WO2002022563A1 - Derive d'uree et inhibiteur de molecule adhesive contenant celui-ci en tant que substance active - Google Patents

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WO2002022563A1
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carbonylamino
oxohydropyrimidinyl
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Toshiya Takahashi
Takeshi Ishigaki
Miyuki Funahashi
Koji Taniguchi
Masayuki Kaneko
Mie Kainoh
Hiroyuki Meguro
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Toray Industries, Inc.
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to an adhesive molecule inhibitor, particularly a VLA-4 inhibitor, comprising a novel urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and relates to its use in medicine, particularly in the treatment of inflammatory diseases.
  • Adhesion molecules are involved in cell-to-cell and cell-to-cell intercellular adhesion, and are involved in cell migration and cell activation.
  • the integrin family is an adhesion molecule that is expressed on leukocytes such as lymphocytes, monocytes, basophils, and eosinophils, and has a heterodimer structure in which an ⁇ ; chain and yS chain are non-covalently bonded. And is divided into several subfamilies according to the molecular species of the chains.
  • VLA-4 very late antigen-4
  • VGAM-1 vascu lare e l I adhes ion mol ecu le-1
  • CS-1 fibronectin fragment
  • VCAM-1 another adhesion molecule that interacts with VLA-4
  • cytokines such as IL-1, TNF-, and IL-4
  • VLA-4 present on cells such as lymphocytes, NK cells, monocytes, and eosinophils.
  • lymphocytes lymphocytes
  • NK cells neutrophils
  • eosinophils eosinophils
  • VCAM-1 belongs to the immunoglobulin superfamily of adhesion molecules, and is known by 7-I-Iike-doma in VCAM-1 and 6-1 g-1ike-doma in VCAM-1. Have been.
  • the binding site for VLA-4 on VCAM-1 exists in domain 1 and domain 4.
  • glutamine-isoloisin-aspartate-serine-proline which is the amino acid sequence on the GD loop, is VLA-
  • the importance of VGAM-1 in binding to 4 has been clarified from the results of the simulation of VGAM-1 (for example, ⁇ Cell Biol., 124, 601 (1994)). Also, ⁇ H.
  • VLA-4 plays an important role in the inflammatory response.
  • Animal models using anti-VLA-4 antibodies namely contact hypersensitivity, delayed hypersensitivity models (mouse, rat), experimental self Immune encephalomyelitis model (mouse, rat), nephrotic nephritis (rat), passive cutaneous anaphylaxis model (guinea pig), immune complex-induced lung injury model (rat), spontaneous colitis model (monkey), asthma model (Hidge), has been clarified from adjuvant arthritis model and the like.
  • the adhesion molecule VU -4 and VGAM-1 are mainly involved in the process of leukocyte accumulation at the site of inflammation, so a new compound having an inhibitory activity on the adhesion between VLA-4 and VCAM-1 is It is thought to suppress the accumulation in the disease, and is likely to be an effective therapeutic agent for the above diseases.
  • An object of the present invention is to prevent inflammatory diseases caused by leukocyte infiltration of monocytes, lymphocytes, and eosinophils by finding substances that inhibit cell infiltration through adhesion molecules, particularly VLA-4. , And to enable treatment.
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that a specific novel urea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of inhibiting cell adhesion through an adhesion molecule, particularly an adhesion molecule VLA-4. Discovered and completed the present invention.
  • R, and R 2 each independently represent hydrogen or a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 and R 4 is independently hydrogen, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, 0 to 2 halogen, methyl group, methoxy group, cyano group, nitro group, A phenyl or benzyl group substituted by a hydroxyl group, an amino group or a tetrazole group (where C is a compound of the formula XIII:
  • X and Y independently represent hydrogen, halogen, methyl, methoxy, cyano, nitro, hydroxyl, amino, or tetrazole, and G may or may not be present. Often, if G is present, G is a nitrogen atom)
  • D represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 5 is hydrogen, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and a linear N having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 is a carbon atom Straight-chain N-alkylcarboxamide group having 1 to 6 carbon atoms, branched N-alkylcarboxamide group having 3 to 8 carbon atoms, or 0 to 2 halogen, methyl, methoxy, cyano, nitro N-phenylcarbyl substituted with a group, hydroxyl group, amino group or tetrazole group Represents a Kisamido group)
  • R 6 represents hydrogen, straight-chain alkyl Le group having 1 to 6
  • n is an integer of 0 to 4
  • E represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 3 carbon atoms.
  • C is represented by the above formula X
  • R 9 is hydrogen, a linear alkyl group having 6 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or 0 to 2 halogen, a methyl group, a methoxy group, a cyano group, and a nitro group.
  • R 10 is a cyano group, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a linear alkyl amide group having 1 to 6 carbon atoms, and a branched chain having 38 carbon atoms.
  • XIII is a straight-chain alkylsulfonylamine group having 6 to 6 carbon atoms, a branched alkylsulfonylamine group having 3 to 8 carbon atoms, or 0 to Two halogens, It represents a group, main Bok
  • R '' is hydrogen, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a linear alkyl acyl group having 6 to 6 carbon atoms, or a branched alkyl acyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • F represents a carbon atom, an oxygen atom, a zeo atom, or a nitrogen atom.
  • the substituent on nitrogen is hydrogen, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, A branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a straight-chain alkyl acyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a straight-chain alkyl sulfonyl group having 3 to 6 carbon atoms, and a branched alkyl sulfonyl having 3 to 8 carbon atoms Group, or 0 to 2 halogen, methyl, methoxy, cyano, nitro, hydroxyl, amino, tetrazinyl-substituted phenylsulfonyl, benzyl or benzoyl) (However, unless C is represented by the above formula XIII
  • R 12 is hydrogen, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group having 6 to 10 carbon atoms, or 0 to 2 halogens.
  • A represents the formula XI or the formula XII. Represented by
  • B may or may not be present, and when B is present, B represents an amide group or a methylene chain having 1 to 3 carbon atoms;
  • the present invention also provides an adhesion molecule inhibitor comprising the above-mentioned perrea derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Further, the present invention provides a pharmaceutical use of the above-mentioned perrea derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly a therapeutic drug for inflammatory diseases. Furthermore, the present invention provides a method for inhibiting an adhesion molecule, which comprises administering to a patient an effective amount of the perrea derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the present invention provides the use of the above-mentioned perrea derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a medicament. Further, the present invention provides the use of the above-mentioned perrea derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an adhesion molecule inhibitor.
  • a novel substance having an activity of inhibiting cell adhesion via an adhesion molecule particularly an adhesion molecule VLA-4, has been provided.
  • the peria derivative of the present invention has an excellent effect of inhibiting cell adhesion through an adhesion molecule, and is therefore useful as a therapeutic agent for various inflammatory diseases.
  • I is an integer of 0 to 2; m is an integer of 1 to 3; R and R 2 are each independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, ⁇ -butyl, n-pentyl; Or a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the n-hexyl group, R 3 and R 4 may be the same or different; hydrogen, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, n-butyl, n -Pentyl, n-hexyl, straight-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, 1-methylethyl, 1-methylpropyl Group, 2-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1- Methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl,
  • D represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 5 represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, C1-C6 linear alkyl group, 1-methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-methylpentyl group, 2 -Methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methyl A branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a xyl group, a 3,5-dimethylhexyl group, a 3,6-dimethylhexyl group, a 4,5-dimethylhexyl group, an N-methylcar
  • a branched chain having 3 to 8 carbon atoms such as a straight-chain N-alkylcarboxamide group having 1 to 6 carbon atoms, such as N-isopropylcarboxamide group, N-isobutylcarboxamide group, N-isopentylcarboxamide group, N-isohexylcarboxamide group, etc.
  • -Alkylcarboxamide phenyl, 2-cyanophenyl, 2-hydroxyphenyl, 2-chlorophenyl, 2-nitrophenyl, 2-aminophenyl, 2-bromophenyl, 2-bromophenyl, 2-fluorophenyl group, 2-ditrazoyl phenyl group, 2,6-dihydroxyphenyl group, 2,6-dimethoxyphenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 2,6-dinitrophenyl group, 2,6 -Dimethylphenyl group, N-phenylcarboxamide group, N- (2-cyanophenyl) carboxamide group, N- (2-hydroxyphenyl) potassium lipoxamide group, N- (2-chlorophenyl) Lupoxamide group, N- (2-ditrophenyl) caprolupoxamide group, N- (2-aminophenyl) carboxamide group, N- (2-bromophenyl) carboxamide group,
  • n is an integer of 0 to 4
  • E represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • n-propyl group is independently hydrogen, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1- Methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4- Methylpentyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4_methylhexyl, 5-methylhexyl, 3,5-dimethylhexyl, A branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a 3,6-dimethylhexyl group and a 4,5-dimethylhexyl group, a direct
  • R 9 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 -Methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, trimethylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4- Methylpentyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 3,5-dimethylhexyl, C3-C8 branched alkyl, such as 3,6-dimethylhexyl and 4,5-dimethylhexyl, alkyl, phenyl, 2-cyanophenyl, 2-hydroxyphenyl, 2-chloro
  • (In the formula, is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of a cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, 1- Methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3_methylbutyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4 -Methylpentyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 3,5-dimethylhexyl, 3 C3 -C8 branched alkyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pentanyl, hexanoyl, etc., such as 3,6
  • R 10 is a linear alkylsulfonylamine group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkylsulfonylamine group having 3 to 8 carbon atoms, or 0 to 2 halogen, methyl Group, methoxy group, cyano group, nitro group, hydroxyl group, amino group, phenylsulfonylamine group substituted by tetrazole group)),
  • R is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of an n-hexyl group, a trimethylethyl group, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 3,5-dimethylhexyl , A 3,6-dimethylhexyl group, a 4,5-dimethylhexyl group, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an acetyl group, a propionyl group, a buty
  • F represents a carbon atom, an oxygen atom, a zeo atom, or a nitrogen atom, and when F is a nitrogen atom, the substituent on the nitrogen is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an n-butyl group.
  • a linear alkyl sulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a sil group, an ethanesulfonyl group, an n-propanesulfonyl group, an n-butanesulfonyl group, an n-pentanesulfonyl group, or an n-hexanesulfonyl group, an isopropanesulfonyl group
  • R 12 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of an n-hexyl group, a 1-methylethyl group , 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, trimethylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl , 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 3,5-dimethylhexyl, 3,6-dimethyl 3 to 8 carbon atoms such as xyl group and 4,5-dimethylhexyl group Alkylcycloalkyl groups having 6 to 10 carbon atoms, such as alkyl groups, cyclopentylmethyl
  • A is formula XI or XII
  • B may or may not be present; when B is present, B represents an amide group or a methylene chain having 1 to 3 carbon atoms;
  • G may or may not be present, and if G is present, G is a nitrogen atom.
  • a pharmacologically acceptable salt
  • ⁇ absent '' or ⁇ absent '' in a group means ⁇ not described in the structural formula '', which means that when there is no atom or when there is a hydrogen atom Both possibilities are included.
  • the absence of ⁇ means that ⁇ and G are directly bonded.
  • Formula XII I when G is a nitrogen atom, it means that one hydrogen atom is bonded to G. It is easy and clear to understand which one is applicable according to common sense in chemistry.
  • the compounds of the present invention are specifically represented by the compounds of the present invention.
  • a method for producing a compound represented by the formula I (hereinafter, for example, a “compound represented by the formula I” may be simply represented as “formula IJ”) is shown below.
  • the reaction conditions are appropriately selected from those described below.
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, 0 to 2 halogens, a methyl group, a methoxy group, a cyano group A phenyl group substituted with a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, or a tetrazole group, or a benzyl group; a compound of the formula XIV, wherein R 3 is hydrogen and R 4 is formula 11, or R 3 and R 4 together form Formula IV, V then VI then VI I then IX, Formula XXI I is RNI 3 H
  • formula XV After reacting formula XV with p-ditrophenyl chloroformate in the presence of about 14 equivalents of a base such as sodium bicarbonate to the formula XV, about 1 to 4 equivalents of triethylamine to the formula XV Reaction with Formula XXI I or XXIV XXV in the presence of a tertiary amine such as diisopropylamine or about 14 equivalents of Formula XXI I or XXIV XXV in a solvent such as dichloromethane or chloroform.
  • a base such as sodium bicarbonate
  • the compound In the presence of a tertiary amine such as triethylamine-diisopropylamine, the compound is usually treated with diphosgene, triphosgene, or carbodiimidazole in an amount of about 0.52 equivalent to the formula XXI I or XXIV XXV, and reacted with the formula XV.
  • a tertiary amine such as triethylamine-diisopropylamine
  • the mixing ratio of Formula XV with Formula XXI I or XXIV XXV is not particularly limited. Usually, it is about 1: 1 to 1 : 2. Usually, the reaction can be carried out at a temperature of about 0 ° C. to room temperature for about 1 hour to 24 hours.
  • the hydrolysis with a base such as an aqueous solution of sodium hydroxide is not particularly limited, but it can be usually performed by reacting at a temperature of about 0 ° C. to about room temperature for about 1 to 24 hours. Usually, about 1 to 4 equivalents to the formula XVI.
  • Formula XV can be prepared by the following process. (In the following reaction formula, “process” may be indicated as “ste P ".)
  • Step 1 is a process in which N- (2-oxohydropyrimidine-4-yl) (phenylmethoxy) carboxamide XV II and (t-butoxy) -N- (2-oxoxetane) are dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide.
  • a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide.
  • carboxamide is reacted at a temperature of about 0 ° C to 5 ° C for about 1 to 24 hours, and then esterified.
  • sodium hydride or potassium t-butoxide is used as the base, but other bases can also be used.
  • the mixing ratio between the formula XV II and (t-butoxy) -N- (2-year-old oxoxetane-3-yl) carboxamide and the base is not particularly limited, but is usually about 1: 1: 1 to 1: 2: 2. It is.
  • various methods such as trimethylsilyldiazomethane / methanol, thionyl chloride / methanol, and methyl iodide-lium carbonate / aceton can be used, but are not limited thereto.
  • Step 2 is a step for removing a benzyloxycarbonyl group (abbreviated as Gbz) which is a protecting group on nitrogen.
  • Gbz a benzyloxycarbonyl group
  • a catalytic amount of ethanol is used in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol or a polar solvent such as ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane.
  • This can be achieved by hydrogenation using a palladium catalyst such as radium / carbon or palladium hydroxide, or a platinum-based catalyst such as platinum dioxide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but usually about 10 to 30 ° C is appropriate.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature, but may be about 1 to 20 hours.
  • Step 3 is a step of reacting Formula XIX with Formula XVI to produce Formula XX.
  • Z is a chloro group or a bromo group
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, or dichloromethane
  • a tertiary amine such as pyridine, triethylamine, or diisopropylamine
  • the reaction can be carried out usually by reacting XIX with the formula XVI at a temperature of about 0 ° C to 60 ° C for about 1 hour to 24 hours.
  • the mixing ratio between the formula XIX and the formula XVI is not particularly limited, but is usually 1: 1 to 1:
  • the amount of tertiary amine is not particularly limited, but is usually about 1 to 4 equivalents to the formula XVI.
  • a tertiary amine such as triethylamine, diisopropylamine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -methylbiperidine is present in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, or dichloromethane.
  • dicyclohexylcarposimid DGC
  • benzotriazol-1-yloxytris dicyclopentylamino) phosphoniumhexafluorophosphoride
  • benzotriazole-1-yloxytris dimethylamino phosphonide
  • a condensing agent such as dimethylhexafluorophosphate (B0P), diphenylphosphoryl azide (DPPA), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino)) propyl] carposimid (WSG) is used.
  • the addition amount of these condensing agents is not particularly limited, but is usually about 1 to 3 equivalents to the formula XVI.
  • the addition of additives such as 1-hydroxybenzotriazole (H0BT) can increase the progress of the reaction. It may be advantageous.
  • Step 4 is a step for removing a t-butoxycarbonyl group (abbreviated as Boc) on nitrogen.
  • Boc t-butoxycarbonyl group
  • it can be achieved by using trifluroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or the like in a halogen-based solvent such as chloroform-dichloromethane. Further, trifluoroacetic acid alone can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is generally selected from 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 24 hours.
  • Hydrolysis with an aqueous sodium hydroxide solution in an alcoholic solvent such as methanol can be manufactured by hydrolysis with an aqueous sodium hydroxide solution in an alcoholic solvent such as methanol.
  • Hydrolysis with a base such as aqueous sodium hydroxide solution is not particularly limited, but is usually performed at a temperature of about 0 ° C to room temperature for about 1 hour to 24 hours. The addition amount is usually about 1 to 4 equivalents.
  • Formula XXVI I can be prepared by the following steps.
  • Step 1 is a step in which methyl 1-aminocyclohexanecarboxylate is treated with di-t-butyldicarbonate and dimethylaminopyridine in a solvent such as acetonitrile and then reacted with Formula XV to obtain Formula XXVI II. is there.
  • the amounts of di-t-butyldicarbonate and dimethylaminopyridine used in the reaction are not particularly limited, but are usually about 1 to 3 equivalents and about 0.2 to 1 equivalent, respectively.
  • the reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, but are about 1 hour to 24 hours at a temperature of about 0 ° C. to room temperature. This step can also be carried out under the same conditions as in the reaction of Formula XV with Formulas XII and XXIV and XXV.
  • Step 2 is a step of obtaining XXVI I in an alcoholic solvent such as methanol at a temperature of about 0 ° C. to room temperature using a base such as sodium hydride or potassium t-butoxide.
  • the amount of the base added is not particularly limited, but is usually about 1 to 3 equivalents.
  • the reaction time is not particularly limited, but is about 1 hour to 24 hours.
  • D is a carbon atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 5 is -G (0) NH R 13
  • R 13 is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Formula XX which is a 3- to 8-branched alkyl group or a phenyl group substituted with 0 to 2 halogen, methyl, methoxy, cyano, nitro, hydroxyl, amino, or tetrazole groups.
  • XXX represents a protecting group for a nitrogen atom
  • the protecting group and a method for introducing the protecting group are described in, for example, “Protective Group in Organic Synthes is (Third Edition)” by Green and Wuts. ) " It is described in. It may be appropriately used depending on these reaction conditions.
  • Step 1 is accomplished by reacting Formula XXX with Formula XXXI in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, or dichloromethane in the presence of a tertiary amamine such as triethylamine diisopropylamine, morpholine, or N-methylvilleridine. It can.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, or dichloromethane
  • a tertiary amamine such as triethylamine diisopropylamine, morpholine, or N-methylvilleridine. It can.
  • the reaction between Formula XXX and Formula XXXI is not particularly limited, but it can be usually performed by reacting at a temperature of about o ° c to room temperature for about 1 hour to 24 hours.
  • the mixing ratio of Formula XXX and Formula XXXI is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 1: 2, and the amount of the tertiary amine is not particularly limited, but is usually 1 equivalent to Formula XXX. About 4 equivalents.
  • dicyclohexyl carpoimide (DGG) benzotriazoyl-1-yloxytris (dicyclopentylamino) phosphonidenehexafluorophosphoride (PyBOP), benzotriazole-1-yloxytris are used as condensing agents.
  • Step 2 is a step for removing a protecting group for nitrogen.
  • the removal method is described in the above-mentioned “Practive Group in Organic Synthesis 3 fe” isc. What is necessary is just to use suitably according to these reaction conditions.
  • Formula XXV represented by Formula VI
  • Is represented by R 14 G (0) NH- wherein R 14 is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, or 0 to Formula XXXI II, which is a phenyl group substituted with two halogens, a methyl group, a methoxy group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, and a tetrazole group,
  • R 14 is the same as defined above, and P 2 represents a protecting group.
  • P 2 in the formula XXXIV represents a protecting group for the nitrogen atom, and the protecting group and the method of introducing the protecting group (also described in HiJadC, “Protective Group in Organic Synthesis (Brother 3rd Edition) J. What is necessary is just to use suitably according to reaction conditions.
  • Step 1 is usually achieved by reacting Formula XXXIV and Formula XXXV in the presence of acetic acid, sulfuric acid, and Lewis acid for 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is not particularly limited However, the temperature is usually about 100 ° C under ice cooling.
  • the mixing ratio of Formula XXXIV and Formula XXXV is not particularly limited, it is usually about 1 ′ ⁇ 1 to 1:10.
  • the acid equivalent is not particularly limited. Usually, an excess amount is used based on the formula XXXIV.
  • Step 2 (well, it may be used as appropriate according to the reaction conditions described in “Protective Group in Organic Synthesis (3rd edition)” mentioned earlier.
  • Formula XXXVI I represented by Formula IV, wherein E is a carbon atom, R 7 is a hydrogen atom, and R R is Formula V,
  • R 9 is the same as defined above; L is halogen, methanesulfonyloxy
  • P a leaving group such as p-toluenesulfonyloxy
  • P 3 represent a protecting group
  • P 3 in Formula XXXVI II represents a protecting group for a nitrogen atom, and the protecting group and the method of introducing the same are described in “Protective Group in Organic Synthesis 3 fiU” by gri. What is necessary is just to use suitably according to these reaction conditions.
  • Step 1 is to carry out Formulas XXXVIII and XXXIX in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetylamide, and acetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium hydroxide, diisopropylamine, or triethylamine. This can be achieved by reacting for about 24 hours.
  • the mixing ratio of Formula XXXVI II and Formula XXXIX is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 1: 3, and the equivalent amount of the base is not particularly limited. ⁇ 4 equivalents.
  • the reaction temperature is not particularly limited. The temperature is from the temperature to the reflux temperature.
  • Step 2 may be appropriately used according to the reaction conditions described in the above-mentioned “Protective Group in Organic Synthesis (3rd edition) J”.
  • R 12 is the same as defined in the previous term.
  • L represents a leaving group such as halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and P 4 represents a protecting group.
  • P 4 of the formula XXXXII represents a protecting group for the nitrogen atom, the protecting group, and its introduction how are mounting hundred ci in "Protective Group in Organic Synthesis (brother 3 edition)" of ⁇ d. What is necessary is just to use suitably according to these reaction conditions.
  • Step 1 can be carried out in the same manner as in step 1 for producing Formula XXXVII.
  • the method may be used as appropriate according to the reaction conditions described in “II. RProtective Group in Organic Synthesis by ijsri, 3rd edition).
  • Formula XXXXV represented by Formula VII and Formula XXXXVI represented by Formula VIII are represented by Tetrahedoron, 53, 10983, 1997, or Chem. Pharm. Bui I, respectively. , 46, 242, 1998. Ghem. Pharm. Bui I., 46, 1538, 1998. It can be manufactured according to the method described above.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof or a hydrate.
  • the salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt-forming treatment.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various column chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • Optical isomers can also be produced using a suitable optically active compound as a raw material.
  • novel urea acid derivative used in the present invention has one or more asymmetric carbon atoms, racemic forms, diastereoisomers, and individual optical isomers may exist, but the present invention does not limit these. Can be used.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula I include ammonium salts, alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts. (Eg, calcium salts, and Inorganic base salts such as magnesium salts), or dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-gucamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, diisopropanolylamine salts, tris (hydroxymethyl) amine methane salts, etc.
  • VLA-4 expressing cells such as Ramos cells and Jurkat cells
  • fibronectin / fibronectin fragments immobilized on an immunoplate for example, GS- 1 array (Gly Pro G lu I le Leu Asp Val Pro Ser Thr) (including GS-1 peptide) adhesion measurement system can be used.
  • GS- 1 array Gly Pro G lu I le Leu Asp Val Pro Ser Thr
  • a binding assay system between a VLA-4 protein and a fibronectin / fibronectin fragment immobilized on a film knob for example, a GS-1 peptide can be used.
  • the inhibitory activity of a compound was evaluated in a binding assay system for a chimeric protein of VLA-4 and immunoglobulin (VLA-4-IgG chimeric protein) and a GS-1 peptide (Japanese Patent Application No. 9-234544).
  • VLA-4-IgG chimeric protein a chimeric protein between VLA-4 ⁇ 4 and immunoglobulin (hereinafter referred to as VLA a4 ′ IgG chimeric protein) and VLA-4 1 and immunoglobulin.
  • VLA 1 'IgG chimeric protein a chimeric protein between VLA-4 ⁇ 4 and immunoglobulin
  • the immunoglobulin a heavy chain or a light chain such as IgG and IgM can be used.
  • an IgG1 heavy chain is used.
  • the VLA-4-IgG chimeric protein and the test compound are preferably mixed in advance and used.
  • the compound of the present invention has a VLA-4 adhesion inhibitory effect and suppresses accumulation of leukocytes at an inflammatory site, and thus can be used as a therapeutic agent for chronic inflammatory diseases.
  • chronic inflammatory diseases are, for example, allergic inflammatory diseases such as bronchial asthma, atopic skin diseases, allergic rhinitis, autoimmunity such as hepatitis, nephritis, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis. Disease, rejection after organ transplantation, type I diabetes, Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.
  • it can be used as a therapeutic agent for post-operative restenosis prevention and arteriosclerosis.
  • the compound represented by the formula I and the base addition salt thereof are orally administered to mammals as a powder or as a pharmaceutical composition in an appropriate dosage form.
  • it can be administered parenterally (eg, transdermal, intravenous, rectal, inhalation, etc.).
  • dosage forms for administration include tablets, powders, pills, capsules, granules, syrups, solutions, injections, emulsions, suspensions, suppositories, and the like.
  • Such a dosage form is produced by a method known per se and contains various carriers usually used in the field of pharmaceuticals.
  • excipients, lubricants, binders, Disintegrants include solvents, solubilizers, suspending agents, and soothing agents in liquid preparations. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents and wetting agents can be used.
  • Excipients include, for example, lactose, D-mannitol, starch, sucrose, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • examples of the binder include crystalline cellulose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropylcellulose and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; and polyvinyl alcohol; And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • examples of the tonicity agent include glucose, sodium chloride, D-sorbitol, D-mannitol and the like.
  • buffer examples include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. It is.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the effective dose and frequency of administration of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof will also depend on the dosage form, the age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition being treated. Power, usually 1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg per day for an adult can be administered in one or several divided doses.
  • Each of the above-mentioned dosage forms may contain an active ingredient for other treatments as long as an unfavorable interaction is not caused by the combination with the compound represented by the formula I or a salt thereof.
  • an active ingredient for example, steroid, non-steroidal anti-inflammatory, lipoxygenase inhibitor, leukotriene antagonist, bronchodilator, thromboxane synthesis inhibitor, thromboxane antagonist, histamine antagonist, histamine release inhibitor, blood plate activation Factor (PAF) antagonists, serotonin antagonists, adenosine receptor antagonists, adrenergic receptor stimulants, immunosuppressants, immunomodulators, and the like.
  • PAF blood plate activation Factor
  • methyl 1-((t-butoxy) propionylamino) -3- (2-oxo-4-((phenylmethoxy) carbonylamino) hydropyrimidinyl) propanoate 4.02 g (9.0 mmo l) was dissolved in 20 ml of methanol, and 400 mg of 10% palladium / carbon was added, followed by purging with hydrogen and stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated.
  • Mi Z ⁇ 2 ⁇ 2 f ⁇ (4 ⁇ F 1 ⁇ ) Mi (.3 ⁇ , ⁇ ⁇ — 2— Mi
  • methyl 2-amino-3- (4-((2,6-dichlorophenyl) carbonylamino)-2-oxohydropyrimidinyl) propanoate was added to a solution of 60 mg of acetritrile in 4 mi of saturated sodium bicarbonate. mg and 41.g of p-nitrophenyl chloroformate were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. 16.3 I of pyrrolidine and 27 I of triethylamine were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction mixture, 10 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • methyl 2-amino-3- (4-((2,6-dioctylphenyl) carbonylamino) -2-oxohydropyrimidinyl) propanoate 72.Omg was added to 4 ml of acetritril and 4 ml of dichloromethane. dissolved, saturated sodium bicarbonate 29 mg, Kuroguchigisan p - under ice-cooling two-Toro-phenylalanine ester 30 m g, and stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added 4-benzylpiperidine 30I and triethylamine 491, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
  • Tsuyoshi R (300MHz, CD 3 0D, ⁇ ppm): 1 ⁇ 07-1 ⁇ 30 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 2.51-2.79 (4H, m), 3.86-3.98 (2H, m), 4.32-4.50 (2H, m), 4.54-4.60 (1 H, m), 7.11-7.40 (1 OH, m) 7.61 (1 H, brs), 7.87 (1H, brs)
  • Methyl 3- (4-((2,6-dichrophenyl) carbonylylamino) -2-oxohydropyrimidinyl) -2-((4-indole_3_ylpiperidyl) carbonylamino) propanoate 5 2 mg was dissolved in 2 ml of methanol, 0.5 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1N hydrochloric acid and water were added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • methyl 2-amino-3- (4-((2,6-dichlorophenyl) potassylamino) -2-oxohydropyrimidinyl) propanoate 60 mg of acetritrile 4mI solution of 60 mg of saturated sodium bicarbonate 19.7 mg and 37.7 mg of P-nitrophenyl chloroformate were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture were added 42.9 mg of 4-piveridyl piperidyl ketone and 4 ml of acetonitrile solution of 0.11 ml of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Tsuyoshi R (300MHz, CDG 1 3, ⁇ ppm):.. 3, 18-3 23 (2H, m), 3. 41-3 53 (4H, m), 3. 78 (3H, s), 3. 76-3, 82 (2H, m), 4.21-4.44 (2H, m), 4.71-4.80 (1H, m), 6.70-6.79 (1H, m ), 7.22-7.41 (6H, m), 7.57 (1 H, brs), 7.80-7, 84 (1 H, m), 9.16 (1 H, brs)
  • Methyl 3- (4-((2,6-dioctanolphenyl) carbonylamino) -1-oxohydropyrimidinyl) -2-((4-benzylpyridyl) carbonylamino) propanoate 35 mg was dissolved in methanol 2 ml, 1N aqueous sodium hydroxide solution 0.25 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • VLA-4-IgG chimeric protein 100 ul were reacted beforehand at room temperature for 20 minutes, and then reacted with the GS-1 peptide in a well at 30 ° C for 3 hours. Thereafter, unbound VLA - a 4-IgG chimera protein was removed by aspiration, 0.1% BSA-containing TBS buffer (150 mM Na G was 25mM Tris-HCU 1mM MnGI 2, PH7.4) was twice washed away with.
  • a biotin-labeled anti-human IgG antibody (Vector) was added as a primary antibody to the conjugated VLA-4- IgG chimeric protein, and avidin-labeled sabiperoxidase (Sigma) was further added as a secondary antibody and reacted. Color was developed by adding orthophenylenediamine as a substrate, and the absorbance was measured at 490 nm. The binding inhibitory activity of the test compound was determined from the absorbance. Table 1 shows the inhibitory activities of representative compounds.
  • the novel urea derivative of the present invention has an activity of inhibiting cell adhesion via an adhesion molecule, particularly the adhesion molecule VLA-4.
  • the urea acid derivative of the present invention has an excellent effect of inhibiting cell adhesion via an adhesion molecule, and is therefore useful as a therapeutic agent for various inflammatory diseases.

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Description

明細書
ゥレア誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤
技術分野
本発明は、 新規ウレァ誘導体、 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする接着分子阻害薬、 特に VLA- 4阻害剤であり、 その医薬用途、 特に炎症性疾 患治療用途に関する。
背景技術
接着分子は、 細胞と細胞、 および細胞と細胞間基質の接着に関与し、 細胞の移 動や細胞の活性化などに関与している。 接着分子には、 インテグリンファミリー やィムノグロブリンスーパーファミリーなど多数のファミリ一が存在する。 イン テグリンファミリ一は、 リンパ球、 単球、 好塩基球、 好酸球などの白血球上に発 現している接着分子であり、 α;鎖、 yS鎖が非共有結合したヘテロダイマー構造を 有しており、 鎖の分子種によりいくつかのサブファミリーに分類される。 イン テグリンファミリ一の 1つである VLA - 4 (very l ate ant i gen-4) は、 α 4 1、 C D49d/CD29とも呼ばれ、 白血球と血管内皮細胞や細胞外マ卜リックスとの相互作 用に関与し、 白血球の炎症部位への浸潤に関与している。 VLA - 4と相互作用する 接着分子として血管内皮細胞上に存在している VGAM-1 (vascu l ar ee l I adhes i o n mo l ecu l e- 1 ) と細胞外マトリックスのフイブロネクチンとが知られている。 フイブロネクチン上の VLA-4に対する結合部位は、 CS-1 と呼ばれているフィ ブロネクチンフラグメントである。 、 このフラグメントのうち、 結合に必要なァ ミノ酸最小単位は、 口ィシン -ァスパラギン酸-パリンのアミノ酸 3残基であるこ とが報告されている。
ロイシン -ァスパラギン酸 -バリンのアミノ酸 3残基を基本とした鎖状、 あるい は環状のペプチド性 VLA- 4接着阻害化合物が報告されている （W095/15973) 。
一方、 VLA- 4と相互作用するもう 1つの接着分子である VCAM-1は、 主に血管 内皮細胞上に I L- 1、 TNF— 、 I L— 4などのサイ トカイン刺激によってその発現 量が増加し、 リンパ球、 N K細胞、 単球、 好酸球など細胞上に存在する VLA - 4と 相互作用することが知られている。 白血球が血管から炎症部位に浸潤する過程に VLA-4と VGAM - 1が関与しており、 この観点から炎症反応における VLA - 4と VGAM- 1 との相互作用は、 非常に重要である。
VCAM-1 は、 接着分子のうち、 ィムノグロブリンスーパ一ファミリ一に属し、 7 - I - I i ke-doma i n VCAM-1 と 6- 1 g - 1 i ke - doma i n VCAM-1が知られている。 VCAM - 1 上の VLA - 4に対する結合部位は、 ドメイン 1 とドメイン 4に存在し、 特にそれら ドメイン中、 GDループ上のアミノ酸配列であるグルタミン-ィソロイシン -ァス パラギン酸-セリン-プロリンが VLA - 4との結合に重要であることが VGAM-1のミ ユーテ一シヨンの結果から明らかにされている （例えば、 丄 Ce l l B i o l . , 124 , 601 (1 994) ) 。 また、 丄 H. WANGらは、 グルタミン-イソロイシン-ァスパラギン酸 -セリン-プロリンを基本べプチドとし、 VLA - 4接着阻害活性を有する環状べプチ Cys*G I n I I eAspSerProGys* (Gys*Gys*は、 ジスルヒド結合を示す） を報告して いる （Proc. Nat l . Acad. seに USA , 92 , 571 4 (1 995) . ) 。 VLA - 4阻害活性を示す 低分子化合物についても報告がある （例えば、 US 5770573、 US582123U W099/64 36)。
VLA - 4が、 炎症反応で重要な役割を果たしていることが抗 VLA - 4抗体を用いた 動物モデル、 即ち、 接触性過敏症、 遅延型過敏症モデル （マウス、 ラッ卜） 、 実 験的自己免疫性脳脊髄炎モデル （マウス、 ラット） 、 ネフローゼ性腎炎 （ラット ) 、 受け身皮膚アナフィラキシーモデル （モルモッ卜） 、 免疫複合体誘発肺傷害 モデル （ラット） 、 自然発症大腸炎モデル （サル） 、 喘息モデル （ヒッジ） 、 ァ ジュバント関節炎モデルなどから明らかにされている。
ァレルギ一性炎症や慢性関節リゥマチなどの慢性炎症性疾患が進展する原因は、 白血球の炎症部位への過剰集積が繰リ返されたことによるものであることが明ら かになつている。 しかしながら、 これら疾患に対する従来の治療には、 化学伝達 物質の作用を阻害する作用、 あるいは化学伝達物質の産生を抑制する作用、 活性 酸素の産生を阻害する作用を有する薬剤などが使用されている。 また、 ステロイ ド剤などのように白血球の活性化を抑制する薬剤も使用されている。 これらの薬 剤は、 主作用として白血球が炎症部位へ集積する過程を抑制する作用を有してい ないため、 炎症の進展を抑制することができない。 これに対して、 接着分子 VU -4と VGAM - 1 は、 白血球が炎症部位に集積する過程に主に関与しているので、 VL A - 4と VCAM - 1 との接着を阻害活性を有する新規な化合物は、 白血球の炎症部位 への集積を抑制すると考えられ、 上記の疾患に有効な治療薬となる可能性が大き い。
発明の開示
本発明の目的は、 接着分子、 特に接着分子 VLA-4を介する細胞浸潤を阻害する 物質を見いだすことにより、 単球、 リンパ球、 好酸球などの白血球浸潤が原因と なる炎症性疾患の予防、 および治療を可能とすることにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 特定の新規ウレァ誘導体、 またはその薬理 学的に許容し得る塩が、 接着分子、 特に接着分子 VLA- 4を介する細胞接着を阻害 する活性を有することを発見し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 式 I
Figure imgf000005_0001
I
[式中、 Iは 0〜2の整数、 mは 〜 3の整数を表し、 R,及び R2は、 それぞれ独立 に水素又は炭素数 1〜6の直鎖アルキル基を表し、 R3及び R4は独立して、 水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 0〜2個のハロ ゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラ ゾ一ル基で置換されたフエニル基若しくはベンジル基 （但し、 Cが式 X I I I ：
Figure imgf000005_0002
XIII
(式中、 X、 Yは、 独立して、 水素、 ハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基を表し、 Gは存在してもしな くてもよく、 Gが存在する場合、 Gは窒素原子である）
で表される場合を除く） 、 または式 1 1
Figure imgf000006_0001
II
(式中、 Dは炭素原子又は窒素原子を表し、 R5は水素、 炭素数 1〜6の直鎖アル キル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 炭素数 1 ~6の直鎖 N-アルキル力ルポ キサミ ド基、 炭素数 3〜8の分岐 N-アルキルカルボキサミド基、 または 0~ 2個 のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフエニル基もしくは N-フ: t二ルカルポキサミ ド基 を表し （ただし、 Cが上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表 される場合、 R5は炭素数 1〜6の直鎖 N-アルキルカルポキサミ ド基、 炭素数 3~8 の分岐 N -アルキルカルボキサミ ド基、 または 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換され た N-フエニルカルボキサミド基を表す） 、 R6は水素、 炭素数 1 ~6の直鎖アルキ ル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 炭 素数 3〜8の分岐アルキルァシル基、 または 0~2個のハロゲン、 メチル基、 メ ト キシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換された フエニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 もしくはベンジル基を表す） （但し、 C が上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表される場合、 R6は 0〜 2個のメチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換された フエニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 もしくはベンジル基を表す）
で表され、
R2と R3が一緒になつて、 式 I I I
Figure imgf000006_0002
m
(式中、 R4は前記定義と同じ） を表してもよく、
R3と R4が一緒になって ( i ) 式 I V E
R7
IV
(式中、 nは 0〜4の整数であり、 Eは炭素原子又は窒素原子を表し、 R7及び R8 は独立して、 水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル 基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 炭素数 3~8の分岐アルキルァシル基、 ピロリジンカルボニル基、 ピぺリジンカルボ二ル基、 0〜2個のハロゲン、 メチ ル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テ卜ラゾール基で 置換されたフヱニル基、 フエニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 ィ ンドール、 ベンズアミ ド基もしくは N-フ: Lニルカルボキサミ ド基 （但し、 Cが 上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表される場合、 R7及び R8 は、 独立して、 ピロリジンカルボ二ル基、 ピぺリジンカルボニル基、 0〜2個の メチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換されたフエ二 ル基、 フエニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 インドール、 ベンズ アミド基もしくは N -フエニルカルボキサミ ド基） 、
または式 V
Figure imgf000007_0001
V
(式中、 R9は、 水素、 炭素数 〜 6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキ ル基、 又は 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換されたフヱニル基もしくはベンジル基 を表す） 、
( i i ) 式 V I
Figure imgf000008_0001
VI
(式中、 R10は、 シァノ基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐 アルキル基、 炭素数 1 ~6の直鎖アルキルアミ ド基、 炭素数 3 8の分岐アルキル アミ ド基、 炭素数 5~7のシクロアルキルアミ ド基、 炭素数 〜 6の直鎖アルキル スルホニルァミン基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルスルホニルァミン基、 又は 0 〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミ ノ基、 亍卜ラゾール基で置換されたべンズアミド基、 フエニルスルホニルァミン 基もしくはベンジルァミノ基を表す） （但し、 Cが上記式 X I I I (ただし、 式中 の各文字は上記と同義） で表される場合、 。は、 炭素数 〜 6の直鎖アルキルス ルホニルァミン基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルスルホニルァミン基、 又は 0〜2 個のハロゲン、 メチル基、 メ 卜キシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフエニルスルホニルァミン基を表す） 、
Figure imgf000008_0002
VII
(式中、 R "は、 水素、 炭素数 1 ~6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アル キル基、 炭素数 〜 6の直鎖アルキルァシル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルァシ ル基、 炭素数 1 ~6の直鎖アルキルスルホニル基、 炭素数 3~8の分岐アルキルス ルホニル基、 又は 0~2個のハロゲン、 メチル基、 メ 卜キシ基、 シァノ基、 二卜 口基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換されたフエニルスルホニル基、 ベンジル基もしくはベンゾィル基を表す） （但し、 Cが上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表される場合を除く） 、
( i v) 式 V I I I
Figure imgf000009_0001
VIII
(式中、 Fは炭素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子又は窒素原子を表し、 Fが窒素原 子の場合、 窒素上の置換基は、 水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3 〜8の分岐アルキル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 炭素数 3~8の分 岐アルキルァシル基、 炭素数 〜 6の直鎖アルキルスルホニル基、 炭素数 3〜8の 分岐アルキルスルホニル基、 又は 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフ Iニル スルホニル基、 ベンジル基もしくはベンゾィル基を表す） （但し、 Cが上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表される場合を除く） 、 又は
(V) 式 I X
Figure imgf000009_0002
IX
(式中、 R12は、 水素、 炭素数 1 ~6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アル キル基、 炭素数 6~ 10のアルキルシクロアルキル基、 又は 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル 基で置換されたフェ二ル基若しくはベンジル基を表す） を表してもよく、 Aは式 X I又は式 X I Iで表され、
Figure imgf000009_0003
XI
Figure imgf000010_0001
XII
Bは、 存在してもしなくてもよく、 Bが存在する場合、 Bはアミド基又は炭素数 1 ~3のメチレン鎖を表し、
Cは上記式 I V、 Vし V Iし V I Iし I X、 または X I I I (ただし、 各式中の各文字は上 記と同義） ]
で表されるウレァ酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
また、 本発明は、 上記本発明のゥレア誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する接着分子阻害剤を提供する。 さらに、 本発明は、 上 記本発明のゥレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途、 特に炎 症性疾患治療薬を提供する。 さらに本発明は、 上記本発明のゥレア誘導体または その薬理学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、 接着分子の 阻害方法を提供する。 さらに本発明は、 上記本発明のゥレア誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の、 医薬を製造するための使用を提供する。 さらに本発明 は、 上記本発明のゥレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、 接着分子 阻害剤を製造するための使用を提供する。
本発明により、 接着分子、 特に接着分子 VLA- 4を介する細胞接着を阻害する活 性を有する新規物質が提供された。 本発明のゥレア誘導体は、 接着分子を介する 細胞接着を阻害する効果に優れているので、 各種炎症性疾患の治療薬として有用 である。
発明を実施するための最良の形態
上述のように、 本発明のゥレア誘導体は、 上記式 Iで表される。 式 I中、
Iは 0〜2の整数 、 mは 1 ~3の整数を表し、 R,及び R2は、 それぞれ独立に水素 又はメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 π -ブチル基、 n -ペンチル基若しくは n -へキシル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 R3、 R4は同じでも異なってもよく、 水素、 メチル基、 ェチル基、 π-プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペンチル基、 n-へキ シル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 1 -メチルェチル基、 1 -メチルプロピル 基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 3 -メチルブチ ル基、 1 -メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3 -メチルペンチル基、 4 -メチ ルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3 -メチルへキシル基、 4-メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 3, 5 -ジメチルへキシル基、 3, 6 -ジメ チルへキシル基、 4, 5-ジメチルへキシル基などの炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 フエニル基、 2 -シァノフエニル基、 2-ヒドロキシフエニル基、 2 -クロ口フエニル 基、 2-ニトロフエニル基、 2 -ァミノフエニル基、 2 -ブロモフエニル基、 2-フルォ 口フエニル基、 2-テトラゾィルフエニル基、 2, 6-ジヒドロキシフエニル基、 2, 6- ジメ トキシフエ二ル基、 2， 6 -ジクロロフェニル基、 2, 6 -ジニトロフエニル基、 2, 6-ジメチルフエニル基、 ベンジル基、 2 -シァノベンジル基、 2 -ヒドロキシベンジ ル基、 2-クロ口べンジル基、 2-ニトロべンジル基、 2-ァミノべンジル基、 2 -プロ モベンジル基、 2 -フルォ口べンジル基、 2 -テトラゾィルベンジル基、 2, 6-ジヒド ロキシベンジル基、 2， 6 -ジメ トキシベンジル基、 2, 6 -ジクロ口べンジル基、 2, 6- ジニトロべンジル基、 2， 6 -ジメチルベンジル基などの 0〜2個のハロゲン、 メチ ル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基及び 若しくはテ卜 ラゾール基で置換されたフエニル基若しくはベンジル基 （但し、 Cが式 X I I Iで 表される場合を除く） 、 式 I I
Figure imgf000011_0001
II
(式中、 Dは、 炭素原子、 もしくは窒素原子を表し、 R5は、 水素、 メチル基、 ェ チル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペンチル基、 n -へキシル基の炭素数 1 ~6 の直鎖アルキル基、 1 -メチルェチル基、 1 -メチルプロピル基、 2 -メチルプロピル 基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 3 -メチルブチル基、 1 -メチルペンチ ル基、 2 -メチルペンチル基、 3 -メチルペンチル基、 4 -メチルペンチル基、 1 -メチ ルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3 -メチルへキシル基、 4 -メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 3， 5 -ジメチルへキシル基、 3, 6 -ジメチルへキシル基、 4, 5- ジメチルへキシル基などの炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 N -メチルカルポキサミ ド基、 N-ェチルカルボキサミド基、 N- (n-プロピル）カルボキサミ ド基などの炭素 数 1〜6の直鎖 N-アルキルカルボキサミド基、 N-イソプロピルカルボキサミド基、 N -イソブチルカルボキサミド基、 N-イソペンチルカルボキサミド基、 N-イソへキ シルカルボキサミド基などの炭素数 3〜8の分岐 N-アルキルカルボキサミ ド基、 フ ェニル基、 2 -シァノフエニル基、 2-ヒドロキシフエ二ル基、 2 -クロ口フエ二ル基、 2-ニトロフエニル基、 2-ァミノフエ二ル基、 2-ブロモフヱニル基、 2-フルオロフ ェニル基、 2 -亍トラゾィルフ Xニル基、 2, 6 -ジヒドロキシフエニル基、 2, 6 -ジメ トキシフエ二ル基、 2, 6-ジクロロフェニル基、 2, 6-ジニトロフエニル基、 2, 6 -ジ メチルフヱニル基、 N-フエ二ルカルポキサミ ド基、 N- (2-シァノフエニル）カルボ キサミ ド基、 N- (2-ヒドロキシフエニル）力ルポキサミ ド基、 N- (2-クロ口フエ二 ル）力ルポキサミ ド基、 N- (2-二トロフエニル）力ルポキサミ ド基、 N- (2 -ァミノフ ェニル）カルボキサミ ド基、 N- (2-ブロモフエニル）カルボキサミド基、 N- (2-フル オロフェニル）カルボキサミ ド基、 N- (2-テトラゾィルフヱニル）カルボキサミ ド 基、 N- (2， 6-ジヒドロキシフ 1ニル）カルボキサミ ド基、 N -（2, 6-ジメ トキシフエ ニル）カルボキサミ ド基、 N- (2, 6-ジクロロフエニル）カルボキサミ ド基、 N- (2， 6- ジニトロ）フエニルカルボキサミ ド基、 N_ (2, 6-ジメチルフエニル）カルボキサミ ド基などの 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水 酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフ： ϋニル基もしくは N-フエ二ルカ ルポキサミ ド基を表し （但し、 Cが式 X I I Iで表される場合、 I ま炭素数 1〜6の直 鎖 Ν-アルキルカルボキサミド基、 炭素数 3〜8の分岐 Ν-アルキルカルボキサミ ド基、 または 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換された Ν -フエ二ルカルポキサミ ド基を表す） 、 Rsは、 水素、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペンチル基、 n -へキシル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 1 -メチルェチル基、 1 -メチルプロ ピル基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 3-メチル ブチル基、 1 -メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 4 - メチルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2-メチルへキシル基、 3 -メチルへキシ ル基、 4 -メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 3， 5 -ジメチルへキシル基、 3， 6-ジメチルへキシル基、 4, 5 -ジメチルへキシル基などの炭素数 3~8の分岐アルキ ル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基などの炭素数 1 ~6 の直鎖アルキルァシル基、 イソプロピルォニル基、 イソプチリル基、 ビバロイル 基、 イソペンタノィル基などの炭素数 3〜8の分岐アルキルァシル基、 フエニルス ルホニル基、 2-シァノフエニルスルホニル基、 2-ヒドロキシフエニルスルホニル 基、 2-クロ口フエニルスルホニル基、 2 -二トロフエニルスルホニル基、 2-ァミノ フエニルスルホニル基、 2-ブロモフエニルスルホニル基、 2-フルオロフェニルス ルホニル基、 2 -亍トラゾィルフエニルスルホニル基、 2, 6-ジヒドロキシフエニル スルホニル基、 2, 6-ジメ トキシフエニルスルホニル基、 2, 6 -ジクロ口フエニルス ルホニル基、 2， 6-ジニトロフ： cニルスルホニル基、 2, 6 -ジメチルフ Iニルスルホ ニル基、 ベンゾィル基、 2 -シァノベンゾィル基、 2 -ヒドロキシベンゾィル基、 2- クロ口ベンゾィル基、 2 -ニトロベンゾィル基、 2-ァミノベンゾィル基、 2 -ブロモ ベンゾィル基、 2-フルォロベンゾィル基、 2-テトラゾィルベンゾィル基、 2, 6 -ジ ヒドロキシベンゾィル基、 2, 6-ジメ トキシベンゾィル基、 2, 6 -ジクロ口べンゾィ ル基、 2, 6-ジニトロベンゾィル基、 2, 6-ジメチルベンゾィル基、 ベンジル基、 2- シァノベンジル基、 2 -ヒドロキシベンジル基、 2 -クロ口べンジル基、 2 -二卜口べ ンジル基、 2-ァミノべンジル基、 2-ブロモベンジル基、 2 -フルォ口べンジル基、 2 -テトラゾィルベンジル基、 2, 6 -ジヒドロキシベンジル基、 2, 6-ジメ トキシベン ジル基、 2, 6-ジクロロべンジル基、 2, 6 -ジニトロべンジル基、 2, 6-ジメチルベン ジル基など 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水 酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフヱニルスルホニル基、 ベンゾィ ル基、 もしくはベンジル基を表す （但し、 Cが式 X I I Iで表される場合、 R6は 0〜2 個のメチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフ ェニルスルホニル基、 ベンゾィル墓、 もしくはベンジル基を表す） ） で表され、 R2 t R3がー緒になって式 1 1 1
Figure imgf000014_0001
III
(式中、 R4は前記定義と同じ）
を表してもよく、 R3と R4が一緒になつて （i ) 式 I V
Figure imgf000014_0002
IV
(式中、 nは 0〜4の整数であり、 Eは炭素原子、 もしくは窒素原子を表し、 R7、 R
8は、 独立して、 水素、 メチル基、 ェチル基、 n -プロピル基、 n-ブチル基、 n-ぺ ンチル基、 n-へキシル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 1 -メチルェチル基、 1 - メチルプロピル基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2 -メチルブチル基、 3-メチルブチル基、 1 -メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3 -メチルペンチ ル基、 4-メチルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2-メチルへキシル基、 3 -メチ ルへキシル基、 4_メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 3, 5 -ジメチルへキシ ル基、 3, 6-ジメチルへキシル基、 4, 5-ジメチルへキシル基などの炭素数 3~8の分 岐アルキル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基などの炭 素数 1 ~6の直鎖アルキルァシル基、 イソプロピオニル基、 イソプチリル基、 ビバ ロイル基、 イソペンタノィル基などの炭素数 3〜8の分岐アルキルァシル基、 ピロ リジンカルボ二ル基、 ピぺリジンカルボニル基、 フエニル基、 2-シァノフエニル 基、 2-ヒドロキシフエニル基、 2-クロロフヱニル基、 2-ニトロフヱニル基、 2 -ァ ミノフエニル基、 2-ブロモフエニル基、 2-フルオロフェニル基、 2-テトラゾィル フエニル基、 2, 6-ジヒドロキシフエニル基、 2, 6 -ジメ トキシフエ二ル基、 2， 6 -ジ クロ口フエ二ル基、 2, 6-ジニトロフエニル基、 2， 6 -ジメチルフエニル基、 ベンゾ ィル基、 2-シァノベンゾィル基、 2-ヒドロキシベンゾィル基、 2 -クロ口べンゾィ ル基、 2 -ニトロベンゾィル基、 2-ァミノベンゾィル基、 2-ブロモベンゾィル基、 2 -フルォロベンゾィル基、 2-テトラゾィルベンゾィル基、 2, 6-ジヒドロキシベン ゾィル基、 2, 6 -ジメ トキシベンゾィル基、 2， 6 -ジクロ口ベンゾィル基、 2， 6 -ジニ トロベンゾィル基、 2, 6 -ジメチルベンゾィル基、 ベンジル基、 2 -シァノベンジル 基、 2-ヒドロキシベンジル基、 2-クロ口べンジル基、 2 -ニトロべンジル基、 2 -ァ ミノべンジル基、 2-ブロモベンジル基、 2-フルォロベンジル基、 2-テトラゾィル ベンジル基、 2， 6-ジヒドロキシベンジル基、 2， 6-ジメ 卜キシベンジル基、 2, 6-ジ クロ口べンジル基、 2, 6-ジニトロべンジル基、 2, 6-ジメチルベンジル基、 ベンズ アミ ド基、 2 -シァノベンズアミ ド基、 2-ヒドロキシベンズアミ ド基、 2-クロ口べ ンズアミ ド基、 2 -ニトロべンズアミ ド基、 2-ァミノべンズアミド基、 2-ブロモベ ンズアミ ド基、 2-フルォロベンズアミ ド基、 2-テトラゾィルベンズアミ ド基、 2, 6-ジヒドロキシベンズアミド基、 2， 6-ジメ トキシベンズアミド基、 2, 6-ジクロロ ベンズアミド基、 2, 6 -ジニトロべンズアミ ド基、 2, 6 -ジメチルベンズアミ ド基、 N -フエ二ルカルポキサミド基、 N- (2-シァノフエニル）カルボキサミド基、 N- (2 - ヒドロキシフエニル）カルボキサミ ド基、 N- (2-クロ口フエニル）カルボキサミ ド 基、 N- (2-ニトロフヱニル）カルボキサミ ド基、 N -（2-ァミノフエ二ル）カルボキサ ミ ド基、 N_ (2-ブロモフヱニル）力ルポキサミ ド基、 N- (2 -フルオロフ：!:ニル）カル ポキサミ ド基、 N- (2 -亍トラゾィルフエニル）カルボキサミド基、 N- (2, 6-ジヒド ロキシフエニル）カルボキサミ ド基、 [\|- (2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボキサミ ド基、 N- (2, 6-ジクロロフヱニル）カルボキサミ ド基、 N- (2, 6-ジニトロ）フエニル カルボキサミ ド基、 N - (2, 6-ジメチルフエニル）カルボキサミド基など 0〜2個のハ ロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テト ラゾール基で置換されたフエニル基、 フヱニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 ベ ンジル基、 インド一ル、 ベンズアミ ド基もしくは N -フエニルカルボキサミ ド基 （ 但し、 Cが式 X I I Iで表される場合、 R7及び R8は、 独立して、 ピロリジンカルボ二 ル基、 ピぺリジンカルボニル基、 0〜2個のメチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフエニル基、 フエニルスルホニル墓、 ベンゾ ィル基、 ベンジル基、 インドール、 ベンズアミ ド基もしくは N-フエ二ルカルポキ サミ ド基） 、 または式 V
Figure imgf000016_0001
V
(式中、 R9は、 水素、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペン チル基、 n -へキシル基の炭素数 1 ~6の直鎖アルキル基、 1 -メチルェチル基、 1 -メ チルプロピル基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2 -メチルブチル基、 3-メチルブチル基、 卜メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3-メチルペンチ ル基、 4 -メチルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3-メチ ルへキシル基、 4 -メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 3, 5-ジメチルへキシ ル基、 3， 6 -ジメチルへキシル基、 4, 5-ジメチルへキシル基などの炭素数 3〜8の分 岐アルキル基、 フヱニル基、 2 -シァノフエニル基、 2 -ヒドロキシフ Xニル基、 2 - クロ口フエ二ル基、 2 -二トロフエニル基、 2-ァミノフエ二ル基、 2-ブロモフエ二 ル基、 2 -フルオロフェニル基、 2 -テトラゾィルフ； L二ル基、 2, 6-ジヒドロキシフ ェニル基、 2, 6 -ジメ トキシフエ二ル基、 2, 6-ジクロロフ工ニル基、 2， 6 -ジニトロ フエニル基、 2, 6 -ジメチルフエニル基、 ベンジル基、 2-シァノベンジル基、 2 -ヒ ドロキシベンジル基、 2-クロ口べンジル基、 2-ニトロべンジル基、 2 -ァミノベン ジル基、 2-ブロモベンジル基、 2-フルォロベンジル基、 2-テ卜ラゾィルベンジル 基、 2, 6 -ジヒドロキシベンジル基、 2, 6-ジメ トキシベンジル基、 2, 6-ジクロロべ ンジル基、 2， 6 -ジニトロべンジル基、 2, 6-ジメチルベンジル基などの 0~2個のハ ロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テト ラゾール基で置換されたフエニル基もしくはベンジル基を表す） 、
( i i ) 式 V I
Figure imgf000017_0001
VI
(式中、 。は、 シァノ基、 メチル基、 ェチル基、 n -プロピル基、 n-ブチル基、 n -ペンチル基、 n-へキシル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 1 -メチルェチル基、 1 -メチルプロピル基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2 -メチルブチル 基、 3_メチルブチル基、 1 -メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3 -メチルぺ ンチル基、 4 -メチルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3 - メチルへキシル基、 4-メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 3， 5 -ジメチルへ キシル基、 3, 6 -ジメチルへキシル基、 4， 5 -ジメチルへキシル基などの炭素数 3〜8 の分岐アルキル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ぺ ンタノィル基、 へキサノィル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 イソプロ ピオニル基、 イソプチリル基、 ピバロイル基、 イソペンタノィル基、 イソへキサ ノィル基、 イソヘプタノィル基などの炭素数 3〜8の分岐アルキルァシル基、 シク 口ペンチルアミ ド基、 シクロへキシルアミ ド基などの炭素数 5~7のシクロアルキ ルアミド基、 メチルスルホニルァミン基、 エタルスルホニルァミン基、 n -プロピ ルスルホニルァミン基、 π -プチルスルスルホニルァミン基、 n-ペンチルスルホニ ルァミン基、 n-へキシルスルホニルァミン基の炭素数 1 ~6の直鎖アルキルスルホ ニルァミン基、 イソプロピルスルホニルァミン基、 イソプチルスルホニルァミン 基、 t -プチルスルホニルァミン基、 イソペンチルスルホニルァミン基、 イソへキ シルスルホニルァミン基、 ィソへプチルスルホニルァミン基などの炭素数 3~8の 分岐アルキルスルホニルァミン基、 ベンズアミド基、 2-シァノベンズアミ ド基、 2-ヒドロキシベンズアミ ド基、 2 -クロ口べンズアミ ド基、 2 -二トロべンズアミ ド 基、 2-ァミノべンズアミ ド基、 2-ブロモベンズアミ ド基、 2-フルォロベンズアミ ド基、 2-テトラゾィルベンズアミ ド基、 2, 6 -ジヒドロキシベンズアミド基、 2, 6- ジメ トキシベンズアミ ド基、 2, 6-ジクロロべンズアミ ド基、 2, 6 -ジニトロべンズ アミ ド基、 2, 6-ジメチルベンズアミ ド基、 ベンジルアミ ド基、 2 -シァノベンジル アミ ド基、 2 -ヒドロキシベンジルアミ ド基、 2 -クロ口べンジルアミ ド基、 2 -二卜 口べンジルアミ ド基、 2 -ァミノべンジルアミ ド基、 2-ブロモベンジルアミ ド基、 2 -フルォ口べンジルアミド基、 2-テトラゾィルベンジルアミ ド基、 2, 6-ジヒドロ キシベンジルアミド基、 2, 6-ジメ トキシベンジルアミ ド基、 2, 6 -ジクロ口べンジ ルアミ ド基、 2, 6 -ジニトロべンジルアミド基、 2, 6 -ジメチルベンジルアミ ド基、 フエニルスルホニルァミン基、 2 -シァノフエニルスルホニルァミン基、 2-ヒドロ キシフエニルスルホニルァミン基、 2-クロ口フエニルスルホニルァミン基、 2-二 トロフエニルスルホニルァミン基、 2 -ァミノフエニルスルホニルァミン基、 2 -ブ ロモフエニルスルホニルァミン基、 2-フルオロフェニルスルホニルァミン基、 2 - 亍トラゾィルフエニルスルホニルァミン基、 2, 6 -ジヒドロキシフエニルスルホニ ルァミン基、 2， 6-ジメ トキシフエニルスルホニルァミン基、 2, 6 -ジクロ口フエ二 ルスルホニルァミン基、 2, 6 -ジニトロフエニルスルホニルァミン基、 2, 6 -ジメチ ルフエニルスルホニルァミン基などの 0~2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換されたべンズァ ミ ド基、 フエニルスルホニルァミン基もしくはベンジルアミド基を表す （但し、
Cが式 X I I Iで表される場合、 R10は炭素数 1 ~6の直鎖アルキルスルホニルァミン 基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルスルホニルァミン基、 又は 0〜2個のハロゲン、 メ チル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基 で置換されたフエニルスルホニルァミン基を表す） ） 、
( i i i ) 式 VI I、
Figure imgf000018_0001
VII
(式中、 R„は、 メチル基、 ェチル基、 n -プロピル基、 n -ブチル基、 n -ペンチル 基、 n-へキシル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 卜メチルェチル基、 1-メチル プロピル基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2 -メチルブチル基、 3 -メ チルブチル基、 1-メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3 -メチルペンチル基、 4 -メチルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3 -メチルへキ シル基、 4 -メチルへキシル基、 5-メチルへキシル基、 3, 5 -ジメチルへキシル基、 3, 6 -ジメチルへキシル基、 4, 5 -ジメチルへキシル基などの炭素数 3〜8の分岐アル キル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ペンタノィル 基、 へキサノィル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 イソプロピオニル基、 イソプチリル基、 ビバロイル基、 イソペンタノィル基、 イソへキサノィル基、 ィ ソヘプタノィル基などの炭素数 3〜8の分岐アルキルァシル基、 メシル基、 ェタン スルホニル基、 n-プロパンスルホニル基、 n-ブタンスルホニル基、 n-ペンタンス ルホニル基、 n-へキサンスルホニル基の炭素数 〜 6の直鎖アルキルスルホニル基、 イソプロパンスルホニル基、 イソブタンスルホニル基、 t -ブタンスルホニル基、 イソペンタンスルホニル基、 イソへキサンスルホニル基、 イソヘプタンスルホ二 ル基などの炭素数 3〜8の分岐アルキルスルホニル基、 ベンジル基、 2-シァノベン ジル基、 2-ヒドロキシベンジル基、 2 -クロ口べンジル基、 2-ニトロべンジル基、 2-ァミノべンジル基、 2-ブロモベンジル基、 2-フルォ口べンジル基、 2-テトラゾ ィルベンジル基、 2, 6-ジヒドロキシベンジル基、 2, 6-ジメ 卜キシベンジル基、 2, 6 -ジクロ口べンジル基、 2, 6 -ジニトロべンジル基、 2, 6 -ジメチルベンジル基、 フ ェニルスルホニル基、 2-シァノフエニルスルホニル基、 2-ヒドロキシフエニルス ルホニル基、 2_クロ口フエニルスルホニル基、 2 -二トロフエニルスルホニル基、 2-ァミノフエニルスルホニル基、 2-ブロモフエニルスルホニル基、 2-フルオロフ ェニルスルホニル基、 2 -テトラゾィルフエニルスルホニル基、 2, 6 -ジヒドロキシ フエニルスルホニル基、 2, 6-ジメ トキシフエニルスルホニル基、 2, 6-ジクロロフ ェニルスルホニル基、 2, 6-ジニトロフエニルスルホニル基、 2, 6-ジメチルフエ二 ルスルホニル基、 ベンゾィル基、 2-シァノベンゾィル基、 2-ヒドロキシベンゾィ ル基、 2-クロ口ベンゾィル基、 2-ニトロベンゾィル基、 2 -ァミノベンゾィル基、 2-ブロモベンゾィル基、 2-フルォロベンゾィル基、 2-テ卜ラゾィルベンゾィル基、 2, 6-ジヒドロキシベンゾィル基、 2， 6 -ジメ トキシベンゾィル基、 2, 6 -ジクロ口べ ンゾィル基、 2, 6-ジニトロベンゾィル基、 2, 6-ジメチルベンゾィル基などの 0〜2 個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフエニルスルホニル基、 ベンジル基もしくはベンゾ ィル基を表す （但し、 Cが式 X I I Iで表される場合を除く） ） 、
( i v) 式 VI I I
Figure imgf000020_0001
VIII
(式中、 Fは、 炭素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子又は窒素原子を表し、 Fが窒素原 子の場合、 窒素上の置換基はメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペンチル基、 n-へキシル基の炭素数 〜 6の直鎖アルキル基、 1 -メチルェチル基、
1-メチルプロピル基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル 基、 3 -メチルブチル基、 1-メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3 -メチルぺ ンチル基、 4-メチルペンチル基、 1-メチルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3- メチルへキシル基、 4_メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 3, 5 -ジメチルへ キシル基、 3， 6 -ジメチルへキシル基、 4, 5-ジメチルへキシル基などの炭素数 3〜8 の分岐アルキル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ぺ ンタノィル基、 へキサノィル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 イソプロ ピオニル基、 イソプチリル基、 ビバロイル基、 イソペンタノィル基、 イソへキサ ノィル基、 イソヘプタノィル基などの炭素数 3〜8の分岐アルキルァシル基、 メシ ル基、 エタンスルホニル基、 n-プロパンスルホニル基、 n-ブタンスルホニル基、 n-ペンタンスルホニル基、 n-へキサンスルホニル基の炭素数 1〜6の直鎖アルキル スルホニル基、 イソプロパンスルホニル基、 イソブタンスルホニル基、 t -ブタン スルホニル基、 イソペンタンスルホニル基、 イソへキサンスルホニル基、 イソへ ブタンスルホニル基などの炭素数 3~8の分岐アルキルスルホニル基、 ベンジル基、
2 -シァノベンジル基、 2 -ヒドロキシベンジル基、 2-クロ口べンジル基、 2-ニトロ ベンジル基、 2-ァミノべンジル基、 2-ブロモベンジル基、 2-フルォ口べンジル基、 2-テトラゾィルベンジル基、 2, 6 -ジヒドロキシベンジル基、 2, 6 -ジメ トキシベン ジル基、 2， 6 -ジクロ口べンジル基、 2, 6-ジニトロべンジル基、 2, 6-ジメチルペン ジル基、 フエニルスルホニル基、 2_シァノフエニルスルホニル基、 2-ヒドロキシ フエニルスルホニル基、 2 -クロ口フエニルスルホニル基、 2 -ニトロフエニルスル ホニル基、 2-ァミノフエニルスルホニル基、 2-ブロモフエニルスルホニル基、 2_ フルオロフェニルスルホニル基、 2-テトラゾィルフエニルスルホニル基、 2, 6 -ジ ヒドロキシフエニルスルホニル基、 2， 6 -ジメ トキシフエニルスルホニル基、 2， 6- ジクロロフエニルスルホニル基、 2, 6 -ジニトロフエニルスルホニル基、 2, 6 -ジメ チルフヱニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 2-シァノベンゾィル基、 2 -ヒドロキ シベンゾィル基、 2-クロ口ベンゾィル基、 2-ニトロベンゾィル基、 2 -ァミノベン ゾィル基、 2-ブロモベンゾィル基、 2-フルォロベンゾィル基、 2-テトラゾィルベ ンゾィル基、 2， 6 -ジヒドロキシベンゾィル基、 2， 6-ジメ トキシベンゾィル基、 2, 6-ジクロロベンゾィル基、 2, 6-ジニトロベンゾィル基、 2, 6 -ジメチルベンゾィル 基などの 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸 基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換されたフエニルスルホニル基、 ベンジル基 もしくはベンゾィル基を表す （但し、 Cが式 X I I Iで表される場合を除く） ） 、 (V) 式 I X
Figure imgf000021_0001
IX
(式中、 R12は、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 n -ペンチル 基、 n-へキシル基の炭素数 1 ~6の直鎖アルキル基、 1 -メチルェチル基、 1 -メチ ルプロピル基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 3 - メチルブチル基、 卜メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3 -メチルペンチル 基、 4 -メチルペンチル基、 1 メチルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3-メチル へキシル基、 4 -メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 3, 5 -ジメチルへキシル 基、 3, 6-ジメチルへキシル基、 4, 5 -ジメチルへキシル基などの炭素数 3〜8の分 岐アルキル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロぺプ チルメチル基などの炭素数 6〜10のアルキルシクロアルキル基、 フ： Lニル基、 2- シァノフエニル基、 2-ヒドロキシフエニル基、 2 -クロ口フエ二ル基、 2 -二トロフ ェニル基、 2 -ァミノフエニル基、 2-ブロモフエニル基、 2-フルオロフェニル基、 2-テトラゾィルフエニル基、 2, 6 -ジヒドロキシフエニル基、 2, 6-ジメ 卜キシフエ ニル基、 2, 6-ジクロロフェニル基、 2, 6-ジニトロフエニル基、 2, 6 -ジメチルフエ ニル基、 ベンジル基、 2 -シァノベンジル基、 2-ヒドロキシベンジル基、 2 -クロ口 ベンジル基、 2-ニトロべンジル基、 2-ァミノべンジル基、 2-ブロモベンジル基、 2-フルォ口べンジル基、 2-テトラゾィルベンジル基、 2， 6-ジヒドロキシベンジル 基、 2, 6 -ジメ トキシベンジル基、 2, 6 -ジクロ口べンジル基、 2, 6-ジニトロべンジ ル基、 2, 6 -ジメチルベンジル基などの 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ 基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 亍トラゾ一ル基で置換されたフエ ニル基もしくはベンジル基を表す） を表してもよく、
Aは、 式 X I、 もしくは式 X I Iであり、
Figure imgf000022_0001
XI
Figure imgf000022_0002
XII
Bは、 存在してもしなくてもよく、 Bが存在する場合、 Bはアミ ド基、 もしくは炭 素数 1〜3のメチレン鎖を表し、
Cは式 I V、 V I、 V Iし V I Iし I X、 または X I I I
Figure imgf000023_0001
XIII
(式中、 X、 Yは、 前記定義と同じであり、 Gは存在してもしなくてもよく、 Gが存 在する場合、 Gは窒素原子である） ]で表されるゥレア誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
各置換基の定義において、 ある基が 「存在しない」 「ない」 とは、 「構造式の 中に記載されない」 ことを意味し、 実際に原子が存在しない場合と水素原子が存 在する場合の両者の可能性が包含される。 例えば、 式 I において、 Βが存在しな いとは Αと Gが直接結合することを意味する。 また、 例えば式 X I I Iにおいて、 G が窒素原子の場合、 Gには 1個の水素原子が結合することを意味する。 いずれに 該当するかは化学常識に従い容易かつ明確に理解できる。
本発明の化合物は、 具体的に
3 -（4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル ) _2 -（（ェチルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2， 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（ェチルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2, 6 ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（（ェチルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3_ (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（（ジメチルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）-2-ォキソヒドロピリミジニノレ ) -2 -（（ジメチルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4— ( (2， 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ ) -2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（ジメチルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（メチル（メチルェチル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸 3- (4- ( (2, 6 -ジメチルフェ二ノレ）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（メチル（メチルェチル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（（メチル（メチルェチル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6-ジメ トキシフエ二ノレ）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（（メチルフヱニルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（メチルフエニルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2_ォキソヒドロピリミジニル
) -2- ( (メチルフエニルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸酸
3- (4- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル ) - 2 -（（（4-フェ二ル- 1 -ベンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルポニルァミノ）プロパ ン酸
3- (4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4-フェニル _1 -ベンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルボニルァミノ）プロパ ン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2 -（（（4 -フエニル- 1 -べンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルポニルァミノ）プロ パン酸
3- (4- ( (2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニ ル）- 2 -（（（1 -べンジル- 4-ピペリジル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）力ルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル
) - 2 -（（（1 -べンジル- 4-ピペリジル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2_ォキソヒドロピリミジニル
) -2- ( ( (1 -ベンジル- 4 -ピペリジル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル
) -2- ( ( (4 -メチル- 1 -べンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン 3 -（4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）_2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（ (4-メチル- 1 _ベンジル- 4-ピぺリジル）ァミノ）力ルボニルァミノ）プロパン 酸
3- (4 -（（2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）-2 -才キソヒドロピリミジニ ル） - 2- ( ( (4-メチル -1 -ベンジル -4 -ピぺリジル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパ ン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2 - ( ( (4- (2-メチルプ口ピル）一 1 -べンジル _4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルボニル ァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) - 2 -（（（4_ (2 -メチルプロピル）- 1 -ベンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）カルボニルァ ミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（ ( (4- (2-メチルプロピル） - 1 -べンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルボニルァ
3 -（4 -（（2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4-ァセチル _1 -ベンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルボニルァミノ）プロパ ン酸
3-（4 -（（2, 6-ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4-ァセチル _1 -ベンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルボニルァミノ）プロパ ン酸
3 -（4_ ( (2，6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( ( (4-ァセチル- 1_ベンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルボニルァミノ）プロ パン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）—2 - ( ( (1 - (2—メチルプロピル)—4一（2—メチルプロパノィル)—4一ピぺリジル）ァミ ノ）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（ ( (1- (2—メチルプロピル）—4— (2-メチルプロパノィル） -4一ピぺリジル）ァミノ )カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（（1 - (2 -メチルプロピル） - 4一 (2-メチルプロパノィル) - 4 -ピペリジル）ァミノ )カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4-ァセチル- 1 - (フエニルカルボニル） - 4-ピぺリジル）ァミノ）力ルポニル ァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2， 6 -ジメチルフエニル）力ルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4 -ァセチル- 1 -（フエ二ルカルポニル) -4 -ピペリジル）ァミノ）カルボニル ァミノ）プロパン酸
3-（4- ( (2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒ ドロピリミジニ ル) -2- ( ( (4 -ァセチル -1 - (フェ二ルカルポニル) -4-ピぺリジル）ァミノ）力ルポ二 ルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）_2-ォキソヒドロピリミジニル ) - 2-（（(4 -ェチル- 1 - (2 -メチルプロパノィル) - 4 -ピペリジル）ァミノ）カルボニル ァミノ）プロ/ ン酸
3- (4 - ( (2, 6-ジメチルフエニル）力ルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル ) - 2 -（（ (4 -ェチル- 1 - (2 -メチルプロパノィル） -4-ピぺリジル）ァミノ）力ルポニル ァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒ ドロピリミジニ ル） -2- ( ( (4-ェチルー 1― (2—メチルプロパノィル） -4-ピぺリジル）ァミノ）力ルボニ ルァミノ）プロパン酸
3- (4 - ( (2， 6 -ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) - 2 -（（（4 -（2-メチルプロパノィル) -1 -ベンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルポ二 ルァミノ）プロパン酸
3 - (4-（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4- (2-メチルプロパノィル ) -1 -ベンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルポ二 ルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2- ( ( (4- (2-メチルプロパノィル） - 1 -べンジル -4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルポ ニルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4 -（フエニルカルボニル) - 1 -ベンジル- 4-ピぺリジル）ァミノ）力ルボニル ァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( ( (4 -（フエニルカルボニル) -1 -ベンジル- 4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルボニ ルァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) _2 -（（（4 -（フエ二ルカルポニル） - 1 -ベンジル- 4-ピぺリジル）ァミノ）力ルボニル ァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (1 -メチル- 4- (フェ二ルカルボニル） -4-ピぺリジル）ァミノ）力ルポニルァ ミノ）プロパン酸
3_ (4 -（（2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニル ) - 2- ( ( (1 -メチル- 4- (フエニルカルボニル）-4 -ピペリジル）ァミノ）カルボニルァ ミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2 -（（（1 -メチル- 4 -（フエ二ルカルポニル) - 4-ピぺリジル）ァミノ）カルボニル
3 -（4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2—ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4- (2-メチルプロパノィル）- 1 -フエニル- 4-ピぺリジル）ァミノ）力ルポ二 ルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) _2 -（（ (4- (2 -メチルプロパノィル） - 1 -フ； L二ル- 4 -ピぺリジル）ァ ノ）力ルポ二 ルァミノ）プロパン酸 3- (4 -（（2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）_2-ォキソヒドロピリミジニ ル）— 2— ( ( (4- (2 -メチルプロパノィル）— 1 -フエニル- 4-ピペリジル）ァミノ）カルボ ニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2， 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（（4-ァセチル- 1 - (フェニルスルホニル） -4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルポニル ァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（（(4-ァセチル- 1 -（フエニルスルホニル）- 4 -ピペリジル）ァミノ）カルボ二 ルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（（4-ァセチル- 1 - (フエニルスルホニル） -4-ピぺリジル）ァミノ）力ルポニル ァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4 -ェチル -1 -（フエニルスルホニル) -4-ピぺリジル）ァミノ）力ルポニルァ ミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( (4 -ェチル- 1 -（フェニルスルホニル) -4 -ピぺリジル）ァミノ）力ルポニルァ ミノ）プロ. ン酸酸
3- (4 -（（2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）-2-ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2- ( ( (4-ェチル -1 - (フエニルスルホニル） -4-ピペリジル）ァミノ）カルボニル ァミノ）プロパン酸酸
3 -（4- ( (2， 6 ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（ピペリジルカルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（ピペリジルカルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（ピペリジルカルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（ピロリジニルカルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- (ピロリジニルカルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2- (ピロリジニルカルボニルァミノ）プロパン酸
2 -（ァザパ一ヒドロェピニルカルポニルァミノ）-3 - (4- ( (2, 6 -ジメ トキシフエニル )カルボニルァミノ）- 2 -才キソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- (ァザパ一ヒドロェピニルカルポニルァミノ） -3 - (4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル） カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 -（ァザパーヒドロェピニルカルボニルァミノ）- 3- (4 -（（2， 6-ジクロロフエニル） カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジメチルフェニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（2, 6 -ジメチルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4一（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（（2, 6-ジメチルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4— ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（(2, 6-ジメチルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジメチルフェニル）力ルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（(2, 6-ジ（メチルェチル）ピペリジル)カルボニルァミノ）プロパン酸
3-（4-（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2- ( (2, 6 -ジ（メチルェチル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸 3 -（4- ( (2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (2, 6 -ジ（メチルェチル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（(4-ベンジルピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2， 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル
) - 2 - ( (4-ベンジルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2， 6 -ジメ トキシフエ二ル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2- ( (4 -ベンジルピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸 3- (4 -（（2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) -2 -（ (4-フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) - 2-（（4-フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（(4 -フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
2- ( (4 -ァセチルビペラジニル）カルボニルァミノ） - 3 - (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二 ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (4 -ァセチルピペラジニル）力ルポニルァミノ） -3 - (4- ( (2, 6 -ジメチルフェニル )カルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (4-ァセチルピペラジニル）カルボニルァミノ） - 3 - (4 -（（2， 6-ジクロロフェニル )カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
3 - (4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4- (フエ二ルカルポニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4-（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2_ ( (4 -（フエ二ルカルポニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸 3_ (4-（（2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2- ( (4- (フエニルカルボニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸 3 - (4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) - 2 -（（4 - (シクロへキシルカルボニル）ピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸 3_ (4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) _2- ( (4- (シクロへキシルカルボニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸 3 - (4- ( (2， 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2 -（（4- (シクロへキシルカルボニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン 酸
3 - (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2- ( (4- (2, 6-ジクロロフエニル）カルボニル）ピペリジル）カルボニルァミノ） プロパン酸
3- (4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2-（（4- (2, 6-ジク口口フエニル）カルボニル）ピぺリジル）カルボニルァミノ）プ 口パン酸
3 - (4 -（（2, 6 -ジクロロフヱニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4- (2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニル）ピぺリジル）カルボニルァミノ）プ 口パン酸
3 - (4- ( (2， 6 -ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4-ェチルピペラジニル）力ルポニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) - 2 - ( (4 -ェチルピペラジニル）力ルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2， 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒ ドロピリミジニ ル) - 2 -（（4 -ェチルピペラジニル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6 -ジメ 卜キシフヱニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2- ( (2- (フエ二ルカルポニル）ピロリジニル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（2 -（フエ二ルカルポニル）ピロリジニル）カルボニルァミノ）プロパン酸 3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（2 -（フエ二ルカルポニル）ピロリジニル）カルボニルァミノ）プロパン酸 3_ (4-（（2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 - ( (2-ァセチルピ口リジニル）力ルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジメチルフェニル）力ルボニルァミノ ) -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (2-ァセチルピ口リジニル）力ルポニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（2 -ァセチルピロリジニル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3_ (4 -（（2, 6 -ジクロロフヱニル）カルボニルァミノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニル
) -2 -（（2 -（フエ二ルカルポニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒ ドロピリミジニ ル) - 2- ( (2- (フエ二ルカルポニル）ピペリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸 3_ (4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) - 2- ( (2- (フエニルカルボニル）ピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸 3- (4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（（（ァセチルァミノ）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸 3 - (4 -（（2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2- ( ( ( (ァセチルァミノ）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン 酸
3- (4- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2_ ( ( ( (ァセチルァミノ）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸 3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ）—2—ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( ( (フエニルカルボニルァミノ）シクロへキシル）ァミノ）力ルボニルァミノ ) プロパン酸
3_ (4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（（（フエ二ルカルポニルァミノ）シクロへキシル）ァミノ）力ルボニルァミノ ) プロパン酸
3_ (4- ( (2，6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニ ル）- 2 -（（（（フエニルカルボニルァミノ）シクロへキシル)ァミノ）カルボニルァミ
3- (4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（（（2-メチルプロパノィルァミノ）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルアミ ノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）力ルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( ( ( (2-メチルプロパノィルァミノ）シクロへキシル）ァミノ）力ルポニルァミ ノ）プロパン酉変
3_ (4-（（2， 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（（（（2-メチルプロパノィルァミノ）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァ ミノ）プロパン酸 3 - (4— ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4 - (2-ォキソ -3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパ ン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）_2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4- (2-ォキソ - 3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパ ン酸
3 - (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) -2- ( (4 -（2—ォキソ - 3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロ パン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4- (3-メチル -2-ォキソ -3 -ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルアミ ノ）プロパン酸
3-（4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4 - (3-メチル -2 -ォキソ -3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルポニルアミ ノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2， 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2- ( (4 -（3-メチル -2-ォキソ - 3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァ ミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル ) _2-（（4- (2-ォキソ -3-ベンジル -3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァ ミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）_2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2-（ (4- (2 -ォキソ -3-ベンジル -3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァ ミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2- ( (4- (2 -ォキソ -3-ベンジル- 3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニル ァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6-ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) - 2- ( (4 -（メチルァミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸 3 - (4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル
) -2- ( (4- (メチルァミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸酸
3 -（4 -（（2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2-（(4- (メチルァミノ） - 4_フエ二ルピぺリジル）カルボニルァミノ）プロパン 酸
3- (4- ( (2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニル ) - 2- ( (4 -（ァセチルァミノ）- 4 -フエニルピぺリジル）力ルボニルァミノ）プロパン 酸
3_ (4- ( (2， 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリ'ミジニル ) - 2- ( (4- (ァセチルァミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン 酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）_2-ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2- ( (4- (ァセチルァミノ）-4_フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパ ン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 2_ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4- ( (メチルェチル）ァミノ） - 4-フエニルピぺリジル）力ルボニルァミノ）プ 口パン酸
3 - (4- ( (2, 6 -ジメチルフェニル）力ルポニルァミノ ) - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4 -（（メチルェチル）ァミノ） -4-フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プ 口パン酸
3 - (4- ( (2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) -2- ( (4一（（メチルェチル）ァミノ） -4_フエニルピぺリジル）力ルボニルァミノ） プロパン酸
3 -（4 -（（2， 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）一 2 - ( (4— (3-メチルブタノィルァミノ）- 4—フエニルピぺリジル）力ルポニルァミ ノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4 - (3-メチルブタノィルァミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァミノ )プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6 -ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4- (3-メチルブタノィルァミノ） -4 -フェニルピぺリジル）力ルポニルァミノ )プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2- ( (4- ( (メチルスルホニル）ァミノ） - 4 -フエ二ルビペリジル）カルボニルアミ ノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6 -ジメチルフ： cニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（(4 -（（メチルスルホニル）ァミノ） - 4 -フエ二ルピぺリジル）カルボニルァミノ )プロパン酸
3- (4- ( (2， 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4- ( (メチルスルホニル）ァミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルボニルァミノ )プロパン酸
3 - (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( (4 - (： ( (メチルェチル）スルホニル）ァミノ）- 4 -フエニルピぺリジル）力ルボ ニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6-ジメチルフェニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（4 -（（（メチルェチル）スルホ二ル）ァミノ） -4-フエニルピぺリジル）力ルポ二 ルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2， 6 -ジクロロフ Iニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（4 -（（（メチルェチル）スルホニル）ァミノ） -4 -フエニルピぺリジル）力ルボニ ルァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2, 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2-（（4- ( (フエニルスルホニル）ァミノ） -4-フエニルピぺリジル）力ルボニルァミ ノ）プロハ°ン酸
3 -（4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (4- ( (フエニルスルホニル）ァミノ）- 4-フエ二ルビペリジル）カルボニルァミ ノ）プロノ"?ン酉
3- (4- ( (2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）-2-ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( (4- ( (フエニルスルホニル）ァミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァ ミノ）プロパン酸
2- ( (2, 4， 8-卜リァザ- 2 -メチル- 1 -ォキソ- 4 -フェニルスピ口 [4, 5]デク -8 -ィル）力 ルボニルァミノ）- 3 - (4 -（(2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒ ドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル-卜ォキソ一 4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）力 ルポニルァミノ） -3- (4- ( (2, 6 -ジメ トキシフ； cニル）力ルポニルァミノ） - 2-ォキソ ヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 - ( (2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）力 ルポニルァミノ）- 3- (4 -（（2, 6-ジクロロフ; Lニル）力ルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒ ドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 4, 8 -卜リァザ -1 -ォキソ -4 -フ ニルスピ口 [4. 5]デク- 8 -ィル）力ルポニル ァミノ）一 3- (4— ( (2, 6—ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）一 2 -ォキソヒドロピリ ミジニル）プロパン酸
2 -（（2， 4， 8 -トリァザ- 1 -ォキソ -4 -フエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）カルポニル ァミノ） - 3 - (4- ( (2， 6 -ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒ ドロピリ ミジニル）プロパン酸
2-（（2, 4, 8 -トリァザ- 1 -ォキソ - 4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）カルボニル ァミノ） - 3 - (4- ( (2， 6-ジメ トキシフエニル）力ルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピ リミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 4, 8-卜リアザ - 2 - (2 -メチルプロピル) - 1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デ ク- 8-ィル）力ルボニルァミノ） - 3 - (4- ( (2, 6 -ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ ) -2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 4, 8 -トリァザ- 2- (2-メチルプロピル） -1 -ォキソ -4 -フェニルスピ口 [4. 5]デ ク- 8-ィル）カルボニルァミノ） -3- (4- ( (2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ ) -2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸 2- ( (2, 4, 8 -卜リァザ- 2 -（2 -メチルプロピル) - 1 -ォキソ- 4 -フェニルスピ口 [4. 5]デ ク一 8 -ィリレ）力ルボニルァミノ） - 3 - (4- ( (2, 6-ジメ トキシフエニル）力ルボニルァミ ノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2-（（2, 4, 8-トリァザ- 1 -ォキソ - 4-フエニル- 2_ベンジルスピロ [4. 5]デク -8-ィル） カルボニルァミノ）- 3 - (4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） -2 -ォキソ ヒ ドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 4, 8-トリァザ- 1 -ォキソ - 4-フエニル- 2-ベンジルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル) カルボニルァミノ） - 3 - (4- ( (2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキ ソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 -（（2, 4, 8-トリァザ- 1 -ォキソ -4-フエニル- 2-ベンジルスピロ [4· 5]デク- 8-ィル) 力ルポニルァミノ） - 3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ ) -2-ォキソ ヒ ドロピリミジニル）プロパン酸
2 -（（2, 4, 8 -トリアザ- 1 -才キソ - 2, 4-ジフエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）カルボ ニルァミノ）一 3— (4- ( (2， 6—ジクロロフヱニル）力ルボニルァミノ）一 2—ォキソヒドロ ピリミジニル）プロパン酸
2 - ( (2, 4， 8-トリァザ- 1 -ォキソ -2, 4-ジフエニルスピ口 [4. 5]デク- 8 -ィル）カルボ ニルァミノ） -3 - (4 - ( (2， 6 -ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒドロ ピリミジニル）プロパン酸
2 - ( (2, 4, 8 -トリァザ- 1 -ォキソ -2, 4 -ジフエニルスピ口 [4. 5]デク- 8 -ィル）力ルボ ニルァミノ） - 3 -（4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒド 口ピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 4, 8-トリァザ- 1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）カルボニル ァミノ）— 3 - (4- ( (2， 4, 8-卜リァザ- 1—ォキソ- 4-フェニルスピ口 [4. 5]デク- 8-ィル） )カルボニルァミノ）-2 -才キソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 4, 8-卜リァザ _2 -メチル- 1 -ォキソ - 4 -フヱニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）力 ルポニルァミノ） -3 -（4- ( (2, 4, 8-卜リァザ- 2 -メチル- 1-ォキソ - 4 -フェニルスピ口 [4. 5]デク- 8 -ィル)）カルボニルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニル）プロパン 3- (4- ( (2， 4, 8 -卜リァザ-卜ォキソ -4-フェニルスピ口 [4. 5]デク- 8-ィル）力ルポ二 ルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニル） - 2 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボ ニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 4, 8-卜リァザ- 1-ォキソ一 4 -フ ニルスピ口 [4. 5]デク- 8-ィル）力ルポ二 ルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル) - 2 -（（2， 6 -ジメチルフエニル）カルボ二 ルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 4， 8 -トリアザ- 1-ォキソ -4 -フエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）カルボ二 ルァミノ）一 2 -ォキソヒドロピリミジニル）ー2 -（（2， 6-ジク口口フエニル）カルボ二 ルァミノ）プロパン酸
2- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルボニルァミノ） - 3 -（2-ォキソ -4- ( (4 -（2 -ォキソ - 3 -ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）_2 -才キソヒドロピリミジニ ル）プロパン酸
2 - ( (2, 6-ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） - 3- (2-才キソ - 4- ( (4- (2-才キソ - 3 -ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）プロパン酸
2-（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） -3 - (2-才キソ -4 - ( (4- (2-ォキソ -3 -ァザィンドリニル）ピぺリジル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジ ニル）プロパン酸
2 -（（2， 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ） - 3- (2 -ォキソ -4- ( (4 - (3 -メチル- 2 -ォキソ- 3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）_2-ォキソヒドロピ リミジニル）プロパン酸
2 - ( (2, 6 -ジメチルフ工ニル）力ルボニルァミノ） - 3 - (2-ォキソ -4 - ( (4- (3-メチル- 2 -ォキソ - 3 -ァザィンドリニル）ピぺリジル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピ リミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 3- (2 -ォキソ -4- ( (4 -（3-メチル - 2 -ォキソ- 3 -ァザィンドリニル）ピぺリジル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒ ドロ ピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ）- 3- (4- ( (4- ( (ァセチルァミノ） - 4- フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）_2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン 酸
2- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 3- (4- ( (4 -（（ァセチルァミノ）-4- フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）-2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン 酸
2- ( (2, 6 -ジメ 卜キシフエニル）力ルポニルァミノ） - 3 - (4- ( (4- ( (ァセチルァミノ）- 4 -フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパ ン酸
2 -（（2， 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 3 -（4- ( (4 -（（ァセチルァミノ） - 4 -フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸
2 -（（2, 6 -ジメチルフヱニル）カルボニルァミノ） - 3 -（4- ( (4- ( (ァセチルァミノ） -4 - フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸
2- ( (2, 6 -ジクロロフ Iニル）力ルポニルァミノ） - 3- (4- ( (4- ( (ァセチルァミノ） - 4 - フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸
3— (4— ( (2, 4， 8 -トリアザ -1 -ォキソ一 4-フエニルスピロ [4, 5]デク— 8 -ィル）カルボ二 ルァミノ）フエニル） - 2 - ( (2, 6 -ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ）プロパン酸
3- (4— ( (2， 4, 8 -トリァザ- 1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク—8—ィル）カルボ二 ルァミノ）フエ二ル) - 2- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）プロパン酸 3- (4- ( (2, 4， 8 -トリァザ _1 -才キソ- 4-フヱニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）力ルポ二 ルァミノ）フエ二ル）- 2 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）プロパン 酸
2 -（（2' 4, 8 -トリアザ - 1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）カルボニル ァミノ） - 3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルボニルァミノ）フヱニル）プロパン酸 2 - ( (2, 4, 8 -トリァザ- 1 -ォキソ- 4-フ ニルスピ口 [4. 5]デク- 8-ィル）力ルポニル ァミノ） - 3- (4- ( (2， 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸 2- ( (2, 4, 8-トリァザ- 1 -ォキソ- 4 -フェニルスピ口 [4. 5]デク- 8 -ィル）力ルポニル ァミノ） -3 - (4 -（（2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン 3- (4- ( (2, 6—ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ）フエニル）—2 - ( (4- (2 -ォキソ一 3 -ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4— ( (2, 6—ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ）フエニル）—2 - ( (4— (2 -ォキソー 3 -ァザィンドリニル）ピぺリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）フエニル) - 2 -（（4_ (2-ォキソ - 3 -ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ）フエニル） -2 - ( (4- (ァセチルァ ミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6 -ジメチルフェニル）力ルポニルァミノ）フエニル) -2 - ( (4- (ァセチルァ ミノ）-4 -フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）フエニル） - 2- ( (4 -（ァセチル ァミノ） - 4 -フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸
2 -（2， 4-ジァザ- 1 , 3-ジォキソスピロ [4. 5]デク- 2 -ィル） - 3- (4- ( (2， 6-ジメ トキシ フエニル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸
2-（2 , 4 -ジァザ- 1 , 3 -ジォキソスピロ [4. 5]デク- 2 -ィル） -3- (4- ( (2， 6 -ジメチルフ ェニル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸
2- (2, 4-ジァザ- 1 , 3-ジォキソスピロ [4. 5]デク- 2-ィル） -3 -（4- ( (2， 6 -ジクロロフ ェニル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸
2- (2, 4-ジァザ- 4 -メチル- 1， 3-ジォキソスピロ [4. 5]デク- 2 -ィル) -3 - (4- ( (2, 6-ジ メ 卜キシフエニル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸
2- (2, 4 -ジァザ- 4 -メチル- 1 , 3-ジ才キソスピロ [4. 5]デク- 2 ィル） -3- (4- ( (2, 6 -ジ メチルフエニル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸
2 -（2, 4-ジァザ- 4-メチル- 1 , 3-ジォキソスピロ [4. 5]デク -2-ィル） -3- (4- ( (2, 6 -ジ クロ口フエニル）力ルポニルァミノ）フエニル）プロパン酸
2- (2, 4 -ジァザ -1 , 3-ジォキソ- 4-ベンジルスピ口 [4. 51デク- 2-ィル） -3- (4- ( (2, 6- ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン画
2 - (2, 4 -ジァザ - 1， 3-ジォキソ- 4-ベンジルスピ口 [4. 5]デク- 2-ィル） -3 -（4- ( (2, 6 - ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）フエニル）プロパン酸 2 - (2, 4-ジァザ - 1， 3 -ジォキソ- 4 -べンジルスピ口 [4. 5〕デク- 2 -ィル) -3- (4 - ( (2， 6 - ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ）フエニル）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ ) - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（スピロ（インドリン- 3， 4' -ピペリジン） -10 -ィルカルボニルァミノ）プロパン 酸
3- (4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）力ルボニルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニル ) -2 -（スピロ（インドリン- 3， 4' -ピぺリジン） -10-ィルカルボニルァミノ）プロパン 酸
3- (4- ( (2， 6-ジメ 卜キシフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) -2 -（スピロ（インドリン- 3, 4' -ピぺリジン) -10-ィルカルポニルァミノ）プロパ ン酸
3 - (4- ( (2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( (1-メチルスピロ（インドリン- 3, 4' -ピぺリジン） - 10 -ィノレ）力ルボニルァ ミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (1 -メチルスピロ（インドリン- 3, 4' -ピぺリジン） -10-ィル）力ルポニルァミ
3 - (4- ( (2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2 - ( (1 -メチルスピロ（インドリン- 3, 4' -ピぺリジン） -10-ィル）力ルポニルァミ ノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2- ( (1 -（メチルスルホニル）スピロ（インドリン- 3， 4' -ピペリジン） -10 -ィル） カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2， 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 - ( (卜（メチルスルホニル）スピロ（インドリン- 3, 4' -ピペリジン）- 10-ィル）力 ルポニルァミノ）プロパン酸
3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（（1_ (メチルスルホニル）スピロ（インドリン - 3, 4' -ピペリジン） - 10 -ィル）力 ルポニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2- ((1- (フエニルスルホニル）スピロ（インドリン- 3, 4'-ピペリジン） -10-ィル） 力ルポニルァミノ）プロパン酸
3- (4-（（2， 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2- ((1- (フエニルスルホニル）スピロ（インドリン- 3,4'-ピペリジン）- 10 -ィル） カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2-((1 (フエニルスルホニル）スピロ（インドリン- 3,4'-ピペリジン）- 10-ィル )カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（（1 -(フエ二ルカルポニル）スピロ（インドリン- 3,4'-ピペリジン）- 10-ィル） 力ルポニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2， 6 -ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル )ー2- ((1- (フエニルカルボニル）スピロ（インドリン- 3,4'—ピペリジン） -10-ィル） カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ((2, 6-ジメ トキシフ： Eニル）カルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2- ((1_ (フエ二ルカルポニル）スピロ（インドリン- 3， 4'-ピペリジン） - 10 -ィル )カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニル )ー2-（（1 -（2 -メチルプロピル）スピロ（インドリン— 3,4'—ピぺリジン） - 10 -ィル）力 ルポニルァミノ）プロパン酸
3- (4-( (2, 6 -ジメチルフヱニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) - 2 - ( (1 - (2-メチルプロピル）スピロ（インドリン- 3, 4' -ピぺリジン） - 10_ィル）力 ルポニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2- ((1 -（2 -メチルプロピル）スピロ（インドリン -3, 4'-ピペリジン）- 10 -ィル） カルボニルァミノ）プロパン酸 3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ）—2 -ォキソヒドロピリミジニル )_2- ((1-プロパノィルスピロ（インドリン- 3,4'-ピペリジン） -10 -ィル）カルボ二 ルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )- 2- ((1-プロパノィルスピロ（インドリン- 3,4'-ピぺリジン）- 10-ィル）カルボ二 ルァミノ）プロパン酸
3- (4- ((2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2- ((1-プロパノィルスピロ（インドリン- 3, 4'—ピペリジン） - 10-ィル）カルボ ニルァミノ）プロパン酸
3-（4 -（（2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（（1-(2 -メチルプロパノィル）スピロ（インドリン- 3, 4 '-ピペリジン） - 10-ィル )カルボニルァミノ）プロパン酸
3_(4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2-（（1- (2-メチルプロパノィル）スピロ（インドリン- 3,4'-ピペリジン） - 10 -ィル )カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ((2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( (1 -（2-メチルプロパノィル）スピロ（インドリン— 3, 4' -ピぺリジン）一 10 -ィ ル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） -2 -（（1 -フエニルスピロ（インドリン- 3, 4' -ピぺリジン） - 10 -ィル）力ルポニル ァミノ）プロパン酉
3 - (4- ((2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (1 -フエニルスピロ（インドリン- 3， 4' -ピぺリジン） - 10-ィル）力ルポニルァ ミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6-ジクロロフ：！:ニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2_((1-フヱニルスピロ（インドリン- 3, 4'-ピペリジン）- 10-ィル）カルボニルァ ミノ）プロパン酸
3 -（4- ((2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2- (スピロ（イソクロマン 1,4'-ピぺリジン） - 1卜ィルカルボニルァミノ）プロ パン酸
3 - (4- ((2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（スピロ（ィソクロマン 1,4'-ピペリジン）- 11-ィルカルボニルァミノ）プロパ ン酸
3 - (4 -（（2, 6 -ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2- (スピロ（ィソクロマン 1,4 '-ピペリジン）- 11-ィルカルボニルァミノ）プロパ ン酸
3 - (4- ((2,6-ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニ ル) -2 -（スピ口 (3H, 4H-ベンゾ [b]チアン- 1， 4' -ピぺリジン） -11 -ィルカルボニルァ ミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2， 6-ジメチルフエニル）力ルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- (スピ口（3H, 4H-ベンゾ [b]チアン- 1 , 4' -ピぺリジン） -11 -ィルカルポニルァミ ノ）プロパン酸
3 -（4- ((2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（スピロ（3H, 4H -ベンゾ [b]チアン- 1,4' -ピペリジン）_11-ィルカルボニルアミ
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（スピロ（1， 2, 3, 4 -亍トラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） - 11-ィル カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）_2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2-(スピロ（1， 2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 1，4'-ピぺリジン）- 11 -ィルカ ルポニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル
)-2-(スピロ（1,2，3,4-テトラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピぺリジン）- 11-ィルカ ルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -才キソヒドロピリミジニ ル） - 2-（（2 -メチルスピロ（1,2， 3， 4 -テ卜ラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピペリジン） - 11 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4- ((2， 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（（2-メチルスピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン -1, 4'-ピぺリジン） - 1 1-ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸
3-（4 -（（2, 6 -ジクロロフ：!:ニル）力ルポニルァミノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（（2 -メチルスピロ（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピぺリジン） -1
1 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
2- ((ァセチルスピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピぺリジン）-11- ィル）力ルポニルァミノ） - 3_ (4- ( (2, 6 -ジメ トキシフエニル）力ルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 -（（ァセチルスピロ（1， 2， 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピぺリジン）-11 - ィル）力ルボニルァミノ） - 3 - (4- ( (2, 6 -ジメチルフ； cニル）力ルボニルァミノ）一 2- ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ((ァセチルスピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） - 11 - ィル）力ルポニルァミノ）- 3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 - ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
3- (4- ((2, 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（（2 -（フエニルカルボニル）スピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） - 11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2， 6-ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（（2 -（フエニルカルボニル）スピロ（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） - 11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ( (2, 6 -ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2-（（2- (フエニルカルボニル）スピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4' —ピペリジン） - 11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4- ((2， 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2- ( (2 -（メチルスルホニル）スピロ（1 , 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン- 1 , 4' - ピペリジン） - 11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸 3 -（4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（（2- (メチルスルホニル）スピロ（1,2, 3， 4-亍トラヒドロイソキノリン- 1,4' - ピペリジン）- 11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）-2 -（（2 -（メチルスルホニル）スピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） -11 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 - (4 -（（2， 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）-2 -才キソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（（2- (フエニルスルホニル）スピロ（1,2, 3， 4 -亍トラヒドロイソキノリン- 1, 4' -ピペリジン） - 11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3-(4 -（（2， 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -才キソヒドロピリミジニル )-2 -（（2 -（フエニルスルホニル）スピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） - 11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル )-2 -（（2 -（フエニルスルホニル）スピロ（1,2， 3， 4 -亍トラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） - 11 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）- 2 -才キソヒドロピリミジニル )-2-((2-(3-メチルブタノィル）スピロ（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン）- 11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2, 6 -ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル )-2- ((2 -（3-メチルブタノィル）スピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） -11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3- (4— ((2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（（2- (3-メチルブタノィル）スピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1, 4' -ピペリジン） - 11-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸
2 -（（2, 6 -ジメ トキシフ； rニル）カルボニルァミノ）- 3 - (4 -（（2 -（メタンスルホニル） スピロ（イソインドリン- 1,4'-ピペリジン - 10-ィル）カルボニルァミノ）一 2 -ォキソ ヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 - ( (2, 6 -ジメチルフェニル）力ルボニルァミノ）- 3 - (4- ( (2- (メタンスルホニル）ス ピロ（イソインドリン- 1， 4' -ピぺリジン - 10 -ィル）カルボニルァミノ）-2-ォキソヒ ドロピリミジニル）プロパン酸
2_((2, 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 3- (4 -（（2- (メタンスルホニル）ス ピロ（イソインドリン -1 , 4' -ピペリジン- 10 -ィル）力ルポニルァミノ ) -2 -ォキソヒ ドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -3- (2 -ォキソ- 4- (スピ口（イソク ロマン- 1,4'-ピペリジン- 11-ィルカルボニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパ ン酸
2 - ( (2， 6 -ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） - 3 -（2 -ォキソ -4- (スピ口（イソク ロマン - 1,4'-ピペリジン- 11 -ィルカルボニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパ ン酸
2- ((2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）-3 -（2 -ォキソ - 4— (スピロ（ィソ クロマン- 1,4'-ピぺリジン- 11 -ィルカルボニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロ ペン酸酸
2-（（2, 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）- 3_(2-ォキソ - 4 -（スピロ（3H, 4H -べンゾ [d]チアン- 1,4'-ピペリジン）- 11 -ィルカルポニルァミノ）ヒドロピリミジ ニル）プロパン酉髮
2 - ( (2， 6-ジメチルフェニル）力ルポニルァミノ） - 3_ (2-ォキソ- 4- (スピ口（3H, 4H- ベンゾ [d]チアン- 1,4' -ピペリジン） - 11-ィルカルボニルァミノ）ヒドロピリミジ ニル）プロパン酸
2 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 3_ (2-ォキソ -4- (スピ口（3H， 4H- ベンゾ [d]チアン- 1,4' -ピペリジン）-11-ィルカルボニルァミノ）ヒドロピリミジ ニル）プロ, ン酸酸
3- (4- ((2 -ァセチルスピロ（1， 2, 3， 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピぺリジン -ィル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル） - 2 -（（2， 6 -ジクロ口 フエニル）力ルポニルァミノ）プロパン酸
3- (4 -（（2 -ァセチルスピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピぺリジン )-11 -ィル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル) - 2- ((2, 6 -ジメチル フエニル）カルボニルァミノ）プロパン酸
3 -（4- ((2 -ァセチルスピロ（1,2， 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1， 4'-ピぺリジン ) -11-ィル）カルボニルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニル） - 2 -（（2, 6-ジメ トキ シフエ二ル）カルボニルァミノ）プロパン酸
2-（（2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 3 - (4 -（（2- (2-メチルプロパノィ ル）スピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4'—ピぺリジン） - 11 -ィル）カル ポニルァミノ）一 2 -才キソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 -（（2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ） - 3-(4 -（（2 -（2 -メチルプロパノィ ル）スピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン—1, 4'-ピぺリジン） -11 -ィル）カル ボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 -（（2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ） - 3-（4- ((2 -（2-メチルプロパノ ィル）スピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン - 1,4'-ピぺリジン）- 11—ィル）力 ルボニルァミノ）_2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -3- (2-ォキソ -4- ( (2 -（フエ二ルカ ルポニル）スピロ（1, 2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1， 4'-ピペリジン） - 11 -ィ ル）カルボニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 - ( (2， 6 -ジメチルフェニル）力ルボニルァミノ） - 3- (2 -ォキソ -4- ( (2 -（フエ二ルカ ルポニル）スピロ（1, 2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピペリジン）- 11 -ィ ル）カルボニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ((2, 6 -ジメ トキシフエ二ル）カルボニルァミノ）- 3 -（2-ォキソ -4 -（（2 -（フエニル カルボニル）スピロ（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピぺリジン）- 11 - ィル）カルボニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 -（（2, 6 -ジメ トキシフ： Lニル）カルボニルァミノ） - 3 -（4 -（（2 -（メチルスルホニル） スピロ（1,2, 3， 4 -テ卜ラヒドロイソキノリン- 1,4'-ピぺリジン） - 11 -ィル）カルボ ニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ((2, 6-ジメチルフエニル）カルボニルァミノ）- 3- (4- ((2 -（メチルスルホニル）ス ピロ（1,2, 3, 4 -テトラヒドロイソキノリン- 1， 4'-ピぺリジン） - 11一ィル）カルボ二 ルァミノ）-2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸 4フ
2 - ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 3 - (4- ( (2- (メチルスルホニル）ス ピロ（1,2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） -11-ィル）カルボ二 ルァミノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -3 - (2 -ォキソ- 4- ( (2- (フエニルス ルホニル）スピロ（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 1，4'-ピぺリジン）-11-ィ ル）カルボニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパン酸
2- ( (2， 6-ジメチルフエニル）力ルポニルァミノ） - 3- (2 -ォキソ- 4- ( (2- (フエニルス ルホニル）スピロ（1,2， 3, 4 -亍卜ラヒドロイソキノリン- 1， 4'-ピぺリジン） - 11-ィ ル）カルボニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパン酸
2 -（（2， 6-ジメ トキシフエニル）カルボニルァミノ）_3-(2 -ォキソ一 4- ((2- (フエニル スルホニル）スピロ（1,2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン- 1,4' -ピペリジン） - 11 - ィル）力ルポニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパン酸
以下に式 Iで表される化合物 （以下、 例えば 「式 Iで表される化合物」 を単に 「式 IJ のように表すことがある） の製造法を示すが、 各化合物の製造法は、 そ れらに限定されるものではない。 また、 各種製造法において、 反応条件は以下に 記載したものから適宜選択される。
式 Iで表される化合物のうち、 1=0、 （TF1、 R,、 R2が水素原子、 Aが式 XI、 8カ アミ ド基、 Gが式 XI I I で、 Gが存在しなく、 R3、 R4が、 独立して水素、 炭素数 1 〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3~8の分岐アルキル基、 0〜2個のハロゲン、 メ チル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テ卜ラゾール基 で置換されたフエニル基、 もしくはベンジル基である式 XXし R3が水素であり、 R4が式 11である式 XIV、 または R3と R4が一緒になって式 IV、 Vし VIし VI Iし IXである式 XXI Iは、 R N I 3 H
Figure imgf000050_0001
XXI XXII XIV
(式中、 D X Y R3 R4 R5 R6は、 前記定義と同じ）
ジクロロメタン、 ジメ トキシェタン、 ァセトニトリルなどの溶媒中、
Figure imgf000050_0002
(式中、 X Yは前記定義と同じ。 ）
式 XVに対して 1 4等量程度の炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、 式 XVとクロ ロギ酸 p -二トロフエニルと反応させた後、 式 XVに対して 1~4等量程度のトリェチ ルアミンゃジイソプロピルァミンなどの 3級ァミン存在下、 式 XXI Iし XXIV XXV と反応させるか、 または、 ジクロロメタンやクロ口ホルムなどの溶媒中、 式 XXI I し XXIV XXVに対して 1 4等量程度のトリェチルアミンゃジイソプロピルアミン などの 3級ァミン存在下、 通常、 式 XXI Iし XXIV XXVに対して 0.5 2等量程度の ジホスゲン、 トリホスゲン、 カルポジルイミダゾ一ルで処理し、 式 XVと反応させ た後、
Figure imgf000050_0003
XXIII XXIV XXV
(式中、 X Y R3 R4 R5 R6は、 前記定義と同じ）
メタノールなどのアルコール性溶媒中、 エステル基を水酸化ナトリゥム水溶液な どで加水分解することによって製造できる。 ク口ロギ酸 P -ニトロフ： L二ルを用 いる反応では、 式 XVと式 XXI Iし XXIV XXVとの混合比率は特に限定されないが 通常、 1 : 1 ~1 : 2程度であり、 通常、 0°C〜室温程度の温度下で 1時間〜 24時間 程度反応させることにより行うことができる。 また、 水酸化ナトリウム水溶液な どの塩基による加水分解は、 特に限定されないが、 通常、 0°C〜室温程度の温度 下で 1時間〜 24時間程度反応させることにより行うことができ、 その添加量は、 通常、 式 XV I に対して 1等量〜 4等量程度である。
式 XVは、 下記に示す工程よつて製造できる。 （なお、 以下の反応式において は、 「工程」 は 「steP」 と表示することがある。 ）
Figure imgf000051_0001
BocHN、 COOMe step 3
O^N八 NHCbz step l 0 AN NHCbz Step 2 。'ハ ヽ NH2
XVII XVIII XIX
BocHN^COOMe H2N^COOMe
二、 ー
0 N Η X 4 ° N H x XX Y XV 丫
工程 1は、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中、 N- (2 - ォキソヒドロピリミジン - 4-ィル）（フエニルメ トキシ）カルボキサミド XV I I と（t- ブトキシ） -N -（2-ォキソォキセタン- 3-ィル）カルボキサミドを通常、 0°C〜5 O °C 程度の温度下で 1 ~24時間程度反応させた後、 エステル化することにより達成で きる。 塩基として通常、 水素化ナトリウムや t-ブトキシカリウムなどが使用さ れるが、 その他の塩基も用いることができる。 式 XV I I と（t-ブトキシ) -N - (2 -才 キソォキセタン- 3 -ィル）カルボキサミ ドと塩基の混合比率は、 特に限定されない が、 通常 1 ： 1 ： 1から 1 ： 2： 2程度である。 エステル化には、 トリメチルシリル ジァゾメタン/メタノール、 塩化チォニル /メタノール、 沃化メチル-炭酸力リウ 厶 /ァセトンなどの種々の方法を用いることができるが、 それらに限定されるも のではない。
工程 2は、 窒素上の保護基であるべンジルォキシカルボニル基 （Gbzと略す） を除去する工程である。 通常、 メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒 や酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどの極性溶媒中、 触媒量のパ ラジウム/炭素、 水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、 あるいは二酸化白金 などの白金系触媒などのを用い、 水素添加することによって達成できる。 反応温 度は、 特に限定されないが、 通常 10〜30°C程度が適当である。 また、 反応時間 は、 反応温度に応じて適宜選択されるが、 1 ~20時間程度でよい。
工程 3は、 式 X I Xと式 XV I を反応させ、 式 XXを製造する工程である。 式 XV I において、 Zがクロ口基またはブロモ基の場合、 テトラヒドロフラン、 ジメチル ホルムアミ ド、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 ピリジン、 卜リエ チルァミン、 ジイソプロピルァミンなどの 3級ァミン存在下、 式 X I Xと式 XV I を 通常、 0°C〜60°C程度の温度下で 1時間〜 24時間程度反応させることにより行う ことができる。
Figure imgf000052_0001
XVI
(式中、 Χ, Υは前記定義と同じで、 Ζはクロ口基、 ブロモ基又は水酸基を表す） 式 X I Xと式 XV I との混合比率は特に限定されないが通常、 1 ： 1〜1 : 2程度で あり、 また 3級ァミンの添加量は特に限定されないが、 通常、 式 XV Iに対して 1 等量〜 4等量程度である。 式 XV Iにおいて、 Ζが水酸基の場合、 テトラヒドロフ ラン、 ジメチルホルムアミド、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 ト リエチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—メチルビ ペリジンなどの 3級ァミン存在下、 通常、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DG C) 、 ベンゾトリアゾ一ル- 1 -ィルォキシトリス （ジシクロペンチルァミノ） ホス ホニゥムへキサフルォロリン化物塩 （PyBOP) 、 ベンゾトリアゾール -1 -ィルォキ シトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥ厶へキサフルォロリン化物塩 （B0P) 、 ジフエニルホスホリルアジド （DPPA) 、 1 -ェチル- 3- [3- (ジメチルァミノ））プロ ピル]カルポジイミ ド (WSG)などの縮合剤が用いられる。 これら縮合剤の添加量は 特に限定されないが、 通常、 式 XV I に対して 1等量〜 3等量程度である。 また、 1 -ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル (H0BT)等の添加剤を加えることが反応の進行に 有利なことがある。
工程 4は、 窒素上の t-ブトキシカルボニル基 （Bocと略す） を除去する工程で ある。 通常、 クロ口ホルムゃジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒中、 トリフル 才ロ酢酸、 塩酸、 臭化水素酸などを用いることによって達成できる。 また、 トリ フルォロ酢酸単独でも実施できる。 反応温度は、 特に限定されないが、 通常、 0 °C〜室温が選択され、 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常 1 ~24時間程度でよい。
式 Iで表される化合物のうち、 l =0、 m=1、 が水素、 Aが窒素原子で、 R2と R3 が一緒になつて式 I Iし Aが式 Xし Bがアミド基、 Gが式 X I I Iで、 Gが存在しな い式 XXV Iは、
Figure imgf000053_0001
XXVI
(式中、 X、 Y、 R4は、 前記定義と同じ）
式 XXV I I を
Figure imgf000053_0002
(式中、 X、 Y、 R4は、 前記定義と同じ）
メタノールなどのアルコール性溶媒中、 水酸化ナトリゥム水溶液などで加水分解 することによつて製造できる。 水酸化ナトリゥム水溶液などの塩基による加水分 解は、 特に限定されないが、 通常、 0°C〜室温程度の温度下で 1時間〜 24時間程 度反応させることにより行うことができ、 その添加量は、 通常、 1等量〜 4等量 程度である。
式 XXVI I は、 下記の工程によって製造することができる。
Figure imgf000054_0001
XV XXVIII XXVII
工程 1は、 ァセトニトリルなどの溶媒中、 1-アミノシクロへキサンカルボン酸 メチルをジ t -プチルジカーボネ一卜、 ジメチルァミノピリジンによって処理し た後、 式 XVと反応させ、 式 XXVI II を得る工程である。 反応に用いるジ t -プチ ルジカーボネート、 ジメチルァミノピリジンの添加量は、 特に限定されないが、 それぞれ、 通常、 1等量〜 3等量、 0.2〜1等量程度である。 反応温度、 および反 応時間は、 特に限定されないが、 0°C〜室温程度の温度下で 1時間〜 24時間程度 である。 また、 本工程は、 式 XVと式 XIIし XXIV、 XXVとの反応と同様の条件で も実施できる。
工程 2は、 メタノールなどのアルコール性溶媒中、 0°C〜室温程度の温度下で 水素化ナトリウム、 t -ブトキシカリウムなどの塩基を用いて XXVI I を得る工程で ある。 塩基の添加量は、 特に限定されないが、 通常、 1等量〜 3等量程度である。 反応時間は、 特に限定されないが、 1時間〜 24時間程度である。
式 XXIVで表される化合物のうち、 Dが炭素原子、 R6が水素原子、 R5が- G(0)NH R13で、 R13が炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 ま たは 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフエニル基である式 XX IXは、
Figure imgf000055_0001
XXIX
(式中、 R13は、 前記定義と同じ。 ）
下記の工程により製造できる。
Figure imgf000055_0002
XXX XXXII XXIX
(式中、 は、 保護基を表し、 R13は、 前記定義と同じ。 ）
式 XXXの は、 窒素原子の保護基を表し、 その保護基、 およびその導入方法 は、 例えば、 グリーン （Green) およびゥイツ （Wuts) 著、 「Protect i ve Group i n Organ i c Synthes i s (第 3版） 」 に記載されている。 これらの反応条件に応じ て適宜用いればよい。
工程 1は、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタンなど の溶媒中、 トリェチルアミンゃジイソプロピルァミン、 モルホリン、 N-メチルビ レリジンなどの 3級ァミン存在下、 式 XXXと式 XXX I を反応させることによリ達 成できる。 式 XXXと式 XXXIの反応は特に限定されないが、 通常、 o°c〜室温程度 の温度下で 1時間〜 24時間程度反応させることにより行うことができる。 式 XXX と式 XXX Iの混合比率は特に限定されないが通常、 1 ： 1 ~ 1 ： 2程度であり、 また 3級ァミンの添加量は特に限定されないが、 通常、 式 XXXに対して 1等量〜 4等 量程度である。 通常、 縮合剤としてジシクロへキシルカルポジイミ ド （DGG) 、 ベンゾ卜リアゾ一ル- 1 -ィルォキシトリス （ジシクロペンチルァミノ） ホスホニ ゥムへキサフルォロリン化物塩 （PyBOP) 、 ベンゾトリァゾ一ル- 1 -ィルォキシト リス （ジメチルァミノ） ホスホニゥ厶へキサフルォロリン化物塩 （B0P) 、 ジフ ェニルホスホリルアジド （DPPA) 、 1 -ェチル -3- [3 -（ジメチルァミノ）プロピル] カルポジイミ ド （WSG) などが用いられる。 これら縮合剤の添加量は特に限定さ れないが、 通常、 式 XXXに対して 1等量〜 3等量程度である。 また、 1-ヒドロキ シベンゾトリアゾール （H0BT) 等の添加剤を加えることが反応の進行に有利なこ とがある。
工程 2は、 窒素の保護基を除去する工程である。 その除去方法は、 前記の 「Pr otective Group in Organic Synthesis 3 fe 」 i sc載されている。 これ の反応条件に応じて適宜用いればよい。
式 XXVで表される化合物のうち、 式 VI で表され、 。が R14G(0)NH-で表され、 R14が炭素数 1~6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 炭素数 5〜 7のシクロアルキル基、 または 0~2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テ卜ラゾール基で置換されたフヱニル基 であるる式 XXXI I Iは、
Figure imgf000056_0001
XXXIII
(式中、 R14は、 前記定義と同じ。 ）
下記の工程により製造できる。
Figure imgf000056_0002
XXXIV XXXVI XXXIII
(式中、 R14は、 前記定義と同じであり、 P2は、 保護基を表す。 ）
式 XXXIVの P2は、 窒素原子の保護基を表し、 その保護基、 およびその導入方 法（ま、 HiJadC 「Protective Group in Organic Synthesis (弟 3版) J (こ 載さ れている。 これらの反応条件に応じて適宜用いればよい。
工程 1は、 酢酸、 硫酸、 ルイス酸存在下、 式 XXXIVと式 XXXVを通常、 1時間 から 24時間反応させることにより達成させる。 反応温度は、 特に限定されない が、 通常、 氷冷下〜 100°C程度である。 式 XXXIVと式 XXXVの混合比率は、 特に限 定されないが、 通常、 1 '· 1〜1 ： 10程度である。 酸の等量は、 特に限定されない 力、 通常、 式 XXXIVに対して過剰量を用いる。
工程 2 (ま、 前言己の 「Protective Group in Organic Synthesis (第 3版） 」 に 記載されている反応条件に応じて適宜用いればよい。
式 XXVで表される化合物のうち、 式 IVで表され、 Eが炭素原子、 R7が水素原 子、 RRが式 Vである式 XXXVI Iは、
Figure imgf000057_0001
(式中、 R9は、 前記定義と同じ。 ）
下記の工程で製造できる。
(式中、 R9は、 前記定義と同じであり、 Lは、 ハロゲン、 メタンスルホ二ルォキ
Figure imgf000057_0002
XXXVII
シ、 p-トルエンスルホニルォキシ等の脱離基、 P3は、 保護基を表す。 ）
式 XXXVI I Iの P3は、 窒素原子の保護基を表し、 その保護基、 およびその導入 方法は、 刖 griの 「Protective Group in Organic Synthesis 3 fiU) 」 目 cl載 されている。 これらの反応条件に応じて適宜用いればよい。
工程 1は、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセチルアミド、 ァセトニトリル などの溶媒中、 炭酸カリウム、 水酸化カリウム、 ジイソプロピルァミン、 卜リエ チルァミンなどの塩基存在下、 式 XXXV II I と式 XXXIXを 1〜24時間程度反応させ ることにより達成できる。 式 XXXVI I I と式 XXXIXの混合比率は、 特に限定されな いが、 通常、 1 : 1~1 : 3程度であり、 塩基の等量は、 特に限定されないが、 通 常、 式に対して 1~4等量である。 反応温度は、 特に限定されないが、 通常、 室 温〜加熱還流程度である。
工程 2は、 前記の 「Protective Group in Organic Synthesis (第 3版） J に 記載されている反応条件に応じて適宜用いればよい。
式 XXVで表される化合物のうち、 式 IXで表される式 XXXXIは、
Figure imgf000058_0001
(式中、 R12は、 前期定義と同じ。 ）
下記の工程で製造できる。
Figure imgf000058_0002
(式中、 R12は、 前期定義と同じであり、 Lは、 ハロゲン、 メタンスルホ二ルォキ シ、 p -トルエンスルホニルォキシ等の脱離基、 P4は、 保護基を表す。 ）
式 XXXXIIの P4は、 窒素原子の保護基を表し、 その保護基、 およびその導入方 法は、 刖目 dの 「Protective Group in Organic Synthesis (弟 3版) 」 に百 ci載 れている。 これらの反応条件に応じて適宜用いればよい。
工程 1は、 式 XXXVII製造の工程 1 と同様に実施できる。
ェ呈 2 Iま、 ¾ijsriの rProtective Group in Organic Synthesis 、弟 3版) 」 に 記載されている反応条件に応じて適宜用いればよい。
式 XXVで表される化合物のうち、 式 VI I で表される式 XXXXV、 式 VII I で表さ れる式 XXXXVI は、 それぞれ、 Tetrahedoron , 53 , 10983 , 1997、 あるいは、 C hem. Pharm. Bui I. ,46 , 242 , 1998. Ghem. Pharm. Bui I. ,46 , 1538 , 1998、 記 載の方法に従つて製造することができる。
Figure imgf000059_0001
XXXXV
(式中、 F、 R„は、 前記定義と同じ。 ）
前記各製法によって得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩あるいは水和 物などの各種の溶媒和物として単離され、 精製される。 塩は、 通常の造塩処理に 付すことにより製造できる。
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 ろ過、 再結晶、 各種カラムクロマ 卜グラフィーなど、 通常の化学操作を適応して行われる。
各種異性体は、 異性体間の物理化学的な差を利用して常法によリ単離できる。 光学異性体は、 一般的な光学分割法、 例えば、 分別結晶化、 またはクロマトグラ フィ一などにより分離できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活性化合物を原 料として製造することもできる
本発明で用いる新規ウレァ酸誘導体が 1個またはそれ以上の不斉炭素原子を有 する場合には、 ラセミ体、 ジァステレオ異性体および個々の光学異性体が存在し 得るが、 本発明はそれらすベてを用いることができる。
式 Iで表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、 アンモニゥム塩、 アルカリ金属塩 （例えば、 ナトリウム塩、 およびカリウム塩） 、 アルカリ土類金 属塩.（例えば、 カルシウム塩、 およびマグネシウム塩） などの無機塩基塩、 また はジシクロへキシルァミン塩、 N -メチル- D -グクカミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 ジイソプロパノ一ルァミン塩、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミンメタン塩などの有機塩基塩、 リジン、 アルギ 二ン塩付加塩などが挙げられる。
本発明の化合物の VLA - 4に対する接着阻害活性を調べる方法としては、 Ramos 細胞や Jurkat細胞などの VLA - 4発現細胞と、 ィ厶ノプレートに固定したフイブ ロネクチンゃフイブロネクチンフラグメント、 例えば GS-1配列 （G l y Pro G l u I l e Leu Asp Va l Pro Ser Thr) を含むぺプチド （以下、 GS- 1ぺプチド） の接着 測定系を用いることができる。 さらに別の方法として、 VLA- 4蛋白質とィ厶ノブ レ一卜に固定したフイブロネクチンゃフイブロネクチンフラグメント、 例えば G S - 1ペプチドの結合測定系を用いることができる。 本発明においては、 VLA - 4と 免疫グロブリンとのキメラ蛋白質 （VLA - 4 - I gGキメラ蛋白質） と GS-1ペプチド の結合測定系 （特願平 9-234544) において、 化合物の阻害活性を評価すること が好ましいが、 これに限定されるものではない。 ここでいう VLA - 4 - I gGキメラ蛋 白質とは、 VLA-4の α 4と免疫グロブリンとのキメラ蛋白質 （以下、 VLA a 4 ' I gG キメラ蛋白質） と、 VLA - 4の 1 と免疫グロブリンとのキメラ蛋白質 （以下、 VLA 1 ' I gGキメラ蛋白質） が会合してなるヘテロダイマ一複合体をいう。 また、 免疫グロブリンとしては、 l gG、 I gMなどの重鎖または軽鎖を利用しうるが、 本 発明において、 l gG1重鎖を用いる。 化合物の阻害効果を見る際には、 VLA- 4- I gG キメラ蛋白質と被検化合物とをあらかじめ混合して用いるのがよい。
本発明の化合物は、 VLA- 4接着阻害作用を有し、 白血球の炎症部位への集積を 抑制するので、 慢性の炎症性疾患の治療薬として用いることができる。 ここでい う、 慢性の炎症性疾患とは、 例えば、 気管支喘息、 アトピー性皮膚疾患、 アレル ギー性鼻炎などのアレルギー炎症性疾患、 肝炎、 腎炎、 慢性関節リウマチ、 多発 性硬化症などの自己免疫疾患、 臓器移植後の拒絶反応、 I型糖尿病、 クローン病、 潰瘍性大腸炎などのことをいう。 この他にも、 術後再狭窄予防、 動脈硬化などの 治療薬として用いることができる。
本発明の化合物を上記疾患の治療薬として用いる場合、 式 Iで表される化合物 およびその塩基付加塩は、 そのまま粉末剤として、 または適当な剤形の医薬組成 物として哺乳動物に対して経口的または非経口的 （例えば経皮投与、 静脈投与、 直腸内投与、 吸入投与など） に投与することができる。
投与のための剤形としては、 具体的には錠剤、 散剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 シロップ剤、 液剤、 注射剤、 乳剤、 懸濁剤、 坐剤などが挙げられる。 かかる 剤形は自体公知の方法によって製造され、 製剤分野において通常用いられる各種 担体を含有するものである。 例えば固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 無痛化剤などが挙げら れる。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤 などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては例えば乳糖、 D-マンニトール、 澱粉、 ショ糖、 コーンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤としては、 例えばス テアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカな どが挙げられる。 結合剤としては例えば結晶セルロース、 D-マンニトール、 デキ ストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 ポリビニルピロリ ドン、 澱粉、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カル ポキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。 崩壊剤としては、 例えば 澱粉、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一スナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 L -ヒド ロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。 溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油な どが挙げられる。 溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピ レングリコール、 D-マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 コレステロ —ル、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げ られる。 懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル 硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザルコニゥ ム、 塩化べンゼトニゥ厶、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、 また はポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 メチルセルロース、 ヒドロキ シメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口 ースなどの親水性高分子などが挙げられる。 等張化剤としては、 例えばブドウ糖、 塩化ナトリウム、 D-ソルビトール、 D -マンニトールなどが挙げられる。 緩衝剤と しては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げ られる。 無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐 剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジ ルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げら れる。 抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。 式 Iで表される化合物、 またはその薬理学的に許容される塩の有効投与量およ び投与回数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤 度によっても異なる力、 通常成人 1 日当り 1〜1000mgを、 好ましくは 1〜300mg を 1回または数回に分けて投与することができる。
なお、 上記各剤形は式 Iで表される化合物もしくはその塩との配合によリ好ま しくない相互作用を生じない限り、 他の治療のための有効成分を含有してもよい。 例えば、 ステロイ ド剤、 非ステロイド抗炎症剤、 リポキシゲナーゼ阻害剤、 ロイ コ トリェン拮抗剤、 気管支拡張剤、 トロンボキサン合成阻害剤、 トロンボキサン 拮抗剤、 ヒスタミン拮抗剤、 ヒスタミン遊離抑制剤、 血相板活性化因子 （PAF) 拮抗剤、 セロトニン拮抗剤、 アデノシン受容体拮抗剤、 アドレナリン 受容体刺 激剤、 免疫抑制剤、 免疫調節剤などが挙げられる。
実施例
以下に実施例を挙げてこの発明の効果を具体的に説明する。 もっとも、 本発明 は下記実施例に限定されるものではない。
実施例 1
2 - ( (t-ブトキシ）力ルボニルァミノ） - 3- (2-ォキソ -4 -（（フエニルメ トキシ）カル ポニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル（1 ) い
Figure imgf000062_0001
アルゴン雰囲気下、 N- (2 -ォキソヒドロピリミジン - 4-ィル）（フエニルメ トキシ )カルボキサミ ド 4· 86 g (19. 8 讓 o l ) を DMF50m lに懸濁させ、 氷冷下、 水素化ナ トリウム 0. 76 g (1 9 mmo l )を加え、 室温で 40分間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物 に（t -ブトキシ） -N- (2-ォキソォキセタン- 3-ィル）カルボキサミ ド 3. 37 g (18 mmo I )を DMF10 m lに溶かして加え、 室温で一晚撹拌した。 反応混合物に水を加え、 析 出した固体を濾過した後、 濾液に 1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃 縮した。 残渣をメタノール 20 m lに溶かし、 氷冷下、 トリメチルシリルジァゾメ タン 20 m lを加えて 30分間撹拌した。 反応溶液を濃縮した後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製すると、 2 - ( (t-ブトキシ）力ルポニルァミノ） -3 - (2 -ォキソ _4_ ( (フエニルメ トキシ）力ルポ二 ルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 4. 02 g が得られた（収率 50 % ) c
LR-MS (m/z) : 446 (M+)
NMR (300MHz, GD30D， δ ppm)： 3. 75 (3H, s)， 3. 79-3. 93 (1 H, m) , 4. 46-4. 55 (1 H, m)， 4. 62- 4. 68 (1 H, m) , 5, 21 (2H, s)， 7, 07-7. 28 (2H, m)， 7. 32-7. 43 (4H, m) , 7. 80 (1 H, m)
実施例 2
3- (4-ァミノ- 2 -才キソヒドロピリミジニル) - 2 -（(t -ブトキシ）カルボニルアミ ノ）プロパン酸メチル（2)
Figure imgf000063_0001
アルゴン雰囲気下、 1 - ( (t-ブトキシ）力ルポニルァミノ）- 3- (2-ォキソ -4- ( (フ ェニルメ トキシ）カルボニルァミノ）ヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 4. 02 g (9. 0 mmo l ) をメタノール 20 m l に溶かし、 10%パラジウム/力一ボン 400 mg を 加えた後、 水素置換し、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物をセライト濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =4 : 1 ) にて精製すると、 3_ (4 -ァミノ- 2 -ォキソヒドロピリミジニル ) -2 -（(t -ブトキシ）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 2. 53 gが得られた （収率 90 %) o
LR-MS (m/z) : 31 2 (M+)
NMR (300MHz, CD30D, δ ppm) : 1 . 39 (9H, s) , 2, 31 (2H, s) , 3. 73 (3H, s) , 3. 75-3. 82 (1 H, m) , 4. 33-4. 40 (1 H, m) , 4. 53-4. 60 (1 H, m) , 5. 80 (1 H, m) , 7. 05-7. 21 (1 H, m) , 7. 41 (1 H， m) 実施例 3
3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) -2 -（(t -ブトキシ）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル (3)
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Ζ 9
066.0/T0df/X3d OAV わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮すると 15
6mgの 2-ァミノ -3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒド 口ピリミジニル）プロパン酸メチルが得られた（97%) 。
LR-MS (m/z) : 385 ( ++ H )
NMR (300MHz, CD30D, δ ppm)： 3, 74 (3H, S)、 3. 91 -4. 02 (2H, m)， 4. 23-4. 30 (1 H, m)， 7. 38 -7. 57 (3H, m) , 8. 03-8. 05 (1 H, m)
実施例 7
3 - (4一（（2， 6 -ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2—ォキソヒドロピリミジニ ル）-2- ( ( ( (N -フエ二ルカルバモイル）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァミノ） プロパン酸メチル（7)
Figure imgf000065_0001
アルゴン雰囲気下、 2-アミノ- 3 -（4 -（（2, 6 -ジクロロフヱニル）カルボニルアミ ノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 78mgのァセトニトリル 5 m l とジクロ口メタン 5m lの溶液に炭酸水素ナトリゥム 90mg 、 クロロギ酸 p -二卜口 フエニルエステル 47mgを加えて室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に（アミノシク 口へキシル） - N -べンズアミ ド 68mgと トリェチルァミン 0. 1 m lをァセトニトリル 3m l に溶かして加え、 44時間攪拌した。 反応混合物に 1規定 塩酸を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル から再結晶して 56mgの 3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキ ソヒドロピリミジニル) - 2 -（（（ (N-フェニルカル/くモィル）シクロへキシル）ァミノ )カルボニルァミノ）プロパン酸メチルを得た （収率 45%) 。
mp. 248°C
LR-MS (m/z)： 629 ( +) IR(KBr) :3393, 2936, 1713, 1654, 1628, 1558, 1493, 1437, 1369, 1342, 1304, 1246, 792, 757cm—1
剛 R (300MHz, DMS0-d6, δ ppm)： 1.20-1.70 (8H， m) , 1.90-2.06 (2H, m)， 3.64 (3H, s) , 4.04(1H,m), 4.28(1H, m), 4.54(1H,m), 6.39 (1H, s) , 6.80(1H, d, J=8.2Hz) , 6.99 (1H,t, J=7.4Hz), 7.25(3H,t, J=8.0Hz), 7.45-7.61 (5H, m) , 7.89 (1 H, bd, J二 7.5Hz) , 9.34(1H, bs), 11.64(1H, bs)
実施例 8
3- (4- ((2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル）一 2— ( ( ( (N-フェニルカル/くモィル）シクロへキシル）ァミノ）力ルポニルァミノ ) プロパン酸 (8)
Figure imgf000066_0001
3 -（4— ( (2， 6—ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ）一 2 -ォキソヒドロピリミジ二 ル) - 2 -（（（（N -フェ二ルカルノくモィル）シクロへキシル）ァミノ）力ルポニルァミノ） プロパン酸メチル 52mgをメタノール 10mし 亍トラヒドロフラン 10mlに溶かし、 1 規定水酸化ナトリゥム水溶液 1mlを加えて室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を濃縮 し、 残渣に 1規定塩酸を加えた後、 析出した結晶を濾取すると、 29mgの 3 - (4- ((2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル) - 2- ((((N -フエ二ルカルバモイル）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸 が得られた （収率 55%) 。
mp.193- 195°C
LR-MS (m/z) :615(M+)
IR(KBr) :3368, 2938, 2860, 1719, 1668, 1656, 1629， 1599, 1561, 1492, 1433, 1367, 1312, 1303, 1244, 1196, 1158, 1133, 788, 756, 694cm"1
N R (300MHz, DMSO— d6, δ ppm) :1.15-1.70 (8H, m) , 1.89—1.96 (2H, m) , 3.96 (1 H, dd, J =8.2, 13.0Hz), 4.34(1H, dd, J二 4.4, 13. OHz) , 4.49(1H, m), 6.37(1 H, s) , 6,71 (1 H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, t, J二 7.4Hz), 7.19-7.29 (3H, m) , 7.44-7.59 (5H, m) , 7.90 (1H, d, J=7.4Hz), 9.34(1H, bs), 11.62(1H,bs)
実施例 9
3 -（4 -（（2， 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2 -（ピロリジニルカルボニルァミノ）プロパン酸（9)
Figure imgf000067_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ -3- (4- ((2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミ ノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 60mgのァセトリ トリル 4 mi 溶液に飽和炭酸水素ナトリウム 51.4mg 、 クロロギ酸 p -ニトロフエニルエステ ル 41. ½gを氷冷下加えて室温で 18時間攪拌した。 反応混合物にピロリジン 16.3 Iと 卜リエチルァミン 27 Iを加えて室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し た後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 10mlを加えてクロロホルムで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 濃縮した。 残渣をメタノール 3mlに溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 0.3ml加えて室温で 20時間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム二メタ ノ一ル二 20 : 1) で精製し、 3- (4 -（（2， 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 - 才キソヒドロピリミジニル)- 2- (ピロリジニルカルボニルァミノ）プロパン酸 14mg を得た （収率 23%) 。
LR-MS(m/z) :466(M+ - H)
IR( Br) :3423, 2925， 1719, 1627, 1561, 1493, 1432, 1365, 1306, 1246cm—1 N R (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1.80-2.00 (m, 4H) , 3.22—3.40 (m, 4H) , 4.39 (dd, J=14.0, 8.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=14.0, 4.1 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=8.8, 4, 1 Hz, 1H), 6.96 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H) , 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8. 11 (d, J二 7.4 Hz, 1H).
HR- S:C19H19GI2Ns05としての計算値 466.0685 測定値 466.0639
[a]20 D:-101.6° (c=0.70, MeOH)
実施例 1 0
3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2 -（ピペリジルカルボニルァミノ）プロパン酸メチル（10)
( ）
Figure imgf000068_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ- 3- (4- ((2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミ ノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 61mgのァセトリ トリル 2 ml とジクロ口メタン 3mlに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム 22mg 、 クロロギ酸 p -ニトロフエニルエステル 35mgを氷冷下、 加えて室温で 2時間攪拌した。 反応混合 物にピぺリジン 11 Iとトリェチルァミン 56 Iを加えて室温で 15時間攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlを加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （ジク ロロメタン/メタノ一ル =20： 1) で精製し、 3-（4 -（（2, 6 -ジクロロフ 1ニル）カル ボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル)- 2 -（ピペリジルカルボニルァミノ） プロパン酸メチル 60mg を得た （収率 76%) 。
LR-MS (m/z) :495 (M+)
IR(KBr) :3372, 2937, 2855, 1716, 1658, 1627, 1562, 1494, 1433, 1368, 1305, 1247, 1131, 790cm"1
NMR (300MHz, GDC 13, δ ppm)： 1.42-1.66 (6H, m) , 3.23-3.38 (4H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.28 - 4, 42 (2H, m) , 4.70-4.78 (1 H, m) , 6.10—6.18 (1 H, m) , 7.27-7.58 (4H, m) , 7.82—7.91 (1H, m),9.38(1H, brs)
0]D 20: -115.5° (G二 0.10, MeOH)
害施例 1 1 . 3 -（4— ( (2, 6—ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ ) - 2 -ォキソヒドロピリミジ二 ル)- 2- (ピペリジルカルボニルァミノ）プロパン酸（11)
Figure imgf000069_0001
3- (4- ( (2, 6—ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジ二 ル） - 2 -（ピペリジルカルボニルァミノ）プロパン酸メチル 55mgをメタノール 2mlに 溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5ml加えて室温 12時間撹拌した。 反応溶 液に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルム -へキサンから再沈殿させると、 46.4mgの 3- (4- ( (2， 6 -ジクロロフヱニル）カルボ ニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル）- 2- (ピペリジルカルポニルァミノ）プ 口パン酸が得られた （収率 87%) 。
LR-MS (m/z) :481 (M+ - H)
IR(KBr) :3402, 2938， 2856, 1715, 1627, 1494, 1431, 1367, 1306， 1250, 1133, 902， 791cm
-1
NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1.50-1 · 70 (6H, m) , 3.22-3.46 (4H, m) , 4.31-4.53 (2H, m) , 4.60-4.70 (1 H, m) , 7.01-7.42 (5H， m) , 7.60-7, 71 (1 H, m) , 8.08 (1 H, brs)
HR- S:G20H20GI2N505としての計算値 480.0841 測定値 480.0863
[α]0 20: -30.4° (G二 0.04, MeOH)
実施例 1 2
2 -（ァザノ 一ヒドロェピニルカルボニルァミノ）- 3 -（4- ( (2, 6-ジクロロフエニル )力ルポニルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニル）プロパン酸（12)
Figure imgf000069_0002
アルゴン雰囲気下、 2 -ァミノ -3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ )-2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 50mgのァセトリ トリル 4 ml 溶液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム 17.4mg 、 クロロギ酸 P-二卜口フエニルエステル 32mgを氷冷下、 加えて室温で 1時間攪拌した。 反応混合物にへキサメチレンイミ ン 28 1と トリェチルァミン 100 Iを加えて室温で 15時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlを加えてクロ口ホルムで抽 出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をメタノール 3mlに溶かし、 1規定水酸化ナト リゥム水溶液 0.3ml加えて室温で 20時間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム /メタノール =20： 1) で精製し、 2 -（ァザパーヒドロェピニルカルボニルァミノ )一 3 - (4- ( (2， 6—ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）プロパン酸 26.2mg を得た (収率 39%) 。
LR-MS (m/z) :494(M+-H)
IR(KBr) :3346, 2926, 1727, 1703, 1647, 1562, 1529, 1488, 1434, 1371, 1314, 1253cm一1
NM (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1.50-1.80 (m, 8H) , 3.35-3.45 (m, 4H) , 4.13 (dd, J二 13.5, 9.9 Hz, 1H)， 4.62-4.80 (m, 2H) , 7.50-7.60 (m, 4H) , 8.03 (d, J=7. 2 Hz).
HR- S:C21H22CI2N505としての計算値 494.0998 測定値 494.1004
[a]20 D:— 125.0° (c=0.50, MeOH)
実施例 1 3
3 -（4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） _2 -ォキソヒドロピリミジ二 ル） - 2 -（(4 -べンジルピぺリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル（13)
Figure imgf000071_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ- 3- (4- ((2， 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミ ノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 72. Omgをァセトリ トリル 4 ml とジクロロメタン 4mlに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム 29mg 、 クロ口ギ酸 p -二トロフエニルエステル 30mgを氷冷下、 加えて室温で 3時間攪拌した。 反応混 合物に 4-ベンジルピペリジン 30 Iとトリェチルァミン 49 1を加えて室温で 19時 間攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlを 加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラ フィ一 （ジクロロメタン/メタノール二 20： 1) で精製し、 3- (4 -（（2, 6-ジクロロフ ェニル）カルボニルァミノ） - 2 ォキソヒドロピリミジニル）- 2- ((4 -べンジルピぺ リジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 30.5呵 を得た （収率 37%) 。
LR-MS (m/z)： 585 (M+)
I R (KBr)： 3341 , 2924， 2850, 1716, 1658, 1628, 1562, 1493, 1433, 1368, 1304, 1246, 1055, 966, 901,790, 701cm-1
NMR (300MHz, GDC 13, δ ppm)： 1.07-1.30 (2H, m) , 1.02-1 · 10 (2H, m) , 1 · 60-1 · 82 (3H, m) , 2.50-2.60 (2H, m)， 2.61-2.68 (2H， m) , 3.78 (3H, m)， 3.83-3.96 (2H， m) , 4.31-4.40 (2H, m) , 4, 65—4.76 (1 H, m) , 6.05—6.16(1H, m) 7.04—7.40 (8H, m) , 7.51 (1 H, brs) , 7, 78-7.82 (1H,m),9.07(1 H, brs)
[a]D 20: —117.1。 (C=0.08, eOH)
実施例 1 4
3 -（4 -（（2， 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) -2 - ( (4 -べンジルピぺリジル）力.ルポニルァミノ）プロパン酸（14)
Figure imgf000072_0001
3- (4- ((2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2 - ( (4-ベンジルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸メチル 26mgをメタ ノール 2mlに溶かし、 1規定水酸化ナ卜リゥム水溶液 0.2ml加えて室温で 3時間撹拌 した。 反応溶液に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ 口ホルム/ n -へキサンから再沈殿させると、 16.6mgの 3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエ二 ル）力ルポニルァミノ ) - 2-ォキソヒドロピリミジニル） -2 - ( (4 -べンジルピぺリジ ル）カルボニルァミノ）プロパン酸が得られた （収率 72%) 。
LR-MS (m/z)： 570 H)
IR(KBr) :3407, 2924, 1717, 1628, 1494, 1431, 1367, 1306, 1246, 1196, 1132, 964, 901, 7 91, 747, 701 cm一'
剛 R (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1 · 07-1 · 30 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m) , 2.51-2.79 (4H, m) , 3.86-3.98 (2H, m) , 4.32-4.50 (2H, m)， 4.54—4.60 (1 H, m)， 7.11-7.40 (1 OH, m) 7.61 (1 H, brs), 7.87 (1H, brs)
HR-MS:C27H26CI2N505としての計算値 570.1311 測定値 570.1323
[a]D 20: - 113.5° (G二 0.05， MeOH)
実施例 1 5
3 -（4- ( (2， 6 -ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ）一 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2 -（（4-フエ二ルピぺリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル（15)
Figure imgf000073_0001
アルゴン雰囲気下、 トリホスゲン 7mgのジクロロメタン 1ml 溶液に 2 -アミノ- 3 一 (4- ((2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル） プロパン酸メチル 24,4 tng とジイソプロピルェチルァミン 0.012 ml のジクロ ロメタン溶液 ½lを滴下した後、 室温で 10分間攪拌した。 反応混合物に 4 -フエ二 ルビペリジン 10.8mgとジイソプロピルェチルァミン 0.013mlのジクロロメタン溶 液 1 mlを加え、 室温で 45分間攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 10%クェン 酸水溶液 6mlを加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノ一 ル =30:1) で精製し、 3 -（4- ((2, 6-ジクロロフ Xニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキ ソヒドロピリミジニル） - 2 -（（4-フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン 酸メチル 22.1 mg を得た （収率 61%) 。
LR- S (m/z) :571
IR(KBr) :2937, 2850, 1741, 1716, 1657, 1626, 1561, 1493, 1432, 1369, 1305， 1243, 1131, 1011, 985, 902, 797cm一1
NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1.52-1.76 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m) , 2.60-2.73 (1 H, m) , 2.81-2.96 (2H, m) , 3.77 (3H, s), 4.01-4.12 (2H, m) , 4.36-4.42 (2H, m) , 4.72-4.80 (1 H, m), 6.21-6.25(1H,m), 7.15-7.25 (3H, m) , 7.26-7.39 (5H, m) , 1.56 (1H, brs), 7.81-7.8 7(1H. m),8.88(1H, brs)
[a]2。D:+11.7° (c=0, 02, MeOH)
実施例 1 6
3— (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ フ 2
ル） -2- ( (4一フエニルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸（16)
(16)
Figure imgf000074_0001
3- (4 - ( (2, 6 -ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ((4-フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 32.7 mg を メタノール 1.2 mlに溶かし、 1規定水酸化ナ卜リゥム水溶液 0.3mlを加えて室温 で一晩撹拌した。 反応溶液に 0.1規定塩酸 4 ml を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃 縮した。 残渣をメタノール /エーテルから再沈殿させると、 18.5 m の 3 - (4 -（（2, 6-ジクロロフエ二ル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル） - 2 -（（4- フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸が得られた （収率 58%) 。 LR- S(m/z) :558(M+H+)
IR(KBr) :3402, 2934, 2852, 1723, 1651, 1634, 1562, 1491 , 1431 , 1368, 1305, 1241, 1192, 1131, 984, 901, 792cm一1
匪 (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1.54—1.70 (2H, m), 1.73-1.85 (2H, m) , 2.68-2.70 (1 H, m) , 2.84-3.00 (2H, m) , 4.05-4.17 (3H, m) , 4.64-4.42 (2H, m) , 4.72-4.82 (3H, m), 7.12-7.3 2 (5H， m) , 7.41—7.60 (4H, m) , 7.98-8.02 (1 H. m)
HR_MS:G26H26GI2N505としての計算値： 558.1311 測定値： 558.1271
実施例 1 フ
3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ）一 2—ォキソヒドロピリミジ二 ル) -2 - ( (4 -ィンドール - 3-ィルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸メチル（ 17)
Figure imgf000075_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ- 3- (4- ((2， 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミ ノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 51.8 mg のァセトリ トリル 2 m卜ジクロロメタン 3ml 溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム 18 mg 、 クロロギ酸 p -二トロフエニルエステル 29 mg を氷冷下、 加えて室温で 7時間攪拌した。 反応混 合物に 3 -（4-ピペリジル）インドール 32 mgと トリェチルァミン 0.46 ml のァセト 二トリル溶液 4 ml を加えて室温で一晚攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlを加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機相を 合わせて、 1規定 塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： メタノール =30 : 1) で精製し、 3 - (4- ((2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ ) - 2 -ォキソヒドロピリミジニル) -2- ( (4-ィンド一ル- 3 -ィルピぺリジル）力ルポ二 ルァミノ）プロパン酸メチル 72mg を得た （収率 91%) 。
LR-MS (m/z) :610(M+)
IR(KBr) :3299， 2932, 2851, 1716, 1658， 1562, 1491, 1432, 1368, 1305， 1244, 1130, 1103, 1003， 983, 901, 788, 743cm— 1
NMR (300MHz, GDG 13, δ ppm)： 1 · 33-1 · 60 (2H, m), 1.79-2.02 (2H, m)， 2.77-2.99 (3H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.81 _4.04 (2H, m) , 4.24-4.39 (2H, m) , 4.79-4.90 (1 H, m) , 6.05—6, 18(1H, m) , 6, 93 (1 H, s) , 7.05-7.39 (6H, m)， 7.42-7.63 (2H, m) , 7.84-7.96 (1 H. m) , 8.60 (1 H, br s)， 9.82 (1H, brs)
[a]D 20: -160.2° (G二 0.13， MeOH)
実施例 1 8
3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジ二 ル) -2 - ( (4-ィンドール - 3 -ィルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸（18) フ 4
Figure imgf000076_0001
3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルボニルァミノ）—2—ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2- ((4 -インドール _3_ィルピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 5 2 mg をメタノール 2ml に溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mlを加え て室温で 1時間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸と水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルム/エーテルから再沈殿させると、 14.5 mg の 3 - (4- ((2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル）- 2_( (4 -ィンド一ル- 3 -ィルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸が得られた （収 率 82%) o
LR-MS (m/z) :595( +-H)
IR( Br) :3405, 2934, 2853, 1717, 1627, 1563, 1492, 1431， 1366, 1305, 1245, 1195, 1131, 1103, 984, 901, 787, 744scm
隱 (300MHz, CD30D δ ppm)： 1.57-1.74 (2H, m) , 2.02-2.15 (2H, m) , 2.81-3.10 (3H, m) , 4. 02-4.16 (2H, m) , 4.32—4.53 (2H, m)， 4.56-4, 65 (1 H, m) , 6, 99 (1 H, s) , 7.05-7.21 (2H, rti ),7.32-7.50 (4H, m) , 7.58—7· 65 (2H, m) , 7.82-7.90 (1 H, m)
HR - MS:C28H25GI2N605としての計算値 595, 1263 測定値 595.1249
[a]D 20: -56.5° (C=0.04, MeOH)
実施例 1 9
3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2- ((4- (シクロへキシルカルボニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン 酸メチル（19) フ 5
Figure imgf000077_0001
アルゴン雰囲気下、 2 -ァミノ -3 -（4- ( (2， 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミ ノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 60mg のァセトリ トリル 4m I 溶液に飽和炭酸水素ナトリウム 19.7 mg 、 クロロギ酸 P-ニトロフエニルエス テル 37.7mg を氷冷下、 加えて室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に 4 -ピベリジ ルピベリジルケトン 42.9mgと卜リエチルァミン 0.11ml のァセトニトリル溶液 4ml を加えて室温で一晩攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナ卜 リウム水溶液 10mlを加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定 塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロロホルムノメタノ一ル =30:1) で精製し、 3 - (4 -（（2,6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）-2 -才キソヒドロピ リミジニル） - 2 -（（4 -（シクロへキシルカルボニル）ピペリジル）カルボニルァミノ） プロパン酸メチル 71.0 mg を得た （収率フ5%) 。
LR-MS (m/z)： 606 (M+)
I R ( Br)： 3005， 2941， 2856, 1741, 1718, 1659, 1626, 1493, 1433, 1369, 1305， 1216cm 刚 R (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1.45-1.92 (1 OH, m)， 2.60-2.75 (1 H, m) , 2.77-2.94 (2H, m) ,
3.38-3.51 (4H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.90-4.06 (2H, m),4.31 (1 H, dd, J二 13.8, 4.8) , 4.45 (1
H, dd, J=13.8, 6.7) , 4.72-4.79 (1 H, m),6.13 (1 H, brs) , 7.29-7.55 (4H， m) , 7.72-7.77 (
1H, m),8.80(1H, brs)
[a]2°D:— 120.5° (c=0.10, MeOH)
実施例 20
3 -（4- ((2, 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2- ( (4- (シクロへキシルカルポニル）ピぺリジル）力ルボニルァミノ）プロパン フ 6
酸 (20)
Figure imgf000078_0001
3- (4— ( (2, 6—ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2—ォキソヒドロピリミジ二 ル) - 2 -（（4 -(シクロへキシルカルボニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン 酸メチル 66.5mg をメタノール 1,5ml およびテトラヒドロフラン 1.5ml に溶か し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1.5mlを加えて室温で一晩撹拌した。 反応溶 液に 1規定塩酸 2ml および水 6 ml を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合 わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残 渣をクロ口ホルム/エーテルから再沈殿させると、 58.8 mgの 3 - (4- ((2, 6-ジクロ 口フエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル） -2 -（（4- (シクロへ キシルカルポニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸が得られた （収率 9 0%) 。
LR-MS (m/z) :591 (M+ - H)
I R (KBr)： 3418, 2935, 2857, 1722, 1631 , 1491 , 1433, 1366, 1304, 1245, 790cm一1 隱 (300MHz, GD30D, δ ppm)： 1 · 48-1.74 (1 OH, m) , 2.83-2.97 (3H, m) , 3, 50-3.59 (4H, m)， 3.92-4.05 (2H, m) ,4.10(1H, dd, J二 13.2, 9.0) , 4.64 (1H, dd, J=13.2, 4.4) , 4, 71 (1H, dd, J二 9.0, 4.4), 7.41-7.56(4H,m), 7.95—7.78 (1H, m)
HR-MS： C26H29C 12N606としての計算値 測定値 591.1525
[a]2。D:— 138.0。 (c二 0.10, eOH)
実施例 2 1
3 -（4— ((2, 6 -ジクロロフ Iニル）カルボニルァミノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニ ル)- 2- ((4- (フエニルカルボニルァミノ）ピペリジル）力ルポニルァミノ）プロパン 酸メチル（21)
Figure imgf000079_0001
アルゴン雰囲気下、 2 -ァミノ -3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミ ノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 53.5 mg のァセトリ 卜リル 2 trH-ジクロロメタン 3ml 溶液に飽和炭酸水素ナトリウム 18 mg 、 クロロギ酸 p -二トロフエニルエステル 30 mg を氷冷下、 加えて室温で 4.5時間攪拌した。 反 応混合物にフエ二ル- N- (4-ピペリジル）カルボキサミ ド 35 mgと トリェチルァミン 0.35 ml のァセトニトリル溶液 2 ml を加えて室温で一晚攪拌した。 反応混合 物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlを加えてクロ口ホルムで 抽出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ ジクロロメタン： メタノール二 30： 1) で精製し、 3 -（4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル） カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル) - 2 -（（4 -（フエ二ルカルポニル ァミノ）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 68mg を得た （収率 79%
LR- S (m/z) :614(M+)
IR(KBr) :3369, 2952, 1739， 1635, 1562, 1531, 1492, 1432, 1367, 1330, 1302， 1243, 1196, 1167, 1133, 1075, 972, 790cm一1
NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1.32-1.56 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m) , 2.85—3.02 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.93-4.04 (2H, m) , 4.05-4.22 (1 H, m) , 4.28-4.51 (2H, m)， 4.64—4.73 (1 H, m) , 6.49 (1H, brs) , 7.27-7.48 (4H, m) , 7.54-7.61 (1 H, m) , 7.76-7.85 (2H, m)
0]D 20: -137.1° (G二 0.07, MeOH)
実施例 22
3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）一 2—ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( (4 -（フエ二ルカルポニルァミノ）ピペリジル）力ルポニルァミノ）プロパン 酸 (22)
Figure imgf000080_0001
3 -（4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -2 -ォキソヒ ドロピリミジ二 ル） - 2 -（（4 -（フエ二ルカルポニルァミノ）ピぺリジル）カルボニルァミノ）プロパン 酸メチル 62 mg をメタノール 2ml に溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mlを加えて室温で 2時間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸と水を加えて酢酸ェチル で抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルム/エーテルから再沈殿させると、 53.3 mg の 3— (4- ((2， 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミ ジニル） -2- ( (4- (フエ二ルカルポニルァミノ）ピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロ パン酸が得られた （収率 89%) 。
LR-MS (m/z)： 599 (M+-H)
IR(KBr) :3374, 2948, 1717, 1636, 1563, 1532, 1492, 1431, 1367, 1331, 1304, 1244, 1196, 1167, 1134, 1075, 972, 901, 791cm— 1
隱 (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1.30-1 , 54 (2Η, m)， 1.91 - 2.05 (2H, m) , 2.80-3.02 (2H， m) , 3.86-4.08 (2Η, m) , 4.10-4.22 (1 Η, m) , 4.28-4.52 (2Η, m) , 4.64-4.76 (1 Η, m) , 7.27—7, 4 8 (6Η， m) , 7.54—7.61 (1 Η, m) , 7.76—7.90 (2Η, m)
HR-MS:G27H25GI2N606としての計算値 599.1213 測定値 599.1214
[a]D 20: —108.0。 （G=0.04， MeOH)
実施例 23
3-（4- ((2， 6 -ジクロロフ； cニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2- ( (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）カルボニル）ピぺラジニル）力ルポニルァミ ノ）プロパン酸メチル (23)
Figure imgf000081_0001
アルゴン雰囲気下、 2 -ァミノ -3 - (4- ( (2， 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミ ノ） - 2 -ォキソヒ ドロピリミジニル）プロパン酸メチル 48mgをァセトリ トリル 2 m l とジクロ口メタン 3m lに溶解し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム 16mg 、 クロ ロギ酸 P_ニトロフヱニルエステル 26mgを加えて室温で 4時間攪拌した。 反応混合 物に 2， 6 -ジクロロフェニルカルボ二ルビペラジン 30mgと トリェチルァミン 42 I を加えて室温で 38時間攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラム クロマトグラフィー （ジクロロメタン/メタノール =30： 1 ) で精製し、 3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）- 2- ( (4 -（ (2, 6-ジクロロフエニル）カルボニル）ピペラジニル）力ルポニルァミノ）プロパン 酸メチル 40. 9mg を得た （収率51 0/0) 。
LR-MS (m/z) : 668 (M+)
I R (KBr)： 3404, 3081 , 2953， 171 6, 1649, 1 562, 1492, 1431 , 1367, 1303, 1256, 1 132, 1005， 795cm"1
剛 R (300MHz, CDG 13, δ ppm)： 3, 18-3. 23 (2H， m) , 3. 41—3. 53 (4H, m)， 3. 78 (3H, s)， 3. 76 - 3, 82 (2H, m)， 4. 21一 4. 44 (2H， m) , 4. 71—4. 80 (1 H, m) , 6. 70-6. 79 (1 H, m) , 7. 22-7. 41 (6H, m) , 7. 57 (1 H, brs) , 7. 80-7, 84 (1 H, m) , 9. 16 (1 H, brs)
[ a ] D 20 : -1 18. 6° (C=0. 1 1 , MeOH)
実施例 2 4
3- (4— ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ）—2-ォキソヒドロピリミジ二 ル) -2- ( (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルボニル）ピペラジニル）力ルポニルァミ ノ）プロパン酸 (24)
Figure imgf000082_0001
3 -（4 -（（2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）一 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2-（（4 -べンジルピぺリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 35mgをメタ ノール 2mlに溶かし、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 0.25ml加えて室温で 2時間撹 拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせ て、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を クロロホルム -へキサンから再沈殿させると、 26mgの 3 - (4 -（（2, 6-ジクロロフエ ニル）力ルボニルァミノ )—2—ォキソヒドロピリミジニル)—2— ( (4- ( (2, 6-ジクロロ フエニル）カルボニル）ピペラジニル）力ルポニルァミノ）プロパン酸が得られた （ 収率 79%) 。
LR-MS (m/z)： 653 (M+-H)
IR(KBr) :3389, 3081, 2925, 1718, 1636, 1564, 1492, 1430, 1366, 1257, 1196, 1132, 1003, 901 ' 795cm-1
匿 (300MHz, GD30D, δ ppm)： 3.22-3.28 (2H, m) , 3.42-3.58 (4Η, m) , 3.80-3.87 (2Η, m) , 4, 25-4.37 (1 Η, m) , 4.42-4.51 (1 Η, m) , 4.60-4.64 (1 Η, m) , 7.28-7.40 (8Η, m) , 7.60 (1 Η, brs), 7.82(1Η, brs)
HR- S:C26H21Cl4N606としての計算値 653.0277 測定値 653.0273
[a]D 20: —99.0° (C=0.05, eOH)
実施例 25
3 - (4 -（（2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）—2_ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（（2 -（フエ二ルカルポニル）ピロリジニル）カルボニルァミノ）プロパン酸メ チル（25)
Figure imgf000083_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ -3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミ ノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 59mgをァセトリ トリル 2 ml とジクロ口メタン 3mlに溶解し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム 21mg 、 クロ ロギ酸 p-ニトロフエニルエステル 3½gを加えて室温で 4時間攪拌した。 反応混合 物に N-フエニルピロリジン- 2-ィルカルボキサミ ド 34mgと トリェチルァミン 53 I を加えて室温で 12時間攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定 塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラ ムクロマトグラフィー （ジクロロメタン/メタノール =20： 1) で精製し、 3 - (4 -（（ 2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）- 2 -（（2 - (フエニルカルボニル）ピロリジニル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 63.8m g を得た （収率 62。/0) 。
LR-MS (m/z)： 600 ( +)
I R (KBr)： 3395, 2958, 1652, 1559, 1495, 1433, 1367, 1307, 1248, 1194, 902, 792, 759cm" 1
NMR (300MHz, CDG 13, δ ppm)： 1.78—2, 18 (3H, m) , 2.42-2.53 (1 H, m)， 3.23—3.36 (1 H, m) , 3.41-3.50(1 H,m), 3.78 (3H, s) , 4.25-4.43 (2H, m) , 4.57-4.76(2H,m), 6.42-6.50 (1 H, m) , 7.01-7.06 (1 H, m) , 7.22-7.40 (5H, m)， 7.41-7.58 (2H, m) , 7.78—7· 81 (1 H, m) , 8.99 ( 1H, brs),9.42(lH, brs)
[a]D 20: —91.4° (C=0.08, MeOH)
実施例 26
3- (4- ( (2， 6—ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジ二 ル) - 2 - ( (2 -（フエニルカルボニル）ピ口リジニル）力ルポニルァミノ）プロパン酸（2
6) （26)
Figure imgf000084_0001
3 - (4- ( (2， 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジ二 ル）- 2- ((2- (フエニルカルボニル）ピロリジニル）力ルポニルァミノ）プロパン酸メ チル 59mgをメタノール 2mlに溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5ml加えて 室温で 3.5時間撹拌した。 反応溶液に"！規定塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃 縮した。 残渣をクロ口ホルム -へキサンから再沈殿させると、 49.6|^の3-(4-（（ 2， 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニル） -2 - ( (2 -（フエ二ルカルポニル）ピロリジニル）カルボニルァミノ）プロパン酸が得られた
(収率 84%) 。
LR-MS (m/z) :585 (M+-H)
I R (KBr)： 3395, 2958, 1652, 1559, 1495, 1433， 1367, 1307， 1248, 1194, 902, 792, 759cm一
1
N R (300MHz, GD30D, δ ppm)： 1.60-2, 42 (4H, m) , 3.21—3.35 (1 H, m) , 3.40-3.58 (1 H, m) , 4.21—4, 38 (1 H, m) , 4, 40-4.55 (2H, m) , 4.62—4, 74 (1 H, m) , 7.01—7.10 (1 H, m) , 7.22—7.6 5 (8H, m)， 7.87 (1H， brs) , 9.20 (1H, brs)
HR - MS:G26H23CI2N606としての計算値 585.1056 測定値 585, 1034
[a]D 20: - 68 , 2。 (0=0.04, eOH)
実施例 27
3 - (4- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） - 2—ォキソヒドロピリミジニ ル）- 2 -（（1- (メチルスルホニル）スピロ [インドリン- 3， 4' -ピぺリジン]- 10-ィル） カルボニルァミノ）プロパン酸メチル（27)
Figure imgf000085_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ -3- (4- ( (2， 6-ジクロロフヱニル）力ルポニルァミ ノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 60mgをァセトリ トリル 2 ml とジクロロメタン 4mlに溶解し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム 22mg 、 クロ ロギ酸 p-ニトロフヱニルエステル 36mgを加えて室温で 4時間攪拌した。 反応混合 物に 1 -（メチルスルホニル）スピロ [インドリン- 3, 4 '-ピペリジン] 51mgと トリェチ ルァミン 56 Iを加えて室温で 12時間攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽和 炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定 塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮し た。 残渣をカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン/メタノール =30： 1) で 精製し、 3- (4-((2，6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリ ミジニル)- 2- ((1- (メチルスルホニル）スピロ [ィンドリン- 3,4'-ピペリジン]- 10 - ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 65mg を得た （収率 60%) 。
LR-MS (m/z)： 676 (M+)
IR(KBr) :3410, 2930, 1738, 1716, 1657, 1562, 1492, 1433, 1345, 1304, 1247, 1159, 1049, 984, 775cm—1
NMR (300MHz, CDC 13 ppm)： 1.64-1 · 87 (4H， m) , 2.82—2.95 (2H, m) , 2.92 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.84 (2H, s) , 3.90-4.02 (2H, m) , 4.28-4.46 (2H, m)， 4.75-4.82 (1 H, m) , 6.47-6.56 ( 1H, m), 7.02-7.43 (7H, m) , 7.57 (1H,brs), 7.83—7.92 (1 H, m) , 9.15 (1 H, brs)
[a]0 20: -120.7。 (C=0.14, MeOH)
実施例 28
3- (4- ( (2， 6—ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ）一 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( (1 - (メチルスルホニル）スピロ [インドリン- 3, 4' -ピぺリジン]- 10 -ィル） カルボニルァミノ）プロパン酸（28)
Figure imgf000086_0001
3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニ ル） -2-（（1 -（メチルスルホニル）スピロ [インドリン- 3, 4' -ピぺリジン ] -10-ィル） カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 58mgをメタノール 3mlに溶かし、 1規定水酸 化ナトリゥム水溶液 0.5ml加えて室温で 3.5時間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸 を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルムん -へキサンから 再沈殿させると、 48.4mgの 3 - (4- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2 - ォキソヒドロピリミジニル） -2 -（（1 - (メチルスルホニル）スピロ [インドリン- 3, 4' -ピペリジン]- 10 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸が得られた （収率 85%) 。 LR- S (m/z) :661 (M+-H)
IR( Br) :3413, 2931, 1716, 1629, 1564, 1493, 1431, 1343, 1248, 1158, 1050, 961, 901, 7 77cm一1
NMR (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1.63-1 · 98 (4H, m) , 2.93-3.10 (2H, m) , 2.95 (3H, s) , 3.84( 2H, s) , 3.94-4.18 (2H, m) , 4.32—4.68 (3H, m) , 7.01-7.50 (9H， m) , 7.65 (1 H, brs) ,8.16( 1H, brs)
HR-MS:C28H27CI2N607Sとしての計算値 661.1039 測定値 661.1069
[a]D 20: -136.4° (C=0.04, MeOH)
実施例 29
3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジ二 ル)- 2 -（（1一（フエニルスルホニル）スピロ [ィンドリン- 3,4'-ピペリジン] - 10 -ィル )カルボニルァミノ）プ dパン酸メチル（29)
Figure imgf000087_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ - 3- (4- ( (2， 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミ ノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 51.5mgをァセトリ トリル 2 ml とジクロロメタン 3m こ溶解し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム 18mg 、 ク ロロギ酸 p -二トロフ: rニルエステル 28mgを加えて室温で 6.5時間攪拌した。 反応 混合物に 1- (フエニルスルホニル）スピロ [インドリン- 3,4'-ピぺリジン] 53mgと 卜 リエチルァミン 46 Iを加えて室温で 12時間攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせ て、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮 した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン/メタノール =50： 1) で精製し、 3- (4- ((2， 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピ リミジニル）-2- ((1- (フエニルスルホニル）スピロ [インドリン- 3, 4' -ピぺリジン] -10-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 83.9mg を得た （収率 87%) 。
LR-MS (m/z)： 738 (M+)
IR(KBr) :3291, 3069, 2949, 1715, 1657, 1561 , 1491 , 1433, 1363, 1308, 1244, 1169, 1048， 986, 926, 790, 757, 739cm—1
隱 (300MHz, CDC 13, δ ppm) :1.15-1.24 (2H, m), 1.52-1.67 (2H, m) , 2.71-2.84 (2H， m) ,
3.74 (3H， s) , 3.79 (2H， m) , 3.76-3.88 (2H, m) , 4.26-4.42 (2H, m) , 4.71-4.80 (1 H, m) , 6.
38-6.41 (1H, m) , 6.98-7.06 (2H, m) , 7, 20-7.60 (8H, m) ' 7.65 (1H, brs) , 7.77-7.83 (1H. m),9.04(1H, brs)
[a]D 20: -130.0° (G二 0.11, MeOH)
実施例 30
3 -（4- ((2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2- ( (1- (フエニルスルホニル）スピロ [インドリン- 3, 4' -ピぺリジン] -10-ィル )カルボニルァミノ）プロパン酸（30)
Figure imgf000088_0001
3 - (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（（1- (メチルスルホニル）スピロ [インドリン- 3， 4' -ピペリジン ]_10 -ィル） カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 76mgをメタノール 1mlに溶かし、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 0.5ml加えて室温で 30時間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルム/エーテルから再沈 殿させると、 62.5mgの 3 - (4- ((2, 6 -ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキ ソヒドロピリミジニル)- 2- ((1 -(フエニルスルホニル）スピロ [インドリン- 3,4' - ピぺリジン]- 10 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸が得られた （収率 86%) 。
LR-MS (m/z)： 723 (M+-H)
IR(KBr) :3409, 2937, 1717, 1629, 1563, 1492, 1432, 1361, 1307, 1253, 1167, 1092, 984, 927, 791, 758cm"1
NMR (300MHz, CD30D, δ ppm) :1.17-1.31 (2H, m) , 1 , 52-1.70 (2H， m) ' 2.71-2.90 (2H, m) , 3.70-3.90 (4H， m) , 4.24-4.52 (2H, m)， 4.63-4.82 (1 H, m)， 6.65-7.08 (2H, m) , 7.20-7.7 0(11H,m), 7.75-7.88 (2H, m) , 7.99 (1 H, brs)
0]D 20: -54.2° (G二 0.05, eOH)
実施例 31
3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ ) - 2 -ォキソヒドロピリミジ二 ル)- 2- ((4- (2-ォキソ - 3-ァザインドリニル）ピペリジル）カルボニルァミノ）プロ パン酸メチル（31) H
Y
0
(31)
Figure imgf000089_0001
アルゴン雰囲気下、 2 -アミノ- 3- (4 -（（2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルアミ ノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 156 mg のァセトリ 卜リル 10 ml およびジクロロメタン 10 ml 溶液に炭酸水素ナトリウム 52.4 mg、 クロ ロギ酸 P-ニトロフエニルエステル 92.2 mg を氷冷下、 加えて室温で 3時間攪拌 した。 反応混合物に 4-(2 -ケト- 1-ベンズイミダゾリニル）ピペリジン 176 mg と 卜リエチルァミン 0.35 ml のジクロロメタン溶液 12 ml を加えて室温でー晚攪 拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlを加え てクロ口ホルムで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム メタノール） で精製し、 メタノール /エーテル から再沈殿させると、 3 - (4- ((2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキ ソヒドロピリミジニル) -2 - ( (4- (2 -ォキソ- 3 -ァザィンドリニル）ピぺリジル）力ル ボニルァミノ）プロパン酸メチル 128 mg を得た （収率50%) 。
LR-MS (m/z)： 627 ( +)
IR(KBr) :3057, 2953, 2847, 1686, 1628, 1487, 1433, 1369, 1308, 1266, 1246, 1196, 1133, 1013, 897, 797, 736cm—1
隱 (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1.74-1.84 (2H， m) , 2.31—2.48 (2H， m)， 2.93-3.08 (2H， m) , 3.81 (3H, s), 4.11一 4.23 (3H, m)， 4.42-4.57 (1 H, m) , 4.61-4.74 (2H, m) , 7.03-7.12 (3H, m) , 7.25-7.30 (1 H, m) , 7.40-7.51 (3H. m)， 7.55—7.62 (1 H, m) , 8.03-8.05 (1 H， m)
[ ]20 D: - 144.6° (c=0.03, MeOH)
実施例 32
3 - (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ ) -2-ォキソヒドロピリミジ二 ル)- 2- ((4- (2-ォキソ -3-ァザィンドリニル）ピぺリジル）カルボニルァミノ）プロ ペン酸 (32)
(32)
Figure imgf000090_0001
3 - (4- ( (2， 6 -ジクロ口フエニル）力ルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジ二 ル）-2 -（(4 -（2-ォキソ -3-ァザインドリニル）ピペリジル）力ルポニルァミノ）プロ パン酸メチル 112.6 mg をメタノール 3.0 mlに溶かし、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 1mlを加えて室温で 5時間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸 1.2 ml および 水 8 ml を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をメタノール/エーテル から再沈殿させると、 103.4 mg の 3 -（4- ((2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァ ミノ）一 2 -ォキソヒドロピリミジニル）一 2 -（（4一（2 -ォキソ—3—ァザインドリニル）ピ ペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸が得られた。 （収率94%) 。
LR- S (m/z) :612(M+-H)
I R (KBr)： 3398, 2931 , 2862, 1691, 1659, 1487, 1430, 1367, 1303, 1245, 1193, 1011, 899, 792, 756cm"1
NMR (300MHz, GD30D， δ ppm)： 1 · 72-1.84 (2H, m)， 2.30-2.48 (2H, m) , 2.93-3.07 (2H, m) , 4.11-4.22 (3H, m) , 4.42-4.57 (1 H, m) , 4.65-4.76 (2H, m) , 7.00-7.12 (3H, m)， 7.24-7.3 0 (1 H, m) , 7, 40-7.51 (3H. m) , 7.55-7.62 (1 H, m) , 8.03—8.05 (1 H, m)
HR-MS:G27H24CI2N706としての計算値： 612.1165 測定値： 612.1146
[ひ]2。D:— 135. Γ (c=0.07, MeOH)
実施例 33
3- (4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）_2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2 - ( (4- (3-メチル- 2 -ォキソ- 3 -ァザィンドリニル）ピぺリジル）力ルポニルァ ミノ）プロパン酸メチル（33) (33)
Figure imgf000091_0001
アルゴン雰囲気下、 2-アミノ- 3-（4- ( (2, 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミ ノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 55mgをァセトリ トリル 2 m l とジクロロメタン 3m lに溶解し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム 18. 5mg 、 ク ロロギ酸 P-ニトロフエニルエステル 30. 2mgを加えて室温で 4時間攪拌した。 反応 混合物に 1 -メチル- 3- (4-ピぺリジル） -3-ヒドロベンズィミダゾ一ル- 2-ォン 39. 3m gとトリェチルァミン 49 Iを加えて室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し た後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を 合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン/メタノール二 30： 1 ) で精製し、 3_ (4- ( (2，6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒド 口ピリミジニル) - 2 -（(4 - (3-メチル -2 -ォキソ -3 -ァザインドリニル）ピペリジル） カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 65mg を得た （収率 68%) 。
LR-MS (m/z) ： 641 (M+)
I R (KBr)： 3423, 3071， 2952， 1 660， 1562, 1495， 1434, 1368, 1305， 1247, 1 197, 1 132, 1053， 986, 903， 791 , 753, 743, 700cm"1
NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm)： 1 . 72 - 1 . 84 (2H, m) , 2. 26-2· 48 (2H， m) , 2. 80-2· 97 (2H， m) ,
3. 31 (3H, s) , 3. 76 (3H， m) , 4. 06-4. 20 (2H, m) , 4. 31 -4. 49 (3H, m) , 4. 80-4. 88 (1 H, m) , 6.
40-6. 55 (1 H, m)， 6. 93-7. 20 (5H, m) , 7. 22—7. 40 (4H, m) , 7. 58 (1 H, brs) , 7. 81一 7. 88 (1 H. m) , 9. 56 (1 H, brs)
[ ] D20 : -139. 4° (G二 0. 1 1 , MeOH)
実施例 3 4
3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ ) - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2 - ( (4- (3 -メチル- 2 -ォキソ -3 -ァザィンドリニル）ピぺリジル）力ルポニルァ ミノ）プロパン酸（34)
(34)
Figure imgf000092_0001
3 - (4- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリミジ二 ル) -2- ( (4- (3 -メチル- 2 -ォキソ -3 -ァザィンドリニル）ピぺリジル）力ルポニルァ ミノ）プロパン酸メチル 59mgをメタノ一ル 2mlに溶かし、 1規定水酸化ナ卜リゥム 水溶液 0.5ml加えて室温で 4時間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルム/エーテルから再沈殿させると、 4 7.3mgの 3 -（4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォキソヒドロピリ ミジニル )-2- ((4- (3 -メチル- 2 -ォキソ -3 -ァザィンドリニル）ピぺリジル）力ルポ ニルァミノ）プロパン酸が得られた （収率 84%) 。
LR-MS (m/z) :627 ( +)
IR(KBr) :3406， 2937, 1655, 1563, 1494, 1434, 1397, 1367, 1306， 1247, 1196, 1163, 1132, 1052, 986， 900, 791, 753cm_1
NMR (300MHz, CD30D, 6 ppm)： 1.75-1 · 96 (2H, m) , 2.22-2.48 (2H, m) , 2, 83-3.05 (2H, m) , 3.40 (3H, s) , 4.03-4.22 (2H, m) , 4.32-4.58 (3H, m) , 4.70-4.84 (1 H, m) , 6.94-7.40 (9H, m), 7.65(1H, brs), 8.04(1H, brs)
HR-MS:G28H28GI2N706としての計算値 628.1478 測定値 628.1437
20.
ία] -118.3。 （C二 0.05, MeOH)
実施例 35
2 - ( (2, 4, 8 -トリァザ- 1 -ォキソ- 4 -フ ニルスピ口 [4.5] デク- 8-ィル）力ルボニ ルァミノ）- 3- (4— ( (2, 6 -ジクロロフヱニルカルボニルァミノ） -2—ォキソヒドロピ リミジニル）プロパン酸 (35) (35)
Figure imgf000093_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ- 3- (4 -（（2， 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミ ノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル （40mg, 0, 10½mol)を THF0. 5m こ溶解し、 2， 4， 8 -卜リアザ -1-ォキソ -4 -フエニルスピロ [4.5] デカン- 8-カル ボニルクロリ ド（61.0mg， 0.208mmol)とトリエチルァミン（29 I, 0,208隱 ol)を 加えて室温で 12時間撹拌した。 反応混合物に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 有機相を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をメタノール 4mlに溶解 し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5mlを加えて室温で 12時間撹拌した。 反応溶 液に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマト (酢酸ェチル メタノール = 15/1)で精製して、 2 -（(2, 4， 8-トリァザ- 1 -ォキソ -4 -フエニルスピ口 [4· 5] デク- 8 -ィル）力ルポニルァミノ）- 3- (4- ( (2, 6 -ジクロロフ ェニルカルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸 (30.4mg) を 得た （収率 54%)。
LR- S (m/z)： 628 (M++H)
IR(KBr) :3423, 2923, 1709, 1627, 1494, 1432, 1367, 1305, 1252cm"1
N R (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1.63-1.72 (m, 2H) , 2.45-2.64 (m, 2H) , 3.50-3.70 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H) , 4, 10—4,20 (m, 1H), 4.60-4.80 (m, 2H) , 4.70 ( s, 2H), 6.75-6.82 (m, 3H) , 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J二 7, 2 Hz, 1H ), 7.42-7.55 (rti, 4H) , 7.99 (d, J=7.2 Hz, 1H).
HR-MS:C28H27CI2N706としての計算値 628.1478 測定値 628.1440
[a]20 D: - 87.7。 (c=0.42, MeOH)
実施例 36 3 -（4— ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルボニルァミノ）—2—ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（（4- (メチルァミノ）- 4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン 酸メチル (36)
Figure imgf000094_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ -3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミ ノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル ' トリフルォロ酢酸塩 87.2 mg のァセトリ トリル 5 ml およぴジクロロメタン 5 ml 溶液に炭酸水素ナトリ ゥム 36.7 mg、 クロロギ酸 p-ニトロフエニルエステル 47.6 mg を氷冷下、 加え て室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に 4-ァセトアミ ド- 4-フエ二ルビペリジン 5 9.2 mg と トリエチルァミン 0.15 ml のジクロロメタン溶液 3.5 ml を加えて室 温で一晩攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 Omlを加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定 塩酸、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール =20:1) で精製し、 3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ） - 2_ォキソヒドロピリミジニル） -2- ( (4 -(メチルァミノ） - 4-フエ二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 36.6 mg を得た (収率 33%) 。
LR-MS (m/z)： 628 (M+)
IR(KBr) :3353, 3075, 2982, 2856, 1732, 1658, 1560， 1493, 1432, 1367, 1301, 1259, 1131, 985, 789cm一1
NMR (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1.85 - 1.96 (2H, tn) , 2.01 (3H, s) , 2.36-2.46 (2H, m) , 3.10- 3.21 (2H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.80-3.90 (2H, m) , 4.13(1H, dd, J二 13.2, 9.1), 4.62(1H, dd, J=13.2, 4.7) , 4.72 (1 H, dd, J二 9, 1,4.7), 7.15-7.23 (1 H, m)， 7, 28-7.58 (8H, m) , 7.94一 7.99 (1H.m), 8.19(1H, brs) [a]20 D:-111.2° (G二 0.03, MeOH)
実施例 37
3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( (4 -（メチルァミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン 酸 (37)
Figure imgf000095_0001
3 -（4 -（（2， 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -才キソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（（4 -(メチルァミノ）- 4 -フエニルピぺリジル）力ルボニルァミノ）プロパン 酸メチル 33.7 mg をメタノール 1.5 mlに溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0.35 mlを加えて室温で 5.5時間撹拌した。 反応溶液に 0.1規定塩酸 4 ml を加え て酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をメタノール /エーテルから再沈殿させ ると、 30.2 mg の 3_(4- ((2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）-2 -ォキソヒ ドロピリミジニル）-2- ((4- (メチルァミノ） - 4-フ: π二ルビペリジル）カルボニルァ ミノ）プロパン酸が得られた （収率 91%) 。
LR-MS(m/z) :613(M+-H)
IR( Br) :3372, 3075， 2935, 1722, 1657, 1560, 1493, 1431, 1367, 1303, 1261, 1195, 1132, 986, 901 , 790cm"1
NMR (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1.86-1.99 (2H, m) , 2, 01 (3H， s) , 2.36-2.45 (2H, m) , 3.09 - 3.23 (2H, m) ' 3.82—3.93 (2H, m) , 4.12 (1 H, dd, J=13.2, 9.5) , 4.66 (1 H， dd, J=13.2, 4.2)， 4.74 (1 H, dd, J=9.5, 4.2), 7.15-7.22 (1 H, m) , 7.27-7.58 (8H, m) , 7.93-7.98 (1 H, m) , 8.19(1H, brs)
実施例 38
3- (4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -才キソヒドロピリミジニ ル） -2 - ( (4- (2-メチルプロパノィルァミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァ ミノ）プロパン酸メチル（38)
Figure imgf000096_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ -3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミ ノ）-2 -ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 58.9 mg のァセトリ 卜リル 4 ml 溶液に炭酸水素ナトリウム 19, 3mg、 クロロギ酸 p-ニトロフエニルエステ ル 37.0 mg を氷冷下、 加えて室温で 2.5時間攪拌した。 反応混合物に 2 -メチル- N -（4-フエニル（4-ピペリジル））プロパナミド 52.8 mg とトリエチルァミン 0.11 m I のァセトリ トリル溶液 3 ml を加えて室温で 7時間攪袢した。 反応混合物を濃 縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlを加えてクロ口ホルムで抽出し た。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム：メタノール =30： 1) で精製し、 3 -（4- ((2, 6-ジクロロフエニル）力ルポ二 ルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニル）- 2_((4_(2 -メチルプロパノィルァミノ） - 4 -フエニルピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 83, 2 mg を得た （ 収率 82%) 。
LR-MS (m/z)： 656 (M+)
IR(KBr) :3319, 3013, 2968, 1741, 1657, 1564, 1532, 1494, 1433, 1368, 1306, 1242, 1210, 1132, 991, 928, 902, 755cm"1
NMR (300MHz, CDC 13, δ ppm) :1.07 (6H, d, J=6.9), 1.86-2.00 (2H, m) , 230 - 2.46 (3H, m)， 3.03-3.18 (2H, m) , 3, 74 (3H， s) ' 3.72-3.84 (2H, m) , 4.25-4.44 (2H, m) , 4.72-4.79 (1 H, m) , 5.83-5.90 (1 H, m) , 6.58 (1 H, brs) , 7.16-7.35 (8H, m) , 7.52 (1 H, brs) , 7.77—7.81 (1 H, m), 9.22(1H, brs)
[a]2V- 144.3° (c=0.20, MeOH) 実施例 39
3 -（4- ((2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒ ドロピリミジニ ル） -2-((4 -（2-メチルプロパノィルァミノ） - 4 -フ： π二ルビペリジル）カルボニルァ ミノ）プロパン酸 (39)
Figure imgf000097_0001
3- (4- ((2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（（4 -（2-メチルプロパノィルァミノ）- 4-フエ二ルビペリジル）カルボニルァ ミノ）プロパン酸メチル 78.5 mg をメタノール 2 mlに溶かし、 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 1 mlを加えて室温で一夜撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸 1 ml 、 水 4 mlを加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をメタノール/エーテルから再 沈殿させると、 71.6mg の 3- (4- ((2 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 - ォキソヒドロピリミジニル） -2- ( (4- (2 -メチルプロパノィルァミノ） -4-フエニル ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸が得られた （収率 93%)
LR-MS (m/z)： 641 (M+ - H)
IR( Br)： 3380 2968 2935 2869, 1721, 1657 1493, 1429, 1366, 1303, 1248, 1193, 113 1, 989, 901 cm一1
NMR (300MHz, CD30D, δ ppm) :1.09 (6H, d, J=6.9), 1.83-1 · 99 (2H, m) , 237 - 2· 51 (2H, m) , 2.59-2.68 (1 H, m) , , 3.05—3.20 (23H, m) , 3.82-3.94 (2H, m) , 4.06—4, 17(1H,m), 4.62—4· 78 (2H, m) , 7.17-7.22 (1 H, m) , 7, 28—7.59 (7H, m) , 7.97-8.05 (2H, m)
実施例 40
3 -（4- ((2, 6-ジクロロフエニル）カルボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（（ (4-フエニル- 1 -ベンジル- 4 -ピぺリジル）力ルボニルァミノ）プロパン酸 (40)
Figure imgf000098_0001
アルゴン雰囲気下、 2 -ァミノ -3 -（4- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミ ノ）- 2 -ォキソヒ ドロピリミジニル）プロパン酸メチル 58.7mg のァセトリ トリル 4 ml およびジクロロメタン 4ml 溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム 19.2mg 、 ク ロロギ酸 p-ニトロフエニルエステル 38.3mg を氷冷下、 加えて室温で 2, 5時間攪 拌した。 反応混合物に 1_ベンジル- 4-ァミノ- 4-フエニルピペリジン 90.7mgと ト リエチルァミン 0.11 ml のァセトニトリル溶液 6mlを加えて室温で一晚攪拌し た。 反応混合物を濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlを加えてク ロロホルムで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水 10mlで洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 3- (4 -（(2, 6 -ジクロ 口フエニル）カルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル） -2- ( ( (4 -フエニル - 1 -べンジル- 4-ピペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 90.7 mg を得た (収率 88%) 。
LR-MS (m/z)： 676 (M+)
IR(KBr) :3305， 3061, 3027, 2947, 2811, 2773, 1717, 1654, 1558， 1489, 1431, 1367, 1299, 1244, 1131, 996, 900, 795, 751 cm—1
N R (300MHz, CDC 13， δ ppm)： 2.04-2.43 (6H, m) , 2.73-2.81 (2H， m) , 3.55 (2H, s) , 3.74 ( 3H, s) , 4.21 (1 H， dd, J=13.3, 5.9) , 4.35 (1 H, dd, J=13.3, 5.9) , 4.44-4.52 (1 H, m) , 6.02 (1H, brs),7.20-7.54(16H,m)
実施例 41
3 - (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルボニルァミノ ) -2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（（（4 -フエ二ル- 1 -ベンジル- 4-ピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸（ 41)
Figure imgf000099_0001
3 - (4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2- ( (4 -(メチルァミノ） - 4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン 酸メチル 66.1 mg をメタノール 1.5 mlに溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1.5 mlを加えて室温で一晩撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸 1.5 mlおよび水 10 ml を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルム/エーテルか ら再沈殿させると、 28.7mg の 3- (4- ((2, 6-ジクロロフ：！:ニル）カルボニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル） - 2 -（（（4-フエニル- 1-ベンジル- 4-ピペリジル）力 ルポニルァミノ）プロパン酸が得られた （収率 44%) 。
LR-MS (m/z) :661 (M+-H)
I R (KBr)： 3391 , 2944, 2810, 1657, 1623, 1564, 1495, 1430, 1364, 1302， 1246, 1133, 794c m -1 賺 (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1 · 98-2.17 (2H, m)， 2.23-2.44 (2H, m) , 2.70-3.12 (4H, m) , 3.78-4.00 (3H, m) , 4.45-4.65 (2H, m) , 7.10-7.18(1H,m), 7.22-7.53 (13H, m), 7.90-7. 98(1H,m)
実施例 42
3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルボニルァミノ）フエ二ル- 2 -（（（（メ トキシカ ルポニル）シクロへキシル）ァミノ）力ルポニルァミノ）プロパン酸メチル (42)
Figure imgf000100_0001
アルゴン雰囲気下、 ジ- 1 -プチルジカーボネー卜 208mgと 4 -（N，N -ジメチルアミ ノ）ピリジン 137mgのァセトニトリル 1mlの溶液に 1 -アミノシクロへキサンカルボ ン酸メチル 170mgのァセトニトリル 2mlの溶液を加えて室温で 40分間撹拌した。 反応混合物に 2-ァミノ - 3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） -2-ォ キソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 261mgをァセトニトリル 10mlに溶かし て加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応混合物に 1規定 塩酸を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機相を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （酢酸ェチル -へキサン二 2： 1) で精製して 317mgの 3- (4- ((2,6- ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）フエニル _2 -（（（（メ トキシカルボニル）シク 口へキシル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸メチルを得た （収率 86%) 。 m. p.： 255°C
LR-MS (m/z) :550(M+)
IR( Br) :3435, 3307, 3125, 2938， 2858, 1772, 1747, 1712, 1664, 1604, 1538, 1520, 1432, 1322， 1270， 1255, 1196, 799, 779cm"1
NMR (300MHz, DMSO- d6, δ ppm)： 1 , 09-1 · 65 (8H, m) , 1.82 (2H, m) , 2.87 (1 H, dd, J=6.9, 13.7Hz), 2.96(1H, dd, J=5.5, 13.7Hz)， 3.51 (3H, s) , 3.63(3H, s) , 4.39(1H,m), 6.16(1H, d, J二 8.5Hz)， 6.49(1H, s) , 7.11 (1H, d, J=8.5Hz)， 7.45-7.62 (5H, m) , 10. 69 (1H, s)
実施例 43
3 -（4- ((2, 6 -ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）フエ二ル- 2- (( ((メ トキシカ ルポニル）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル (43)
Figure imgf000101_0001
アルゴン雰囲気下、 3- (4- ((2, 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）フエ二 ル- 2 -（（（（メ トキシカルボニル）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロ パン酸メチル 278mgをメタノール 10mlとテトラヒドロフラン 10mlに溶かし、 力リ ゥム t -ブトキシド 2mgを加えて室温で 16時間撹拌した。 反応溶液を濃縮した後、 残渣に 1規定塩酸を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機相を合わせて、 水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を酢酸 ェチルから結晶化すると、 177mgの 3_(4-（(2，6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァ ミノ）フエ二ル- 2- ((((メ トキシカルボニル）シクロへキシル）ァミノ）カルボニル ァミノ）プロパン酸メチルが得られた （収率 68%) 。
m. p.： 191°C
L -MS (m/z) :518(M+)
IR(KBr) :3414, 3333， 3273, 324, 3186, 3121,3073, 2947, 2938， 2857, 1738, 1676, 1653, 1608, 1550, 1510, 1433, 1414, 1367, 1332, 1279, 1238, 1219, 1195, 1170, 1140, 1062, 78 5 cm"1
NMR (300MHz, D S0-d6, δ ppm)： 1.05-1.70 (1 OH, m) , 3, 15-3.35 (2H, m) , 3.68 (3H, s) , 4.88(1H, dd, J=5.1, 11.7Hz), 7.10 (2H, d, J二 8.5Hz) , 7.45-7.58 (5H, m) , 8.68 (1H, bs), 10.65 (1H, s)
実施例 44
3- (4- ((2， 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）フエ二ル- 2_(( ((メ トキシカ ルポニル）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸 (44)
Figure imgf000102_0001
3- (4 -（（2, 6 -ジクロロフエニル）カルボニルァミノ）フエニル- 2- (( ((メ トキシカ ルボニル）シクロへキシル）ァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 70mgを メタノール 5mし テトラヒドロフラン 5mlに溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 0.5mlを加えて室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を濃縮した後、 残渣に 1規定塩 酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル -へキ サンから再結晶すると、 48mgの 3- (4- ((2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ )フェ二ル- 2 -（（（（メ トキシカルボニル）シクロへキシル）ァミノ）力ルポニルァミ ノ）プロパン酸が得られた （収率 70%) 。
m. p.： 250°C
LR-MS (m/z) :504 (M+)
iR(KBr) :3293, 3125, 3068, 2938, 2863, 1761 , 1710, 1670, 1604, 1537, 1520, 1434, 1415, 1368, 1322, 1304, 1270, 1195, 776cm"1
NMR (300MHz, DMSO- d6, δ ppm)： 1.05-1 , 65 (1 OH, m) , 3.18-3.32 (2H, m) , 4.72 (1 H, m) , 7· 10(2H, d, J二 8, 2Hz), 7.45-7.58(5H,m), 8.61 (1H, bs), 10.64(1H, s) , 13.12(1H, bs)
実施例 45
3- (4- ((2, 6—ジク口口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル）-2- ((メチルベンジルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル（45) 0 1
Figure imgf000103_0001
アルゴン雰囲気下、 2 -ァミノ -3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミ ノ） - 2 -才キソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 38. 5 mgを THF2m lに溶解し、 クロロ- N -メチル- N-ベンジルアミド 59. 0 mgとトリェチルァミン 1 25 m lを加えて 室温で 3日間撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル /メタノール = 20 ： 1 ) で精製し、 3 - (4- ( (2, 6-ジクロロ フェニル）力ルポニルァミノ） -2 -ォキソヒドロピリミジニル) -2- ( (メチルべンジ ルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 36. 2 mg を得た （収率 68%) 。 LR-MS (m/z) : 531 (M+)
瞧 (300MHz, CD30D, δ ppm)： 2. 85 (3H, s) , 3. 78 (3Η, s) , 4. 06-4. 19 (1 H, m) , 4. 38-4. 60 ( 2Η, m) , 4. 57-4. 66 (1 H, m) , 4. 72-4. 78 (1 H, m) , 7. 18-7. 28 (3H, m) , 7. 30-7. 38 (2H, m) , 7. 41 -7. 55 (4H, m) , 7. 88-7. 92 (1 H, m)
実施例 4 6
3 - (4- ( (2, 6 -ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ）—2—ォキソヒドロピリミジニ
Figure imgf000103_0002
ル） - 2 -（（メチルベンジルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸（46)
3 -（4 -（（2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニ ル) - 2 -（（メチルベンジルァミノ）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 59.6 mgを メタノール 1mlに溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0.3 mlを加えてー晚撹 拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせ て飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をク 口口ホルム/ェ一テルから再沈殿させて 35, 4 mgの 3 - (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル） カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニル）-2 -（（メチルベンジルァミノ） カルボニルァミノ）プロパン酸を得た （収率 61%) 。
LR-MS (m/z) :517( +)
IR(KBr) :3423, 1718, 1628, 1561, 1493, 1432, 1366, 1305, 1247, 790cm一1
瞧 (300MHz, CD30D, δ ppm)： 2.85 (3H, s) , 4.07-4.16(1H,m), 4.37-4.60 (2Η, m) , 4.63 -
4.70 (1 H, m) , 4.73-4.80 (1 H, m) , 7.15-7.25 (3H, m) , 7.27—7.38 (2H, m) , 7.40-7.54 (4H, m),7.90-7.94(1H,m)
実施例 47
3- (4- ( (2, 6 -ジクロ口フエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル） -2 - ( (4-シァノ _4 -フェニルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸メチル（ 47)
Figure imgf000104_0001
アルゴン雰囲気下、 2 -ァミノ -3- (4- ( (2， 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミ ノ） - 2-ォキソヒ ドロピリミジニル）プロパン酸メチル 69.3 mgをァセトリ トリル 0. 5 ml とジクロロメタン 1 ml に溶解し、 氷冷下、 炭酸水素ナ卜リゥム 27.2 mg、 クロロギ酸 p-ニトロフ Iニルエステル 43,5 mgを加えて室温で 1 時間攪拌した。 反応混合物に 4-フエ二ルビペリジン- 4 -カルボ二トリル 52.1 呵と トリェチルアミ ン 100 ml を加えて一晩攪拌した。 反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （酢酸ェチル /メタノール = 20 ： 1) で精製し、 3- (4- ((2,6-ジクロロフ ェニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニル) - 2- ((4 -シァノ -4-フエ 二ルビペリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 54, 5 mg を得た （収率 51 %) 。
LR-MS (m/z)： 596 (M+- H)
賺 (300MHz, CDG 13, δ ppm)： 1 · 90-2.16 (4H, tti)， 3.21-3.33 (2H, m) , 3.79 (3Η, m) , 4.08 - 4.18 (2Η, m) , 4.37-4.40 (2Η, m) , 4.73-4.81 (1 Η, m) , 6.58 (1 Η, brs) , 7.30-7.60 (9Η, m) , 7.73—7.78(1Η, m),8.40(1Η, brs)
実施例 48
3- (4- ((2, 6 -ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) -2- ( (4 -シァノ- 4 -フエニルピぺリジル）力ルボニルァミノ）プロパン酸（48)
Figure imgf000105_0001
アルゴン雰囲気下、 3- (4 -（（2, 6-ジク口口フエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキ ソヒドロピリミジニル） - 2_( (4 -シァノ -4 -フエニルピペリジル）カルボニルァミノ )プロパン酸メチル 46.5 mgをメタノール 1.0 mlに溶解し、 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 0.24 mlを加えて一晩撹拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルム/エーテルから再沈殿させて 35.5 mg の 3 - (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジニ ル) -2- ( (4 -シァノ -4 -フエニルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プ口パン酸を得た
(収率 78 %) 。
LR-MS (m/z) :581 (M+)
IR( Br) :3423, 2927, 1724, 1655, 1624, 1558, 1493, 1432, 1366, 1242cm"1 隱 (300MHz, CD30D, δ ppm)： 1.99-2.15 (4H, m) , 3.15-3.30 (2H， m) , 4.08-4.21 (3H， m) 4.61 -4.69 (1 H, m) , 4.72-4.78 (1 H. m) , 7.29-7.58 (9H, m) ' 7.98—8.02 (1 H, m)
実施例 49
3- (4- ((2， 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ） - 2 -ォキソヒドロピリミジ: ル） - 2 -（（2, 6 -ジメチルピぺリジル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル（49)
Figure imgf000106_0001
アルゴン雰囲気下、 2-ァミノ -3- (4- ( (2, 6-ジクロロフエニル）力ルポニルァミ ノ）一 2—ォキソヒドロピリミジニル）プロパン酸メチル 75.0 mg をァセトリ トリル 1.0 ml とジクロロメタン 2ml に溶解し、 氷冷下、 炭酸水素ナトリウム 29.5 mg 、 クロロギ酸 P-ニトロフ Xニルエステル 47.2 mgを加えて室温で 1時間攪拌し た。 反応混合物に cis - 2, 6-ジメチルビペリジン 34.2 mlとトリエチルァミン 68 m I を加えて一晚攪拌した。 反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機相を合わせて、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル /メタノール =20 :1) で精製し、 3 -（4- ((2, 6 -ジクロ口フエニル）カル ボニルァミノ） - 2-ォキソヒドロピリミジニル)- 2- ((2, 6-ジメチルピペリジル）力 ルポニルァミノ）プロパン酸メチル 47.4 mg を得た （収率 46 %) 。
LR-MS (m/z)： 523 (M+)
瞧 (300MHz, CDC 13, δ ppm) :1.19 (6H, d, J=6.8), 1.42-1 · 80 (6H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.09 -4.20 (2H, m) , 4.36-4.46 (2H, m) , 4.70-4, 77 (1 H, m) , 5.83-5.90 (1 H, m) , 7.37-7.50 (4H, m),7.68-7.75(1H, m),8.30(1H, m)
実施例 50
3 -（4 -（（2, 6 -ジクロ口フエニル）カルボニルァミノ）- 2-ォキソヒドロピリミジニ ル） - 2 -（（2， 6 -ジメチルピぺリジル）力ルポニルァミノ）プロパン酸（50)
Figure imgf000107_0001
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9 O I
066.0/T0df/X3d f 9 OAV の溶液を吸引除去した。
各化合物と VLA - 4 - IgGキメラ蛋白質 （100 u l) を室温で 20分間あらかじめ反 応させた後、 ゥエル内で GS-1ペプチドと 30°Cで 3時間反応させた。 その後、 非 結合 VLA - 4- IgGキメラ蛋白質を吸引除去し、 0.1%BSA含有 TBS緩衝液 （150mM Na Gし 25mM Tris-HCU 1mM MnGI2、 PH7.4) で 2回洗浄除去した。 結合 VLA- 4- IgG キメラ蛋白質に 1次抗体としてビォチン標識抗ヒト IgG抗体 （Vector) を加え、 さらに 2次抗体としてアビジン標識ヮサビペルォキシタ一ゼ （Sigma) を加えて 反応させた。 基質としてオルトフエ二レンジアミンを加えて発色させ、 490nmで 吸光度を測定した。 この吸光度から被検化合物による結合阻害活性を求めた。 表 1に代表的な化合物の阻害活性を示した。
表 1
Figure imgf000108_0001
産業上の利用分野
本発明の新規ウレァ誘導体は、 接着分子、 特に接着分子 VLA- 4を介する細胞接 着を阻害する活性を有する。 本発明のウレァ酸誘導体は、 接着分子を介する細胞 接着を阻害する効果に優れているので、 各種炎症性疾患の治療薬として有用であ る。

Claims

請求の範囲
式
Figure imgf000109_0001
I
[式中、 Iは 0~2の整数、 mは 〜 3の整数を表し、 及び R2は、 それぞれ独立 に水素又は炭素数 1〜6の直鎖アルキル基を表し、 R3及び R4は独立して、 水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 0〜2個のハロ ゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラ ゾ一ル基で置換されたフエニル基若しくはベンジル基 （但し、 Cが式 X I I I ：
Figure imgf000109_0002
ΧΠΙ
(式中、 X、 Yは、 独立して、 水素、 ハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 亍トラゾ一ル基を表し、 Gは存在してもしな くてもよく、 Gが存在する場合、 Gは窒素原子である）
で表される場合を除く） 、
または式 I I
Figure imgf000109_0003
II
(式中、 Dは炭素原子又は窒素原子を表し、 R5は水素、 炭素数 1〜6の直鎖アル キル基、 炭素数 3~8の分岐アルキル基、 炭素数 1〜6の直鎖 N-アルキルカルボ キサミ ド基、 炭素数 3~8の分岐 N-アルキルカルボキサミド基、 または 0〜2個 のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換されたフエニル基もしくは N-フ: ϋニルカルボキサミ ド基 を表し （ただし、 Cが上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表 される場合、 R5は炭素数 1 ~6の直鎖 N-アルキルカルボキサミ ド基、 炭素数 3〜8 の分岐 N-アルキルカルボキサミ ド基、 または 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換され た N-フヱニルカルボキサミ ド基を表す） 、 R6は水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキ ル基、 炭素数 3~8の分岐アルキル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 炭 素数 3〜8の分岐アルキルァシル基、 または 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ ト キシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換された フエニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 もしくはベンジル基を表す） （但し、 C が上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表される場合、 R6は 0〜 2個のメチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換された フエニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 もしくはベンジル基を表す）
で表され、
R2 t R3が一緒になって、 式 I I I
Figure imgf000110_0001
m
(式中、 R4は前記定義と同じ） を表してもよく、
R3と R4が一緒になって ( i ) 式 I V
E N—
R7
IV
(式中、 nは 0〜4の整数であり、 Eは炭素原子又は窒素原子を表し、 R7及び R8 は独立して、 水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル 基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルァシル基、 ピロリジンカルボ二ル基、 ピぺリジンカルボニル基、 0~2個のハロゲン、 メチ ル基、 メ 卜キシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で 置換されたフエニル基、 フ： rニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 ィ ンドール、 ベンズアミ ド基もしくは N -フ: Lニルカルボキサミ ド基 （但し、 Cが 上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表される場合、 R7及び R8 は、 独立して、 ピロリジンカルボニル基、 ピぺリジンカルボニル基、 0〜2個の メチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフエ二 ル基、 フエニルスルホニル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 インド一ル、 ベンズ アミ ド基もしくは N-フエ二ルカルポキサミド基） 、
または式 V
Figure imgf000111_0001
V
(式中、 R9は、 水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキ ル基、 又は 0~2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフヱニル基もしくはベンジル基 を表す） 、
( i i ) 式 V I
Figure imgf000111_0002
VI
(式中、 。は、 シァノ基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3~8の分岐 アルキル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルアミド基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル アミ ド基、 炭素数 5〜7のシクロアルキルアミ ド基、 炭素数 1 ~6の直鎖アルキル スルホニルァミン基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルスルホニルァミン基、 又は 0 〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミ ノ基、 テトラゾール基で置換されたべンズアミド基、 フエニルスルホニルァミン 基もしくはベンジルァミノ基を表す） （但し、 Cが上記式 X I I I (ただし、 式中 の各文字は上記と同義） で表される場合、 。は、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルス ルホニルァミン基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルスルホニルァミン基、 又は 0~2 個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾ一ル基で置換されたフ： πニルスルホニルァミン基を表す） 、
( i i i ) 式 V I I、
Figure imgf000112_0001
νπ
(式中、 R„は、 水素、 炭素数 〜 6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アル キル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルァシ ル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルスルホニル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルス ルホニル基、 又は 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 二卜 口基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール基で置換されたフエニルスルホニル基、 ベンジル基もしくはベンゾィル基を表す） （但し、 Cが上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表される場合を除く） 、
( i v) 式 V I I I
Figure imgf000112_0002
νπι
(式中、 Fは炭素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子又は窒素原子を表し、 Fが窒素原 子の場合、 窒素上の置換基は、 水素、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3 〜8の分岐アルキル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルァシル基、 炭素数 3~8の分 岐アルキルァシル基、 炭素数 1 ~6の直鎖アルキルスルホニル基、 炭素数 3~8の 分岐アルキルスルホニル基、 又は 0~2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テ卜ラゾール基で置換されたフエニル スルホニル基、 ベンジル基もしくはベンゾィル基を表す） （但し、 Cが上記式 X I I I (ただし、 式中の各文字は上記と同義） で表される場合を除く） 、 又は
(v) 式 IX
Figure imgf000113_0001
IX
(式中、 R,2は、 水素、 炭素数 1~6の直鎖アルキル基、 炭素数 3~8の分岐アル キル基、 炭素数 6〜10のアルキルシクロアルキル基、 又は 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テトラゾール 基で置換されたフエニル基若しくはベンジル基を表す） を表してもよく、
Aは式 XI又は式 XI Iで表され、
Figure imgf000113_0002
XI
Figure imgf000113_0003
XII
Bは、 存在してもしなくてもよく、 Bが存在する場合、 Bはアミ ド基又は炭素数 1 〜3のメチレン鎖を表し、
Cは上記式 IV、 VI、 VI I、 VI Iし IX、 または XI I I (ただし、 各式中の各文字は上 記と同義） ]
で表されるウレァ酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 式 I 中、 R3、 R4は、 独立して、 上記式 I I (但し、 R3、 R4が同時に式 I Iであ る場合を除く、 または、 Gが上記式 XI I Iで表される場合、 R5が水素、 炭素数 1~ 6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 0~2個のハロゲン、 メチ ル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 テ卜ラゾール基で 置換されたフエニル基であり、 R6が水素、 炭素数 1~6の直鎖アルキル基、 炭素 数 3〜8の分岐アルキル基、 炭素数 1~6の直鎖アルキルァシル基、 炭素数 3〜8 の分岐アルキルァシル基、 0〜2個のハロゲン、 メ トキシ基、 水酸基で置換され たフエニルスゾレホニル基、 ベンゾィル基、 もしくはベンジル基である場合を除く )、 R2と R3が一緒になって上記式 I Iし R3と R4が一緒になって （I) 上記式 IV ( 但し、 Gが上記式 XI I Iで表される場合、 R7、 および R8が、 独立して水素、 炭素 数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキル基、 炭素数 1〜6の直鎖 アルキルァシル基、 炭素数 3〜8の分岐アルキルァシル基、 0〜2個のハロゲン、 メ トキシ基、 水酸基で置換されたフヱニル基、 フヱニルスルホニル基、 ベンゾィ ル基、 ベンジル基、 インド一ル、 ベンズアミド基、 もしくは N-フエ二ルカルポ キサミ ド基である場合を除く） 、 （l i) 上記式 VI (但し、 Cが式 XIIIで表され る場合、 。がシァノ基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜8の分岐ァ ルキル基、 炭素数 〜 6の直鎖アルキルアミ ド基、 炭素数 3~8の分岐アルキルァ ミ ド基、 炭素数 5〜7のシクロアルキルアミド基、 0〜2個のハロゲン、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 ァミノ基で置換されたべンズアミ ド 基、 もしくはベンジルアミ ド基である場合を除く） 、 （Ιί ί) 式 VII (但し、 Gが 上記式 XI IIで表される場合を除く） 、 若しくは （Ιν) 上記式 IXであり、 上記定 義以外の定義は請求項 1 と同じである、 請求項 1記載のゥレア誘導体、 またはそ の薬理学的に許容される塩。
3. 請求項 1又は 2記載のゥレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する医薬。
4. 請求項 1又は 2記載のゥレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する接着分子阻害剤。
5. 前記接着分子がィンテグリンファミリ一である請求項 4記載の接着分子阻 害剤。
6. 前記ィンテグリンファミリ一が VLA- 4である請求項 5記載の接着分子阻害 剤。
7. 対象疾患が炎症性疾患である請求項 4ないし 6記載の接着分子阻害剤。
8 . 炎症性疾患がァレルギ一性疾患である請求項 7記載の接着分子阻害剤。
9 . 請求項 1又は 2記載のゥレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 有効量を患者に投与することを含む、 接着分子の阻害方法。
1 0 . 前記接着分子がインテグリンファミリ一である請求項 9記載の方法。
1 1 . 前記インテグリンファミリーが VLA- 4である請求項 1 0記載の方法。
1 2 . 対象疾患が炎症性疾患である請求項 9ないし 1 1記載の方法。
1 3 . 炎症性疾患がアレルギー性疾患である請求項 1 2記載の方法。
1 4 . 請求項 1又は 2記載のゥレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩 の、 医薬を製造するための使用。
1 5 . 請求項 1又は 2記載のゥレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩 の、 接着分子阻害剤を製造するための使用。
1 6 . 前記接着分子がインテグリンファミリ一である請求項 1 5記載の使用。
1 7 . 前記ィンテグリンファミリ一が VLA- 4である請求項 1 6記載の使用。
1 8 . 対象疾患が炎症性疾患である請求項 1 4ないし 1 7記載の使用。
1 9 . 炎症性疾患がアレルギー性疾患である請求項 1 8記載の使用。
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