CN115461047A - 用于治疗细胞因子风暴的组合物和方法 - Google Patents
用于治疗细胞因子风暴的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115461047A CN115461047A CN202180031038.3A CN202180031038A CN115461047A CN 115461047 A CN115461047 A CN 115461047A CN 202180031038 A CN202180031038 A CN 202180031038A CN 115461047 A CN115461047 A CN 115461047A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- meglumine
- virus
- subject
- salt
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 108
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 50
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 27
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 15
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 11
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 claims description 11
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 11
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 8
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical group [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 6
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 6
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims description 6
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 6
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims description 6
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims description 6
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 5
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 5
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 claims description 5
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 5
- 208000009620 Orthomyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 5
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 5
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 5
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003823 gadoteric acid Drugs 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 38
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 18
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 7
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 7
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 7
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 7
- MQDTXDVZHGTKQS-UUBZBTQISA-N (3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxy-1-morpholin-4-ylhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)N1CCOCC1 MQDTXDVZHGTKQS-UUBZBTQISA-N 0.000 description 6
- HYMXALLEHXXORK-HTDNVCFESA-N (4ar,6r,7r,7as)-6-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxy-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-ol;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 HYMXALLEHXXORK-HTDNVCFESA-N 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 4
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 4
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 4
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 3
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003258 hemophagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 3
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical class O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000019171 interleukin-1 alpha production Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101150026303 HEX1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 101000815628 Homo sapiens Regulatory-associated protein of mTOR Proteins 0.000 description 1
- 101000652747 Homo sapiens Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000648491 Homo sapiens Transportin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091008099 NLRP3 inflammasome Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100028748 Transportin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004161 brilliant blue FCF Substances 0.000 description 1
- 235000012745 brilliant blue FCF Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 229940082484 carbomer-934 Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000034435 immune system development Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000019189 interleukin-1 beta production Effects 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 1
- 230000017076 interleukin-9 production Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000023185 monocyte chemotactic protein-1 production Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006711 vascular endothelial growth factor production Effects 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
一种用于在受试者中治疗病症的组合物和方法,其中所述病症至少部分由所述受试者中的细胞因子风暴引起,所述方法包括向所述受试者给药包含葡甲胺或其盐的所述组合物。
Description
背景技术
细胞因子在正常免疫应答中发挥重要作用,但大量细胞因子全都同时在体内释放可能是有害的。这种身体过快地将过多细胞因子释放到血液中的严重免疫反应被称为“细胞因子风暴”(URL是cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/797584)。细胞因子风暴可能作为多种感染性和非感染性疾病、自身免疫疾病或其他疾病的结果而发生。它也可能在用某些类型的免疫疗法治疗后发生。具体来说,细胞因子风暴也可能是治疗行动例如嵌合抗原受体(“CAR”)T细胞疗法的意外结果(URL是blog.dana-farber.org/insight/2017/08/what-are-the-side-effects-of-car-t-cell-therapy/,4/9/2020访问)。
细胞因子风暴已引起公众和科学界的关注,并且促炎性细胞因子的过量或不受控制的释放的概括性认识是众所周知的(Tisoncik,Jennifer R等,“进入细胞因子风暴之眼”(Into the eye of the cytokine storm),Microbiology and molecular biologyreviews:MMBR vol.76,1(2012):16-32.doi:10.1128/MMBR.05015-11)。细胞因子是炎性免疫蛋白,它们的存在是为了抵抗感染和阻挡癌症,这些病症如果失控可能导致严重疾病(Cron,《细胞因子风暴综合征》(Cytokine Storm Syndrome),Springer,2019)。
《NCI癌症术语词典》(The NCI Dictionary of Cancer Terms)将细胞因子风暴描述为一种严重免疫反应,其中身体过快地将过多细胞因子释放到血液中。在细胞因子风暴中,大量白细胞被激活并释放炎性细胞因子,它们进而又激活更多白细胞。细胞因子风暴的体征和症状包括高烧、炎症(红肿)、严重疲劳和恶心。有时,细胞因子风暴可能是严重或危及生命的,并导致多器官衰竭。
细胞因子风暴的其他名称是高细胞因子血症、细胞因子释放综合征(“CRS”)、巨噬细胞活化综合征(“MAS”)和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。当作为给药药物的结果而发生时,细胞因子风暴也被称为输注反应(URL是newswise.com/articles/here-s-a-playbook-for-stopping-deadly-cytokine-storm-syndrome,0/05/2020访问)。
术语“细胞因子风暴”令人联想到免疫系统出错并且炎性反应失控的画面。然而,尚未良好地理解参与细胞因子风暴的分子事件,这种“风暴”对发病机理的贡献,或者哪些治疗策略可用于预防所述风暴或在它开始后平息它(Tisoncik等,见前引文)。
“细胞因子风暴”的首次使用似乎是在1993年发表的关于移植物抗宿主病的文章中。所述术语在传染病研究中的使用始于2000年代早期,在关于巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、A组链球菌、流感病毒、天花病毒和严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(“SARS-CoV”)的报告中。所述术语似乎在2005年首次被应用于H5N1禽流感病毒感染的背景中。
细胞因子风暴在大量白细胞被激活并释放炎性细胞因子时引发。这些细胞因子进而激活更多白细胞。细胞因子风暴也是某些单克隆抗体药物以及过继性T细胞疗法的副作用。
巨噬细胞活化综合征(“MAS”)这种在患有系统性幼年特发性关节炎的儿童中最常出现的压倒性炎症发作的发生,以细胞因子风暴为特征(Schulert,Grant S和Alexei AGrom,“巨噬细胞活化综合征和细胞因子定向疗法”(Macrophage activation syndromeand cytokine-directed therapies),Best Practice&Research.Clinical Rheumatologyvol.28,2(2014):277-92.doi:10.1016/j.berh.2014.03.002)。
细胞因子
细胞因子是由细胞分泌的用于细胞间信号传导和通讯的一组多样化蛋白质。特定细胞因子具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性,并且通过与受体结合引发各种不同的应答。它们的应答取决于细胞因子和靶细胞。细胞因子的功能包括控制细胞增殖和分化以及调控血管生成、免疫和炎性反应。许多细胞因子具有多种并且有时甚至是不相关的功能。表1列出了各种不同细胞因子及其相应的作用。
表1
细胞因子的主要类型和作用
干扰素
干扰素(“IFN”)在针对病毒和其他微生物病原体的先天性免疫中发挥中心作用。它们在受体特异性的基础上被分为三大类(I、II和III型)。干扰素的受体结合启动下游信号传导级联,其激活转录因子并诱导数百个IFN刺激的基因,以编码具有抗病毒、抗增殖或免疫调节性质的蛋白质产物。
白介素
白介素是一类多样化的免疫系统调节物,其主要在免疫细胞分化和活化中起作用。白介素可能是促炎性或抗炎性的,并引发广泛类型的应答。
促炎性细胞因子IL-1α和IL-1β通过直接和间接机制介导宿主对感染的反应。这些细胞因子增加急性期信号传导、免疫细胞向原发感染部位的运输、上皮细胞活化和次级细胞因子的产生。炎性体是由核苷酸结合结构域和含有富含亮氨酸的重复序列的受体(NLR)家族成员组成的细胞溶质大分子复合物(NLRP3炎性体是表征最为充分的),其在对抗病原体的防御中产生IL-1β和IL-18。所述对感染的急性期反应导致广泛的局部效应和系统性改变,它们的证据是通常为促炎性的变化例如特定细胞因子产生的增加,并且可能与病毒清除有关。IL-1受体信号传导造成急性肺免疫病理,但通过增强IgM抗体反应和将CD4+T细胞召集到感染部位,提高了感染流感病毒的小鼠的存活率。
趋化因子
最大的细胞因子家族是趋化因子。趋化因子与一种或多种G蛋白偶联受体结合。趋化因子起到化学引诱物的作用,控制细胞、特别是免疫系统细胞的迁移。趋化因子也有助于其他过程,例如胚胎发生、先天性和适应性免疫系统发育和功能以及癌症转移。大多数趋化因子被认为是促炎性的,并且由各种不同细胞对病毒(或其他微生物)感染做出响应而释放。促炎性趋化因子的释放导致免疫系统细胞(嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞)召集到感染部位。趋化因子和它们的受体已成为制药行业的重要标靶,但成效有限。
CSF
集落刺激因子(“CSF”)刺激造血祖细胞增殖和分化。CSF分为三种类型:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。CSF也与炎症有关。有证据表明CSF可能是包括IL-1和肿瘤坏死因子(“TNF”)在内的相互依赖的促炎性细胞因子网络的一部分。
TNF
TNF现在被认为是包括由流感病毒、登革病毒和埃博拉病毒引起的病毒疾病在内的急性病毒疾病中的中心细胞因子。TNF被各种不同的免疫细胞表达,并且其主要受体TNFR1似乎被所有细胞类型表达,确保了这种细胞因子的广泛效应。过量的TNF产生与许多慢性炎症和自身免疫性疾病有关,并且TNF抑制剂已被批准用于治疗炎性肠病、银屑病和类风湿性关节炎。相反,TNF抑制剂用于治疗脓毒症的用途尚未被证明是成功的。
细胞因子风暴病理学
细胞因子风暴引发的炎症始于局部位点并通过系统循环传播,导致在局部位点处发红、肿胀或水肿、发热、疼痛和功能丧失。这些反应增加血流量,能够使血管白细胞和血浆蛋白到达血管外损伤部位,引起上面列出的因素,从而发出局部应答的警告。然后启动修复过程以恢复组织和器官功能。炎症严重时,局部组织结构的修复导致伴有纤维化的愈合,这可能导致持续的器官功能障碍。
急性肺损伤(“ALI”)是肺泡环境和系统循环中细胞因子风暴的常见结果。ALI与肺或其他器官中的疑似或已证实的感染有关。在人类中,ALI的特征在于急性单核细胞/嗜中性粒细胞炎性反应,然后是以肺中的进行性胶原蛋白沉积为标志的慢性纤维增生期。病原体诱导的肺损伤可以发展成ALI或其更严重的形式急性呼吸窘迫综合征(“ARDS”),正如在SARS-CoV、2019冠状病毒病(“COVID-19”)和流感病毒感染时看到的。
细胞因子风暴的示例是严重肺部感染,其中局部炎症扩散到系统循环中,产生系统性脓毒症,其被定义为持续低血压、体温过高或过低、白细胞增多或白细胞减少,并常见血小板减少。病毒、细菌和真菌肺部感染都导致脓毒性综合征,并且这些病因因子在临床背景上难以区分。在某些情况下,肺中无严重微生物感染的持续性组织损伤也伴有细胞因子风暴和模拟脓毒性综合征的临床表现。除了肺部感染之外,细胞因子风暴是胃肠道、泌尿道、中枢神经系统、皮肤、关节间隙和其他部位中的严重感染的结果。
症状包括高烧、脾脏肿大、出血过多、所有类型的血细胞(红细胞、白细胞和血小板)计数低以及潜在的多器官衰竭(Newswise.com,见前引文)。
病因
细胞因子风暴与多种感染性和非感染性疾病有关。Alabama-Birmingham大学的儿科和医学教授Randy Cron,M.D.,Ph.D.陈述道“在病例报告中有80至100种与其有关的疾病”(Newswise.com,见前引文)。细胞因子风暴也已成为治疗性干预尝试的不幸后果。
下述细菌感染是与细胞因子风暴有关的感染:链球菌,葡萄球菌,和胰腺炎。
与细胞因子风暴有关的病毒感染包括流感病毒(包括但不限于H1N1、H5N1、猪流感、西班牙流感和禽流感)、人类冠状病毒(包括但不限于冠状病毒229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV2)、其他非人类冠状病毒、其他病毒(包括但不限于爱泼斯坦-巴尔病毒(包括引起单核细胞增多症的毒株)、天花病毒、登革病毒和埃博拉病毒、西尼罗病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、呼吸道病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒(“CMV”)以及任何上述病毒的任何突变。
非感染性病症可以引起细胞因子风暴(包括但不限于移植物抗宿主病(“GVHD”)、多发性硬化症、多器官功能障碍综合征、风湿性疾病例如幼年型关节炎和狼疮、纤维化、肺损伤和血液癌症如白血病和淋巴瘤)。
治疗活动可能引起细胞因子风暴。T细胞上的表面受体当被治疗性单克隆抗体(“mAb”)激活时可以引起细胞因子风暴。最近,在20%至30%的用CAR-T作为癌症免疫疗法治疗的患者中也已注意到细胞因子风暴。某些使用心肺旁路机例如体外膜氧合设备的患者,受到细胞因子风暴困扰(Newswise.com.,见前引文)。
某些遗传突变是细胞因子风暴导致的死亡的风险因素(Schulert,Grant S等,“全外显子测序揭示出在H1N1流感致死病例中与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞活化综合征相关的基因的突变”(Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in GenesLinked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage ActivationSyndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza),The Journal of infectious diseasesvol.213,7(2016):1180-8.doi:10.1093/infdis/jiv550)。
当前的治疗
Liao等公开了使用葡甲胺作为环腺苷单磷酸(“cAMP”)的添加剂,所述添加剂采取环腺苷酸葡甲胺(MCA)的形式。然而,MCA被用作渗透增强剂而不是因为它的治疗效果(Liao,J.,Xie,J.,Lin,D.,Lu,N.,Guo,L.,Li,W.,Pu,B.,Yang,Y.,Yang,Z.,Zhang,Y.,Song,Y.,“在大鼠中环腺苷酸葡甲胺改善急性脊髓损伤后的神经功能”(Meglumine cyclicadenylate improves neurological function following acute spinal cord injuryin rats),Molecular Medicine Reports 10.3(2014):1225-1230。此外,Liao等人报告了MCA的负面冠脉副作用(Jia L,Hou DH.Zhongguo Yao Li Xue Bao.1988;9(5):421–426)。
Faulds等人的美国专利申请公布号2014/0275237公开了在与细胞因子风暴相关的疾病的治疗中使用贝前列素异构体。在某些实施方式中,所述贝前列素异构体采取用阳离子部分制备的盐的形式。Faulds公开了使用葡甲胺作为用于此类盐中的阳离子的许多可能选择之一,然而没有教导将葡甲胺用于治疗目的的任何特定治疗益处,甚至没有提及葡甲胺为13种公开的阳离子中的优选阳离子。
研究人员报告了将达沙替尼(Sprycel)这种被批准用于治疗白血病的酪氨酸激酶抑制剂用于暂时关闭由CAR-T引起的细胞因子风暴而不破坏细胞。所述药物通过阻断CAR-T细胞活化的磷酸化步骤发挥作用。然而,他们的研究需要所述药物的及时给药。此外,所述药物给受试者带来了巨大的金钱成本并具有危险的副作用,限制了它的使用(URL为mskcc.org/blog/drug-hits-car-snooze-button-can-quiet-cytokine-storm 1)(URL为www.webmd.com/drugs/2/drug-144641/sprycel-oral/details 2)。
遭受与COVID-19有关的细胞因子风暴的患者在接受类风湿性关节炎药物Actemra(一种品牌的托珠单抗)的IV输注后恢复。Acterma阻断细胞因子IL-6受体,这是在COVID-19细胞因子风暴中飙升的几种受体之一。在某些病例中,这些Acterma治疗用大量维生素C注射补充(血流中正常量的4,000至5,000倍)。(URL为richmond.com/special-report/coronavirus/a-richmond-doctor-s-dramatic-story-of-covid-19-infection-hospitalization-and-survival/article_750722ad-7918-544d-bc4d-798d456033f6.html,4-20-2020访问;URL为webmd.com/lung/news/20200417/cytokine-storms-may-be-fueling-some-covid-deaths,accessed 4-19-2020)。
通过阻断某些能够触发细胞因子释放的化学物质,可能可以一起阻止细胞因子风暴,一种类型的所述化学物质是儿茶酚胺。儿茶酚胺通过免疫细胞中的自放大前馈环路增加IL-6和其他细胞因子的产生,从而增强炎性损伤。在一项未经审查的研究中,超过12,673名患有急性呼吸窘迫综合征或ARDS的人的医学记录给出了与许多重症COVID-19患者相同的诊断。然而,这些患者未被引起COVID-19的病毒感染。所述数据揭示出,在诊断前一年服用阻断儿茶酚胺释放的药物的患者与其他患者相比,在诊断后需要使用呼吸机的可能性降低约20%,这种效应具有统计学显著性。儿茶酚胺合成的预防性抑制使用α1-AR拮抗剂哌唑嗪来实现。哌唑嗪在小鼠中减轻儿茶酚胺和细胞因子反应,并在各种不同的超炎性刺激后导致显著提高的存活率(Konig等,“靶向儿茶酚胺-细胞因子轴以预防SARS-CoV-2细胞因子风暴综合征”(Targeting the catecholamine-cytokine axis to prevent SARS-CoV-2cytokine storm syndrome)(URL doi.org/10.1101/2020.04.02.20051565)。
使用所述药物作为缓解细胞因子风暴的方法的安全性和效能是实验性的,并且所述案例并没有真正提供关于所述药物是否以我们认为它们应该采用的方式起作用的可靠科学信息,也没有提供关于它们应该在何时使用的任何指导。此外,所述药物可能被证明过于昂贵而无法广泛使用。例如,Actemra价格昂贵,每剂价格在$3,000至$5,000之间,并且其供应可能有限。
在本领域中需要用于在受试者中治疗病症的新的组合物和方法,其中所述病症至少部分由所述受试者中的细胞因子风暴引起。本发明满足了这种需求。
发明内容
本发明的一个方面描述了一种在受试者中治疗障碍的方法,其中所述障碍至少部分由所述受试者中的细胞因子风暴引起,其中所述方法包括向所述受试者给药包含葡甲胺或其盐的组合物。
本发明还包括向所述受试者给药包含葡甲胺或其盐和选自止痛药物、抗生素、抗病毒药物和消炎药的治疗剂的组合物。
本发明的方法还包括向所述受试者给药所述包含葡甲胺或其盐的组合物,并且进一步包括向所述受试者给药选自用于减轻引起细胞因子风暴的障碍的药物的治疗剂。在一个实施方式中,所述引起细胞因子风暴的障碍选自细菌感染、病毒感染、非感染性病症、遗传突变和治疗活动。在一个实施方式中,所述细菌感染选自链球菌、葡萄球菌、胰腺炎以及任何上述的任何突变。在一个实施方式中,所述病毒感染选自流感病毒、人类冠状病毒、其他非人类冠状病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(包括引起单核细胞增多症的毒株)、天花病毒、登革病毒、埃博拉病毒、西尼罗病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、呼吸道病毒、疱疹巨细胞病毒以及任何上述病毒的任何突变。在一个实施方式中,所述流感病毒选自H1N1、H5N1、猪流感、西班牙流感、禽流感以及任何上述病毒的任何突变。在一个实施方式中,所述冠状病毒选自229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV2以及任何上述病毒的任何突变。在一个实施方式中,所述非感染性病症选自移植物抗宿主病(“GVHD”)、多发性硬化症、多器官功能障碍综合征、纤维化、肺损伤、风湿性疾病和血液癌症。在一个实施方式中,所述风湿性疾病选自幼年型关节炎和狼疮。在一个实施方式中,所述血液癌症选自白血病和淋巴瘤。在一个实施方式中,所述治疗活动选自mAb疗法和CAR-T。
本发明的一个方面描述了一种用于在受试者中治疗病症的组合物,其中所述病症至少部分由所述受试者中的细胞因子风暴引起,其中所述组合物包含葡甲胺或其盐。
本发明的组合物包含葡甲胺或其盐。在一个实施方式中,葡甲胺或其盐是所述组合物中的唯一活性成分。在另一个实施方式中,所述组合物还包含选自止痛药物、抗生素、抗病毒药物和消炎药的治疗剂。
本发明的组合物包括一种用于在受试者中治疗病症的组合物,其中所述病症至少部分由所述受试者中的细胞因子风暴引起,其中所述细胞因子风暴由外部事件引起,其中所述外部事件选自细菌感染、病毒感染、非感染性病症、遗传突变和治疗活动。在一个实施方式中,所述细菌感染选自链球菌、葡萄球菌、胰腺炎以及任何上述的任何突变。在一个实施方式中,所述病毒感染选自流感病毒、人类冠状病毒、其他非人类冠状病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(包括引起单核细胞增多症的毒株)、天花病毒、登革病毒、埃博拉病毒、西尼罗病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、呼吸道病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒以及任何上述病毒的任何突变。在一个实施方式中,所述流感病毒选自H1N1、H5N1、猪流感、西班牙流感、禽流感以及任何上述病毒的任何突变。在一个实施方式中,所述冠状病毒选自229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV2以及任何上述病毒的任何突变。在一个实施方式中,所述非感染性病症选自移植物抗宿主病(“GVHD”)、多发性硬化症、多器官功能障碍综合征、纤维化、肺损伤、风湿性疾病和血液癌症。在一个实施方式中,所述风湿性疾病选自幼年型关节炎和狼疮。在一个实施方式中,所述血液癌症选自白血病和淋巴瘤。在一个实施方式中,所述治疗活动选自mAb疗法和CAR-T。
本发明的葡甲胺或其盐还包括一种组合物,其包含选自定时释放剂、渗透增强剂、可药用载体和受控释放组分的治疗剂。
本发明的方法还包括通过选自吸入、口服、直肠、阴道、肠胃外、局部、透皮、肺、鼻内、颊、眼、鞘内、肠胃外、静脉内、皮下、肌肉内及其任何组合的途径向所述受试者给药所述包含葡甲胺或其盐的组合物。
在本发明的方法中,将所述包含葡甲胺或其盐的组合物以治疗有效量给药到所述受试者。本发明还包括一种方法,其中所述治疗有效量大于每位受试者每日4克葡甲胺或其盐。在一个实施方式中,本发明的方法包括一种方法,其中所述治疗有效量在每位受试者每日约5克葡甲胺或其盐至每位受试者每日约100克葡甲胺或其盐之间。在一个实施方式中,本发明的方法包括一种方法,其中所述治疗有效量在每位受试者每日约10克葡甲胺或其盐克至每位受试者每日约80克葡甲胺或其盐之间。在一个实施方式中,本发明的方法包括一种方法,其中所述治疗有效量为每位受试者每日约15克。本发明还包括所述治疗有效量为每kg受试者体重约500mg葡甲胺或其盐和每kg受试者体重约80mg葡甲胺或其盐。本发明还包括所述治疗有效量为每kg受试者体重约70mg葡甲胺或其盐。治疗有效量包括其中70kg的受试者每日接受15克葡甲胺或其盐的剂量。
在一个实施方式中,本发明包括以与可接受剂量的(钆特酸-葡甲胺)中所含的葡甲胺的量相等的量给药葡甲胺或其盐。DOTAREM目前被FDA批准以在10ml溶液中含有约0.9克至约10克之间的葡甲胺(离子结合到钆特酸)、即约90mg至约100mg/ml的葡甲胺之间的剂量用于静脉内给药。本发明不需要给药DOTAREM的钆特酸部分。
在一个实施方式中,本发明包括以每剂约0.2克至约10克之间的量静脉内给药葡甲胺或其盐。这样的剂量可以在每小时一次至约每六小时一次的时间段内给药。
在一个实施方式中,本发明包括以释放水平在每张贴片约0.5克至约3克之间的量口服给药葡甲胺或其盐。
在一个实施方式中,本发明包括以每剂约0.2克至约4克之间的量透皮给药葡甲胺或其盐。
本发明还包括用于在受试者中治疗病症的组合物和方法,其中所述病症至少部分由所述受试者中的细胞因子风暴引起,其中所述方法包括向所述受试者给药所述包含葡甲胺或其盐的组合物,其中所述细胞因子风暴与其他疾病或障碍相关联引起。在一个实施方式中,所述其他疾病或障碍选自细菌感染、病毒感染、非感染性病症、遗传突变和治疗活动。在一个实施方式中,所述细菌感染选自链球菌、葡萄球菌、胰腺炎以及任何上述的任何突变。在一个实施方式中,所述病毒感染选自流感病毒、人类冠状病毒、其他非人类冠状病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(包括引起单核细胞增多症的毒株)、天花病毒、登革病毒、埃博拉病毒、西尼罗病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、呼吸道病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒以及任何上述病毒的任何突变。在一个实施方式中,所述流感病毒选自H1N1、H5N1、猪流感、西班牙流感、禽流感以及任何上述病毒的任何突变。在一个实施方式中,所述冠状病毒选自229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV2以及任何上述病毒的任何突变。在一个实施方式中,所述非感染性病症选自移植物抗宿主病(“GVHD”)、多发性硬化症、多器官功能障碍综合征、纤维化、肺损伤、风湿性疾病和血液癌症。在一个实施方式中,所述风湿性疾病选自幼年型关节炎和狼疮。在一个实施方式中,所述血液癌症选自白血病和淋巴瘤。在一个实施方式中,所述治疗活动选自mAb疗法和CAR-T。
附图说明
图1示出了葡甲胺的结构。
对于图2至7来说,在每个分开的独立研究中使用了来自于两位供体的细胞。在2、4、6、24和48小时测量由所述细胞分泌在培养基中的细胞因子。
图2A和2B示出了对添加各种不同浓度的葡甲胺做出响应的IL-6产生减少。
图3A和3B示出了对添加各种不同浓度的葡甲胺做出响应的TNF-α产生减少。
图4A和4B示出了对添加各种不同浓度的葡甲胺做出响应的MIP1α产生减少。
图5A和5B示出了对添加各种不同浓度的葡甲胺做出响应的MCP1产生减少。
图6A和6B示出了对添加各种不同浓度的葡甲胺做出响应的IL-10产生减少。
图7示出了通过将人类细胞与40mM吗啉代果糖温育而刺激的IL-6产生。
图8示出了细胞中IL-6的减少,在所述细胞中通过添加脂多糖(“LPS”)刺激IL-6产生。
图9示出了通过向细胞添加葡甲胺而引起的IL-1α增加,在所述细胞中通过添加LPS刺激IL-1α产生。
图10示出了通过向细胞添加葡甲胺而引起的IL-1β减少,在所述细胞中通过添加LPS刺激IL-1β产生。
图11示出了通过向细胞添加较高剂量的葡甲胺而引起的IL-8减少,在所述细胞中通过添加LPS刺激IL-8产生。
图12示出了通过向细胞添加较高剂量的葡甲胺而引起的IL-9减少,在所述细胞中通过添加LPS刺激IL-9产生。
图13示出了通过向细胞添加较高剂量的葡甲胺而引起的MIP-1α减少,在所述细胞中通过添加LPS刺激MIP-1α产生。
图14示出了通过向细胞添加较高剂量的葡甲胺而引起的MIP-1β减少,在所述细胞中通过添加LPS刺激MIP-1β产生。
图15示出了通过向细胞添加较高剂量的葡甲胺而引起的血管内皮生长因子(“VEGF”)减少,在所述细胞中通过添加LPS刺激VEGF产生。
具体实施方式
定义
除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文中描述的相似或等同的任何方法和材料均可用于本发明的实践或测试,但本文描述了优选的方法和材料。
当在本文中使用时,每个下述术语具有本章节中与其相关的含义。
当在本文中使用时,没有具体数目的指称是指一个或超过一个(即至少一个)指称物。例如,“要素”意味着一个要素或超过一个要素。
当在本文中使用时,“附加成分”包括但不限于下述一者或多者:赋形剂,表面活性剂,分散剂,惰性稀释剂,成粒剂和崩解剂,粘合剂,润滑剂,甜味剂,调味剂,着色剂,防腐剂,生理可降解组合物例如明胶,水性媒介物和溶剂,油性媒介物和溶剂,悬浮剂,分散或润湿剂,乳化剂,缓和剂,缓冲剂,盐类,增稠剂,填充剂,乳化剂,抗氧化剂,抗生素,抗真菌剂,稳定剂,以及可药用聚合或疏水材料。可以包括在本发明的药物组合物中的其他“附加成分”在本领域中是已知的,并描述在例如通过参考并入本文的Genaro主编(1985,《Remington制药学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences),Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)中。
当在本文中使用时,“减轻疾病或障碍症状”意味着降低症状的严重程度。
“化合物”或“组合物”意味着通常被认为是药物或用作药物的候选物的任何类型的物质或药剂,以及上述物质或所述化合物的改良版本或衍生物的组合和混合物。
术语“受控释放组分”意味着便于活性成分的受控释放的一种或多种化合物,包括但不限于聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体或微球或其组合。
“细胞因子风暴”是一种严重的免疫反应,其中身体过快地将过多细胞因子释放到血液中。细胞因子风暴也被称为“高细胞因子血症”、“细胞因子释放综合征”(“CRS”)、“巨噬细胞活化综合征”(“MAS”)和“噬血细胞性淋巴组织细胞增多症”。当作为药物给药的结果出现时,细胞因子风暴也被称为“输注反应”。
“疾病”是动物的一种健康状态,其中所述动物不能维持稳态,并且其中如果所述疾病未被改善,则所述动物的健康持续恶化。当在本文中使用时,正常衰老被认为是一种疾病。
动物中的“障碍”是一种健康状态,其中所述动物不能维持稳态,但其中所述动物的健康状态与不存在所述障碍的情况下相比不太有利。如果不治疗,障碍不一定会引起所述动物健康状态的进一步下降。
化合物的“有效量”或“治疗有效量”是化合物的足以为给药所述化合物的受试者提供有益效果的量或在化妆品中显示出提供治疗效果的量。
“肌肉内”或“IM”意味着在肌肉内或肌肉中。“肌肉内注射”是注射到肌肉中。
“静脉内”或“IV”意味着通过插入到静脉中的针头或管提供药物或其他物质的方式。
“突变”是细胞的DNA序列中的任何变化。“突变体”是已经历突变的生物体。“病毒突变体”或“病毒突变”或“病毒的突变体”或“病毒的突变”是通过子代病毒的突变而制造的病毒。
“外周置入中心导管”或“PICC”是一种用于抽血和提供包括静脉内流体、药物或输血在内的治疗的装置。将一根细软管插入到上臂的静脉中并引导(穿入)到上腔静脉中。将针头插入到身体外的端口中以通过它抽血或提供流体。外周置入中心导管可以长时间保持在位,避免了对重复扎针的需求。
当在本文中使用时,“渗透增强”和“渗透增强剂”是指导致皮肤或其他生物学屏障(包括细胞膜或针对血流的屏障)对透过性不佳的药理活性剂的渗透性提高,即以便提高药物透过所述屏障并进入所述屏障相反一侧上的区域的速率提高的过程和添加的材料。“渗透增强剂”可以与“透过增强剂”互换使用。
当在本文中使用时,术语“可药用载体”意味着可以与适合的化合物或衍生物组合,并在组合后可用于将所述适合的化合物给药到受试者的化学组合物。
当在本文中使用时,术语“生理上可接受的”酯或盐意味着活性成分的酯或盐形式,其与药物组合物的任何其他成分相容,对所述组合物将要给药到的受试者无害。
“预防性”治疗是给药到未表现出疾病征兆或仅表现出疾病的早期征兆的受试者,目的是降低发生与所述疾病相关的病理的风险的治疗。
“皮下”意味着在皮肤下方。“皮下端口”是手术放置在血管中并附连到置于皮肤下的盘以给药静脉内流体或药物或获得血样的管。
“治疗性”治疗是给药到表现出病理征兆的受试者,目的是减少或消除这些征兆的治疗。
“透皮”递送意指透皮(或“经皮”)和透黏膜给药两者,即通过使药物穿过皮肤或黏膜组织并进入血流进行的递送。透皮也是指皮肤通过向其局部施用药物或化合物而作为所述药物或化合物给药的入口。
当在本文中使用时,术语“局部施用”是指给药到表面,例如皮肤。该术语可以与“皮肤施用”互换使用。
当在本文中使用时,术语“治疗”意味着降低患者或受试者所经历的症状的频率或给药药剂或化合物以降低所经历的症状的频率。
当在本文中使用时,“治疗疾病或障碍”意味着降低患者所经历的疾病或障碍的症状的频率。疾病和障碍在本文中可互换使用。当在本文中使用时,术语“野生型”是指物种的大多数成员天然存在的特征性的基因型和表型,并与突变体的基因型和表型形成对比。
关于葡甲胺
葡甲胺是一种从葡萄糖衍生的糖醇。它也从山梨糖醇衍生。葡甲胺的IUPAC名称是(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己-1,2,3,4,5-五醇。葡甲胺的其他名称包括N-甲基-D-葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇、1-脱氧-1-甲基氨基山梨糖醇、N-甲基山梨糖胺。葡甲胺的结构示出在图1中。
糖醇如木糖醇和山梨糖醇是被FDA“通常认为是安全的”(“GRAS”)食品成分。葡甲胺目前作为赋形剂用于非治疗目的。尚未报道葡甲胺的不良副作用。
葡甲胺这种FDA批准的药物赋形剂已被使用超过50年,并且即使在最高剂量下也是安全的。搜索FDA数据库“批准药物产品的无活性成分搜索”(URL:www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm),对葡甲胺的搜索做出响应给出了下述名单:
表2葡甲胺的制药用途
FDA批准的显像剂例如DOTAREM含有16克葡甲胺(230mg/kg)的快速浓注剂量。含有葡甲胺的造影剂在许多商品名下销售,包括DOTAREM和Clariscan。这些试剂是基于钆的造影剂,用于脑、脊髓和相关组织的磁共振成像,以检测和可视化具有血脑屏障破坏和/或异常血管分布的区域。它们通常作为IV溶液以0.5mmol/mL的浓度分配(其含有376.9mg/mL的钆特酸葡甲胺)(Fallenberg,E.M.,Renz,D.M.,Karle,B.等,“乳腺磁共振成像中大环造影剂钆布醇和钆特酸葡甲胺的个体内随机比较”(Intraindividual,randomized comparisonof the macrocyclic contrast agents gadobutrol and gadoterate meglumine inbreast magnetic resonance imaging),Eur Radiol 25,837–849(2015)(URL为doi.org/10.1007/s00330-014-3426-0)。DOTAREM目前被FDA批准用于以在10ml溶液中含有大约0.9克葡甲胺(离子结合到钆特酸)的剂量静脉内给药。本发明不需要给药DOTAREM的钆特酸部分。
在独立的葡甲胺安全性报告中概括的数据显示,葡甲胺盐酸盐在比为临床试验提议的人类等效剂量(HED)水平高10倍的剂量下,在大鼠、小鼠和狗中是安全的。
本发明涉及在药物组合物中给药已鉴定的化合物以实践本发明的方法,所述组合物包含所述化合物或所述化合物的适合衍生物或片段和可药用载体。
在一个实施方式中,所述可用于实践本发明的药物组合物可以被给药以递送1ng/kg受试者体重/日至100g/kg/日之间的剂量。在另一个实施方式中,所述可用于实践本发明的药物组合物可以被给药以递送1ng/kg/日至100g/kg/日之间的剂量。在本发明的方法中,将所述包含葡甲胺或其盐的组合物以治疗有效量给药到所述受试者。本发明还包括一种方法,其中所述治疗有效量大于每位受试者每日4克葡甲胺或其盐。在一个实施方式中,本发明的方法包括一种方法,其中所述治疗有效量在每位受试者每日约5克葡甲胺或其盐克至每位受试者每日约100克葡甲胺或其盐之间。在一个实施方式中,本发明的方法包括一种方法,其中所述治疗有效量在每位受试者每日约10克葡甲胺或其盐至每位受试者每日约80克葡甲胺或其盐之间。在一个实施方式中,本发明的方法包括一种方法,其中所述治疗有效量为每位受试者每日约15克。本发明还包括所述治疗有效量为每kg受试者体重约500mg葡甲胺或其盐和每kg受试者体重约80mg葡甲胺或其盐。本发明还包括所述治疗有效量为每kg受试者体重约70mg葡甲胺或其盐。治疗有效量包括其中70kg的受试者每日接受15克葡甲胺或其盐的剂量。所述可用于实践本发明的药物组合物可以被给药,以递送10ml溶液中约0.9克葡甲胺的剂量。
在一个实施方式中,所述葡甲胺被配制在液体药物组合物中。这可用于静脉内注射或输注。所述制剂可以含有一定浓度范围的葡甲胺,例如每mL至少约10mg、或至少约20mg、或至少约30mg、或至少约40mg、或至少约50mg、或至少约60mg、或至少约70mg、或至少约80mg、或至少约90mg、或约至少100mg、或至少约110mg、或至少约120mg、或至少约130mg、或至少约140mg、或至少约150mg、或至少约160mg、或至少约170mg、或至少约180mg、或至少约190mg、或至少约200mg或更高浓度,直至在给定溶剂或缓冲液中的溶解度极限。上限可以每mL高达约10mg、或高达约20mg、或高达约30mg、或高达约40mg、或高达约50mg、或高达约60mg、或高达约70mg、或高达约80mg、或高达约90mg、或高达约100mg、或高达约110mg、或高达约120mg、或高达约130mg、或高达约140mg、或高达约150mg、或高达约160mg、或高达约170mg、或高达约180mg、或高达约190mg、或高达约200mg或更高,直至在给定溶剂或缓冲液中的溶解度极限。在一个实施方式中,所述制剂含有每mL约10mg至约200mg之间、或每mL约20mg至约190mg之间、或每mL约30mg至约180mg之间、或每mL约40mg至约170mg之间、或每mL约50mg至约160mg之间、或每mL约60mg至约150mg之间、或每mL约70mg至约140mg之间、或每mL约80mg至约130mg之间、或每mL约90mg至约120mg之间的葡甲胺。在一个实施方式中,所述制剂含有每mL约90mg至约100mg之间的葡甲胺。
通过静脉内注射或输注给药葡甲胺液体制剂的剂量范围可以变化。在一个实施方式中,给药例如每千克体重约10mg、或约20mg、或约30mg、或约40mg、或约50mg、或约60mg、或约70mg、或约80mg、或约90mg、或约100mg、或约120mg、或约130mg、或约140mg、或约150mg、或约160mg、或约170mg、或约180mg、或约190mg、或约200mg的浓注剂量。
在一个实施方式中,所述药物组合物包含在生理上可接受的载体例如缓冲盐水或其他缓冲水性溶液中的葡甲胺。在一个实施方式中,所述药物组合物不含葡甲胺之外的活性成分。
正如专业技术人员会理解的,当掌握了本文中阐述的公开内容时,可用于本发明的组合物可以包括一种活性成分,即如上所述的葡甲胺。或者,可用于本发明的组合物可以包括至少两种活性成分。在一种情况下,多种活性成分可能以累加方式起作用。在另一种情况下,多种活性成分可能以协同方式起作用。也就是说,本发明的组合物中的多种活性成分可能提供比由每种活性成分单独提供的治疗效果累加更大的治疗效果。作为非限制性实例,组合物可以包含葡甲胺或其盐和用于治疗细胞因子风暴或相伴的障碍例如充血、头晕、恶心等的附加化合物两者。
其他有用的可药用载体包括但不限于甘油、水、盐水、乙醇和其他可药用盐溶液例如磷酸盐和有机酸盐。这些和其他可药用载体的实例描述在《Remington制药学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1991,Mack Publication Co.,New Jersey)中。
所述药物组合物可以以无菌注射水性或油性悬液或溶液的形式制备、包装或销售。这种悬液或溶液可以按照已知技术配制,并且除了所述活性成分之外,还可以包含附加成分例如本文中描述的分散剂、润湿剂或悬浮剂。例如,此类无菌注射制剂可以使用无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如水、盐水或1,3-丁二醇来制备。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和固定油例如合成的甘油单酯或二酯。
可用于本发明的方法的药物组合物可以以适合于口服、直肠、阴道、肠胃外、局部、肺、鼻内、颊、眼或其他给药途径的制剂给药、制备、包装和/或销售。其他设想的制剂包括含有所述活性成分的投射纳米粒子、脂质体制剂、重新密封的红细胞以及基于免疫学的制剂。
本发明的组合物可以通过大量途径给药,包括但不限于口服、直肠、阴道、肠胃外、局部、肺、鼻内、颊或眼给药途径。所述给药途径对于专业技术人员来说是显而易见的,并且取决于许多因素,包括所治疗的疾病的类型和严重程度、所治疗的兽医或人类患者的类型和年龄等。在一个实施方式中,所述组合物被静脉内给药。在一种静脉内给药中,所述组合物可以作为造影剂以治疗有效量给药。DOTAREM的推荐剂量对于成人和儿科患者(包括足月新生儿)是0.2mL/kg(0.1mmol/kg)体重,作为静脉内快速浓注注射液,手动或通过电动注射器给药,流速对于成人来说为大约2mL/秒,并且对于儿科患者来说为1-2mL/秒。DOTAREM目前被FDA批准用于以在10ml溶液中含有0.9克葡甲胺(离子结合到钆特酸)的剂量静脉内给药。本发明不需要给药DOTAREM的钆特酸部分。
为了确保DOTAREM的完全注射,在注射后可以进行正常盐水冲洗。本发明的方法还包括将本发明的药物组合物与其他药物组合物或附加成分一起给药。在静脉内给药中,本发明的组合物可以通过IV注射递送,通过目前在位的递送装置或在专门用于给药本发明的组合物的递送装置中。
可用于本发明的方法的药物组合物可以在口服固体制剂、眼用制剂、栓剂、气溶胶、局部或其他类似制剂中系统性给药。除了本发明的化合物、其他化合物例如硫酸乙酰肝素或其生物学等同物之外,此类药物组合物可以含有可药用载体和已知增强和便于药物给药的其他成分。其他可能的制剂例如纳米粒子、脂质体、重新密封的红细胞和基于免疫学的系统,也可用于根据本发明的方法给药化合物。
对适合于给药到人类的药物组合物进行修改以便提供适合于给药到各种不同动物的组合物是众所周知的,并且普通技术的药理学家如果需要的话只需普通实验即可设计和进行此类修改。设想的本发明的药物组合物给药到的受试者包括但不限于人类和其他灵长动物、哺乳动物,包括商业上相关的哺乳动物例如牛、猪、马、绵羊、猫和狗。
可用于本发明的方法的药物组合物可以以适合于口服、直肠、阴道、肠胃外、局部、肺、鼻内、颊、眼、鞘内或其他给药途径的制剂制备、包装或销售。其他设想的制剂包括含有所述活性成分的投射纳米粒子、脂质体制剂、重新密封的红细胞和基于免疫学的制剂。
本发明的药物组合物可以散装、作为单一单位剂量或作为多个单一单位剂量制备、包装或销售。当在本文中使用时,“单位剂量”是包含预定量的活性成分的分立量的药物组合物。所述活性成分的量通常等于要给药到受试者的活性成分的剂量或这种剂量的方便的分数,例如这种剂量的一半或三分之一。
本发明的药物组合物中活性成分、可药用载体和任何附加成分的相对量随着所治疗的受试者的身份、尺寸和病情而变,并且还取决于所述组合物将被给药的途径。例如,所述组合物可以包含0.1%至100%(w/w)之间的活性成分。
除了活性成分之外,本发明的药物组合物还可以包含一种或多种附加药物活性剂。
本发明的药物组合物的受控或持续释放制剂可以使用常规技术来制备。
在某些情况下,待使用的剂型可以被提供成其中的一种或多种活性成分的缓慢或受控释放,其使用例如采取不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体或微球或其组合,以提供所需的释放特性。可以容易地选择本领域普通技术人员已知的、包括本文中描述的适合的受控释放制剂,以与本发明的药物组合物一起使用。因此,本发明涵盖了被改造以适应于受控释放的适合于口服给药的单一单位剂型例如片剂、胶囊、凝胶帽和囊片。
所有受控释放药物制品均具有改进药物疗法以超过它们的非受控对应物所实现的效果的共同目标。理想情况下,在医学治疗中使用最佳设计的受控释放制剂的特征在于使用最少的药物物质在最少量的时间内治愈或控制病症。受控释放制剂的优点包括延长药物活性、降低剂量频率和提高患者顺从性。此外,受控释放制剂可用于影响起效时间或其他特征例如药物的血液水平,因此可以影响副作用的发生。
大多数受控释放制剂被设计成在一开始释放出迅速产生所需治疗效果的量的药物,并逐渐且持续地释放出其他量的药物以在长时间内维持这种具有治疗效果的水平。为了在体内维持这种恒定的药物水平,药物必须以一定速率从所述剂型释放,代替被代谢和从体内排泄的药物量。
活性成分的受控释放可以通过各种不同的诱导物刺激,例如pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
液体悬液可以使用常规方法来制备,以实现活性成分在水性或油性媒介物中的悬浮。水性媒介物包括例如水和等渗盐水。油性媒介物包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、分馏植物油和矿物油例如液体石蜡。液体悬液还可以包含一种或多种附加成分,包括但不限于悬浮剂、分散剂或润湿剂、乳化剂、缓和剂、防腐剂、缓冲剂、盐类、调味剂、着色剂和甜味剂。油性悬液还可以包含增稠剂。已知的悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、氢化食用脂肪、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶、阿拉伯胶和纤维素衍生物例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。已知的分散剂或润湿剂包括但不限于天然存在的磷脂例如卵磷脂,亚烷基氧化物与脂肪酸、与长链脂肪醇、与源自于脂肪酸和己糖醇的偏酯或与源自于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(分别例如聚氧乙烯硬脂酸酯、十七氧化乙烯鲸蜡醇、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。已知的乳化剂包括但不限于卵磷脂和阿拉伯胶。已知的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯、乙酯或正丙酯、抗坏血酸和山梨酸。已知的甜味剂包括例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖和糖精。用于油性悬液的已知增稠剂包括例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。
活性成分在水性或油性溶剂中的液体溶液可以以与液体悬液基本上相同的方式制备,主要区别是将所述活性成分溶解而不是悬浮在所述溶剂中。本发明的药物组合物的液体溶液可以包含针对液体悬液所描述的每种组分,应该理解悬浮剂不必定有助于活性成分在溶剂中的溶解。水性溶剂包括例如水和等渗盐水。油性溶剂包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、分馏植物油和矿物油例如液体石蜡。
本发明的药物组合物的粉状和颗粒制剂可以使用已知方法来制备。此类制剂可以直接给药到受试者,用于例如形成片剂、填充胶囊或通过向其添加水性或油性媒介物来制备水性或油性悬液或溶液。每种这些制剂可以进一步包含分散剂或润湿剂、悬浮剂和防腐剂中的一者或多者。附加赋形剂例如填充剂和甜味剂、调味剂或着色剂,也可以包括在这些制剂中。
本发明的药物组合物也可以以水包油乳液或油包水乳液的形式制备、包装或销售。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油、矿物油例如液体石蜡或它们的组合。此类组合物还可以包含一种或多种乳化剂例如天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄耆胶,天然存在的磷脂例如大豆磷脂或卵磷脂,源自于脂肪酸与己糖醇酐的组合的酯或偏酯例如失水山梨糖醇单油酸酯,以及此类偏酯与乙烯氧化物的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。这些乳液也可以含有附加成分包括例如甜味剂或调味剂。
当在本文中使用时,“油性”液体是包含含碳液体分子并表现出比水更低的极性特点的液体。
本发明的药物组合物的适合于口服给药的制剂可以以分立的固体剂量单元的形式制备、包装或销售,包括但不限于片剂、硬或软胶囊、扁囊剂、锭剂或含片,其各自含有预定量的活性成分。适合于口服给药的其他制剂包括但不限于粉状或颗粒制剂、水性或油性悬液、水性或油性溶液、糊剂、凝胶、牙膏、漱口水、包衣、口腔灌洗液或乳液。术语口腔灌洗液和漱口水在本文中可互换使用。
本发明的药物组合物可以以适合于口服或颊给药的制剂制备、包装或销售。这种制剂可以包括但不限于凝胶、液体、悬液、糊剂、牙膏、漱口水或口腔灌洗液和包衣。例如,本发明的口腔灌洗液可以包含约1.4%的本发明的化合物、葡萄糖酸氯己定(0.12%)、乙醇(11.2%)、糖精钠(0.15%)、FD&C Blue No.1(0.001%)、胡椒薄荷油(0.5%)、甘油(10.0%)、吐温60(0.3%),并加水至100%。在另一个实施方式中,本发明的牙膏可以包含约5.5%的本发明的化合物、70%山梨糖醇水溶液(25.0%)、糖精钠(0.15%)、月桂基硫酸钠(1.75%)、6%卡波姆934悬液(15%)、留兰香油(1.0%)、50%氢氧化钠水溶液(0.76%)、二水磷酸二钙(45%),并加水至100%。本文描述的制剂的实例不是穷举性的,并且应该理解本发明包括这些制剂的其他修改和本文中未描述但为本领域技术人员所知的其他制剂。
包含活性成分的片剂可以例如通过将所述活性成分任选地与一种或多种附加成分一起压制或模制来制备。压缩片剂可以通过将采取自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒制备物任选地与粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂中的一者或多者混合,在适合的装置中压缩来制备。模制片剂可以通过将活性成分、可药用载体的混合物和至少足以润湿所述混合物的液体在适合的装置中模制来制备。在片剂的制备中使用的可药用赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、成粒剂和崩解剂、粘合剂和润滑剂。已知的分散剂包括但不限于马铃薯淀粉和羟基乙酸淀粉钠。已知的表面活性剂包括但不限于月桂基硫酸钠。已知的稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠。已知的成粒剂和崩解剂包括但不限于玉米淀粉和海藻酸。已知的粘合剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、预明胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石。
片剂可以是未包衣的,或者它们可以使用已知方法包衣以在受试者的胃肠道中实现延迟崩解,从而提供活性成分的持续释放和吸收。例如,可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料来包衣片剂。此外,例如,片剂可以使用在美国专利号4,256,108、4,160,452和4,265,874中描述的方法来包衣,以形成渗透受控释放片剂。片剂还可以包含甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂或这些物质的某些组合,以便提供药学上优雅可口的制备物。
包含活性成分的硬胶囊可以使用生理上可降解的组合物例如明胶来制备。此类硬胶囊包含活性成分,并且还可以包含附加成分,包括例如惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。
包含活性成分的软明胶胶囊可以使用生理上可降解的组合物例如明胶来制备。此类软胶囊包含活性成分,其可以与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明的药物组合物的适合于口服给药的液体制剂可以以液体形式或以旨在使用前用水或其他适合的媒介物重构的干燥产品的形式制备、包装和销售。
本发明的药物组合物可以以适合于直肠给药的制剂制备、包装或销售。这种组合物可以采取例如栓剂、保留灌肠制剂和用于直肠或结肠灌洗的溶液的形式。
栓剂制剂可以通过将活性成分与在通常的室温(即约20℃)下为固体并在受试者的直肠温度(即在健康人类中约37℃)下为液体的非刺激性可药用赋形剂合并来制备。适合的可药用赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇和各种不同的甘油酯。栓剂制剂还可以包含各种不同的附加成分,包括但不限于抗氧化剂和防腐剂。
保留灌肠制剂或用于直肠或结肠灌洗的溶液可以通过将活性成分与可药用液体载体合并来制备。正如本领域中公知的,灌肠制剂可以使用适应于受试者的直肠解剖学的递送装置给药,或者可以包装在所述递送装置中。灌肠制剂还可以包含各种不同的附加成分,包括但不限于抗氧化剂和防腐剂。
本发明的药物组合物可以以适合于阴道给药的制剂制备、包装或销售。这种组合物可以采取例如栓剂、浸渍或包衣的可阴道插入材料例如卫生棉条、冲洗制剂或凝胶或霜剂或用于阴道灌洗的溶液的形式。
用于将材料用化学组合物进行浸渍或包衣的方法在本领域中是已知的,并且包括但不限于将化学组合物沉积或结合在表面上的方法,在材料的合成期间将化学组合物掺入到所述材料的结构中(即例如使用生理上可降解的材料)的方法,以及将水性或油性溶液或悬液吸收在吸收性材料中并随后进行或不进行干燥的方法。
适合于肠胃外给药的药物组合物的制剂包含与可药用载体例如无菌水或无菌等渗盐水合并的活性成分。此类制剂可以以适合于快速浓注给药或连续给药的形式制备、包装或销售。可注射制剂可以以单位剂型制备、包装或销售,例如在安瓿中或在含有防腐剂的多剂容器中。用于肠胃外给药的制剂包括但不限于在油性或水性媒介物中的悬液、溶液、乳液、糊剂和可植入持续释放或可生物降解制剂。此类制剂还可以包含一种或多种附加成分,包括但不限于悬浮剂、稳定剂或分散剂。在用于肠胃外给药的制剂的一个实施方式中,活性成分以干燥(即粉末或颗粒)形式提供,用于在肠胃外给药重构的组合物之前用适合的媒介物(例如无菌无热原水)重构。
所述药物组合物可以以无菌可注射水性或油性悬液或溶液的形式制备、包装或销售。这种悬液或溶液可以按照已知技术配制,并且除了所述活性成分之外,还可以包含附加成分例如本文描述的分散剂、润湿剂或悬浮剂。例如,此类无菌可注射制剂可以使用无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如水、盐水或1,3-丁二醇来制备。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和固定油例如合成的甘油单酯或二酯。有用的其他可肠胃外给药的制剂包括那些包含采取微晶体形式、在脂质体制备物中或作为生物可降解聚合物系统的组分的活性成分的制剂。用于持续释放或植入的组合物可以包含可药用聚合或疏水性材料例如乳液、离子交换树脂、难溶性聚合物或难溶性盐。
本发明的药物组合物可以在适合于颊给药的制剂中制备、包装或销售。此类制剂可以例如采取使用常规方法制备的片剂或含片的形式,并且可以含有例如0.1至20%(w/w)的活性成分,其余包含可口腔溶解或降解的组合物和任选的本文描述的一种或多种附加成分。或者,适合于颊给药的制剂可以包括包含活性成分的粉末或气溶胶化或雾化的溶液或悬液。此类粉状、气溶胶化或雾化的制剂在分散时,优选地具有约0.1至约200纳米范围内的平均粒子或液滴尺寸,并且还可以包含本文描述的一种或多种附加成分。
当在本文中使用时,“附加成分”包括但不限于下述一者或多者:赋形剂,表面活性剂,分散剂,惰性稀释剂,成粒剂和崩解剂,粘合剂,润滑剂,甜味剂,调味剂,着色剂,防腐剂,生理可降解组合物例如明胶,水性媒介物和溶剂,油性媒介物和溶剂,悬浮剂,分散或润湿剂,乳化剂,缓和剂,缓冲剂,盐类,增稠剂,填充剂,乳化剂,抗氧化剂,抗生素,抗真菌剂,稳定剂,以及可药用聚合或疏水材料。可以包括在本发明的药物组合物中的其他“附加成分”在本领域中是已知的,并描述在例如通过参考并入本文的Genaro主编(1985,《Remington制药学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences),Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)中。
通常,可以给药到动物、优选为人类的本发明的化合物的剂量随着多种因素而变,包括但不限于动物的类型和所治疗的疾病状态的类型、动物的年龄和给药途径。
所述化合物可以以每日几次的频率给药到动物,或者它可以以更低频率给药,例如每日一次、每周一次、每两周一次、每月一次或甚至更低的频率,例如每几个月一次或甚至每年一次或更低的频率。给药的频率对于专业技术人员来说是显而易见的,并且取决于多种因素,例如但不限于所治疗的疾病的类型和严重程度、动物的类型和年龄等。
实施例
在下面的实施例中,将细胞用已知的细胞因子刺激物即脂多糖(“LPS”)或吗啉代果糖刺激。对吗啉代果糖做出响应的IL-6产生示出在图7中(与40mM吗啉代果糖温育的人类PBMC与对照细胞相比产生明显更多的IL-6)。然后将不同水平的葡甲胺或其盐给药到受刺激的细胞,并测量得到的细胞因子水平。
实施例1
使用来自于两位供体的外周血单核细胞(“PBMC”)来测量对各种不同的输入做出响应的细胞因子水平。对于每位供体来说,一组PBMC未进行处理。允许一组保留在细胞培养中。将不同的一组用40mM葡甲胺处理。将另一组用浓度为40mM的吗啉代果糖处理。其余三组用浓度为40mM的吗啉代果糖和浓度为20mM、40mM和80mM的葡甲胺处理。允许所述组温育直至50小时。在2、4、6、24和48小时测量由细胞分泌到培养基中的细胞因子。通过流式细胞术确定对IL-6阳性的细胞的百分率。结果示出在图2A和2B中。葡甲胺的添加降低了PBMC中的IL-6水平。
使用同样的方案测量到葡甲胺的添加降低了TNF-α(图3A和3B)、MIP-1α(图4A和4B)、MCP-1(图5A和5B)和MCP-1(图6A和6B)的水平。
实施例2
使用浓度为40mM的脂多糖(LPS)作为PBMC中细胞因子产生的阳性对照。葡甲胺以40mM添加,并允许细胞温育4小时,然后分拣。葡甲胺显著降低LPS刺激的IL-6阳性PBMC的百分率的提高,但是未使细胞返回到正常范围(与未刺激组相比p<0.05,与LPS组相比p<0.05)。图8。将同样的方案用于测量IL-1α的产生。LPS和LPS与葡甲胺的组合两者显著提高表达IL-1α的PMBC的百分率。图9。
实施例3
将THP-1细胞(源自于急性单核细胞性白血病患者的单核细胞系)培养至80%合生。然后将所述THP-1细胞用25ng/ml LPS处理,以诱导细胞因子分泌。将细胞用各种不同浓度的葡甲胺处理。在24小时时收获组织培养基并确定细胞因子水平。葡甲胺在高浓度下表现出干扰下述细胞因子的分泌的能力:IL-1β(图10),IL-8((图11),IL-9(图12),MIP-1α(图13),MIP-1β(图14)和VEGF(图15)。在低至10mM的浓度下表现出细胞因子减少,但在较高浓度下减少更加显著。
本文中引用的每一份专利、专利申请和出版物的公开内容整体通过参考并入本文。
尽管本发明已参考特定实施方式进行了公开,但显然本领域的其他技术人员可以在不违背本发明的真正精神和范围的情况下设计本发明的其他实施方式和变化形式。权利要求书旨在被解释为包括所有此类实施方式和等同的变化形式。
Claims (25)
1.一种在受试者中治疗障碍的方法,其中所述障碍至少部分由所述受试者中的细胞因子风暴引起,其中所述方法包括向所述受试者给药包含治疗有效量的葡甲胺或其盐的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述组合物通过选自吸入、口服、直肠、阴道、肠胃外、局部、透皮、肺、皮下、鼻内、颊、眼、鞘内、肠胃外、静脉内及其任何组合的途径给药到所述受试者。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述组合物以选自每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每月一次、每月两次及其任何组合的频率给药到所述受试者。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述组合物作为受控释放制剂给药到所述受试者。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述细胞因子风暴由选自细菌感染、病毒感染、非感染性病症、遗传突变和治疗活动的障碍引发。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述细菌感染选自链球菌、葡萄球菌和胰腺炎。
7.根据权利要求5所述的方法,其中所述病毒感染选自流感病毒、人类冠状病毒、其他非人类冠状病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、天花病毒、登革病毒、埃博拉病毒、西尼罗病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、呼吸道病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒以及任何上述病毒的任何突变。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述流感病毒选自H1N1、H5N1、猪流感、西班牙流感和禽流感以及任何上述病毒的任何突变。
9.根据权利要求7所述的方法,其中所述冠状病毒选自229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV2以及任何上述病毒的任何突变。
10.根据权利要求5所述的方法,其中所述非感染性病症选自移植物抗宿主病(“GVHD”)、多发性硬化症、多器官功能障碍综合征、纤维化、肺损伤、风湿性疾病和血液癌症。
11.根据权利要求5所述的方法,其中所述治疗活动选自mAb疗法和CAR-T。
12.根据权利要求1所述的方法,其还包括通过选自吸入、口服、直肠、阴道、肠胃外、局部、透皮、肺、鼻内、颊、眼、鞘内、肠胃外、静脉内、皮下、肌肉内及其任何组合的途径向所述受试者给药包含葡甲胺或其盐的所述组合物。
14.根据权利要求13所述的方法,其中FDA批准的用于静脉内给药的剂量是在10ml溶液中含有0.9克葡甲胺(离子结合到钆特酸)的剂量。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述方法不包括给药DOTAREM的钆特酸部分。
16.根据权利要求1所述的方法,其中本发明包括以每剂约0.2克至约10克之间的量静脉内给药葡甲胺或其盐。
17.根据权利要求16所述的方法,其中这样的剂量在每小时一次至约每六小时一次的时间段内给药。
18.根据权利要求1所述的方法,其中本发明包括以每剂约0.2克至约4克之间的量口服给药葡甲胺或其盐。
19.根据权利要求1所述的方法,其中本发明包括以释放水平在每张贴片约0.5克至约3克之间的量透皮给药葡甲胺或其盐。
20.一种用于在受试者中治疗病症的药物组合物,其中所述病症至少部分由所述受试者中的细胞因子风暴引起,其中所述组合物包含可药用赋形剂和剂量范围在每kg体重约10mg至每kg体重约200mg之间的治疗有效量的葡甲胺或其盐。
21.根据权利要求20所述的药物组合物,其被配制成用于静脉内注射或输注。
22.根据权利要求21所述的药物组合物,其包含在缓冲盐水溶液中的约80mg/ml至约120mg/ml之间的葡甲胺。
23.根据权利要求20、权利要求21或权利要求22所述的药物组合物,其只包含葡甲胺作为活性成分。
24.根据权利要求20、权利要求21或权利要求22所述的药物组合物,其基本上由作为活性成分的葡甲胺组成。
25.根据权利要求20、权利要求21或权利要求22所述的药物组合物,其由作为活性成分的葡甲胺组成。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063018308P | 2020-04-30 | 2020-04-30 | |
US63/018,308 | 2020-04-30 | ||
PCT/US2021/030224 WO2021222781A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-04-30 | Compositions and methods for treating cytokine storms |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115461047A true CN115461047A (zh) | 2022-12-09 |
Family
ID=76076463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180031038.3A Pending CN115461047A (zh) | 2020-04-30 | 2021-04-30 | 用于治疗细胞因子风暴的组合物和方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230172878A1 (zh) |
EP (1) | EP4142704A1 (zh) |
JP (1) | JP2023524111A (zh) |
KR (1) | KR20230005304A (zh) |
CN (1) | CN115461047A (zh) |
AU (1) | AU2021262813A1 (zh) |
BR (1) | BR112022021155A2 (zh) |
CA (1) | CA3176169A1 (zh) |
WO (1) | WO2021222781A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022115730A2 (en) * | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Cytoagents, Inc. | Car t-cell adjuvant therapies |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101505746A (zh) * | 2005-06-17 | 2009-08-12 | 迪纳米斯治疗公司 | 炎症的治疗方法 |
CN102225913A (zh) * | 2011-04-07 | 2011-10-26 | 栗进才 | 大黄酸衍生物以及它们的治疗用途 |
CN102949406A (zh) * | 2011-08-31 | 2013-03-06 | 天津药物研究院 | 一种复方艾夫他滨药物组合物及其制备方法和用途 |
WO2014026013A2 (en) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Dynamis Therapeutics, Inc. | Methods for maintaining or improving health, well-being and/or a physiological function in a subject |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4160452A (en) | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Alza Corporation | Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
JP2016512833A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | ゲームス・ファーマ・インコーポレイテッド | ウイルス感染症の治療薬としてのベラプロスト異性体 |
US10739353B2 (en) * | 2014-12-31 | 2020-08-11 | Signpath Pharma, Inc. | Suppression of cytokine release and cytokine storm |
-
2021
- 2021-04-30 CN CN202180031038.3A patent/CN115461047A/zh active Pending
- 2021-04-30 AU AU2021262813A patent/AU2021262813A1/en active Pending
- 2021-04-30 EP EP21727665.8A patent/EP4142704A1/en active Pending
- 2021-04-30 CA CA3176169A patent/CA3176169A1/en active Pending
- 2021-04-30 JP JP2022566671A patent/JP2023524111A/ja active Pending
- 2021-04-30 WO PCT/US2021/030224 patent/WO2021222781A1/en unknown
- 2021-04-30 BR BR112022021155A patent/BR112022021155A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2021-04-30 US US17/921,071 patent/US20230172878A1/en active Pending
- 2021-04-30 KR KR1020227041492A patent/KR20230005304A/ko unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101505746A (zh) * | 2005-06-17 | 2009-08-12 | 迪纳米斯治疗公司 | 炎症的治疗方法 |
CN102225913A (zh) * | 2011-04-07 | 2011-10-26 | 栗进才 | 大黄酸衍生物以及它们的治疗用途 |
CN102949406A (zh) * | 2011-08-31 | 2013-03-06 | 天津药物研究院 | 一种复方艾夫他滨药物组合物及其制备方法和用途 |
WO2014026013A2 (en) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Dynamis Therapeutics, Inc. | Methods for maintaining or improving health, well-being and/or a physiological function in a subject |
CN104768544A (zh) * | 2012-08-09 | 2015-07-08 | 迪纳米斯治疗公司 | 保持或改善对象健康、幸福和/或生理功能的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ROMANTSOV M G: "cycloferon efficacy in the treatment of acute respiratory tract viral infection and influenza during the morbidity outbreak in 2009-2010", 《ANTIBIOT KHIMIOTER》, vol. 55, 1 January 2010 (2010-01-01), pages 1 - 6 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023524111A (ja) | 2023-06-08 |
WO2021222781A1 (en) | 2021-11-04 |
EP4142704A1 (en) | 2023-03-08 |
KR20230005304A (ko) | 2023-01-09 |
AU2021262813A1 (en) | 2022-11-03 |
BR112022021155A2 (pt) | 2022-12-06 |
US20230172878A1 (en) | 2023-06-08 |
CA3176169A1 (en) | 2021-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NZ543594A (en) | Compositions for treating infection in cattle and swine comprising a fluorinated chloramphenicol or thiamphenicol derivative antibiotic such as florfenicol, and triacetin | |
EP1951233B1 (en) | Pirfenidone/toll-like receptor (tlr) agonist compositions and methods for using them to stimulate production of granulocyte colonizing stimulating factor (g-csf) | |
JP2008526861A (ja) | 炎症性障害を治療するための薬剤併用療法および医薬組成物 | |
US20200171121A1 (en) | Cationic antimicrobial peptides | |
EP1369119B1 (en) | Il-12 expression controlling agents | |
IL297023A (en) | Methods for treating inflammatory conditions caused by the corona virus | |
US11331335B2 (en) | Sepsis treatment and related compositions methods and systems | |
CA2177289A1 (en) | Ssi tyrphostins and pharmaceutical compositions | |
CN115461047A (zh) | 用于治疗细胞因子风暴的组合物和方法 | |
WO2017062491A1 (en) | Therapeutic compositions for the treatment of dry eye and related ocular surface diseases | |
EP0651654B1 (en) | Use of lysozyme dimer for the manufacture of a medicament for modulating natural defensive mechanisms | |
CN115484953A (zh) | 治疗细胞因子风暴综合症及相关疾病的方法 | |
JPH08502295A (ja) | 悪液質の治療およびil−6活性の阻害 | |
US20080279958A1 (en) | Snake venom compositions and methods of use | |
WO1994005287A1 (en) | Prevention or treatment of sepsis with dantrolene or azumolene | |
JP2012517472A (ja) | 縮小ゲノム細菌を含む敗血症治療用組成物 | |
JP2022530732A (ja) | Net関連合併症を処置及び予防するための化合物 | |
CN115300507B (zh) | I-brd9作为arih1激动剂的用途 | |
EP4104825A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting inflammatory response comprising hydroxyurea | |
US20230181491A1 (en) | Compositions and methods for the treatment and management of inflammation using hydroxynorketamine | |
KR102216319B1 (ko) | 히드록시유레아를 포함하는 전신성 염증 억제용 약학 조성물 및 이의 제형 | |
US20230404969A1 (en) | Compositions and method for effective management of peritonitis | |
JP2013510838A (ja) | 微生物感染症の治療 | |
WO2022251824A1 (en) | Mmp13 as a therapeutic target for allergic inflammatory diseases | |
JP2023553642A (ja) | 鎮痛効果を誘導するためのジカルボン酸エステル |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |