WO2002051425A1 - Remedes pour l'hepatite c - Google Patents

Remedes pour l'hepatite c Download PDF

Info

Publication number
WO2002051425A1
WO2002051425A1 PCT/JP2001/011365 JP0111365W WO02051425A1 WO 2002051425 A1 WO2002051425 A1 WO 2002051425A1 JP 0111365 W JP0111365 W JP 0111365W WO 02051425 A1 WO02051425 A1 WO 02051425A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fluoro
deoxy
group
resin
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/011365
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiko Morioka
Masaru Ubasawa
Masaaki Arai
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Pharma Corporation
Priority to JP2002552568A priority Critical patent/JPWO2002051425A1/ja
Priority to EP01271879A priority patent/EP1346724A4/en
Priority to CA002437209A priority patent/CA2437209A1/en
Priority to US10/465,931 priority patent/US20040063651A1/en
Publication of WO2002051425A1 publication Critical patent/WO2002051425A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for hepatitis C, and more particularly, to a 3,3-dexoxy-3′-fluorouridine derivative having a specific structure and 1 -(3'-deoxy-3'-fluoro-j3-L-lipofuranosyl) ⁇ Hepatitis C treated with a lacyl derivative as an active ingredient About remedies.
  • Background art
  • HCV hepatitis C virus
  • HCV is a flavivirus that has a single-stranded RNA of + strand as a genome, and is a virus that grows by RNA-dependent RNA polymerase. .
  • RNA-dependent RNA polymerase By inhibiting this RNA-dependent RNA polymerase of HCV specifically but not by inhibiting human RNA polymerase, the proliferation of HCV can be reduced. Still, it may pave the way for effective treatment of hepatitis C. However, no effective inhibitors have yet been found.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to provide an excellent therapeutic agent for hepatitis C with few side effects, and as a result, have found that 3'-doxy-3'-fluoropolymer Inducer and 1- (3'-doxy-3, -fluoro- / 3-L-lipofuranosyl) ⁇
  • the lacyl conductor is a human RNA polymerase.
  • HCV RNA-dependent RNA polymerase has a selective enzyme inhibitory activity without inhibiting the enzyme. It has been reached.
  • R is a hydrogen atom, an octagen atom, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group, It represents an amino group, a holmyl group, a cyano group, or an unsubstituted or modified benzyl group.
  • Z represents a carbon atom or a nitrogen atom, and when Z represents a carbon atom, R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a holmyl group or a cyano group.
  • R q is a hydroxyl group or a formula
  • n 1, 2 or 3
  • Y independently represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Therapeutic agent for hepatitis C the following general formula ( ⁇ )
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, a hydroxyalkyl group, or an alkyl group. It represents a aminoalkyl group, an amino group, a formyl group, a cyano group, or an unsubstituted or modified benzyl group.
  • Z represents a carbon atom or a nitrogen atom, and when Z represents a carbon atom, R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a holmyl group or a cyano group.
  • q is a hydroxyl group or formula
  • X and Y each represent an oxygen atom or a sulfur atom.
  • 1- (3, -deoxy-3'_fluoro-// 3-L-libofuranosyl) represented by the formula: ⁇ lasil derivative, its salt and its A compound selected from these hydrates or solvates; and a therapeutic agent for hepatitis C containing the compound as an active ingredient.
  • Fig. 1 shows the HCV genomic detection limits of the sample to which the compound of Synthesis Example 1 was added, the sample to which the compound of Synthesis Example 2 was added, and the sample to which the compound of the present invention was not added.
  • the electrophoresis photograph showing the "dilution degree (fold)” and the “total RNA amount in cells (ng)" are shown.
  • Figure 2 shows the HCV genomic analysis of a sample to which the compound of Synthesis Example 10 was added, a sample to which the compound of Synthesis Example 11 was added, and a sample to which the compound of the present invention was not added.
  • An electrophoretic photograph showing the “limit of dilution (fold)” and “total RNA content of cells (/ Ig)” are shown.
  • Best mode for carrying out the invention Examples of the compound of the present invention include compounds represented by the following general formula (I) and the following general formula (II).
  • R i is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, or a hydrogen atom.
  • You. z is the carbon source When Z denotes a carbon atom, R represents a child or nitrogen atom;
  • the no and the halogen atoms include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and the like.
  • the alkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, or a normal propyl group. Or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as an isopropyl group; and the aminoaminoalkyl group is 4-amino.
  • Examples include a butyl group, a 3-aminopropyl group, a 2-aminoethyl group or an aminomethyl group.
  • Examples of the modifying group for the benzyl group include a halogen atom, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, a hydroxyalkyl group, and an amino group. Examples include an alkyl group, an amino group, a formyl group, a cyano group, and the like, examples of which are as described above.
  • R 3 is a hydroxyl group or a formula
  • lacyl derivatives include, for example, the following compounds.
  • 3'-dexoxy-3, -fluorinated derivatives represented by the above general formula (I), which are the active ingredients in the present invention 3, -Doxy-3'-Fluoro resin, 3'-Doxy -5, 3'-Difluoro resin, 3, -Doxy - 3'-Fluoro-5-methylpyridine is obtained from Hemant K. Misraeta 1., J. Heterocyclic Chem., 21, 773 (1984)., Noyori et al. No. 62-81 1397), L. Alder eta 1., Biochemical and Environmental Mass Spectrometry, Vol. 13, 217-221 (1986), A.
  • 1- (3, -dexoxy-3,3-fluoro- ⁇ -L-lipofuranosilile) represented by the above general formula ( ⁇ ) Is an enantiomer L of the above-mentioned known compound D, and can be produced by converting a sugar raw material into L-xylose according to the information. .
  • the 3, -dexi-3'-fluorofluorinated derivative represented by the above general formula (I) and the 1-(-) represented by the above general formula ( ⁇ ) 3'-deoxy — 3'-fluoro—] 3—L—libofuranosyl) Peracyl derivatives are formed into physiologically acceptable salts be able to .
  • the salt include an Alkali metal salt, an Alkaline earth metal salt, an ammonium salt, and an alkylammonium salt. You can do it.
  • 8-L-lipofuranosyl) ⁇ lacyl derivatives and their salts may optionally be added to their Can be formed into hydrates or solvates Wear .
  • solvates include methanol, ethanol, isoprono, and the like. Knol, acetate, ethyl acetate, methylene chloride, etc. can be mentioned.
  • the 3′-dexoxy-3, -fluorouridine derivative represented by the above general formula (I) and the 1- (3 ′) represented by the above general formula ( ⁇ ) -Deoxy-3, -Fluoro mouth -j3-L—Ribofuranosyl) Persil derivative has antiviral, anti-RNA viral, anti-C It is an anti-hepatitis drug having a hepatitis C virus action and can be used as a therapeutic agent for hepatitis C.
  • the therapeutic agent for hepatitis C of the present invention may use the above-mentioned active ingredient itself as it is, but may use a general-purpose pharmaceutical additive to prepare a pharmaceutical composition containing the above-mentioned active ingredient. It is preferred that they be manufactured and used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets, capsules, fine granules, pills, lozenges, liquids, injections, suppositories, ointments, patches, and the like. Can be used. They can be given orally (including sublingually) or parenterally.
  • Oral pharmaceutical compositions can be manufactured by conventional, general-purpose methods such as mixing, filling or tableting. Further, the active ingredient may be distributed in a pharmaceutical composition using a large amount of filler by using a repetitive combination operation.
  • tablets or capsules intended for oral administration are preferably provided as unit dosages, which include binders, fillers, and diluents. It may contain commonly used preparation carriers such as tablets, tablets, lubricants, disintegrants, coloring agents, flavoring agents or wetting agents. Tablets may be prepared according to methods well known in the art, for example, using a coating. — Can be tent tablets.
  • Preferred fillers include cellulose, mannitol or lactose.
  • starch derivatives such as starch, polyvinylpyrrolidone, and sodium starch glycolate are used.
  • disintegrants such as sodium perylyl sulfate, and the like.
  • compositions in the form of oral liquids include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, and elixirs. And dry pharmaceutical compositions that can be redissolved in water or a suitable vehicle before use.
  • Such liquids may contain the usual additives, such as, for example, sorbitol, syrup, methyl, aluminum stearate or gel.
  • Precipitating agents such as hydrogenated edible fats; emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate or arabia gum; armor oil Oil fractions such as coconut oil or glycerin ester from rectified fractions; propylene glycol or ethyl alcohol; Nonaqueous media (which may also include edible oils); p-hydroxybenzoic acid methyl ester, ethyl ester or propyl ester. Or a preservative such as sorbic acid; and, if necessary, a usual flavoring or coloring agent. In ⁇ You can.
  • compositions suitable for parenteral administration include liquid pharmaceutical compositions, suppositories and patches containing the above-mentioned active ingredients and a sterilizing medium.
  • the active ingredient can be suspended, dissolved or emulsified depending on the medium and concentration.
  • a non-porous solution composition can It is preferably manufactured by dissolving the active ingredient in a vehicle, sterile-filtering, then filling and sealing the appropriate vial or sample. it can .
  • the aqueous composition may be adjusted, and then the water may be removed by freeze-drying.
  • Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner as the parenteral solution compositions described above, but, for example, the active ingredient may be suspended in the vehicle. It can be manufactured by sterilizing using an ethylene oxide, etc., and then suspending in a sterilizing medium. In the manufacture of a suspension or the like, a surfactant or a wetting agent may be added, if necessary, so that the active ingredient is uniformly distributed in the preparation.
  • Pharmaceutical compositions in other forms can also be manufactured by methods known to those skilled in the art. The form and manufacturing method of a pharmaceutical composition which is one embodiment of the medicament of the present invention are described below. It is not limited to the above.
  • the oral pharmaceutical composition (for example, in the case of tablets, capsules, fine granules, etc.) usually contains 5 to 95% by weight, preferably 25 to 90% by weight.
  • a parenteral pharmaceutical composition (for example, for an injection) containing the active ingredient of the formula (1) is usually 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight. Contains active ingredients.
  • the therapeutic agent of the present invention is useful for the treatment of HCV-induced hepatitis.
  • the dosage of the therapeutic agent of the present invention depends on the patient's age, health condition, body weight, severity of the disease, type and frequency of treatment / treatment performed at the same time, and the nature of the desired effect. It should be decided more appropriately.
  • the dose per adult is 0.01 to 5 O mg / kg body weight, preferably 1 to 30 mg / kg body weight of the active ingredient. Therefore, it may be administered once or several times a day.
  • Example 2 The 3, -dexoxy-5,3'-difluoroolefin used in Example 2 below was prepared according to the synthesis example of J. Med. Chem. 34, 2195 (1991). It was manufactured.
  • the reaction system was poured into cold water, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a residue of 80 mg. This was dissolved in 1 M ammonia in ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 120 hours. The reaction system was concentrated and washed with getyl cellulose to obtain the title compound (21 mg).
  • a target compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 2 except that 5-methyl peroxyl was used in place of 5-fluorosilyl.
  • a target compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 2 except that 5-trifluoromethyl peryl was used instead of 5-fluoropropyl.
  • a target compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 2 except that 5-mouracil was used in place of 5-fluorosilyl. '
  • the target compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 2 except that 6-azizatacil was used instead of 5-fluorosilyl.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 2 except that 2-thioperacil was used instead of 5 _ fluorosilyl.
  • the reaction system was poured into cold water, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give a residue of 159 mg.
  • the residue was purified by silica gel chromatography and purified by chromatography to obtain 119 mg. This was dissolved in 1 M ammonium hydroxide in methanol and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction system was concentrated and washed with diethyl ether to obtain the title compound (16 mg).
  • HCV RNA polymerase Expression and purification of HCV RNA polymerase was performed according to a known method (V. Lohman et al., VIROLOGY, 249, 108-118, 1998).
  • the inhibitory ability of the compounds of Synthesis Example 12, Synthesis Example 13, Synthesis Example 19, Synthesis Example 21 and Synthesis Example 22 was determined by the HCV RNA polymerase. It was expressed as the 50% inhibition concentration when the negative control without the enzyme was 0% and the positive control without the compound was 100%. Table 1>
  • composition example 12 3 'one te', one oxy, three fluorescein 5, five triphosphate 0.3 (composition example 12)
  • the activity of the anti-HCV growth inhibition activity was measured according to a known method (Kato, N. et. A. Biocliem. Biophs. Res. Commun. 206, 863-869, 1995). It was.
  • Cultured MT-2C cells (1 ⁇ 10 6 cells) were fed with EDTA (ethylenamine 4-acetic acid) to give a final concentration of 5 ⁇ in F- ⁇ 2 medium (Gibco- BL 11059 -0 29)
  • the cells were suspended in 200 u1 and infected with hepatitis C serum 201 for 2 hours at 37 ° C. After infection, wash three times with 1 ml of PBS (Phosphate buf fe red saline), suspend in 6 ml of RPMI medium containing 10% of FBS, and spread on a 48 we 11 culture plate.
  • reverse transcription reaction was performed at 37 ° C for 1 hour at a total volume of 20 ul, followed by reverse transcription enzyme inactivation at 100 at 30 minutes.
  • the reverse transcriptase is Super Scrip T MII (Gibco BRL 18064-014)
  • the primer is HCVJ strain (Ka to, N. et. A 1. Pro Natl. Acad. Sc i USA 87, 9524-9528, 1990), a 20-base 01 igoDNA (Gico BRL) complementary to the base sequence from base number 317 to base number 336 was used.
  • Reverse transcription reaction product is sterilized.3 times with distilled water.10 times.30 times.1
  • nucleotides of the sequence of nucleotides 71 and 90 of the strain 01 i goDNA (Gibco BRL) and 20 nucleotides 01 igoDNA (Gibco BRL) complementary to the sequence from base number 317 to base number 336 were used.
  • the secondary PCR reaction (94 ° C for 1 minute, 58 ° C for 45 seconds, 72 ° C for 1 minute for 34 cycles, 94 ° C) C 1 minute, 58 ° C 1 minute 40 seconds, 72 ° C 8 minutes 1 cycle).
  • EX-Taa (TAKARA) as a DNA synthase
  • HCV- as a primer
  • [20-base ol igoDNA (Gibco BRL) having a sequence from base number 122 to 141 of the strain
  • a complementary 20-base oligoDNA (Gibco BRL) was used for the sequence from base numbers 246 to 265.
  • the secondary PCR reaction product 51 was electrophoresed on a 3% agarose gel and stained with ethidium bromide to detect a DNA fragment.
  • HCV genome was detected in the negative control samples 1) and 2) containing no compound up to 30-fold or 100-fold dilution.
  • 0.1 M was added for the sample to which the compound of Synthesis Example 1 was added.
  • samples 3) and 4 the sample was added 10-fold or 30-fold, and 1.0 M was added.
  • the HCV genome was not detected at up to 3 or 10 times in the added samples 5) and 6), and up to 3 or 3 times in 10) added samples 7) and 8). It was found that the limit of detection dilution decreased with the concentration of the compound.
  • the negative control samples 1), 2), 3) and 4) containing no compound were HCV genomics diluted 10-fold or 30-fold. Can be detected, whereas the sample containing the compound of Synthesis Example 10 was added 1 ⁇ M, and one sample was added 5), 6), and 10 ⁇ m added sample 7), 8) Samples containing the compound of Example 1 (1 ⁇ l), 10 ⁇ l of each of the added samples (9), 10), and 10 / M (1) and 12) were diluted 10-fold. Except for one sample, the HCV genome was not detected. At this time, since the total RNA yield of each sample was hardly changed, these compounds did not harm the cells and were found in the cells. Was considered to be inhibiting the growth of HCV. Industrial applicability
  • an excellent therapeutic agent for hepatitis C which has a small side effect and is intended for the treatment of hepatitis C caused by HCV.
  • This application is filed with Japanese Patent Application No. 200-0 — 394 620, Japanese Patent Application No. 200-1 — 234 542, and Japanese Patent Application No. 200-101. The application was filed with priority claim of No. 585.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

明細書
C型肝炎治療剤 技術分野
本発明は、 C 型 肝炎 治療剤 に 関 し 、 更 に 詳 し く は 、 特 定構 造 の 3 ，-デ ォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 誘 導 体 及 び 1 - ( 3 '-デ ォ キ シ - 3 '-フ ル ォ ロ - j3 - L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 誘 導 体 を 有 効 成 分 と す る C 型 肝 炎 治 療剤 に 関 す る 。 背景技術
1 9 8 9 年 米 国 Chi ron社 iこ よ り C 型 肝 炎 ウ ィ ル ス ( H C V ) が発見 さ れて よ り 、 慢性肝疾患 に対す る 認 識 は一変 し た 。 従来非 A非 B 、 あ る レ は ア ル コ ー ル性 肝炎 と さ れて い た も の の 多 く が、 H C V感 染 に よ り 引 き 起 こ さ れ る C 型肝炎 で あ る こ と が判 明 し 、 そ の実体 が次 々 に 明 ら か に な つ て き た 。 そ し て 、 C 型肝炎 は 重 篤な 症状 を 示 し に く い 反 面 、 大半 が慢性化 し着実 に 進 展 し 、 長 い 時 間 を か け て 高 率 に 肝癌 を 発 生す る と い う こ と も は つ き り し て き た 。
臨床成果 と し て は 、 早速 、 H C V抗体 に よ る 輸血 の ス ク リ ー ニ ン グ が 開 始 さ れ、 輸血後肝炎 は激減 し た 。 ま た 、 ィ ン タ ー フ ェ ロ ン の 有効性 が示 さ れ 、 一部 は 治 癒が見込 ま れ る よ う に な っ た 。 し か し 、 そ の有効性 は 3 0 % 程 度 にす ぎず、 ま た 、 重篤 な う つ 症状 を は じ め と す る 副作用 な ど が報告 さ れて い る 。 最近 で は 、 抗 ゥ ィ ル ス 剤 で あ る リ ノ ビ リ ン と 併用 す る こ と に よ り 、 有 効性が示 さ れて は い る も の の 十分満足 の い く 治 療法 と は い え な い 。
ま た 、 H C V は + 鎖 の 一本鎖 R N A を ゲ ノ ム に も つ フ ラ ビ ウ ィ ルス で あ り 、 R N A 依存 R N A ポ リ メ ラ ー ゼ に よ り 増殖す る ウ ィ ル ス で あ る 。 こ の H C V の R N A依存 R N A ポ リ メ ラ 一 ゼ を 人 の R N A ポ リ メ ラ ー ゼ. を 阻害す る こ と な く 、 特異 的 に 阻害す る こ と に よ り 、 H C V の 増殖 を お さ え 、 C 型肝炎 の 効果 的 な治療 法 の 道 を 開 く と 考 え ら れ る 。 し か し な が ら 、 未 だ に か か る 有効 な 阻害剤 は見 出 さ れて い な い 。
一方、 3 '-デォ キ シ - 3 ， -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン は 、 1 9 7 5 年 、 G. Kowo 11 ikら に よ り そ の 合 成 が 初 め て 報 告 さ れ た ( G. Kowo 11 i k e t a 1. , J. Carbohydrate. Nu cleos ides. Nucl eot ides, 2 ( 3 ) , 191 - 195 ( 1975 ) ) 。 そ の 後、 種 々 の 合成法が報告 さ れて い る （ Hem ant K. Misra e t a 1. J. Heterocyc l ic Chem. , 21， 773 (198 4) 、 特 開 昭 6 2 — 8 1 3 9 7 号公報、 L. Alder et a 1. , B iochemical and Envi ronment al Mas s Spec t rom e t ry, Vo l. 13, 217 - 221 ( 1986 ) , A. Van Aerschot e t a 1. Ant ivi ral Research, 12, 133 ( 1989 ) Igor A. M i kha i 1 opu 1 o, e t. al. , FEBS. Vol. 250, No. 2 139 ( 1989 ) and J. Med. Chem. 34, 2195 ( 1991 ) ) 。
そ し て 、 そ の 薬 理 的作用 に 関 し て も 種 々 の報告 が な さ れ て お り 、 A. Van Aerschot e t a 1. , Ant ivi ral Research, 12, 133 ( 1989 ) , Igor A. Mikha i 1 opu 1 o, e t . al. , FEBS. Vol. 250, No. 2 139 ( 1989 ) and J. Med, Chem. 34, 2195 ( 1991 ) に も 本 発 明 治療剤 の 有効 成 分 の ひ と つ で あ る 3 ，-デ ォ キ シ - 3 '-フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン が抗 ウ ィ ルス 活性 を 示す こ と が記載 さ れて は い る も の の 、 C 型肝炎 ウ ィ ル ス 近縁 ウ ィ ル ス （ + 鎖 の一本鎖 R N A を ゲ ノ ム に も つ ウ ィ ル ス ） に 対す る 阻害活性 は低 く 、 抗 H C V 作用 の 示 唆 は な さ れて い な い 。
ま た 、 本 発 明 治 療剤 の 有効 成分 の ひ と つ で あ る 3 ' - デォ キ シ - 5 , 3 ' -ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン に つ い て は 、 特 開 昭 6 2 - 8 1 3 9 7 号公報及 び特 開 昭 6 2 - 2 4 2 6 2 4 号公報 に 合 成 法等が記載 さ れて は い る が 、 こ れ ら カゝ ら 、 抗 H C V 作 用 が期 待 さ れ る 情報 は な い 。 発明の開示
本発 明 者 ら は 、 副作用 の 少 な い 、 優 れた C 型肝炎 治 療剤 を 提供す る た め に 鋭意検討 し た 結果、 3 ' -デォキ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 誘 導 体 及 び 1 - ( 3 ' -デ ォ キ シ - 3 ，-フ ル ォ ロ - /3 - L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 導体 が 、 人 の R N A ポ リ メ ラ 一 ゼ を 阻害す る こ と な く H C V の R N A依存 R N A ポ リ メ ラ ー ゼ に 選択 的 な 酵 素 阻害作用 を 有す る こ と を 見 出 し 、 本発 明 を完 成す る に 至 っ た 。
すな わ ち 本発 明 に よ れ ば、 下記一 般式 （ I ) 秀
Figure imgf000004_0001
( I ) 〔式 中 、 R ェ は水素 原子 、 八 ロ ゲ ン 原子、 ア ルキ ル基、 ハ ロ ゲ ン 置換 ア ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ ア ル キル基、 ァ ミ ノ ア ル キル基 、 ア ミ ノ 基、 ホ ル ミ ル基、 シ ァ ノ 基 ま た は 無置換 も し く は修飾 さ れた ベ ン ジル基 を 示す。 Z は炭 素 原子 ま た は窒素 原子 を 示 し 、 Z が炭 素 原子 を 示 す 時 、 R 2 は水素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ホ ル ミ ル基 ま た は シ ァ ノ 基 を 示す R q は水 酸基 ま た は式
Figure imgf000005_0001
(式 中 、 n は 1 、 2 ま た は 3 を 示す 。 ） を 示す 。 X 、
Y は そ れ ぞ れ 独 立 し て 酸 素 原 子 ま た は 硫 黄 原 子 を 示 す 。 〕 で 表 さ れ る 3 ' — デォキ シ 一 3 ' — フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 誘導体、 そ の 塩お よ びそ れ ら の 水和 物 ま た は溶 媒和 物 か ら 選 ばれ る 化 合物 を 有効 成 分 と し て含有す る
C 型肝炎 治療剤 ； 下記 一般式 （ Π )
Figure imgf000005_0002
( I )
〔式 中 、 R ェ は水素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ルキ ル基 、 ハ ロ ゲ ン 置換 ア ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ ア ル キル 基 、 ァ ミ ノ ア ルキル基、 ア ミ ノ 基、 ホル ミ ル基、 シ ァ ノ 基 ま た は無置換 も し く は修飾 さ れた ベ ン ジル基 を 示す 。 Z は炭素 原子 ま た は窒素 原子 を 示 し 、 Z が 炭 素 原子 を 示 す 時 、 R 2 は水素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ホ ル ミ ル基 ま た は シ ァ ノ 基 を 示す R q は水酸基 ま た は式
Figure imgf000006_0001
(式 中 、 n は 1 、 2 ま た は 3 を 示す 。 ） を 示す 。 X 、 Y は酸素 原子 ま た は 硫黄原子 を 示す 。 〕 で表 さ れ る 1 - ( 3 ，—デ ォ キ シ— 3 '_フ ル ォ ロ — /3 - L —リ ボ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル誘導体、 そ の 塩お よ びそ れ ら の 水和 物 ま た は 溶媒和 物 か ら 選 ばれ る 化合物 ； 該化 合物 を 有効 成分 と し て含有す る C 型肝炎治療剤が提供される。 図面の簡単な説明
第 1 図 は 、 合成例 1 の 化合物 を 添加 し た検体 、 合 成 例 2 の 化合物 を 添加 し た検体 、 本発 明 の 化 合物 を 添加 し な い検体 の 「 H C Vゲ ノ ム 検 出 限界希釈度 （倍） 」 を 表 す電気泳動写真 、 及 び 「細 胞 の 全 R N A 量 ( n g) 」 を 示す。
第 2 図 は 、 合成例 1 0 の 化合物 を 添加 し た検体、 合 成例 1 1 の 化合物 を 添加 し た検体 、 本発 明 の化 合物 を 添加 し な い検体 の 「 HCVゲ ノ ム 検 出 限界希釈度 （倍） 」 を 表す電気泳動写真 、 及び 「細 胞 の 全 R N A量 ( /I g) 」 を 示す 。 発 明 を 実施す る た め の 最 良 の 形態 本発 明 の 化合物 と し て は 、 下記 一般式 （ I ) 及 び下 記一般式 （ Π ) で表 さ れ る 化合物 が挙 げ ら れる 。
( I )
Figure imgf000007_0001
( Π )
上記一般式 （ I ) 及 び上記 一般 式 （ Π ) に お い て 、 R i は 水素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ル キ ル基 、 ハ ロ ゲ ン 置換 ア ル キル基、 ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル基、 ア ミ ノ ア ル キル基、 ア ミ ノ 基 、 ホル ミ ル基 、 シ ァ ノ 基 ま た は無 置 換 も し く は修飾 さ れ た ベ ン ジル基 を 示 す。 z は 炭素 原 子 ま た は窒 素 原子 を 示 し 、 Z が炭素 原子 を 示す時 、 R
2 は水素 原 子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ホル ミ ル基 ま た は シ ァ ノ 基 を 示す 。 及 び R 2 の 置換基 の 定義 中 、 ノ、 ロ ゲ ン 原子 と し て は、 フ ッ 素 原子 、 ク ロ ル 原子、 ブ ロ ム 原子 ま た は ヨ ウ 素 原子等 が挙 げ ら れ、ア ル キ ル基 と し て は 、 炭 素 数 1 か ら 6 の ア ル キ ル基等 が挙 げ ら れ 、 好 ま し く は メ チル基 、 ェ チル基、 ノ ルマ ル プ ロ ピ ル基 ま た は ィ ソ プ ロ ピ ル基等 の 炭 素 数 1 か ら 3 の ア ルキ ル基等 が挙 げ ら れ、 ア ミ ノ ア ル キ ル基 と し て は 、 4 — ア ミ ノ ブチ ル基、 3 — ァ ミ ノ プ ロ ピ ル基 、 2 — ア ミ ノ エ チル基 ま た は ア ミ ノ メ チル基等 が挙 げ ら れ る 。 ま た 、 ベ ン ジ ル 基 の 修飾基 と し て は 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ア ル キル基、 ハ ロ ゲ ン 置換 ア ル キル基、 ヒ ド ロ キ シ ァ ルキ ノレ基、 ア ミ ノ ア ル キ ル基、 ア ミ ノ 基、 ホル ミ ル基、 シ ァ ノ 基等 が 挙 げ ら れ、 そ れ ら の 例 は上述 の 通 り で あ る 。
R 3 は水 酸基 ま た は式
Figure imgf000008_0001
(式 中 、 n は 1 、 2 ま た は 3 を 示す 。 ) で あ り 、 X 、 Y はそ れぞれ独立 し て 酸素 原子 ま た は硫黄 原子 で あ る 上 記 一 般 式 （ I ) で 表 さ れ る 3 ，-デォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン誘導体及 び上 記一般式 （ Π ) で表 さ れ る 1 - ( 3 ，—デ ォ キ シ _ 3 ，—フ ル ォ ロ — /3 — L リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル誘導体 の 具体例 と し て は 、た と え ば次 の 化 合物が挙 げ ら れ る 。
上記一般式 （ I ) で 表 さ れ る 3 ' -デォ キ シ - 3 ，-フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン誘導体 と し て は、 3 ' -デォ キ シ - 3 ， -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 '—デ ォ キ シ— 5 , 3 ' -ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ， -デォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ - 5 -メ チ ル ゥ リ ジ ン 、 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 5 — シ ァ ノ ウ リ ジ ン 、 3 '— デ ォ キ シ ー 3 '— フ ル ォ ロ 一 5 — ト リ フ ロ ロ メ チ ル ゥ リ ジ ン 、 3 ，一 デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 5 — ブ 口 モ ウ リ ジ ン 、 3 ，ー デォ キ シ ー 3 '— フ ル オ ロ ー 6 — ァ ザ ゥ リ ジ ン 、 3 '— デ ォ キ シ ー 3 '— フ ル オ ロ ー 2 — チ ォ ゥ リ ジ ン 、 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 4 — チ ォ ゥ リ ジ ン 、 3 ' -デ ォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 5 '-ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト 、 3 ，-デォ キ シ - 5 , 3 ， -ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 5 ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト 、 3 ，-デォキ シ _ 3 '-フ ル オ ロ ー 5 —メ チ ル ゥ リ ジ ン 5 '—ト リ フ ォ ス フ エ ー ト 、 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 5 — シ ァ ノ ゥ リ ジ ン 5 '— 卜 リ フ ォ ス フ エ 一 卜 、 3 '— デォ キ シ — 3 '— フ ル オ ロ ー 5 — ト リ フ ロ ロ メ チ ル ゥ リ ジ ン
5 '— ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト 、 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 5 — プ ロ モ ウ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト 、 3 ，一 デ ォ キ シ ー 3 '— フ ル オ ロ ー 6 — ァ ザ ゥ リ ジ ン 5 ，一 ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト 、 3 ，ー デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 2 — チ ォ ゥ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ エ ー ト 、 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 4 — チ ォ ゥ リ ジ ン 5 ，一 ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト が挙 げ ら れ、 好 ま し レ 化合物 と し て は 、 3 '-デォ キ シ - 3 '-フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ， -デ ォ キ シ - 5 , 3 ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ' -デォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ 口'- 5 -メ チ ル ゥ リ ジ ン 、 3 ' -デォキ シ - 3 ，—フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 5 ，—ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト 、 3 ' ーデォ キ シ - 5 , 3 '-ジ フ ルォ ロ ウ リ ジ ン 5 '-ト リ フ ォ ス フ エ ー 卜 、 3 ，-デ ォ キ シ - 3 '—フ ル ォ ロ — 5 -メ チル ゥ リ ジ ン 5 ' -ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト が挙 げ ら れ、 特 に 好 ま し レ 化合物 と し て は 、 3 '-デォ キ シ - 3 ，-フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ' -デォ キ シ - 5 ， 3 ' -ジ フ ルォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ' -デォ キ シ - 3 ， -フ ル ォ ロ - 5 -メ チ ル ゥ リ ジ ン が挙 げ ら れ、 最 も 好 ま し い 化合物 と し て は 3 ，-デォ キ シ - 3 '-フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン が挙 げ ら れ る 。
上記 一般 式 （ Π ) で表 さ れ る 1 - ( 3 '-デォキ シ - 3 ，- フ ル ォ ロ - /3 - L -リ ポ フ ラ ノ シル） ゥ ラ シ ル 誘導体 と し て は 、 1 — ( 3 '—デ ォ キ シ— 3 '-フ ル ォ ロ - j3 — L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 、 1 — ( 3 ， -デォ キ シ — 5 、 3 ， ジ フ ル ォ ロ — j8 — L リ ボ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 、 1 — ( 3 ，ーデ ォ キ シ - 3 '-フ ル ォ ロ - 5 -メ チル - /3 - L -リ ボ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 、 1 - ( 3 ，—デ ォ キ シ 3 ，—フ ル ォ 口 - /3 — L — リ ポ フ ラ ノ シル） ゥ ラ シ ル 5 '-ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト 、 1 — ( 3 ， -デ ォ キ シ— 5 、 3 ，—ジ フ ル ォ 口 — ] 3 — L -リ ポ フ ラ ノ シ ル ） ゥ ラ シ ル 5 '— ト リ フ ォ ス フ エ 一 卜 ， 1 — ( 3 ，—デ ォ キ シ - 3 '-フ ル ォ 口 - 5 -メ チ ル - /3 - L —リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 5 ， -ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト が 挙 げ ら れ、 好 ま し い ィ匕 合物 と し て は、 1 - ( 3 ' -デォキ シ - 3 ，—フ ル オ ロ ー /3 — L リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 、 1 — ( 3 ， デォ キ シ— 5 、 3 '—ジ フ ル ォ ロ — j8 — L リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シル 、 1 — ( 3 ， デ ォ キ シ — 3 ，—フ ゾレ オ 口 — 5 - メ チル - /3 - L -リ ポ フ ラ ノ シル） ゥ ラ シル が挙げ ら れ 、 特 に 好 ま し い ィ匕合物 と し て は、 1 - ( 3 ， -デォキ シ - 3 ， - フ ル ォ ロ - - L -リ ポ フ ラ ノ シル） ゥ ラ シ ル が挙 げ ら れ る 。
本発 明 に お け る 有効 成分 で あ る 上 記一般 式 （ I ) で 表 さ れ る 3 '-デ ォ キ シ - 3 ，-フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 誘 導 体 の う ち 、 3 ，-デ ォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 '-デ ォ キ シ - 5 ， 3 ' -ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ， -デォ キ シ - 3 '—フ ル ォ ロ — 5 —メ チ ル ゥ リ ジ ン は 、 Hemant K. Mis r a e t a 1. , J. He t erocyc l i c Chem. , 21, 773 ( 198 4) . , 野依 ら （特 開 昭 6 2 — 8 1 3 9 7 号公報） 、 L. Alder e t a 1. , B iochemical and Envi ronmental Mas s Spect rome t ry, Vo l. 13, 217 - 221 ( 1986 ) , A. Van A e r s c ho t e t 1. , Ant ivi ral Research, 12, 133 (198 9) Igor A. Mikhai lopulo, e t . a 1. , J . Med. Chem. 34, 2195 ( 1991 ) に 記載 さ れた公知 の 化合物 で あ り 、 同 情報 に 従 い 製造す る こ と がで き る 。 こ れ ら の 化合 物 以 外 の 上 記 一般式 （ I) で 表 さ れ る 3 '-デ ォ キ シ - 3 ' -フ ルォ ロ ウ リ ジ ン 誘導体 に つ い て も 同 様 に 、 同 情報 を 基 に し て 製造す る こ と が可能 で あ る 。 ま た 、 上記一般式 ( Π ) で表 さ れ る 1 — ( 3 ，-デォ キ シ — 3 ，—フ ルォ ロ - β 一 L -リ ポ フ ラ ノ シ リレ） ゥ ラ シ ル誘 導体 は 、 上記公知 化 合 物 D 体 の 鏡像体 L 体 で あ り 、 同 情報 に従 い 糖 の 原料 を L ー キ シ ロ ー ス に す る こ と に よ り 製造す る こ と も で き る 。
上 記 一 般式 （ I) で 表 さ れ る 3 ，-デォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン誘 導体及 び上記一般式 （ Π ) で表 さ れ る 1 — ( 3 '—デ ォ キ シ — 3 '—フ ル ォ ロ — ]3 — L —リ ボ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル誘導体 は 、生理学的 に 許容 さ れ る 塩 に 形 成 さ れ る こ と がで き る 。 塩 と し て は、 例 え ば ア ル カ リ 金 属塩、 ア ルカ リ 土類金 属塩 、 ア ン モ ニ ゥ ム 塩 ま た は ァ ルキ ル ア ン モ ニ ゥ ム 塩等 を 挙 げ る こ と がで き る 。
ま た 、 上 記 一 般 式 （ I ) で 表 さ れ る 3 '-デォ キ シ - 3 ， -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 誘導体及 び上 記 一般 式 （ Π ) で 表 さ れ る 1 - ( 3 ，—デ ォ キ シ - 3 ，-フ ル ォ ロ — |8 - L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル誘導体及 びそ れ ら の塩 は、任意 に それ ら の 水和物 ま た は溶媒和物 に 形成 さ れ る こ と が で き る 。 溶媒和 物 と し て は、 例 え ば メ タ ノ ー ル、 ェ 夕 ノ —ル 、 イ ソ プ ロ ノ、。 ノ ー ル、 ア セ ト ン 、 酢酸 ェチル、 塩 化 メ チ レ ン等 を 挙 げ る こ と がで き る 。
上記 の 塩及びそ れ ら の 水和 物 ま た は溶 媒和物 も 本 発 明 に お け る 有効 成 分 の 範 囲 に 包含 さ れ る 。
上 記 一 般 式 （ I ) で 表 さ れ る 3 ' -デォ キ シ - 3 ，-フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 誘導体及び上記一般式 （ Π ) で表 さ れ る 1 - ( 3 ' -デ ォ キ シ - 3 ，-フ ル ォ 口 - j3 - L —リ ボ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル誘導体 は 、 抗 ウ ィ ル ス 作用 、 抗 R N A ウ イ ル ス 作用 、 抗 C 型肝炎 ウ ィ ル ス 作用 を も つ ィ匕合 物 で あ り 、 C 型肝炎 治療剤 と し て用 い る こ と が で き る 。
本発 明 の C 型肝炎 治療剤 は、 上記有効 成 分 自 体 を そ の ま ま 用 い て も 良 い が、 汎用 の 製剤用 添加 物 を 用 い て 上記有効 成分 を含 む 医薬組成物 を 製造 し て 用 い る こ と が好 ま し い 。 医薬 組成物 の 剤型 と し て は、 錠剤 、 カ ブ セ ル剤、 細粒剤、 丸剤、 ト ロ ー チ剤 、 液剤 、 注射剤 、 坐剤 、 軟膏剤 ま た は貼付剤等 を 挙 げ る こ と がで き る 。 こ れ ら は経 口 的 （ 舌下投与 を 含 む ） ま た は非経 口 的 に 投与す る こ と がで き る 。
経 口 用 の 医薬組 成物 は 、 混合 、 充填 ま た は打 錠等 の 従来汎用 の 方法 に よ り 製造す る こ と がで き る 。 ま た 反 復配 合操作 を 用 い て 、 多量 の充填剤 を 使用 し た 医薬 組 成物 中 に 有効 成分 を 分布 さ せて も よ い 。
例 え ば、 経 口 投与 に 用 い ら れ る 錠剤 ま た はカ プセ ル 剤 は単位投与物 と し て 提供 さ れ る こ と が好 ま し く 、 '結 合剤 、 充填剤 、 希釈剤、 打錠剤 、 滑沢剤 、 崩壊剤 、 着 色剤、 香 味剤 ま た は 湿潤剤等 の 通 常使用 さ れる 製剤担 体 を 含有 し て い て も よ い 。 錠剤 は 、 当 業界 に お い て 周 知 の 方法 に 従 っ て 、 例 え ば コ ー テ ィ ン グ剤 を 用 い て コ — テ ィ ン グ錠 と し て も よ い 。
好 ま し い 充填剤 と し て は 、 セ ル ロ ー ス 、 マ ン ニ ト 一 ル ま た は ラ ク ト ー ス 等 を 挙 げる こ と が で き る 。 さ ら に 製剤 用 添加剤 と し て 、 で ん粉 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン ま た は ナ ト リ ウ ム で ん 粉 グ リ コ ラ ー ト 等 の で ん粉誘 導 体等 の 崩 壌剤や 、 ゥ ラ リ ル硫酸 ナ ト リ ウ ム 等 の 滑沢剤 な ど を 用 レ る こ と がで き る 。 '
経 口 用 の液剤 形態 の 医 薬 組成物 と し て は 、 例 え ば、 水性 も し く は油 性懸濁液、 溶液、 ェ マ ル ジ ヨ ン 、 シ ロ ッ プ剤 、 エ リ キ シ ル剤 ま た は使用 前 に 水 も し く は適 当 な 媒体 に よ り 再溶解 さ れ得 る 乾燥 医 薬 組成 物 な ど が挙 げ ら れ る 。
こ の よ う な液剤 に は、 通常 の 添加 物 、 例 え ば ソ ル ビ ト ー ル 、 シ ロ ッ プ、 メ チルー ス 、 ス テ ア リ ン酸 ア ル ミ ニ ゥ ム ゲ ル ま た は水素化食用 脂 肪等 の 沈殿 防止剤 ； レ シ チ ン 、 ソ ル ビ タ ン モ ノ ォ レ エ 一 卜 ま た は ア ラ ビ ア ゴ ム 等 の 乳 化剤'； ア ー モ ン ド 油、 精 留 コ コ ナ ッ ツ 油 ま た は グ リ セ リ ン エ ス テ ル等 の 油状エ ス テ ル ； プ ロ ピ レ ン ダ リ コ ー ル ま た はエ チル ア ル コ ー ル の よ う な （食用 油 も 包含 し 得 る ） 非水性媒体 ； p — ヒ ド ロ キ シ安 息香酸 の メ チル エ ス テ ル、 ェ チルエ ス テル若 し く は プ ロ ピ ル エス テル ま た は ソ ル ビ ン 酸等 の 保存剤 ； さ ら に 必要 に 応 じ て 通 常 の 香 味剤 ま た は着色剤 な ど を 配 合す る こ と が で き る 。
非経 口 投与 に 適す る 医薬組成物 と し て は 、 上記 の 有 効 成分お よ び滅 菌媒体 を 含有す る 液体 状 の 医薬 組成物 、 座薬 ま た は貼付剤 な ど が挙 げ ら れ る 。 例 え ば、 媒体 お よ び濃度 に 応 じ て有効成分 を 懸濁 、 溶解 ま た は 乳化 さ せ る こ と がで き 、 例 え ば、 非経 口 用 の 溶液状組成物 は、 好 ま し く は有効 成分 を 媒体 に 溶解 さ せ て滅菌濾過 し 、 次 に 適 当 な バイ ア ル ま た は ア ン プル に 充填 し て 密封す る こ と に よ り 製造す る こ と がで き る 。 安定性 を 高 め る た め に 、 水溶液状 の 組成物 を 調 整 し た後、 凍結乾燥 に よ り 水分 を 除去 し て も よ い 。
非経 口 用 の懸濁剤 は、 上 記 の非 経 口 用 の 溶液状組 成 物 と 実質 的 に 同 様 の 方法 で製造 さ れ る が、 例 え ば、 有 効 成分 を 媒体 に 懸濁 し 、 エ チ レ ン ォ キ サイ ド な ど を 用 い て 滅菌 し 、 更 に 滅菌媒体 中 に 懸濁 さ せ る こ と に よ つ て 製造す る こ と がで き る 。懸濁剤 な ど の 製造 に あ た り 、 有効 成分 が製剤 中 で 均一 に 分布す る よ う に 、 必要 に 応 じ て 界面活性剤 や 湿潤剤等 を 添加 し て も よ い 。 そ の 他 の 形 態 の 医 薬 品 組成物 も 当 業者 に 周 知 の 方法で製造 で き 、 本発 明 の 医 薬 の一態様で あ る 医 薬 品組成物 の 形態 お よ び製造方法 は上記 の も の に 限定 さ れ る こ と は な い 。
上 記経 口 用 の 医薬 組成物 （例 え ば錠剤 、 カ プセ ル剤 、 細 粒剤等 の 場合 ） は 、 通常 5 〜 9 5 % 重量 、 好 ま し く は 2 5 〜 9 0 % 重量 の 有効 成分 を 含 み 、 非 経 口 用 の 医 薬 組成物 （ 例 え ば注射剤 の 場合） は 、 通常 0 . 5 〜 2 0 % 重量、 好 ま し く は 1 〜 1 0 % 重量 の 有 効成分 を 含 有す る 。
本発 明 の 治療剤 は H C V に 起 因 す る 肝炎 の治療 に 有 用 で あ る 。 本発 明 の 治療剤 の 投与 量 は 、 患 者の 年齢 、 健康状態 、 体重 、 疾患 の 重 篤度 、 同 時 に 行 う 治 療 · 処 置 の 種類や 頻度 、 所望 の 効果 の 性 質等 に よ り 適宜決 定 すれ ばよ い 。 一般的 に は 、 成人 1 回 あ た り の 投与量 を 、 有効 成分量 と し て 0 . 0 1 〜 5 O mg/kg体重、 好 ま し く は 1 〜 3 0 mg/kg体 重 と し て 、一 日 あ た り 1 回な い し は 数 回 投与す れば よ い 。 実施例
以 下 、 本発 明 を 合 成例及 び実施例 に よ り さ ら に 具体 的 に 説 明す る が 、 下記 の 合 成例 及 び実施例 は本発 明 に つ い て の 具体 的 認識 を 得 る 一助 と み な すべ き も の で あ り 、 本発 明 の 範 囲 は下記 の 合成例及 び実施例 に よ り 何 ら 限定 さ れ る も の で は な い 。
< 合 成 例 1 > 3 '— デ ォ キ シ 一 3 ，一 フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン の 合 成
下 記 の 実 施 例 2 で 使 用 し た 3 ，-デ ォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン は 、 J. Med. Chem. 34, 2195 (1991 ) の 合 成例 に 従 っ て 製造 し た 。
1 H-NMR (DMSO-d 6) ： δ 3. 5-3. 7 (m, 2H, Η-5') 4. 05-4. 25 (m, 1H, Η-4') 4. 1-4. 3 (m, 1H, H-2') 4. 93 (dd, J = 4. 2Hz, 54. 9Hz, 1H, H-3') 5. 26 ( t , J = 5. 1 H z , 1 H , 5ΌΗ) 5. 70 (d, , J = 8. 1Hz, 1H, H-5) 5. 83 (d, J = 6. 3Hz, 1H, 2ΌΗ) 5. 87 (d, J =7. 8Hz, 1H, H- 1') 7. 81 (d, 1H, H-6) 11. 35 (br-s, NH) < 合 成 例 2 > 3 ，ー デ ォ キ シ _ 5 ， 3 '— ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン の 合成
下記 の 実施例 2 で使用 し た 3 ， -デォ キ シ - 5 ， 3 ' -ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン は 、 J. Med. Chem. 34, 2195 ( 1991 ) の 合成例 に 従 っ て 製造 し た 。
5 — フ ルォ ロ ウ ラ シ ル （ 2 9 m g ) の ァ セ ト ニ ト リ ル溶液 （ 0 . 6 m L ) に 、 ピ ス ト リ メ チル シ リ ル ァ セ ト ア ミ ド （ 1 3 5 L ) を 加 え 、 1 時 間攪拌 し 、 反 応 液が透 明 に な つ て か ら 、 1 一 O — ァ セ チル ー 2 , 5 - ジ ー O — べ ン ゾィ ル ー 3 — デォ キ シ ー 3 — フ ル オ ロ ー α 、 j8 _ D — リ ポ フ ラ ノ シリレ （ 8 9 m g ) の ァ セ ト ニ ト リ ル （ l m L ) の 溶液 を 加 え た 。 反応 系 を 氷零下 、 四塩化すず （ 3 4 L ) 加 え 、 加熱還流攪拌 を 8 時 間 行 っ た 。 反 応 系 を 冷水 に 注か し 、 酢酸ェチル に て抽 出 し 、 硫酸 マ グネ シ ウ ム に て乾燥後、 濾過、 濃縮 し 、 残 さ 8 0 m g を え た 。 こ れ を 、 1 M — ア ン モ ニ ゥ ム 一 メ 夕 ノ ール に 溶解 し 、 室 温 に て 1 2 0 時 間攪拌 し た 。 反 応 系 を 濃縮 し 、 ジ ェ チル ェ 一 テ ル に て け ん洗 し 、 表 題 化 合物 （ 2 1 m g ) を 得 た 。
1 H-NMR (DMS0-d6) ： <5 3. 5-3. 7 (m, 2H, Η-5') 4. 05-4. 25 (m, 1H, Η-4') 4. 1-4. 3 (in, 1H, Η-2') 4. 94 (dd, J = 4. 1Hz, 54. 5Hz, 1H, H-3') 5. 40 ( b r - s， 1 H, 2 ' OH ) 5. 85 (d, J = 7. 5H z, 1H, H- 1') 7. 94 (d， J = 8. 0Hz, 1H, H-6)
< 合 成例 3 > 3 ，一 デ ォ キ シ ー 3 ，一 フ ル オ ロ ー 5 — メ チル ゥ リ ジ ン の 合 成
合成例 2 の 5 — フ ロ ロ ゥ ラ シ ル の 代わ り に 、 5 — メ チル ゥ ラ シ ル を 用 い た 他 は 同様 に し て 、 目 的化 合物 を 得 た 。
'H-NMR 270MHz (DMS0-d6) ： δ ppm 1. 77 (s, 3H, CH3) 3. 50 - 3. 70 (m, 2H, H-5') 4. 05 - 4. 25 (m, 1H, H-4') 4. 10-4. 3 0 (m, 1H, H-2') 4. 93 (dd, J= 4. 3 Hz, 54. 8Hz, 1H, H-3') 5. 28 (t, J = 5. 1Hz, 1H, 5ΌΗ) 5. 79 ( d , J = 6. 3 H z , 1 H , 2ΌΗ) 5. 87 (d, J = 8. 1Hz, 1H, H - 1，） 7. 67 (s, 1H, H-6) 11. 37 (br-s, 1H, NH)
< 合 成例 4 〉 3 '— デ ォ キ シ 一 3 ，— フ ル オ ロ ー 5 — シ ァ ノ ウ リ ジ ン の 合 成
合成例 2 の 5 — フ ロ ロ ゥ ラ シ ル の 代わ り に 、 5 — シ ァ ノ ウ ラ シ ル を 用 い た他 は 同 様 に し て 、 目 的化 合物 を 得 た 。
Ή-NMR 270 MHz (DMS0-d6) ： δ ppm 3. 50 - 3. 70 (m, 2H, H - 5，） 4. 05 - 4. 25 (m, 1H, H-4') 4. 10-4. 30 (m, 1H, H-2') 4. 99 (d, J = 56. 1Hz, 1H, H-3') 5. 49 ( t , J = 4. 4H z , 1 H, 5ΌΗ) 5. 84 (d, J = 6. 4Hz, 1H, l'-H) 5. 91 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H , 2， OH) 8. 78 (s, 1H, H-6) 12. 15 (b r- s , 1 H, NH) . I : 2238 cm" 1 (Cョ N) < 合 成例 5 〉 3 '— デ ォ キ シ ー 3 ，一 フ ル オ ロ ー 5 — ト リ フ ロ ロ メ チ ル ゥ リ ジ ン の 合 成
合成例 2 の 5 — フ ロ ロ ゥ ラ シ ル の 代わ り に 、 5 — 卜 リ フ ロ ロ メ チル ゥ ラ シ ル を 用 レ た他 は 同 様 に し て 、 目 的化合物 を 得た 。
!H-NMR 270MHz (DMS0-d6) ： δ ppm 3. 50 - 3. 70 (m, 2H, H
-5') 4. 05 - 4. 25 (m, 1H, H-4') 4. 10-4. 30 (m, IH, H-2') 4.
99 (dd, J = 2. 8Hz, 53. 8Hz, 1H， H-3') 5. 50 (br-s, IH,
5ΌΗ) 5. 84 (br-s, IH, 2ΌΗ) 5. 90 ( d , J = 6. 8 H z , 1 H , Γ -
H, ) 8. 68 (s, IH, H-6) 10. 95 ( b r - s , 1 H , NH) ぐ 合 成 例 6 > 3 ，ー デ ォ キ シ 一 3 ，一 フ ル オ ロ ー 5 — プ ロ モ ウ リ ジ ン の 合 成
合成例 2 の 5 — フ ロ ロ ゥ ラ シル の 代わ り に 、 5 — ブ 口 モ ウ ラ シ ル を 用 い た他 は 同 様 に し て 、 目 的化 合 物 を 得 た 。 '
]H-NMR 270 MHz (DMS0-d6) ： <5 ppm 3. 50 - 3. 70 (m, 2H, H -5') 4. 10-4. 25 (m, IH, H- 4，） 4. 10-4. 30 (m, IH, H-2') 4. 96 (dd, J = 3. 6Hz, 54. 1 Hz, IH, H-3') 5. 42 (br-s, IH, 5ΌΗ) 5. 86 (br-s, IH, 2ΌΗ) 5. 88 ( d , J = 6. 8 H z , 1 H, l'-H) 8. 34 (s, 1H， H-6)
< 合 成例 7 > 3 ，一 デ ォ キ シ ー 3 '— フ ル オ ロ ー 6 _ ァ ザ ゥ リ ジ ン の 合成
合成例 2 の 5 — フ ロ ロ ゥ ラ シ ル の 代わ り に 、 6 — ァ ザモ ウ ラ シル を 用 い た 他 は 同 様 に し て 、 目 的化合物 を 得た 。
]H-NMR 270 MHz (DMS0-d6) ： <5 ppm 3. 28 - 3. 50 (m, 2H, H -5') 4.00-4. 16 (m, 1H, Η-4') 4.40 -4. 62 (m, 1H, H-2') 4. 89 (t, J = 5. 1Hz, 1H, 5ΌΗ) 5. 00 ( d d , J = 4. 3 H z , 54. 1 Hz, 1H, H - 3，） 5.77 (d, J = 6. 1Hz, 1H, 2ΌΗ) 5. 91 (d, J = 6. 8Hz, 1H, l'-H) 7. 61 (s, 1H, H-6) 12. 33 ( b r - s , 1 H , N H) ぐ 合 成例 8 > 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 2 — チ ォ ゥ リ ジ ン の 合成
合 成例 2 の 5 _ フ ロ ロ ゥ ラ シ ル の 代 わ り に 、 2 — チ ォ ゥ ラ シ ル を 用 い た 他 は 同 様 に し て 、 目 的化合物 を 得 た 。
!H-NMR 270MHz (DMS0-d6) ： δ ppm 3. 50 - 3. 70 (m, 2H, H -5，） 4. 15-4. 25 (m, 1H, H-4') 4. 20 - 4. 30 (m, 1H, H-2') 4. 96 (dd, J = 4. 5Hz, 53. 6Hz, 1H, H-3') 5. 38 ( t , J = 4. 9 H z , 1H, 5ΌΗ) 5. 86 (d, J = 6. 1Hz, 1H, 2ΌΗ) 6. 06 (d, J = 8. 1H z, 1H, 5-H) 6. 89 (d， 7. 3Hz 1H, l'-H) 8. 01 (d, J = 8. 1 Hz, 1H, H-6) 12. 69 (br-s, 1H, NH) . UV： λ max 278 nm ぐ 合 成例 9 〉 3 '— デ ォ キ シ ー 3 '— フ ル オ ロ ー 4 一 チ ォ ゥ リ ジ ン の 合 成
合成例 2 の 5 — フ ロ ロ ゥ ラ シ ル の 代 わ り に 、 4 — チ ォ ゥ ラ シ ル を 用 い た他 は 同 様 に し て 、 目 的化合物 を 得 た 。
- NMR 300MHz (DMSO- d6) ： δ ppm 3. 5-3. 7 (m, 2H, H - 5，） 4. 17-4. 26 (m, 1H, H-4') 4. 20 - 4. 30 (m, 1H， H - 2，） 5. 00 (dd, J = 4. 1Hz, 58. 5Hz, 1H, H-3') 5. 31 (br, 1H, 5ΌΗ) 5. 86 (d, 6. 1Hz, 1H, 2ΌΗ) 5. 89 (d, 7. 7 Hz 1H, Γ-Η) 6. 40 (d, J = 7. 5Hz, 1H, 5-H) 7. 75 (d, J =1. 5Hz, 1H, H-6) 12. 79 (br, 1H, NH) . UV： λ max 3 27nm ぐ 合 成例 1 0 > 1 — ( 3 ，-デォ キ シ - 3 ，-フ ルォ ロ ー - L -リ ボ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル の 合 成
1 一 （ 3 ，—デ ォ キ シ ー 3 '—フ ル オ ロ ー β _ L ー リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル は 、 特 開 昭 6 2 - 8 1 3 9 7 お よ び J. Med. Chem. 34, 2195 ( 1991) の 合 成例 に 従 つ て L ー キ シ ロ ー ス （東京化 成） を 原料 に 製造 し た 。
1 H-NMR (DMSO-d 6) ： δ 3. 5 - 3. 7 (m, 2 Η, Η-5') 4. 05-4. 25 (m, 1H, Η-4') 4. 1-4. 3 (m, 1H, H-2') 4. 93 (dd, 1 = 4. 2Hz, 54. 9Hz, 1H, H-3') 5. 26 ( t , J = 5. 1 H z , 1 H, 5ΌΗ) 5. 70 (d, , J = 8. 1Hz, 1H, H-5) 5. 83 (d, J = 6. 3Hz, 1H, 2ΌΗ) 5. 87 (d, J =1. 8Hz, 1H, H- Γ) 7. 81 (d, 1H, H-6) 11. 25 (br-s, NH) 比旋光度 ： [ α ] D 2 6 = + 42· 7Q (C = 0. 3， DMSO)
<合 成例 1 1 > 1 - ( 3 ，-デォ キ シ - 5 、 3 にジ フ ル ォ 口 - - L -リ ポ フ ラ ノ シル） ゥ ラ シ ル の 合成
下 記 の 実 施例 2 で 使 用 し た 1 - ( 3 '-デ ォ キ シ - 5 、 3 '—ジ フ ル ォ 口 -） S - L —リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル は 、 特 開 昭 6 2 — 8 1 3 9 7 お よ び J. Med. Chem. 34, 2195 (1991) の 合成例 に 従 っ て L — キ シ ロ ー ス （東京化 成） を 原 料 に 製造 し た 。
5 — フ リレ オ ロ ウ ラ シ ル （ 3 7 m g ) の ァ セ ト ニ ト リ ル溶液 （ 1 . 0 m L ) に 、 ビ ス ト リ メ チル シ リ ル ァ セ ' ト ア ミ ド （ 1 7 2 L ) を カロ え 、 1 時 間 攪拌 し 、 反 応 液が 透 明 に な っ て 力 ら 、 1 一 〇 ー ァ セ チル 一 2 , 5 — ジ ー 0 — ベ ン ゾィ ル ー 3 — デォ キ シ 一 3 — フ ル オ ロ ー α 、 jS _ L — リ ボ フ ラ ノ シ ル （ 1 1 3 m g ) の ァ セ ト 二 ト リ ル （ l m L ) の 溶液 を力！] え た 。 反応 系 を 氷零下 、 四塩化す ず （ 4 3 L ) 加 え 、 加 熱還流攪拌 を 8 時 間 行 っ た 。 反応 系 を 冷水 に 注 か し 、 酢酸 ェ チ ル に て 抽 出 し 、 硫酸 マ グネ シ ウ ム に て 乾燥後 、 濾過、 濃縮 し 、 残 さ 1 5 9 m g を え た 。 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト ダ ラ フ ィ 一 に て精製 し 1 1 9 m g を 得 た 。 こ れ を 、 1 M — ア ン モ ニ ゥ ム 一 メ タ ノ ー ル に 溶解 し 、 室温 に て 1 5 時 間攪拌 し た 。 反応 系 を 濃縮 し 、 ジ ェ チルエ ー テル に て け ん 洗 し 、 表題化 合物 （ 1 6 m g ) を 得 た 。
1 H-NMR (DMS0-d6) ： <5 3. 5-3. 7 (m, 2H, Η-5') 4. 05-4. 25 (m, 1H, Η-4') 4. 1-4. 3 (m, 1H, Η-2') 4. 94 (dd, J = 4. 1Hz, 54. 5Hz, 1H, H-3') 5. 40 ( b r - s , 1 H, 2ΌΗ) 5. 85 (d, J = 7. 5H z, 1H, H-l') 7. 94 (d, J = 8. 0Hz, 1H, H - 6) な お 、 合成例 1 か ら 合成例 1 1 を 含 む ゥ リ ジ ン 誘 導 体 は 、 生体 内 で 、 モ ノ 燐酸 、 ジ燐酸 を へて ト リ 燐酸 化 さ れ て い る と 言わ れて い る の で 、 以 下 に ゥ リ ジ ン 誘 導 体及 び L ー ゥ リ ジ ン 誘導体 の ト リ 燐酸体 を 合成 し た 。
< 合 成例 1 2 〉 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ エ 一 卜 の 合成
D. Broomら の 方 法（ J. Chem. So ， Chem. Commun. , 1276 - 1277 ( 1991 ) ) に 準 じ て 合 成 し た 。 3 '— デォ キ シ ー 3 ，一 フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 4mgを ト リ ェ チ ル フ ォ ス フ エ ー ト 130 L に 溶 か し 、 氷 冷 下 ト リ ノ ル マ ル プ チ ル ァ ミ ン 2 2 i L と ォ キ シ 塩 化 燐 7 . を 加 え 、 1 時 間 攪 拌 し た 。反 応 を イ オ ン 交換 型 HPLCに て チ ェ ッ ク し 、 モ ノ 燐 酸体 が 主 成 分 に 成 る ま で ト リ ノ ル マ ル プチ ル ァ ミ ン と ォ キ シ 塩化 燐 を 適 量加 え る 事 を 繰 り 返 し た 。 こ の 反 応液 に 、 ピ ロ 燐酸 ト リ ノ ル マ ル プ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム （ 2 6 0 n mol ) の D M F ( 3 9 Ο i L ) 溶 液 と 、 ト リ ノ ル マ ル プ チ ル ァ ミ ン 7 8 ^ L を 力 tl え 、 氷 冷 下 さ ら に 1時 間 攪 拌 し た 。 0. 1 Μ ト リ ェ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム ピ カ 一 ポ ネ 一 ト 水 溶 液 （2. 6m L ) を 加 え 反 応 を 止 め 、 DEAE セ ル ロ ー ス カ ラ ム に て 目 的 物 を 分 離 し 、 凍 結乾 燥後 、 一 定濃度 に 成 る 様 水 に 溶 か し た 。
31P-NMR (s t and ard： H2P04, D20) δ -8. 96 (dd) , -21. 92 (t)
< 合 成 例 1 3 > 3 ，ー デ ォ キ シ — 5 , 3 ，— ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト の 合 成
合 成例 1 2 と 同 様 の 方 法 に て 、 表 題 化 合 物 を 合 成 し た 。
31P-NMR (s t andard： H2P04, D20) δ -10. 34 (dd) , -20. 17 (t) < 合 成 例 1 4 > 3 ，一 デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー
5 — メ チ ル ゥ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト の 合 成
合 成 例 1 2 と 同 様 の 方 法 に て 、 表題 化 合 物 を 合 成 し た 。 31P-NMR (standard： H2P04, D20) δ ppm -9.41 (dd) , - 22. 27 (t)
< 合 成 例 1 5 〉 3 ，一 デ ォ キ シ ー 3 ，一 フ ル オ ロ ー 5 — シ ァ ノ ウ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト の 合 成 合成例 1 2 と 同様 の 方法 に て 、 表 題化合 物 を 合成 し た 。
3,P-NMR (standard： H2P04, D20) δ ppm -7. 74 (d) , - 10. 71 (d) , -21. 38 (t)
< 合 成 例 1 6 > 3 ，一 デ ォ キ シ ー 3 ，一 フ ル オ ロ ー 5 一 ト リ フ ロ ロ メ チ ル ゥ リ ジ ン 5 ' _ ト リ フ ォ ス フ エ — 卜 の 合成
合成例 1 2 と 同 様 の 方 法 に て 、 表題化合 物 を 合成 し た 。
3IP-NMR (s t andard： H2P04, D20) δ ppm -6.99 (d) , -11.04 (d) , -19. 98 (t)
< 合 成 例 1 7 > 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 5 ー ブ ロ モ ウ リ ジ ン 5 ，_ ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト の 合 成 合 成例 1 2 と 同 様 の 方 法 に て 、 表 題化合物 を 合成 し た 。
31P-NM (standard： H2P04, D20) δ ppm -9.23 (d) , - 10. 94 (d) , -21. 95 (t) ぐ 合 成例 1 8 > 3 ，ー デォ キ シ 一 3 ，一 フ ル オ ロ ー 6 — ァ ザ ゥ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト の合成
合成例 1 2 と 同 様 の 方 法 に て 、 表 題化合 物 を 合成 し た 。 31P-NMR (s t andard： H2P04, D20) δ ppm -9. 71 (d) , - 10. 75 (d) , -22. 24 ( t)
< 合 成 例 1 9 > 3 ，ー デ ォ キ シ _ 3 ，一 フ ル オ ロ ー 2 — チ ォ ゥ リ ジ ン 5 ，— ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト の合成
合成例 1 2 と 同様 の 方法 に て 、 表 題化合 物 を 合成 し た 。
31P-NMR (s t and ard： H2P04, D20) δ pm 一 9. 44 (d) , - 10. 79 (d) , - 1. 96 ( t ) ぐ 合成 例 2 0 > 3 '— デ ォ キ シ 一 3 ， _ フ ル オ ロ ー 4 一 チ ォ ゥ リ ジ ン 5 ， _ ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト の 合 成 合成例 1 2 と 同 様 の 方法 に て 、 表 題化合 物 を 合成 し た 。
3 IP-NMR ( s t andard： H2P04, D20) <5 ppm -7. 91 (d) , - 10. 60 (d) , -21. 20 ( t )
< 合 成例 2 1 〉 1 - ( 3 ， -デォ キ シ— 3 ，-フ ルォ ロ — jS - L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 5 ，一 ト リ フ ォ ス フ エ — ト の 合成
合成例 1 2 と 同 様 の 方法 に て 、 表 題化合 物 を 合成 し た 。
3 1 P-NMR ( s t and ard： H2P04, D20) δ -7. 46 (dd) , - 21. 76 ( t)
'
<合成例 2 2 > 1 - ( 3 ， -デォ キ シ - 5 、 3 '-フ ル ォ 口 — /3 — L —リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 5 ' — ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト の 合成
合成例 1 2 と 同 様 の 方法 に て 、 表題化合 物 を 合 成 し た 。
3 1 P-NM (s t andard： H2P04, D20) δ -9. 49 (dd) , - 20. 62 (t) < 実施例 1 > Hepat i t i s C v i ru s (HCV) RNAポ リ メ ラ 一 ゼ活性 阻害効果
上記合 成例 1 2 、 合 成例 1 3 、 合 成例 1 9 、 合 成例 2 1 及 び合成例 2 2 の 化合物 の HCVRNAポ リ メ ラ 一 ゼ活 性 阻害効果 を 以下 の 方法で測定 し た 。
HCVRNAポ リ メ ラ 一 ゼ の 発現 · 精製 は 、 公知 の方 法 （ V. Lohman e t a l. , VIROLOGY, 249, 108 - 118, 1998 ) に 従 っ た 。
精製 HCVRNAポ リ メ ラ 一 ゼ 200 ngを 、 20mM Tri s-C l ( H 7. 5) 、 5mM MgC l2、 25mM KC 1、 lOuM UTP ( U r i d i n e - t r i phospha t e : ゥ リ ジ ン 3リ ン酸） 、 0. 25C i/ml [ a -32P] U TP (Ame r sham P B 10203 ) を 含む水溶液 50 u 1中 で 、 鍀型 R NAと し て 1 OOng/ml p o 1 y ( A) RN A (ポ リ ア デニ ン RN A ) 及 び プ ラ イ マ ー RNAと し て 25ng/m 1 15-me r o 1 i go (U) RNA ( 15塩 基 の オ リ ゴ ゥ リ ジ ン TAKARA Shuzo) と 混和 し た 後、 合 成例 1 2 、 合 成例 1 3 、 合 成例 1 9 、 合 成 例 2 1 又 は合成例 2 2 の ィ匕合物 を 添加 し 、 30 °C で 30分 間 R NA合成 反 応 を 行 っ た 。
反応後溶液 中 の RNAを DE81ペー パ ー （ What t man) に 吸 着 さ せ た 後、 合 成 RNA中 に 取 り 込 ま れな か っ た [ α -32P] UTPを 0. 5Mリ ン酸 緩衝液で洗 い 流 し 、 DE81ペーパ ー 上 の 合 成 RNA中 に 取 り 込 ま れた [ α - 32Ρ] ϋΤΡを 液体 シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ウ ン タ 一 で 定量 し た 。
合成例 1 2 、 合 成例 1 3 、 合 成例 1 9 、 合成例 2 1 及 び合 成例 2 2 の 化合物 の 阻害能 は 、 HCVRNAポ リ メ ラ ー ゼ を 入 れ な い 陰 性 対 照 を 0 %、 化 合 物 を 入 れな い 陽 性 対 照 を 100 %と し た と き の 50%阻 害 濃 度 で 表 し た 。 ぐ 表 1 >
HCVRNAポ リ メ ラ 一 ゼ に 対す る 50%阻害 濃 度 uM)
3 ' 一テ'、 ォキシ一 3， 一フルォロウリシ" ン 5， 一トリフォスフェート 0. 3 ( 合 成 例 1 2 の ィ匕 合 物 ）
3 ' ーテ ォキシ一 5, 3， ーシ" フルォロウリシ'、 ン 5， 一トリフォスフェート 1. 0 ( 合 成 例 1 3 の 化 合 物 ）
3， ーテ" 才キシ一 3， 一フルオロー 2— チォゥリシ'、 ン 5， 一 3. 0 トリフォスフエ-ト （ 合 成 例 1 9 の 化 合 物 ）
1一 （3， ーテ" 才キシ一 3， 一フルオロー j8 — L一リホ' フラノシル） ゥラシル 3. 0 5 ' 一トリフォスフェート ( 合 成 例 2 1 の 化 合 物 ）
1一 （3， 一テ、、 ォキシ一 5, 3， ーシ" フル才 Π— 3 — L一リホ、 ' フラノシル） 10 ゥラシル 5 ' 一トリフォスフェート ( 合 成 例 2 2 の 化 合 物 ）
< 実 施 例 2 > He a t i t i s C v i r u s (H C V) 増 殖 阻 害 効 果
上 記 合成 例 1 、 合 成 例 2 、 合 成例 1 0 及 び合 成 例 1 1 の 化 合 物 の H C V増 殖 阻 害 効 果 を 以 下 の 方 法 で 測 定 し た 。
抗 HCV増 殖 阻害 活 性 測 定 は 公 知 の 方 法（ Ka to, N. e t. a 1. B iocliem. B iophs. Res. C o mmu n . 206, 863 - 869, 1995 ) に 従 っ た 。
ヒ ト T細 胞 由 来 細 胞 で あ る MT- 2 C細 胞 （ Kato, N. e t. al. B iochem. B iophs. Res. Commun. 206, 863 - 869, 1995 ) を 、 FBS ( Foet al Bovine Serum, Gi bco-BRL 1 0082 - 147 ) を 10%カロ え た RPMI 1640培 地 ( Gibco-BRL 11 875 - 101 ) で 培 養 し た 。 培養 し た MT- 2C細胞 （ 1 X 106 個 ） を 、 EDTA ( エチ レ ン ジ ァ ミ ン 4 酢酸） を 最終濃度 5 πιΜと な る よ う に カロ え た F— ί 2培地 ( Gibco-B L 11059 -0 29 ) 200 u 1に 懸濁 し 、 C型 肝炎患者血清 20 1を加 え て 2 時 間 、 37 °C で感 染 し た 。 感 染後、 PBS ( Phosphate buf f e red sal ine) 1mlで 3回 洗浄 し 、 FB S 10%を カロえ た RPM I 培地 6 m 1に 懸 濁 、 48 w e 11培養 プ レ ー 卜 に ま き 、 C 02イ ン キ ュ ベ 一 夕 一 で 32 °C 、 3日 間 培養 し た 。
DMS0 ( Dime thyl Su l f oxide) に 溶解 し た 合成例 1 、 合 成例 2 、 合成例 1 0 、 又 は合 成例 1 1 の 化合 物 を 培 地 の 1000分 の 1量加 え て 3 日 間培養 し 、同 化合物 濃度 に 調 整 し た 培 地 を 各 w e 11倍 量ず つ 力 Π え て 更 に 4日 間 培 養 し た 。 各検体毎 に 細胞 を 回収 し 、 すべて の 細胞 RNAを 精 製 し た 。 RNA精 製 に は I S0GEN (二 ツ ボ ン ジ ー ン 311-02 501) を 用 い た 。精製 RNA中 の HCVRNAゲ ノ ム を 定量す る た め に 以 下 の 操作 を 行 っ た 。
1 n gの 精 製 RNAを 用 い て 全量 20ulで 37°C で 1時 間 、 逆 転写反 応 を 行 い 、 続 け て 100で で 30分、 逆転写酵 素不活 化処理 を行 っ た 。 逆転写酵 素 と し て は S u p e r S c r i p t T M I I ( Gibco BRL 18064 - 014 ) 、 プ ラ イ マ 一 に は H C V J株 ( Ka t o, N. e t . a 1. Pro Nat l. Acad. Sc i . USA 87, 9524 - 9528, 1990 ) の 塩基番号 317番か ら 336番 の 配 列 に 相補 的 な 20塩基 の 01 i goDNA ( Gi co BRL) を 用 い た 。
逆転写反 応産物 を 滅 菌蒸 留 水で 3倍 · 10倍 · 30倍 · 1
00倍 に 希釈 し た 。 希釈 し た 逆転写反 応産物 3 1を用 い て 、 全量 50 1で第一 次 P CR ( Po 1 yme r a s e Chain React ion) 反応 （ 94°C 1分 、 58°C 45秒、 72°C 1分 を 34サイ ク ル 、 94 °C 1分 、 58 °C 1分 40秒 、 72 °C 8分 を 1サイ ク Jレ） を 行 っ た 。 DNA合成 酵素 と し て 【ま EX-Taa ( TAKARA R 001A) 、 プ ラ イ マ 一 と し て は HCV-； [株の塩基番号 7 1番カ、 ら 90番 の 配列 の 20塩基 01 i goDNA ( Gibco BRL) 及 び塩基番号 317番か ら 336番 の 配 列 に 相 補 的 な 20塩基 01 igoDNA ( Gibco BRL) を 用 た 。
第 一次 PCR反 応産物 2 1を 用 い て 、 全量 50^ 1で第二 次 P C R反 応 （ 94 °C 1分 、 58 °C 45秒、 72 °C 1分 を 34サイ ク ル 、 94 °C 1分 、 58 °C 1分 40秒 、 72 °C 8分 を 1サイ ク Jレ） を 行 っ た 。 DNA合 成酵素 と し て は EX-Taa ( TAKARA) プ ラ イ マ 一 と し て は HCV-； [株 の 塩基番 号 122番 か ら 141 番 の 配列 の 20塩基 ol igoDNA ( Gibco BRL) 及 び塩 基番 号 246番か ら 265番 の 配列 に 相 補 的 な 20塩基 oligoDNA( G ibco BRL) を 用 い た 。
第 二 次 PCR反 応産 物 5 1を 3% ァ ガ ロ ー ス ゲル で 電 気泳動 し 、ェ チ ジ ゥ ム ブ ロ マ イ ド で 染色 し て DNA断片 を 検 出 し た 。
そ の 結 果 、 図 1 に 示す よ う に 、 化 合 物 を 入れな い 陰 性対照 一 検体 1 )、 2 ) が、 30倍 ま た は 100倍希釈 ま で HC V ゲ ノ ム が検 出 で き る の に 対 し て 、合 成例 1の 化合物 を 加 え た検体 で は、 0. 1 M添加 — 検体 3)、 4)で 10倍 ま た は 3 0倍 ま で 、 1.0 M添 加 一 検体 5 )、 6 ) で 3倍 ま た は 10倍 ま で 、 10 M添加 一 検体 7 )、 8 ) で 3倍 ま で ま た は 3倍で検 出 さ れず、 と H C Vゲ ノ ム検 出 限界希釈度 が 、 化 合物 濃度 に 応 じ て低下 し て い く こ と が わ か っ た 。 ま た 、 合 成例 2 の 化 合物 を 加 え た検体 で も 、 1.' 0 i M添加 一 検体 9)、 10) で 10倍 ま た は 30倍 ま で 、 10 Μ添加 — 検体 11)、 12)で 3 倍 ま で ま た は 3倍 で検 出 さ れず、 と H C Vゲ ノ ム検 出 限界 希釈度が 、 化合物 濃度 に 応 じ て 低下 し て い く こ と がわ か っ た 。 こ の と き 、 各検体 の 全 RNA収量 に ほ と ん ど 変化 は な か っ た こ と よ り 、 こ れ ら の 化合物 は細 胞 を 傷 害 す る こ と な く 、細胞 内 で の HCVの増殖 を 阻害 し て い る と 考 え ら れた。
ま た 、 図 2 に示す よ う に 、 化 合物 を 入れ な い 陰性 対 照 一 検体 1)、 2)、 3)、 4)が 、 10倍 ま た は 30倍希釈 ま で H C Vゲ ノ ム が 検 出 で き る の に対 し て 、合成例 1 0 の 化合 物 を 加 え た検体 1 μ M添加 一 検体 5 )、 6 )、 10 μ Μ添カ卩 ー 検 体 7 )、 8 )及ぴ合成例 1 1 の 化合物 を 加 え た検 体 1 μ Μ添 加 一 検体 9 )、 10)、 10 / M添加 一 検 体 11 )、 12 )で は そ れ ぞ れ 1 0 倍希釈 の 1検体 を 除い て は HCVゲ ノ ム が検 出 さ れ な 力 つ た。 こ の と き 、 各検体 の 全 RNA収 量 に ほ と ん ど 変 化 は な カゝ つ た こ と よ り 、 こ れ ら の 化合物 は 細胞 を 傷 害 す る こ と な く 、細胞 内 で の HCVの 増 殖 を 阻害 し て い る と 考 え ら れた。 産業 上 の 利 用 可能性
本発 明 に よ れ ば 、 H C V に起 因 す る C 型肝炎治療 を 目 的 と し た 、 副 作用 の 少 な い優れ た C 型肝炎 治療剤 が 提 供 さ れ る 。 なお、 本出願は、 日本特許出願 特願 2 0 0 0 — 3 9 4 6 2 0 号、 特願 2 0 0 1 — 2 3 5 4 2 号、 及ぴ特願 2 0 0 1 — 1 0 5 5 8 5 号を優先権主張 して出願されたものである。

Claims

請求の範囲
下記 一般 式 ( I
Figure imgf000029_0001
( I )
〔式 中 、 R ェ は水素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ア ル キ ル基 、 ハ ロ ゲ ン 置換 ア ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ ア ルキル基 、 ァ ミ ノ ア ル キ ル基、 ア ミ ノ 基 、 ホ ル ミ ル基、 シ ァ ノ 基 ま た は 無置換 も し く は修飾 さ れた ベ ン ジル基 を 示す 。 Ζ は炭 素 原子 ま た は窒素 原子 を 示 し 、 Ζ が炭 素原子 を 示 す 時 、 R は 水素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ホ ル ミ ル基 ま た は シ ァ ノ 基 を 示す R 3 は水 酸基 ま た は式
Figure imgf000029_0002
(式 中 、 η は 1 、 2 ま た は 3 を 示す 。 ） を 示す 。 X 、 Υ は そ れ ぞ れ 独 立 し て 酸 素 原 子 ま た は 硫.黄 原 子 を 示 す 。 〕 で表 さ れ る 3 ' — デ ォ キ シ 一 3 ' — フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 誘導体、 そ の 塩お よ びそ れ ら の 水和 物 ま た は 溶 媒和 物 か ら 選 ばれ る 化合物 を 有効 成分 と し て含有す る C 型 肝炎治療剤 。
2 . 3 ' — デォ キ シ _ 3 ' — フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 誘導体 が 、 3 デ ォ キ シ - 3 ， -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ， -デォ キ シ - 5 , 3 ， -ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ' -デォ キ シ - 3 ' - フ ル ォ ロ - 5 -メ チ ル ゥ リ ジ ン 、 3 ，ー デ ォ キ シ 一 3 ，一 フ ル オ ロ ー 5 — シ ァ ノ ウ リ ジ ン 、 3 ，ー デ ォ キ シ ー 3 ' — フ ルォ ロ 一 5 — ト リ フ ロ ロ メ チル ゥ リ ジ ン 、 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 5 — ブ ロ モ ウ リ ジ ン 、 3 '— デォ キ シ ー 3 ，一 フ ル オ ロ ー 6 — ァ ザ ゥ リ ジ ン 、 3 '— デ ォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 2 — チ ォ ゥ リ ジ ン 、 3 ' _ デォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 4 一 チ ォ ゥ リ ジ ン 、 3 ' -デ ォ キ シ — 3 '—フ リレ オ ロ ウ リ ジ ン 5 '—ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト 、 3 ，—デォキ シ— 5 , 3 '—ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 5 ，— ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト 、 3 '-デ ォキ シ - 3 '-フ ル ォ ロ - 5 -メ チ ル ゥ リ ジ ン 5 '-ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト 、 3 '— デォ キ シ 一 3 '— フ ル オ ロ ー 5 — シ ァ ノ ウ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト 、 3 '— デ ォ キ シ ー 3 '— フ ル ォ ロ 一 5 一 ト リ フ ロ ロ メ チ ル ゥ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ エ ー ト 、 3 '— デォ キ シ ー 3 ，一 フ ル オ ロ ー 5 — プ ロ モ ウ リ ジ ン 5 ， _ ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト 、 3 ，— デォ キ シ ー 3 ，一 フ ル ォ ロ 一 6 — ァ ザ ゥ リ ジ ン 5 ，一 ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト 、 3 ，一 デォ キ シ ー 3 ，一 フ ル オ ロ ー 2 — チ ォ ゥ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト ま た は 3 '— デ ォ キ シ ー 3 ，一 フ ル オ ロ ー 4 一 チ ォ ゥ リ ジ ン 5 '— ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト の い ずれか で あ る 請求項 1 記載 の C 型 肝炎治療剤。
3 . 3 ' — デォ キ シ ー 3 ' — フ ル す ロ ウ リ ジ ン 誘導 体 導体が 、 3 ' -デ ォ キ シ - 3 ， -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ' -デ ォ キ シ - 5 ， 3 ' -ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ' -デォ キ シ - 3 フ ル ォ ロ - 5 -メ チ ル ゥ リ ジ ン 、 3 にデォキ シ - 3 ，- フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 5 ，-ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト 、 3 ， -デォ キ シ — 5 , 3 '—ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 5 ， - 卜 リ フ ォ ス フ エ ー ト ま た は 3 ，—デ ォ キ シ— 3 ，-フ ル ォ ロ — 5 —メ チ ル ゥ リ ジ ン 5 ， -ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト の レ ず れ 力 で あ る 請求項 1 記載 の C 型肝炎治療剤。
4 . 3 ， 一 デォ キ シ _ 3 ' — フ ルォ ロ ウ リ ジ ン 誘導体 が 、 3 デ ォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 、 3 ' -デォ キ シ - 5 , 3 ' -ジ フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン ま た は 3 ， -デォ キ シ - 3 ，-フ ル ォ 口 - 5 -メ チ ル ゥ リ ジ ン の い ずれ 力、 で あ る 請 求項 1 記載 の C 型肝炎 治療剤。
5 . 3 ， ー デォ キ シ ー 3 ' — フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン 誘導体 が、 3 ' -デ ォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン で あ る 請求項 1 記載 の C 型肝炎治療剤 。
6 . 下記 一般式 （ Π )
Figure imgf000031_0001
( I )
〔式 中 、 R ェ は水素 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ア ルキ ル基、 ハ ロ ゲ ン 置換 ア ルキ ル基 、 ヒ ド ロ キ シ ァ ノレ キル基、 ァ ミ ノ ア ル キル基 、 ア ミ ノ 基、 ホル ミ ル基、 シ ァ ノ 基 ま た は無置換 も し く は修飾 さ れた ベ ン ジル基 を 示す 。 Z は炭素 原子 ま た は窒素 原子 を 示 し 、 Z が 炭 素 原子 を 示 す 時 、 R は水素 原子 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ホ ル ミ ル基 ま た は シ ァ ノ 基 を 示す R は水酸基 ま た は式
Figure imgf000032_0001
(式 中 、 n は 1 、 2 ま た は 3 を 示す 。 ） を 示す 。 X 、 Y は そ れ ぞ れ 独 立 し て 酸 素 原 子 ま た は 硫 黄 原 子 を 示 す 。 〕 で表 さ れ る 1 - ( 3 '-デォ キ シ - 3 '-フ ルォ ロ -）3 - L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シル誘導体 、 そ の 塩お よ びそ れ ら の 水和 物 ま た は溶媒和 物 か ら 選 ばれ る 化合物 。
7 . 1 — ( 3 ， -デ ォ キ シ - 3 ，-フ ル ォ ロ — /3 - L -リ ボ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 誘 導 体 が 、 1 - ( 3 ' -デォ キ シ - 3 ， -フ ル ォ 口 - j8 — L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 、 1 — ( 3 ，ーデ ォ キ シ - 5 、 3 '-ジ フ ル ォ ロ -；3 - L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シル、 1 — ( 3 '—デ ォ キ シ— 3 ，_フ ル ォ ロ — 5 —メ チル - /3 - L - U ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 、 1 -（ 3 '-デォ キ シ - 3 '-フ ル ォ ロ — /3 — L —リ ボ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 5 '- ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト 、 1 - ( 3 '-デォ キ シ _ 5 、 3 ，-ジ フ ル ォ 口 — jS - L —リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 5 '—ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト ま た は 1 - ( 3 '-デォ キ シ - 3 ，-フ ル オ ロ - 5 —メ チ ル —；8 — L —リ ポ フ ラ ノ シ ル ） ゥ ラ シ ル 5 '— ト リ フ ォ ス フ エ 一 ト の い ずれか で あ る 請 求項 6 に 記 載 の 化合物 。
8 . 1 — ( 3 '—デ ォ キ シ - 3 '_フ ル ォ ロ - j6 - L -リ ボ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル誘 導体 が、 1 - ( 3 ' -デォ キ シ - 3 '-フ ル ォ 口 — /3 — L —リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 、 1 — ( 3 ，—デ ォ キ シ - 5 、 3 ，-ジ フ ル ォ ロ — /3 — L —リ ポ フ ラ ノ シ ル ） ゥ ラ シ ル 、 1 — ( 3 ，-デ ォ キ シ _ 3 '-フ ル ォ ロ — 5 -メ チル - j3 - L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル の い ずれか で あ る 請 求項 6 に 記載 の 化合 物 。
9 · 1 — ( 3 '—デ ォ キ シ— 3 ，-フ ル ォ ロ — 3 — L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル 誘 導体 が 、 1 - ( 3 ' -デォ キ シ - 3 ' -フ ル ォ 口 - /3 -L -リ ポ フ ラ ノ シ ル） ゥ ラ シ ル で あ る 請求 項 6 に 記載 の 化合物 。
1 0 . 請求項 6 カゝ ら 9 の い ずれ か に 記 載 の 化合物 を 有 効 成分 と し て含有す る C 型肝炎治療剤 。
PCT/JP2001/011365 2000-12-26 2001-12-25 Remedes pour l'hepatite c WO2002051425A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002552568A JPWO2002051425A1 (ja) 2000-12-26 2001-12-25 Ｃ型肝炎治療剤
EP01271879A EP1346724A4 (en) 2000-12-26 2001-12-25 REMEDIES FOR HEPATITIS C
CA002437209A CA2437209A1 (en) 2000-12-26 2001-12-25 Remedies for hepatitis c
US10/465,931 US20040063651A1 (en) 2000-12-26 2001-12-25 Remedies for hepatitis c

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000/394620 2000-12-26
JP2000394620 2000-12-26
JP2001/23542 2001-01-31
JP2001023542 2001-01-31
JP2001/105585 2001-04-04
JP2001105585 2001-04-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002051425A1 true WO2002051425A1 (fr) 2002-07-04

Family

ID=27345541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/011365 WO2002051425A1 (fr) 2000-12-26 2001-12-25 Remedes pour l'hepatite c

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040063651A1 (ja)
EP (1) EP1346724A4 (ja)
JP (1) JPWO2002051425A1 (ja)
CN (1) CN1482914A (ja)
CA (1) CA2437209A1 (ja)
WO (1) WO2002051425A1 (ja)

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080388A1 (en) 2004-02-20 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006012078A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2008085508A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7666855B2 (en) 2004-02-13 2010-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. 2′-C-methyl nucleoside derivatives
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
WO2010084115A2 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Antiviral agents
US7767660B2 (en) 2006-12-20 2010-08-03 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US7781422B2 (en) 2006-12-20 2010-08-24 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US7879797B2 (en) 2005-05-02 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2011014882A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US7973040B2 (en) 2008-07-22 2011-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic quinoxaline compounds as HCV NS3 protease inhibitors
US7989438B2 (en) 2007-07-17 2011-08-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Therapeutic compounds
US8101595B2 (en) 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8178520B2 (en) 2006-05-15 2012-05-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8216999B2 (en) 2005-07-20 2012-07-10 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8278322B2 (en) 2005-08-01 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8314062B2 (en) 2006-06-23 2012-11-20 Instituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8377874B2 (en) 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8377873B2 (en) 2006-10-24 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8461107B2 (en) 2008-04-28 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2014123794A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014123795A2 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
JP2016530313A (ja) * 2013-09-11 2016-09-29 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用
US9738661B2 (en) 2006-10-27 2017-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP7508501B2 (ja) 2013-09-11 2024-07-01 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20160119A1 (es) 2013-05-16 2016-02-24 Riboscience Llc Derivados de nucleosido 4'-azido, 3'-desoxi-3'-fluoro sustituido
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
WO2016145142A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
WO2017106710A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0296590A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Asahi Glass Co Ltd 新規核酸類
WO2001060315A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0780897B2 (ja) * 1985-10-04 1995-08-30 旭硝子株式会社 リボフラノシド誘導体の製造法
JPS62242624A (ja) * 1986-04-15 1987-10-23 Asahi Glass Co Ltd 抗腫瘍剤
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0296590A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Asahi Glass Co Ltd 新規核酸類
WO2001060315A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS [online] accession no. STN Database accession no. 112:69447 *
See also references of EP1346724A4 *
VANAERSCHOT A. ET AL: "Synthesis and antiviral activity evaluation of 3'-fluoro-3'-deoxyribonucleosides: broad-spectrum antiviral activity of3'-fluoro-3'-deoxyadenosine", ANTIVIRAL RES., vol. 12, no. 3, 1989, pages 133 - 150, XP002908279 *

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7666855B2 (en) 2004-02-13 2010-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. 2′-C-methyl nucleoside derivatives
EP2626354A1 (en) 2004-02-20 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Viral polymerase inhibitors
WO2005080388A1 (en) 2004-02-20 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006012078A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7879797B2 (en) 2005-05-02 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8216999B2 (en) 2005-07-20 2012-07-10 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8278322B2 (en) 2005-08-01 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8178520B2 (en) 2006-05-15 2012-05-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8314062B2 (en) 2006-06-23 2012-11-20 Instituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8377873B2 (en) 2006-10-24 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US9738661B2 (en) 2006-10-27 2017-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8377874B2 (en) 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7781422B2 (en) 2006-12-20 2010-08-24 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US7767660B2 (en) 2006-12-20 2010-08-03 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US8101595B2 (en) 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
WO2008085508A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7989438B2 (en) 2007-07-17 2011-08-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Therapeutic compounds
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8461107B2 (en) 2008-04-28 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2540349A1 (en) 2008-07-22 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions comprising a macrocyclic quinoxaline compound which is an HCV NS3 protease inhibitor
US8080654B2 (en) 2008-07-22 2011-12-20 Insituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angeletti SpA Macrocyclic quinoxaline compounds as HCV NS3 protease inhibitors
US7973040B2 (en) 2008-07-22 2011-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic quinoxaline compounds as HCV NS3 protease inhibitors
EP2540350A1 (en) 2008-07-22 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of a macrocyclic quinoxaline compound which is an HCV NS3 protease inhibitors with other HCV agents
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
WO2010084115A2 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Antiviral agents
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
WO2011014882A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2014123795A2 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014123794A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
JP2016530313A (ja) * 2013-09-11 2016-09-29 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用
JP2022081641A (ja) * 2013-09-11 2022-05-31 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用
JP7508501B2 (ja) 2013-09-11 2024-07-01 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1346724A4 (en) 2004-11-17
JPWO2002051425A1 (ja) 2004-04-22
US20040063651A1 (en) 2004-04-01
CN1482914A (zh) 2004-03-17
CA2437209A1 (en) 2002-07-04
EP1346724A1 (en) 2003-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002051425A1 (fr) Remedes pour l&#39;hepatite c
JP6355605B2 (ja) Ｎ−［（２’ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−ｐ−フェニル−５’−ウリジリル］−ｌ−アラニン１−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス
EP2227482B1 (en) 2&#39;,4&#39;-substituted nucleosides as antiviral agents
JP4980059B2 (ja) 抗ウイルスヌクレオシド類似体およびウイルス感染特にｈｉｖ感染の処置方法
EP1707571B1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
KR20120138242A (ko) 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트
JP2018531227A6 (ja) アレナウイルス科およびコロナウイルス科のウイルス感染を処置するための方法
JP2018531227A (ja) アレナウイルス科およびコロナウイルス科のウイルス感染を処置するための方法
MX2013013570A (es) Profarmacos de monofosfato de purina para el tratamiento de infecciones virales.
IL201239A (en) Phosphoramide Nucleuside Compounds
JP2008517912A (ja) ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染治療用フッ素化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド
JP2003532643A (ja) 肝炎ウイルス感染症を治療するための３’−または２’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体
JPH03504969A (ja) ピリミジン誘導体
TW201605885A (zh) 尿嘧啶核苷酸類似物及其製備方法和應用
JP2017523224A (ja) ネプラノシンａの１’，６’−異性体の鏡像体
KR970011386B1 (ko) 1-(2&#39;-데옥시-2&#39;-플루오로-베타-d-아리비노-푸라노실)-5-에틸우라실을 이용한 간염 비루스 감염질환의 치료방법 및 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001271879

Country of ref document: EP

Ref document number: 2002552568

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018213839

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2437209

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10465931

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001271879

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2001271879

Country of ref document: EP