とした。 混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (100 mL )を滴下し、 さらに室温で 30分間かき混ぜた。この混合物に酢酸ェチル を加え室温で 30分かき混ぜた後に、 不溶物をろ去した。 ろ液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4, v/v ) 溶出部から、 6— [ (5—メチル—2—フエニル一 4—チアゾリル）メトキシ]ニコチンアルデヒドの 結晶を得た （4.30g、 78%) 。酢酸ェチル—へキサンで再結晶して無色プリズム晶を 得た。 融点 120〜121°C。 参考例 123
6-[ (5—メチルー 2—フエニル一 4—チアゾリル）メトキシ]ニコチンアルデヒド (4.20 g) 、 テトラヒドロフラン （50 ml) 及びエタノール （50 mL) の混合物 に、水素化ホウ素ナトリウム（0.51 g)を室温で加え、室温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮、 [6— [(5—メチルー 2—フエニル一 4—チアゾ リル）メトキシ]— 3—ピリジル]メタノールの結晶を得た （4.10g、 97%) 。 酢酸ェ チル一へキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 70〜71°C。
参考例 124
[2— (2—フリル）一 5—メチルー 4—ォキサゾリル]メタノール （5.18 g) 、 6—ク ロロ一 3—シァノピリジン （4.00 g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （100 mL) の 混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 1.27 g) を氷冷下で加えた。 反応混合物 を室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン (1 : 2, v/v) 溶出部から、 6— [[2— (2—フリル）一 5—メチル—4—ォキサゾリ ル]メトキシ]ニコチノ二トリルの結晶を得た （6.97g、 86%) 。酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 105〜； 106°C。
参考例 125
6— [[2_(2—フリル）一 5—メチル _4一才キサゾリル]メトキシ]ニコチノ二トリ ル （6.77 g) と、 無水トルエン （150 mL) の混合物に水素化ジイソブチルアルミ ニゥムのへキサン溶液.（0.95 M、 55.8 mL) を一 78°Cで滴下した。 反応混合物を かき混ぜながら 1時間かけて室温とした。 混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (100 mL)を滴下し、 さらに室温で 30分間かき混ぜた。この混合物に酢酸ェチル を加え室温で 30分かき混ぜた後に、 不溶物をろ去した。 ろ液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2， v/v) 溶出部から、 6— [[2—（2—フリル）一 5—メチル一4ーォキサゾリル]メトキシ]ニコチンアルデヒ ドの結晶を得た （3.25g、 47%) 。酢酸ェチル一へキサンで再結晶して無色プリズム 晶を得た。 融点 139〜140°C。
参考例 126
6— [ [2— (2—フリル）一 5—メチルー 4—ォキサゾリル]メトキシ]ニコチンアルデ ヒド （3. 10 g ) 、 テトラヒドロフラン （50 m l ) 及びェ夕ノ一ル （50 m L ) の混 合物に、 水素化ホウ素ナトリウム （0.41 g ) を室温で加え、 室温で 30分間かき混 ぜた。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗净 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して [6— [ [2_ (2—フリル）一 5—メチル —4一才キサゾリル]メトキシ]一 3—ピリジル]メタノールの結晶を得た （2.86g、 92%)。酢酸ェチルーへキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点 120〜12 C；。 参考例 127
4一クロロメチルー 5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル (20. 18 g ) 、 4—ベ ンジルォキシフエノール （17.70 g) 、 無水炭酸カリウム （12.22 g) および N，N - ジメチルホルムアミド （200 mL ) の混合物を 90°Cで 15時間かき混ぜた。 反応混 合物を水に注ぎ、 析出した固体をろ取し、 風乾して 4— [ (4—ベンジルォキシフエ ノキシ） メチル ]—5—メチルー 2_フエ二ルォキサゾ一ルの結晶を得た （29.03g、 88%) 。酢酸ェチル—へキサンで再結晶して無色りんぺん状晶を得た。 融点 126〜 127°C。得られた 4— [ (4—ベンジルォキシフエノキシ） メチル ]—5—メチル一2— フエニルォキサゾール （22.6 g) 、 5%パラジウム炭素 （10.0g)、 テトラヒドロフ ラン （300 mL ) の混合物を室温、 1気圧で接触還元した。 触媒をろ去後、 溶媒を 減圧留去し、 4— [ (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]フエノ一 ルの結晶を得た （16.3g、 95%) 。酢酸ェチルーへキサンで再結晶して無色プリズム 晶を得た。 融点 168〜169°C。
参考例 128
ベンジルアルコール (32.0 g ) 、 2—クロ口一 3—シァノピリジン （37.3 g ) と N，N-ジメチルホルムアミド（200 mL )の混合物に水素化ナトリゥム（60%、油性、 12.92 g) を氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 3日間かき混ぜた。 反応混合物 に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 6， v/v)溶出部から、 2—（ベ ンジルォキシ）ニコチノ二トリルを油状物として得た （39.13g、 69%) ¾-NMR (CDC13) δ: 5.52 (2Η, s), 6.99 (1H, dd, J=7.63 5.2 Hz), 7.31-7.52 (5H5 m)， 7.89 (1H， dd, J=7.65 2.0 Hz), 8.36 (1H, dd, J=5.2, 2.0 Hz)。
2— (ベンジルォキシ）ニコチノ二トリル（47.50 g)と、無水トルエン（100 mL) の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （1M、 500 mL) を — 78°Cで滴下した。反応、混合物をかき混ぜながら 1.5時間かけて室温とした。混合 物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を滴下し、 室温で 30分間かき混ぜた。 この混合 物に酢酸ェチルを加え、 さらに室温で 30分間き混ぜた後に、 不溶物をろ去した。 ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン（1： 6 , v/v) 溶出部から、 2—（ベンジルォキシ）ニコチンアルデヒドを油状物として得 た (19.71gヽ 1%)
—腿 (CDC13) 6: 5.54 (2H， s), 7.04 (1H5 dd, J=7A, 5.2 Hz), 7.26-7.50 (5H， m), 8.14 (1H, dd, J=7.4, 2.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J=5.2, 2.0 Hz), 10.45 (1H, s)。
カリウム t—ブトキシド (4.52 g) とジメトキシェタン（20 mL)の混合物に、 トルエンスルホニルメチルイソシァ二ド (4.12 g) のジメトキシェタン溶液 (20 mL) を一 78°Cで加えた。 さらに反応混合物に、 2— (ベンジルォキシ）ニコチンァ ルデヒド （4.12 g) のジメトキシェタン溶液 (20 mL) を加えた。 反応混合物を —78°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物にメ夕ノ一ル（20 mL) を室温で加え、 30 分加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重 曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られ た残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (1 : 8, v/v) 溶出部から、 2— (2—ベンジルォキシ— 3—ピリジル）ァセトニト リルを油状物として得た。
¾ー舰 (CDC13) δ\ 3.70 (2Η, s), 5.44 (2H, s), 6.95 (1H， dd, J=7.4, 5.0 Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=7A, 1.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=5.0, 1.8Hz)。
2_(2—ベンジルォキシ一3—ピリジル）ァセトニトリル（1.0 g) と 10%塩酸一メ 夕ノール（30 mL)の混合物を室温で 3日間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残 留物に飽和重曹水を加え塩基性とした後に混合物を濃縮した。残留物に酢酸ェチル とテトラヒドロフラン （3 : 1、 v/v) の混合溶媒を加え、 不溶物をろ過して除い た。 ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2- (2-ォキソ一1, 2—ジヒド 口— 3—ピリジル)酢酸メチルの結晶を得た （0.42 g 56%) 。 酢酸ェチル一へキ サンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 183〜； 184°C；。
参考例 129
4— [(5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]フエノール（2.70g)、 2-クロロメチルニコチン酸ェチル（1.74g)と N，N -ジメチルホルムアミド （100 m L) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 0.42g) を氷冷下で加えた。 反応 混合物を室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—へキ サン （1 :4， v/v) 溶出部から、 2— [[4— [(5—メチル一2—フエニル一 4—ォキ サゾ'リル）メトキシ]フエノキシ]メチル]ニコチン酸ェチルを無色油状物として得 た （2.45g、 63%) o
¾-NMR (CDC13) δ: 1.31 (3H， t, J=7.2 Hz), 2.41 (3H, s)， 4.34 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.93 (2H5 s)， 5.48 (2H， s), 6.91-6.93 (4H, m)， 7.32-7.45 (4H, m), 7.97-8.04 (2H, m)， 8.19-8.24 (1H， m)， 8.72-8.76 (1H, m)。
参考例 130
2— [[4— [(5—メチルー 2—フエニル— 4一才キサゾリル）メトキシ]フエノキシ] メチル]ニコチン酸ェチル （2.4 g) 、 水素化ホウ素ナトリウム （1.02 g) とテト ラヒドロフラン （100 ml) の混合物にメ夕ノ一ル （10 mL) を 60°Cで滴下した。 反応混合物を 60°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 して、 2— [[4— [(5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]フエノキ シ]メチル ]—3—ピリジル]メタノールを無色油状物として得た （2.15g、 99¾) 。 —腿 (CDC13) δ: 2.41 (3Η, s)， 2.63 (1H， brs), 4.80-4.82 (2H, m), 4.93 (2H, s)， 5.25 (2H, s), 6.92-6.95 (4H, m)3 7.29 (1H, dd， J=7.8， 4.8 Hz), 7.39-7.47 (3H， m), 7.82 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.97-8.04 (ΖΆ, m), 8.53 (1H5 dd, J=4.8, 1.8 Hz)。
参考例 131
[2— [[4— [(5—メチルー 2—フエニル一 4一才キサゾリル）メトキシ]フエノキシ] メチル ]—3—ピリジル]メタノール (2.10 g)、 トリエチルァミン（1.05 g)と酢酸ェ チル（100 mL)の混合物に、メタンスルホニルクロリド（1.19 g)を氷冷下で滴下し、 室温で 2.5時間かき混ぜた。反応混合物を、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して油状物を得た。 この油状物、 ジメ チルスルホキシド（50 mL)の混合物に、シアン化ナトリゥム（0.51 g)の水溶液 (5 mL) を室温で加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチ ノレで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃 縮した。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチ ルーへキサン （1 : 1, v/v) 溶出部から 2— [2— [[4— [(5—メチル—2—フエ二 ルー 4一才キサゾリル）メトキシ]フエノキシ]メチル ]—3—ピリジル]ァセトニトリ ルの結晶を得た （1.49 g、 70%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリ ズム晶を得た。 融点 134~135°C。
参考例 132
[4- [[3—メチル一1— (2—ピリジル）一1H—ピラゾ一ルー 4_ィル]メトキシ]フ ェニル]メ夕ノール（2.00 g)、 2—クロ口一 3—シァノピリジン （1.00 g) と N，N- ジメチルホルムアミド （20 mL)の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 0.30 g) を氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮して、 2— [4— [[3—メチル一1一（2—ピリジル）一 1H— ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]ベンジルォキシ] ニコチノ二トリルの結晶を得た (2.48g、 92%)。 アセトン一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点 108〜： L09°C。
参考例 133
2-[4- [[3—メチル— 1-(2—ピリジル）— 1H-ピラゾールー 4—ィル]メトキシ] ベンジルォキシ]ニコチノ二トリル （2.03 g) と、 無水トルエン （lOOmL) の混 合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （0.95M、 11.8mL) を —78°Cで滴下した。反応混合物をかき混ぜながら 1時間かけて室温とした。混合物 に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (30 mL ) を滴下し、 さらに室温で 30分かき混ぜ た。 この混合物に酢酸ェチルを加え室温で 30分かき混ぜた後に、 不溶物をろ去し た。 ろ液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン
(1 : 3, v/v) 溶出部から、 2— [4— [[3—メチル _1ー（2—ピリジル）一 1H—ピ ラゾ一ルー 4—ィル]メトキシ] ベンジルォキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た
(0.61g、 30%) 。酢酸ェチル—へキサンで再結晶し、 無色プリズム晶を得た。 融点 106〜107°C。
参考例 134
カリウム t—ブトキシド（0.30 g) とジメトキシェタン（10 mL )の混合物に、 トルエンスルホニルメチルイソシアニド （0.27 g) のジメトキシェタン溶液 (10 mL ) を一 78°Cで加えた。 さらに反応混合物に、 2— [4— [[3—メチル一 1_ (2—ピ リジル）一 1H—ピラゾ一ル一 4—ィル]メトキシ]ベンジルォキシ]ニコチンアルデヒ ド （0.52 g) のジメトキシェ夕ン溶液 (10 mL ) を加えた。 反応混合物を一 78°C で 1時間かき混ぜた。 反応混合物にメタノール （10 mL ) を室温で加え、 30分力口 熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、 '飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2， v/v)溶出部から、 2- [2- [4- [[3—メチル—1— (2—ピリジル）— 1H—ピラゾ
—ル一4一ィル]メトキシ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]ァセトニトリルの結曰曰 を得た （0.38g、 72%)。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得 た。 融点 138〜139°C。
参考例 135
2—メチルァミノ一 4—フエ二ルチアゾ一ル （1.76 g) の Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド （25 m L) 溶液に、 水素化ナトリウム （60%、 油性、 351 m g) を室温で徐々 に加え、 30分間かき混ぜた。 4一プロモ安息香酸メチル （2.11 g ) を加え、 さらに 1.5時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 :3, v/v) 溶出 部から、 4— [メチル （4一フエニル— 2—チアゾリル） アミノメチル]安息香酸メチ ル （2.56 g, 86%) を黄色油状物として得た。
¾— NMR (CDC13) δ: 3.08 (3H3 s)3 3.90 (3H, s)， 4.85 (2H， s), 6.75 (1H, s)， 7.27-7.43 (5H, m), 7.86 (2H, dd, J=8.4, 1.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.4 Hz)。 参考例 136
4—[メチル（4—フエニル一 2—チアゾリル）アミノメチル]安息香酸メチル（2.06 g) のテトラヒドロフラン （30 mL)溶液に、 水素化ジイソブチルアルミニウムの へキサン溶液 (0.9M, 30 mL) を 0°Cで滴下し、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混 合物にジェチルェ一テルを加え、 さらに硫酸ナトリウム 10水和物を加えた後、 2 時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、 ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1， v/v) 溶出部から、 4 —[メチル（4—フエ二ルー 2—チアゾリル）アミノメチル]ベンジルアルコールの白 色結晶 （1.85 g, 98%) を得た。 融点 88〜90°C。
参考例 137
[3— (5 メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）一5—イソォキサゾ リル]メタノール （2.00 g) 、 2—クロロー 3—シァノピリジン （1.16 g) と Ν,Ν- ジメチルホルムアミド （60 mL) の混合物に、 水素化ナトリウム （60%、 油性、 335 mg)を氷冷下で徐々に加えた。反応混合物を室温で 90分間かき混ぜた後、反 応混合物に水を注ぎ、 2N塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、酢酸ェチル—へキサン（1:1， v/v)溶出部から、 2— [ [3 — [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]— 5—イソォキサゾリ ル] メトキシ]ニコチノ二トリルの結晶 （2.61g、 96%) を得た。 酢酸ェチルーへキ サンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 139〜140°C。.
参考例 138
2-[ [3— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]一 5—イソ ォキサゾリル] メトキシ]ニコチノ二トリル （2.60 g) と、 無水トルエン （100m L) の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （0.95 M、 15.5 mL)を一 78°Cで滴下した。反応混合物をかき混ぜながら 1.5時間かけて室温とし た。 混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (30 mL) を滴下し、 さらに室温で 30 分かき混ぜた。 この混合物に酢酸ェチルを加え、飽和塩化アンモニゥム水溶液、 次 いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得 られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサ ン （1 : 2, v/v) 溶出部から、 2— [ [3— [ (5—メチル一2—フエニル一 4ーォキ サゾリル） メトキシ]— 5—イソォキサゾリル] メトキシ]ニコチンアルデヒドの結 晶 （1.70 g、 65¾) を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色針状晶を得 た。 融点 90~91°C。
参考例 139
2-[ [3-[ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]— 5—イソ ォキサゾリル]メトキシ]ニコチンアルデヒド（1.64 g)、テトラヒドロフラン（20 ml)及びエタノール （20 mL) の混合物に、 水素化ホウ素ナトリウム （80 mg) を 0°Cで加え、 室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 析出した結晶を ろ取し、 酢酸ェチル一イソプロピルェ一テルから再結晶して [2— [ [3— [ (5—メ チルー 2—フエニル— 4ーォキサゾリル）メトキシ]—5—イソォキサゾリル]メトキ シ]— 3—ピリジル] メタノールの無色針状晶を得た （1.50 g、 91%) 。 融点 136 〜137。C。
参考例 140
[2-[ [3-[ (5—メチル—2—フヱニルー 4—ォキサゾリル） メトキシ ]ー5—ィ ソォキサゾリル] メトキシ]— 3—ピリジル] メ夕ノ一ル（1.47 g：)、 トリェチルァ ミン（760 mg)と酢酸ェチル（150 mL)の混合物に、 メタンスルホニルクロリド (860 mg)を氷冷下で滴下し、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水洗、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して油状物を得た。 この油状物、 ジメチルスルホ キシド （50 mL)の混合物に、 シアン化ナトリゥム（280 mg)の水溶液（5 mL) を 室温で加え、 室温で 12時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層は水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 :2， V /v)溶出部から、 2— [2— [ 「3— [ (5—メチルー 2-フエニル一4—ォキサゾリル） メトキシ]一 5—イソォキサゾリル] メトキシ〗一 3—ピリジル]ァセトニトリルの結 晶。 （1.40 g、 68%)。酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム晶（1.07 g , 71%) を得た。 融点 uo〜m°c。
参考例 141
4- [5—メチルー 2— (2—ナフチル） 一 4一ォキサゾリルメトキシ] ベンズアル デヒド （6.00 g)、 テトラヒドロフラン （80 m L)およびメタノール（20 m L) の 混合物に、 室温で水素化ホウ素ナトリウム （330 m g) を徐々に加えた。 30分間か き混ぜた後、 反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取した。 アセトン一メ夕ノ —ルから再結晶して 4— [5—メチルー 2— （2—ナフチル） ー4一ォキサゾリルメト キシ] ベンジルアルコールの無色プリズム晶を得た （5.76 g、 95%) 。 融点 181 〜； 182°C。
参考例 142
4- [5—メチルー 2— （2—ナフチル） 一4—ォキサゾリルメトキシ] ベンジルァ ルコ一ル （4.00 g )、 2—クロロー 3—シァノピリジン （2.41 g ) と Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド （80 mL ) の混合物に、 水素化ナトリウム （60%、 油性、 700 m g ) を氷冷下で徐々に加えた。反応混合物を室温で 2時間かき混ぜた後、反応混合物に 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は水洗、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、濃縮した。酢酸ェチル一イソプロピルエーテルから再結晶して 2— [4— [5 一メチル一2— (2—ナフチル) 一 4一ォキサゾリルメトキシ]ベンジルォキシ]ニコ チノ二トリルの無色プリズム晶を得た （4.02 g、 78%) 。 融点 145〜146°C。
参考例 143
2— [4— [5—メチル一2— (2—ナフチル） 一 4—ォキサゾリルメトキシ] ベンジ ルォキシ]ニコチノ二トリル (2.30 g )とトルエン（50 m L)の混合物に、 水素化ジィ ソブチルアルミニウムのへキサン溶液（0.95 M、 16.2 mL )を一 78°Cで滴下した。 室温で 1時間かき混ぜた後、混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (30 m L )を滴 下し、 さらに室温で 30分かき混ぜた。 この混合物に酢酸ェチルを加え、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮して対応するアルデヒド体の結晶 ( 1.50 g， 65% )を得た。 この 結晶（1.50 g )、テトラヒドロフラン（30 mL)およびエタノール (30 mL)の混合物に、 室温で水素化ホウ素ナトリウム （80 m g) を徐々に加えた。 1時間かき混ぜた後、 反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取した。アセトン一へキサンから再結晶 して [2— [4— [5—メチルー 2— (2—ナフチル） 一 4一ォキサゾリルメトキシ]ベン ジルォキシ]—3—ピリジル]メタノールの無色プリズム晶を得た（1.30 g、 86%)。 融点 161〜； L62°C。
参考例 144
[2— [4一 [5—メチル一2— (2—ナフチル） 一4—ォキサゾリルメトキシ]ベンジ ルォキシ ]—3—ピリジル]メタノール（1.25 g )、 トリエチルァミン（570 m g )とテ トラヒドロフラン（80 mL )の混合物に、メタンスルホニルクロリド（650 m g )を氷 冷下で滴下し、 室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶を ろ取し、水次いでイソプロピルェ一テルで洗浄した。 この結晶をジメチルスルホキ シド （25 m L) に溶解し、 シアン化ナトリウム（200 m g )の水（3 m L)溶液を室温 で加え、室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2， v/v) 溶 出部から、 2_ [2— [4— [5—メチル—2— （2—ナフチル） 一4—ォキサゾリルメト キシ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]ァセトニトリルの結晶を得た。酢酸ェチル 一へキサンから再結晶して無色プリズム晶 （770 m g，：60%) を得た。 融点 182〜 183°C！。
参考例 145
4ーメトキシー 3— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ)'ベン ジルアルコール（3.22 g)、 塩化チォニル（0.73 m l )およびトルエン （50 m l ) の混合物を 1時間還流した。反応混合物を濃縮した後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、 無水 酸マグネシウムで乾 燥し、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ル溶出部から 4一 （5—クロロメチル一 2—メトキシフエノキシメチル） 一5—メチ ル—2—フエ二ルォキサゾ一ル（2.59 g ,収率 75%) を無色結晶として得た。酢酸 ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 129〜130°C。
参考例 146 [4— [ [2— (2—フリル）一 5—メチル一4—ォキサゾリル]メトキシ] -3—メトキ シフエ二ル]メ夕ノ一ル （5.00 g )、 2—クロロー 3—シァノピリジン （2.65 g) と N，N-ジメチルホルムアミド（150 mL )の混合物に水素化ナトリゥム（60%、油性、 0.70 g) を室温で加え、 15 時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 析出した結 晶をろ取し、 3—シァノ一2— [4一 [ [2— (2—フリル）一 5—メチルー 4一ォキサゾリ ル]メトキシ]— 3—メトキシベンジルォキシ]ピリジンの結晶を得た （6.60g、 収率 99%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 137〜 1380C。
参考例 147
3—シァノ一2— [4— [ [2— (2—フリル）一 5—メチル一4—ォキサゾリル]メトキ シ]— 3—メトキシベンジルォキシ]ピリジン （6.30 g ) と、 無水トルエン （250 m L ) の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 (0.95 M、 47 m L ) を一 78°Cで滴下した。 反応混合物をかき混ぜながら 1時間かけて室温とした。 反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液（50 mL ) を 0°Cで滴下し、 さらに酢酸 ェチルを加えた後に、 不溶物をろ去した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン （2 : 3, v/v )溶出 部から、 2— [4— [ [2—（2—フリル）— 5—メチル—4—ォキサゾリル]メトキシ]一 3 —メトキシベンジルォキシ]—3—ピリジンカルバルデヒドの結晶を得た （1.0g、 収率 16%)。酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点 120 〜； L21°C。
参考例 148
4- (3—クロロメチルフエノキシメチル）—5—メチル一2—フエ二ルォキサゾー ル （3.00 g )、 3—メルカプト安息香酸 (1.47 g )及び N， N—ジメチルホルムァ ミド （30 mL ) の混合物にトリェチルァミン （2. 13 g ) を室温で滴下した。 反応 混合物を室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で酸性とし、 酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃 縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 アセトン一へキサ ン （1 : 1 , v/v ) 溶出部から、 3— [3- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキ サゾリル） メトキシ]ベンジルチオ]安息香酸の結晶を得た （3.70g、 収率 90%)。 酢酸ェチルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 129〜130°C。
参考例 149
3- [3- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジル チォ] 安息香酸 (3.20 g) 、 濃硫酸 (lmL) 及びメタノール （50 mL) の混合 物を加熱還流させながら 1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加 えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗净し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへ キサン （1 : 4， v/v) 溶出部から、 3— [3- [ (5—メチル—2—フエニル一 4一 ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルチオ]安息香酸メチルを油状物として得た（2.20g、 収率 67%) 。 '
Ή-腿 (CDC13) δ :2.42 (3Η, s)， 3.91 (3H, s), 4.14 (2H, s)， 4.96 (2H, .s), 6.90-7.01 (3H， m), 7.17-7.34 (2H, m), 7.43-7.46 (4H， m)， 7.81-7.85 (1H， m)， 7.99-8.04 (3H， m)。
参考例 150
3- [3- [ (5—メチル—2—フエニル _4ーォキサゾリル） メトキシ] ベンジル チォ] 安息香酸メチル （2.20 g) とテトラヒドロフラン （80 mL) の混合物に水 素化リチウムアルミニウム （0.19 g) を氷冷下加え、 2時間かき混ぜた。反応混合 物を氷水へ注ぎ、 2規定塩酸で酸性とした後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 で洗净し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮した。得られた油状物をトルェン (80 mL)に溶解し、二酸化マンガン（6.0 g)を加えて室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3, v/v) 溶出部から、 3— [3- [ (5 —メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルチオ]ベンズアル デヒドを油状物として得た （1.55g、 収率 76%) o
¾-NMR (CDC13) 5:2.42 (3H, m), 4.16 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.89-6.93 (2H, m)3 7.00-7.02'(lH3 m)， 7.18-7.22 (1H, m), 7.35-7.53 (5H5 m)3 7.63-7.68 (1H, m), 7.77-7.79 (1H, ), 7.99-8.04 (2H, m), 9.93 (1H, s)。
参考例 151 3- [3- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジル チォ]ベンズアルデヒド（0.80 g)、マロン酸ジェチル（0.37 g)、安息香酸（0.07 g) 、 ピぺリジン （0.05 g) 及びトルエン （40 mL) の混合物を共沸脱水しなが ら 4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。有機層を、 飽和重曹水、 希塩酸、 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ァ セトン-へキサン （1 : 5, v/v)溶出部から油状物を得た。得られた油状物、 テ トラヒドロフラン （20 mL) およびェ夕ノール （20 mL) の混合物に、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （0.02 g) を 0°Cで加え、 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を 水に注ぎ、 2規定塩酸で酸性とした後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ. トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :4， v/v) 溶出部から 2— [3 - [3- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベンジルチオ] ベンジル] マロン酸ジェチルを油状物として得た （0.71 g、 収率 66%) o
¾-NMR (CDC13) δ:1.2 (6H3 t， J=7.2Hz), 2.43 (3H， s), 3.16 (2H， d, J=7.8Hz)5 3.59 (1H， t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H， s), 4.15 (4H， q， J=7.2 Hz), 4.96 (2H， s), 6.87-6.92 (2H5 m)， 6.99-7.04 (2H, m), 7.14-7.25 (4H, m), 7.42-7.45 (3H, m), 7.99-8.05 (2H, m)0
参考例 152
カリウム t—ブトキシド（0.38 g)とジメトキシェタン（10 mL)の混合物に、 トルエンスルホニルメチルイソシアニド (0.33 g) のジメトキシェタン溶液 (5 m L) を—78°Cで加え、 10分間かき混ぜた。 反応混合物に、 3— [3— [ (5—メチル —2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルチオ] ベンズアルデヒド (0.70 g)のジメトキシェタン溶液（10 mL)を加え、一78°Cで 30分かき混ぜた。 反応混合物にメ夕ノール（25 mL) を室温で加え、 1時間加熱還流した。反応混合 物を濃縮し、残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 ァセトン一へキサン (1 : 5, v/v) 溶出部から、 2— [3 - [3- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ペンジルチオ] フエニル] ァセトニトリルを油状物として得た （0.295 g、 収率 41%) 。
¾ - NMR (CDC13) ^ :2.43 (3H, s)， 3.68 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.96 (2H3 s), 6.89-7.00 (3H, m)， 7.18-7.26 (5H5 m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。 参考例 153
ジメチルホルムアミド （ 1. 6 L) に、 { 4一 [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 ーォキサゾリル）メトキシ]フエ二ル}メ夕ノール（400 g)、 ついで 2—クロ口 一 3—シァノピリジン （206. 7 g) を加えた。得られる混合物に、 粉碎した水 ■ 酸ィ匕ナトリウム （59. 4g) を加え、 20から 30°Cで 48時間攪拌後、 同温度 で水 （1. 6L)を滴下し、 2時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、 水 （1..6 L)、ついで氷冷した酢酸ェチル（800ml)で洗浄した後、減圧乾燥 (40°C) して、 2— ({4-[ (5—メチルー 2—フエニル一 4一才キサゾリル） メトキシ] ベンジル }ォキシ） ニコチノ二トリルを白色結晶として得た。
-舰 (■- ， δ, 300MHz ); 2.42(3H，s), 4.99(2H，s)， 5.45(2H，s)， 6.93- 7.03(3H, m), 7.41-7.44(5H5m), 7.84- 7.88(lH，m), 7.98-8.02(2H,m), 8.33- 8.36(lH,m)。 参考例 154
アルゴン気流下、 2- ({4-[ (5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジル }ォキシ）ニコチノニトリノレ（5.42 g)をトルエン（189. 6 ml)に加え、 一 65 °Cに冷却した。得られる混合物に 1. 5 Mジィソプチルァ ルミ二ゥムヒドリドのトルエン溶液（ 2◦ m)を滴下し、同温度で 30分間攪拌後、 - 20 °Cに昇温した。得られる混合物に飽和口ヅシェル塩溶液 ( 100ml)を滴 下し、 さらに水（50ml) を加え、 40°Cで 10分間攪拌後、 分液した。水層を トルエン （20ml) で抽出した。 有機層を合わせ、 水で洗浄後、 減圧濃縮した。 残留物をトルエン/酢酸ェチル =20/1 (50ml)に溶解し、 シリカゲル（10. 8 g) を加えて、 1時間攪拌した。 シリカゲルをろ過し、 トルエン/酢酸ェチル = 20/1 ( 58ml) で洗浄した。 ろ洗液を合わせて減圧濃縮後、 残留物をテトラ ヒドロフラン（31ml)に溶解した。得られる溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（ 1. 193 g)の水（3ml)溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 晶出した結晶をろ 取し、水冷したテトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥して、ヒドロキシ [ 2— ({ 4 — [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジル }ォキシ） ピリジン一 3—ィル]メタンスルホン酸ナトリゥムを白色結晶として得た。
¾-NMR(DMS0-d6, δ, 300MHz); 2.44(3H,s), 4.99(2H, s), 5.25(2H3s), 5.32(lH,d,J=6.1Hz)5 5.75(lH3d5 J=6.1Hz)3 6.90-6.94(lH， m)3 7.02(2H,d3 J= 8.6Hz), 7.43(2H5d,J=8.6Hz), 7.49- 7.52(3H，m), 7.90- 8.02(4H,m)。
参考例 155
アルゴン気流下、 2— ({4-[ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジル }ォキシ） ニコチノニトリル （ 5. 42 g) をトルエン （ 18 9. 6ml) に加えた。得られる混合物を一 65°Cに冷却し、 1. 5Mジイソプチ ルアルミニウムヒドリドのトルェン溶液（20ml)を滴下後、 同温度で 1時間 4 5分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム溶液 (54ml)を滴下し、 室温で 攪拌した。不溶物をろ去し、 酢酸ェチル （27ml)で洗浄後、 分液した。有機層 を 10%ロッシヱル塩溶液、 水で洗浄後、 減圧濃縮した。 残留物をトルエン/酢酸 ェチル =5/1 (54ml) に溶解し、 シリカゲル 16gを加え、 1時間攪拌した。 シリカゲルをろ過し、 トルエン/酢酸ェチル =5/1 (54ml) で洗浄後、 ろ洗液 を合わせて減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン （32ml)に溶解後、 亜 硫酸水素ナトリウム （ 1. 9 g)の水 （ 3.2 m 1 )溶液を加え、 室温で 45分間攪 拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（ 630 mg)の水（ 1 m 1 )溶液を加え、 室温で 13時間攪拌した。反応液にィソプロピルエーテル（ 6. 4 m 1 )加え、 室 温で 30分間、 氷冷下 1時間攪拌した。晶出した結晶をろ過し、 氷冷したテトラヒ ドロフラン/イソプロピルエーテル =1/1 (12ml)で洗浄して、 ヒドロキシ [2 一 ({4-[ ( 5^·メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジル } ォキシ） ピリジン一 3—ィル]メタンスルホン酸ナトリウムを得た。
この化合物を酢酸ェチル（54ml) と 10%炭酸ナトリウム （54ml) との 混合液に加え、 30分間攪拌後、 分液した。 有機層を 10%食塩水 (54ml) , ついで 5 %食塩水 (54ml)で洗浄後、減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル（ 5. 4 ml)加え、還流下に溶解した。得られる溶液を 1時間攪拌後、 n—へキサン（ 1 6. 2ml) を加え、 室温で 1時間、 ついで氷冷下 1時間攪拌した。析出した結晶 をろ過し、氷冷した酢酸ェチル /n—へキサン =1/1 (35 ml)で洗浄後、 40°C で減圧乾燥し、 2— ({4-[ (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メ トキシ]ベンジル }ォキシ） ニコチンアルデヒドを白色結晶として得た。
MMRiCDClg, δ, 300MHz ); 2.43(3H,s), 5.01(2H5s)5 5.47(2H3s)5 7.01-7.06(3H5m)5 7.41-7.45(5H3m)3 7.99- 8.03(2H，m), 8.10- 8.13(lH,m), 8.37- 8.40(lH,m)， 10.40(lH,s)。
参考例 156
ラネ一ニッケル （75ml) に蒸留水（15 Oml)カロえて攪拌後、 上澄みをデ カントした。 この操作を 3回行なった後、 ラネ一ニッケルに、 窒素気流下、 蒸留水 (50ml)及びピリジン （250ml) を加えた。得られる混合物を 40°Cに加 温後、 ホスフィン酸ナトリウム一水和物（260 g) の蒸留水（200ml)溶液 を 40〜 60 °Cで 30分間かけて滴下し、 50〜 60 °Cで 15分間攪拌した。反応液 にギ酸（250ml) を 50~60°Cで 30分間かけて滴下後、 2— ({ 4— [ (5 —メチル一 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジル }ォキシ）ニコチ. ノニトリル（ 50 g) のピリジン （250ml)溶液を 50〜 60°Cで 30分間か けて滴下し、 同温度で 3.0分間攪拌した。反応液に酢酸ェチル （250ml)及び 水（250ml) を加え、 不溶物を除去した後、 酢酸ェチル （500ml) で洗浄 した。 ろ洗液を 20〜 25°Cに冷却後、 分液した。 有機層に 20%クェン酸 （500 ml) を 20〜25°Cでゆつくり滴下し、 有機層を分取した。有機層に水を （50 ml)加え、 さらに 20%クェン酸水溶液を 20〜25°Cでゆつくり滴下して pH 3. 5にした後、 分液した。有機層を 5%食塩水、 飽和重曹水及び 5%食塩水で順 次洗浄後、 減圧濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン （75ml) に溶解した。 一方、 亜硫酸水素ナトリウム （26. 18g) の水 （75ml)溶液に、 テトラ ヒドロフラン （350ml)及びィソプロピルエーテル （150ml) を加えて混 合液を得た。 該混合液に、 上述のテトラヒドロフラン溶液の 112量を加えて室温 で 1. 5時間攪拌後、 上述のテトラヒドロフラン溶液の 1/4量を加えて室温 30 分間攪拌し、 さらに上述のテトラヒドロフラン溶液の 114量を加えて室温で 2時 間攪拌した。得られる混合液を 0〜10°Cに冷却し、 2時間攪拌した。析出する結 晶をろ過し、 0〜10°Cに冷却したテトラヒドロフラン/イソプロピルエーテル = 3/1 (200ml) で洗浄して、 ヒドロキシ [2— ({4-[ (5—メチルー 2— フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジル }ォキシ） ピリジンー3—ィル] メ夕ンスルホン酸ナトリゥムを得た。
この化合物を酢酸ェチル（ 400 m 1 )および 10 %炭酸ナトリゥム水溶液 ( 4 00 m)に懸濁し、 20〜 30 °Cで 1時間攙抨した。有機層を水（ 400 m 1 x 3 ) で洗浄後、減圧濃縮して白色結晶を得た。該結晶に酢酸ェチル（50ml)を加え、 50〜60°Cに加熱後、 2時間攪拌した。 得られる混合物に n-へキサン （100 ml)を滴下し、 20〜30°Cで 1時間攪拌後、 0〜 10°Cに冷却し 2時間攪拌し た。析出した結晶をろ過し、 予め 0〜10°Cに冷却した n-へキサン/酢酸ェチル = 2/1 (100ml) で洗浄した後、 減圧乾燥 (40°C)し、 2_ ({4-[ (5—メ チル一 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベンジル }ォキシ）ニコチンァ ルデヒドを白色結晶として得た。
WMRiCDCls, 6, 300MHz); 2.43(3H,s), 5.01(2H,s), 5.47(2H,s)5 7.01-7.06(3H5m), 7.41-7.45(5H,m)5 7.99- 8.03(2H,m)， 8.10-8.13(lH，m), 8.37-8.40(lH，m)， 10.40(lH5s)o
参考例 157
ァセトニトリル（80 ml)および水 ( 135mg)の混合液に、 攪拌下トリメ チルスルホニゥムョ一ジド （6. 12g：) 、 ついで水酸ィ匕カリウム （3. 36 g) を加えた。混合物に 2— ({ 4— [ ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジル }ォキシ） ニコチンアルデヒド （6. 0 g) を加えて加熱後、 4 0〜50°Cで 4時間攪袢した。混合物を 0〜： 10°Cに冷却し、同温度で水（32ml), ついで 207。クェン酸を滴下し、 pH=7. 1にした。 反応液を減圧濃縮し、 ァセトニ トリルを留去後、 t—プチルメチルェ一テル （60ml) で抽出した。 有機層を水 で洗浄後、 減圧濃縮した。 残留物に t—ブチルメチルエーテル （4ml) を加え、 室温で 30分間攪拌後、 n—へキサン （12ml) を加えた。混合物を室温で 30分 間攪拌後、 t—ブチルメチルエーテル/ n—へキサン = 1/3 (8ml) を加え、 室温で 15分間、 氷冷下 40分間攪袢した。 得られる結晶をろ過し、 予め氷冷した t 一プチルメチルェ一テル/ n—へキサン = 1/3 (8ml)で洗浄後、 減圧乾燥し て、 2— （{4— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） メトキシ]ベ ンジル }ォキシ） 一 3—ォキシラン一 2—ィルピリジンを白色結晶として得た。
Figure imgf000156_0001
3.15(lH3dd5J=4.235.7Hz)5 4.15(lH，dd,J=2.6,4.2Hz) , 5.02(2H, s)， 5.41(2H5 s)5 6.88-7.07(3H3m), 7.41-7.47(6H3m)3 8.02-8.13(3H,m)。
実施例 1 '
2- [3- [4- [ (5—メチルー 2—フヱニル _4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] フエニル]酢酸 4— [ (5—メチル一2—フエニル— 4一才キサゾリル） メトキシ]ベンジル（2.40 g)、 テトラヒドロフラン （7 mL )及びエタノール（7 mL ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (7.0 mL ) を加え、 室温で終 夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水とジェチルエーテルを加えた。水 層に希塩酸を加えて酸性にし、析出した固体をろ取し、風乾して 2— [3— [4— [ (5 —メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル] 酢酸の結晶を得た （1.24g、 85%) 。 アセトン一へキサンから再結晶して無色プリ ズム晶を得た。 融点 159〜160°C
実施例 2
4- (4一クロロメチルフエノキシメチル）一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （2.42 g) 、 3- (3—ヒドロキシフヱニル） プロピオン酸ェチル （1.35 g) 、 無水炭酸カリウム （0.97 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （30 mL ) の混合 物を 90°Cで 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—へキサン（1： 6, v/v) 溶出部から、 3— [3- [4— [ (5—メチル一2—フエニル 4—ォキサ ゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸ェチルの結晶を得た (1.82 g、 55%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 90〜91°C
実施例 3
3- [3- [4- [ (5—メチルー 2—フヱニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] フエニル] プロピオン酸ェチル （1.00 g) 、 テトラヒドロフラン （3 mL )及びエタノール（3 mL )の混合物に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (4.2 mL ) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸と水を加え、 混 合物を酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3— [3- [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4 —ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸の結晶を得 た（0.61g、 66%)。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 157〜158°C
実施例 4
4一（4—クロロメチルフエノキシメチル）一5—メチルー 2_フエ二ルォキサゾ一 ル（1.00 g)、2— (2—エトキシー5—ヒドロキシフエニル）酢酸メチル（0.60 g)、 および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（30 mL )の混合物に水素化ナトリウム（60%、 油性、 0. 14 g ) を氷冷下加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチル—へキサン （1 : 4, v/v)溶出部から、 1— [2—エトキシー 5— [4- [ (5 —メチル— 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル] 酢酸メチルの結晶を得た （0.70g、 70%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して 無色プリズム晶を得た。 融点 82〜83°C
実施例 5
2- [2—エトキシ— 5— [4- [ (5—メチル—2—フエニル— 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸メチル （0.56 g ) 、 テトラヒドロフ ラン （2 mL ) 及びメタノール （2 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 (2.2 mL ) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸と水 を加え、混合物を酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [2—エトキシ一5— [4- [ (5—メ チル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル]酢 酸の結晶を得た （0.45g、 87%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリ ズム晶を得た。 融点 122〜123°C
実施例 6
4— (4一クロロメチルフエノキシメチル） 一 5—メチル _2—フエ二ルォキサゾ一 ル （1.44 g ) 、 3- (2-エトキシー5—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ェチル (1.0 g) 、 無水炭酸カリウム （0.58 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （50 mL )の混合物を 90°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル—へ キサン （1 : 6, v/v)溶出部から、 3— [2-エトキシ— 5— [4— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル] プロピオ ン酸ェチルを油状物として得た （1.57 g、 72%) 。
-賺 (CDC13) 5： 1.22 (3H, t， J=7.0 Hz), 1.38 (3H， t, J=7.0 Hz) , 2.44 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m)， 2.90-2.98 (2H, m), 3.96 (2H， q, J=7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.01 (2H， s)， 6.65-6.84 (3H, m)， 7.00-7.06 (2H, m) , 7.26-7.47 (5H, m)， 7.99-8.05 (2H, m)。
実施例
3- [2-エトキシ一 5— [4— [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メ トキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸ェチル （0.58 g) 、 テトラヒ ドロフラン （2 mL ) 及びエタノール （2 mL ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液 （2.2 mL ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩 酸と水を加え、混合物を酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して 3_ [2-ェトキシー 5— [4- [ (5 —メチル一 2—フエニル一 4ーォキサゾリル）メトキシ]ペンジルォキシ]フエニル] プロピオン酸の結晶を得た （0.46g、 85%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 129〜130°C
実施例 8
4- (4—クロロメチルフエノキシメチル） 一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （0.80 g)、 4—ヒドロキシフエニル酢酸メチル （0.42 g)、 無水炭酸カリウム (0.35 g)および N，N-ジメチルホルムアミド （20 mL ) の混合物を 90°Cで 2時間 かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 6， v/v)溶出部 から、 2— [4- [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸メチルの結晶を得た （0.70g、 63%) 。酢酸ェチル 一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 93〜94°C
実施例 9
2— [4- [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] フヱニル]酢酸メチル （0.55 g) 、 テトラヒドロフラン （3mL) 及 びメタノール （3mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.5mL) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸と水を加え、 混合物を 酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮して 2— [4- [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキ サゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸の結晶を得た （0.45 g、 87%)。テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融 点 166〜167°C
実施例 10
4- (4—クロロメチルフエノキシメチル） 一 5—メチル—2—フエ二ルォキサゾ一 ル （1.91 g) 、 2- (2 -ヒドロキシフエニル)酢酸ェチル （1.00 g) 、 無水炭酸カリ ゥム （0.76 g) および N，N -ジメチルホルムアミド （20 mL) の混合物を 90°Cで 2 時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得ちれた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 :4， v/v) 溶 出部から、 2_ [2- [4- [ (5—メチル—2—フエニル一 4一才キサゾリル） メトキ シ]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸ェチルを油状物として得た（1.35g、 54%)。 ¾ - NMR(CDCl3)d： 1.19 (3H5 t, J=7.0Hz)32.44 (3H, s)， 3.65 (2H3 s)， 4.10 (2H, q， J=7.0 Hz)， 5.00 (2H， s)， 5.02 (2H, s)， 6.89-7.04 (4H, m)， 7.18-7.46 (7H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。
実施例 11
2— [2— [4— [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] フヱニル]酢酸ェチル （1.35 g)、 テトラヒドロフラン （5 mL) 及 びエタノール （5mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (6mL) を 加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸と水を加え、 混合物を酸 性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— [4- [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサ ゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た（0.98g、 76%)。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 153〜154°C 実施例 12
4— (4—クロロメチルフエノキシメチル）ー5—メチルー 2_フエ二ルォキサゾ一 ル （0.60 g) 、 3- (2-ヒドロキシフエニル）プロピオン酸メチル （0.345 g)、 無水 炭酸カリウム （0.529 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （7 mL ) の混合物を 室温で 18時間、 さらに 70°Cで 5時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチ ルーへキサン （1 : 3, v/v) 溶出部から、 3_ [2- [4- [ (5—メチル _2—フ ェニル—4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸 メチルを油状物として得た （0.61g、 70%) 。
腿 (CDCl3) d ： 2.45 (3H, s), 2.59-2.68 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.64 (3H, s)， 5.01 (2H, s)， 5.03 (2H， s), 6.84-6.93 (2H, m)， 7.03 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.13-7.23 (2H, m)， 7.34-7.48 (5H5 m)， 7.99-8.05 (2H, m)。
実施例 13
3- [2- [4- [ (5_メチル一2—フヱニル— 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] フエニル] プロピオン酸メチル （0.54 g) 、 水酸ィ匕リチウム一水和 物（0.0743 g)、 テトラヒドロフラン （6 mL )、 水 （4 mL )及びメタノール （4 mL )の混合物を室温で 1.5時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸 (1.8 mL ) を加え混合物を酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3- [2- [4- [ (5—メチル一2—フエ ニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸の 結晶を得て、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た （0.49 gヽ 94%) 融点 98〜99°C
実施例 14
2- [ 5—ブロモー 2— [4- 「 （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メ トキシ]ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸メチル （1.00 g) 、 テトラメチルすず (0.73 g) 、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0.11 g) 及び トルエン（50 mL )を、アルゴン雰囲気下加熱還流しながら 40時間かき混ぜた。 反 応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェ チル一へキサン （1 : 6, v/v ) 溶出部から 2— [ 5—メチルー 2— [4- [ (5- メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸メチルの結晶を得た （0.28 g、 32%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 80〜81°C
実施例 15 '
2- [ 5—メチルー 2_ [4- [ (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メ トキシ] ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸メチル （0.22 g) 、 テトラヒドロフラ ン （l mL ) 及びメタノール （l mL ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶 液 （l mL ) を加え、 50°Cで 1.5時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (1 m L ) と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [5—メチル一2— [4- [ (5—メチル一2— フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸の結晶 を得た （0.16 g、 76%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム晶 を得た。 融点 115〜； tl6°C
実施例 16
2- [5-ヒドロキシ— 2— [4— [ (5—メチル—2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] ァセトニトリル （0.30 g ) 及びェタノ一 ル（3 mL ) の混合物に、 4規定水酸ィ匕カリウム水溶液 (l mL ) を加え、 加熱還流 しながら 24時間かき混ぜた。 反応混合物に; I規定塩酸と水を加え混合物を酸性と し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフランで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （5 : 1 , v/v) 溶出部から、 2— [5-ヒドロキシ一 2— [4- [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メト キシ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸の結晶を得た （0.05 g、 16%) 。 テトラ ヒドロフラン一へキサンから再結晶して淡褐色プリズム晶を得た。融点 194〜195°C 実施例 17
[4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） メトキシ] フヱニル] メ夕ノール （1.0 g)、 2-(5—クロ口一 2-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.74 g) 、 トリフヱニルホスフィン （1.08 g) およびテトラヒドロフラン （50 mL) の混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （40%、 1.79 g) を室 温で滴下し、 15時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—へキサン（1:6, v/v)溶出部から、 2- [5—クロ口一2— [4— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メト キシ]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸メチルを油状物として得た（0.68 g、42%)。 ¾- NMR(CDCl3)d ： 2.44 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.63 (3H, s), 4.99 (2H, s)， 5.00 (2H, s)， 6.82-6.87 (1H， m), 7.00-7.04 (2H, m)， 7.17-7.22 (2H, m), 7.29-7.33 (2H， m)， 7.42-7.47 (3H， m), 7.99-8.04 (2H, m)。
実施例 18
2- [5—ク 口一 2— [4- [ (5—メチル _2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メ トキシ] ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸メチル （0.68 g) 、 テトラヒドロフラ ン （2mL) 及びメタノール （2mL) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶 液 （2.8 mL) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (3 m L) と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して 2— [5—クロ口一 2— [4- [ (5 一メチル一2—フエニル一 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル] 酢酸の結晶を得た （0.63 g、 97%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色 プリズム晶を得た。 融点 160〜161°C
実施例 19
4- (4一クロロメチルフエノキシメチル）一 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一 ル（4.58 g)、 2- (5—ブロモー 2—ヒドロキシフエニル）酢酸メチル（3.0 g)、 および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（100 mL)の混合物に水素化ナトリウム（60%、 油性、 0.54 g)を氷冷下加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチルーへキサン （1 : 6， v/v) 溶出部から、 2— [5—プロモ—2— [4- [ (5 一メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル] 酢酸メチルの結晶を得た （4.46g、 70%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して 無色プリズム晶を得た。 融点 100〜； L01°C
実施例 20
2- [5—プロモー 2— [4- [ (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メ トキシ] ベンジルォキシ] フヱニル]酢酸メチル （0.80 g) 、 テトラヒドロフラ ン （3mL) 、 及びメタノール （3mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 （3mL) を加え、 50°Cで 1.5時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (3 mL) と水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [5—ブロモ一2— [4- [ (5—メチル一2—フエニル一 4一才キサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フ ェニル]酢酸の結晶を得た （0.63g、 83%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 162~163°C
実施例 21
2- [5—ブロモ一2— [4— [ (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メ トキシ]ベンジルォキシ]フヱニル]酢酸メチル（1.20 g)、 フヱニルほう酸（0.30 g)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0.14 g) 、 2M炭酸ナ トリウム水溶液 (3.7 mL) 、 メタノール (5 mL) 及びトルエン (20 mL) をァ ルゴン雰囲気下で加熱還流しながら 24時間かき混ぜた。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮 後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン (1 :6， v/v) 溶出部から、 2— [2— [4— [ (5—メチル一2—フエニル一 4一才 キサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] — 5—フエニルフエニル]酢酸メチルの 結晶を得た （0.89 g、 74%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズ ム晶を得た。 融点 111〜112C
実施例 22
2- [2- [4- [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] 一 5—フエニルフエニル]酢酸メチル （0.65 g) 、 テトラヒドロフ ラン （3mL) 及びメタノール （3mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 (2.8 mL) を加え、 50°Cで 1.5時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸 (3 mL ) と水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [2— [4- [ (5—メチ ル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] 一 5—フエニル フヱニル] 酢酸の結晶を得た （0.65 g、 92%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結 晶して無色プリズム晶を得た。 融点 102〜103°C
実施例 23
4- (4—クロロメチルフエノキシメチル）一5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾー ル（1.54 g )、 2— (2—ヒドロキシ一5—メトキシフエ二ル）酢酸メチル（0.80 ：)、 および N，N-ジメチルホルムアミド（20 mL )の混合物に水素化ナトリゥム（60%、 油生、 0.18 g )を氷冷下加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチルーへキサン (1 : 6， v/v )溶出部から、 2- [5—メ卜キシー 2— [4- [ (5 一メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル] 酢酸メチルの結晶を得た （1.22g、 63%) 。 酢酸^チルーへキサンから再結晶して 無色プリズム晶を得た。 融点 160〜； 161°C
実施例 24
2- [5—メトキシ— 2— [4— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリ'ル） メトキシ] ベンジルォキシ] フヱニル]酢酸メチル （0.98 g ) 、 テトラヒドロフ ラン （4 mL ) 及びメタノール （4 m L ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 (4.2 m L )を加え、 50°Cで 1.5時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸 (4.2 m L ) と水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [5—メトキシー 2- [4 一 [ (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸の結晶を得た （0. 90 g、 94%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結 晶して無色プリズム晶を得た。 融点 134〜136°C
実施例 25
4一 （4一クロロメチルフエノキシメチル） 一5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一 ル（0.72 g)、 2— (5—エトキシー 2—ヒドロキシフエニル）酢酸メチル（0.40 g)、 および N，N-ジメチルホルムアミド（20 mL )の混合物に水素化ナトリゥム（60%、 油性、 0.08 g )を氷冷下加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸 ェチルーへキサン （1 : 4, v/v)溶出部から、 2— [5—エトキシー 2— [4— [ (5 一メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル] 酢酸メチルを油状物として得た （0.56 g 60%)
N R(CDC13) 0-： 1.38( 3H, t, J=7.0 Hz) , 2.44 (3H, s) , 3.62 (5H, s) , 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4. 95 (2H, s)， 5.00 (2H, s) , 6.73-6.89 (3H, m) 3 6.99-7.04 (2H, m) , 7.25-7.47 (5H, m) , 7.99-8.04 (2H， m)。
実施例 26
2- [5 _エトキシー 2_ [4- [ (5—メチル一2_フエ二ルー 4一才キサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸メチル （0.56 g) 、 テトラヒドロフ ラン （2 mL ) 及びメ夕ノール （2 mL ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 （2.2 mL ) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸と水 を加え混合物を酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [5—エトキシ一 2— [4- [ (5—メ チル一 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル]酢 酸の結晶を得た （0.45 g、 87%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プ リズム晶を得た。 融点 122〜123°C
実施例 27
2- [5-ベンジルォキシ— 2— [4- [ (5—メチル一2—フエニル— 4—ォキサゾリ ル） メトキシ] ベンジルォキシ] フヱニル] ァセトニトリル （0. 18 g) 、 テトラ ヒドロフラン （0.5 mL )及びエタノール（3 mL )の混合物に 4 N水酸ィ匕カリウ ム水溶液 (1 m L ) を加え、 加熱還流しながら 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1 規定塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸ェチルーテトラヒドロフランで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへキサン (2 : 3, v/v ) 溶出部から、 2— [5-ベンジルォキシ— 2— [4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル]酢酸の結 晶を得た （0.03 g、 17%) 。 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して無色 プリズム晶を得た。 融点 140〜； 141°C
実施例 28
4- (4一クロロメチルフエノキシメチル） 一 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾー ル（1.44 g)、 3-(5—エトキシ一 2-ヒドロキシフエニル）プロピオン酸ェチル（1.0 g) 、 無水炭酸カリウム （0.58 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （50 mL) の混合物を 90°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロ トグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン (1 :6, v/v) 溶出部から、 3— [5—エトキシ一 2— [4- [ (5—メチル—2—フ ェニル—4ーォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸 ェチルを油状物として得た （1.57g、 72%) 。
- NMR(CDCl3)d ： 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38 (3H, t， J=7.0 Hz), 2.44 (3H， s)， 2.56-2.64 (2H， m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.96 (2H， q, J=7.0 Hz), 4.11 (2H, q， J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.01 (2H, s)， 6.65-6.84 (3H， m)， 7.00-7.06 (2H, m)， 7.26-7.47 (5H, m), 7.99-8.05 (2H, m)。
実施例 29
3- [5—エトキシ一 2— [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸ェチル （1.56 g) 、 テトラ ヒドロフラン （5mL) 及びエタノール （5mL) の混合物に、 1規定水酸化ナト リウム水溶液 （6.0 mL) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定 塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3— [5—エトキシ— 2— [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フ ェニル] プロピオン酸の結晶を得た （1.14 g、 78%) 。 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 115〜116°C
実施例 30
4- (3—クロロメチルフエノキシメチル） 一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （0.70 g)、 2- (2—ヒドロキシフエニル） 酢酸メチル （0.33 g) および Ν,Ν - ジメチルホルムアミド （10 mL)の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 0.09 g ) を氷冷下加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機 層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一 へキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から、 2— [2- [3- [ (5—メチル一2—フエ二 ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸メチルを油状 物として得た （0.50 g、 56%) 。
¾ - NMR(CDCl3) d： 2.44 (3H, s)， 3.65 (3H, s), 3.69 (2H, s), 5.02 (ZH, s), 5.08 (2H， s), 6.88-7.34 (8H, m), 7.41-7.45 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。
実施例 31
2— [2- [3- [ (5—メチル一2—フヱニル一 4一才キサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] フヱニル]酢酸メチル （0.50 g)、 テトラヒドロフラン （2 mL)及 びメタノール （2 mL) の混合物に、 1規 酸ィ匕ナトリウム水溶液 （2.0 mL) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (2 mL ) と水を加え 混合物を酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— [3— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た（0.41 g、 87%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 117〜118。C
実施例 32
4一 （3—クロロメチルフエノキシメチル）一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （1，21 g ) 、 2 - (3-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.60 g) 、 無水炭酸カリ ゥム （0.65 g) および N，N -ジメチルホルムアミド （10 mL ) の混合物を 80°Cで 5 時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を希塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から、 油状物を得た。 得られた油状物、 テトラヒドロフラン （5 m L) 及びメタノール （5 mL ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5 m L ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、 残留物に希塩酸を加 え混合物を酸性とし、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [ [3- [3- (5—メ チル一 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル]酢 酸の結晶を得た （1.40g、 90%) 。 アセトン一へキサンから再結晶して無色プリズ ム晶を得た。 融点 101~102°C
実施例 33
4- (3—クロロメチルフエノキシメチル） 一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾー ル（0.65 g )、 3-(2—エトキシ一 5-ヒドロキシフエニル）プロピオン酸ェチル（0.46 g) 、 無水炭酸カリウム （0.30 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （10 mL ) の混合物を 80°Cで 5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を希塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチ ル—へキサン （1 : 4, v/v )溶出部から、 油状物を得た。得られた油状物、 テト ラヒドロフラン （5 m L ) 及びエタノール （5 m L ) の混合物に、 1規定水酸化ナ トリゥム水溶液（5 m L )を加え、室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、 残留物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、析出した固体をろ取し、風乾して 3— [2 —エトキシ一 5— [3- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フヱニル] プロピオン酸の結晶を得た （0.89g、 95%) 。 酢酸ェ チルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 136〜137°C
実施例 34
4- (2—クロロメチルフエノキシメチル）一 5 _メチル一2—フエ二ルォキサゾー ル （1.21 g ) 、 2— (3—ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.60 g ) 、 無水炭酸力 リウム （0.65 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （10 mL ) の混合物を 80°Cで 5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を希塩 酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—へキサン（1： 4， v/v )溶出部から、 油状物を得た。得られた油状物、 テトラヒドロフラン （5 mL ) 及びエタノール （5 mL ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （5 mL ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、 残留物に希塩酸を 加え混合物を酸性とし、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [3- [2- [ (5- メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ Ί ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸の結晶を得た （1.37g、 88%) 。酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プ リズム晶を得た。 融点 104〜； 105°C
実施例 35 }
4一（2—クロロメチルフエノキシメチル）一5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一 ル（0.65 g)、 3-(2—エトキシー 5 -ヒドロキシフエニル）プロピオン酸ェチル（0.46 S )、 無水炭酸カリウム （0.30 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （10 mL ) の混合物を 80°Cで 5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を希塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチ ルーへキサン （1 : 4, v/v ) 溶出部から、 油状物を得た。得られた油状物、 テト ラヒドロフラン （5 mL ) 及びエタノール （5 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナ トリゥム水溶液 (5 mL )を加え、室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、 残留物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、析出した固体をろ取し、風乾して 3- [2 —エトキシ—5— [2- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸の結晶を得た （0.89g、 95%) 。 ァセト ン—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 146〜； L47°C
実施例 36
2- [2- [4- [ (5—メチル一2—フヱニルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ]—3-ピリジル]ァセトニトリル（0.20 g)、テトラヒドロフラン（0.5 m L )及びエタノール （1 mL ) の混合物に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 (1.5 mL ) を加え、 加熱還流しながら 10時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸 (3 mL ) と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、酢酸ェチルーへキサン（1： 1， v/v)溶出部から、 2— [2- [4 - [ (5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] —3-ピリジル]酢酸の結晶を得た （0.08 g、 38%) 。 酢酸ェチルーへキサンから 再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 144〜145°C
実施例 37
2- [3— [4- [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] _2-ピリジル] ァセトニトリル （0.55 g) 、 テトラヒドロフラン （1 mL ) 及びエタノール （4 mL ) の混合物に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (4 mL ) を加え、 加熱還流しながら 12時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸 (8 mL ) と水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [3— [4- [ (5—メチ ル— 2—フエニル— 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] 一 2-ピリジル] 酢酸の結晶を得た （0.35 g、 47%) 。 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶 して無色プリズム晶を得た。 融点 115〜116°C (dec. )
実施例 38
2- [5- [4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] —3-ピリジル] ァセトニトリル （0.66 g) 、 テトラヒドロフラン （1 mL ) 及びエタノール （5 mL ) の混合物に、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5 mL ) を加え、 加熱還流しながら 8時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸 (10 mL ) と水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [5- [4— [ (5—メチ ル一2—フエニル— 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] —3-ピリジル] 酢酸の結晶を得た （0.67 g、 97%) 。 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶 して淡褐色プリズム晶を得た。 融点 139〜140°C
実施例 39
2- [2- [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） メトキシ]ペン ジルォキシ] —1一ナフチル] ァセトニトリル （0.96 g)、 テトラヒドロフラン （5 mL ) 及びエタノール （15 mL ) の混合物に、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (7 mL ) を加え、加熱還流しながら 4.5曰かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸と水 を加え混合物を酸性とし、酢酸ェチルーテトラヒドロフランで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1, v/ V ) 溶出部から、 2— [2— [4- [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ]ー1一ナフチル]酢酸の結晶を得た（0.52 g、 51%)。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 187〜188°C 実施例 40
5_クロロメチル— 2— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ ピリジン （0.91 g) 、 2— (2—ヒドロキシフエニル） 酢酸メチル （0.44 g) およ び Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （20 mL) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油 性、 0.12 g) を水冷下加え、 室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチルーへキサン （1 :4, v/v) 溶出部から、 2— [2- [ [6- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ] —3—ピリジル] メトキシ] フエニル] 酢酸メチルを油状物として得た （0.81 g、 70%) 。
Figure imgf000171_0001
： 2.49 (3H5 s), 3.62 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.02 (2H， s), 5.32 (2H, s), 6.85 (1H, d3 J=8.6 Hz)3 6.92-6.99 (2H, m)， 7.19-7.31 (2H， m)， 7.39 -7.46 (3H, m), 7.65 (1H5 dd, J=8.6, 2.2 Hz), 8.01- 8.06 (2H, m)， 8.21 (1H， d,
Figure imgf000171_0002
実施例 41
2— [2- [ [6— [ (5—メチル一2—フヱニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ] 一 3—ピリジル] メトキシ] フエニル]酢酸メチル （0.81 g) 、 テトラヒドロフラン (4mL)及びメタノール （4mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3.6 mL) を加え、 50Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (3.7m L) と水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [2- [ [6- [ (5—メチ ルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ] 一 3—ピリジル] メトキシ] フエ ニル]酢酸の結晶を得た （0.75 g、 97%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 123〜125°C
実施例 42
[5- (5—メチル—2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ— 3—ピリジル] メタノール （1.50 g) 、 2-(2-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.76 g) 、 トリ フエニルホスフィン（1.44 g)およびテトラヒドロフラン（50 mL)の混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （40%、 2.39 g) を室温で滴下し、 15時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1， v/v) 溶出部から粗結晶を得、 この粗結晶を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラ ン一へキサン （3 : 2, v/v ) 溶出部から 2— [2- [ [5- [ (5—メチルー 2—フ ェニルー 4一才キサゾリル） メトキシ] 一 3—ピリジル] メトキシ] フエニル]酢酸 メチルの結晶を得た （1.24g、 61%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色 プリズム晶を得た。 融点 77〜78°C
実施例 43
2- [2— [ [5— [ (5—メチル一2—フヱニルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] 一 3—ピリジル] メトキシ] フエニル]酢酸メチル （1.05 g) 、 テトラヒドロフラン
(5 mL ) 及ぴメタノール （5 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL ) を加え、 50〜60°Cで 1.5時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (5 mL ) と水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [2— [ [5— [ (5—メ チルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ] —3—ピリジル] メトキシ] フ ェニル]酢酸の結晶を得た （1.00g、 97%) 。 テトラヒドロフラン一へキサンから 再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 207〜208°C
実施例 44
. 4一（4一クロロメチルフエノキシメチル） 一 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一 ル （0.50 g)、 3- (4—ヒドロキシフヱニル） プロピオン酸ェチル （0.31 g )、 無水炭酸カリウム （0.22 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （15 mL ) の混合 物を 90°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン（ 1： 6， v/v)溶出部から、 3- [4- [4一 [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリ ル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]プロピオン酸ェチルの結晶を得た（0.38g、 51%) 。酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 105〜 106°C
実施例 5
3- [4- [4- [ (5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] フエニル] プロピオン酸ェチル （0.30 g) 、 テトラヒドロフラン （2 mL )及びエタノール（2 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（1.3 mL ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸と水を加え、 混 合物を酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3— [4- [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4 —ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸の結晶を得 た （0.25 g 89%) 。 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して無色プリズ ム晶を得た。 融点 177〜； 178°C
実施例 46
3- [2- [4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] — 1—ナフチル] —2—プロペン酸ェチル（1.51 g )、 酸化白金（0. 18 g )、 エタノール （5 mL )及びテトラヒドロフラン （10 mL ) の混合物を、 水素 雰囲気下で室温で終夜かき混ぜた。 触媒をろ過して除き、 ろ液を濃縮して 3— [2 一 [4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ペンジルォキ シ] —1一ナフチル] プロピオン酸ェチルの結晶を得た （1.36g、 90%) 。 アセトン 一へキサンから再結晶して無色針状晶を得た。 融点 86〜87°C
実施例 47
3- [2— [4- [ (5—メチル一2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] —1—ナフチル] プロピオン酸ェチル （1. 16 g ) 、 テトラヒドロフラ ン （5 mL ) 及びエタノール （5 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 （5 mL ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物に希 塩酸を加え混合物を酸性とし、析出した固体をろ取し、風乾して 3— [2— [4- [ (5 —メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリル) メトキシ] ベンジルォキシ] 一 1—ナ フチル] プロピオン酸の結晶を得た （1.03g、 94%) 。 アセトン一へキサンから再 結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 161〜； 162°C .
実施例 48
4- (4—クロロメチルー 3—メトキシフエノキシメチル）一2—フエニル一 5—メ チルォキサゾ一ル（2.08 g )、 2- (2-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル（1.00 g )、 無水炭酸カリウム （1.65 g) および N，N-ジメチルホルムアミド ひ 5 m L ) の混合 物を室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られ た残留物、テトラヒドロフラン（10 mL )及びメタノール（10 mL )の混合物に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（10 mL ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応 混合物を濃縮し、 残留物に希塩酸を加え析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [2 - [3—メトキシ一 4一 [ (2—フエ二ルー 5—メチルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸の結晶を得た （1.36g、 49%) 。 アセトン一へキ サンから再結晶して無色針状晶を得た。 融点 165〜； 166°C
実施例 49
[ 4—メトキシー 3— [ ( 5—メトキシー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メ トキシ]フエニル] メタノール （0.95 g) 、 2- (2-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル (0.50 g ) 、 トリフエニルホスフィン （0.95 g) およびテトラヒドロフラン （15 mL ) の混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （4 0 %、 1.74 s) を室温で滴下し、 終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3, v/v) 溶出部から 油状物を得た。得られた油状物、 テトラヒドロフラン （10 mL ) 及びエタノール (10 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（5 mL ) を加え、 室温で 終夜かき混ぜた。 反応混合物を 1規定塩酸 (5 mL ) で中和し、 酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 , v/v) 溶出部から 2— [2- [4ーメトキシ一 3— [ (5—メチル一2—プェニ ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フヱニル]酢酸を得、 ェ夕ノ —ルーへキサンで再結晶し、無色板状結晶を得た（0.52 g、 37%)。融点 154〜155°C 実施例 50
4一 （4一クロロメチルフエノキシメチル） 一 2— (2—フリル） 一 5—メチルォキ サゾ一ル （1.84 g) 、 2- (2-ヒドロキシフエニル）酢酸メチル （1.00 g) 、 無水炭 酸カリウム （1.66 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （15 mL ) の混合物を室 温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残留 物、 テトラヒドロフラン （10 mL ) 及びメタノール （10 mL ) の混合物に、 1規 定水酸化ナトリゥム水溶液 (10 mL )を加え、室温で 2時間かき混ぜた。反応混合 物を濃縮し、 残留物に希塩酸を加え析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [2- [4 ― [ [2— （2—フリル） 一5—メチルー 4—ォキサゾリル] メトキシ]ベンジルォキ シ] フエニル]酢酸の結晶を得た （2.08g、 82%) 。 アセトン一へキサンから再結 晶して無色プリズム晶を得た。 融点 167〜；68°C
実施例 51
4— (4—クロロメチルフエノキシメチル）一2—フエ二ルチアゾール（1.95 g)、 2- (2-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （1.00 g) 、 無水炭酸カリウム （0.85 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （15 mL ) の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残留物、 テトラヒドロフラン (10 mL ) 及びメタノール （10 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液（10 mL ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希 塩酸を加え析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [2- [4- [ (2—フエニル一 4— チアゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸の結晶を得た （0.76g、 29%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 115~ 116°C
実施例 52
4- (4一クロロメチルフエノキシメチル）一 5—メチル一2—フエ二ルチアゾ一ル (2.13 g) 、 2- (2-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （1.00 g) 、 無水炭酸力リウ ム （1.65 g) および N，N-ジメチルホルムアミド （15 mL ) の混合物を室温で終夜 かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸工チルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残留物、 テト ラヒドロフラン （10 m L ) 及びメ夕ノール （10 m L ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕 ナトリゥム水溶液 (10 mL ) を加え、室温で 2時間かき混ぜだ。反応混合物を濃縮 し、 残留物に希塩酸を加え析出した固体をろ取し、 風乾して 2_ [2— [4- [ (5 —メチルー 2—フエニル一 4—チアゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸の結晶を得た （1.19g、 44%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プ リズム晶を得た。 融点 122〜； 123°C
実施例 53
4- (2—クロロメチルフエノキシメチル）一 5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （8.37 g )、 2- (3—ヒドロキシフヱニル） 酢酸 (2.02 g ) 、 無水炭酸力リウ ム （7.39 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （30 mL ) の混合物を室温で終夜 かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 9， v/v )溶 出部から、 2— [3- [4- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキ シ] ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸 4— [ (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキ サゾリル） メトキシ] ベンジルの結晶を得た （8.37g、 89%) 。 ァセ小ン一へキサ ンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 90〜91°C
実施例 54
2— [4— [ (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキサゾリル)メトキシ]ベンジルォキ シ]— 1—ナフトアルデヒド （5.48 g )、 ホスホノ酢酸トリェチル （2.98g) と Ν,Ν- ジメチルホルムアミド （50 m l ) の混合物に水素化ナトリウム （0.51g) を氷冷下 で加えた。反応混合物を室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を水水に注ぎ、 析出 した固体をろ取し、 風乾して 3— (2— (4- ( (5—メチル一2—フエニル一 4—ォ キサゾリル) メトキシ）ベンジロキシ) 一 1—ナフチル) 一 2—プロペン酸ェチルの 結晶を得た （5.54g、 88%) 。 酢酸ェチル—へキサンで再結晶することで無色プリ ズム晶を得た。 融点 73〜74°C
実施例 55
4- (2—クロロメチルフエノキシメチル) —5—メチル—2—フエ二ルォキサゾー ル （1.04 g )、 2- (2—ヒドロキシフエニル） 酢酸メチル （0.50 g ) および Ν,Ν- ジメチルホルムアミド （30 mL ) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、.0. 13 g ) を氷冷下加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機 層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルー へキサン （1 : 6， v/v) 溶出部から、 2— [2- [2- [ (5—メチル _2—フエ二 ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸メチルを油状 物として得た （0.71 g、 53%)。
¾ - NMR(CDC13) ： 2.40 (3H， s)， 3.63 (3H, s), 3.70 (2H, s)， 5.06 (2H, s)， 5.16 (2H, s)， 6.86-7.34 (7H, m), 7.42-7.49 (4H， m), 7.98-8.03 (2H, m)。
実施例 56
2- [2- [2- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] フエニル]酢酸メチル （0.71 g) 、 テトラヒドロフラン （3.0 mL) 及びメタノール （3.0mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3.2m L) を加え、 50°Cで 1.5時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (3.2 mL) と 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— [2- [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキ サゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸の結晶を得た （0.62 g、 90%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 145〜 146°C
実施例 57
4— [2— (4—クロロメチルフエノキシ） ェチル ]_5—メチルー 2—フエ二ルォキ サゾ一ル.（0.85 g)、 2- (2—ヒドロキシフエニル） 酢酸メチル （0.40 g) 、 お よび Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （30mL) の混合物に水素ィ匕ナトリウム （60%、 油性、 0.11 g)を氷冷下加え、室温で 15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチル一へキサン （1 : 6, v/v) 溶出部から、 2— [2— [4— [2— （5—メチル —2—フエニル一 4—ォキサゾリル）エトキシ]ベンジルォキシ] フエニル]酢酸メ チルを油状物として得た （0.57 g、 57%) 。
¾-腿 (CDCl3)d ： 2.38 (3H， s), 2.99 (2H， t， J=6.6Hz), 3.62 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.25 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.99 (2H， s)， 6.87-6.96 (4H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.40-7.48 (3H， m), 7.93-8.00 (2H, m)。
実施例 58
2— [2— [4- [2— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） エトキシ] ベンジルォキシ] フヱニル]酢酸メチル （0.57 g) 、 テトラヒドロフラン （3.0m L)及びメタノール（3.0 mL)の混合物に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（2.4 mL) を加え、 50°Cで 1.5時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (2.4mL) と水を加え、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [2— [4— [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）エトキシ]ベンジルォキシ] フエニル]酢酸の結 晶を得た （0.51 g、 96%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム 晶を得た。 融点 141〜142°C
実施例 59
t -ブチル 4— (ヒドロキシメチル）フエニル [(5—メチル一2—フエニル一 4—ォ キサゾリル）メチル] 力ルバメート （1.0 g ) 、 トリェチルァミン （1.01 g) 、 酢 酸ェチル（50 mL ) の混合物に、 メタンスルホニルクロリド （1.15 g) を 0°Cで加 えた。 反応混合物を室温で 20時間かき混ぜた後に、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重 層水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して淡黄色 結晶を得た。 得られた結晶、 2-(2-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.55 g)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （30 mL )の混合物に水素化ナトリゥム〈60%、油性、 0.14 g>を 0°Cで加えた。反応混合物を室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン（1 : 3. , • v/v)溶出部から、 2— [2— [4一 [ ( t—ブトキシカルボニル） [ (5—メチル 一 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル) メチル] ァミノ] ベンジルォキシ] フエニル] 酢酸メチルの結晶を得た （0.82 g、 60%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 85〜86°C
実施例 60
2- [2- [4- [ ( t一ブトキシカルボニル） [ (5—メチル一2—フエニル一 4 ーォキサゾリル） メチル] ァミノ]ベンジルォキシ] フエニル]酢酸メチル （0.30 g ) 、 テトラヒドロフラン （l. O mL ) 及びメタノール （l. O mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (l. O mL ) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反 応混合物に 1規定塩酸 (l . O mL ) と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して 2— [2- [4一 [ ( t 一ブトキシカルボニル） [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メチル] ァミノ] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸を無色アモルファスとして得た （0.19 g、 66%) 。
¾- NMR(CDC13)5： 1.41 (9H, s), 2.38 (3H， s), 3.57 (2H， s), 4.70 (2H， s), 5.09 (2H, s), 6.98-7.26 (8H, m), 7.40-7.42 (3H3 m), 7.90-8.00 (2H, m)。
元素分析値： C31H32N206として
計算値、 C： 70.44、 H： 6.10、 N： 5.30。
実測値、 C： 70.22、 H： 6.24、 N ·· 5.06。
実施例 61
4— (クロロメチル） 一2— [ (5—メチルー 2_フエニル一 4—ォキサゾリル） メ トキシ]ピリジン（0.472 g)、 2— （3—ヒドロキシフヱニル）酢酸メチル（0.249 g) 、 無水炭酸カリウム （0.415 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （10 mL) の混合物を 60°Cで 3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン (1 :2， v/v)溶出部から、 2— [3- [2- [ (5—メチル一2—フエニル— 4一才 キサゾリル） メトキシ] —4—ピリジルメトキシ] フエニル] 酢酸メチルを無色油 状物として得た （0.597g、 90%) o
醒 (CDC13)0"： 2.47 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.68 (3H, s), 5.02 (2H， s)， 5.31 (2H， s)， 6.79-6.84 (4H, m)， 6.94 (1H， d, J=5.2 Hz), 7.23 (1H, ΐ, J=8.0 Hz), 7.39-7.45 (3H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 8.16 (1H， d, J=5.2 Hz)。
実施例 62
2— [3- [2- [ (5—メチルー 2—フヱニル一 4一才キサゾリル） メトキシ] —4 —ピリジルメトキシ]フエニル]酢酸メチル（0.596 g)、テトラヒドロフラン（6.0 m L )及びメタノ一ル（6.0 m L )の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（3.0 mL) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （3.0 mL) と 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮して 2— [3— [2- [ (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキ サゾリル） メトキシ] —4—ピリジルメトキシ] フエニル] 酢酸の結晶を得、 エタ ノール一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た （0.566 g、 98%) 。 融点 148〜149°C。 実施例 63
2- (クロロメチル） 一6— [ (5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メ トキシ] ピリジン （0.96 g) 、 2- (3—ヒドロキシフエニル） 酢酸メチル （0.50 g) 、 無水炭酸カリウム （0.52 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （15 mL) の混合物を 80°Cで 5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得ら れた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル一へキサン (1 : 1， v/v) 溶出部から、 2— [3— [5— [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォ キサゾリル） メトキシ] —2—ピリジルメトキシ] フエニル]酢酸メチルを無色油 状物として得た （1.17g、 87%) 。
Figure imgf000180_0001
： 2.50 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.32 (2H, s)， 6.70-6.80 (1H, m), 6.84-6.98 (3H, m)， 7.04-7.12 (1H, m), 7.17-7.32 (1H， m)5 7.36-7.48 (3H， m), 7.52-7.65 (1H, m), 7.96-8.10 (2H, m)。
実施例 64
2— [3- [[6- [ (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） メトキシ] 一 2 一ピリジル]メトキシ] フエニル]酢酸メチル（1.10 g)、 テトラヒドロフラン （5 mL)及びメタノール（5 mL)の混合物に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (5.0 mL) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、 残留物に水と希塩 酸を加えて酸性にし、 析出した固体をろ取し、 風乾して 2— [3- [[6— [ (5—メ チル一 2—フェニル—4—ォキサゾリル)メトキシ] —2—ピリジル]メトキシ] フエ ニル] 酢酸の結晶を得た （0.85g、 80%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して 無色プリズム晶を得た。 融点 97〜98°C。
実施例 65
4- (4一クロロメチルフエノキシメチル）一 5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （1.19 g) ヽ 3— （2—エトキシ一 4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ェチル (0.76 g) 、 無水炭酸カリウム （0.44 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （30 mL)の混合物を 90°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへ キサン （1 : 6， v/v ) 溶出部から、 3— [2—エトキシー 4一 [4- [ (5—メチル —2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル] プロピ オン酸ェチルの結晶を得た （1.35g、 82%) 。酢酸ェチル—へキサンから再結晶して 無色プリズム晶を得た。 融点 64〜65°C
実施例 66
3— [2—エトキシー 4一 [4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸ェチル （1.20 g) 、 テトラ ヒドロフラン （5 mL ) 及びエタノール （5 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナト リウム水溶液 (5.0 mL ) を力□え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定 塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3— [2—エトキシ一 4— [4 ― [ (5—メチル一2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロビオン酸の結晶を得た （1.09g、 97%) 。 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 135〜136°C
実施例 67
4一 （4—クロロメチルフエノキシメチル）一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （1.73 g ) 、 3— （4一メルカプトフエニル） プロピオン酸 （1.00 g ) 、 トリエ チルァミン （1.22 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （20 mL ) の混合物を室 温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で酸性にし、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3 - [4- [ [4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジル]スルファニル] フエニル] プロピオン酸の結晶を得た。酢酸ェチルから再結 晶して無色プリズム晶を得た （1.85 g、 73%) 。 融点 157〜158°C
実施例 68
4- (3—クロロメチルフエノキシメチル）一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾー ル （0.89 g) 、 2- (4-ヒドロキシフヱニル)酢酸メチル （0.50 g) 、 無水炭酸カリ ゥム （0.49 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （15 mL ) の混合物を室温で 3 時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を希塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4， v/v) 溶出部から、 無色結晶を得た。 得られた結晶、 テトラヒドロフラン （6 m L ) 及びメ夕ノール （6 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (6 m L ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に希塩酸を加え混合物を酸性と し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮して 2— [4- [3- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル） メトキシ]ベンジルォキシ] フヱニル]酢酸の結晶を得た （1.13 g、 93%)。 アセトン一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 179〜180°C 実施例 69
4— (2—クロロメチルフエノキシメチル）一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル （0.98 g)、 2 - (4-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.51 g) 、 無水炭酸カリ ゥム （0.52 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （10 mL ) の混合物を室温で 3 時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を希塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から、 油状物を得た。 得られた油状物、 テトラヒドロフラン （6 m L ) 及びメタノール （6 mL ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (6 m L ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に希塩酸を加え混合物を酸性と し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮して 2— [4- [2— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4_ォキサゾリ ル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル]酢酸の結晶を得た （1.00 g、 76%)。 アセトン一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 173〜； 174°C 実施例 70
4- (3—クロロメチルフエノキシメチル） 一5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一 ル （0.78 g)、 3- (2—エトキシー 4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸ェチル (0.50 g ) 、 無水炭酸カリウム （0.29 g) および N，N -ジメチルホルムアミド （20 mL )の混合物を 90°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へ キサン （1 : 6, v/v) 溶出部から、 3— [2—エトキシ— 4一 [3- [ (5—メチル _2—フエニル— 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル] プロピ オン酸ェチルを無色油状物として得た （0.94g、 87%)。
¾-證 (CDC13)(J： 1.23 (3H, t, J=7.0Hz)5 1.40 (3H5 t, J=7.0Hz)， 2.43 (3H, s), 2.52-2.60 (2H， m), 2.82-2.91 (2H, m)5 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.11 (2H, q， J=7.0Hz)3 5.01 (4H， s), 6.41-6.49 (2H, m), 6.94-7.11 (4H, m), 7.26-7.47 (4H5 m)， 7.98-8.04 (2H3 m)0
実施例 71
3- [2—エトキシ— 4— [3- [ (5—メチルー 2—フエニル _4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸ェチル （0.94 g) 、 テトラ ヒドロフラン （4mL) 及びェ夕ノ一ル （4mL) の混合物に、 1規定水酸化ナト リウム水溶液 （3.6 mL) を加え、 50°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定 塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3— [2—エトキシ一 4— [3— [ (5—メチル—2—フヱニルー 4—ォキサゾリル) メトキシ] ベンジルォキシ] フ ェニル] プロピオン酸の結晶を得た （0.75 g、 85%) 。 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 122〜123°C
実施例 72
4- (2—クロロメチルフエノキシメチル) —5—メチル—2—フエ二ルォキサゾー ル （0.50 g)ヽ 3— (2—エトキシー 4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ェチル
(0.31 g) 、 無水炭酸カリウム （0.18 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （10 mL)の混合物を 90°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへ キサン （1 : 6， v/v) 溶出部から、 3— [2—エトキシ— 4— [2- [ (5—メチル —2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ] フエニル] プロピ オン酸ェチルを無色油状物として得た （0.62 g、 93%) o
- NMR(CDCl3)d： 1.23 (3H, t, J=7.0Hz)， 1.37 (2H, t, J=7.0Hz)， 2.38 (3H, s), 2.51-2.59 (2H, m)， 2.80-2.88 (2H， m)3 3.96 (2H3 q， J=7.0 Hz), 4.11 (2H, q3 J=7.0Hz), 5.07 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.42-6.50 (2H5 m)， 6.96-7.09 (3H, m), 7.26-7.48 (5H3 m)， 7.97-8.02 (2H, m)。
実施例 73 リ
3- [2—エトキシ一 4一 [2- [ (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フエニル] プロピオン酸ェチル （0.62 g) 、 テトラ ヒドロフラン （3mL) 及ぴェタノ一ル （3mL) の混合物に、 1規定水酸化ナト リウム水溶液 (2.4mL) を加え、 50°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定 塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3— [2—エトキシー 4_ [2— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] フ ェニル] プロピオン酸の結晶を得た （0.50 g、 85%) 。 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 112〜113°C
実施例 74
[5- [ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ] —3—ピリジ ル] メタノール （1.20 g)、 塩化チォニル （0.6 mL) 、 テトラヒドロフラン （20 mL)およびトルエン（20 mL)の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。析出する結 晶をろ収し、 ジイソプロピルェ一テルで洗浄し、 粗結晶を得た。 得られた結晶、 2 一（4ーヒドロキシフエニル）酢酸メチル（0.70 g)、無水炭酸カリウム （0.92 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （20 mL) の混合物を 80°Cで終夜かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1, v/v)溶出部から、 2— [4 一 [5- [ (5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ] 一 3—ピリジ ルメトキシ] フエニル]酢酸メチルを淡黄色油状物として得た （1.52g、 84%) o - NMR(CDCl3)d" ： 2.45 (3H, s), 3.57 (2H5 s), 3.69 (3H, s)， 5.06 (2H， s), 5.07 (2H, s), 6.86-6.98 (2H， m), 7.14-7.26 (2H， m), 7.40-7.54 (4H, m), 7.96-8.08 (2H, m)， 8.30 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.39 (1H， d， J=3.0 Hz)。
実施例 75
2— [4— [5- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] 一 3 一ピリジルメトキシ] フヱニル]酢酸メチル （1.50g) 、 テトラヒドロフラン （6 mL ) 及ぴメ夕ノール （6 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (6 mL ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に希塩酸を加え混合物を酸性 とし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濃縮して 2— [4- [5— [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾ リル）メトキシ] 一 3—ピリジルメトキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た（1.36 g 94%)。アセトン一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点 141〜142°C 実施例 76
2— [5— [3— [(5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジル ォキシ ]—3—ピリジル]ァセトニトリル (2.90 g )、 4規定水酸化ナトリゥム水溶液 (15 mL )およびエタノール (15 m L)の混合物を 4時間加熱還流した。反応混合物 に水を加え、 1規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して 2— [5— [3— [ (5—メチル一2— フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]— 3—ピリジル]酢酸の結 晶 (2.58 g、 85% )を得た。 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して無色プ リズム晶を得た。 融点 158〜159°C；。
実施例 77
[5— ( 5—メチル一2—フ ニル一 4—ォキサゾリルメトキシ）一 3—ピリジル]メ夕 ノール（1.50 )、 塩化チォニル （0.80 m L) およびトルエン （30 m L) の混合物を室 温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮して得られた結晶をィソプロピルェ一テ ルを用いてろ取した。 この結晶、 2— (3—ヒドロキシフエニル）酢酸メチル （0.70 g) 、 無水炭酸カリウム （1.35 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （20 mL ) の混合物を 50°Cで 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサ ン （2 : 1， v/v) 溶出部から、 2— [3- [5- [ (5—メチルー 2—フエニル一 4 ーォキサゾリル） メトキシ] 一 3—ピリジルメトキシ] フエニル] 酢酸メチルを無 色油状物として得た （1.40g、 75%) 。
Figure imgf000185_0001
： 2.45 (3H， s)， 3.60 (2H5 s), 3.69 (3H， s), 5.06 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.82-6.94 (3H, m)， 7.18-7.32 (2H, m), 7.38-7.50 (4H5 m)， 7.96-8.08 (2H, m), 8.26-8.32 (1H5 m)， 8.36-8.42 (1H5 m)。
実施例 78
2— [3- [5— [ (5—メチルー 2—フヱニル _4—ォキサゾリル） メトキシ] 一 3 一ピリジルメトキシ] フエニル]酢酸メチル （1.35 g) 、 テトラヒドロフラン （6 mL) 及ぴメ夕ノール （6mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （6 mL) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、 残留物に水と希塩 酸を加えて酸性にし、 析出した固体をろ取して 2— [3- [5- [ (5—メチル一2— フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ] 一 3—ピリジルメトキシ] フエニル]酢酸 の結晶を得た （1.25 g、 95%) 。 アセトン一へキサンから再結晶して無色プリズ ム晶を得た。 融点 143〜：44°C。
実施例 79
3- (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ） ー5—イソォキサゾ リルメタノール（0.859 g)、 2-(2-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル（0.499 g)、 トリフエニルホスフィン （0.944 g) およびテトラヒドロフラン （15 mL) の混合 物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （40%、 1.74 g) を室温で滴下 し、 15時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :2， v/v) 溶出部から、 2— [2 — [3— (5—メチルー 2_フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）一5—イソォキサゾ リルメトキシ]フエニル]酢酸メチルを油状物として得た。この油状物をメタノール ーテトラヒドロフラン （1 : 1, 0 mL) に溶解し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶 液 （10 mL) を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 1規定 塩酸 (10 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して 2— [2— [3— (5—メチルー 2—フエニル一 4一ォキサゾリルメトキシ）ー5—イソォキサゾリルメトキシ]フエニル]酢酸の結晶 を得た。 エタノール一へキサンから再結晶して無色針状晶 （0.651 g, 52%) を得 た。 融点 152〜153°C。
実施例 80
5—クロロメチル一 3— （5—メチルー 2—フエニル一4—ォキサゾリルメトキシ） ィソォキサゾ一ル（457111 )、2-(3-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル（249 mg)、 無水炭酸カリウム（415 mg)および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （10 mL)の混合 物を 60°Cで 3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへキサン（1:1, v/v)溶出部から、 2— [3— [3— (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ トキシ） 一5—イソォキサゾリルメトキシ]フエニル]酢酸メチルを無色油状物とし て得た (604 mg, 93%) 。
¾- R(CDCl3)0" ： 2.47 (3H， s)， 3.60 (2H, s)， 3.69 (3H, s)， 5.04 (2H, s), 5.20 (2H, s)， 6.01 (IE, s)， 6.80-6.93 (3H， m)， 7.25 (1H， t， J=8 Hz)， 7.40-7.47 (3H， m)， 7.97-8.06 (2H， m)。
実施例 81
2— [3— [3— （5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ） 一5—イソ ォキサゾリルメトキシ]フエニル]酢酸メチル （604 mg) をメタノール一テトラヒ ドロフラン （1 : 1， 12 mL) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3mL) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 1規定塩酸（3mL) を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮して 2— [3— [3— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル メトキシ） 一 5—イソォキサゾリルメトキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た。 ェ夕ノ —ルーへキサンから再結晶して無色針状晶 （522 mg, 89%) を得た。 融点 128〜 129。C。
実施例 82
4一（4—クロロメチルフエノキシメチル） 一5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一 ル（0.82 g)、 2—（2—ヒドロキシ一 5—プロピル）フエニル酢酸メチル（0.50 g)、 および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（30 mL)の混合物に、水素化ナトリウム（60%、 油性、 0.12 g) を氷冷下で加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 5, v/v) 溶出部から、 2— [2— [4— [ (5 —メチル— 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] —5—プ 口ピルフエニル]酢酸メチルを無色油状物として得た （0.70g、 60%) 。
-腿 (CDC13) δ: 0.93 (3H， t， 3=1.2 Hz), 1.51-1.67 (2H， m), 2.44 (3H3 s), 2.51 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.62 (3H， s)， 3.63 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=8.0 Hz)， 6.99-7.06 (4H, m), 7.31-7.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42-7.46 (3H， m), 7.99-8.05 (2H, m)。
実施例 83
2— 一 [4-[ (5—メチル _2—フエニル一 4一才キサゾリル） メトキシ]ベンジ ルォキシ] 一 5—プロピルフエニル]酢酸メチル （0.70 g) 、 テトラヒドロフラン (3 mL) 及びメタノール （3 mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL)を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸と水を加え、 混合物を酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— [4-[ (5—メチル一2—フエ二ルー 4 —ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] —5—プロピルフエニル]酢酸の結 晶を得た （0.60 g、 91%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム 晶を得た。 融点 116〜； 117°C。
実施例 84
[4- [ (2—フヱニルー 5—プロピル一 4ーォキサゾリル） メトキシ] フエニル] メタノール （0.50 g) 、 2-(2-ヒドロキシフヱニル)酢酸メチル （0.30 g) 、 トリ フエニルホスフィン（0.60 g)およびテトラヒドロフラン（30 mL)の混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （40%、 1.00 g) を室温で滴下し、 15 時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :4, V /v)溶出部から、 2— [2— [4-[ (2—フエニル— 5—プロピル一 4—ォキサゾ 'リル） メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸メチルを油状物として得た（0.40 g、 56%) 。
¾-NMR (CDC13) 0.99 (3H, t, J=7.4Hz)31.63-1.80 (2H, m), 2.76 (2H， t, J=7.2 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (2H3 s)， 5.00 (2H, s), 5.02 (2H, s)， 6.89-7.05 (4H, m), 7.18-7.48 (7H, m), 8.00-8.05 (2H5 m)。
実施例 85
2— [2— [4— [ (2—フエ二ルー 5_プロピル一 4一才キサゾリル） メトキシ] ベン ジルォキシ] フヱニル]酢酸メチル （0.40 g：)、 テトラヒドロフラン （2mL) 及 びエタノール （2 mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1.7 mL) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸と水を加え、 混合物を 酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— [4— [ (2—フエ二ルー 5—プロピル一 4—ォキサ ゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た（0.30 g、77%)。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 129〜130°C 実施例 86
[4— [ (2—フヱニルー 5—プロピル一 4—ォキサゾリル） メトキシ] フエニル] メ夕ノール （0.50 g) 、 2- (3-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.30 g) 、 トリ フエニルホスフィン（0.60 g)およぴテトラヒドロフラン（30 mL)の混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （40%、 1.00 g) を室温で滴下し、 15時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 2規定水酸化ナトリゥム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4, v/v) 溶出部から、 2— [3— [[4-[ (2—フヱニル一 5—プロピル— 4—ォキサゾ リル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸メチルを油状物として得た（0.44 g、 62%) 。
¾-NMR (CDC13) δ: 0.99 (3Η, t， J=7.2Hz)， 1.63-1.82 (2H, m), 2.57 (2H3 t, J=7.4 Hz), 3.60 (2H， s), 3.69 (3H, s), 4.98 (2H, s)3 5.00 (2H, s)， 6.85-6.91 (3H, m), 7.21-7.06 (2H, m)， 7.20-7.48 (6H, m), 7.99-8.06 (2H， m)。
実施例 87
2— [3— [4— [ (2—フエ二ルー 5—プロピル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] フエニル]酢酸メチル （0.44 ：)、 テトラヒドロフラン （2mL) 及 びエタノール （2mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2mL) を 加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸と水を加え、 混合物を酸 性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥ で乾燥し、 濃縮して 2— [3— [4一 [ (2—フエ二ルー 5—プロピル一 4—ォキサ ゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た（0.35 g、81%)。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 115〜116°C。 実施例 88
2— [2— [[6— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾ、リル）メトキシ]一 3—ピ リジル]メトキシ]— 3_ピリジル]ァセトニトリル （1.70 g) 、 エタノール （10 m L)の混合物に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、 17時間加熱還 流した。反応混合物に 1規定塩酸 (20 mL) と水を加え酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して 2- [2— [[6 — [(5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]一 3—ピリジル]メトキ シ]一 3—ピリジル]酢酸の結晶を得た （1.60 g、 90%) 。 酢酸ェチルから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 147〜148°C。
実施例 89
4-クロロメチル一 2— [[2—（2-フリル）— 5—メチル一4—ォキサゾリル]メトキ シ]ピリジン （457 mg) 、 3—ヒドロキシフエニル酢酸メチル (249 m ：)、 炭酸力 ： リウム（415 mg)および N，N -ジメチルホルムアミド （10 mL)の混合物を 60°Gで 4時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1， v/v)溶出部 から、 3— [2— [[2— (2—フリル）— 5—メチルー 4ーォキサゾリル]メトキシ]— 4—ピ リジル]メトキシ]フェニル酢酸メチルを無色油状物 (524 m g， 80%)として得た。 ¾ -赚 (CDC13) δ: 2.46 (3Η, s)， 3.59 (2H, br s)， 3.68(3H, s)， 5.02(2H, s), 5.29(2H, s), 6.51(1H, dd3 J=3.6, 1.8Hz)56.79-6.96(5H3 m), 6.98(1H, dd, J=3.6, 0.8 Hz), 7.19-7.27(1H5 m), 7.53(1H, dd, J=1.85 0.6 Hz), 8.15(1H， dd, J=5.25 0.6 Hz)。
実施例 90
3— [2— [[2— (2—フリル）ー5—メチルー 4—ォキサゾリル]メトキシ]— 4—ピリ ジル]メトキシ]フエニル酢酸メチル （521 mg) のテトラヒドロフラン一メタノ一 ル（1： 1、 12 mL)溶液に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（3 mL) を室温で滴下 し、 1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 1規定塩酸 (3mL) で中和後、 酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮して 3— [2— [[2—（2—フリル）一 5—メチル一4一ォキサゾリル]メトキシ] —4一ピリジル]メトキシ]フエニル酢酸の結晶を得た。 ェ夕ノ一ルーへキサンから 再結晶して無色針状晶 （473 mg, 94%) を得た。 融点 136〜137°C。
実施例 91
2— [2— [3—メトキシ一 4— [(2—フエニル一 5—メチル一4—ォキサゾリル）メト キシ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]ァセトニトリル（350 mg)、 エタノール（5 mL)、 4規定水酸化カリウム水溶液 (5mL) の混合物を 4時間加熱還流した。 反応混合物に水を加え、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して 2— [2— [3—メトキ シー4_ [(2—フエ二ルー 5—メチル一4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ] —3—ピリジル]酢酸の結晶を得た （236 mg、 65%) 。 酢酸ェチルーへキサンから 再結晶した。 無色プリズム晶。 融点 145〜146°C。
実施例 92
2— [2— [4— [[2— (2—フリル）一 5-メチルー 4一才キサゾリル]メトキシ]ベンジ ： ルォキシ]— 3—ピリジル]ァセトニトリル （0.60 g)、 2—メトキシエタノール (2 mL)の混合物に、 4規定水酸ィ匕カリウム水溶液 (2mL) を加え、 4時間加熱還流 した。 反応混合物に 1規定塩酸 (8mL) と水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— [4— [[2— (2—フリル）一 5—メチルー 4—ォキサゾリル]メトキシ]ベンジルォキシ]—3 一ピリジル]酢酸の結晶を得た （0.40 g、 63%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結 晶して無色プリズム晶を得た。 融点 151〜152°C：。
実施例 93
2— [2— [4— [(5—メチル—2—フエニル— 4一チアゾリル）メトキシ]ベンジルォ キシ]—3—ピリジル]ァセトニトリル（0.94 g)、 2—メトキシエタノール（8mL) の混合物に、 4規定水酸化カリウム水溶液 (4mL) を加え、 5時間加熱還流した。 反応混合物に 1規定塩酸 (16 mL) と水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られる残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 アセトン一へキサン （1 : 2， v/v) 溶出部から、 2— [2_ [4— [(5—メチル一2—フエ二ルー 4一チアゾリル)メトキシ] ベンジルォキシ]—3—ピリジル]酢酸の結晶を得た （0.58 g、 59%) 。 酢酸ェチル —へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 128〜129°C。
実施例 94 ,
[4- [(E)— 2— (5—メチル—2—フヱニルー 4—ォキサゾリル） ェテニル] フ ヱニル]メタノール（0.50 g)、2-(2-ヒドロキシフヱニル)酢酸メチル（0.27 g )、 トリフエニルホスフィン （0.63 g) およびテトラヒドロフラン （30 mL ) の混合 物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （4 0 %、 1.04 g) を室温で滴 下し、 15時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 2規定水酸化ナト リゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへキサン（.1： 6, v/v) 溶出部から、 2— [2— [4— [(E)— 2— (5—メチル一2—フエニル _ 4 —ォキサゾリル） ェテニル]ベンジルォキシ] フヱニル]酢酸メチルを淡黄色油状 物として得た （0.46 g、 66%)。
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.50 (3Η, s), 3.65 (3H, s)， 3.70 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.87-6.95 (3H， m)， 7.20-7.53 ( 11H, m), 8.04-8.10 ( 1H， m)。
実施例 95
2— [2— [4- [(E)— 2— （5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェテニ ル] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸メチル （0.44 g ) 、 テトラヒドロフラン （2 mL ) 及びエタノール （2 mL ) の混^ /に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL ) を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸と水を加え、 ' 混合物を酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— [4- [(E)— 2— （5—メチル一2—フ ェニルー 4一ォキサゾリル） ェテニル] ベンジルォキシ] フエニル]酢酸の結晶を 得た （0.31 g、 72%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶 を得た。 融点 189〜； 190°C。
実施例 96 [4- [2—（5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェチル] フエニル]メタ ノール （0.60 g) 、 2-(2-ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.35 g)、 トリフヱ ニルホスフィン （0.79 g) およびテトラヒドロフラン （50 mL ) の混合物に、 ァ ゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （4 0 %、 1.39 g) を室温で滴下し、 15 時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 2規定水酸化ナトリウム水 溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 6， V /v)溶出部から、 2- [2- [4- [2— (5—メチル一2—フエニル— 4—ォキサゾリル） ェチル]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸メチルを無色油状物として得た（0.54 g、 58%) 。
¾-NMR (CDC13) δ : 2.06 (3Η, s), 2.73-2.81 (2Η， m) , 2.94-3.02 (2Η, m)， 3.63 (3H， s)， 3.68 (2H， s), 5.06 (2H, s)， 6.89-6.97 (2H, m), 7.15- 7.45 (9H, m),
Figure imgf000193_0001
実施例 97
2- [2- [4- [2—（5—メチルー 2—フ: tニル _4—ォキサゾリル）ェチル] ベンジ ルォキシ]フエニル]酢酸メチル （0.54 g：)、 テトラヒドロフラン （3 mL)及びェ 夕ノール（3 mL )の混合物に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (3 mL )を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸と水を加え、'混合物を酸性に し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で.乾燥し、 濃縮して 2— [2_ [4— [2— (5—メチル一2—フエ二ルー 4_ォキサゾリ ル)ェチル]ベンジルォキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た （0.40 g、 78%) 。 酢酸 ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 130〜131°C。
実施例 98
4- [2— (4—クロロメチル一 2—ォキサゾリノレ）ェチル]—5—メチルー 2—フエ二 ルォキサゾ一ル（0.50 g)、 2_(2—ヒドロキシフエニル)酢酸メチル（0.25 g )、 および NJ-ジメチルホルムアミド（20 mL )の混合物に、水素化ナトリウム（60%、 油性、 0.07 g) を氷冷下で加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—へキサン（1 : 2, v/v) 溶出部から、 2— [2— [ [2- [2- (5—メチル—2—フエニル— 4—ォキサゾリル） ェチル] —4—ォキサゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸メチルを無色油状物として 得た (0.43g、 66%)
- NMR (CDC13) δ : 2.27 (3Η, s) , 2.93-3.01 (2H, m)， 3.11-3.20 (2H3 m)5 3.66 (5H, s)， 5.01 (2H, d, J=1.2 Hz)5 6.91-6.99 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.40-7.46 (3H， m)， 7.59 ( 1H， t， J=1.2 Hz), 7.94-8.00 (2H， m)。
実施例 99
2— [2— [ [2— [2— (5—メチルー 2—フヱニル— 4—ォキサゾリル）ェチル] 一 4 ーォキサゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸メチル （0.44 g) 、 テトラヒドロフラ ン （2 mL ) 及びメタノール （2 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 （2 mL ) を加え、 5.0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸と水を加 え、 混合物を酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— [ [2- [2- (5—メチル一2—フ ェニルー 4—ォキサゾリル）ェチル] —4—ォキサゾリル]メトキシ〗フエニル]酢酸 の結晶を得た （0.34 g、 81%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリ ズム晶を得た。 融点 109〜：10°C。
実施例 100
4— [2— (4—クロロメチル一 2—ォキサゾリル）ェチル] 一 5—メチル一2—フエ二 ルォキサゾ一ル （0.50 g) 、 2— (3—ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.25 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（20 mL )の混合物に、水素化ナトリウム（60%、 油性、 0.07 g) を氷冷下で加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 2, v/v) 溶出部から、 2— [3— [ [2- [2- (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） ェチル] 一 4—ォキサゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸メチルを無色油状物として 得た （0.35g、 54%)
¾-NMR (CDCI3) δ : 2.27 (3H， s) , Ζ.94-3.02 (2Η, m), 3.12-3.21 (2Η， m), 3.60 (2H， s), 3.69 (3H, s)， 4.97 (2H， s), 6.87-6.91 (3H， m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.39-7.46 (3H， m), 7.60 (1H, s)， 7.94-8.00 (2H， m)。
実施例 101
2— [3— [ [2— [2— （5—メチル _2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）ェチル] 一 4 —ォキサゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸メチル （0.34 g) 、 テトラヒドロフラ ン （2mL) 及びメタノール （2mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 （2mL) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸と水を加 え、 混合物を酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [3— [ [2— [2— (5—メチル一2—フ ェニル—4ーォキサゾリル）ェチル] —4—ォキサゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸 の結晶を得た （0.26 g、 79%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリ ズム晶を得た。 融点 127〜； 128°C。
実施例 102
4- [2— (4—クロロメチル—2—チアゾ'リル）ェチル]—5—メチル—2—フエニル ォキサゾール （0.64 g) 、 2— (2—ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.30 g) お よび Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（20 mL)の混合物に、水素化ナトリゥム（60%、 油性、 0.09 g) を氷冷下で加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1:3, v/v) 溶出部から、 2— [2— [ [2-[2- (5—メチル一2—フエニル一 4一才キサゾリル） ェチル] 一 4—チアゾリル]メトキシ]フエニル] 酢酸メチルを無色油状物として得 た （0.49g、 60%) 。
-NMR (CDC13) δ: 2.22 (3H， s)， 2.99 (2Η, t, J=7.2 Hz), 3.40 (2H, t， J=7.2 Hz), 3.66 (3H, s)， 3.71 (2H, s), 5.22 (2H, d, J=1.2 Hz), 6.90-6.99 (2H, m)， 7.19-7.30 (3H, m)， 7.41-7.46 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m)。
実施例 103
2-[2- [ [2— [2— （5—メチルー 2—フヱニル— 4一才キサゾリル）ェチル] -4 —チアゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸メチル （0.49 g) 、 テトラヒドロフラン (3mL) 及びメタノール （3mL) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3mL) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (3mL) と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— [ [2-[2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4— ォキサゾ、リル） ェチル] 一 4_チアゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た (0.38 g、 79%)。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 152〜153°C；。
実施例 104
4- [2— (4—クロロメチル一 2—チアゾリル）ェチル]—5—メチルー 2—フエニル ォキサプール （0,64 g) 、 2— (3—ヒドロキシフヱニル)酢酸メチル （0.30 g) お よび N，N-ジメチルホルムアミド（20 mL)の混合物に、水素化ナトリゥム（60%、 油性、 0.09 g) を氷冷下で加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン（1 :3, v/v) 溶出部から、 2— [3— [ [2-[2- (5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） ェチル] ー4一チアゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸メチルを無色油状物として得 た （0.31gヽ 38 ) 。
Ή-NMR (CDC13) δ: 2.21 (3H5 s), 2.99 (2H, t, J=7A Hz), 3.40 (2H, t, J=7A Hz), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s)， 5.16 (2H, s), 6.86-6.93 (3H, m), 7.16-7.28 (2H, m)5 7.38-7.46 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m)。
実施例 105
2— [3— [ [2-[2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェチル] —4 —チアゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸メチル （0.31 g) 、 テトラヒドロフラン (3mL) 及びメタノール （3mL) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3mL) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (3mL) と水を加え、 析出した結晶をろ取して風乾し、 2— [3— [ [2— [2— (5—メチル一2 一フエ二ルー 4ーォキサゾリル）ェチル]ー4一チアゾリノレ]メトキシ]フエニル]酢 酸の結晶を得た （0.23 g 77%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プ リズム晶を得た。 融点 153〜154°C。
実施例 106
5—クロロメチルー 3— [2— (5—メチル一2—フエニル _4—ォキサゾリル）ェチ ル]一 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ル （0.61 g )、 2— (2—ヒドロキシフエニル)酢酸 メチル （0.30 g ) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （20 mL ) の混合物に、 水素 ィ匕ナトリウム （60%、 油性、 0.09 g) を氷冷下で加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—へキ サン （1 : 3, v/v )溶出部から、 2— [2— [ [3- [2- (5—メチル—2—フエニル —4—ォキサゾリル） ェチル] —1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]メトキシ] フエニル]酢酸メチルの結晶を得た （0.3 、 44%)。
酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 109〜110°C。 実施例 107
2- [2- [ [3- [2- (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）ェチル] 一 1， 2 , 4_ォキサジァゾ一ル一 5—ィル]メトキシ]フエニル] 酢酸メチル （0.30 g )、 テトラヒドロフラン （3 mL ) 及びメ夕ノ一ル （3 m L ). の混合物に、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 (3 mL ) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1 規定塩酸 (3 mL ) と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [2- [ [3— [2— (5—メチル —2—フエニル— 4ーォキサゾリル）ェチル] 一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル]メトキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た （0.22 g、 76%) 。 酢酸ェチルーへキ サンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 120〜121°C。
実施例 108
5—クロロメチル一 3— [2— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェチ ル ]ー1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ル （0.61 g )、 2— (3—ヒドロキシフエニル)酢酸 メチル （0.30 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （20 mL ) の、混合物に、 水素 ィ匕ナトリウム （60%、 油性、 0.09 g) を氷冷下で加え、室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 2規定水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキ サン （1 : 3, v/v)溶出部から、 2— [3— [ [3— [2— （5—メチルー 2—フエニル _4—ォキサゾリル） ェチル] 一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]メトキシ] フヱニル] 酢酸メチルの結晶を得た （0.37g、 43%) 。
酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 76〜77° (。 実施例 109
2— [3— [ [3— [2— (5—メチル一2—フヱニル— 4—ォキサゾリル）ェチル] 一 1， - 2, 4_ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]メトキシ]フエニル] 酢酸メチル （0.30 g ) 、 テトラヒドロフラン （3 mL ) 及びメタノール （3 mL ) の混合物に、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 (3 mL ) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1 規定塩酸 (3 mL ) と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [3— [ [3- [2- (5—メチル _2—フエニル— 4ーォキサゾリル）ェチル] 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル]メトキシ]フエニル]酢酸の結晶を得た （0.28 g、 97%) 。 酢酸ェチル—へキ サンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 93〜94°C。
実施例 110
2-[6—メチル一2— [4— [ (5—メチルー 2_フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキ シ]ベンジルォキシ ]ー3—ピリジル]ァセトニトリル （0.58 g)、 エタノール （10 mL )の混合物に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 (10 mL ) を加え、 24時間加熱 還流した。 反応混合物に 1規定塩酸 (20 m L) と水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、 2- [6 —メチルー 2_ [4— [(5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベン ジルォキシ]—3—ピリジル]酢酸の結晶を得た （0.51 g、 82%) 。 酢酸ェチルーへ キサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 138〜139°C。
実施例 111
[4- [2— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェチル] フエニル]メタ ノール（0.87 g )、 2-(2-ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジル)酢酸メチル（0.36 g ) 、 トリフエニルホスフィン （0.87 g) およびテトラヒドロフラン （50 mL ) の混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （40%、 1.47 g) を室温 で.滴下し、 15時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3, v/v) 溶出部から、 油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン （3 mL ) 、 メタノール （3 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL ) を加え、 室温で 2時 間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (3 m L) と水を加え酢酸ェチルで :抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、 残 留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル一へキサン（1 : 1, v/v)溶出部から、 2_ [2— [4— [2—（5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾ リル)エトキシ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]酢酸の結晶を得た (0.14 g 14%)。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 134〜； 135°C。 実施例 112
4一 [[3—メチルー 1— (2—ピリジル）一1H—ピラゾール一 4一ィル]メトキシ] ベ ンジルアルコール （0.69 g)、 2- (2—ヒドロキシフエニル）酢酸メチル （0.40 g ) 、 トリフエニルホスフィン （0.65 g) およびテトラヒドロフラン （10 mL ) の混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （40%、 1.18 g ) を室温 で滴下し、 終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 : 1 , v/v )溶出部から油状物 を得た。この油状物をメタノール一テトラヒドロフラン（1 : 1 , 10 mL )に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (5 mL ) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた。 反応 混合物に水を加え、 1規定塩酸で中和して析出した 2— [2- [4- [[3—メチルー 1 — (2—ピリジル）一1H—ピラゾールー 4—ィル]メトキシ] ベンジルォキシ]フエ二 ル]酢酸の結晶 （0.80 g , 80%) をろ取した。 アセトン一へキサンから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 160〜161°C。
実施例 113
3- (5—メチル一2—フエ二ルー 4—チアゾリルメトキシ） 一 5—イソォキサゾリ ルメタノール （0.80 g)、 2- (2—ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.45 g)、 ト リブチルホスフィン（1.05 g)およびテトラヒドロフラン（100 mL )の混合物に、 1 , 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン （1.31 g ) を室温で加え、 3日間かき 混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。 ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル一へキサン（1： 3， v/v )溶出部から、 2- [2- [ [3- [ (5—メチルー 2—フヱニル一4—チアゾリル） メトキシ] —5—ィ ソォキサゾリル]メトキシ]フエニル]酢酸メチルの結晶を得た（0.55 g、 47%)。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 108〜109°C。 実施例 114
2- [2— [[3— [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—チアゾリル） メトキシ] —5 一イソォキサゾリル]メトキシ] フエニル] 酢酸メチル （0.44 g ) 、.テトラヒドロ フラン （3 mL )及びメタノール （3 mL ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 (3 mL ) を加え、 50°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (3 mL ) と水を加え、 析出した結晶をろ取して風乾し、 2— [2- [ [3_ [ (5—メチ ル一 2_フエニル— 4一チアゾリル） メトキシ] 一 5—イソォキサゾリル]メトキシ] フエニル]酢酸の結晶を得た （0.40 g、 93%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結 晶して無色針状晶を得た。 融点 147~148°C。
実施例 115
2— [2- [ [3— [ (5—メチル一2—フエニル一 4—チアゾリル） メドキシ ]—5—ィ ソォキサゾリル] メトキシ]一 3—ピリジル]ァセトニトリル （0.35 g ) 、 エタノー ル （10 mL ) の混合物に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 (10 m L ) を加え、 5時 間加熱還流した。反応混合物に 1規定塩酸 (20 m L) と水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、 2 - [2- [ [3- [ (5—メチルー 2—フエニル一 4—チアゾリル） メトキシ]— 5—イソ ォキサゾリル] メトキシ]一 3—ピリジル]酢酸の結晶を得た （0.30 gヽ 81 %) 。 酢 酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 109〜110°C。 実施例 116
[3- [2- (5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリル） エトキシ] 一 5—イソ ォキサゾリル]メタノール（1.00 g )、2-(2—ヒドロキシフエニル)酢酸メチル（0.58 g )、 トリブチルホスフィン （1.42 g) およびテトラヒドロフラン （100 mL ) の 混合物に、 1， ― (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （1.77 g ) を室温で加え、 15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。 ろ液を濃縮後、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル一へキサン（1 : 3, v/v) 溶出部から、 2— [2- [[3- [2- (5—メチル一2—フエ二ルー 4—チアゾリル） ェ トキシ：！ 一5—イソォキサゾリル]メトキシ] フエニル]酢酸メチルの結晶を得た (0.87 g、 59%)。酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 80~81°C。
実施例 117
2- [2— [[3— [2- (5—メチル一2—フエ二ルー 4一チアゾリル）エトキシ] ― 5—イソォキサゾリル]メトキシ] フエニル]酢酸メチル （0.77 g ) 、 テトラヒド 口フラン （5 m L )及びメ夕ノール （5 m L ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリゥ ム水溶液（5 mL ) を加え、室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸 (5 mL ) と水を加え、 析出した結晶をろ取して風乾し、 2- [2- [[3- [2- (5—メ チル一 2—フエニル一 4一チアゾリノレ）エトキシ]—5—イソォキサゾリル]メトキシ] フエニル] 酢酸の結晶を得た （0.71 g 96%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結 晶して無色プリズム晶を得た。 融点 159〜160°C；。
実施例 118
[6- [2- [ (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） エトキシ] —3—ピ リジル]メタノール（0.60 g)、2-(2—ヒドロキシフヱニル）酢酸メチル（0.38 g )、 トリブチルホスフィン （0.77 g) およびテトラヒドロフラン （50 mL ) の混合物 に、 1, 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン （0.96 g) を室温で加え、 3曰 間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。 ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3, v/v) 溶出 部から、 - [2- [[6- [2— （5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） エト キシ] 一 3—ピリジル]メトキシ] フエニル] 酢酸メチルの結晶を得た （0.70 g、 80%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 78〜 79。C。
実施例 119
2— [2- [[6- [2- (5—メチル一2—フエニル— 4—ォキサゾリル） エトキシ] —3—ピリジル]メトキシ] フエニル]酢酸メチル （0.60 g) 、 テトラヒドロフラ ン （3 mL ) 及びメタノ一ル （3 mL ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶 液（3mL) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸 (3mL) と水を加え、 析出した結晶をろ取して風乾し、 2- [2- [[6- [2— （5—メチル一 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）エトキシ] —3—ピリジル]メトキシ] フエニル] 酢酸の結晶を得た （0.50 g、 86%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色 プリズム晶を得た。 融点 159〜； 160°C。
実施例 120
5- (5—メチル一2—フエニル一 4一才キサゾ 'リルメトキシ） 一 2—ピリジルメ夕 ノール （1.00 g) 、 2— (2—ヒドロキシフヱニル） 酢酸メチル （0.60 g) 、 トリ フエニルホスフィン（0.96 g)およぴテトラヒドロフラン（15 mL)の混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン溶液 （40%、 1.68 g) を室温で滴下し、 終 夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1, v/v)溶出部から油状物を得た。 この 油状物をメ夕ノ一ルーテトラヒドロフラン（1 : 1, 12 mL)に溶解し、 1規定水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 （6mL) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を 加え、 1規定塩酸で中和して析出した 2— [2- [[5- [ (5—メチル—2—フエニル —4—ォキサゾリル） メトキシ] —2—ピリジル]メトキシ] フエニル]酢酸の結晶 (0.69 g, 47%) をろ取した。 アセトン一へキサンから再結晶して無色りんぺん 状晶を得た。 融点 180 181°C。
実施例 121
[6— [(5—メチル一2—フヱニルー 4一チアゾリル）メトキシ]— 3—ピリジル]メ 夕ノール （1.00 g) 、 2-(2—ヒドロキシフエニル)酢酸メチル （0.50 g) 、 トリブ チルホスフィン （1.21 g)およびテトラヒドロフラン（100 mL)の混合物に、 1， - (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （1.51 g) を室温で加え、 15時間かき混 ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。 ろ液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 6, v/v) 溶出部から、 2- [2- [[6— [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4一チアゾリル） メトキシ] —3—ピ リジル]メトキシ] フエニル]酢酸メチルの結晶を得た （1.20 g、 87%) 。酢酸ェ チルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 119〜120°C；。
実施例 122 2- [2- [[6— [ (5—メチル一2—フヱニルー 4—チアゾリル） メトキシ] —3 一ピリジル]メトキシ] フエニル]酢酸メチル（1.05 g)、 テトラヒドロフラン （5 mL) 及ぴメタノール （5mL) の混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、 50°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (5mL) と水 を加え、 析出した結晶をろ取して風乾し、 2— [2- [[6- [ (5—メチル _2—フエ 二ルー 4—チアゾリル） メトキシ] _3—ピリジル]メトキシ] フエニル]酢酸の結 晶を得た （0.91 g、 88%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム 晶を得た。 融点 173〜； L74°C；。
実施例 123
[6-[[2— (2—フリル）一 5—メチル一 4—ォキサゾリル]メトキシ]— 3—ピリジ ル]メタノール （1.36 g) 、 2- (2—ヒドロキシフヱニル)酢酸メチル （0.45 g) 、 トリプチルホスフィン （1.09 g) およびテトラヒドロフラン （100 mL) の混合物 に、 1, Γ ― (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （1.36 g) を室温で加え、 15時 間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。 ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 :2， v/v) 溶出 部から、 2— [2— [[6- [2— (2—フリル）一 5—メチル一4—ォキサゾリル] メトキ シ]— 3—ピリジル]メトキシ]フエニル]酢酸メチルの結晶を得た（0.83 g、71%)。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 84〜85°C。 実施例 124
2- [2- [[6— [2— (2—フリル）一 5—メチル一4—ォキサゾリル]メトキシ〗一 3 —ピリジル] メトキシ] フエニル]酢酸メチル （0.65 g：) 、 テトラヒドロフラン (5 m L ) 及びメ夕ノール （5 m L ) の混合物に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (5mL) と水を加え、 析出した結晶をろ取して風乾し、 2- [2- [[6- [2— (2-フリル） 一 5—メチルー 4一才キサゾリル] メトキシ]— 3—ピリジル]メトキシ] フエニル] 酢酸の結晶を得た （0.60 g 95%) 。酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色 プリズム晶を得た。 融点 119〜120°C。
実施例 125 .
2— [2— [[4— [(5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メ卜キシ]フエノキ シ]メチル ]—3—ピリジル]ァセトニトリル （1.19 g) 、 エタノール （15 mL) の 混合物に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（15 mL)を加え、 5時間加熱還流した。 反応混合物に 1規定塩酸 (30 mL) と水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、 2— [2— [[4— [(5 一メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）メトキシ]フエノキシ]メチル ]—3—ピ リジル]酢酸の結晶を得た （1.08 g、 86%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 126〜127°C。
実施例 126
2- [2— [4— [[3—メチル—1— (2—ピリジル）一1H—ピラゾ一ルー 4一ィル]メト キシ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]ァセトニトリル（0.30 g)、 エタノール（15 mL)の混合物に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 (10 mL) を加え、 24時間加熱 還流した。反応混合物に 1規定塩酸 (20 mL)と水を加え、析出した結晶をろ取し、 風乾し、 2— [2-[4- [[3—メチルー 1— (2—ピリジル）一1 H—ピラゾ一ルー 4— ィル]メトキシ]ベンジルォキシ]一 3—ピリジル]酢酸の結晶を得た (0.23 g、74%)。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 150〜151°C。 実施例 127
4— [メチル （4—フエニル— 2—チアゾ'リル） アミノメチル]ベンジルアルコール (1.00 g)、 2- (4—ヒドロキシフヱニル)酢酸メチル （643 mg) 、 トリブチルホ スフイン （1.30 g) およびテトラヒドロフラン （30mL) の混合物に、 1， Γ ― (アブジカルボニル）ジピペリジン（1.62 g)を室温で加え、 16時間かき混ぜた。 析出した結晶をろ過して除いた。 ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :4, v/v) 溶出部から、 4— [4 一 [メチル （4—フエ二ルー 2—チアゾリル） アミノメチル]ベンジルォキシ]フエ二 ル酢酸メチル（1.48 g, 定量的）を黄色油状物として得た。
¾- NMR (CDC13) δ: 3.08 (3H， s), 3.56 (2H, s)， 3.68 (3H, s), 4.78 (2H, s)， 5.03
(2H, s)， 6.73 (1H, s), 6.92 (2H， d， J=8.4 Hz), 7.11-7.42 (9H, m), 7.85-7.89
(2H, )o
実施例 128
4— [4一 [メチル（4—フエニル一 2—チアゾリル）アミノメチル]ベンジルォキシ] フエニル酢酸メチル （510 mg) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 mL)、 メ 夕ノール （5mL) およびテトラヒドロフラン （10mL) の混合物を 60°Cで 1時間 かき混ぜた。反応混合物に水を加え、 1規定塩酸（3mL) を加えた後、 酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 して 4— [4— [メチル （4—フエ二ルー 2—チアゾリル） アミノメチル]ベンジルォキ シ]フエニル酢酸の結晶を得た。 ジェチルェ一テル一へキサンから再結晶して無色 プリズム晶 （427 mg， 87%) を得た。 融点 116〜118°C。
実施例 129
2-[2-[ [3— [ (5—メチルー 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]— 5— イソォキサゾリル] メトキシ]— 3—ピリジル]ァセトニトリル（1.02 g)、 2規定水 酸化ナトリウム水溶液 （10 mL) およびエタノール （20 mL) の混合物を 5時間 加熱還流した。反応混合物に水を加え、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して 2_[2— [ [3— [ (5 一メチル一2—フエニル一 4ーォキサゾリル）メトキシ]一 5—イソォキサゾリル]メ トキシ]— 3—ピリジル]酢酸の結晶 （820 mg, 77%) を得た。 酢酸ェチルーイソ プロピルエーテルから再結晶して無色針状晶を得た。 融点 129〜； L30°C。
実施例 130
2— [2— [4— [5—メチルー 2— (2—ナフチル） 一4—ォキサゾリルメトキシ] ベ ンジルォキシ ]—3—ピリジル]ァセトニトリル（700 mg)、 2規定水酸化ナトリウ ム水溶液 (20 mL)およびエタノ一ル（40 mL)の混合物を 18時間加熱還流した。 反応混合物に水を加え、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 アセトン一へキサン （2 : 3， v/v) 溶出部から、 2-[2- [4- [5—メチル一2— （2—ナフチル） 一4—ォキサゾリルメトキシ]ベンジルォキ シ]— 3—ピリジル]酢酸の結晶 （420 mg， 58%) を得た。 .酢酸ェチル一へキサン から再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 155〜156°C。
実施例 131
4- (5—クロロメチルー 2—メトキシフエノキシメチル） 一 5—メチル一2—フエ 二ルォキサゾ一ル（400 mg)、 3—ヒドロキシフエニル酢酸メチル (195 mg)、 炭 酸力リゥム（320 mg)および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（10 mL)の混合物を 90°C で 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3， v/v) 溶出部から、 3— [4 —メトキシー 3— [(2—フエ二ルー 5—メチルー 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジ ルォキシ]フエニル酢酸メチルの結晶を得た。酢酸ェチルーへキサンから再結晶し て無色プリズム晶 （470 mg, 85%) を得た。 融点 88〜89°C。
実施例 132
3— [4—メトキシ一 3— [(2—フエニル一 5—メチル一4—ォキサゾリル）メトキ シ]ベンジルォキシ]フエニル酢酸メチル （420mg)、 1規定水酸化ナトリウム (2mL) 、 メタノール （5mL) およびテトラヒドロフラン （5mL) の混合物を 室温で 3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で中和して 3— [4— メトキシ一 3— [(2—フエ二ルー 5—メチル一4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジ ルォキシ]フ工ニル酢酸の結晶を得た。酢酸ェチルから再結晶して無色プリズム 晶 （350mg， 86%) を得た。 融点 114〜115°C。
実施例 133
2— [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジル ォキシ ]—3—ピリジンカルバルデヒド（2.00 g)、ホスホノ酢酸トリェチル（1.17g) と N，N -ジメチルホルムアミド （15 ml) の混合物に水素化ナトリウム （0.19g) を 室温で加え、 3 時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 :4, V /v) 溶出部から、 3-[2— [4一 [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]プロペン酸ェチルを無色油状物として 得た （2.19g、 収率 93%)。
Ή-腿 (CDC13) δ: 1.32 (3Η, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s)， 4.25 (2H， q, J=7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.59 (1H， d, J=16.2Hz)3 6.93 (1H， dd, J=7.85 5.0Hz)3 6.98-7.08 (2H, m), 7.36-7.52 (5H, m)， 7.76 (1H， dd, J 8, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.96-8.08 (2H， m)， 8.18 (1H, dd, J=5.0, 1.8 Hz)。 実施例 134
3-[2— [4一 [ (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジ ルォキシ] 一 3—ピリジル]プロペン酸ェチル（2.00 g )、 テトラヒドロフラン （10 mL )及ぴェ夕ノール （10 mL ) の混合物に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (7 mL ) を加え、 70°Cで 3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、 残留物に希塩酸を 加えて混合物を酸性とした。析出した固体をろ取し、 風乾して、 3- [2— [4- [ (5 一メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ] —3—ピ リジル]プロペン酸の結晶を得た （1.77g、 収率 94%) 。 テトラヒドロフランージ イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 174〜175°C。 実施例 135
2— [4- [ [2—（2—フリル）一 5—メチル一4—ォキサゾリル]メトキシ] —3—メ トキシベンジルォキシ] —3—ピリジンカルバルデヒド （0.30 g ) 、 ホスホノ酢酸 トリェチル（0.18g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （15 m l ) の混合物に水素化ナ トリウム （0.04g) を室温で加え、 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濃縮して、 3-[2— [4- [ [2— (2—フリル）一 5—メチル一4—ォキサゾリル]メ トキシ] —3—メトキシ一ベンジルォキシ] —3—ピリジル]プロペン酸ェチルの結 晶を得た （0.2 、 収率 80%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリ ズム晶を得た。 融点 85〜87°C！。
実施例 136
2— [2— [4- [ (5—メチル一2—フヱニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] —3—ピリジル]酢酸 (0.20 g )を水酸化リチウム 1水和物 ( 19 m g )、 メ夕ノ一ル（5 mL )とテトラヒドロフラン（5 mL )の混合物に室温で加え、 30分間 かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールとジェチルェ一テルにより 結晶化させ、 2— [2— [4- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） メト キシ] ベンジルォキシ] 一 3—ピリジル]酢酸リチウムの結晶を得た（0. 18 g 収 率 90% )。 メ夕ノ一ルージェチルェ一テルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 207〜209°C；。
実施例 137 2— [2- [4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] —3—ピリジル]酢酸 (0.30 g )を 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.7 mL )、メタノール（5 mL )及びテトラヒドロフラン（5 mL )の混合物に室温で加え、 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物に水 (5 mL )を加え、 さらに塩ィ匕 カルシウム （78 m g) の水溶液 (3 mL )を室温で加えた。析出した結晶をろ取し、 水で洗浄して、 2— [2— [4— [ (5—メチルー 2—フヱニル一 4—ォキサゾリル） メ トキシ] ベンジルォキシ] —3—ピリジル]酢酸カルシウム 2水和物の結晶を得た (0.24 g、 収率 77% )。 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して無色プリズ ム晶を得た。 融点 140〜： L45°C。
実施例 138
2- [2- [4一 [ (5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルォキシ] —3—ピリジル]酢酸 (0.20 g )を 1規定水酸化カリウム水溶液 (0.46 mL )、メタノール（5 mL )及ぴテトラヒドロフラン（5 mL )の混合物に 0°Cで加え、 室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をジェチルエーテルで洗浄 して、 一 [2- [4— [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ]— 3—ピリジル]酢酸力リウムの結晶を得た（ 0.19 g、収率 86 % )。 メ夕ノ一ルージェチルェ一テルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 157〜 159°C。
実施例 139
2- [3- [3- [ (5—メチル一2—フヱニル一4—ォキサゾリル） メトキシ]ベン ジルチオ]フェニル]ァセトニトリル（1.03 g)、 4規定水酸化力リゥム水溶液 (30 mL ) 、 テトラヒドロフラン （10 mL ) 及びエタノール （30 mL ) の混合物を、 加熱還流しながら 14時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、 残留物に水を加え、 2 規定塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチル一メタノール （50 : 1， v/v) 溶出部から、 2_ [3- [3- [ (5 —メチル一 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルチオ] フエニル] 酢酸の結晶を得た （0.87 g、 収率 81%) 。 アセトン一へキサンから再結晶して無 色針状晶を得た。 融点 81〜82°C。 実施例 140
2- [3- [3- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4ーォキサゾ、リル） メトキシ]ベン ジルチオ]ベンジル]マロン酸ジェチル（0.70 g) 、 4規定水酸化カリウム水溶液 (10 mL) 、 テトラヒドロフラン （20 mL) 及びエタノール （20 mL) の混合物 を、 60°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物に水を加え、 2規定塩 酸で中和し、 析出した結晶をろ取した。得られた結晶をピリジン (40 mL)に溶解 し、 この混合物を加熱還流しながら 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 2規 定塩酸を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮して、 3— [3- [3- [ (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキ サゾリル） メトキシ]ベンジルチオ] フエニル] プロピオン酸の結晶を得た （0.44 g、 収率 77%) 。 アセトン一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融 点 120〜121°C！。
実施例 141
[3—クロ口—4— [(ジメチルァミノ）カルボ二ルチオ]フェニル]酢酸メチル（0.80 g)、28%ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 (0.75 g)及びメタノール (20 mL) の混合物を加熱還流しながら 2時間かき混ぜた。反応混合物に、 4一 （3—クロロメ チルフエノキシメチル) —5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル (0.87 g) を室 温で加え、 さらに 12時間かき混ぜた。 反応混合物を 0.1規定塩酸べ注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ^ル—へキサン（1： 3， v/v) 溶出部から、 2— [3—クロ口— 4一 [3- [ (5—メチル—2—フエニル —4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルチオ] フエニル]酢酸メチルを無色油状 物として得た (0.48 g、 収率 35%) 。
-腿 (CDC13) d:2.43 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.88-7.08 (4H, m), 7.16-7.31 (3H, m), 7.41-7.47 (3H. m), 7.99-8.04 (2H， m)o
実施例 142
2- [3—クロ口一 4— [3- [ (5—メチル _2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メ トキシ] ベンジルチオ] フエニル] 酢酸メチル （0.47 g) 、 1規定水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液 (3 mL )、 テトラヒドロフラン （5 mL )及びメタノール （5 mL ) の 混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 1規定塩酸で酸性とし た後、 析出した固体をろ取し、 風乾して、 2_ [3—クロロー 4一 [3- [ (5—メチ ルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジルチオ] フエニル]酢酸の 結晶を得た （0.43g、 収率 94%) 。 酢酸ェチル一メタノールから再結晶して無色プ リズム晶を得た。 融点 150〜151°C；。
実施例 143
トリェチルァミン（0.195 g )を、 4— (5—クロロメチルー 2—メトキシフエノキ シメチル） 一5—メチル—2—フエ二ルォキサゾ一ル （0.30 g ) 、 3—（4—メルカプ トフェニル）プロピオン酸 (0.16 g )及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（10 m L )の混 合物にかき混ぜながら室温で加え、 さらに 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注 ぎ、 2規定塩酸で酸性とし、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し、 アセトン一へキサン （1 : 1 , v/v ) 溶出部か ら、 3— [4— [3- [4ーメトキシー 3_ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリ ル） メトキシ] ベンジルチオ] フエニル] プロピオン酸の結晶を得た （0.21g、 収 率 49%) 。 アセトン—ジイソプロピルェ一テルから再結晶して無色プリズム晶を 得た。 融点 181〜182°C。
： 実施例 144
トリェチルァミン（0.305 g )を、 4_ (3—クロロメチルフエノキシメチル） 一5 一メチル一2—フヱ二ルォキサゾ一ル (0.43 g ) 、 3— (4—メルカプトフエニル）プ 口ピオン酸 (0.25 g )及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（10 mL )の混合物にかき混ぜ ながら室温で加え、 さらに 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、. 2規定塩酸 で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ァセ トン一へキサン （1 : 1 , v/v ) 溶出部から、 3— [4- [3- [3 - (5—メチル一2 一フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ] ベンジルチオ] フエニル] プロピオン 酸の結晶を得た （0.37g、 収率 59%) 。 アセトンージイソプロピルエーテルから再 結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 128〜； 129° (。
実施例 145 t—ブトキシナトリウム （2. 86 g)をジメチルスルホキシド （2 Oml) に 加え、 室温で 50分間攪拌後、 テトラヒドロフラン （3 Oml)加えて氷冷した。 混合液にトリメチルスルホニゥムョ一ジド （4. 04g)を加え、 氷冷下 10分間 攪拌した後、 ヒドロキシ [2— ({4-[ (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサ ゾリル） メトキシ]ベンジル }ォキシ） ピリジン一 3—ィル]メタンスルホン酸ナト リウム （5g) のジメチルスルホキシド （15ml)溶液を、 氷冷下に滴下して、 氷冷下で 1時間、 室温で 1時間攪拌した。反応液を氷水 (100ml) に注ぎ、 t 一ブチルメチルエーテル （50ml)で 2回抽出した。有機層を合わせ、 水 （50 ml)で 4回洗浄後、 減圧濃縮して、 2— ({4_[ (5—メチル一2—フエニル一 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベンジル }ォキシ） 一3—ォキシラン— 2—ィルピリ ジンを得た。.
本化合物をアルゴン気流下テトラヒドロフラン（37ml)に溶解して、一 10 °C に冷去卩後、 1. 5 Mジイソブチルアルミニゥムヒドリドのトルェン溶液 (7. lm 1)を一 5〜一 10°Cで滴下した。反応液を同温度で 40分間攪拌後、 5°C以下に 保ちながら、 20%ロヅシェル塩溶液（37 ml) を滴下した。反応液を 20〜3 0°Cに昇温後、 t—ブチルメチルエーテル（74ml)を加えた。有機層を分取し、 20%ロッシエル塩および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減 圧濃縮した。残留物に t—プチルメチルェ一テル （4. 5 ml)を加え、 室温で 5 0分間攪拌後、 n—ヘプタン （2ml) を加え、 室温で 55分間攪拌した。析出結 晶をろ取し、予め水冷した t—プチルメチルェ一テル/ n—ヘプタン =2/1 (5 ml) で洗浄した後、 減圧乾燥して、 2— [2— ({4-[ (5—メチルー 2—フエ ニル一4—ォキサゾリル） メトキシ]ベンジル }ォキシ） ピリジン—3—ィル]エタ ノ一ルを白色結晶として得た。
MMRiCDClg, δ, 300MHz ); 1.91(lH,t, J=5.4Hz)， 2.50(3H,s),
2.93(2H,t，J=6.4Hz), 3.90(2H,m), 5.06(2H5s)35.41(2H5s), 7.70(2H，d, J=8.6Hz), 7.32-7.53(6H,m)3 8.06-8.13(3H,i)0
実施例 146
リン酸 2水素ナ卜リウム 2水和物 （ 10. 45 g) を水 （8 Oml) に溶解し、 6 N-水酸化ナトリウムで pH= 6. 70にした後、 水 （13ml) を加えて、 リ ン酸緩衝液を調製した。
2— [2—（{4— [ (5—メチル—2—フエニル一 4一才キサゾリル） メトキシ] ベンジル }ォキシ） ピリジン一 3—ィル]エタノール（10. 0g) をァセトニトリ ル （100ml) および上述のリン酸緩衝液 （70ml) に懸濁後、 25°Cで 2, 2,6,6—テトラメチルー 1ーピペリジニルォキシラジカル（131. 2mg:)を 加えた。得られる混合物に、 25°Cで、 5%次亜塩素酸ナトリウム （355 mg) の水 （5ml) 溶液と亜塩素酸ナトリウム （5. 43g) の水 （15ml)溶液 を同時に滴下後、 1時間攪拌した。反応液に 2 N-水酸化ナトリウムを加えて、 p H 8にした後、 亜硫酸ナトリウム （7.260 g) の水 （100ml)溶液を滴下 した。反応液を 20分間攪拌後、 ァセトニトリルを減圧留去した。残留物にトルェ ン（100ml)、テトラヒドロフラン（50ml)及び 2N-水酸化ナトリウム（ 1 2m)加えて分液した。有機層を水 （50ml)で抽出した。水層を合わせ、 トル ェン （ 100ml) とテトラヒドロフラン （50ml) との混合液で洗浄した。水 層に 6N塩酸を滴下し、 pH7. 0にした後、 トルエン （150ml)及びテトラ ヒドロフラン （70ml) を加えた。混合液に 6 N塩酸を加え、 pH6. 5にした 後、 分液した。有機層を 5%食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。得られた結晶にテトラヒドロフラン (20ml) を加え、 還流した。得 られる溶液にィソプロピルエーテル（20ml)を加えて 1時間攪拌後、 氷冷下 2 時間攪拌した。得られる結晶をろ過し、予め氷冷したイソプロピルエーテル（20 ml) で洗浄後、 40°Cで減圧乾燥し、 2_[2— [4_[ (5—メチル一2—フエ ニル- 4—ォキサゾリル）メトキシ]ベンジルォキシ]一 3—ピリジル]酢酸を白色結 晶として得た。
-腿 (CDC13， δ, 300MHz ); 2.40(3H,s), 3.63(2H,s), 4.95(2H，s)， 5.31(2H，s)， 6.84-6.87(lH，m)， 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.32-7.50(6H,m)3 8.00- 8.15(3H,m)。 実施例 147
2-[2-[4-[ (5—メチル一2—フヱニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ] ベンジルォキシ ]一 3—ピリジル]酢酸（1. 0g)に IN水酸化ナトリウム一メタ ノール溶液（2. 4ml) を加え、 40°Cに加熱した。得られる溶液を放冷し、 ァ セトン （10ml) を加え、 室温 30分間攪拌した後、 さらにアセトン （5ml) を加え、 室温で 1時間、 氷冷下 1時間攪拌した d析出結晶をろ取し、 予め氷冷した アセトン （1 Oml) で洗浄後、 減圧乾燥して、 2— [2— [4一 [ (5—メチル一 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキシ]ベンジルォキシ]—3—ピリジル]酢 酸ナトリゥムを白色結晶として得た。
- NMR(DMS0- d6, δ, 300MHz); 2.43(3H5s)53.20(2H3s)34.98(2H,s), 5.25(2H,s)5 6.83-6.87(lH5m)5 7.0i(2H,d， J=8.6Hz), 7.39(2H,d, J=8.6Hz)5 7.50-7.54(4H,m)5
Figure imgf000213_0001
製剤例 1 (カプセルの製造）
1) 実施例 4の化合物 30 mg 2) 微粉末セルロース 10 mg
3 ) 乳糖 19 mg
4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、 2)、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 4の化合物 30 g
2 ) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 15 g
4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5 ) ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、 2)、 3) の全量および 3 Ogの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒 を行う。 この整粒末に 14gの 4) および lgの 5) を混合し、 打錠機により打 錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 4の化合物 3 Omgを含有する錠剤 1000錠を得る。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 低毒性であり、 例えば糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖 尿病、 妊娠糖尿病等） の予防 ·治療剤；高脂血症 （例、 高トリグリセライド血 症、 高コレステロール血症、 低 HD L血症、食後高脂血症等） の予防■治療剤； インスリン感受性増強剤； レチノィド関連受容体機能調節剤；インスリン抵抗 性改善剤；耐糖能不全 （ I G T ) の予防 ·治療剤、 および耐糖能不全から糖尿 病への移行抑制剤として用いることができる。
また、 本発明化合物は、 例えば糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜 症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症 （例、 呼 吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、 糖尿病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害等] 、 肥 満、 骨粗鬆症、 悪液質 （例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血 液疾患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天性免疫不全 症候群による悪液質）、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾患（例、 糖尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血 圧性腎硬化症、 末期腎臓疾患等） 、 筋ジストロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳 血管障害（例、 脳梗塞、 脳卒中）、 インスリン抵抗性症候群、 シンドローム X、 高インスリン血症、 高インスリン血症における知覚障害、 腫瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌等） 、 過敏性腸症候群、 急性または慢性下痢、 炎症性 疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手 術外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 （非アルコー ル性脂肪性肝炎を含む） 、 肺炎、 滕炎、 炎症性大腸疾患、 潰瘍性大腸炎等） 、 内臓肥満症候群、 動脈硬化症 （例、 ァテローム性動脈硬化症等） などの予防 - 治療剤としても用いることができる。
また、 本発明化合物は、 消化性潰瘍、 急性または慢性胃炎、 胆道ジスキネジ ァ一、 胆のう炎等に伴う腹痛、 悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改善な どにも用いることができる。
さらに、 本発明化合物は、 食欲を調整 （亢進または抑制） するため、 例えば 痩身、 虚食症の治療剤 （痩身または虚食症の投与対象における体重増加） また は肥満の治療剤として用いることもできる。
また、 本発明によれば、 本発明化合物の製造法を提供することができる。 本発明は、 日本で出願された'持願 2 0 0 0 - 4 0 2 6 4 8を ¾ ^としており、 その 内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
-般式
(I)
Figure imgf000216_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を；
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 CO—、 — CS—、 -CR4 (OR5) または— N R 6— (R4は水素原子または置換されていてもよ L、炭化水素基を、 R 5は水素原子または水酸基の保護基を、 R6は水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を；
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 —S02—、 — NR7—、 -CO NR7—または一 NR7CO— (R7は水素原子、置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Zは一 （CH2) n— Z1—または— Z1— (GH2) n- (nは 1.ないし 8の整数 を、 Z1は酸素原子、 硫黄原子、 一SO—、 一 S02—または NR16— ( .16 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を； 環 Bはそれそれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、 ベンゼン璟またはナフ夕レン環を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—または一 SO 2—を； .
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を；
R3は— OR8 (R8は水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素基を示す） または一NR9R1(} (R9および R1Qは同一または異なって水素原子、 置換され ていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素璟基、 または置換されて いてもよいァシル基を示すか、または R9および R1Qは結合して置換されていて もよい環を形成していてもよい） を示す：
ただし、 環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環で あるとき、 Uは結合手を示す] で表される化合物またはその塩。
2. R1で示される 5員芳香族複素環基がォキサゾリル、 チアゾリルまたはト リァゾリルである請求項 1記載の化合物。
3. Xが結合手または—NR6— （R6は水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基またはァミノ基の保護基を示す） である請求項 1記載の化合物。
4 . Qが アルキレンまたは C2 6アルケニレンである請求項 1記載の化 合物 o
5. Yが結合手、 酸素原子または— NR7— （R7は水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す） である請求項 1記載の化 合物。
6. 環 Aで示される芳香環がベンゼン環、 ピリジン環またはイソォキサゾ一 ル環である請求項 1記載の化合物。
7. nが 1ないし 3の整数、 Z1が酸素原子または硫黄原子である請求項 1記 載の化合物。
8. 環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環また はナフ夕レン環である請求項 1記載の化合物。 .
9. Uが結合手である請求項 1記載の化合物。
10. Wが アルキレンまたは C2_6アルケニレンである請求項 1言己載の 化合物 c
11. R3が— OR8 (R8は水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素基 を示す） である請求項 1記載の化合物。
12. が、
1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基おょぴァミノ基から選 ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 10のアルキ ル基；
2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1な いし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基おょぴァミノ 基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 1 0 のシクロアルキル基；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1な いし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基おょぴァミノ 基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基；お ょぴ
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1な いし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびァミノ 基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1.4 の芳香族炭化水素基；から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれ有してい てもよぃォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリルまたはトリァゾリル；
Xが結合手または一 N R 6—、 かつ R 6が水素原子または炭素数 1ないし 4のァ ルキル基；
Qが _ 6アルキレンまたは C2— 6アルケニレン；
Yが結合手、 酸素原子または— NR 7—、 かつ、 R 7がァミノ基の保護基； . 環 Aが、 炭素数 1ないし 4のアルキル基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1ないし 4の アルコキシ基、 炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシ基およびハロゲン原子 から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環、 炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環、 または 5もしくは 6員
Zがー （C H 2) n— Z 1—または— Z 1— ( C H 2) n—であり、 かつ、 nが 1な いし 3の整数、 Z 1が酸素原子または硫黄原子；
環 Bが炭素数 1ないし 4のアルキル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基、 ヒ ドロキシ基、 炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、 炭素数 7ないし 1 0のァラル キルォキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそ れさらに有していてもよぃピリジン環またはナフタレン環；
Uが結合手または酸素原子；
Wが — 6アルキレンまたは c 2— 6アルケニレン；
R 3がー 0 R 8であり、かつ R 8が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基 である請求項 1記載の化合物。
1 3 . 2- [2- [4- [(5—メチル一2—フエニル一 4ーォキサゾリル） メトキ シ] ベンジルォキシ ] —3-ピリジル]酢酸；
2- [2- [[6- [(5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル） メトキシ] 一 3 —ピリジル] メトキシ] フエニル]酢酸；
2- [2— [ [6 _ [(5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリル）メトキシ]—3—ピ リジル]メトキシ]—3—ピリジル]酢酸；
2- [2- [[3_ [(5—メチル一2—フエ二ルー 4—チアゾリル） メトキシ] 一 5 イソォキサゾリル]メトキシ] フエニル]酢酸；
2— [2— [ [4— [(5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリル）メトキシ]フエノ キシ]メチル ]ー3—ピリジル]酢酸；またはその塩である請求項 1記載の化合物。
1 . 請求項 1記載のィ匕合物またはその塩のプロドラッグ。 .
1 5 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有 してなる医薬組成物。
1 6 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラヅグを含有 してなる糖尿病の予防'治療剤。
1 7 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有 してなる高脂血症の予防 ·治療剤。
1 8 . 請求項 1記載のィ匕合物もしくはその塩またはそのプロドラヅグを含有 してなる耐糖能不全の予防 ·治療剤。
1 9 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有 してなるレチノイド関連受容 ί«能調節剤。
2 0 . ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体リガンドである請求項 1 9記載 の剤。
21. レチノィド X受容体リガンドである請求項 19記載の剤。
22. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有 してなるィンスリン抵抗性改善剤。
23. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳 動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の治療方法。 24. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラヅグを哺乳 動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における高脂血症の治療方法。 25. 請求項 1記載のィ匕合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳 動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における耐糖能不全の治療方法。 26. 糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物もしく はその塩またはそのプロドラッグの使用。
27. 高脂血症の予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用。
28. 耐糖能不全の予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物も しくはその塩またはそのプロドラッグの使甩。
29. 一般式
Figure imgf000220_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を，'
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — CO—、 _CS—、 -CR4 (OR5) 一 または— NR6— (R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5は水素原子または水酸基の保護基を、 R6は水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭ィ匕水素基を；
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—ヽ —S02—、 -NR7-, —CO NR7—または— NR7CO— 7は水素原子、置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を； Zは— （CH2) n—Z1—または— Z1— (CH2) n— (nは 1ないし 8の整数 を、 Z1は酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 一 S02—または一 NR16— (R16 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を； 環 Bはそれそれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、 ベンゼン環またはナフタレン環を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—または一 S〇2—を；
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭ィヒ水素基を示す：
ただし、 環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環で あるとき、 Uは結合手を示す] で表される化合物またはその塩を加水分解反応 に付すことを特徴とする、 一般式
Figure imgf000221_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法
30. 一般式
Figure imgf000221_0002
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を；
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 — CS―、 -CR4 (OR5) 一 または一 N R 6— ( R 4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5は水素原子または水酸基の保護基を、 R6は水素原子、 置換されていてもよ い炭ィ匕水素基またはァミノ基の保護基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を；
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 — NR7—、 -CO NR7—または一 NR7CO— (R7は水素原子、置換されていてもよい炭ィ匕水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Zは一 （CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n— （nは： Lないし 8の整数 を、 Z1は酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—または— NR16— (R16 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を； 環 Bはそれそれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよぃピリジン環、 ベンゼン環またはナフ夕レン璟を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—または _S02—を；
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を示す：
ただし、 璟 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環で あるとき、 Uは結合手を示す] で表される化合物またはその塩を酸化反応に付 すことを特徴とする、 一般式
Figure imgf000222_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。 31. 一般式
Figure imgf000222_0002
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を；
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — CO—、 — CS―、 -CR4 (OR5) - または一 N R 6 _ ( R 4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5は水素原子または水酸基の保護基を、 R6は水素原子、 置換されていてもよ い炭ィ匕水素基またはァミノ基の保護基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を；
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02_、 —NR7—、 — CO NR7—または一 NR7C0_ (R7は水素原子、置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Zは一 （CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n- (nは 1ないし 8の整数 を、 Z1は酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 —S02—または一 NR16— (R16 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を； 環 Bはそれそれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、 ベンゼン環またはナフ夕レン環を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—または一 SO 2—を；
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を示す：
ただし、 環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環で あるとき、 Uは結合手を示す] で表される化合物またはその塩。
32. 一般式
Figure imgf000223_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を；
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 — CS—、 -CR4 (OR5) ― または一 NR6— （R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R 5は水素原子または水酸基の保護基を、 R6は水素原子、 置換されていて よ い炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す） を ；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を； ·
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 —、 — NR7—、 —CO
NR7—または一 NR7CO— (R7は水素原子、置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を示す） を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Zは一 （CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n- (nは 1ないし 8の整数 を、 Z1は酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 — S02—または一 NR16— (R16 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す） を； 環 Bはそれぞれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、 ベンゼン環またはナフ夕レン環を；
Uは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—または— S02—を； . Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭ィ匕水素基を示す：
ただし、 環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環で あるとき、 uは結合手を示す] で表される化合物またはその塩。
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Cited By (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041266A1 (ja) * 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
EP1445254A1 (en) * 2001-11-13 2004-08-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for production of pyrazole compounds
WO2004093806A2 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP2005015461A (ja) * 2002-11-08 2005-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 受容体機能調節剤
WO2005063725A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
WO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
WO2006126514A1 (ja) 2005-05-27 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
US7241785B2 (en) 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
WO2008044729A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Carboxylic acid derivative
US7368578B2 (en) 2002-09-10 2008-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
US7456218B2 (en) 2003-12-25 2008-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7649110B2 (en) 2004-02-27 2010-01-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
US7820837B2 (en) 2003-05-30 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US7943612B2 (en) 2006-03-09 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate PPAR activity, their preparation and use
US7943669B2 (en) 2005-06-30 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
US7943613B2 (en) 2005-12-22 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US7968723B2 (en) 2004-05-05 2011-06-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US8008525B2 (en) 2003-11-26 2011-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
US8053598B2 (en) 2004-05-05 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US8153694B2 (en) 2005-07-29 2012-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9447071B2 (en) 2014-02-07 2016-09-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008108221A (ru) * 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
WO2007106469A2 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
CA2662305C (en) 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
JP2010524932A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルフェノキシ−、チオフェニル−及びアミノフェニルプロパン酸ｇｐｒ４０調節物質
WO2009048527A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Amgen Inc. Substituted biphenyl gpr40 modulators
CA2716352C (en) * 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
US8748462B2 (en) * 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
US8936728B2 (en) 2010-08-31 2015-01-20 Debra A. Riggs Chemicals for oil spill cleanup
BR112013013663A2 (pt) 2010-12-07 2016-09-06 Bayer Ip Gmbh ácidos 1-benzilcicloalquilcarboxílicos substituídos e sua utilização
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN110054749A (zh) * 2018-12-05 2019-07-26 高伟 一种自行车座用聚氨酯材料及其制备方法
CN109503509B (zh) * 2018-12-17 2021-10-19 湘潭大学 4-苯乙烯基噻唑及衍生物及其合成方法
CN115583890B (zh) * 2022-10-13 2023-06-06 黑龙江中医药大学 一种治疗血脂异常的药物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003505A2 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1999058510A1 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2000064876A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
WO2001038325A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010792A (en) 1991-05-20 1992-12-30 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Aromatic oligomeric compounds useful as mimics of bioactive macromolecules
PL344977A1 (en) 1997-10-17 2001-11-19 Aventis Pharm Prod Inc Therapeutic uses of quinoline derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003505A2 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1999058510A1 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2000064876A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
WO2001038325A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUCKEL, FRANK ET AL.: "Synthesis of functionalized long-chain thiols and thiophenols for the formation of self-assembled monolayers on gold", SYNTHESIS, no. 6, 1999, pages 953 - 958, XP002909418 *

Cited By (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7241785B2 (en) 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
EP1445254A4 (en) * 2001-11-13 2005-05-04 Takeda Pharmaceutical METHOD FOR PRODUCING PYRAZOL COMPOUNDS
EP1445254A1 (en) * 2001-11-13 2004-08-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for production of pyrazole compounds
US7368578B2 (en) 2002-09-10 2008-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
EP1559422A4 (en) * 2002-11-08 2010-02-24 Takeda Pharmaceutical CONTROLLER OF RECEIVER FUNCTION
JP2005015461A (ja) * 2002-11-08 2005-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 受容体機能調節剤
WO2004041266A1 (ja) * 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
EP2385032A1 (en) * 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
EP1559422A1 (en) * 2002-11-08 2005-08-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
WO2004093806A2 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7361686B2 (en) 2003-04-22 2008-04-22 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2004093806A3 (en) * 2003-04-22 2005-04-07 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7820837B2 (en) 2003-05-30 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US8008525B2 (en) 2003-11-26 2011-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
US7456218B2 (en) 2003-12-25 2008-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
WO2005063725A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
US7585880B2 (en) 2003-12-26 2009-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
US7649110B2 (en) 2004-02-27 2010-01-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US7816367B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
EP2253315A1 (en) 2004-03-30 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
JP4859665B2 (ja) * 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
JPWO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2008-02-21 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
US8053598B2 (en) 2004-05-05 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US7968723B2 (en) 2004-05-05 2011-06-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
US7781469B2 (en) 2005-05-27 2010-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Arylacetate derivatives having isoxazole skeleton
WO2006126514A1 (ja) 2005-05-27 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
US7943669B2 (en) 2005-06-30 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
US8426473B2 (en) 2005-06-30 2013-04-23 High Point Pharnaceuticals, LLC Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
US8217086B2 (en) 2005-06-30 2012-07-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
US8153694B2 (en) 2005-07-29 2012-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US9663481B2 (en) 2005-12-22 2017-05-30 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPARδ agonists
US10471066B2 (en) 2005-12-22 2019-11-12 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPAR delta agonists
US10947180B2 (en) 2005-12-22 2021-03-16 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPAR delta agonists
US8362016B2 (en) 2005-12-22 2013-01-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenyl propionic acids as PPAR delta activators
US7943613B2 (en) 2005-12-22 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US8551993B2 (en) 2005-12-22 2013-10-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
US11420929B2 (en) 2005-12-22 2022-08-23 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPAR delta agonists
US9855274B2 (en) 2005-12-22 2018-01-02 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPAR delta agonists
US7943612B2 (en) 2006-03-09 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate PPAR activity, their preparation and use
JP5207972B2 (ja) * 2006-10-12 2013-06-12 株式会社医薬分子設計研究所 カルボン酸誘導体
WO2008044729A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Carboxylic acid derivative
US8044236B2 (en) 2006-10-12 2011-10-25 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Carboxilic acid derivatives
US10034879B2 (en) 2011-12-28 2018-07-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10822326B2 (en) 2011-12-28 2020-11-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10806733B2 (en) 2011-12-28 2020-10-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10377741B2 (en) 2011-12-28 2019-08-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10858317B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11530191B2 (en) 2013-03-15 2022-12-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10017491B2 (en) 2013-03-15 2018-07-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100040B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10315991B2 (en) 2013-03-15 2019-06-11 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10435393B2 (en) 2013-03-15 2019-10-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9776960B2 (en) 2013-03-15 2017-10-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10829470B2 (en) 2013-03-15 2020-11-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10137118B2 (en) 2014-02-07 2018-11-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10722502B2 (en) 2014-02-07 2020-07-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US9447071B2 (en) 2014-02-07 2016-09-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11452720B2 (en) 2014-02-07 2022-09-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10695330B2 (en) 2015-03-30 2020-06-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11944612B2 (en) 2015-12-04 2024-04-02 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10577345B2 (en) 2016-05-12 2020-03-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Also Published As

Publication number Publication date
US7238716B2 (en) 2007-07-03
CA2433573A1 (en) 2002-07-11
EP1357115A1 (en) 2003-10-29
EP1357115B1 (en) 2009-06-17
US20040058965A1 (en) 2004-03-25
EP1357115A4 (en) 2004-04-07
ATE433964T1 (de) 2009-07-15
DE60139025D1 (de) 2009-07-30

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