WO2002030464A1 - Nouveaux medicaments pour maladies du foie - Google Patents

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liver
liver disease
treating
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Inventor
Kensuke Egashira
Akira Takeshita
Masamichi Koyanagi
Makoto Nakamuta
Ken-Ichi Nishida
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/195—Chemokines, e.g. RANTES
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy

Definitions

  • the present invention relates to a novel drug for liver disease and a method for preventing and / or treating liver disease.
  • Chemokines are a group of proteins that have chemotactic activity on leukocytes and lymphocytes. Chemokines are broadly divided into four types according to their structure, and those in which the first and second cysteines are arranged consecutively are called CC chemokines.
  • MCP-1 Monocyte chemoattractant-1
  • mutant 7ND—MCP-1 which lacks amino acids 2 to 8 from the N-terminus, has the ability to bind to CCR2 but does not induce cell migration or dominant It formed a dimer with wild-type MCP-1 as a dominant negative, and inhibited the function of MCP-1.
  • the N-terminal deletion of chemokines is a potential dominant negative for the interaction of chemokine receptors by forming heterodimers with the corresponding endogenous monomers of chemokines.
  • Liver fibrosis is a condition in which normal tissue structure is destroyed, fibroblasts proliferate, and extracellular matrix accumulates, followed by cirrhosis.
  • effective and safe treatments for these diseases have not been established.
  • various symptomatic treatments have been used for cirrhosis, but progress to decompensated cirrhosis and the prognosis is poor.
  • An object of the present invention is to provide a novel preventive and / or therapeutic agent for liver diseases such as liver fibrosis and cirrhosis, and a new method for preventing and / or treating liver diseases. Disclosure of the invention
  • the present inventors intramuscularly injected an expression vector (pCDNA3) containing the 7ND-MCP-1 gene into the thigh of a model animal (rat), and produced 7ND- produced by muscle cells into which the vector plasmid had been introduced. It has been confirmed that MCP-1 suppresses hepatic fibrosis, and it has been found that an MCP-1 function inhibitor is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for liver disease, thus completing the present invention.
  • the present invention provides a prophylactic and / or therapeutic agent for liver disease comprising a MCP-1 function inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for preventing and / or treating liver disease, which comprises administering to a living body a gene encoding MCP-1 antagonist or MCP-1 dominant negative.
  • the present invention also provides a composition for preventing and / or treating liver diseases, which comprises an MCP-1 function inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides use of an MCP-1 function inhibitor for producing a prophylactic and / or therapeutic agent for liver disease.
  • the MCP-1 function inhibitor used in the present invention is not particularly limited as long as it can inhibit the function of MCP-1 in a living body. Specific examples include anti-MCP-1 antibodies (including polyclonal and monoclonal), MCP-1 antigen (including protein and non-protein small molecule compounds), MCP-1 dominant negative (protein and non-protein small molecule compounds) ), And when the protein inhibits the function of MCP-1 is a protein, the genes encoding them can also be mentioned. Various types of these antibodies, antagonists, dominant negatives and genes encoding them are already known, and any of those obtainable by known methods can be used in the present invention.
  • an anti-MCP-1 antibody can be obtained by the method described in J. Immunology, 147, 2229-2233, 1991.
  • MCP-1 antagonists and MCP-1 dominant negatives are described in JP-A-11-506005. It is known in publications and the like.
  • the present invention it is better to introduce a gene encoding a MCP-1 function inhibitor as a protein than to administer an MCP-1 function inhibitor as a protein to a living body, rather than administering the gene to a living body (blood). It is preferable because it can be present for a long time.
  • MCP-1 antagonist or MCP-1 dominant negative is preferred, and 7ND-MCP-1 is more preferred.
  • a gene encoding an MCP-11 antagonist or MCP-1 dominant negative is preferable, and a gene encoding 7ND-MCP-1 is particularly preferable.
  • DNA having the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1 in the sequence listing is used. This DNA can be prepared by a genetic engineering technique known per se. That is, it may be prepared from the nucleotide sequence of the DNA encoding wild-type MCP-1 represented by SEQ ID NO: 2 in the sequence listing by using the PCR method using a synthetic primer.
  • the expression vector used to express the gene in vivo is not particularly limited as long as it exerts its function.
  • plasmid vectors such as pcDNA3, pEF-BOS, and pXT1 and adenoviruses Virus, Sendai ⁇
  • a promoter enhancer may be used, and the promoter enhancer is not particularly limited as long as it functions in a host (living body).
  • the promoter include SV40 promoter, CMV promoter, HSV-TK, SRa, RSV and the like.
  • Ribosomes can also be used to express the gene in a host (living body).
  • the gene may be present inside the ribosome, inside or outside the lipid bilayer constituting the ribosome.
  • Various ribosome compositions capable of expressing a gene in a host (living body) are known.
  • the production of 7ND-MCP_1 protein from the introduced 7ND-MCP-1 gene can be confirmed by detecting the presence or absence of the protein in serum by ELISA.
  • Administration of the MCP-11 function inhibitor, which is an active ingredient of the preventive and / or therapeutic agent for liver disease or the therapeutic agent of the present invention, to animals, including humans, may be administered orally or parenterally.
  • the function inhibitor is a protein
  • parenteral administration include injection.
  • the injection may be performed directly on the affected area (liver), or may be performed on an artery, vein, muscle, skin, subcutaneous, or other site other than the liver. You may use it.
  • Formulations (formulations) for injection of the MCP-1 function inhibitor include injections, which can be manufactured by known formulation techniques.
  • known pharmaceutical additives can be blended, and examples include isotonicity agents, buffers, preservatives, excipients, and soothing agents.
  • the dose to the patient may be appropriately determined according to the patient's symptoms, age, sex, body weight, etc.For example, 0.1 to 1000 mg for proteins, 0.01 to 100 mg for genes, It may be given once every 2 to 4 weeks.
  • the vector plasmid encoding 7ND-MCP-1 was constructed by recombination PCR using the pCDNA3 vector-plasmid encoding MCP-1 as a type I plasmid. All mutations were confirmed by DNA sequence analysis from both directions. After the obtained PCR product encoding 7ND-MCP-1 was inserted into the multiple cloning site of the pcDNA3 vector plasmid, it was transformed into Escherichia coli, and the plasmid DNA was purified using Qiagen plasmid giga kit.
  • the control group received the same amount of vector DNA.
  • Three days before re-administration day 12 of dimethylditrosamine administration
  • the above-mentioned pretreatment with bubiva hydrochloride was performed on the left thigh muscle of rats in the same manner as described above.
  • the control group also received vector DNA in the same manner.
  • the liver was removed, and the liver weight, the level of tissue fibrosis, and the amount of hydroxyproline in the tissue were quantified.
  • the fibrosis level was evaluated by staining the fibrotic area with Masson's trichrome stain. Hydroxyproline in the tissue was measured by the HPLC method.
  • the liver weight was 4.95 ⁇ 2.00 g and the degree of fibrosis was +++, whereas in the group receiving the mutant MCP-1 gene (7ND-MCP-1 gene), The liver weight was 10.42 ⁇ 4.01 g (p-0.05 by Mann-Whitney significance test), the degree of fibrosis was moderate, and a clear liver fibrosis inhibitory effect was observed.
  • the liver weight was 10.42 ⁇ 4.01 g (p-0.05 by Mann-Whitney significance test), the degree of fibrosis was moderate, and a clear liver fibrosis inhibitory effect was observed.
  • the amount of hydroxyproline in the tissues was 186.75 ⁇ 130.78 ⁇ 1 ng rat liver weight in the control group, whereas the amount of hydroxyproline in the mutant MCP-1 gene (7ND-MCP-1 gene) gene administration group was , 28.2 ⁇ 9.12 inol / g Liver weight of rat ( ⁇ , 0,05 by Mann-Whitney significance test), mutant MCP-1 gene (7ND-MCP-1 gene) administration A significant lowering effect of hydroxyprolin in liver tissue was observed.
  • the MCP-1 function inhibitor is useful as an agent for preventing and / or treating liver diseases such as liver fibrosis and cirrhosis.

Description

明細 ΐ 新規肝疾患用薬 技術分野
本発明は、新規の肝疾患用薬および肝疾患の予防及び/又は治療方法に関する。 背景技術
ケモカインは、 白血球やリンパ球に対して、 遊走活性を有する一群の蛋白質で ある。 ケモカインは、 その構造から大きく 4種類に分けられ、 1番目と 2番目の システィンが連続して配置されているものは、 C Cケモカインと称されている。
CCケモカインのひとつである単球遊走因子一 1 (MCP— 1) は、 それ自身 が蛋白として報告され、 またほぼ同時期に c DNA配列も明らかになった （J. Exp. Med. 169, 1449-1459, 1989； J. Exp. Med. 169, 1485-1490, 1989； FEBS lett, 244， 487-493, 1989) 。
MCP- 1を認識する受容体はすでに同定され、 また c DNAもクローニング されている （Pro Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756, 1994； Biochem. Biophys. Res. Commun. 202, 1156-1162, 1994) 。 現在、 CCケモカイン受容体 として 9種類の受容体が知られており、 MCP— 1受容体は CCR2と呼ばれて いる。
ロリンズらは、 MCP— 1蛋白のアミノ酸変異体を各種作成し、 そのうちいく つかは細胞遊走活性が消失することを報告した （J. Bio. Chem. 269, 15918- 15924, 1994) 。 これらの変異体のうち、 N末端から数えて 2から 8番目のァミノ 酸を欠失させた変異体 7ND— MCP— 1は、 CCR 2に対する結合能はあるが、 細胞遊走を惹起しない、 またはドミナントネガティブ（dominant negative) とし て野生型 MCP— 1とダイマーを形成し、 MCP— 1の機能を阻害した。 また、 ケモカインの N末端欠失が、 ケモカインの対応する内在性単量体とのヘテロ 2量 体を形成することによるケモカイン受容体の相互作用の有力なドミナントネガテ イブ阻害剤になり得、 このものが血管形成術後の再狭窄、 関節リウマチ、 炎症性 腸疾患、 多発性硬化症、 肺線維症などの慢性肺炎等の炎症、 自己免疫疾患等の治 療に有効であることが知られている （特表平 11— 506005号公報） 。
肝の線維化は、 正常組織構造の破壊と繊維芽細胞の増殖、 さらに細胞外マトリ ックスの蓄積が進行する病態であり、 肝硬変はこれに続く疾患である。 現在、 こ れらの疾患に対しては、 有効で安全な治療法が確立されていない。 例えば、 肝硬 変に対して、 種々の対症的療法が行われてきたが、 非代償性肝硬変に進行し、 予 後の改善は良くない。
本発明の目的は、 肝線維化症や肝硬変等の肝疾患の新規な予防及び Z又は治療 剤、 さらには新たな肝疾患の予防及び/又は治療方法を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 7ND—MCP— 1遺伝子を含む発現ベクター（p CDNA3) をモデル動物 （ラット） の大腿部に筋肉注射し、 ベクタープラスミドが導入され た筋肉細胞で産生される 7 ND— MC P— 1が肝線維化を抑制することを確認し、 MCP- 1機能阻害剤が肝疾患の予防及び Z又は治療剤として有用であることを 見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は MCP— 1機能阻害剤を有効成分とする肝疾患の予防及び Z又は治療剤を提供するものである。
また、 本発明は、 MCP— 1アン夕ゴニストまたは MCP— 1 ドミナントネガ ティブをコードする遺伝子を生体に投与することを特徴とする肝疾患の予防及び Z又は治療方法を提供するものである。
また、 本発明は、 MCP— 1機能阻害剤、 及び薬学的に許容される担体を含有 する肝疾患の予防及び/又は治療剤組成物を提供するものである。
また、 本発明は、 MCP— 1機能阻害剤の、 肝疾患の予防及び/又は治療剤製 造のための使用を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態 本発明で用いる MCP— 1機能阻害剤は、 生体における MCP— 1の機能を阻 害できるものであれば特に限定されるものではない。 具体的には、 抗 MCP— 1 抗体 （ポリクローナルおよびモノクローナルを含む） 、 MCP— 1アン夕ゴニス ト （蛋白および非蛋白低分子化合物を含む） 、 MCP— 1ドミナントネガティブ (蛋白および非蛋白低分子化合物を含む） 、 および MCP— 1機能を阻害するも のが蛋白の場合は、 それらをコードする遺伝子をも挙げることができる。 これら の抗体、 アンタゴニス卜、 ドミナントネガティブおよびこれらをコードする遺伝 子はすでに種々のものが知られており、 また公知の手法により得ることが可能な ものを本発明においては何れでも用いることができる。
例えば、抗 MCP— 1抗体は、 J. Immunology, 147, 2229-2233, 1991に記載の 方法により得ることができ、 MCP— 1アンタゴニストおよび MCP— 1ドミナ ントネガティブは、 特表平 11— 506005号公報等で知られている。
本発明においては、 蛋白としての MC P— 1機能阻害剤を生体へ投与するより も、 蛋白としての MCP— 1機能阻害剤をコードする遺伝子を導入する方が、 遺 伝子を生体 （血） 中で長く存在させることができるため好ましい。
本発明においては、 MCP— 1アン夕ゴニストまたは MCP— 1ドミナントネ ガティブが好ましく、 中でも 7ND— MCP— 1が好ましい。 さらには、 MCP 一 1アンタゴニストまたは MCP— 1ドミナントネガティブをコードする遺伝子 が好ましく、 中でも 7 ND— MCP— 1をコードする遺伝子が好ましい。 7ND -MCP- 1をコードする遺伝子としては、 配列表の配列番号 1に示される塩基 配列を有する DN Aが用いられる。 この DNAは、 それ自体公知の遺伝子工学的 手法によって作成することができる。 すなわち、 配列表の配列番号 2で示される 野生型 MCP— 1をコードする DNAの塩基配列より、 合成プライマ一を用いた P C R法を用いて作成すればよい。
遺伝子を生体内で発現させるために用いる発現べクタ一としては、 その機能を 発揮するものであれば特に限定されるものではなく、 例えば pcDNA3、 pE F— BOS、 pXT 1などのプラスミドベクターやアデノウイルス、 センダイゥ
'一を挙げることができる。 また、 発現べクタ —を構築する際にはプロモーターゃェンハンサーを用いてもよく、 プロモーター ゃェンハンサ一は、 宿主 （生体） 内で機能するものであれば特に限定されるもの ではない。 プロモーターとしては、 例えば S V40プロモーター、 CMVプロモ 一ター、 HSV— TK、 SRa、 R S Vなどを挙げることができる。
また、 遺伝子を宿主 （生体） 内で発現させるためには、 リボソームも用いるこ とができる。 この場合、 遺伝子はリボソームの内部、 またリボソームを構成する 脂質二重膜の内部もしくは膜の外側に存在していてもよい。遺伝子を宿主（生体） 内で発現させることが可能なリボソームの組成は、 種々のものが知られている。 導入された 7ND— MCP— 1遺伝子より 7ND— MCP_ 1蛋白が生産され ていることの確認は、 蛋白が血清中に存在するか否かを EL I S A法により検出 すればよい。
本発明の肝疾患の予防及び Z又は治療剤の有効成分である MC P一 1機能阻害 剤のヒトを含む動物の生体への投与は、 経口的又は、 非経口的に行えばよい。 な お、 機能阻害剤が蛋白の場合は、 非経口的に投与することが望ましい。 非経口的 投与の方法としては、 注射によるものを挙げることができ、 注射は直接患部 （肝 臓） に行ってもよいし、 動脈、 静脈、 筋肉、 皮膚、 皮下等の肝臓以外の部位に行 つてもよい。 MCP— 1機能阻害剤を注射するための製剤 （剤形） としては、 注 射剤を挙げることができ、 このものは公知の製剤化技術により製することができ る。 注射剤を製するに際しては、 公知の製剤添加物を配合することができ、 例え ば、 等張化剤、 緩衝剤、' 保存剤、 賦形剤、 無痛化剤等を挙げることができる。 患者への投与量は、 患者の症状、 年齢、 性別、 体重等により適宜検討すればよ いが、例えば、蛋白の場合は、 0. l〜1000mgを、遺伝子の場合は、 0.01〜100mgを、 2〜4週間に 1回投与すればよい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれに何ら限定 されるものではない。
(1) 7ND— MCP— 1の構築と発現： 7ND-MCP- 1をコードするベクタープラスミドは、 MCP— 1をコード する p CDNA3ベクタ一プラスミドを錶型にして、 組換え PCR法を用いて作 成した。すべての変異は、両方向からの DN Aシークェンス解析により確認した。 得られた 7ND— MCP— 1をコードする PC R産物を p cDNA3ベクタープ ラスミドのマルチクローニング部位に組込んだ後、大腸菌に卜ランスフォームし、 キアゲン社プラスミドギガキットを用いてプラスミド DNAを精製した。
( 2 ) ジメチルニトロサミン誘発肝線維化症ラットに対する 7 ND— MC P— 1 の効果：
雄性 Wister系ラットに 1 %ジメチルニトロサミン （Ι Ο ΟμΙ /l O O gラッ ト体重） を、 週 3日間連日、 計 4週間腹腔内に投与し、 肝線維化症モデルラット を作成した。 変異型 MCP—1遺伝子 （7ND— MCP_ 1遺伝子） の投与 3日 前にラット右大腿筋に、 0. 25%塩酸ブビバ力イン （10 ΟμΙΖΐ 00 gラ ット体重） を筋肉内に注射し、 遺伝子導入効率を上げるための前処置を行った。 変異型 MCP— 1遺伝子 （7ND— MCP— 1遺伝子） は、 ジメチルニトロサ ミン投与開始日に前処置部に筋肉内に注射 （l O O gDNA [1μβ/ /1μ1 ] Ζ 100 gラット体重） した。 対照群にはベクター DNAを同量投与した。 変異型 MCP— 1遺伝子 （7ND— MCP— 1遺伝子） はジメチルニトロサミン投与 1 2日目にラット左大腿筋へ前述と同量を再投与した。 なお、 再投与の 3日前 （ジ メチル二トロサミン投与 12日目） にラット左大腿筋に前述の塩酸ブビバ力イン の前処置を前述と同様に行った。 対照群にもべクタ一 DNAを同様に投与した。
28日後に肝臓を摘出し、 肝重量、 組織の線維化レベルおよび組織中のハイド ロキシプロリン量を定量した。 線維化レベルはマッソン · トリクロム染色により 線維化部分を染色し評価した。 組織中ハイドロキシプロリンは HPLC法により 測定した。
その結果、 対照群では肝重量が 4. 95±2. 00 gで線維化の程度は + + + であったのに対し、 変異型 MCP— 1遺伝子 （7ND—MCP—1遺伝子） 投与 群では肝重量は、 10. 42±4. 01 gで （マン ·ホイットニーの有意差検定 にて、 pく 0.05) 、 線維化の程度も士であり、 明らかな肝線維化抑制効果が認めら れた。
また組織中のハイドロキシプロリン量は、 対照群が 186. 75±130. 7 8μπιο1ノ gラット肝重量であつたのに対し、 変異型 MCP— 1遺伝子 （7ND— MCP—1遺伝子） 遺伝子投与群では、 28. 2±9. 12 inol/gラット肝重 量であり （マン ·ホイットニーの有意差検定にて、 ρく 0,05) 、 変異型 MCP— 1 遺伝子 （7ND— MCP— 1遺伝子） 投与による肝組織中のハイドロキシプロリ ンの有意な低下作用が認められた。 産業上の利用可能性
実施例から明らかなように、 MCP— 1機能阻害剤は、 肝線維化症や肝硬変等 の肝疾患の予防及び Ζ又は治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 単球遊走因子一 1 (MCP— 1) 機能阻害剤を有効成分とする肝疾患の予防 及び Z又は治療剤。
2. MCP— 1機能阻害剤が抗 MCP— 1抗体、 MCP— 1アンタゴニスト、 M CP- 1ドミナントネガティブおよびそれらをコードする遺伝子から選ばれる 1 種または 2種以上のものである予防及び/又は治療剤。
3. MCP— 1ドミナントネガティブをコードする遺伝子が配列表の配列番号 1 で表わされるものである請求項 2記載の予防及び/又は治療剤。
4. MCP- 1 ドミナントネガティブをコードする遺伝子を生体に投与すること を特徴とする肝疾患の予防及び Z又は治療方法。
5. 遺伝子が配列表の配列番号 1で表わされるものである請求項 4記載の肝疾患 の予防及び Z又は治療方法。
6. 遺伝子を生体の肝臓以外の部位に投与するものである請求項 5記載の肝疾患 の予防及び Z又は治療方法。
7. 肝臓以外の部位が、 筋肉である請求項 6記載の肝疾患の予防及び/又は治療 方法。
8. MCP— 1機能阻害剤、 及び薬学的に許容される担体を含有する肝疾患の予 防及び 又は治療剤組成物。
9. MCP- 1機能阻害剤の、肝疾患の予防及び 又は治療剤製造のための使用。
SEQUENCE LISTING
<110> EGASHIRA KENSUKE; DAIICHI PHARMACEUTICAL CO.， LTD
<120> Novel hepatic disease agent く 130〉 DS0057 く 150> JP 2000-310604
<151> 2000 - 10 - 11 く 160〉 2
<210> 1
<211> 279
<212> DNA
く 213> Homo sapiens <400> 1
atgaaagtct ctgccgccct tctgtgcctg ctgctcatag cagccacctt cattccccaa 60 gggctcgctc aggtcacctg ctgttataac ttcaccaata ggaagatctc agtgcagagg 90 ctcgcgagct atagaagaat caccagcagc aagtgtccca aagaagctgt gatcttcaag 120 accattgtgg ccaaggagat ctgtgctgac cccaagcaga agtgggttca ggattccatg 180 gaccacctgg acaagcaaac ccaaactccg aagacttga 279 く 210> 2
く 211〉 300
<212> DNA く 213> Homo sapiens <300>
く 301〉 Yoshimura, T.， Yuhki, N.， Moore, S. K.， Appella, E.， Lerman, M. I.， Leonard, E. J.
く 302〉 Human monocyte chemoattractant protein— 1 (MCP - 1)： full length DNA cloning, expression in mitten-stimulated blood mononuclear leukocytes, a nd sequence similarity to mouse competence gene JE.
く 303〉 FEBS Letters
く 304〉 244
く 305〉 2
〈306〉 487-493
<307> 1989-02 く 400〉 2
atgaaagtct ctgccgccct tctgtgcctg ctgctcatag cagccacctt cattccccaa 60 gggctcgctc agccagatgc aatcaatgcc ccagtcacct gctgttataa cttcaccaat 120 aggaagatct cagtgcagag gctcgcgagc tatagaagaa tcaccagcag caagtgtccc 180 aaagaagctg tgatcttcaa gaccattgtg gccaaggaga tctgtgctga ccccaagcag 240 aagtgggttc aggattccat ggaccacctg gacaagcaaa cccaaactcc gaagacttga 300
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