WO2002013830A1

WO2002013830A1 - Inhibiteurs de la production de cytokines

Info

Publication number: WO2002013830A1
Application number: PCT/JP2001/006839
Authority: WO
Inventors: Hideki Tokushige; Shuichi Yokogaki; Hiroaki Naka
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2001-08-09
Publication date: 2002-02-21
Also published as: EP1312364A1; EP1312364A4; DE60124732T2; TWI287987B; US20030176444A1; ES2273872T3; CA2419178C; AU2001277725A1; KR20030024866A; CA2419178A1; ATE345801T1; EP1312364B1; KR100771025B1; DE60124732D1

Description

明細書 ' サイトカイン産生抑制剤技術分野

本発明は、サイト力イン産生抑制剤、さらに詳しくは、ガチフロキサシン（化学名：（土）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー:！， 4ージヒドロー 8— メトキシー7 _ ( 3—メチルー 1ーピペラジニル) 一 4—ォキソ _ 3—キノリンカルボン酸）、その水和物またはその塩を有効成分とするサイト力イン産生抑制剤に関する。背景技術

細菌に感染すると、内毒素等の刺激によりマクロファージ等から腫瘍壊死因子 (T N F— o;など）をはじめとする炎症 14サイト力インが産生される。産生されたサイトカインは、好中球や血管内皮細胞に働き炎症反応を誘発し、多くの細胞と種々のケミカルメディエーターが相互に関連しつつ進行、消失していく。炎症は感染症の治癒過程における生体防御反応の一つであるが、炎症が激しかったり、長期持続することは患者の肉体的苦痛および負担を大きくする。このため、感染症の治療においては抗菌剤と抗炎症剤との併用がなされることが多い。

また、医療の進歩に伴い抵抗力の低下した症例（Immunocompromised host)も生存し得る現在では、これまで弱毒菌として考えられてきた正常細菌叢の細菌や環境微生物によっても容易に感染症が惹起されるが、これら日和見感染症の多くは院内感染症であり、重篤難治な場合が多い。このような症例に対しては免疫系に悪影響を及ぼさないような抗炎症剤と抗菌剤の併用が望ましい。しカゝし、ステロィド系抗炎症剤は免疫系を抑制し、むしろ感染症を誘究、増強する傾向をもつうえに、さまざまな副作用が懸念される。一方、非ステロイド系抗炎症剤は、ニュ一キノロン系抗菌剤の有する GA B A受容体結合阻害作用を増強させ、痙攣を誘発するおそれががあることから、ニューキノロン系抗菌剤と非ステロイド性抗炎症剤との全身投与での併用は禁忌とされている。ガチフロキサシンは-ユーキノロン系抗菌剤で、グラム陰性菌はもとよりダラム陽性菌、嫌気性菌などに対し強い抗菌力を示すィヒ合物である（特公平 8— 95 97号； EP 230295) 。従来のニューキノロン系抗菌剤は、マクロファージ /単球や末消リンパ球からの炎症性サイトカインの産生に対して影響を及ぼすことが報告されているが（B a i 1 1 yら、 I n t. J. I mm n o p h a rma c. 12卷、 p p 31— 36、 1990年）、抗炎症作用が実証されているわけではなく、抗炎症剤として実用化されていないのが現状である。発明の目的

本発明は、ガチフロキサシン、その水和物およびその塩をサイト力イン産生抑制剤として提供することを目的としている。発明の開示

本発明者らは、抗菌剤であるガチフロキサシンがマクロファージによるサイト力インの産生を抑制することを見出し、さらに細菌感染により誘発される炎症を特異的に抑えることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

(1) 有効成分としてガチフロキサシン、その水和物またはその塩を含有してなるサイトカイン産生抑制剤、

(2) サイト力インが腫瘍壌死因子である上記 (1) 記載のサイト力イン産生抑制剤、

(3) サイト力インに起因する炎症の予防および治療剤である上記 (1) 記載のサイトカイン産生抑制剤、

(4) サイト力インが腫瘍壌死因子である上記 (3) 記載のサイト力イン産生抑制剤、

(5) サイトカイン産生抑制剤を製造するためのガチフ口キサシン、その水和物またはその塩の使用、

(6) サイトカインが腫瘍壊死因子である上記 (5) 記載の使用、

(7) サイトカイン産生抑制剤がサイトカインに起因する炎症の予防および治療剤である上記 (5) 記載の使用、

(8) サイトカインが腫瘍壌死因子である上記 (7) 記載の使用、

(9) サイト力インの産生抑制を必要とする温血動物にガチフロキサシン、その水和物またはその塩を投与することによるサイトカイン産生抑制方法、

(10) サイトカインが腫瘍壊死因子である上記 (9) 記載のサイトカイン産生抑制方法、

(11) サイトカインに起因する炎症の予防および治療方法である上記（9) 記載のサイトカイン産生抑制方法、および

(12) サイトカインが腫瘍壌死因子である上記 (11) 記載のサイトカイン産生抑制方法を提供するものである。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 1における、リポポリサッカライド（LPS) 刺激によるマク口ファージの TNF- α産生に対するガチフ口キサシンの抑制効果を示すグラフである。

図 2は、実施例 2での角膜所見におけるガチフ口キサシン等の効果を示すダラフである。

図 3は、実施例 2での結膜所見におけるガチフ口キサシン等の効果を示すダラフである。発明の実施の形態

本発明のサイトカイン産生抑制剤の有効成分として用いるガチフロキサシン、その水和物またはその塩は、上記のとおり特公平 8— 9597号や、 EP 23 0295に記載される公知の物質であり、その記載に従って製造できる。用いる水和物としては、例えば、特開平 8— 176143号や、 WO 96/1 9472 に記載される 3 Z 2水和物が、塩としては、製薬学的に許容される塩であれば何れのものでもよく、例えば、塩酸塩などの鉱酸塩、乳酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。

本発明のサイトカイン産生抑制剤は、サイトカイン産生の抑制を必要とする温血動物（例えば、ヒト、サル、ィヌ、ネコ、ブタ、ゥサギ、ラット、マウスなどの哺乳類、および、例えば、ニヮトリ、七面鳥、ハトなどの鳥類）に投与してサィトカインの産生を抑制することができる。サイトカインは生体内の細胞間相互作用において必要不可欠な働きをしており、さまざまなサイトカインで構成されているネットワークによりその産生が調節されている。しかし、この調節が撹乱されてサイト力インの異常産生がおこるとさまざまな病態を呈し、例えば、ァレルギー性疾患、炎症性疾患や慢性関節リゥマチ、全身性ェリテマト一デスなどの自己免疫疾患などを引き起こす。さらに、病的な血管新生（例えば、固型腫瘍、炎症、糖尿病性網膜症などの眼疾患、尋常性乾癬、粥状動脈硬化などで認められる）などにもサイト力インが関与していると言われている。したがって、本発明のサイト力イン産生抑制剤は、サイト力インの関与する上記疾患や病態、とりわけ、サイトカインに起因する炎症の予防および治療に用いることができる。

本発明のサイトカイン産生抑制剤は、所望により医薬上許容される担体または賦形剤と合して、経口投与または非経口投与用の製剤とすることができ、所望の成分を混合、溶解するような公知の製剤技術に従って、自体公知の剤型に調製できる。上記剤型のうち、経口的に投与される剤型としては、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤および液剤等が挙げられる。剤型が粉末、顆粒、錠剤等として処方される場合、固形組成物を処方するのに好適な任意の製薬担体、例えば、賦形剤（澱粉、プドウ糖、果糖、白糖等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシゥム等）、崩壌剤（澱粉、結晶セルロース等）、結合剤（澱粉、アラビアゴム等）等を用いることができ、コーティング剤（ゼラチン、白糖等）でコーティングされていてもよい。また、剤型がシロップや液剤として処方される場合、例えば、安定化剤（ェデト酸ナトリウム等）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロース等)、矯味剤（単シロップ、プドウ糖等）、芳香剤等を適宜に選択して使用することができる。非経口的に処方される剤型としては、注射剤、坐剤等が挙げられる。注射剤として処方される場合、例えば、溶剤（注射用蒸留水等）、安定化剤（ェデト酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトーノレ等）、 p H調整剤（塩酸、クェン酸、水酸化ナトリウム等）を用いることができ、坐剤として処方される場合、例えば、坐剤基剤（カカオ脂、マクロゴール等）等を適宜に選択して使用することができる。

局所投与の剤型としては、例えば、点眼剤、眼軟膏、点鼻剤等が挙げられる。点眼剤、眼軟膏または点鼻剤として処方される場合、例えば、溶剤（生理食塩水、精製水等）、安定化剤（ェデト酸ナトリウム、クェン酸等）、乳化剤（ポリビニルピロリドン等）および乳化基剤（ヒマシ油等）、界面活性剤（ポリソルベート 8 0、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、保存剤（塩ィヒベンザルコニゥム、ノ、。ラベン類、クロロブタノール等）、緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クェン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール等）、 _PH調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、軟膏基剤（ヮセリン、ラノリン等）、粘性剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等)等公知の化合物を適宜に選択して使用することができる。

本発明のサイトカイン産生抑制剤を使用する場合、炎症の症状や程度、また、投与対象、その年齢（週齢）、体重、および投与方法等 ίこよってもその用量は異なる力例えば、内科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症などに伴う炎症を呈する成人患者に内服剤として投与する場合、 1回 100〜200mgを 1日 1 〜 3回程度投与するのがよい。点眼剤として成人患者の結膜炎等に使用する場合、ガチフ口キサシンを約 0. 01wZv%〜5. 0 w/v%, 好ましくは約 0. 0 5w/v%〜l . OwZv°/o含有する点眼剤を、症状に応じて、 1回量 1〜数滴、 1日 1〜8回程度投与するのがよい。

本発明の製剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の薬効成分を適宜含有させてもよい。

つぎに製剤例および実施例を挙げて本発明を詳細に説明する力本発明はこれらにより限定されるものではない。

製剤例 1 ガチフ口キサシン 200 m g

乳糖 8 Omg

デンプン 17mg ステアリン酸マグネシウム 3m g 結晶セルロース 1 Omg

以上の成分を 1錠分の材料として、常法により錠剤を成形した。この錠剤は糖衣およびフィルム（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等）でコーティングしてもよい。

製剤例 2

錠剤

ガチフロキサシン 40 Omg

結晶セノレロース 8 Omg

低分子ヒドロキシプロピルセノレ口ース 30 m g

ステアリン酸マグネシウム 12mg

ヒドロキシプロピルセルロース 12mg

以上の成分を 1錠分の材料として、常法により錠剤を成形した。この錠剤は糖衣およびフィルム (例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等) でコーティングしてもよい。

製剤例 3

顆粒剤

ガチフ口キサシン 75mg

マンニット 75mg

デンプン 17mg

ステアリン酸カルシウム 3mg

以上の成分を均一に混合し、常法により顆粒状とした。本顆粒は必要に応じて糖衣およびフィルム（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等）でコーティングしてもよ、。

製剤例 4

注射剤

ガチフ口キサシン 1000 m g

塩酸 50 Omg

水酸化ナトリウム 50 Omg ダルコ一ス 3850mg

注射用蒸留水全 l O OmL

少量の注射用蒸留水にガチフロキサシンおよび塩酸を加えて溶かし、ダルコ一スを加えて溶かした後、水酸化ナトリゥムを加えて p H 6. 0に調整した。注射用蒸留水を加え、全量 10 OmLとし、注射剤を調製した。

製剤例 5

注射剤

ガチフ口キサシン 1000 m g

乳酸 175 Omg

水酸化ナトリウム 1770mg

注射用蒸留水全 10 OmL

少量の注射用蒸留水にガチフロキサシンおよび乳酸を加えて溶かし、水酸化ナトリウムを加えて pH6. 0に調整した。注射用蒸留水を加え、全量 l O OmL とし、注射剤を調製した。

製剤例 6

点眼剤

ガチフロキサシン 0. 3 g

塩化ナトリウム 0. 86 g

塩酸適量

水酸化ナトリウム適量

精製水全 100 m L

精製水約 8 OmLにガチフロキサシンおよび塩化ナトリゥムを力 tlえて溶かし、塩酸および水酸化ナトリゥムを加え！) Hを 6. 0に調整した。精製水を加え、全量 l O OmLとし、点眼剤を調製した。

製剤例 7

点眼剤

製剤例 6のガチフ口キサシンおよび塩化ナトリウムをそれぞれ、 0. 5 gおよぴ 0. 83 gを使用し、 pHを 5. 5に調整して、製剤例 6と同様に点眼剤を調製した。点眼剤

ガチフロキサシン 0. 3 g

塩化ナトリウム 0. 86 g

塩化ベンザルコユウム 0. 005

ェデト酸ナトリウム 0. 01 g 水酸化ナトリゥム

精製水全 100 m L

精製水約 8 OmLにガチフロキサシン、塩化ナトリウム、塩化べンザルコェゥムおよびェデト酸ナトリゥムを加えて溶かし、塩酸およぴ水酸ィ匕ナトリゥムを加え p Hを 6. 0に調整した。精製水を加え、全量 100 m Lとし、点眼剤を調製した。

製剤例 9 点眼剤

製剤例 8のガチフ口キサシンおよび塩化ナトリゥムをそれぞれ、 0. 5 gおよび 0. 83 gを使用し、： Hを 5. 5に調整して、製剤例 8と同様に点眼剤を調製した。

実施例 1

リポポリサッカライド刺激によるマクロファージの TNF__a産生に対する効果

1) 試験物質

培養液中に 1、 10および 100 g/niLの濃度になるようにガチフロキサシンを添加した。

2) 試験方法

3 %チォグリコレート培養液 (シグマ) 1 m Lを C 3 H/H e NC r jマウス

(雄性、 11週齢）に腹腔内投与し、マクロファージを誘導した。投与 6日後に動物を安楽死させた後、無菌の 10 OU/mLぺュシリンー 100 gZmLストレプトマイシン（G I B CO BRL) および 10 v/v%ゥシ胎仔血清 (F B S) を添加した RPMI 1640 (G I BCO BRL； 10%FB S-R PMI) を 1 OmL腹腔内に注入した。軽く腹部をマッサージした後、腹腔内の 10°/_oFBS— RPMIを回収した。回収した 10 %F B S— R PM Iは遠心分離後、上清を除去し、マクロファージを含んだ腹腔滲出細胞を採取した。採取した腹腔滲出細胞を 1 X 10⁶個/ mLになるように 10%FBS— RPMIに懸濁し、 24穴プレートに播種した。 1. 5時間インキュベートした後、非付着細胞を 10%FB S— RPMIで洗浄除去し、プレートに付着したマクロファージを得た。

10%FBS— RPMIに、最終濃度 1 g Zm Lになるように緑膿菌由来リポポリサッカライド（LPS :シグマ）を加えた群、 LPSに加えてさらにガチフロキサシンを 1， 10および 100 gZmLになるように添加した群、無処置群として LP Sを含まない 10%FB S— RPMIのみで培養した群、以上の 5群を設けて、 5時間培養した。培養した培養液を採取し、遠心分離（12, 0 00 r pm, 4 °C， 10分間）により細胞成分を除去し、培養上清中の T N F— _α量をェンザィムィムノアッセィ（EL I SA) 法にて測定した。

3) 結果

TNF—ひ量の測定結果を図 1に示す。図中、縦軸は TNF— _α濃度 (p g/ mL) を示す。各値は平均土標準偏差（n=3) を示す。 LPS刺激により無処置群（一 LPS) に比べて TNF— 量が有意に増加した（# ·： p<0. 00 1、スチューデント t一検定（Student's t- test：片側） )。 LPSに加えてガチフロキサシンを添加することにより、 1 / gZmL以上で TNF— 量の増加が有意に抑制された（* : ρく 0. 05、： ρ<0. 01、 * * * ： ρ < 0.

001、直線回帰分析を行った後、ウイリアムズ検定 (Williams' test：片側））。このように、 LPS添加群の培養液中 T N F— _α量は無処置群と比較して有意に高く、 LPSによりマクロファージにおける T N F—ひの産生が促進されることが確認された。ガチフロキサンは LPSにより刺激された TNF—ひの産生を用量依存的に抑制し、 1 μ g/mL以上で有意な抑制効果が認められた。ガチフロキサシンはマクロファージの TNF—ひ産生に対して抑制作用を示すことが明らかとなった。

実施例 2 ゥサギの眼感染症における抗炎症効果

1) 試験物質

被験物質として 0. l w/v%、 0. 3w/v%ぉょび0. 5w/v%ガチフ口キサシン点眼液を、対照物質として 0. 3 w/ V %オフ口キサシン点眼液、 0. 5w/v %レポフロキサシン点眼液および生理食塩液を使用した。

2) 菌接種

日本白色種ゥサギ（雄性、体重 1. 74〜 2. 30 k g) に全身麻酔を施した後、 2 7ゲージの注射針を取り付けた 1 00 μ Lマイクロシリンジを用いて 3. 1 X 1 0⁵C FUZmLのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MR SA) 0— 2 7 1 株菌液 3 0 Lを角膜実質内に注入した。

3) 投与、観察および生菌数測定

菌接種 5時間後および 24時間後に各試験物質を 1眼あたり 5 0 μ Lずつ、マイク口ピぺッターを用いて点眼投与した。観察は菌接種 8、 1 6、 24、 3 2および 48時間後に、角膜の混濁や結膜の発赤、浮腫などの症状を観察し、表 1に示す基準にしたがって採点した。菌接種の 5 2時間後にゥサギを安楽死させてから眼球を摘出し、角膜片と結膜片を切り出した。これら組織片を 2 m Lの生理食塩液中で細切し、希釈した後にミューラ一一ヒントン寒天培地（Mueller- Hinton agar medium) に接種し、 48時間後に形成されたコロエー数から生菌数を計数した。

ゥサギ眼感染症における角膜およぴ結膜の採点基準

* ：角膜混濁については (程度） χ (面積）を計算し、その値を採点値とした _c 4) 結果

菌接種後 48時間までの角膜所見の推移を図 2に示す。図中、一口一は生理食塩液点眼群 (n = 7) を、一■—は 0. 1 w/v%ガチフロキサシン点眼群 (n = 7) を、一▲—は 0. 3 w/v%ガチフロキサシン点眼群 (n = 7) を、 _· 一は 0. 5 w/v%ガチフロキサシン点眼群 (n = 8) を、 -一△ ---は 0. 3w

/v%オフロキサシン点眼群（n = 7) を、 ---〇一-は 0. 5 ^%レポフロキサシン点眼群 (n = 9) を示す。縦軸は角膜スコアの合計点の群ごとの平均点を、横軸は菌接種後の時間を示す。 *はダネット（Dunnett) の多重比較検定 (片側）において生理食塩液点眼群と他の点眼群との間に危険率 p < 0. 0 5で有意差のあることを示す。また、 #は同検定により 0. 3wZv %および 0.

5 w/v %ガチフロキサシン点眼群は 0. 3 wZv⁰ /。オフロキサシン点眼群との間に危険率!） < 0, 0 5で有意差のあることを示す。かくして、ガチフロキサシン点眼群は用量依存的に角膜感染症状を抑制した。 0. 3 wZ V。/。以上の濃度のガチフ口キサシン点眼群は 0. 3 wZ V %オフ口キサシン点眼群と比較して明らかに強い抑制効果を示した。また、 0. 5 wZv°/oガチフロキサシン点眼群と 0. 5% w/vレボフ口キサシン点眼群はともに強い抑制作用を示し、両薬剤間で差は認められなかった。

結膜所見の推移を図 3に示す。図中、一口一は生理食塩液点眼群 (n = 7) を、 —画一は 0. 1 w/v %ガチフロキサシン点眼群 (n = 7) を、一▲一は 0. 3 wZv%ガチフロキサシン点眼群 (n = 7) を、一拳一は 0. 5wZv%ガチフロキサシン点眼群 (n = 8) を、 -一△一-は 0. 3 wZv%オフロキサシン点眼群（n = 7) を、 ---〇 -一は 0. 5 wZv%レポフロキサシン点眼群 (n = 9) を示す。縦軸は結膜スコアの合計点の各群ごとの平均点を、横軸は菌接種後の時間を示す。 *はダネット（Dunnett) の多重比較検定（片側）において、生理食塩液点眼群と他の点眼群とのとの間に危険率 < 0. 0 5で有意差のあることを示す。また、 #は同検定により 0. %および 0. 5WZV %ガチフ口キサシン点眼群は 0. 3 wノ V %オフ口キサシン点眼群との間に危険率 p < 0. 0 5で有意差のあることを示す。 $はスチューデント t一検定（Student' s t- test：片側）により、 0. 5 V %ガチフ口キサシン点眼群と 0. 5 w/ v %レボフ口キサシン点眼群との間に危険率 <0. 05で有意差のあることを示す。図 3に示すごとく、菌接種後 24時間までは各薬剤の効果は角膜所見と同様の傾向を示したが、 32時間後から 0. 3 /^/ %と0. 5%のガチフロキサシン点眼群はオフ口キサシン点眼群やレポフ口キサシン点眼群に比較して、より強い抑制効果を示し始めた。 48時間後には 0. 5 wZv%ガチフロキサシン点眼群は 0. 5 w/v%レポフ口キサシン点眼群よりも有意に強い抑制効果を示した。

生菌数の測定結果を表 2に示す。角膜組織中の生菌数はガチフ口キサシン点眼群では用量依存的に抑制されていた。 0. 5 wZ V %ガチフ口キサシン点眼群と 0. 5 wZv%レポフロキサシン点眼群は同程度に強く生菌数を抑え、 0. 3 w/ V %オフ口キサシン点眼群での抑制効果は弱かつた。一方、結膜組織からはいずれの群においても菌は検出されなかった。

表 2

角膜、結膜組織内生菌数

* ：平均値、 * * ：検出されず以上の結果より、角膜の所見は生菌数と相関していたことから、角膜の混濁や潰瘍などの症状に対するガチフロキサシン、レポフロキサシンおよびオフロキサシンの抑制効果は、これら化合物の公知の殺菌およぴ静菌作用に基づくものである。結膜組織内からは生理食塩液点眼群を含む!/ヽずれの群からも生菌が検出されなかった。このことから、結膜における発赤や浮腫などの炎症症状は、感染によつて誘発された好中球やマクロファージなどの浸潤、並びにこれら浸潤細胞によつて産生される炎症性サイトカインゃ活性酸素等によって二次的に引き起こされたと考えられる。したがって、角膜に感染した菌の増殖を抑制することが結膜での炎症症状も二次的にある程度抑制するであろうことは、結果に示す通りである。しかしながら、 0 . 5 w/ V °/₀ガチフ口キサシンと 0 . 5 w/ v %レポフロキサシンは角膜において同程度の殺菌/静菌および症状抑制効果を示したにもかかわらず、菌の検出されない結膜においてガチフ口キサシンが有意に良好な抑制効果を示したことは、本剤が炎症を特異的に抑制する作用を持つことを示すものである。

上記の試験の結果から、ガチフ口キサシンは殺菌および静菌作用に加えてサイトカイン産生抑制作用を持つこと力ら、炎症に対しても予防および治療効果が期待できる薬剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 有効成分としてガチフロキサシン、その水和物またはその塩を含有してなるサイトカイン産生抑制剤。

2 . サイトカインが腫瘍壌死因子である請求項 1記載のサイトカイン産生抑制剤。

3 . サイトカインに起因する炎症の予防および治療剤である請求項 1記載のサィトカイン産生抑制剤。

4 . サイトカインが腫瘍壊死因子である請求項 3記載のサイトカイン産生抑制剤。

5 . サイト力イン産生抑制剤を製造するためのガチフロキサシン、その水和物またはその塩の使用。

6 . サイトカインが腫瘍壌死因子である請求項 5記載の使用。

7 . サイトカイン産生抑制剤がサイトカインに起因する炎症の予防および治療剤である請求項 5記載の使用。

8 . サイトカインが腫瘍壊死因子である請求項 7記載の使用。

9 . サイト力インの産生抑制を必要とする温血動物にガチフロキサシン、その水和物またはその塩を投与することによるサイトカイン産生抑制方法。

1 0 . サイトカインが腫瘍壌死因子である請求項 9記載のサイトカイン産生抑制方法。

1 1 . サイトカインに起因する炎症の予防および治療方法である請求項 9記載のサイトカイン産生抑制方法。

1 2 . サイトカインが腫瘍壌死因子である請求項 1 1記載のサイトカイン産生抑制方法。