WO2002034816A1 - Verfahren zur herstellung von mikrosphärischen kristalliten aus linearen polysacchariden, entsprechende mikrosphärische kristallite und deren verwendung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von mikrosphärischen kristalliten aus linearen polysacchariden, entsprechende mikrosphärische kristallite und deren verwendung Download PDF

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WO2002034816A1
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microspherical crystallites
microspherical
crystallites
polysaccharide
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Stephan Hausmanns
Thomas Kiy
Ivan Tomka
Rolf Müller
Peter Mertins
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Definitions

  • the present invention relates to a novel method for the production of microspherical crystallites which contain linear polysaccharides, these microspherical crystallites and their use.
  • Stable emulsions can often only be produced with great effort and precise control of a large number of parameters (temperature, stirring speed, etc.), and the extensive separation of the particles causes problems.
  • the yield of particles is often very low, in particular the inclusion rate is from
  • Spherical microparticles which in addition to tartaric acid-containing polycondensates, can also contain ethyl starch or other polysaccharides, are according to
  • microparticles can then be placed in water which simultaneously precipitates the polymer and extracts the solvent. This process is cumbersome, complex and uneconomical. The uniformity of the particle dimensions also leaves something to be desired.
  • EP -B 1-0 251 476 describes the production of microparticles from polylactides in which a macromolecular polypeptide is dispersed. Here too, a wide range of parameters must be checked intensively. Uniform spherical particles are not obtained.
  • Microparticles containing active substances and gases are described in WO 95/07 072.
  • the production takes place according to complex emulsion processes, the size distribution of the particles is very inconsistent.
  • a disadvantage of the process described there is that the result is dependent on a number of factors, namely the density, the viscosity and the concentration ratios of both the aqueous and the oil phase, the stabilizer and the stirring speed, and the The presence of the stabilizer is disadvantageous. In addition, it is difficult to control the multitude of the given parameters, so that the reproducibility is not satisfactory.
  • Particles loaded with water-insoluble polymers such as polylactic acid or ethyl cellulose are loaded with macromolecular active substances
  • GB 2247242 discloses a process for producing microparticles from a water-soluble material which is produced by the action of the enzyme CGTase (EC 2.4J J9) and, if appropriate, an enzyme which debranch starch on cyclodextrins and / or starch.
  • microspherical crystallites which are composed of linear, water-insoluble polysaccharides. These microspherical crystallites are suitable for overcoming the disadvantages listed above. In particular, these microspherical crystallites are evenly structured, have a relatively high degree of uniformity and are versatile in use. This publication also describes processes for producing these microspherical crystallites.
  • the corresponding process for the production of these microspherical crystallites is characterized inter alia. characterized in that the linear polysaccharides are dissolved in DMSO and the microspherical crystallites are formed by precipitation in water.
  • the disadvantage of this is that the production costs due to the use of DMSO are relatively high, that waste containing DMSO must be disposed of as special waste, and that a corresponding purification of the microspherical crystallites is necessary if these are used, for example, in the pharmaceutical, cosmetic or food sector should be, because DMSO e.g. may not be used for the production of cosmetics (see German Cosmetics Ordinance, Appendix 1, No. 338).
  • microspherical crystallites can be prepared in large quantities from water-insoluble linear polysaccharides in crystalline form, which are not obtained with similar commercially available polysaccharides such as amylose or starch, without a very simple process for their preparation, as described in DE 197 37 481.6, DMSO must be used.
  • microcrystallites thus obtainable have a crystallinity of at least 80%.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of microspherical crystallites which consist wholly or partly of linear polysaccharides, in particular 1,4- ⁇ -D-polyglucan, characterized in that (i) the linear polysaccharide (s) (e) melts in water at 130-200 ° C and a pressure p> 1 bar, and by
  • the invention further relates to the microspherical crystallites obtainable by the above process, the proportion of the crystalline structure based on the overall structure (degree of crystallinity) according to the invention of at least 80%, preferably at least 90%, particularly preferably at least 95% and very particularly preferably more than 98% is.
  • the crystallinity of the crystallites can be determined, for example, using X-ray structural analysis or the density of the particles in a manner known per se be determined.
  • the crystallinity is particularly preferably determined via the wide-angle X-ray scattering.
  • A- and B-type starches differ in their crystalline structure, whereby A-type starches are more densely packed and have a lower water content.
  • the terms “melting” and “melting” mean a process or an end point of a process in which a clear solution is obtained from a cloudy dispersion of the polyglucan in water.
  • the temperature at which such a clear solution is obtained depends on the proportion of water in the polyglucan / water mixture.
  • Microspherical crystallites are to be understood as crystallites which have an approximately spherical shape. If a sphere is described by axes of the same length, starting from a common origin, which point into the space and define the radius of the sphere in all spatial directions, a deviation of the axis lengths from the ideal state of the sphere of 1% to 40% is possible for the microspherical crystallites. Microspherical crystallites with deviations of up to 25%, particularly preferably up to 15%, are preferably obtained. The surface of the microspherical crystallites can be compared macroscopically with that of a raspberry, the depth of the "indentations" or “incisions" should not exceed 20% of the average diameter of the microspherical crystallites.
  • Linear polysaccharides in the sense of the present invention are constructed from monosaccharides as monomeric building blocks in such a way that the individual building blocks are always linked to one another in the same way.
  • Each basic unit or building block defined in this way has exactly two links, one each to a different monomer. The only exception are the two basic units that form the beginning and the end of the polysaccharide. These have only one link to another monomer and form the end groups of the linear polysaccharide. If the basic unit has three or more links, this is referred to as branching. The number of hydroxyl groups per 100 basic units, which are not involved in the construction of the linear polymer backbone and form the branches, results in the so-called degree of branching.
  • the linear water-insoluble polysaccharides have a degree of branching of at most 2.5%, i.e. 25 branches to 1000 monomers.
  • Polysaccharides whose degree of branching in the 6-position is less than 0.5% are also particularly preferred.
  • Polysaccharides which have no branches are particularly suitable for the invention.
  • the degree of branching can be so minimal that it can no longer be detected using conventional methods.
  • Polysaccharides preferred according to the invention can therefore be assigned to class 4 of the DAB, ie that a saturated solution of the polysaccharide at room temperature and normal pressure comprises about 30 to 100 parts by volume of solvent, ie water, per part by weight of substance (1 g substance per 30-100 ml water).
  • Polysaccharides which are more preferred according to the invention can be assigned to class 5 of the DAB, ie that a saturated solution of the polysaccharide at room temperature and normal pressure comprises about 100 to 1000 parts by volume of solvent, ie water, per part by weight of substance (1 g substance per 100-1000 ml water).
  • a saturated solution of the polysaccharide at room temperature and normal pressure comprises about 1000 to 10,000 parts by volume of solvent, ie water, per part by weight of substance (1 g substance per 1000-10000 ml water).
  • the most preferred polysaccharides can be assigned to class 7 of the DAB, that is to say that a saturated solution of the polysaccharide at room temperature and normal pressure comprises about 10,000 to 100,000 parts by volume of solvent, ie water, per part by weight of substance (1 g substance per 10,000 to 100,000 ml water).
  • the average degree of polymerization (DP) of the polysaccharides according to the invention is 20-400, preferably 30-150, particularly preferably 44-100 and very particularly preferably 50-70.
  • the DP by simply dividing the Mn, ie the number average molecular weight, by the molecular weight of each subunit (about 162).
  • linear, water-insoluble polysaccharides which have been produced in a biotechnical, in particular in a biocatalytic or biotransformatory, or in a fermentative process.
  • Linear polysaccharides produced by biocatalysis in the context of this invention means that the linear polysaccharide is catalyzed by table reaction of monomeric building blocks such as oligomeric saccharides, for example mono- and / or disaccharides, is produced by using a so-called biocatalyst, usually an enzyme, under suitable conditions.
  • Linear polysaccharides from fermentations are, in the parlance of the invention, linear polysaccharides which are more generally produced by fermentative processes using organisms occurring in nature, such as fungi, algae or bacteria, or using organisms not occurring in nature, but with the aid of genetic engineering methods Definition of modified natural organisms such as fungi, algae or bacteria can be obtained or can be obtained with the help of fermentative processes.
  • linear polymers according to the present invention can also be other polyglucans or other linear polysaccharides such as pectins, mannans or polyfructans.
  • linear polymers for producing the microspherical crystallites described in the present invention can also be obtained from the reaction of further non-linear polysaccharides by treating non-linear polysaccharides containing branches with an enzyme in such a way that the branches are split , so that linear polysaccharides are present after their separation.
  • enzymes can be, for example, amylases, isoamylases, gluconohydrolases or pullulanases.
  • the microspherical crystallites consist wholly or partly of 1,4- ⁇ -D-polyglucan.
  • the 1,4- ⁇ -D-polyglucan is preferred by means of a biocatalytic
  • Glycogen synthases amylosucrases or phosphorylases.
  • the linear, water-insoluble polysaccharides are produced by enzymatic treatment of branched or highly branched polysaccharides.
  • Water is preferred as the precipitant; the process can be replaced by the use of other solvents that can replace water in whole or in part, e.g. Dichloromethane, are influenced, among other things the duration of the precipitation process and the structure of the surface of the particles can be controlled.
  • Mixtures of water with alcohols e.g. Methanol, ethanol, isopropanol are suitable as precipitants to influence the process parameters and the properties of the particles.
  • the temperature during the precipitation process is preferably about 20 ° C, but higher or lower temperatures can also be used.
  • a preferred embodiment of the present invention is therefore a process in which the water-insoluble linear polysaccharide, preferably the 1,4- ⁇ -D-polyglucan, is melted and precipitated several times in water beforehand to form microspherical crystallites.
  • microspherical crystallites are grown according to the invention by melting the polysaccharides purified as described above, preferably the purified 1,4- ⁇ -D-polyglucan, in water at autogenous pressure and a temperature of 130-200 ° C. and subsequent precipitation at ⁇ 90 ° C. ,
  • the process control and the properties of the particles can be influenced by the addition of further auxiliaries for crystal growth.
  • auxiliaries that can be used in addition to the hot or cold water-soluble starch are e.g. surfactants such as sodium dodecyl sulfate, N-methylgluconamide, polysorbates (e.g. Tween (registered trademark)), alkyl polyglycol ether, ethylene oxide-propylene oxide block polymers (e.g. Pluronic (registered trademark)), alkyl polyglycol ether sulfates, generally alkyl sulfates and fatty acid glycol esters, sugars such as e.g. Fructose, sucrose, glucose and water-soluble cellulose derivatives.
  • surfactants such as sodium dodecyl sulfate, N-methylgluconamide
  • polysorbates e.g. Tween (registered trademark)
  • alkyl polyglycol ether ethylene oxide-propylene oxide block polymers
  • Pluronic registered trademark
  • alkyl polyglycol ether sulfates generally
  • the surface-active substances can be anionic, cationic or non-ionic in nature.
  • water-soluble cellulose derivatives particularly regular, ie smooth, surfaces
  • any water-soluble cellulose derivative can be used, provided it is suitable as a precipitation aid.
  • These can be chemically modified celluloses of any kind. Examples are cellulose esters and cellulose ethers and their mixed forms. Specific representatives are, for example Hydroxypropylmethyl celluloses, hydroxyethyl celluloses,
  • Carboxymethyl celluloses cellulose acetates, cellulose butyrates,
  • the particles can have average diameters (number average) such as 1 nm to 100 ⁇ m, preferably 50 nm to 10 ⁇ m, particularly preferably 100 nm to 5 ⁇ m.
  • weight here does not stand for mass, but for a weighted average.
  • the larger diameters are more important; the exponent 2 weights diameters of larger particles more.
  • microspherical crystallites can be used particularly advantageously because of their uniform shape and size in various fields of application, either as such in pure form or because active substances are included in the broadest sense, e.g.
  • smoothing agent e.g. for closing pores or smoothing burrs
  • a food additive e.g. as a filling component or to improve rheological properties
  • active pharmaceutical substances can be found, for example, in the following list: active pharmaceutical substances, medicaments, medicinal substances, peptides, proteins, nucleic acids, vaccines, antibodies, steroids, oligonucleotides, aromas, fragrances, fertilizers, active agricultural substances such as pesticides, herbicides, insecticides, fungicides, chemicals with special properties such as phosphors, emulsifiers, surfactants, pigments, oxidizing agents, reducing agents, fullerenes, magnetic complexes, eg paramagnetic compounds.
  • Another object of the invention is the use of the microspherical crystallites described above for the controlled e.g. a delayed release of active substances.
  • the method according to the invention is a very simple procedure.
  • the parameters for the production of the particles can be predefined in a wide range, such as the ratio of solvent to precipitant, temperature during the precipitation process, concentration of the solution, rate of addition of the solution to the precipitant.
  • the particles are characterized by a high degree of uniformity in terms of their size and the distribution of their diameters.
  • the insolubility of the 1,4- ⁇ -D-polyglucan preferred according to the invention in water ⁇ 100 ° C. enables particularly advantageous applications to be achieved which do not have the purpose of rapidly destroying the microspherical crystallites in the water and are therefore also used particularly advantageously in products can be in which water is included as a further component.
  • microspherical crystallites are characterized by the ability that they can be exposed to high mechanical strength. In particular, due to their morphology and uniformity, the particles have a smoothing effect, for example on pores.
  • the 1,4- ⁇ -D-polyglucan which is preferably used can be prepared in various ways. A very advantageous method is described in WO 95/31 553. The disclosure in this document is expressly referred to here.
  • Figure 1 shows microspherical crystallites, produced according to Example 1.
  • the edge length of the image is 23.28 microns.
  • Figure 2 shows microspherical crystallites, produced according to Example 1.
  • the edge length of the image is 23.3 microns.
  • Figure 3 shows microspherical crystallites, produced according to Example 6.
  • the edge length of the image is 46.2 microns.
  • FIG. 4 shows a wide-angle scatter determination of 1,4- ⁇ -D-polyglucan, A type in the form of microparticles according to the invention.
  • the degree of crystallinity is> 95%.
  • FIG. 5 shows such a wide-angle scatter determination of neoamylose of the B type in a non-microparticulate form.
  • the degree of crystallinity is ⁇ 50%.
  • 1,4- ⁇ -D-polyglucan 1 g of 1,4- ⁇ -D-polyglucan are melted in 5 ml of water in an autoclave at 140 ° C. The melt is cooled to 80 ° C in an autoclave and stored at this temperature for 15 minutes. The suspension is then freeze-dried. 850 mg of colorless 1,4-a-D-polyglucan particles are obtained. This corresponds to a yield of 85%. The particles were characterized using scanning electron microscope images (SEM, Camscan S-4). The particles are shown in Figure 1. The edge length of the image is 23.0 ⁇ m.
  • the melt is cooled to 90 ° C. and stored at this temperature for 15 minutes.
  • the suspension obtained is frozen and lyophilized (freeze drying
  • the particles were characterized using scanning electron microscope images (SEM, Camscan S-4). The results are shown in Table 2 below.
  • the particles obtained are of the same quality.
  • the molecular weight of the cellulose derivative used consequently has no significant influence on the nature of the particles.

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Abstract

Es Wird ein Verfahren zur Herstelung von mikrosphärische Kristalliten mit gleichmässiger sphärischer Gestalt beschrieben, die eine sehr enge Grössenverteilung aufweisen. Sie bestehen ganz oder teilweise aus einem linearen wasserunlöslichen Polysaccharid, vorzugsweise aus 1,4- α-D-Polyglucan, besitzen einen Kristallinationsgrad von ⊃80 % und können weitere insbesondere biologisch abbaubare Polymere und/oder Wirkstoffe enthalten. Sie sind u.a. für die kontrollierte Abgabe von Wirkstoffen geeignet. Sie werden hergestellt durch Schmelzen von 1,4-α-D-Polyglucan oder des Polysaccharids in Wasser, Einbringen der Schmelze in ein Fällmittel, Kühlen des Gemisches und Abtrennen der gebildeten Partikel.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON MIKROSPARISCHEN KRISTALLITEN AUS LINEAREN
POLYSACCHARIDEN, ENTSPRECHENDE MIKROSPHÄRISCHE KRISTALLITE UND DEREN VERWENDUN G
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von mikrosphärischen Kristalliten, welche lineare Polysaccharide enthalten, diese mikrosphärischen Kristallite sowie deren Verwendung.
5 Verfahren zur Herstellung von Partikeln, insbesondere von Mikropartikeln aus Polymeren, wie z.B. Polysacchariden, für verschiedenste Anwendungen sind recht komplizierte Verfahren, die eine genaue Einhaltung unterschiedlicher Parameter voraussetzen. Insbesondere führen viele Verfahren auch nur zu geringen Ausbeuten und zu sehr breiten Partikelverteilungen. Zu nennen in diesem
10 Zusammenhang sind vor allem Sprühtrocknung, Phasengrenzflächenkondensation und Emulsionsverfahren (z.B. WO- Verfahren = Wasser in Öl Emulsionen, WOW = Wasser in Öl in Wasser Emulsionen, Koazervation, Phasenseparation, Dispersion). Insbesondere Emulsionsverfahren, aber auch Sprühtrocknungen aus Zweiphasensystemen, erfordern ein sehr exaktes Vorgehen und in der
15 überwiegenden Zahl der Fälle die Verwendung von Hilfsmitteln (Emulgatoren). Stabile Emulsionen sind oftmals nur mit hohem Aufwand und einer präzisen Kontrolle einer Vielzahl von Parametern (Temperatur, Rührgeschwindigkeit usw.) herzustellen, und die umfassende Abtrennung der Partikel bereitet Probleme. Die Ausbeute an Partikeln ist oft sehr niedrig, insbesondere ist die Einschlussrate von
20 Wirksubstanzen ungenügend. Ein Aspekt, der im Fall teurer Pharmawirkstoffe die Anwendung einer Technologie verhindern kann.
Kugelförmige Mikropartikel, die neben Weinsäure enthaltenden Polykondensaten auch Ethylstärke oder sonstige Polysaccharide enthalten können, werden gemäß
25 US-PS 5 391 696 einmal nach dem Verfahren der Sprühtrocknung erhalten, mit dem jedoch die Teilchengröße und besonders die Größenverteilung nur sehr schwer zu regeln ist. Eine weitere in dieser Patentschrift beschriebene Möglichkeit ist das Auflösen des Polymers in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und das Eintropfen der Lösung in ein kaltes verflüssigtes Gas, z.B. flüssigen
30 Stickstoff, wobei sich Mikropartikel bilden. Die Mikropartikel können dann in Wasser eingebracht werden, das gleichzeitig das Polymer ausfällt und das Lösungsmittel extrahiert. Dieses Verfahren ist umständlich, aufwendig und unökonomisch. Auch läßt die Gleichmäßigkeit der Partikeldimensionen zu wünschen übrig.
Die EP -B 1-0 251 476 beschreibt die Herstellung von Mikropartikeln aus Poly- lactiden, in denen ein makromolekulares Polypeptid dispergiert ist. Auch hier ist eine intensive Kontrolle der verschiedensten Parameter erforderlich. Einheitliche sphärische Teilchen werden nicht erhalten.
Mikropartikel, die Wirkstoffe und Gase enthalten, werden in der WO 95/07 072 beschrieben. Die Herstellung erfolgt nach aufwendigen Emulsionsverfahren, die Größenverteilung der Partikel ist sehr uneinheitlich.
Yu Jiugao und Liu Jie berichten in starch/stärke 46(7), 252-5, (1994) über die Effekte der Suspensions-Nernetzungs-Reaktionsbedingungen auf die Größe von Stärke-Mikropartikel. Die Vernetzung findet in drei Stufen statt; das Medium ist eine Wasser-in-Öl Suspension, als Öl-Phase dient ein Erdnußöl/Toluol Gemisch. Vorgelatinisierte Stärke wird als wässrige Lösung, die noch Natriumhydroxid und Ethylendiamintetraessigsäure enthält, zugegeben. Ferner ist die Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels bzw. Stabilisators erforderlich.
Von Nachteil bei dem dort beschriebenen Verfahren ist, daß das Ergebnis von einer Vielzahl von Faktoren abhängig ist, nämlich von der Dichte, der Viskosität und den Konzentrationsverhältnissen sowohl der wäßrigen als auch der Öl-Phase, vom Stabilisator und von der Rührgeschwindigkeit, außerdem ist die Anwesenheit des Stabilisators nachteilig. Zudem ist es schwierig die Vielzahl der gegebenen Parameter zu kontrollieren, so daß die Reproduzierbarkeit nicht zufriedenstellend ist.
Mit makromolekularen Wirkstoffen beladene Teilchen aus wasserunlöslichen Polymeren wie Polymilchsäure oder Ethylcellulose werden entsprechend der
Lehre der EP-B1-0 204 476 erhalten, indem man den partikulären Wirkstoff in einer acetonischen Lösung des Polymeren suspendiert und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abdampft. Die dabei entstehenden Teilchen zeigen noch nicht die gewünschten pharmakologischen Effekte, so daß eine Weiterverarbeitung zu sogenannten Pellets notwendig ist.
Die Druckschrift GB 2247242 offenbart ein Verfahren, Mikropartikel aus einem wasserlöslichem Material herzustellen, welches durch die Einwirkung des Enzyms CGTase (EC 2.4J J9) und gegebenenfalls eines Stärke-entzweigenden Enzyms auf Cyclodextrine und/oder Stärke entsteht.
Die Druckschrift DE 197 37 481.6 der A-nmelderin offenbart mikrosphärische Kristallite, die aus linearen, wasserunlöslichen Polysacchariden aufgebaut sind. Diese mikrosphärische Kristallite sind geeignet, die oben aufgezählten Nachteile zu überwinden. Insbesondere sind diese mikrosphärische Kristallite ebenmäßig aufgebaut, besitzen eine relativ große Einheitlichkeit und sind vielseitig verwendbar. In dieser Druckschrift sind außerdem Verfahren zur Herstellung diese mikrosphärische Kristallite beschrieben.
Das entsprechende Verfahren zur Herstellung dieser mikrosphärischen Kristalliten zeichnet sich u.a. dadurch aus, daß die linearen Polysaccharide in DMSO gelöst werden, und die mikrosphärische Kristallite durch Ausfällung in Wasser gebildet werden. Nachteilig hieran ist, daß die Produktionskosten durch Verwendung von DMSO relativ hoch liegen, daß DMSO-haltige Abfälle als Sonderabfälle zu entsorgen sind, und daß eine entsprechende Aufreinigung der mikrosphärischen Kristallite nötig ist, wenn diese beispielsweise im Pharma-, Kosmetik- oder dem Lebensmittelbereich eingesetzt werden sollen, da DMSO z.B. zur Herstellung von Kosmetika nicht verwendet werden darf (s. Deutsche Kosmetik- Verordnung Anlage 1, Nr. 338).
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neuartiges Herstellungsverfahren zur VerRigung zu stellen, daß die vorstehend genannten
Nachteile überwindet, und es ermöglicht, den in der DE 197 37 481.6 offenbarten mikrosphärischen Kristalliten ähnliche Kristallite ohne Verwendung von DMSO preisgünstiger und umweltfreundlicher herzustellen, wodurch diese für auch eine Verwendung in den Bereichen Pharma, Lebensmittel, Kosmetik besser geeignet sein würden.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß durch ein sehr einfaches Verfahren sehr einheitliche mikrosphärische Kristallite aus wasserunlöslichen linearen Polysacchariden in kristalliner Form in großen Mengen hergestellt werden können, die so mit ähnlichen kommerziell erhältlichen Polysacchariden, wie etwa Amylose oder Stärke, nicht erhalten werden, ohne daß zu ihrer Herstellung, wie in DE 197 37 481.6 beschrieben, DMSO verwendet werden muß.
Weiterhin wurde überraschend festgestellt, daß die so erhältlichen Mikrokristallite eine Kristallinität von mindestens 80% aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von mikrosphärischen Kristalliten, welche ganz oder teilweise aus linearen Polysacchariden, insbesondere 1 ,4-α-D-Polyglucan bestehen, dadurch gekennzeichnet, daß man (i) das (die) lineare(n) Polysaccharid(e) in Wasser bei 130-200°C und einem Druck p > 1 bar schmilzt, und durch
(ii) Fällen in einem Fällmittel bei 20-90°C die mikrosphärischen Kristallite herstellt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die mit dem obigen Verfahren erhältlichen mikrosphärischen Kristallite, deren Anteil an kritalliner Struktur bezogen auf die Gesamtstruktur (Kristallinitätsgrad) erfindungsgemäß mindestens 80%, bevorzugt mindestens 90%, besonders bevorzugt mindestens 95% und ganz besonders bevorzugt mehr als 98% ist.
Die Kristallinität der Kristallite kann beispielsweise mit der Röntgen- Strukturanalyse oder über die Dichte der Partikel auf an sich bekannte Weise bestimmt werden. Besonders bevorzugt wird die Kristallinität über die Röntgenweitwinkelstreuung bestimmt.
A- und B-Typ-Stärken unterscheiden sich durch ihren kristallinen Aufbau, wobei A- Typ-Stärken dichter gepackt sind und einen geringeren Wassergehalt aufweisen.
Erfindungsgemäß wird unter den Begriffen "Schmelzen" und "Schmelze" ein Vorgang bzw. ein Endpunkt eines Vorgangs gemeint, bei dem aus einer trüben Dispersion des Polyglucans in Wasser eine klare Lösung erhalten wird. Die Temperatur, bei der eine solche klare Lösung erhalten wird, hängt von dem Anteil des Wassers im Polyglucan/Wassergemisch ab.
Unter mikrosphärischen Kristalliten sind Kristallite, die annähernd Kugelform besitzen, zu verstehen. Bei Beschreibung einer Kugel durch von einem gemeinsamen Ursprung ausgehende, in den Raum gerichtete Achsen gleicher Länge, die den Radius der Kugel in allen Raumrichtungen definieren, ist für die mikrosphärischen Kristalliten eine Abweichung der Achsenlängen vom Idealzustand der Kugel von 1% bis 40% möglich. Bevorzugt werden mikrosphärische Kristallite mit Abweichungen bis 25%, besonders bevorzugt bis 15% erhalten. Die Oberfläche der mikrosphärischen Kristallite kann makroskopisch mit der einer Himbeere verglichen werden, wobei die Tiefe der "Eindellungen" oder "Einschnitte" maximal 20% des mittleren Durchmessers der mikrosphärischen Kristallite betragen soll.
Lineare Polysaccharide im Sinne der vorliegenden Erfindung sind aus Monosacchariden als monomeren Bausteinen derart aufgebaut, daß die einzelnen Bausteine stets in der gleichen Art miteinander verknüpft sind. Jede so definierte Grundeinheit oder Baustein hat genau zwei Verknüpfungen, jeweils eine zu einem anderen Monomer. Davon ausgenommen sind lediglich die beiden Grundeinheiten, die den Anfang bzw. das Ende des Polysaccharids bilden. Diese haben nur eine Verknüpfung zu einem weiteren Monomer und bilden die Endgruppen des linearen Polysaccharids. Besitzt die Grundeinheit drei oder mehr Verknüpfungen, wird von Verzweigung gesprochen. Dabei ergibt sich aus der Anzahl der Hydroxylgruppen pro 100 Grundeinheiten, die nicht am Aufbau des linearen Polymerrückgrats beteiligt sind und die Verzweigungen ausbilden, der sogenannte Verzweigungsgrad.
Erfindungsgemäß weisen die linearen wasserunlöslichen Polysaccharide einen Verzweigungsgrad von maximal 2,5 % auf, d.h. 25 Verzweigungen auf 1000 Monomere.
Bevorzugt sind Polysaccharide deren Verzweigungsgrad in 6-Position kleiner 1 %, vorzugsweise maximal 0,5 %, und in den anderen Positionen, z. B. in 2- bzw. 3- Position, vorzugsweise jeweils maximal 2 % und insbesondere maximal 1 % ist.
Besonders bevorzugt sind auch Polysaccharide, deren Verzweigungsgrad in 6-Position kleiner als 0,5 % ist.
Für die Erfindung sind insbesondere Polysaccharide geeignet, die keine Verzweigungen aufweisen.
In Ausnahmefällen kann deren Verzweigungsgrad so minimal sein, daß er mit herkömmlichen Methoden nicht mehr nachweisbar ist.
Unter dem Begriff "wasserunlösliche Polysaccharide" werden für die vorliegende Erfindung Verbindungen verstanden, die nach der Definition des Deutschen Arzneimittelbuches (DAß = Deutsches Arzneimittelbuch, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Govi- Verlag GmbH, Frankfurt, 9. Auflage, 1987) entsprechend den Klassen 4 bis 7 unter die Kategorien "wenig löslich", "schwer lösliche", "sehr schwer lösliche" bzw. "praktisch unlösliche" Verbindungen fallen. Erfindungsgemäß bevorzugte Polysaccharide lassen sich daher der Klasse 4 des DAB zuordnen, d.h. daß eine gesättigte Lösung des Polysaccharids bei Raumtemperatur und Normaldruck etwa 30 bis 100 Volumenteile Lösungsmittel, d.h. Wasser, pro Massenteil Substanz umfaßt (lg Substanz auf 30-100ml Wasser). Erfindungsgemäß mehr bevorzugte Polysaccharide lassen sich der Klasse 5 des DAB zuordnen, d.h. daß eine gesättigte Lösung des Polysaccharids bei Raumtemperatur und Normaldruck etwa 100 bis 1000 Volumenteile Lösungsmittel, d.h. Wasser, pro Massenteil Substanz umfaßt (lg Substanz auf 100-1000ml Wasser). Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugte Polysaccharide lassen sich der Klasse 6 des DAB zuordnen, d.h. daß eine gesättigte Lösung des Polysaccharids bei Raumtemperatur und Normaldruck etwa 1000 bis 10000 Volumenteile Lösungsmittel, d.h. Wasser, pro Massenteil Substanz umfaßt (lg Substanz auf 1000-10000ml Wasser). Erfindungsgemäß am meisten bevorzugte Polysaccharide lassen sich der Klasse 7 des DAB zuordnen, d.h. daß eine gesättigte Lösung des Polysaccharids bei Raumtemperatur und Normaldruck etwa 10000 bis 100000 Volumenteile Lösungsmittel, d.h. Wasser, pro Massenteil Substanz umfaßt (lg Substanz auf 10000- 100000ml Wasser).
Der durchschnittliche Polymerisationsgrad (DP) der erfindungsgemäßen Polysaccharide beträgt 20 - 400, bevorzugt 30 - 150, besonders bevorzugt 44 - 100, und ganz besonders bevorzugt 50 - 70. Im Falle des besonders bevorzugten poly-α-l,4-D-Glucans läßt sich der DP durch einfache Division des Mn, d.h. des Zahlenmittels des Molekulargewichts, durch das Molekulargewicht der einzelnen Untereinheit (etwa 162), ermitteln.
Im Rahmen der Erfindung werden bevorzugt lineare, wasserunlösliche Polysaccharide, welche in einem biotechnischen, insbesondere in einem biokatalytischem bzw. biotransformatorischem, oder einem fermentativen Prozeß hergestellt wurden.
Lineare Polysaccharide hergestellt durch Biokatalyse (auch: Biotransformation) im Rahmen dieser Erfindung bedeutet, daß das lineare Polysaccharid durch kataly- tische Reaktion von monomeren Grundbausteinen wie oligomeren Sacchariden, z.B. von Mono- und/oder Disacchariden, hergestellt wird, indem ein sogenannter Biokatalysator, üblicherweise ein Enzym, unter geeigneten Bedingungen verwendet wird.
Linearer Polysaccharide aus Fermentationen sind im Sprachgebrauch der Erfindung lineare Polysaccharide, die durch fermentative Prozesse unter der Verwendung in der Natur vorkommende Organismen, wie Pilzen, Algen oder Bakterien oder unter der Verwendung von in der Natur nicht vorkommender Organismen, aber unter Zuhilfenahme von gentechnischen Methoden allgemeiner Definition modifizierten natürlichen Organismen, wie Pilzen, Algen oder Bakterien gewonnen werden oder unter Einschaltung und Mithilfe von fermentativen Prozessen gewonnen werden können.
Lineare Polymere gemäß der vorliegenden Erfindung können neben dem bevorzugten 1,4-α-D-Polyglucan auch weitere Polyglucane oder andere lineare Polysaccharide wie etwa Pektine, Mannane oder Polyfructane sein.
Darüber hinaus können lineare Polymere zur Herstellung der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen mikrosphärischen Kristallite auch aus der Reaktion weiterer nicht linearer Polysaccharide dadurch gewonnen werden, daß nicht lineare Polysaccharide, die Verzweigungen enthalten, derart mit einem Enzym behandelt werden, daß es zur Spaltung der Verzweigungen kommt, so daß nach ihrer Abtrennung lineare Polysaccharide vorliegen. Bei diesen Enzymen kann es sich beispielsweise um Amylasen, iso-Amylasen, Gluconohydrolasen oder Pullulanasen handeln.
In einer besonders vorteilhaften Aus führungs form der Erfindung bestehen die mikrosphärischen Kristallite ganz oder teilweise aus 1 ,4-α-D-Polyglucan. Bevorzugt wird das 1,4-α-D-Polyglucan mittels eines biokatalytischen
(biotransformatorischen) Prozesses mit Hilfe von Polysaccharidsynthasen, Stärkesynthasen, Glykosyltransferasen, α-l,4-Glucantransferasen,
Glycogensynthasen, Amylosucrasen oder Phosphorylasen hergestellt.
In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform werden die linearen, wasserunlöslichen Polysaccharide, insbesondere das 1,4-α-D-Polyglucan, durch enzymatische Behandlung von verzweigten oder hochverzweigten Polysacchariden hergestellt.
Erfmdungsgemäß wird ausschließlich Wasser für das Schmelzen der linearen Polysaccharide eingesetzt.
Als Fällmittel ist Wasser bevorzugt; der Prozeß kann durch die Verwendung anderer Lösungsmittel, die Wasser ganz oder teilweise ersetzen können wie z.B. Dichlormethan, beeinflußt werden, wobei u.a. die Dauer des Fällprozesses und die Struktur der Oberfläche der Partikel gesteuert werden können.
Auch Gemische von Wasser mit Alkoholen, z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, sind als Fällmittel dazu geeignet, die Prozeßparameter sowie die Eigenschaften der Partikel zu beeinflussen.
Die Temperatur während des Fällprozesses liegt vorzugsweise bei etwa 20°C, es können jedoch auch höhere oder tiefere Temperaturen verwendet werden.
Es hat sich gezeigt, daß es besonders günstig ist, die verwendeten Polysaccharide, besonders das 1 ,4-α-D-Polyglucan, vor Züchtung der mikrosphärischen Kristallite durch wiederholtes Schmelzen und Fällen in Wasser zu reinigen. Dieser wiederholte Auflösungs- und Fällprozeß vorgängig zur Züchtung der mikrosphärischen Kristallite fuhrt zu einer Polysaccharidfraktion, in der weder niedermolekulare Saccharide noch Proteine oder Nukleinsäuren nachgewiesen werden können. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren, bei dem man das wasserunlösliche lineare Polysaccharid, bevorzugt das 1 ,4-α-D-Polyglucan, vorgängig zur Bildung von mikrosphärischen Kristalliten mehrmals im Wasser schmilzt und ausfällt.
Das Züchten der mikrosphärischen Kristallite geschieht erfindungsgemäß durch Schmelzen der wie oben geschildert gereinigten Polysaccharide, bevorzugt des gereinigten 1,4-α-D-Polyglucans, in Wasser bei Eigendruck und einer Temperatur von 130-200°C und nachfolgendem Fällen bei < 90°C.
Weiter können die Prozeßführung sowie die Eigenschaften der Partikel, wie Größe, Verteilung der Größe und die Beschaffenheit - glatt oder rauh - der Oberfläche durch Zusatz weiterer Hilfsmitteln für die Kristallzüchtung beeinflußt werden.
Geeignete Hilfsmittel, die neben dem heiß- oder kaltwasserlöslichen Stärke zum Einsatz kommen können, sind z.B. oberflächenaktive Stoffe wie Natriumdodecylsulfat, N-Methylgluconamid, Polysorbate (z.B. Tween (eingetragene Marke)), Alkylpolyglycolether, Ethylenoxid-Propylenoxid- Blockpolymere (z.B. Pluronic (eingetragene Marke)), Alkylpolyglycolethersulfate, generell Alkylsulfate und Fettsäureglycolester, Zucker wie z.B. Fructose, Saccharose, Glucose und wasserlösliche Cellulosederivate.
Die oberflächenaktiven Stoffe können anionischer, kationischer oder nicht- ionischer Natur sein.
Durch Zusatz von wasserlöslichen Cellulosederivaten können besonders regelmäßige, d.h. glatte, Oberflächen erhalten werden. Prinzipiell kann jedes wasserlösliche Cellulosederivat verwendet werden, sofern es als Fällungshilfsmittel geeignet ist. Es kann sich hierbei um chemisch modifizierte Cellulosen jedweder Art handeln. Beispiele sind Celluloseester und Celluloseether und deren Mischformen. Konkrete Vertreter sind z.B. Hydroxypropylmethylcellulosen, Hydroxyethylcellulosen,
Carboxymethylcellulosen, Celluloseacetate, Cellulosebutyrate,
Cellulosepropionate, Celluloseacetobutyrate, Celluloseacetopropionate,
Cellulosenitrate, Ethylcellulosen, Benzylcellulosen, Methylcellulosen etc.
Es können auch Mischungen von verschiedenen wasserlöslichen Cellulosederivaten eingesetzt werden.
Die Partikel können mittlere Durchmesser (Zahlenmittelwert) aufweisen wie 1 nm bis 100 μm, bevorzugt 50 nm bis 10 μm, besonders bevorzugt 100 nm bis 5 μm.
Die Partikel zeigen ein Verhältnis der Durchmesser dw zu dn von (Dispersität) 1 ,0 bis 10,0, bevorzugt 1,5 bis 5,0, besonders bevorzugt 2,0 bis 2,6, wobei: dn = Zahlenmittelwert des Durchmessers dw = Gewichtsmittelwert des Durchmessers ist.
Die hier benutzten Mittelwerte definieren sich wie folgt: dn = Σ n; x dj / Σ n,- = Zahlenmittelwert dw = Σ n; x dj2 / Σ n; x di. = Gewichtsmittelwert
nj = Anzahl der Partikel mit dem Durchmesser d\, dj = ein bestimmter Durchmesser, i = fortlaufender Parameter.
Der Begriff "Gewicht" steht hier nicht für Masse, sondern für ein gewichtetes Mittel. Die größeren Durchmesser erhalten einen höheren Stellenwert; durch den Exponenten 2 werden Durchmesser größerer Partikel stärker gewichtet.
Die Dispersität der Verteilung der Durchmesser bei den Partikeln ist definiert als: D = d /dn Die Uneinheitlichkeit der Verteilung der Durchmesser ist definiert als: U = d /dn - 1 = D - 1
Je näher der Wert für die Uneinheitlichkeit bei "0" liegt, desto einheitlicher sind die Partikel hinsichtlich der Verteilung ihrer Größe geformt.
Die mikrosphärischen Kristallite können besonders auch wegen ihrer einheitlichen Gestalt und Größe in verschiedenen Anwendungsbereichen, entweder als solche in reiner Form oder dadurch, daß Wirksubstanzen im weitesten Sinn eingeschlossen sind, vorteilhaft eingesetzt werden, so z.B.
- als Additive für die Kosmetik in Salben, Pudern, Cremes, Pasten etc.,
- als Träger für Wirksubstanzen in pharmazeutischen und anderen Anwendungen,
- als Glättungsmittel, z.B. zum Verschließen von Poren oder Glätten von Graten,
- als Lebensmittelzusatzstoff, z.B. als Füllkomponente oder zum Verbessern von rheologischen Eigenschaften,
- als Additiv zur Veredelung von z.B. Emulsionspolymerisaten, - als Trennhilfen, z.B. in der Abtrennung von Verunreinigungen,
- als Verkapselungsmaterial,
- als Träger für magnetische Partikel,
- als Füllmittel für bioabbaubare Polymere oder technische Polymere zur Eigenschaftskontrolle, - Keimbildungshilfsmittel zur Förderung der Kristallisation oder Hebung des kristallinen Anteiles in synthetischen Massekunststoffen,
- als Additiv zur Eigenschaftskontrolle, z.B. der Porosität, des Gewichts, der Farbe usw.,
- als Partikelstandard zur Eichung oder Bestimmung der Partikelgröße unbekannter Materialien. Einzelne Wirksubstanzen oder Wirkstoffkombinationen können z.B. folgender Aufstellung entnommen werden: Pharmazeutische Wirkstoffe, Medikamente, Arzneistoffe, Peptide, Proteine, Nucleinsäuren, Vakzine, Antikörper, Steroide, Oligonucleotide, Aromen, Duftstoffe, Dünger, agritechnische Wirksubstanzen wie Pestizide, Herbizide, Insektizide, Fungizide, Chemikalien mit speziellen Eigenschaften wie Leuchtstoffe, Emulgatoren, Tenside, Pigmente, Oxidationsmittel, Reduktionsmittel, Fullerene, magnetische Komplexe, z.B. paramagnetische Verbindungen.
Somit ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung der vorstehend beschriebenen mikrosphärischen Kristallite zur kontrollierten z.B. einer retardierten Abgabe von Wirkstoffen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um eine sehr einfache Vorgehensweise. Die Parameter zur Herstellung der Partikel können in weiten Bereichen wie Verhältnis Lösungsmittel zu Fällungsmittel, Temperatur während des Ausfällprozesses, Konzentration der Lösung, Geschwindigkeit der Zugabe der Lösung zum Fällungsmittel vorgegeben werden.
Die Partikel zeichnen sich durch eine hohe Einheitlichkeit hinsichtlich ihrer Größe und der Verteilung ihrer Durchmesser aus.
Durch die Unlöslichkeit des erfindungsgemäß bevorzugten 1,4-α-D-Polyglucan im Wasser < 100 °C lassen sich besonders vorteilhaft Anwendungen verwirklichen, die nicht eine schnelle Zerstörung der mikrosphärischen Kristallite im Wasser zum Zwecke haben, und daher auch besonders vorteilhaft in Produkten verwendet werden können, in denen Wasser als eine weitere Komponente enthalten ist.
Die mikrosphärischen Kristallite zeichnen sich durch die Fähigkeit aus, daß sie einer hohen mechanischen Belastbarkeit ausgesetzt werden können. Insbesondere wirken die Partikel aufgrund ihrer Morphologie und Einheitlichkeit glättend, z.B. von Poren.
Das bevorzugt zum Einsatz gelangende 1 ,4-α-D-Polyglucan kann auf verschiedene Weisen hergestellt werden. Eine sehr vorteilhafte Methode wird in der WO 95/31 553 beschrieben. Auf die Offenbarung in dieser Schrift wird sich hier ausdrücklich bezogen.
Die folgenden Figuren erläutern die Erfindung näher:
Figur 1 zeigt mikrosphärische Kristallite, hergestellt nach Beispiel 1. Die Kantenlänge des Bilds beträgt 23,28 μm.
Figur 2 zeigt mikrosphärische Kristallite, hergestellt nach Beispiel 1. Die Kantenlänge des Bilds beträgt 23,3 μm.
Figur 3 zeigt mikrosphärische Kristallite, hergestellt nach Beispiel 6. Die Kantenlänge des Bilds beträgt 46,2 μm.
In Figur 4 ist eine Weitwinkelstreuungsbestimmung von 1 ,4-α-D-Polyglucan, A- Typ in Form von erfindungsgemäßen Mikropartikeln gezeigt. Der Kristallinitätsgrad ist >95%.
In Figur 5 ist eine solche Weitwinkelstreuungsbestimmung von Neoamylose des B-Typs in nicht mikropartikulärer Form gezeigt. Der Kristallinitätsgrad ist < 50%.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die Beispiele dienen der Veranschaulichung und haben keine limitierende Bedeutung. Beispiele:
Beispiel 1
Herstellung von mikrosphärischen Kristalliten aus 1,4-α-D-Polyglucan:
1 g 1,4-α-D-Polyglucan, werden in 5 ml Wasser im Autoklaven bei 140°C geschmolzen. Die Schmelze wird auf 80 °C im Autoklaven abgekühlt und bei dieser Temperatur 15 Minuten gelagert. Die Suspension wird im Anschluß gefriergetrocknet. Es werden 850 mg farblose 1 ,4-a-D-Polyglucan Partikel erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 85%. Die Charakterisierung der Partikel erfolgte anhand von Rasterelektronenmikroskopaufnahmen (REM, Camscan S-4). Die Partikel sind in Abbildung 1 gezeigt. Die Kantenlänge des Bildes beträgt 23,0 μm.
Beispiele 2 und 3:
Jeweils 100 mg 1,4-α-D-Polyglucan und eine den Konzentrationsangaben in
Tabelle 1 entsprechende Menge Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, E5Prem.,
Dow Chemicals) wird in 5 ml Wasser bei 140°C im Autoklaven geschmolzen. Die
Schmelze wird auf 90 °C abgekühlt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gelagert.
Die erhaltene Suspension wird eingefroren und lyophilisiert (Gefriertrocknung
Christ Delta 1-24 KD).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Figure imgf000016_0001
Die Charakterisierung der Partikel erfolgte anhand von Rasterelektronenmikroskopaufnahmen (REM, Camscan S-4). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Figure imgf000017_0001
Beispiele 4 und 5:
Einfluß des Molekulargewichts des Cellulosederivats auf die Partikelbeschaffenheit
Die Versuche wurden im wesentlichen analog zu den Beispielen 1 und 2 durchgeführt mit der Ausnahme, daß HPMC unterschiedlicher Molekulargewichte verwendet wurde, wobei E5Prem niedermolekularer Natur und damit niederviskoser als K15Prem (ebenfalls von Dow Chemical) ist.
Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, sind die erhaltenen Partikel von gleicher Qualität. Das Molekulargewicht des eingesetzten Cellulosederivats hat folglich keinen wesentlichen Einfluß auf die Beschaffenheit der Partikel.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle 3
Figure imgf000018_0001
Beispiel 6:
40 g 1,4-a-D-Polyglucan werden in 100 ml Wasser bei 180 °C im Autoklav geschmolzen. Die Schmelze wird im geschlossenen Autoklaven auf 80 °C abgekühlt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gelagert. Die erhaltene Suspension wird gefroren und gefriergetrocknet. Die Ausbeute der trockenen mikrosphärischen Kristallite beträgt 90 %>. Die mikrosphärischen Kristallite zeigen einen mittleren Durchmesser dw 100 nm und dN 90 nm. Die Abbildung 2. wurde im Rasterelektronenmikroskop aufgenommen. Die Kantenlänge des Bildes beträgt 4,65 μm.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von mikrosphärischen Kristalliten, welche ganz oder teilweise aus linearen und wasserunlöslichen Polysacchariden, bestehen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(i) das (die) lineare(n) Polysaccharid(e) in Wasser bei >130°C schmilzt, und durch (ii) Fällen in einem Fällungsmittel bei <90°C die mikrosphärischen Kristallite herstellt, wobei die Polysaccharide den Löslichkeitskiassen 4 bis 7, bevorzugt den
Löslichkeitskiassen 5-7, besonders bevorzugt den Löslichkeitskiassen 6-7 und ganz besonders bevorzugt der Löslichkeitskiasse 7 des DAB entsprechen, und wobei linear bedeutet, daß der Verzweigungsgrad maximal 2,5%o beträgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1,4-α-D- Polyglucan, vorgängig zur Bildungen von mikrosphärischen Kristalliten mehrmals im Wasser schmilzt, in einem Fällmittel fällt, den Niederschlag von dem Überstand trennt, den Überstand verwirft und den Niederschlag gegebenenfalls mit Wasser wäscht.
3. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das Schmelzen bei Temperaturen von 130°C- 200°C und das Fällen bei einer Temperatur von 0°C-90°C, bevorzugt bei 20- 70°C vornimmt.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das Schmelzen des Polysaccharids und die Bildung der Mikrokristallite in einem geschlossenen Gefäß beim Überdruck des Wasserdampfes durchführt.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Fällmittel Wasser oder ein wäßriges Medium verwendet.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schmelze in Gegenwart eines oder mehrerer Polymere, insbesondere biologisch abbaubarer Polymere und/oder eines oder mehrerer Wirkstoffe herstellt.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Polysaccharid durch ein fermentatives oder enzymatisches Verfahren hergestellt ist.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schmelze in Gegenwart mindestens eines wasserlöslichen Cellulosederivates herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Enzym ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Polysaccharidsynthase, Stärkesynthase, Glykosyltransferase, α-l,4-Glucantransferase,
Glycogensynthase, Amylosucrase und Phosphorylase.
10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid Poly-l,4- -D-Glucan umfaßt.
11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid ausschließlich Poly-l ,4-α-D-Glucan ist.
12. Mikrosphärische Kristallite, hergestellt nach einem der vorstehenden Ansprüche.
13. Mikrosphärische Kristallite nach Anspruch 12 mit einem mittleren Durchmesser von 1 nm bis 100 μm, wobei die Partikel eine Dispersität in einem Bereich von 1 ,0 bis 10,0 aufweisen und separiert vorliegen.
14. Mikrosphärische Kristallite nach einem der Ansprüche 12-13, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Kristallinitätsgrad von vorzugsweise >80%, besonders bevorzugt >90%, ganz besonders bevorzugt > 95% und am meisten bevorzugt > 98% aufweisen
15. Mikrosphärische Kristallite nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, daß die zu ihrer Herstellung verwendeten linearen Polysacchariden durch enzymatische Behandlung von verzweigten oder hochverzweigten Polysacchariden hergestellt wurden.
16. Mikrosphärische Kristallite nach einem der Ansprüche 12-15 mit einem mittleren Durchmesser von 50 nm bis 10 μm, vorzugsweise 100 nm bis 3 μm.
17. Mikrosphärische Kristallite nach einem der Ansprüche 12-16, gekennzeichnet durch eine Dispersität der Partikeldurchmesser dw zu dn von 1,5 bis 5,0, insbesondere 2,0 bis 2,6.
18. Mikrosphärische Kristallite nach einem der Ansprüche 12-17, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein oder mehrere, vorzugsweise biologisch abbaubare(s) Polymer(e) enthalten.
19. Mikrosphärische Kristallite nach einem der Ansprüche 12-18, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
20. Verwendung von mikrosphärischen Kristalliten nach einem der Ansprüche 12-19 in kosmetischen Zubereitungen.
21. Verwendung von mikrosphärischen Kristalliten nach einem der Ansprüche 12-20 in Lebensmittelzubereitungen.
22. Verwendung von mikrosphärischen Kristalliten nach einem der Ansprüche 12-21 in pharmakologischen Zubereitungen.
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