WO2002016370A1 - Derives de 1h-imidazopyridine - Google Patents

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WO2002016370A1
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ethyl
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Hideo Kato
Jun Sakaguchi
Tomoyuki Izumi
Ken-Ichi Kato
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Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.
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    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Definitions

  • the present invention has a potent inhibitory effect on the production of tumor necrosis factor (TNF) or inleucine-leukin-11 (IL-11), and can prevent or prevent site-mediated diseases such as TNF or IL-11 in humans or animals.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IL-11 inleucine-leukin-11
  • It relates to a zopyridine derivative or a salt thereof.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-119271 discloses that 4-chloro-2-phenyl-2- [2- (4-piperidyl) ethyl] -1H-imidazo having a cytokine inhibitory action such as TNF or IL-11. [4, 5-c] quinoline derivatives and the like are disclosed.
  • An object of the present invention is to provide an even more superior compound than the above-mentioned 4-hydroxy-2-phenyl-11- [2- (4-piperidyl) ethyl] -1H-imidazo [4,5-c] quinoline derivative.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound which has excellent pharmacological activity and / or physicochemical properties and is useful as a medicine.
  • the present inventors have made intensive studies to solve such a problem, 1 H- imidazo [4 3 5- c] introducing a substituent into the 7-position of the quinoline ring, or 2 imidazolinone Choi Novi lysine ring Novel 1H having excellent inhibitory action on production of TNF, IL-11, etc., and / or having excellent physicochemical properties by introducing an appropriate combination of substituents at positions 4 and 4.
  • the inventors have found an imidazopyridine derivative and have completed the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent
  • R 2 is Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 represents a saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent
  • m represents an integer of 0 to 3
  • ring A has the following general formula (II)
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and have a hydrogen atom, a halogen atom, a substituent Alkyl group, an alkoxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an alkane sulfonyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent.
  • R 5 represents a group other than a hydrogen atom.
  • R 8 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, a CH 2 , CH, NH represents a group or a single bond
  • n represents an integer of 0 to 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and m represent the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof provided by the present invention is useful as a medicament for preventing and / or treating cytokine-mediated diseases. Therefore, from another aspect of the present invention, there is provided a medicament comprising, as an active ingredient, the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method is provided that includes the step of providing.
  • alkyl group of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, and an isopentyl group. , Neopentyl group, n-hexyl group and the like. .
  • the cycloalkyl group of the cycloalkyl group optionally having a substituent represented by R 1 examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like, and an aryl group which may have a substituent represented by R 1 Examples of the group include a phenyl group, a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, a 3-pyridazinyl group, a 4-pyridazinyl group, a 2-pyrimidinyl group, a 4-pyrimidinyl group, a 5-pyrimidinyl group, and a virazinyl.
  • R 1 examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohex
  • 4-yl group 1, 2, 3-triazole 5-yl group, 1, 2, 4-triazole 1-yl group, 1,2,4-triazole-3-yl group, 1,2,4-triazol-1-5-yl group, 1-tetrazolyl group, 5-tetrazolyl group , 1,2,5-thiadiazol-13-yl, 1-1naphthyl, 2-naphthyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl Group, 3-indolyl group and the like.
  • examples of the lower alkyl group represented by R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group.
  • examples of the lower alkyl group represented by R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group.
  • the saturated nitrogen-containing heterocyclic group of the optionally substituted saturated nitrogen-containing heterocyclic group represented by R 3 has a ring structure
  • Saturated nitrogen-containing heterocyclic group which has one or more nitrogen atoms as a hetero atom and may further have one or more oxygen atoms or sulfur atoms as a ring-forming hetero atom
  • the halogen atoms represented by R 4 , R 5 , R 6 and R 7 include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine.
  • an alkoxy group which may have a substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an 11-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group and the like.
  • alkane sulfonyl group which may have a substituent include methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, n-propanesulfonyl group, Isopropanesulfonyl group, n-butanesulfonyl group and the like.
  • the arylsulfonyl group of the arylsulfonyl group which may have a substituent includes, for example, benzenesulfonyl group. Group, pyridine-sulfonyl group, a pyrimidine sulfonyl group, a pyrazine sulfonyl group.
  • examples of the protecting group for the amino group represented by R 8 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-methoxycarbonyl group, and a 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group.
  • groups 2-chloro-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, 2-promo-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, 2,2-dibromo-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, benzene Carbamates such as ziroxycarbonyl and P-methoxybenzyloxycarbonyl
  • Protecting groups that form amides protecting groups that form amides such as formyl, acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, benzoyl, benzyl, and P-methoxypen Examples include a jyl group, a benzhydryl group, and a triphenylmethyl group.
  • Substitutable groups include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom of an iodine atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and sec.
  • -Alkyl groups such as butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, aryl groups such as trifluoromethyl group, phenyl group, naphthyl group and pyridyl group
  • Alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, cyclopropyl pyroxy group, cyclobutyloxy group, Cycloalkyloxy group such as cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, phenoxy group, pyridyloxy group, naphthyloxy group
  • Aryloxy group amino group, methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, is
  • It may have a substituent such as an enylmethylamino group, a diamino group, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, an n-butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group, a fluoroacetyl group,
  • N-propoxycarbonyl isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyl Xycarbonyl group, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, 2-chloro-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, 2-promo-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, 2,2-dibutamate 1,1-dimethylethoxycarbonyl Alkoxycarbonyl which may have a substituent such as a group Bonyl group, benzyloxycarbonyl group, P-methoxybenzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, n-propylpyrubamoyl group, isoprylpyruvamoyl group,
  • Alkylthio groups such as rubamoyl group, n-butylthio group rubamoyl group, isobutylthio group rubamoyl group, sec-butylthio group rubamoyl group, tert-butylthiocarbamoyl group, etc., alkylthio group amidino group, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group
  • Alkanesulfinyl groups such as alkylthio group such as thiol group, methanesulfinyl group, ethanesulfinyl group, n-propanesulfinyl group
  • Aralkyl groups such as naphthylmethyl group, pyridylmethyl group, furfuryl group, triphenylmethyl group, nitro group, cyano group, azide group, sulfamoyl group, oxo group, hydroxyimino group, methoxyimino group, ethoxyimino group, n- Proboximino group, Isopro Examples include an alkoxyimino group such as a poxiimino group, and an ethylenedioxy group.
  • an "aryl group” a “saturated nitrogen-containing heterocyclic group", an "arylsulfonyl group", an “aryloxy group”, an "amino group which may have a substituent", or
  • substitution / bonding site of the ring in the “aralkyl group” has been partially exemplified above. Unless the substitution / bonding site is particularly limited, the substitution / bonding site in the ring component may be any position as long as it is a substitutable element. It is used as a concept including groups that may be bonded.
  • the compound represented by the general formula (I), ((,), (I-a) or (I-b) of the present invention may be a salt, if necessary, preferably a pharmacologically acceptable salt. It can be converted or the resulting salt can be converted to the free base.
  • salt of the compound of the present invention include acid addition salts, for example, mineral salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, propionic acid and butyric acid , Isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, acrylic acid, oleic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, malonic acid, lactic acid, Glutaric acid, sebacic acid, dalconic acid, enanthic acid, caprylic acid, nonanoic acid, capric acid, lauric acid, noremitic acid, myristic acid, stearic acid, heptanodecanoic acid, pendecanoic acid, glycolic acid, sorbic acid, Mandelic acid, methaned
  • the compound having an asymmetric carbon may have an optical isomer
  • the present invention also includes these optically active substances, mixtures thereof, racemates, and salts thereof.
  • the compound represented by the general formula (I), ( ⁇ ⁇ ), (Ia) or (Ib) or a salt thereof according to the present invention can exist as an arbitrary crystal form depending on production conditions. Although it can exist as any hydrate or solvate, these crystal forms, hydrates or solvates and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • Preferred compounds of the present invention include, for example, the following compounds and salts thereof, but the scope of the present invention is not limited to these examples.
  • the new compound represented by the general formula (I), (III), (I-a) or (I-b) of the present invention A typical 1 H-imidazopyridine derivative can be produced, for example, by the following method, but the production method of the compound of the present invention is not limited to these methods. In the following production method, the compound represented by the general formula (I) will be specifically described, but the compound represented by the general formula (III), (Ia) or (Ib) It is self-evident that the manufacturing method of the present invention is included.
  • the compound represented by the general formula (I) is disclosed in JP-A-3-206078 or Tetrahedron, Vol. 51, p. 5813 (1995). It can be produced in the following manner according to the method used.
  • step 1 the compound of the general formula (IV) is reacted at 0 ° C to 200 ° C with a nitrating agent such as concentrated nitric acid or fuming nitric acid in the presence or absence of acetic acid or sulfuric acid.
  • a nitrating agent such as concentrated nitric acid or fuming nitric acid in the presence or absence of acetic acid or sulfuric acid.
  • step 2 the compound of the general formula (V) is converted to a suitable chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosgene, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • a suitable chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosgene, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • the compound of the general formula (VI) can be obtained by reacting at 0 ° C to 200 ° C in the presence or absence of a solvent such as toluene.
  • step 3 the amine of the general formula (VII) and the compound of the general formula (VI) are mixed in a solvent such as N, N-dimethylformamide or toluene in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide or toluene
  • a base such as triethylamine or potassium carbonate.
  • the compound of the general formula (VIII) can be obtained by reacting in the absence or presence of -1 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of the general formula (VIII) is reduced by an appropriate reduction method, for example, a catalytic reduction method using a metal catalyst such as platinum, Raney nickel, or palladium carbon, or a reduction method using nickel chloride and sodium borohydride.
  • a catalytic reduction method using a metal catalyst such as platinum, Raney nickel, or palladium carbon
  • a reduction method using nickel chloride and sodium borohydride can be obtained by reducing the nitro group by a reduction method using iron powder and hydrochloric acid.
  • the reduction reaction can be carried out in a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • step 5 the compound of the general formula (IX) is combined with the following general formula (X), (XI). Or (XII)
  • a base catalyst such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate or the like
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid or P-toluenesulfonic acid. 0 ° C to 200 ° C in the
  • Step 6 a compound of the general formula (IX) and a compound of the following general formula (XIII) R ⁇ HO (XIII)
  • R 3 is attached to a nitrogen atom which is not bonded to the adjacent (CH 2 ) m group of the saturated nitrogen-containing heterocyclic group,
  • R 3 in the general formula (I) is adjacent to the compound. It is possible to obtain a compound in which a nitrogen atom not bonded to the (CH 2 ) m group is a deprotected saturated nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the deprotection reaction can be performed by a deprotection reaction using an acid or a base, a hydrogenolysis reaction using a metal catalyst, or the like, depending on the type of the protecting group on the nitrogen atom.
  • the deprotection reaction using an acid or a base is carried out by reacting with an acid or a base in a solvent in the presence or absence of a cationic force banger such as anisol or thiol.
  • a cationic force banger such as anisol or thiol.
  • the solvent used include ethyl acetate, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, water
  • the acid used include hydrochloric acid, hydrogen chloride in ethyl acetate, hydrogen chloride in ethanol, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, P-toluenesulfonic acid, formic acid, and acetic acid.
  • the base include hydroxides, carbonates and bicarbonates of alkali metals such as sodium and potassium or alkali earth metal
  • Hydrogenolysis using a metal catalyst involves the use of metal catalysts such as platinum, palladium carbon, Raney nickel, and Pearlman's reagent to produce water, methanol, ethanol,
  • the reaction can be carried out in a solvent such as panol, acetic acid, or a mixed solvent thereof, in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid, at a hydrogen pressure from normal pressure to 20 O Pa, from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • R 3 is a saturated nitrogen-containing heterocyclic group having no protective group at a nitrogen atom which is not bonded to an adjacent (CH z ) m group.
  • R 3 is a saturated nitrogen-containing compound having a substituent at a nitrogen atom which is not bonded to an adjacent (CH 2 ) m group.
  • a compound which is a complex group can be obtained.
  • Examples of the reagent for introducing a substituent onto a nitrogen atom include alkyl halide, triphenylmethyl chloride, triphenylmethyl bromide, benzyl chloride, benzyl bromide, penzhydryl chloride, benzhydryl bromide, formalin / formalin mixture, Acetyl chloride, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, benzoyl chloride, benzoyl carbonate, ethyl chlorocarbonate, ditert-butyl dicarbonate, sodium cyanate, alkyl isocyanate, sodium thiocyanate, alkyl Isothiocyanate, 1H-birazol-1-carboxamidine, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, p-fluorobenzenesulfonyl chloride, urethane, alkyl urethane, thiourethane,
  • the reaction is N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, pyridine, nido benzene, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, water Or in the presence or absence of a solvent such as a mixed solvent thereof, or in the presence or absence of a base such as triethylamine, potassium carbonate or the like, at a temperature of from 0 ° C to 200 ° C.
  • a solvent such as a mixed solvent thereof
  • a base such as triethylamine, potassium carbonate or the like
  • a compound which is a saturated nitrogen-containing heterocyclic group having a carbonyl group or a benzyloxycarbonyl group as a substituent can be obtained.
  • reaction Can be carried out in the presence or absence of a solvent such as methylene chloride or toluene, in the presence or absence of a base such as triethylamine or potassium carbonate, at a temperature between 0 ° C and 200 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride or toluene
  • a base such as triethylamine or potassium carbonate
  • the 4-hydroxy-3-nitropyridine derivative represented by the general formula (V), which is an intermediate can be synthesized by a known method. It can also be synthesized.
  • R 9 and R 1Q are the same or different and represent a lower alkyl group, and ring A is as defined above. Indicates significance. )
  • the compound represented by the formula (XVII), wherein R 2 is a hydrogen atom can be synthesized by the production methods of (7) to (9). That is, in the step 7, the compound of the general formula (XIV) is combined with phosgene or triphosgene in the presence or absence of a base such as triethylamine or potassium carbonate in methylene chloride, 1,2-dichloroethane, N, N — By reacting in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent, the compound of the general formula (XV) can be obtained.
  • a base such as triethylamine or potassium carbonate in methylene chloride, 1,2-dichloroethane, N, N —
  • Step 8 the compound of the general formula (XV) is mixed with nitromethane in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, toluene or the like in sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, hydrogenated
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, toluene or the like in sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, hydrogenated
  • the compound of the general formula (XVI) can be obtained by reacting in the presence of a base such as sodium at a temperature between 0 and the reflux temperature of the solvent.
  • W represents a lower alkyl group or a pendyl group.
  • the compound represented by the general formula (XXII) wherein R 2 is a lower alkyl group can be produced, for example, by various methods from Step 10 to Step 18.
  • the compound represented by the general formula (XVIII) is acylated in step 10 to give the compound of the general formula (XIX), and then, in step 11, ester hydrolysis is performed.
  • the compound of the general formula (XX) can be obtained by acylating the compound of the formula (XIV) in step 12.
  • General formula (XX) obtained The compound of the general formula (XXI) can be obtained by reacting the compound of the general formula (XVI) with the nitromethane in the step 13 or by acylating the compound of the general formula (XVI) in the step 14 .
  • Another method of synthesizing the compound of the general formula (XXII) is as follows: in the step 15, the compound of the general formula (XX) is converted into the compound of the general formula (XXIII). Then, the compound of the general formula (XXI) or the general formula (XXIV) is converted to a compound of the general formula (XXIV).
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ ), wherein R 2 is a lower alkyl group among the compounds represented by the general formula (V) can be obtained.
  • acylation reaction in step 10, 12, or 14 is performed by the following general formula (XXVI) or
  • a compound represented by the formula (1) in the presence or absence of a base such as triethylamine or potassium carbonate, in a solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, xylene, and toluene can be carried out at 0 ° C. to 200 ° C. in the presence or absence of a base such as triethylamine or potassium carbonate, in a solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, xylene, and toluene Can be carried out at 0 ° C. to 200 ° C. in the presence or absence of
  • the ester hydrolysis reaction in step 11 is carried out using water, methanol, ethanol, etc. using hydroxides, carbonates or bicarbonates of alkali metals such as sodium and potassium or alkaline earth metals such as magnesium and calcium. , N-propanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound represented by the above general formula (II) is prepared by reacting the compound represented by the above general formula (II) in the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine or the like, in the presence of thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl ethyl chloroformate, or chloride.
  • a carboxylic acid activator such as dani pivaloyl, 1,1, —carbodiimidazole, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, propylphosphonic anhydride
  • step 8 is followed. It can be carried out by reacting with methane according to the standard.
  • the reaction in step 15 can be performed by refluxing with acetic anhydride in the presence or absence of a solvent such as chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, and xylene.
  • a solvent such as chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, and xylene.
  • reaction with nitromethane in step 16 can be performed according to the method in step 8.
  • the ring closure reaction in step 1 is carried out in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride or the like, in the presence of N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran,
  • a base such as 4-dimethylaminopyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride or the like
  • the reaction can be carried out in a solvent such as acetonitrile at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the ring closure reaction in step 18 includes thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl chloroformate, bivaloyl chloride, 1,1'-carbonyldiimidazole, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, propylphosphonic anhydride, etc. Reacts with solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile, xylene, and toluene between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent using the carboxylic acid activator of It can be done by doing.
  • solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile, xylene, and toluene between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent using the carboxylic acid activator of It can be done by doing.
  • the compounds represented by the general formulas (XIV) and (XVIII) as starting materials or intermediates are known commercially available compounds.
  • Some of the compounds represented by the general formulas (V), (VI), (VII), (XV) and (XXIII) are known compounds. These compounds are described, for example, in JP-A-63-99069, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, p. 1779 (1997), Journal of Medicinal Chemistry, Medicinal Chemistry. — (European Journal of Medicinal Chemistry), 29, 925 (1994), Journal of Heterocyclic Chemistry, 36, 563 (1999), etc. And can be produced according to the methods described in these documents. For some novel compounds, their production methods are described as reference examples.
  • compositions containing as an active ingredient are usually oral preparations such as capsules, tablets, fine granules, granules, powders, syrups, dry syrups, or injections, suppositories, eye drops, eye ointments, It is administered as parenteral preparations such as ear drops, nasal drops, dermatological agents, and inhalants.
  • oral preparations such as capsules, tablets, fine granules, granules, powders, syrups, dry syrups, or injections, suppositories, eye drops, eye ointments, It is administered as parenteral preparations such as ear drops, nasal drops, dermatological agents, and inhalants.
  • oral preparations such as capsules, tablets, fine granules, granules, powders, syrups, dry syrups, or injections, suppositories, eye drops, eye ointments, It is administered as parenteral preparations such as ear drops, nasal drops, dermatological agents, and in
  • excipients lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.
  • disintegrants potassium propyloxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • binders hydroxy Propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • lubricants magnesium stearate, talc, etc.
  • coating agents hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.
  • bases polyethylene glycol, hard fluid
  • the ingredients for pharmaceutical preparations such as at or the like are aqueous or solubilizers or dissolution aids that can constitute a dissolvable dosage form when used (water for injection, physiological saline, Propylene glycol, etc.), pH regulator (inorganic Or organic acids or bases), tonicity agents (sodium chloride, glucose, g
  • the medicament of the present invention can be used for prevention and / or treatment of cytokine-mediated diseases.
  • the type of cytokine is not particularly limited, and examples include cytokines such as TNF and IL-1.
  • diseases mediated by cytokines such as TNF or IL-11 include chronic inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.), allergic rhinitis, atopic dermatitis, contact skin Inflammation, asthma, sepsis, septic shock, various autoimmune diseases [autoimmune blood diseases (eg, hemolytic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenia, etc.), autoimmune bowel diseases (eg, Ulcerative colitis, Crohn's disease, etc., autoimmune keratitis (eg, dry keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, etc.), endocrine ocular disorders, Graves' disease, sarcoidosis, multiple s
  • the medicament of the present invention can be administered to mammals including humans.
  • the medicament of the present invention depends on the patient's condition. Omg can be administered once or several times a day. However, it is desirable to appropriately increase or decrease the dose according to the purpose of treatment or prevention, the site and type of the disease, the age and symptoms of the patient, and the like.
  • the reaction mixture was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated. The residue was added with ethyl acetate and a 10% aqueous ammonium chloride solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed sequentially with water and ethyl acetate. Yielded dark gray crystals. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol gave colorless crystals having a melting point of 172.5 to 174 ° C.
  • the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then dehydrated.
  • the solvent of the extract was distilled off to obtain 0.92 g of a brown liquid.
  • the obtained liquid was purified by alumina column chromatography using ethyl ethyl acetate-n-heptane (1: 1) as an eluting solvent, and washed with getyl ether to obtain 0.40 g of light brown crystals.
  • Recrystallization from ethyl acetate gave colorless crystals having a melting point of 171-172 ° C. Elemental analysis C 27 H 32 N 4 0 2 S.
  • Example -R 1 Physical properties (recrystallization solvent) [Salt] Pale greenish gray crystal (2-PrOH) [2 trifluoroacetate] mp, 103-105 ° C
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • test compound was dissolved in sterile ultrapure water, dimethyl sulfoxide, or 0.1 M hydrochloric acid to the maximum possible concentration of 20 / M, and serially diluted with physiological saline before use. Of Gobutsu it was tested in a concentration range of 1 0- lfl M ⁇ 1 0- 5 M .
  • PBMC 180-1 in the previously prepared medium was added to a 96-well (flat bottom) Micro Test III TM tissue culture plate (manufactured by Becton Dickinson) cell culture plate previously added with 10-1 of the test compound. Thirty minutes later, 10 ⁇ l of 20 ⁇ g / ml lipopolysaccharide (LPS) was further added, the plate was covered with a plastic lid, and incubated at 37 ° C. for 16 hours in a 5% carbon dioxide atmosphere. 4. Amount of human TNF— ⁇ human TL-19
  • the enzymimnoassay method by the sandwich method was constructed and human TNF-human IL-1? In the culture supernatant was quantified.
  • a diluted anti-cytokine antibody capture antibody or primary antibody
  • the culture supernatant was appropriately diluted and placed in the wells for incubation.
  • a detection antibody or a secondary antibody
  • an HRP horseradish peroxidase
  • a tertiary antibody for the detection antibody
  • a tetramethyl pendidine solution (manufactured by DAK0) was added to each gel to start a color reaction. After terminating the color reaction with 0.5 M sulfuric acid, the absorbance of each well at 45 Onm was measured using an M-Vmax TM microplate reader (Molecular Devices). The concentration of cytokine was determined using a quantification software Softmax TM (Molecular Devices) by comparing with a calibration curve using recombinant cytokine as a standard.
  • each test compound was calculated by dividing the amount of cytokine induced by treatment with LPS and the test compound by the amount of cytokine induced by treatment with LPS alone. Expressed as a percentage (%).
  • the compound of the present invention exhibits excellent TNF and IL-11 production inhibitory activity, and is extremely useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating diseases caused by these cytokines.

Description

1 H—イミダゾピリジン誘導体
技術分野
本発明は強力な腫瘍壊死因子 （TNF) やイン夕一ロイキン一 1 (IL一 1) の産生阻害作用を有し、 ヒト又は動物における TNF又は IL一 1等サイ トカイ ン介在性疾患の予防又は治療のための医薬として有用である新規な 1 H—イミダ 明
ゾピリジン誘導体又はその塩に関するものである。
田 背景技術
本発明化合物に類似する化合物として、 いくつかの 1 H—ィミダゾキノリン骨 格を有する化合物が存在する。 例えば、 ジャーナル 'ォプ 'メディシナル ·ケミ ストリ一 （Journal of Medicinal Chemistry) ， 11卷， 87頁 （ 1968年） に 1一 （2—ピベリジノエチル） 一 1H—イミダゾ [4, 5-c] キノリンが、 特開昭 60 - 123488号公報に抗ウィルス作用を有する化合物として 1—ィ ソプチル— 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— c ]キノリン— 4—アミン（一般名： imiquimod, イミキモド）が、ハンガリ一国公開特許第 34479号（特許第 190109号） に鎮痛 ·抗痙攣作用等を有する化合物として 1一 （2—ジェチルアミノエチル） —1H—イミダゾ [4, 5-c]キノリンが開示されており、 更に、 特開 200 0 - 119271号公報には、 TNF又は I L一 1等のサイトカイン阻害作用を 有する 4一クロロー 2—フエ二ルー 1一 [2 - (4—ピペリジル） ェチル] ― 1 H—イミダゾ [4, 5-c] キノリン誘導体等が開示されている。
発明の開示
本発明の課題は、 上述の 4一クロ口— 2—フエニル— 1一 [2— (4—ピペリ ジル） ェチル] — 1H—イミダゾ [4， 5-c] キノリン誘導体よりも、 更に優 れた薬理活性又は/及び物理化学的性状を有し、 医薬として有用である新規な化 合物を提供することにある。
本発明者らは、 この様な課題を解決すべく鋭意研究した結果、 1 H—イミダゾ [ 4 3 5— c ] キノリン環の 7位への置換基導入、 あるいは、 イミダゾチェノビ リジン環の 2位と 4位への適当な組み合せの置換基の導入等により、 優れた T N Fや I L一 1等の産生阻害作用を有し、 及び/又は優れた物理化学的性状を有す る新規な 1 H—イミダゾピリジン誘導体を見出し、 本発明を完成させた。
即ち、 本発明は次の一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子，置換基を有してもよいアルキル基， 置換基を有してもよ ぃシクロアルキル基又は置換基を有してもよいァリール基を表し、 R2は水素原子 又は低級アルキル基を表し、 R3は置換基を有してもよい飽和含窒素複素璟基を表 し、 mは 0〜3の整数を表し、 A環は次の一般式 （II)
(II)
Figure imgf000004_0002
で示される環を表し、 Xは硫黄原子又は C H = C Hで示される基を表し、 R4, R5, R6及び R7は同一もしくは異なって水素原子, ハロゲン原子， 置換基を有し てもよいアルキル基， 置換基を有してもよいアルコキシ基， 置換基を有してもよ ぃァミノ基， 置換基を有してもよいアルカンスルホニル基又は置換基を有しても よいァリ一ルスルホニル基を表す。 ただし、 Xが C H = C Hで示される基を表す 場合、 は水素原子を表し、 R 5は水素原子以外の基を表す。 )
で示される新規な 1 H—イミダゾピリジン誘導体又はその塩に関するものである, 本発明の第二の態様によれば、 次の一般式 （III)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1, R2, m及び A璟は前述と同意義を表し、 ： R8は水素原子又はアミノ 基の保護基を表し、 Yは酸素原子， 硫黄原子， 窒素原子， CH2, CH, NHで 示される基又は単結合を表し、 nは 0〜2の整数を表す。 ）
で示される新規な 1 H—イミダゾピリジン誘導体又はその塩が提供される。 本発明の第三の態様によれば、 次の一般式 （I一 a)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R 2 5 R3, R4, R5,X及び mは前述と同意義を表す。 ）
で示される新規な 1 H—ィミダゾピリジン誘導体又はその塩が提供される, 本発明の第四の態様によれば、 次の一般式 （I— b)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1, R2, R3, R6, R7及び mは前述と同意義を表す。 ）
で示される新規な 1 H—イミダゾピリジン誘導体又はその塩が提供される。 更に，本発明の好ましい対象としては、前記一般式（1)、 （III)又は（I— a) で示される 1 H—イミダゾピリジン誘導体のうち、 例えば、 Xで示される基が、 硫黄原子又は CH = CHで示される基である化合物、 又はその塩が挙げられ、 前 記一般式 （I)、 （I一 a) 又は （I— b) で示される 1H—イミダゾピリジン 誘導体のうち R3が次の一般式 （III— a)
( III - a )
Figure imgf000006_0002
(式中、 R8、 Y及び nは前述と同意義を表す。 ）
で示される基である化合物、 又はその塩が挙げられる。
本発明により提供される前記一般式 （I ) で示される化合物又は薬理学的に許 容し得るその塩は、 サイトカイン介在性疾患の予防及び/又は治療用の医薬とし て有用である。 従って、 本発明の別の観点からは、 前記一般式 （I ) で示される 化合物又は薬理学的に許容し得るその塩を有効成分として含む医薬が提供される さらに本発明により、 上記医薬の製造のための前記一般式 （I) で示される化 合物又は薬理学的に許容し得るその塩の使用、 及びサイトカイン介在性疾患の予 防及び/又は治療方法であって、 前記一般式 （I ) で示される化合物又は薬理学 的に許容し得るその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投 与する工程を含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の前記一般式 （ I ) , (ΙΠ) ， （I一 a ) 又は （I— b ) で示さ れる化合物について具体的に説明する。前記一般式（ I )で示される化合物には、 前記一般式 （III) ， ( 1ー& ) 又は （1—13 )で示される化合物が包含されるこ とは自明である。
前記一般式 （I ) , ( III) , ( I一 a ) 又は （I— b ) において、 ： R1, R4, R5, R6及び R7で示される置換基を有してもよいアルキル基のアルキル基として は、例えば、 メチル基，ェチル基， n-プロビル基， イソプロビル基， n-プチル基， イソブチル基， sec-プチル基， tert-プチル基， n-ペンチル基， イソペンチル基， ネオペンチル基， n-へキシル基等が挙げられる。 .
if記一般式 （I ) , ( III) ， （I— a) 又は （1:ー13 ) にぉぃて、. R1で示さ れる置換基を有してもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、 例え ば、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロへキシル基， シクロへプチル基等が挙げられ、 R1で示される置換基を有してもよいァリール基 のァリ一ル基としては、例えば、フェニル基， 2—ピリジル基， 3―ピリジル基， 4—ピリジル基， 3—ピリダジニル基， 4—ピリダジニル基， 2—ピリミジニル 基， 4一ピリミジニル基， 5—ピリミジニル基， ビラジニル基， 2—フリル基，
3—フリル基， 2—チェニル基， 3—チェニル基， 1一ピロリル基， 2—ピロリ ル基， 3—ピロリル基， 1一イミダゾリル基， 2—イミダゾリル基， 4—イミダ ゾリル基， 1一ピラゾリル基， 3—ビラゾリル基， 4—ビラゾリル基， 2—ォキ サゾリル基， 4—ォキサゾリル基， 3—イソォキサゾリル基， 4一イソォキサゾ リル基， 5—イソォキサゾリル基， 2—チアゾリル基， 4—チアゾリル基， ' 5— チアゾリル基， 3—イソチアゾリル基， 4—イソチアゾリル基， 5—イソチアゾ リル基， 1， 2 , 3—トリァゾ一ルー 1—ィル基， 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル—
4—ィル基， 1， 2 , 3—トリァゾールー 5—ィル基， 1 , 2 , 4—トリァゾー ル— 1—ィル基， 1， 2 , 4—トリァゾ一ル— 3—ィル基， 1 , 2 , 4—トリア ゾ一ル一 5—ィル基， 1—テトラゾリル基， 5—テトラゾリル基， 1 , 2 , 5— チアジアゾ一ル一 3—ィル基， 1一ナフチル基， 2—ナフチル基， 2—キノリル 基， 3—キノリル基， 4一キノリル基， 1—インドリル基， 2—インドリル基， 3—インドリル基等が挙げられる。
前記一般式 （I ) , (ΠΙ) ， （I— a) 又は （I—b ) において、 R2で示さ れる低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基， ェチル基， n-プロピル基， ィ ソプロピル基， n-プチル基， イソプチル基， sec -プチル基， tert-ブチル基等が挙 げられる。
前記一般式 （I ) , ( I— a ) 又は （I— b ) において、 R3で示される置換基 を有してもよい飽和含窒素複素環基の飽和含窒素複素環基は、 環構成へテロ原子 として 1個又は 2個以上の窒素原子を有し、 更に環構成へテロ原子と て 1個又 は 2個以上の酸素原子又は硫黄原子を有してもよい飽和含窒素複素環基を表し、 例えば、 1—アジリジニル基， 2—アジリジニル基， 1—ァゼチジニル基， 2 - ァゼチジニル基， 3—ァゼチジニル基， 1一ピロリジニル基， 2—ピロリジニル 基， 3—ピロリジニル基， 1一ビラゾリジニル基, ビラゾリジニル基， 1—イミ ダゾリジニル基， ィミダゾリジニル基， ピペリジノ基， 2—ピペリジル基， 3— ピペリジル基， 4—ピペリジル基， 1—ピペラジニル基， 2—ピペラジニル基， へキサヒドロ一 1 , 2—ジァジン一 3—ィル基， へキサヒドロ一 1， 3—ジアジ ン一 2—ィル基， へキサヒドロ一 1 H—ァゼビン一 1ーィル基， へキサヒドロ一 1 H—ァゼピン一 2—ィル基， へキサヒドロ一： 1 H—ァゼビン一 3—ィル基， へ キサヒドロ一 1 H—ァゼピン一 4ーィル基， へキサヒドロ一 1 H—1 , 4—ジァ ゼピン一 1ーィル基， へキサヒドロー 1 H— 1 , 4—ジァゼピン— 2—ィル基， へキサヒドロ— 1 H—1， 4—ジァゼピン一 5—ィル基， へキサヒドロー 1 H— 1 , 4—ジァゼピン一 6—ィル基， 2—モルホリニル基， 3—モルホリニル基， モルホリノ基， 2—チオモルホリニル基， 3—チオモルホリニル基， 4—チォモ ルホリニル基， 3—ォキサゾリジニル基， 3—イソォキサゾリジニル基， 3—チ ァゾリジニル基， 3—イソチアゾリジニル基， テトラヒドロー 1 , 2 , 4—ォキ サジァゾ一ルー 3—ィル基， テトラヒドロ一 1， 2 , 5—ォキサジァゾ一ルー 3 ーィル基， 1 , 2 , 3—トリァゾリジン一 4—ィル基， 1 , 2 , 4—トリアゾリ ジン— 3—ィル基， テトラヒドロ— 1， 2 , 4—チアジアゾ一ル— 3—ィル基， 1 , 2 , 5—チアジアゾリン— 3—ィル基， デカヒドロキノリン一 1ーィル基， デカヒドロキノリル基， デカヒドロイソキノリン一 1—ィル基， デカヒドロイソ キノリル基， 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 3—ィル基， 9—ァザ ビシクロ [ 3 . 3 . 1 ]ノナン一 3—ィル基等が挙げられ、好ましい基としては、 例えば、 3—ピペリジル基， 4—ピペリジル基， 1ーピペラジニル基， 2—ビぺ ラジニル基， 3—ピロリジニル基， 2—ァゼチジニル基， 3—ァゼチジニル基， 2一モルホリニル基， 2—チオモルホリニル基等が挙げられる。
前記一般式 （I ) , ( III) , ( I— a ) 又は （I— b ) において、 R4, R5， R6及び R7で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子，塩素原子，臭素原子， ヨウ素原子が挙げられ、 置換基を有してもよいアルコキシ基のアルコキシ基とし ては、 例えば、 メトキシ基， エトキシ基， 11-プロポキシ基， イソプロポキシ基， n-ブトキシ基，ィソブトキシ基， sec-ブトキシ基， tert-ブトキシ基等が挙げられ、 置換基を有してもよいアルカンスルホニル基のアル力ンスルホニル基としては、 例えば、 メタンスルホニル基， エタンスルホニル基， n-プロパンスルホニル基， イソプロパンスルホニル基， n-ブタンスルホニル基等が挙げられ、 置換基を有し てもよぃァリールスルホニル基のァリールスルホニル基としては、 例えば、 ベン ゼンスルホニル基， ピリジンスルホニル基， ピリミジンスルホニル基， ピラジン スルホニル基等が挙げられる。
前記一般式 （III) 又は （III一 a ) において、 R8で示されるァミノ基の保護基 としては、 例えば、メ トキシカルボニル基， エトキシカルボニル基， tert-プトキ シカルボニル基， 2—トリメチルシリルエトキシカルボニル基， 2—クロロー 1 , 1—ジメチルエトキシカルボニル基， 2—プロモー 1 , 1ージメチルエトキシカ ルポ二ル基， 2， 2—ジブロモ— 1 , 1ージメチルエトキシカルボニル基， ベン ジルォキシカルボニル基， P-メトキシベンジルォキシカルボニル基等のカルバメ
—トを形成する保護基、 ホルミル基， ァセチル基， クロロアセチル基， トリクロ ロアセチル基， トリフルォロアセチル基， フエニルァセチル基， ベンゾィル基等 のアミ ドを形成する保護基、 ベンジル基， P-メトキシペンジル基， ベンズヒドリ ル基， トリフエニルメチル基等が挙げられる。
本発明の前記一般式 （ I )， （III) , ( I— a ) 又は （I— b ) において、 あ る官能基につき 「置換基を有してもよい」 という場合には、 これらの基に置換可 能な基であればいかなるものでもよく、 置換基の個数、 種類及び置換位置は特に 限定されず、 2個以上の置換基が存在する場合には、 それらは互いに同一でも異 なっていてもよい。 置換可能な基としては、 例えば、 フッ素原子， 塩素原子， 臭 素原子， ヨウ素原子のハロゲン原子、 水酸基、 メチル基， ェチル基， n-プロピル 基，ィソプロピル基， n-プチル基，ィソブチル基， sec-プチル基， tert-プチル基， n-ペンチル基，ィソペンチル基，ネオペンチル基， n-へキシル基等のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 フエニル基， ナフチル基， ピリジル基等のァリ一ル基、 メトキシ基， エトキシ基， n-プロポキシ基， イソプロポキシ基， n-ブトキシ基， イソブトキシ基， sec-ブトキシ基， tert-ブトキシ基等のアルコキシ基、 シクロプ 口ピルォキシ基， シクロブチルォキシ基， シクロペンチルォキシ基， シクロへキ シルォキシ基等のシクロアルキルォキシ基、 フエノキシ基， ピリジルォキシ基， ナフチルォキシ基等のァリールォキシ基、 アミノ基， メチルァミノ基， ェチルァ ミノ基， n-プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，シクロプロピルアミノ基， シクロブチルァミノ基， シクロペンチルァミノ基， シクロへキシルァミノ基， ジ メチルァミノ基， ジェチルァミノ基， ァニリノ基， ピリジルァミノ基， ベンジル アミノ基， ジベンジルァミノ基， ァセチルァミノ基， トリフルォロアセチルアミ ノ基， tert-ブトキシカルボニルァミノ基， ベンジルォキシカルボニルァミノ基， ベンズヒドリルアミノ基， トリフエニルメチルァミノ基等の置換基を有してもよ ぃァミノ基、 ホルミル基， ァセチル基， プロピオニル基， n-プチリル基， イソブ チリル基， バレリル基， イソバレリル基， ビバロイル基， フルォロアセチル基， ジフルォロアセチル基， トリフルォロアセチル基， クロロアセチル基， ジクロロ ァセチル基， トリクロロアセチル基， フエニルァセチル基， ベンゾィル基等の置 換基を有してもよいァシル基、 メトキシカルボニル基， エトキシカルボニル基， n-プロポキシカルボニル基， イソプロポキシカルボニル基， n -ブトキシカルボ二 ル基， イソブトキシカルボニル基， sec-ブトキシカルボニル基， tert-ブトキシカ ルボニル基， n-ペンチルォキシカルボニル基， n-へキシルォキシカルボニル基、 2—トリメチルシリルエトキシカルボニル基， 2—クロ口一 1 , 1ージメチルェ トキシカルボニル基， 2—プロモー 1 , 1—ジメチルエトキシカルボニル基， 2 , 2—ジブ口モー 1 , 1ージメチルエトキシカルボニル基等の置換基を有してもよ いアルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 P-メ トキシベンジル ォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基， ェチルカルバモ ィル基， n-プロ.ピル力ルバモイル基， ィソプロピル力ルバモイル基, n -プチルカ ルバモイル基， イソブチルカルバモイル基， sec-プチルカルバモイル基， tert- ブチルカルバモイル基等のアルキル力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 メチ ルチオ力ルバモイル基， ェチルチオ力ルバモイル基， n-プロピルチオ力ルバモイ ル基， イソプロピルチオ力ルバモイル基， n-プチルチオ力ルバモイル基， イソブ チルチオ力ルバモイル基， sec-プチルチオ力ルバモイル基， tert-ブチルチオカル バモイル基等のアルキルチオ力ルバモイル基、 アミジノ基、 メチルチオ基， ェチ ルチオ基， n-プロピルチオ基等のアルキルチオ基、 メタンスルフィニル基， エタ ンスルフィニル基， n-プロパンスルフィニル基等のアルカンスルフィニル基、 メ 夕ンスルホニル基， エタンスルホニル基， n-プロパンスルホニル基， n-ブタンス ルホニル基等のアルカンスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基， p-トルエンスル ホニル基， p-メ トキシベンゼンスルホニル基， P-フルォロベンゼンスルホニル基 等の置換基を有してもよいァリ一ルスルホニル基、 ベンジル基， ナフチルメチル 基，ピリジルメチル基，フルフリル基， トリフエニルメチル基等のァラルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アジド基、 スルファモイル基、 ォキソ基、 ヒドロキシイミ ノ基、 メ トキシィミノ基， エトキシィミノ基， n-プロボキシィミノ基， イソプロ ポキシィミノ基等のアルコキシィミノ基、 エチレンジォキシ基等が挙げられる。 本明細書において、 「ァリール基」 ， 「飽和含窒素複素環基」 ， 「ァリ一ルス ルホニル基」 ， 「ァリールォキシ基」 ， 「置換基を有してもよいアミノ基」 又は
「ァラルキル基」における環の置換/結合部位としては、上記に一部例示したが、 特に置換/結合部位を限定しない限り、 環構成成分中置換 結合可能な元素であ ればいかなる位置で置換/結合してもよい基を包含する概念として用いる。 本発明の前記一般式 （ I ) , ( Ι Π) ， （I一 a ) 又は （I一 b ) で示される化 合物は必要に応じて塩、 好ましくは薬理学的に許容しうる塩に変換することも、 又は生成した塩から遊離塩基に変換することもできる。 本発明化合物の塩として は、 酸付加塩が挙げられ、 例えば、 塩酸， 臭化水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝 酸， 燐酸等の鉱酸塩、 あるいはギ酸， 酢酸， プロピオン酸， 酪酸， イソ酪酸， 吉 草酸， イソ吉草酸， ピバル酸， トリフルォロ酢酸， アクリル酸， ォレイン酸， マ レイン酸， フマル酸， クェン酸， シユウ酸， コハク酸， 酒石酸， リンゴ酸， マロ ン酸， 乳酸， グルタル酸， セバシン酸， ダルコン酸， ェナント酸， 力プリル酸， ノナン酸， 力プリン酸， ラウリン酸， ノ レミチン酸， ミリスチン酸， ステアリン 酸， ヘプ夕デカン酸， ゥンデカン酸， グリコール酸， ソルビン酸， マンデル酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸， ベンゼンスルホン酸， 安息香酸， フ夕ル 酸，テレフタル酸，ケィ皮酸， P-トルエンスルホン酸， ニコチン酸， ピクリン酸， アジピン酸， ァスパラギン酸， グルタミン酸， 1 0—カンファ一スルホン酸及び これらの光学活性体等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の前記一般式 （ I ) , ( I I I ) , ( I— a ) 又は （I—b ) で示される化 合物中、 不斉炭素を有する化合物には光学異性体が存在し得るが、 本発明にはこ れら光学活性体及びその混合物， ラセミ体並びにそれらの塩も包含される。 本発明の前記一般式 （ I )， （Π Ι) ， （I一 a ) 又は （I— b ) で示される化 合物又はその塩は、 製造条件により任意の結晶形として存在することができ、 任 意の水和物又は溶媒和物としても存在することができるが、 これらの結晶形や水 和物又は溶媒和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。 本発明の好ましい化合物としては、 例えば、 下記の化合物及びそれらの塩を挙 げることができるが、 本発明の範囲はこれらの例に限定されることはない。
(1) 7—クロ口一 2—フエ二ルー 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1H 一イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(2) 7—クロ口一 1— [2— （4—ピペリジル） ェチル] —2— (2—ピロリル） — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(3) 7—クロロー 2— (2— 1H—イミダゾリル） 一 1— [2— （4—ピベリジ ル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(4) 7—クロ口一 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチル] —2— (2—チアゾリ ル） 一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(5) 7—クロロー 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] 一 2— （2—チェニル） — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(6) 7—クロロー 2— （2 フリル） — 1— [2— （4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(7) 7—クロ口一 4—メチルー 2—フエ二ルー 1— [2— (4—ピペリジル） ェ チル] _ 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(8) 7—クロロー 4—メチルー 1一 [2— （4—ピペリジル）ェチル] 一 2— (2 一ピロリル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c] キノリン
(9) 7—クロロー 2— (2— 1 H—イミダゾリル）一 4—メチル一1— [2— (4 一ピぺリジル） ェチル] 一 ; I H—イミダゾ [ 4 , 5— c ] キノリン
(10) 7—クロ口一 4一メチル一 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 2— ( 2—チアゾリル） 一 1 H—イミダゾ [ 4， 5— c ] キノリン
(11) 7—クロロー 4一メチル— 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] —2— ( 2一チェニル） 一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(12) 7—クロ口一 2— （2—フリル） 一 4—メチルー 1— [2— (4—ビペリ ジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(13) 7—クロ口一 2—シクロペンチルー 4—メチルー 1一 [2— (4—ピペリ ジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [4 , 5— c] キノリン
(14) 7—クロロー 2—シクロへキシル一4一メチル一 1— [2— （4ーピペリ ジル） ェチル] 一 1H—イミダゾ [4， 5 - c] キノリン
(15) 7—クロ口— 4—メチル—2— （5—メチル一2—チェニル） — 1— [2 ― ( 4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [ 4， 5— c ] キノリン
(16) 7—クロロー 4—メチルー 2— （ 3—メチルー 2—チェニル） 一 1一 [2 一 （ 4ーピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [ 4， 5— c ] キノリン
(17) 2— tert-プチル— 7—クロロー 4—メチルー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [ 4， 5— c ] キノリン
(18) 7—クロ口— 4—メチル一 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] —2— トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4 , 5— c] キノリン
(19) 7—クロ口一 2— （2—ヒドロキシフエニル） 一 4ーメチルー 1一 [2— (4ーピペリジル） ェチル] —： L H—ィミダゾ [4., 5— c] キノリン
(20) アークロロ一 2— （3—ヒドロキシフヱニル） 一 4ーメチルー 1一 [2— ( 4—ピぺリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4 , 5— c ] キノリン
(21) 7—クロ口一 2— （4—ヒドロキシフエニル） 一4—メチルー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(22) 7_クロ口一 2— （2—メ トキシフヱニル） 一 4—メチルー 1_ [2— （4 ―ピぺリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [ 4， 5— c ] キノリン
(23) 7—クロ口一 2— （3—メ トキシフヱニル） 一4ーメチルー 1一 [2— (4 ―ピぺリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— c ] キノリン
(24) 7—クロロー 2— （4ーメ トキシフヱニル） 一 4—メチル一 1一 [2— （4 ーピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(25) 7—クロ口一 2 （3—ヒドロキシ一4—メトキシフエ二ル） 一 4ーメチ ル— 1— [2— （4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キ ノリン
(26) 7—クロ口一 2— （3， 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 4—メチルー 1— [2 ― ( 4—ピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— c ] キノリン
(27) 7—クロロー 2— (3—シクロペンチルォキシー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 4一メチル一 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] — 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(28) 7—フルオロー 4—メチル一 2—フヱニル一 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4 , 5— c] キノリン
(29) 7—フルオロー 4—メチルー 1— [2— （4—ビペリジル） ェチル] 一 2 ― ( 2—ピロリル） 一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— c ] キノリン
(30) 7—フルオロー 2— (2— 1 H—イミダゾリル） 一 4—メチル— 1— [2 - ( 4—ピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— c ] キノリン
(31) 7—フルオロー 4一メチル— 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] —2 ― (2—チアゾリル） 一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン .
(32) 7 _フルオロー 4—メチル一 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル ] 一 2. 一 ( 2—チェニル） 一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(33) 7—フルオロー 2— (2—フリル） 一4ーメチルー 1一 [2— (4—ピぺ リジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(34) 2—シクロペンチル一 7—フルオロー 4—メチル一 1一 [2— (4—ピぺ リジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— c ] キノリン
(35) 2—シクロへキシルー 7—フルオロー 4—メチル一 1— [2— (4—ピぺ リジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(36) 4, 7—ジメチルー 2—フエニル— 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(37) 4， 7—ジメチルー 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチル] 一 2— (2 - ピロリル） 一； L H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(38) 2— (2— 1 H—イミダゾリル） —4, 7—ジメチルー 1一 [2— (4- ピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [4 , 5— c] キノリン
(39) 4, 7—ジメチルー 1一 [2— （4—ピペリジル） ェチル] _2— （2— チアゾリル） 一 1 H—イミダゾ [4， 5 _ c] キノリン
(40) 4, 7—ジメチルー 1— [2— （4—ピペリジル） ェチル] 一 2— (2— チェニル） 一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(41) 2 - (2—フリル） 一4, 7—ジメチルー 1— [2— （4—ピペリジル） ェチル ] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(42) 2—シクロペンチル一4, 7—ジメチル一 1一 [2— （4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(43) 2—シクロへキシル一4， 7—ジメチル— 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] _ 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— c ] キノリン
(44) 7—メトキシ一 4—メチルー 2—フエニル一 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(45) 7—メ トキシー 4—メチル一 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] —2 — ( 2—ピロリル） — 1 H—イミダゾ. [ 4 , 5— c ] キノリン .
(46) 2— (2 - 1 H—イミダゾリル） 一7—メ トキシ— 4ーメチル— 1— [2 — ( 4—ピぺリジル） ェチル] — 1 H— ^ Γミダゾ [ 4 , 5— c ] キノリン
(47) 7—メトキシ— 4一メチル一 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] —2 ― (2—チアゾリル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c] キノリン
(48) 7—メ トキシ— 4—メチル一 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 2 - (2—チェニル） 一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(49) 2— （2—フリル） — 7—メ トキシ一 4—メチル一 1— [2— (4—ピぺ リジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [ 4 , 5— c ] キノリン
(50) 2—シクロペンチルー 7—メ トキシ一 4—メチルー 1— [2— （4ーピぺ リジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(51) 2—シクロへキシル一 7—メ トキシ一 4ーメチルー 1— [2— （4—ピぺ リジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(52) N— [4一メチル一2—フヱニルー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 7—ィル] ァセトアミ ド (53) N— [4—メチル一 1一 [2 _ (4—ピペリジル） ェチル] —2— (2— ピロリル） 一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 7—ィル] ァセトアミド
(54) N— [4—メチルー 2—フエ二ルー 1一 [2— （4—ピペリジル） ェチル] — 1H—イミダゾ [4， 5 _c] キノリン一 7—ィル] メタンスルホンアミ ド
(55) N- [4—メチル一2—フヱニルー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] - 1 H—ィミダゾ [4, 5— c] キノリン一 7—ィル] P-トルエンスルホンアミ ド
(56) 7—クロ口一 4—メチル— 1— [2— (2—モルホリニル） ェチル] —2 —フエ二ルー 1 H—イミダゾ [4 , 5— c] キノリン
(57) 7—クロ口一 4—メチル—2—フエ二ルー 1— [2— (2—チオモルホリ ニル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [4 , 5— c] キノリン
(58) 7—クロ口一4—メチル一2—フヱニルー 1一 [3— （3—ピロリジ二ル） プロピル] — 1 H—イミダゾ [ 4 , 5 _ c ] キノリン
(59) 1— (3—ァゼチジニル） 一 7—クロ口一 4—メチルー 2—フエニル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(60) 2—フヱニル— 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [5, 4— d] チエノ [3, 2— b] ピリジン
(61) 1 - [2 - (4—ピペリジル） ェチル] —2— (2—ピロリル） — 1 H— イミダゾ [5, 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(62) 2— （2— ; LH—イミダゾリル） 一1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [ 5， 4— d ] チエノ [ 3 , 2— b ] ピリジン
(63) 1- [2- (4ーピペリジル） ェチル] —2— （2—チアゾリル） — 1 H 一イミダゾ [5, 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(64) 1 - [2 - (4—ピペリジル） ェチル] —2— （2—チェニル） — 1H— イミダゾ [ 5 , 4— d ] チエノ [ 3 , 2— b ] ピリジン
(65) 2 - (2—フリル） 一 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—ィ ミダゾ [5, 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン (66) 2—シクロペンチル一 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—ィ ミダゾ [5， 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(67) 2—シクロへキシルー 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 1H—ィ ミダゾ '[ 5 , 4— d ] チエノ [ 3 , 2— b ] ピリジン
(68) 4ーメチルー 2—フエ二ルー 1 _ [2— （4—ピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [5, 4— d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(69) 4—メチルー 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] —2— （2—ピロリ ル） ― 1 H—ィミダゾ [5， 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(70) 2— (2— 1 H—イミダゾリル） — 4—メチル— 1— [2— (4—ピペリ ジル） ェチル] — 1H—イミダゾ [5, 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(71) 4—メチル一 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチル ],— 2— (2—チアゾ リル） 一 1 H—イミダゾ [ 5 , 4-d] チエノ [ 3 , 2-b] ピリジン
(72) 4一メチル— 1— [2— (4—ピベリジル）.ェチル] —2— (2—チェ二 ル） 一 1H—ィミダゾ [5， 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(73) 2— （2—フリル） — 4—メチル— 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [5 , 4— d ] チエノ [ 3， 2-b] ピリジン
(74) 2—シクロペンチルー 4一メチル— 1— [2— (4—ビペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [ 5 , 4— d ] チエノ [ 3 , 2— b ] ピリジン
(75) 2—シクロへキシル一4—メチルー； 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [5, 4— d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(76) 2— (2—ヒドロキシフヱニル） 一4ーメチルー 1 _ [2— (4—ピペリ ジル） ェチル] — 1H—イミダゾ [5, 4-d] チエノ [3， 2-b] ピリジン
(77) 4, 6—ジメチルー 2—フヱニル— 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [5 , 4— d] チエノ [3 , 2—b] ピリジン -
(78) 4, 6—ジメチルー 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 2— (2— ピロリル） 一 1 H—イミダゾ [5， 4-d] チエノ [3 , 2-b] ピリジン
(79) 2 - (2— 1 H—イミダゾリル） —4, 6—ジメチルー 1一 [2— (4- ピペリジル） ェチル] 一 1H—イミダゾ [5, 4-d] チエノ [3, 2-b] ピ リジン
(80) 4， 6—ジメチル— 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] —2— (2 - チアゾリル） 一 1H—イミダゾ [5, 4— d] チエノ [3, 2 -b] ピリジン
(81) 4, 6—ジメチルー 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] —2— (2— チェニル） — 1 H—イミダゾ [5 , 4-d] チエノ [3， 2-b] ピリジン
(82) 2 - (2—フリル） 一4, 6—ジメチルー 1— [2— (.4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [5 , 4— d] チエノ [3 , 2 -b] ピリジン
(83) 2—シクロペンチル一 4, 6—ジメチル一 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [5 , 4— d] チエノ [3 , 2 -b] ピリジン
(84) 2—シクロへキシル一4, 6—ジメチル一 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [ 5 , 4— d ] チエノ [ 3 , .2— b ] ピリジン
(85) 4—メチル— 2—フヱニル— 1 _ [2— (4—ピペリジル） ェチル] —6 —n-プロパンスルホ二ルー 1 H—イミダゾ [5, 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(86) 6—ベンゼンスルホ二ルー 4一メチル一 2—フエニル— 1— [2— (4— ピペリジル） ェチル] 一 1H—イミダゾ [5, 4-d] チエノ [3, 2-b] ピ リジン
(87) 4—メチルー 2—フエ二ルー 1— [2— ( 1—ピペラジニル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [5 , 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(88) 4ーメチルー 1一 [2 _ (1—ピペラジニル） ェチル] _2— （2—ピロ リル） 一 1 H—イミダゾ [5, 4— d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(89) 2 - (2— 1 H—イミダゾリル） 一 4ーメチルー 1一 [2— （ 1—ピペラ ジニル） ェチル] — 1H—イミダゾ [5， 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジ ン
(90) 4ーメチルー 1一 [2— (1—ピペラジニル） ェチル] 一 2— (2—チア ゾリル） 一 1H—イミダゾ [5, 4— d] チエノ [3, 2-b] ピリジン (91) 4一メチル—1一 [2— （1—ピペラジニル） ェチル] 一 2— (2—チェ ニル） 一 ΓΗ—イミダゾ [5， 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(92) 2— （2—フリル） 一 4—メチル一1— [2— （1ーピペラジニル） ェチ ル] — 1 H—イミダゾ [5 , 4— d] チエノ [3 , 2— b] ピリジン
(93) 2—シクロペンチルー 4—メチル一 1 _ [2— (1—ピペラジニル） ェチ ル] — 1H—イミダゾ [5, 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(94) 2—シクロへキシル一4ーメチルー 1— [2— (1—ピペラジニル） ェチ ル] — 1H—イミダゾ [5, 4-d] チエノ [3, 2-b] ピリジン
(95) 4—メチル一 2—フヱニル一 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [ 5 , 4— d ] チエノ [ 2 , 3-b] ピリジン
(96) 4—メチル一1一 [2— （4—ピペリジル） ： ήチル] —2— (2—ピロリ ル） 一 1H—イミダゾ [5.， 4-d] チエノ [2, 3-b] ピリジン
(97) 2— (2— 1H—イミダゾリル） 一 4ーメチルー 1— [2— (4—ピペリ ジル） ェチル] 一 1H—イミダゾ [5, 4-d] チエノ [2, 3-b] ピリジン
(98) 4—メチルー 1一 [2— （4—ピペリジル） ェチル] —2— (2—チアゾ リル） 一 1H—イミダゾ [5, 4-d] チエノ [2, 3-b] ピリジン
(99) 4—メチル一 1— [2— （4—ピペリジル） ェチル] — 2— （2—チェ二 ル） 一 1 H—イミダゾ [ 5 , 4— d ] チエノ [ 2 , 3-b] ピリジン
(100) 2 - (2—フリル） 一 4—メチル一 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [ 5， 4一 d ] チエノ [ 2 , 3— b ] ピリジン
(101) 2—シクロペンチル一 4—メチルー 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [5 , 4-d] チエノ [2 , 3-b] ピリジン
(102) 2—シクロへキシルー 4—メチルー 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 1 H—イミダゾ [5 , 4— d] チエノ [2， 3-b] ピリジン
(103) 4—メチルー 1— [2— (4—ビペリジル）ェチル ]— 1H—イミダゾ [5, 4-d]チエノ [2, 3-b] ピリジン
本発明の前記一般式（ I ) , (III) , (I一 a)又は （I— b)で示される新 規な 1 H—イミダゾピリジン誘導体は、 例えば以下の方法により製造することが できるが、 本発明化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。 以下の製造方法においては、 前記一般式 （I) で示される化合物について具体的 に説明するが、 これらに前記一般式 （III) ， （I— a)又は （I— b)で示され る化合物の製造方法が包含されていることは自明である。
本発明化合物の第一の製造方法として、前記一般式（ I )で示される化合物は、 特開平 3— 206078号公報又はテトラへドロン （Tetrahedron) , 51卷， 5 813頁 （1995年） に開示されている方法に準じ、 以下の様にして製造する ことができる。
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1, R2, R3, m及び A環は前述と同意義を表す。 ）
工程 1においては、 一般式 （IV) の化合物を酢酸や硫酸等の存在下又は非存在 下、 濃硝酸や発煙硝酸等のニトロ化剤を用いて、 0°Cから 200°Cの間で反応す ることにより、 一般式 （V) の化合物を得ることができる。
工程 2においては、 一般式 （V) の化合物を適当な塩素化剤、 例えば、 ォキシ 塩化リン， 塩化チォニル， ホスゲン， 塩化ォキサリル， 五塩化リン等を用いて、 トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下に、 0°Cから 200°Cの間で反応するこ とにより、 一般式 （VI) の化合物を得ることができる。
工程 3においては、一般式（VII)で示されるァミンと一般式（VI)の化合物を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド又はトルエン等の溶媒中、 トリェチルァミン， 炭 酸カリウム等の塩基の存在下叉は非存在下に、 — 1 o°cから溶媒の還流温度の間 で反応することにより、 一般式 （VIII) の化合物を得ることができる。
工程 4においては、 一般式 （VIII) の化合物を適当な還元法、 例えば、 白金， ラネーニッケル， パラジウム炭素等の金属触媒を用いた接触還元法、 塩化ニヅケ ルと水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元法、 鉄粉と塩酸を用いた還元法等で二 トロ基を還元して、 一般式 （IX) の化合物を得ることができる。
還元反応は、 水， メタノール， エタノール， テトラヒドロフラン等の溶媒又は これらの混合溶媒中、 0 °cから溶媒の還流温度の間で行うことができる。
工程 5においては、 一般式 （IX) の化合物と、 次の一般式 （X) , (XI).又は (XII)
(OR) 3 (X)
R^COZ (XI)
(R'CO) 20 (XII)
(式中、 I ま低級アルキル基を表し、 Zはハロゲン原子を表し、 R1は前述と同意 義を表す。 ）
で示される化合物を、 トリエチルァミン， N, N—ジィソプロピルェチルァミン， ピリジン， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム等の塩基触媒、 又は塩酸， 硫酸， P-ト ルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下又は非存在下、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド， 1, 2—ジクロロェタン， テトラヒドロフラン， ァセトニトリル， キシレ ン， トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下に、 0°Cから 200°Cの間で反応す ることにより、 一般式 （I) の化合物を得ることができる。
工程 5に代わる別の方法として、 工程 6において一般式 （IX) の化合物と次の 一般式 (XIII) R^ H O (XIII)
(式中、 R1は前述と同意義を表す。 ）
で示される化合物を、 2 , 3—ジクロロ一 5 , 6—ジシァノー 1 , 4—ベンゾキ ノンの存在下、 ァセトニトリル， 1 , 4—ジォキサン，テトラヒドロフラン， 1 , 2—ジクロロェタン， トルエン等の溶媒中、 0 °Cから溶媒の還流温度の間で反応 することにより、 一般式 （ I ) の化合物を得ることができる。
本発明化合物の第二の製造方法としては、 前記一般式 （I ) 中、 R 3が飽和含 窒素複素環基の隣接する（ C H 2 ) m基に結合しない窒素原子上にアル力ノィル基， アルコキシカルボニル基， ペンジル基， トリフルォロアセチル基等の保護基を有 する飽和含窒素複素環基である化合物を、 脱保護反応することにより、 前記一般 式 （I ) 中、 R 3が隣接する （C H 2 ) m基に結合しない窒素原子が脱保護された 飽和含窒素複素環基である化合物を得ることができ.る。 脱保護反応は、 窒素原子 上の保護基の種類に応じて、 酸又は塩基を用いた脱保護反応、 あるいは金属触媒 を用いた水素化分解反応等により行うことができる。
酸又は塩基を用いた脱保護反応は、 酸又は塩基を用いて、 ァニソ一ル， チオア.. 二ソ一ル等のカチオンス力ベンジャーの存在下又は非存在下 溶媒中反応するこ とにより行うことができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 酢酸ェチル， 塩 化メチレン， 1 , 2—ジクロロェタン， 1， 4一ジォキサン， メタノール， エタ ノール， n-プロパノール， N , N—ジメチルホルムアミ ド，テトラヒドロフラン， 水，又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、用いられる酸としては、例えば、塩酸， 塩化水素酢酸ェチル溶液， 塩化水素エタノール溶液， 硫酸， 臭化水素酸， トリフ ルォロ酢酸， P-トルエンスルホン酸， ギ酸， 酢酸等が、 塩基としては、 例えば、 ナトリウム， カリウム等のアルカリ金属又はマグネシウム， カルシウム等のアル カリ土類金属の水酸化物， 炭酸塩又は炭酸水素塩等が挙げられ、 反応は 0 °Cから 溶媒の還流温度の間で行うことができる。
金属触媒を用いた水素化分解反応は、白金，パラジウム炭素，ラネ一ニッケル， パールマンズ試薬等の金属触媒を用いて、 水， メタノール， エタノール， n-プロ パノール， 酢酸， 又はこれらの混合溶媒中、 塩酸等の酸の存在下又は非存在下、 室温から溶媒の還流温度の間で、常圧から 2 0 O Paの水素圧で行うことができる。 本発明化合物の第三の製造方法としては、 前記一般式（I ) 中、 R3が隣接する ( C Hz)m基に結合しない窒素原子に保護基を有さない飽和含窒素複素璟基であ る化合物に、 窒素原子上への置換基導入試薬を反応させ、 前記一般式 （I ) 中、 R3が隣接する （C H2)m基に結合しない窒素原子に置換基を有する飽和含窒素複 素璟基である化合物を得ることができる。
窒素原子上への置換基導入試薬としては、 例えば、 ハロゲン化アルキル， 塩化 トリフエニルメチル， 臭化トリフヱニルメチル， 塩化ベンジル， 臭化ベンジル， 塩化ペンズヒドリル， 臭化べンズヒドリル， ギ酸 ·ホルマリン混合物， 塩化ァセ チル， 無水酢酸， トリフルォロ酢酸無水物， 塩化べンゾィル， クロ口炭酸べンジ ル， クロ口炭酸ェチル， 二炭酸ジ tert-プチル， シアン酸ナトリウム， アルキル イソシアナ一ト， チォシアン酸ナトリウム， アルキルイソチオシアナ一ト， 1 H —ビラゾ一ルー 1一カルボキサミジン，塩化メタンスルホニル，塩化 p-トルエン スルホニル，塩化 p-フルォロベンゼンスルホニル，ウレタン，アルキルウレ夕ン， チォウレタン， アルキルチオウレタン等が用いられる。 反応は N， N—ジメチル ホルムアミ ド， 塩化メチレン， テトラヒドロフラン， トルエン， ピリジン， ニド 口ベンゼン， 1， 2—ジクロロェ夕ン， 1 , 4一ジォキサン， メ夕ノール， ェ夕 ノール， n-プロパノール， 水， 又はこれらの混合溶媒等の溶媒の存在下又は非存 在下、 トリェチルァミン， 炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、 0 °C から 2 0 0 °Cの間で行うことができる。
本発明化合物の第四の製造方法としては、前記一般式（I ) 中、 が隣接する ( C H2)m基に結合しない窒素原子上にアルキル基又はベンジル基を置換基とし て有する飽和含窒素複素環基である化合物と、 クロ口炭酸アルキル又はク口口炭 酸ベンジルを反応させ、 前記一般式 （I ) 中、 R3が隣接する（C H2)m基に結合 しない窒素原子上にアルコキシカルボニル基又はべンジルォキシカルボ二ル基を 置換基として有する飽和含窒素複素環基である化合物を得ることができる。 反応 は塩化メチレン， トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下、 トリェチルァミン， 炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、 0 °Cから 2 0 0 °Cの間で行うこ とができる。
本発明化合物の製造方法において、 中間体となった前記一般式 （V) で示され る 4—ヒドロキシー 3—ニトロピリジン誘導体は、 公知の方法により合成できる が、 以下の新規な製造方法によつて合成することもできる。
Figure imgf000025_0001
(式中、 R9及び R 1Qは同一もしくは異なって低級アルキル基を表し、 A環は前述と同 意義を表す。 ）
まず、 前記一般式 （V) で示される化合物のうち、 ： R 2が水素原子である 式 (XVII) のィ匕^ は、 ¾7から ¾ 9までの製造方法により合成することができる。 即ち、 工程 7においては、 一般式 （XIV) の化合物を、 ホスゲン又はトリホスゲ ンと共に、 トリェチルァミン， 炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下、 塩 化メチレン， 1， 2—ジクロロェタン， N , N—ジメチルホルムアミ ド， テトラ ヒドロフラン等の溶媒中、 0 °Cから溶媒の還流温度の間で反応することにより、 一般式 （XV) の化合物を得ることができる。
工程 8においては、 一般式 （XV) の化合物をニトロメタンと共に、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシド， テトラヒドロフラン， トルエン等 の溶媒中、 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， カリウム tert-ブトキシド， 水素化 ナトリウム等の塩基の存在下、 0 から溶媒の還流温度の間で反応することによ り、 一般式 （XVI) の化合物を得ることができる。
工程 9においては、 一般式 （XVI) の化合物と、 次の一般式 （XXV)
( C H3)2 N C H ( O W)2 (XXV)
(式中、 Wは低級アルキル基又はペンジル基を表す。 ；)
で示される化合物を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシド， テトラヒドロフラン， トルエン等の溶媒中、 0 °Cから溶媒の還流温度の間で反応 することにより、 前記一般式（V) で示される化合物のうち、 R2が水素原子であ る一般式 （XVI I) の化合物を得ることができる。
前記一般式（V) で示される化合物のうち、 R2が低級アルキル基である一般式 (XXII) の化合物は、 例えば工程 1 0から工程 1 8までの種々の方法により製造 することができる。
合成法としては、 まず、 一般式 （XVIII) で示される化合物を、 工程 1 0におい てァシル化して一般式（XIX)の化合物とし、 次いで工程 1 1においてエステル加 水分解するか、 あるいは、 一般式（XIV) の化合物を工程 1 2においてァシル化す ることにより、 一般式 （XX) の化合物を得ることができる。得られた一般式（XX) の化合物を、 工程 1 3においてニトロメタンと反応させるか、 あるいは、 前記一 般式（XVI)で示される化合物を工程 1 4においてァシル化することにより、 一般 式 （XXI) の化合物を得ることができる。
次いで一般式（XXI)の化合物を工程 1 7において閉璟反応することにより、前 記一般式（V)で示される化合物のうち、 R2が低級アルキル基である一般式 (XXII) の化合物を得ることができる。
一般式 （XXII) の化合物の別の合成法としては、 前記一般式 （XX) の化合物を 工程 1 5において、 一般式（XXIII)の化合物へと導いた後、 工程 1 6において二 トロメタンと反応させて、 前記一般式 （XXI) 又は一般式 （XXIV) の化合物へと導 き、 一般式 （XXI) の化合物については前記工程 1 7により、 一般式（XXIV) の化 合物については、 工程 1 8において閉環反応することにより、 前記一般式 （V) で示される化合物のう.ち、 R2が低級アルキル基である前記一般式（ΧΧΠ) の化合 物を得ることができる。 ,
工程 1 0 , 1 2又は 1 4におけるァシル化反応は、 次の一般式 （XXVI) 又は
(XXVII)
R 10C O Q (XXVI)
( R 10C O ) 20 (XXVII)
(式中、 Qはハロゲン原子を表し、 R 1(1は前述と同意義を表す。 ）
で示される化合物を用いて、 トリェチルァミン， 炭酸カリウム等の塩基の存在下 又は非存在下、 塩化メチレン， 1， 2—ジクロロェタン， N , N—ジメチルホル ムアミ ド， テトラヒドロフラン， ァセトニトリル， キシレン， トルエン等の溶媒 の存在下又は非存在下に、 0 °Cから 2 0 0 °Cの間で行うことができる。
工程 1 1におけるエステル加水分解反応は、 ナトリウム， カリウム等のアル力 リ金属又はマグネシウム， カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物， 炭酸塩 又は炭酸水素塩等を用いて、水， メタノール，エタノール， n-プロパノール， N , N—ジメチルホルムアミ ド， テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒中、 0 °C から溶媒の還流温度の間で行うことができる。 工程 13におけるニトロメタンとの反応は、 前記一般式 （Π) で示される化合 物を、 トリェチルァミン， ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、 塩化チォニ ル， 塩化ォキサリル， クロ口ギ酸ェチル， 塩ィ匕ピバロィル， 1 , 1， —カルボ二 ルジイミダゾ一ル， 1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミ ド， プロピルホスホ ン酸無水物等のカルボン酸活性化剤と反応させた後、 工程 8の方法に準拠して二 トロメタンと反応させることにより行うことができる。
工程 15における反応は、 .無水酢酸を用いて、 クロ口ホルム， 1, 2—ジクロ ロェタン， トルエン， キシレン等の溶媒の存在下又は非存在下、 還流することに より行うことができる。
工程 1 6におけるニトロメタンとの反応は、 工程 8の方法に準拠して行うこと ができる。
工程 1 Ίにおける閉環反応は、 4—ジメチルァミノピリジン，炭酸ナトリウム， 炭酸力リウム，カリウム tert-ブトキシド，水素化ナ小リゥム等の塩基の存在下、 N， N—ジメチルホルムアミ ド， テトラヒドロフラン， ァセトニトリル等の溶媒 中、 0°Cから溶媒の還流温度の間で反応することにより行うことができる。 工程 18における閉環反応は、 塩化チォニル， 塩化ォキサリル， クロ口ギ酸ェ チル， 塩化ビバロイル， 1, 1' 一カルボニルジイミダゾール， 1, 3—ジシク 口へキシルカルボジイミ ド， プロピルホスホン酸無水物等のカルボン酸活性化剤 を用いて、 N, N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシド， テトラヒド 口フラン， ァセトニトリル， キシレン， トルエン等の溶媒中、 0°Cから溶媒の還 流温度の間で反応することにより行うことができる。
本発明化合物の製造方法において、 出発原料又は中間体となった一般式 （XIV) 及び（XVIII)で示される化合物は公知の市販化合物である。一般式（V) , (VI) , (VII) , (XV) 及び （XXIII) で示される化合物は一部公知化合物である。 これら の化合物は例えば、 特開昭 6 3 - 9 9 0 6 9号公報， Journal of Medicinal Chemistry, 40卷， 1779頁 （ 1 997年） ， ョ一口ビアン■ジャーナル ·ォ ブ、 ·メディシナノレ ·ケミストリ—— (European Journal of Medicinal Chemistry) , 2 9巻， 9 2 5頁 （ 1 9 9 4年） ， ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック 'ケ ミストリー （Journal of Heterocyclic Chemistry) ，3 6卷， 5 6 3頁 （1 9 9 9年） 等に開示されており、 これらの文献に記載の方法に従って製造できる。一 部新規の化合物については、 その製造方法を参考例として記載した。
この様にして製造される前記一般式（I ) , (III) , ( I一 a )又は（I— b ) で示される新規な 1 H—イミダゾピリジン誘導体又は薬理学的に許容し得るその 塩を有効成分として含む医薬は、 通常、 カプセル剤， 錠剤， 細粒剤， 顆粒剤， 散 剤， シロップ剤， ドライシロップ剤等の経口投与製剤、 あるいは注射剤， 坐剤， 点眼剤， 眼軟膏剤， 点耳剤， 点鼻剤， 外皮用剤， 吸入剤等の非経口投与製剤とし て投与される。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、 · 常法により製造できる。 例えば、 経口投与製剤及び坐剤にあっては、 賦形剤 （乳 糖， D—マンニトール， トウモロコシデンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（力 ルポキシメチルセルロース， カルボキシメチルセルロースカルシウム等） ，結合 剤 （ヒドロキシプロピルセルロース， ヒドロキシプロピルメチルセルロース， ポ リビニルピロリドン等） ， 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム， タルク等） ， コ —ティング剤 （ヒドロキシプロピルメチルセルロース， 白糖， 酸化チタン等） ， 基剤 （ポリエチレングリコール， ハードフアット等） 等の製剤用成分が、 注射剤 あるいは点眼剤， 点耳剤等にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる 溶解剤ないし溶解補助剤 （注射用水， 生理食塩水， プロピレングリコ一ル等） ， p H調節剤 （無機又は有機の酸あるいは塩基） ， 等張化剤 （塩化ナトリウム， ブ ドウ糖， グリセリン等） ， 安定化剤 （安息香酸， クェン酸， 亜硫酸水素ナトリウ ム等） 等の製剤成分が、 眼軟膏剤， 外皮用剤にあっては、 軟膏剤， クリーム剤， 貼付剤として適切な製剤成分 （白色ワセリン， マクロゴール， グリセリン， 流動 パラフィン， 高級アルコール,…脂肪酸エステル， グリセリン脂肪酸エステル， ポ リエチレングリコール脂肪酸エステル， カルボキシビ二ルポリマ一， アクリル系 粘着剤， ゴム系粘着剤， シリコン樹脂，綿布等）が、吸入剤にあっては噴射剤（二 酸化炭素， プロパン， 窒素等） ， 溶解補助剤 （エタノール， プロピレングリコー ル等） ， 界面活性剤 （トリオレイン酸ソルビ夕ン等） ， 賦形剤 （乳糖等） が使用
' c れ ο
本発明の医薬はサイトカイン介在性疾患の予防及び/又は治療に用いることが できる。 サイトカインの種類は特に限定されないが、 例えば T N F又は I L— 1 などのサイトカインを挙げることができる。 T N F又は I L一 1等のサイトカイ ンが介在する疾患としては、 例えば、 慢性炎症性疾患 （例えば、 リューマチ性関 節炎，変形性関節炎等），アレルギー性鼻炎，ァトピー性皮膚炎，接触性皮膚炎， 喘息， 敗血症， 敗血症性ショック， 各種自己免疫性疾患 [自己免疫血液疾患 （例 えば、 溶血性貧血， 再生不良性貧血， 特発性血小板減少症等） ， 自己免疫性腸疾 患 （例えば、 潰瘍性大腸炎， クローン病等） ， 自己免疫性角膜炎 （例えば、 乾性 角結膜炎，春季結膜炎等） ,内分泌性眼障害， グレーブス病，サルコィド一シス， 多発性硬化症， 全身性エリテマトーデス， 多発性軟骨炎， 強皮症， 活動性慢性肝 炎， 重症筋無力症， 乾癬， 間隙性肺線維症等] , 糖尿病， 癌悪液質， エイズ悪液 質等が挙げられる。 もっとも、 本発明の医薬の適用対象は上記の疾患に限定され ることはない。
本発明の医薬はヒトを含む哺乳類動物に投与することができる。 本発明の医薬 は、 患者の症状にもよるが、 例えば、 通常成人の場合、 1日量として、 経口投与 で 0 . 1 ~ 1 0 0 Omg程度、非経口投与で 0 . 0 1〜5 0 O mg程度を 1日 1回又 は数回に分けて投与することができる。 もっとも、 その投与量は治療又は予防の 目的、 疾患の部位や種類、 患者の年齢や症状などに応じて、 適宜増減することが 望ましい。 実施例
以下、 本発明を参考例及び実施例によって説明するが、 本発明の範囲はこれら の例に限定されるものではない。
表中の略語はそれそれ次の意味を表す。 Boc : tert-ブトキシカルボニル， Ph : フェニル， Me：メチル。 参考例 1
3—ァセチルァミノ一 2—チオフヱンカルボン酸メチル
3—ァミノ一 2—チォフェンカルボン酸メチル 25. 0 g, 無水酢酸 36ml, ピリジン 15.4ml及びテトラヒドロフラン 125mlの混合物を室温で 40時間 攪拌した。反応混合物の溶媒を留去後、 残渣に水を加えて析出した結晶を濾取し、 水で洗浄して 31. 4 gの淡褐色結晶を得た。 酢酸ェチルとジィソプロピルエー テルの混液から再結晶して、 融点 88. 5〜89. 5 °Cの無色プリズム状晶を得 た。
元素分析値 C8H9N03S
理論値 C， 48.23 ; H, 4.55； N, 7.03
実験値 C, 48.30 ; Hs 4.56； N, 7.01 参考例 1の方法に従って、 参考例 2及び 3の化合物を得た。 参考例 2
3ーァセチルアミノ— 4—メチル— 2—チォフェンカルボン酸メチル 性状 無色プリズム状晶
再結晶溶媒 ジィソプロピルエーテル
融点 1 12〜 1 12. 5 °C
元素分析値 C9HuN03S
理論値 C, 50.69； H, 5.20； N, 6.57
実験値 C, 50.66； H, 4.91； N, 6.52 参考例 3
2—ァセチルァミノ一 3—チォフェンカルボン酸メチル
性状 無色結晶 再結晶溶媒 ジイソプロピルエーテル
融点 9 1〜 92 °C
元素分析値 C8H9N03S
理論値 C, 48.23 ; H, 4.55； N, 7.03
実験値 C, 48.15； H， 4.37; N, 6.92 参考例 4
3—ァセチルァミノ一 2—チォフェンカルボン酸
3ーァセチルアミノー 2—チォフェンカルボン酸メチル 31. 4 g, 水酸化ナ トリウム 6. 95 g及び水 157 mlの混合物を 80°Cで 30分間攪拌した。反応 後、 氷冷下混合物に 10%塩酸を加え pH 1〜2に調整後、 析出した結晶を濾取 し、 水とジィソプロピルェ一テルで順次洗浄して 27. 0 gの無色結晶を得た。 2—プロパノールから再結晶して、融点 223.5〜225 °Cの無色結晶.を得た。 元素分析値 C7H7N03S
理論値 C， 45.40； H, 3.81； N, 7.56
実験値 C, 45.17； H, 3.76； N, 7.53 参考例 4の方法に従って、 参考例 5及び 6の化合物を得た。 参考例 5
3—ァセチルァミノ一 4ーメチル一 2—チォフェンカルボン酸
性状 無色微針状晶
再結晶溶媒 酢酸ェチル
融点 175. 5〜 176. 5 °C
元素分析値 C8H9N03S
理論値 C, 48.23 ; H, 4.55； N, 7.03
実験値 C， 48.05 ; H, 4.27; N, 6.99 参考例 6
2—ァセチルァミノ一 3—チォフェンカルボン酸
性状 無色結晶
再結晶溶媒 2—プロパノール
融点 2 19. 5〜 220. 5 °C
元素分析値 C7H7N03S
理論値 C, 45.40； H, 3.81； N， 7.56
実験値 C, 45.34; H, 3.65； N, 7.45 参考例 Ί
2—メチルー 4H—チエノ [3, 2 -d] [1 , 3] ォキサジン一 4—オン
3—ァセチルァミノ一 2—チォフェンカルボン酸 27. 0 gと無水酢酸 96 Ml の混合物を 2時間還流した。 反応液を濃縮後、 析出した結晶をジイソプロピルェ —テルと n-ヘプ夕ンの混液で洗浄して、 22. 9 gの淡褐色結晶を得た。 ジィソ プロピルエーテルから再結晶して、融点 83. 5〜84. 5 °Cの無色結晶を得た。 元素分析値 C7H5N02S
理論値 C, 50.29； H, 3.01； N, 8.38
実験値 C, 50.05； H, 3.02； N, 8.34 参考例 7の方法に従って、 参考例 8及び 9の化合物を得た。 参考例 8
2, 7—ジメチルー 4H—チエノ [3, 2-d] [1, 3] ォキサジン一 4 オン
性状 無色針状晶
再結晶溶媒 ジィソプロピルェ一テル— n-ヘプ夕ン 融点 88〜 89 °C
元素分析値 C8H7N02S
理論値 C, 53.02； H, 3.89 N, 7.73
実験値 C, 52.78 ; H, 3.72 N, 7.67 参考例 9
2—メチル一4H—チエノ [2, 3-d], [ 1 , 3] ォキサジン一 4—オン 性状 淡緑灰色結晶
再結晶溶媒 ジィソプロピルエーテル— n-ヘプ夕ン
融点 1 14〜 1 1 5 °C
元素分析値 C7H5N02S
理論値 C， 50.29； H, 3.01； N, 8.38
実験値 C, 50.09； H, 3.05； N3 8.31 参考例 1 0
3 - ( 1—メチル一 2—ニトロェテニル） ァミノ一 2—チォフェンカルボン酸 2—メチル一4H—チエノ [3， 2 -d] 11, 3] ォキサジン—4—オン 2
2. 9 g, ニトロメタン 29. 6 ml, 炭酸カリウム 37. 9 g及び N, N—ジメ チルホルムアミ ド 23 Omlの混合物を室温で 1 6時間攪拌した。反応混合物を氷 水中に注ぎ、 6M塩酸を加えて pH3〜4に調整し、 析出した結晶を濾取し、 水 とジイソプロピルェ一テルで順次洗浄して 24. 6 gの黄色結晶を得た。 メ夕ノ 一ルとジイソプロピルェ一テルの混液から再結晶して、融点 1 85.5〜189°C (分解） の黄色プリズム状晶を得た。
元素分析値 C8H8N204S
理論値 C, 42.10； H, 3.53； N, 12.27
実験値 C, 42.11 ; H, 3.50； N, 12.25 参考例 10の方法に従って、 参考例 11及び 12の化合物を得た。 参考例 11
4ーメチルー 3— （ 1ーメチルー 2—二トロェテニル） ァミノ一 2—チォフエ ンカルボン酸
性状 淡黄色結晶
再結晶溶媒 酢酸ェチル
融点 142〜 143 °C
元素分析値 C9HlflN204S
理論値 C, 44.62； H, 4.16； N, 11.56
実験値 C, 44.61; H, 4.25； N, 11.46 参考例 12 . . .
2 - ( 1—メチルー 2—ニトロェテニル） アミノー 3—チォフェンカルボン酸 性状 黄褐色結晶
再結晶溶媒 N, N—ジメチルホルムアミ ド—メタノール
融点 225. 5〜 226. 5 °C (分解）
元素分析値 C8H8N204S
理論値 C， 42.10; H, 3.53; N, 12.27
実験値 C， 42.28； H， 3.52； N， 12.13 参考例 13
5—メチル一 6—二トロチェノ [3, 2 -b] ビリジン一 7—オール
3 - (1一メチル一2—二トロェテニル） アミノー 2—チォフェンカルボン酸 24. 1 g, 1, 15 —カルボニルジイミダゾ一ル 21. 7g及び N, N—ジメ チルホルムアミド 240mlの混合物を 80°Cで 1時間攪拌した。反応液に水と 1 0%塩酸を加えて pH5〜6に調整後、 析出した結晶を濾取し、 水と 2—プロパ ノールで順次洗浄して 19.7 gの褐色結晶を得た。メタノールから再結晶して、 融点 300°C以上の褐色結晶を得た。
元素分析値 C8H6N203S
C, 45.71； H， 2.88； N, 13.33
C, 45.66； H, 3.02； N, 13.28 参考例 13の方法に従って、 参考例 14及び 15の化合物を得た。 参考例 14
3, 5—ジメチル一 6—二トロチェノ [3, 2 -b] ピリジンー7—オール 性状 淡黄色結晶
再結晶溶媒 メタノール
融点 300 °C以上
元素分析値 CgH8N203S
理論値 C, 48.21； H, 3.60； N, 12.49
実験値 C, 48.20 ; H 3 3.53； N, 12.53 . 参考例 15
6—メチルー 5—ニトロチエノ [2, 3- ピリジン一 4—オール 性状 淡褐色結晶
再結晶溶媒 N, N—ジメチルホルムアミ ドー水
融点 300 °C以上
元素分析値 C8H6N203S
理論値 C, 45.71； H, 2.88; N, 13.33
実験値 C, 45.90； H, 2.96； N, 13.23 参考例 16 2 ' —アミノー 4， 一クロ口一 2—ニトロァセトフエノン
7—クロロー 2H— 3, 1—べンゾォキサジン一 2， 4一 1H—ジオン 14. 4 gのジメチルスルホキシド 120 ml溶液に、 炭酸力リウム 20. 1 g及び二ト ロメタン 15. 7 mlを加えて 40 °Cで 24時間攪拌した。反応混合物にニトロメ タン 8 mlを追カ卩して更に 40 aCで 24時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、 10 %塩酸を加えて p H 5に調整後、ジェチルェ一テルを加えて不溶物を濾去し、 ジェチルエーテル層を水で洗浄後脱水し、ジェチルエーテル層の溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル—n-ヘプタン （1 : 1) を溶出溶媒としたシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製した後 > ジイソプロピルェ一テルで洗浄して 7. 01 の黄褐色結晶を得た。 酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶し て、 融点 131〜： I 32 °Cの黄橙色結晶を得た。
元素分析値 C8H7C1N203
理論値 C, 44.77; H, 3.29； N, 13.05
実験値 C, 44.73； H, 3.27； N, 12.99 参考例 17
2， 7—ジメチルー 4 H— 3, 1—ベンゾォキサジン一 4—オン
4—メチルアントラニル酸 1. 00 gと無水酢酸 5 mlの混合物を 2時間還流し た。 反応液を濃縮後、 残渣に n-ヘプタンを加えて析出した結晶を濾取して、 1. 00 gの淡褐色結晶を得た。 n-ヘプタンから再結晶して、 融点 94〜95°Cの無 色針状晶を得た。
元素分析値 ClflH9N02
理論値 C, 68.56； H, 5.18； N, 8.00
実験値 C, ·68.34; H, 5.21； N, 7.96 参考例 18
7—クロ口一 3—ニトロ一 4一キノリノール 25 一アミノー 4' —クロ口一 2—二トロアセトフエノン 1. 00gの N, N ージメチルホルムアミ ド 5ml溶液に、 氷冷下、 N, N—ジメチルホルムアミ ドジ メチルァセ夕一ル 1. 9ml を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 10%塩酸を加えて pH2に調整後、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄して 0. 92 gの淡褐色結晶を得た。 N， N—ジメチルホルムアミ ドとメタノ一ルの混液 から再結晶して、 融点 300°C以上の淡褐色結晶を得た。
元素分析値 C9H5C1N203
理論値 C, 48.13； H, 2.24; N, 12.47
実験値 C, 48.17； H, 2.38； N， 12.28 参考例 19
25 —ァセチルァミノ一 4， 一クロ口一 2—ニトロァセトフエノン
7一クロ口—2—メチル一4H— 3, 1—ベンゾォキサジン _4一オン 9. 3 7 g, ニトロメタン 5. 2 ml, 炭酸力リウム 6. 62 g及び N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 94mlの混合物を 60°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注 ぎ、 6 M塩酸を加えて pH 3に調整後、 析出した結晶を濾取し、 水とジェチルェ' —テルで順次洗浄して 2. 98 gの淡黄色結晶を得た。 酢酸ェチルとメタノール の混液から再結晶して、 融点184〜190°〇 （分解） の無色結晶を得た。 元素分析値 C1QH9C 1N204
理論値 C, 46.80； H, 3.53； N, 10.92
実験値 C, 46.84； H， 3.42； N, 10.93 参考例 19の方法に従って、 参考例 20の化合物を得た。 参考例 20
25 —ァセチルアミノー 4' —メチル一 2—ニトロァセトフエノン
性状 淡黄色結晶 再結晶溶媒 酢酸ェチル
融点 184. 5〜189°C (分解）
元素分析値 （^Η12Ν204
理論値 C, 55.93； Η, 5.12； Ν, 11.86
実験値 C， 55.77； H, 5.02； N， 11.83 参考例 21
7—クロ口一 2—メチル一3—ニトロ一 4—キノリノール
2'—ァセチルアミノー 4，一クロロー 2—ニトロァセトフエノン 3. 10 g, 4ージメチルァミノピリジン 1. 64 及ぴ ， N—ジメチルホルムアミ ド 31 mlの混合物を 90°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、 10%塩酸を 加えて pH 5〜6に調整後、 析出した結晶を濾取し、 水と 2—プロパノールで順 次洗浄して 2. 22 gの淡黄色結晶を得た。 メタノールから再結晶して、 融点 3 00.°C以上の淡黄色結晶を得た。
元素分析値 C1()H7C 1N203
理論値 C, 5.0.33； H， 2.96； N， 11.74
実験値 C, 50.25 ; H, 2.95； N, 11.68 参考例 2 1の方法に従って、 参考例 22の化合物を得た。 参考例 22
2, 7—ジメチルー 3—ニトロ一 4—キノリノール
性状 淡黄褐色結晶
再結晶溶媒 N, N—ジメチルホルムアミド
融点 300 °C以上
元素分析値 CuHlflN203
理論値 C， 60.55； H, 4.62； N， 12.84 実験値 C， 60.42； H, 4.61； , 12.82 参考例 23
7—クロ口一 5—メチル一 6—ニトロチエノ [3, 2— b] ピリジン
5—メチルー 6—二トロチェノ [3, 2— b] ピリジン一 7—才一ル 19. 7 g及びォキシ塩化リン 88mlの混合物を 100°Cで 30分間攪袢した。反応混合 物を少量ずつ氷水中に注いで攪拌し、析出した結晶を濾取後、水で洗浄して 19. 6 gの淡褐色結晶を得た。ジイソプロピルェ一テルから再結晶して、融点 1◦ 7. 5〜 108 °Cの淡褐色結晶を得た。
元素分析値 C8H5C 1N202S
理論値 C, 42.02； H， 2.20； N, 12.25
実験値 C, 42.03； H, 2.29； N， 12.19 参考例 23の方法に従って、 参考例 24〜28の化合物を得た。 参考例 24
7—クロロー 3, 5—ジメチル一 6—ニトロチェノ [3, 2— b] ピリジン 性状 無色微針状晶
再結晶溶媒 ジイソプロピルエーテル
融点 141〜 141. 5 °C
元素分析値 C9H7C 1N202S
理論値 C, 44.54; H, 2.91 ; N， 11.54
実験値 C, 44.70； H, 2.97； N, 11.24 参考例 25
4—クロロー 6—メチルー 5—二トロチエノ [2, 3— b] ピリジン 性状 褐色プリズム状晶 再結晶溶媒 ジィソプロピルエーテル
融点 125〜： L 25. 5 °C
元素分析値 C8H5C 1N202S
理論値 C, 42.02； H, 2.20; N, 12.25
実験値 C, 42.05； H, 2.28； N, 12.38 参考例 26
4， 7—ジクロロ一 3—二トロキノリン
性状 褐色結晶
NMRスぺクトル 5(CDCl3)ppm： 7.77(lH，dd,J=9,2Hz),8.22(lH，d,J.=2Hz),8.38
(lH,d,J=9Hz),9.27(lH,s)
IRスペクトル ソ（KBr)cm— 1532，1336 参考例 27
4, 7—ジクロロー 2—メチル一 3—ニトロキノリン
性状 褐色結晶
NMRスぺクトル d(CDCl3)ppm： 2.74(3H,s)57.67(lH,dd5 J=9,2.5Hz)58.09(lH, d,J=2.5Hz),8.18(lH,d，J=9Hz)
I Rスペクトル ソ（KBr)cm—1： 1536,1328
マススぺク トル m/z： 257,259(M++133:1) 参考例 28
4—クロ口一 2, 7—ジメチルー 3—ニトロキノリン
性状 淡黄色結晶 '
再結晶溶媒 n-ヘプタン
融点 118〜118. 5°C
元素分析値 CnHgC 1N202 理論値 C， 55.83; H, 3.83; N, 11.84
実験値 C， 55.80 ; H， 3.73; N3 11.86 参考例 29
4一 [2— [ (5—メチル一6—ニトロチエノ [3， 2— b] ピリジン一 7— ィル） ァミノ] ェチル] 一 1ーピペリジンカルボン酸 tert-プチル
7—クロ口一 5—メチルー 6—二トロチェノ [3, 2 -b] ピリジン 2. 40 g,炭酸カリウム 2. 90 g及び N, N—ジメチルホルムアミ ド 24mlの混合物 に、 4一 （2—アミノエチル） — 1ーピペリジンカルボン酸 tert-プチル 4. 3 2 gを滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄後脱水し、 酢酸ェチル層の溶媒を留去し、 残渣 をジィソプロピルェ一テルで洗浄して 3. 19 gの黄色結晶を ifた。 メタノール とジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、融点 134. &〜 136.5°C の黄色結晶を得た。
元素分析値 C2。H28N404S
理論値 C， 57.12; H, 6.71； N, 13.32
実験値 C；， 57.06； H, 6.68； N, 13.20 参考例 29の方法に従って、 参考例 30〜36の化合物を得た。
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参考例 37
4- [2- [ (6—アミノー 5—メチルチエノ [3, 2— b] ピリジン一 7.— ィル） ァミノ] ェチル] 一 1—ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル
塩化ニッケル · 6水和物 0. 88 gのメタノール 43ml溶液中に氷冷下、 水素 化ホウ素ナトリウム 0. 29 gを添加した後、 4— [2— [ (5—メチルー 6— ニトロチエノ [3, 2 -b] ピリジン一 7—ィル） ァミノ] ェチル] 一 1ービぺ リジンカルボン酸 tert-プチル 3. 10gのメタノール 5 Oml溶液を加えた。 続 いて、 水素化ホウ素ナトリウム 1. 00gを少量ずつ添加し、 室温で 30分間攪 拌した。 反応混合物の不溶物を濾去し、 濾液を濃縮した後、 残渣に酢酸ェチルと 10%塩化アンモニゥム水溶液を加えて析出した結晶を濾取し、 水と酢酸ェチル で順次洗浄して 2. 31 gの暗灰色結晶を得た。 酢酸ェチルとメタノールの混液 から再結晶して、 融点 172. 5〜174°Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C2QH3QN402S.
理論値 C， 61.51； H, 7.74； N, 14.35
実験値 C， 61.49; H, 7.61； N, 14.20 参考例 37の方法に従って、 参考例 38〜44の化合 1を得た。
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0Sl.0/T0df/X3d 0 0 ΟΛ\ 実施例 1
4- [2- (4—メチルー 2—フエニル— 1H—ィミダゾ [5, 4— d]チェ ノ [ 3 , 2— b ]ピリジン一 1—ィル）ェチル]一 1ーピペリジンカルボン酸 tert- ブチル
4- [2— [ (6—ァミノ一 5—メチルチエノ [3, 2 -b] ピリジン一 7— ィル） ァミノ] ェチル] 一 1ーピペリジンカルボン酸 tert-プチル 0. 70g, ベンズアルデヒド 0. 23 g及び 2, 3—ジクロ口一 5, 6—ジシァノ一 1, 4 一べンゾキノン 0. 08 gのテトラヒドロフラン 14ml溶液を室温で 5日間攪拌 した。 反応混合物の溶媒.を留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え て酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後脱水 し、 抽出液の溶媒を留去して 0. 92 gの褐色液体を得た。 得られた液体を、 酢 酸ェチル一n-ヘプタン （1 ： 1) を溶出溶媒としたアルミナカラムクロマトグラ フィ一で精製した後、 ジェチルェ一テルで洗浄して 0. 40gの淡褐色結晶を得 た。 酢酸ェチルから再結晶して、 融点 171〜172 °Cの無色結晶を得た。 元素分析値 C27H32N402S .
理論値 C, 68.04; H, 6.77； N, 11.75
実験値 C, 68.07； H, 6.59； N, 11.74 実施例 1の方法に従って、 実施例 2~47の化合物を得た。
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実施例 48
4—メチルー 1一 [2— （4—ピペリジル） ェチル] 一 2— (2—ピロリル） — 1H—イミダゾ [5, 4— d] チエノ [3, 2— b] ピリジン
4- [2— [4—メチル—2— (2—ピロリル） 一 1H—イミダゾ [5, 4— d] チエノ [3, 2— b] ピリジン一 1—ィル] ェチル] 一 1—ピぺリジンカル ボン酸 tert -プチル 2 · 85 g, トリフルォロ酢酸 8. 6ml及び 1, 2—ジクロ 口ェ夕ン 15mlの混合物を、 室温で 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、 残渣に 2 一プロパノールを加えて析出した結晶を濾取し、 3.13 gの淡褐色結晶を得た。 メタノールと 2—プロパノールの混液から再結晶して、 融点 215〜217°Cの 淡褐色結晶を得た。
2 トリフルォロ酢酸塩： .
元素分析値 C20H23N5S · 2 CF3C02H .
理論値 C, .48.57； H, 4.25 ; N, 11.80
実験値 C， 48.34 ; H， 4.16； N, 12.11 常法により 2 トリフルォロ酢酸塩から遊離塩基を得た。 · .
遊離塩某； ,
性状 無色結晶
再結晶溶媒 メタノール
融点 248〜 252 °C (分解）
元素分析値 C2。H23N5S
理論値 C, 65.72 ; H, 6.34; N, 19.16
実験値 C， 65.59； H, 6.51； N， 18.91 常法により遊離塩基からマレイン酸塩を得た。
2マレイン酸塩：
性状 淡褐色結晶 再結晶溶媒 メタノール
融点 232〜236°C (分解）
元素分析値 C¾H23N5S · 2 C4H404 - 1/2 H20
理論値 C， 55.44 ; H， 5.32； N， 11.54
実験値 C, 55.33 ; H, 5.45； N, 11.48 実施例 48の方法に従って、 実施例 49〜94の化合物を得た。
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
実施例 -R1 物性 (再結晶溶媒） [塩] 淡緑灰色結晶 (2 - PrOH)[2トリフルォロ酢酸塩] mp,103-105°C
90 -Ph 元素分析値 C23H23CIN4■ 2CF3C02H · 1 /2H20
理論値 C, 51.64; H, 4.17; N, 8.92
実験値 G, 51.38; H, 4.19; N, 9.25
淡綠灰色結晶 (MeOH)[2トリフルォロ酢酸塩] mp,236-239°C (分解）
91 元素分析値 G21H22CIN5■ 2CF3C02H 1 /2H20
Figure imgf000064_0002
理論値 C, 48.67; H, 4.08; N, 1 1.35
実験値 C, 48.65; H, 3.93; N, 11.54
淡褐色結晶 (EtOH)[2トリフルォロ酢酸塩]
H mp,224-227°C (分解）
92 元素分析値 C2。H21GIIV 2GF3C02H' 3/2H20： 理論値 G, 45.33; H, 4.12; N, 13.22
実験値 C, 45.34; H, 4.15; N, 13.45
淡緑灰色結晶 (EtOH) [トリフルォロ酢酸塩] mp,239.5- 240.5°C (分解）
93 元素分析値 C2。H2。CIN5S■ CF3C02H
Figure imgf000064_0003
理論値 G， 51.61 ; H, 4.13; N, 13.68
実験値 G， 51.52; H, 4.13; N, 13.74
黄褐色結晶 (EtOH)[2トリフルォロ酢酸塩] mp,214.5-217.5°C (分解）
94 元素分析値 C21H21CIN4S ' 2CF3G02H
理論値 C, 48.04; H, 3.71 ; N, 8.96
実験値 C, 47.90; H, 3J4; N, 8.98
以下、 本発明化合物の優れた効果の一例として、 ヒト細胞における TNF—ひ の産生阻害作用及び I L— 1；5の産生阻害作用の各試験結果を示す。 対照化合物 としては、 特開 2000 - 1 1927 1号公報に開示されている 4—クロ口一 2 一フエ二ルー 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] 一 1 H—イミダゾ [4, 5 — c] キノリンを用いた。
1， 培養用の rfn,液細胞の調製
健康な成人志願者に静脈穿刺して、 ノボ ·へパリン注 1000 (ノボ ·ノルディ スク社製） を 1 70 1含有するプラスチック試験管中へ全血を約 5 Oml採取し た。 これから末梢血単核細胞 （PBMC ： Peripheral Blood Mononuclear Cell ) を LeucoPREP™ (Becton Dickinson社製） 細胞分離管によって調製し、 2mM L— グルタミン （Life Technologies社製） 、 2. 5 U/mlペニシリン一 2.. 5 j g /mlストレプトマイシン溶液 （Life Technologies社製） を含有し、' 10 %牛胎 児血清 （Intergen社製） を添加した RPMI-1640培地 （曰水製薬株式会社製） 中 で、 細胞密度 1 X 1 06個 Zmlとなるように培養した。
2. 被験ィ h合物の調製
被験化合物は滅菌超純水やジメチルスルホキシドあるいは 0. 1M塩酸で可能 なかぎり 20 /Mとなるよう溶解してから生理食塩水で系列希釈して用いた。化 合物は 1 0—lflM〜 1 0— 5Mの濃度範囲で試験した。
3. 細胞の薬物虮置
予め 1 0〃1の被験化合物を添加した 96穴 （平底） Micro Test III™ tissue culture plate (Becton Dickinson社製） 細胞培養用プレートに、 先に調製した 培地中の PBMC 180〃1を添加した。その 30分後更に、 20〃g/mlのリ ポポリサヅカライ ド （LPS) 10〃1を添加し、 プレートにプラスチヅク製の 蓋をして、 5 %二酸化炭素雰囲気において 37 °Cで 16時間ィンキュベートした。 4. ヒ卜 TNF— ^ヒト T L一 1 9の 量
サンドィツチ法によるェンザィムィムノアツセィ法を構築して培養上清中のヒ ト TNF—ひとヒト I L— 1 ?を定量した。 96ゥエルのマイクロタイ夕一プレ —トに希釈した抗サイトカイン抗体 （捕捉抗体、 又は一次抗体） を入れ、 コ一テ イングとした。 ゥエルの洗浄後、 培養上清を適宜希釈してゥエルに入れインキュ ぺ一シヨンした。 その後、 サイトカインに対する検出抗体 （又は二次抗体） 、 検 出抗体に対する HRP (西洋わさびペルォキシ夕一ゼ； horseradish peroxidase) 抱合抗体 （又は三次抗体） を、 洗浄工程を挟みながら順次入れた。 最終洗浄後、 各ゥヱルにテトラメチルペンジジン溶液 ( DAK0社製）を入れ発色反応を開始した。 0. 5 M硫酸で発色反応を停止した後、各ゥエルの 45 Onmでの吸光度を M- Vmax ™マイクロプレートリーダ一 (Molecular Devices社製）で測定した。サイ トカイン の濃度は定量ソフトウヱァ Softmax™ (Molecular Devices社製） で組換えサイ トカインを標準品として使った検量線と比較して決定した。 ヒト TNF—ひの定 量にはモノクローナル抗ヒト TNF—ひ （Endogen社製） 、 ポリクロ一ナルゥサ ギ抗ヒト T N F— (Pharma Biotechnologie Hannover社製） 、 ペルォキシダー ゼ抱合口バ抗ゥサギ I gG (Jackson I雇 unoRes. Labs社製） 、 組換えヒト TN F-a (Intergen社製） をそれそれ、 捕捉、 検出、 HR P抱合抗体及び検量線用 の標準品に用いた。 ヒト I L一 1 5の定量にはモノク口一ナル抗ヒト I L一 1 ?
(Cistron社製）、ポリクローナルヒヅジ抗ヒト I L— 1/3 (Biogenesis社製）、 HRP抱合ロバ抗ャギ I gG (Chemicon International社製） 、 組換えヒト I L 一 1 5 (R&D Systems社製）をそれそれ、 捕捉、 検出、 HRP抱合抗体及び検量線 用の標準品に用いた。
TNF-ひ及び I L— 1 ?いずれの場合も各被験化合物の活性は、 LPSと被 験化合物で処理したときのサイトカインの誘導量を、 LP S単独で処理したとき のサイトカインの誘導量で割った百分率 （％) で表した。
結果を表 1及び表 2に示す。 表 1 ヒト細胞における TNF— の産生阻害作用
Figure imgf000067_0001
これらの結果から、 本発明化合物は優れた TNF— や I L一 1 ?の産生阻害 作用を示すことが明らかである。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は優れた TNFや I L一 1の産生阻害作用を示し、 これらのサ イトカインに起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として 極めて有用である。

Claims

次の一般式
Figure imgf000068_0001
3Β盲
(式中、 ： R1は水素原子，置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよ の
ぃシクロアルキル基又は置換基を有してもよいァリ一ル基を表し、 R 2は水素原子 又は低級アルキル基を表し、 R3は置換基を有し囲てもよい飽和含窒素複素璟基を表 し、 mは 0〜3の整数を表し、 A璟は次の一般式
Figure imgf000068_0002
で示される環を表し、 Xは硫黄原子又は C H = C Hで示される基を表し、 R4, R 5, R6及び R7は同一もしくは異なって水素原子， ハロゲン原子， 置換基を有して もよいアルキル基， 置換基を有してもよいアルコキシ基， 置換基を有してもよい アミノ基， 置換基を有してもよいアルカンスルホニル基又は置換基を有してもよ いァリ一ルスルホニル基を表す。 ただし、 Xが C H = C Hで示される基を表す場 合、 R4は水素原子を表し、 R 5は水素原子以外の基を表す。 ）
で示される 1 B [—ィミダゾピリジン誘導体又はその塩。
2 . 次の一般式
Figure imgf000069_0001
(式中、 R1は水素原子， 置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよ ぃシクロアルキル基又は置換基を有してもよいァリール基を表し、 R2は水素原子 又は低級アルキル基を表し、 R8は水素原子又はアミノ基の保護基を表し、 Yは酸 素原子， 硫黄原子， 窒素原子， CH2, CH, NHで示される基又は単結合を表 し、 mは 0〜3の整数を表し、 nは 0〜2の整数を表し、 A環は次の一般式
Figure imgf000069_0002
で示される環を表し、 Xは硫黄原子又は CH = CHで示される基を表し、 R4， R5, ： R6及び R7は同一もしくは異なって水素原子， ハロゲン原子， 置換基を有し てもよいアルキル基， 置換基を有してもよいアルコキシ基， 置換基を有してもよ ぃァミノ基， 置換基を有してもよいアルカンスルホニル基又は置換基を有しても よいァリールスルホニル基を表す。 ただし、 Xが CH = CHで示される基を表す 場合、 R4は水素原子を表し、 R 5は水素原子以外の基を表す。 )
で示される 1H—ィミダゾビリジン誘導体又はその塩。
3. 次の一般式
Figure imgf000070_0001
(式中、 R1は水素原子，置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよ ぃシクロアルキル基又は置換基を有してもよぃァリ一ル基を表し、 は水素原子 又は低級アルキル基を表し、 R3は置換基を有してもよい飽和含窒素複素璟基を表 し、 mは 0〜3の整数を表し、 Xは硫黄原子又は C H == C Hで示される基を表し、 R4及び; 5は同一もしくは異なって水素原子， ハロゲン原子， 置換基を有しても よいアルキル基， 置換基を有してもよいアルコキシ基， 置換基を有してもよいァ ミノ基， 置換基を有してもよいアルカンスルホニル基又は置換基を有してもよい ァリ一ルスルホニル基を表す。ただし、 Xが C H = C Hで示される基を表す場合、 R4は水素原子を表し、 R 5は水素原子以外の基を表す。 )
で示される 1 H—イミダゾピリジン誘導体又はその塩。 .
4 . Xが硫黄原子である請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の 1 H—イミダゾピリジン誘導体又はその塩。
5 . Xが C H - C Hで示される基である請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれ か 1項に記載の 1 H—イミダゾピリジン誘導体又はその塩。
6 . 次の一般式 .
Figure imgf000070_0002
(式中、 R1は水素原子，置換基を有してもよいアルキル基， 置換基を有してもよ ぃシクロアルキル基又は置換基を有してもよいァリ一ル基を表し、 R2は水素原子 又は低級アルキル基を表し、 R3は置換基を有してもよい飽和含窒素複素環基を表 し、 mは 0〜3の整数を表し、 R6及び R7は同一もしくは異なって水素原子， ハ ロゲン原子， 置換基を有してもよいアルキル基， 置換基を有してもよいアルコキ シ基， 置換基を有してもよいアミノ基， 置換基を有してもよいアルカンスルホ二 ル基又は置換基を有してもよいァリ一ルスルホニル基を表す。 ）
で示される 1 H—イミダゾピリジン誘導体又はその塩。
7 . R3が次の一般式
Figure imgf000071_0001
(式中、 R8は水素原子又はアミノ基の保護基を表し、 Yは酸素原子， 硫黄原子， 窒素原子， C H 2 , C H , N Hで示される基又は単結合を表し、 nは 0〜2の整 数を表す。 ） '
で示される基である請求の範囲第 1項又は請求の範囲第 3項ないし第 6項のいず れか 1項に記載の 1 H—イミダゾピリジン誘導体又はその塩。
8 . 請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の 1 H—イミダゾビリ ジン誘導体又は薬理学的に許容し得るその塩を有効成分として含む医薬。
9 . サイトカイン介在性疾患の予防及び/又は治療のための請求の範囲第 8項に 記載の医薬。
1 0 . 請求の範囲第 8項又は第 9項のいずれか 1項に記載の医薬の製造のための 請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の 1 H—イミダゾビリジン 誘導体又は薬理学的に許容し得るその塩の使用。
1 1 . サイトカイン介在性疾患の予防及び/又は治療方法であって、 請求の範囲 第 1項ないし第 Ί項のいずれか 1項に記載の 1 H—イミダゾピリジン誘導体又は 薬理学的に許容し得るその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動 物に投与する工程を含む方法。
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