WO2002000228A1 - Composition ophtalmique contenant de l'oxygene - Google Patents

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WO2002000228A1
WO2002000228A1 PCT/JP2001/005542 JP0105542W WO0200228A1 WO 2002000228 A1 WO2002000228 A1 WO 2002000228A1 JP 0105542 W JP0105542 W JP 0105542W WO 0200228 A1 WO0200228 A1 WO 0200228A1
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oxygen
container
ophthalmic composition
hemoglobin
dissolved
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PCT/JP2001/005542
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Toru Nishihara
Yoshiomi Soejima
Toshiki Kurumada
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Rohto Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition having an increased oxygen content. More specifically, the present invention relates to a composition for preventing or treating an eye disease associated with hypoxia.
  • corneal conjunctiva becomes hypoxic, disorders such as hyperemia and corneal edema (corneal swelling) occur.
  • corneal vascular infiltration, punctate keratopathy, corneal neovascularization, and corneal epithelial erosion Acute corneal epithelial edema, corneal infiltration, or various corneal endothelial disorders can occur.
  • a stable supply of oxygen is essential for the normal maintenance of the eyes, especially the cornea.
  • the surface of the cornea is covered by a tear film (tear film).
  • the amount of dissolved oxygen in tears can be expressed as the oxygen partial pressure.
  • the oxygen partial pressure of tears is reported to be approximately 150 mmHg when the eyelid is open and 55 mmHg when the eyelid is closed (Japanese Contact Lenses) Journal 29: 23-30, 1987).
  • the cornea takes in dissolved oxygen in the tears according to the oxygen partial pressure of the tears. As the amount of tears decreases, the total amount of dissolved oxygen decreases, and the cornea does not get enough of the oxygen it needs.
  • the decrease in tear volume can be prolonged due to ophthalmological diseases causing tear secretion deficiency, decrease in tear secretion due to aging, etc., decrease in environmental humidity due to inadequate air conditioning, reading 'using a computer', and driving This is due to increased tear evaporation due to gaze and wearing of contact lenses.
  • dry eye may indicate a disorder such as corneal conjunctival epithelial disorder or dry eye syndrome caused by a qualitative or quantitative abnormality of tears, or a decrease in tear volume and dryness of the eyes. Show symptoms like feeling There are cases.
  • Dry eye associated with wearing contact lenses is due to a marked decrease in tear exchange rate upon blinking and evaporation of water from the lens surface.
  • the oxygen permeability without PMMA (polymethylmethacrylate) Material of the lenses, oxygen permeable lenses (RGP lenses, 0 2 lens) to change the lens miniaturized lenses Improvements have been made to promote tear exchange from the rim, but contact lenses that can completely prevent the above problems have not yet been provided.
  • Soft contact lenses on the other hand, are usually large enough to cover the entire cornea and very well conform to the shape of the eye, so that the rate of tear exchange from the edge of the lens is hard contact. Oxygen deficiency is more likely to occur than lenses.
  • contact lenses affect corneal oxygen deficiency, and long-term wear is particularly likely to cause corneal disorders such as corneal edema and vascular invasion due to lack of oxygen.
  • An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition that can supply a sufficient amount of oxygen to the cornea and conjunctiva and is useful for the prevention and treatment of eye diseases and symptoms caused by oxygen deficiency. .
  • An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition that can supply a sufficient amount of oxygen to the cornea and is useful for preventing and treating corneal disorders such as corneal swelling and corneal edema.
  • the present invention provides an ophthalmic composition having an increased oxygen content. More specifically, the present invention provides
  • the amount of dissolved oxygen and / or oxygen in the oxygen donor is not less than 8.84 mg per liter of the ophthalmic composition at 1 atm and 20 ° C (1) or (2)
  • the oxygen donor is an oxygen carrier capturing oxygen.
  • the oxygen carrier is a fluorocarbon
  • the oxygen carrier is (a) hemoglobin or a polymer thereof, (b) a modified hemoglobin or a polymer thereof, and (c) a porphyrin complex.
  • Oxygen-impermeable container, oxygen-impermeable container, oxygen-impermeable envelope or oxygen-impermeable envelope is a group consisting of ethylene-butyl alcohol copolymer, polyethylene naphthalate, and polyethylene terephthalate.
  • Fig. 1 shows a rabbit with a PMMA lens infused with physiological saline 10 times every 30 minutes, and after 6 hours, the cornea was removed, stained with HE (hematoxylin-eosin) and stained with an optical microscope. It is a mimic of an optical micrograph showing the result of observation below.
  • Fig. 2 shows a heron with a PMMA lens attached to it, similar to Fig. 1.
  • FIG. 2 is a mimetic view of an optical micrograph of the egret cornea when a light ophthalmic composition (dissolved oxygen content at 20 ° C. is 40 mg / L) is instilled.
  • “increased oxygen content” means that the oxygen content in the composition is positively (artificially) increased. In other words, it means an ophthalmic composition that contains more oxygen than is normally dissolved under the same conditions, ie, an excess of oxygen.
  • normal temperature means about 15 to 25 ° C
  • normal pressure means about 1 atm.
  • the composition of the present invention having an increased oxygen content is also referred to as “oxygen-rich ophthalmic composition” or simply “oxygen-rich composition”.
  • the ophthalmic composition of the present invention preferably contains oxygen at 90% or more of the saturated dissolved oxygen concentration in the presence of 1 atm of air, and contains oxygen at a saturated dissolved oxygen concentration of 1 atm or more in the presence of air. Is more preferable. In the air presence of 20 ° C, 1 atm, saturated dissolved oxygen concentration in water is about 8. 84 mg / L, the concentration of oxygen dissolved in the conventional ophthalmic composition from about 5 m g / / L.
  • Oxygen donor refers to a substance in which oxygen is captured by an oxygen carrier as defined below.
  • Oxygen carrier refers to a compound capable of scavenging and transporting oxygen. It is preferable that such a carrier captures oxygen at a high oxygen partial pressure and releases oxygen at a low oxygen partial pressure.
  • any oxygen donor can be used provided that it is ophthalmically acceptable, such as (a) fluorocarbon, (b) hemoglobin or its polymer, (c) modified hemoglobin or A compound having an oxygen-carrying function such as the polymer, (d) a vorphyrin complex or a polymer thereof, or (e) hemoglobin or a polymer thereof, a modified hemoglobin or a polymer thereof, or a lipid vesicle containing a porphyrin complex or a polymer thereof.
  • Oxygen-impermeable container means a container that has no oxygen permeability.
  • oxygen low permeability container means a container having low oxygen permeability. Examples of such a container include a container formed of a high gas barrier material, a container formed of a high gas barrier material, and a container containing a high gas barrier material.
  • a container in which a plastic such as polyethylene and a high gas barrier material are formed in multiple layers may be used as long as the effects of the present invention are not affected.
  • oxygen-impermeable envelope refers to, for example, an envelope made of aluminum foil or a high gas barrier material, an envelope made of these materials, An enclosure having a high gas barrier material may be used.
  • the enclosure may be a single or multilayer film.
  • the envelope is formed by coating a film of a polyvinyl alcohol-based material or a polyamide-based material with a metal oxide such as aluminum or aluminum oxide, or a ceramic such as silicon oxide by vapor deposition, or a polychlorinated film. It may be one coated with vinylidene.
  • the enclosure containing the high gas barrier material include, for example, an enclosure in which a plastic such as polyethylene and a high gas barrier material are formed in a multilayer, as long as the effect of the present invention is not affected.
  • Oxygen permeable container means a container formed of an oxygen permeable material, which is permeable to oxygen and does not contain a high gas barrier material.
  • oxygen-permeable material examples include Teflon, polystyrene, polyethylene, and polypropylene.
  • the “high gas barrier material” a material having no oxygen permeability or a material having low oxygen permeability is preferable. Specifically, those having an oxygen permeation amount of 0 to 200 ml / m 2 'day-MPa (measured at a thickness of 20111, 20 ° C, and 65% RH) are preferable, and 0 to 50 O ml / m 2 ⁇ day ⁇ MPa (measured at a thickness of 20 / zm, 20 ° C, 65% RH) is more preferable, and 0 ⁇ 10 Oral / ra 2 ⁇ day ⁇ MPa (thickness 20 / ra, measured at 20 ° C and 65% RH).
  • Thermoplastic plastic materials are particularly suitable as the high gas barrier material, and specific examples include polyamide (eg, nylon 610), EV0H (ethylene-vinyl alcohol copolymer), and PVDC (polyvinyl chloride). Den), PEN (polyethylene naphthalate), PET (polyethylene terephthalate) and the like. Among them, EV0H, PET, and PEN are preferable. Further, these materials having improved gas barrier properties may be stretched.
  • Preferred containers or envelopes in the present invention include: (1) an oxygen-impermeable container, (2) a low-oxygen-permeability container containing a high gas barrier material, and (3) a combination of an oxygen-permeable container and an oxygen-impermeable envelope or oxygen permeation. It is a combination of a flexible container and a low oxygen permeable enclosure. Low oxygen permeable containers or low oxygen permeable enclosures made of high gas barrier material only, plastics such as polyethylene and high gas barrier material formed in multiple layers, resin mixed with high gas barrier material And the like.
  • the oxygen-rich ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage form suitable for allowing the contained oxygen to reach the cornea, but is preferably an aqueous preparation, and is preferably an aqueous solution, suspension or suspension. More preferably, it is an emulsion. Particularly, an aqueous solution is preferable.
  • the oxygen content in the composition of the present invention containing oxygen and / or an oxygen donor may be about 8.84 mg or more, preferably about 8.84 mg to 225 mg , more preferably about 10 to 220 mg, per liter of the composition. Preferably, it is about 14 mg to 180 mg. Usually, it is preferable that the composition contains 10 mg or more of oxygen per 1 L as a total of dissolved oxygen and oxygen in the oxygen donor.
  • the oxygen-rich ophthalmic composition of the present invention contains greater than about 8.84 mg oxygen per liter. More preferably, 1 atm, at 20 ° C, 8. 84 ⁇ 225mg, more preferably 10 ⁇ 220Mg, particularly good Mashiku containing oxygen 14 ⁇ l 8 0mg.
  • the oxygen-rich ophthalmic composition of the present invention preferably contains 1.5 times or more oxygen as compared with a normal ophthalmic composition.
  • the oxygen rich ophthalmic composition according to the present invention can be prepared by any method used to cause the composition to contain an excess amount of oxygen. Add donor substance or excess oxygen gas It is simply and suitably prepared by a method of dissolving in water. For example, by dissolving oxygen at a low temperature or / and in an atmosphere having a high oxygen partial pressure, it is possible to produce an oxygen-rich ophthalmic composition containing oxygen at a saturated dissolved oxygen concentration or more at normal temperature and normal pressure. it can.
  • the oxygen-rich ophthalmic composition according to the present invention is preferably sterilized in any step of the formulation step, for example, using a known sterilization method such as filtration sterilization. After sterilization, it is preferable to produce an oxygen-rich ophthalmic composition under a sterile environment.
  • Fluorocarbon is a compound in which part or all of the hydrogen of an organic compound has been replaced with fluorine, has oxygen-carrying ability, and is selected from physiologically acceptable compounds. Fluorocarbon is a physiologically acceptable substance because it can be excreted from the lungs with exhaled breath without being metabolized when absorbed by the body.
  • the fluorocarbon usable in the present invention includes the following formula (1):
  • n 4.
  • perfluoro / leo carbon examples include perfluorocycloalkane, perfluoroalkylcycloalkyl, perfluoroalkane, and the like.
  • the number of carbon atoms is preferably from 5 to 20, and more preferably from 9 to 11.
  • Perf / leoloanolequinolecycloanolecan may have a heterocyclic ring in place of cycloanolecan, for example, perfluoromethylpropyl cyclohexane, perf / leolobutinolesic mouth Hexane, perfluorotrimethylcyclohexane, I-Fluoroechizoleprovir cyclohexane, perfluoro ⁇ Perfluoro over C 3, such as decalin or perfluoro full O b methyl des forces phosphorus 5 - hexanes Arukirushiku port; Pafuruo port to good of Kishirutetorahi Dorobiran Una perfluoro over C 4 - 6 - alkyl tetra arsenide Doropiran; Pafuruoropen Chirutetorahi Dorofuran, to Pafuruo port Kishirutetorahi Dorofuran be properly perfluoro over
  • the third Amin for example, Pafuruoro third Arukirua Min, Pafunoreoro N-C 4 ⁇ 6 - Arukirupi Bae lysine, or a perfluoroalkyl over N one C 5 ⁇ 7 - such as an alkyl morpholine.
  • the number of carbon atoms is preferably 3 to 20, and the number of carbon atoms is preferably 9 to 11.
  • perfluorinated tertiary alkylamines include, for example, perfluoro- ⁇ , ⁇ -dibutylmonomethylamine, perfluoro ⁇ , ⁇ -ethyl-pentylamine, perfluoro ⁇ , ⁇ _ acetylhexylamine, "-fluoro-, ⁇ -dipropyl
  • perfluorophenolic triolenoquinoleamines such as petit / reamine or perfluorotripropylamine
  • perfluoromono-, di-dialkylcycloalkylamines such as perphnoleol ⁇ , ⁇ -decylcyclohexylamine.
  • the fluorocarbon as the oxygen carrier is preferably used in the form of an emulsion stable in a physiologically acceptable aqueous solvent or an emulsion at the time of use.
  • an emulsifier or, if desired, an emulsifying aid and, if desired, a solubilizing agent such as salts, alcohols, propylene glycol, etc., a stabilizer, a buffer, water, or a ⁇ regulator are added to fluorocarbon, for example, distilled water,
  • the mixture is added to a physiologically acceptable aqueous solvent such as saline or PBS (phosphate buffered saline) to form an emulsion by a known or equivalent method, and dispersed in an ophthalmic composition.
  • a physiologically acceptable aqueous solvent such as saline or PBS (phosphate buffered saline)
  • the average particle size of the emulsion is preferably from about 0.05 to about 0.3.
  • fluorocarbons and fluorocarbon compounds may be used.
  • Commercially available fluorocarbons include Inner Liquid FC-43, FC-75, FC-77, FC-78, FC-88 (Minnesota And a commercially available fluorocarbon emulsion such as Full Ozone> (manufactured by Green Cross Co., Ltd.).
  • Liquid fluorocarbons can also be used, and they can be produced by a known method such as the method described in JP-A-02-271907 or a method analogous thereto.
  • Sterilization of the ophthalmic composition containing fluorocarbon as an oxygen carrier is preferably performed by a method that does not affect the dispersibility of the fluorocarbon emulsion.
  • fluorocarbon may be condensed.
  • it is preferable to perform sterilization by a known method for example, a method described in JP-A-48-26912).
  • the step of trapping oxygen with the fluocarbon can be performed at any stage of the entire formulation process, but is preferably performed after sterilization, preferably in a sterile environment.
  • a known method or a method similar to the method of dissolving oxygen in the fluorocarbon emulsion under an atmosphere having a high oxygen partial pressure or a method of bubbling oxygen gas may be used. it can.
  • fluorocarbon has a specific gravity of 1.5 to 2.5, it is preferable to use an ophthalmic composition containing carbon having a phenolic opening when shaking.
  • hemoglobin When the oxygen carrier is hemoglobin or a polymer thereof, or a modified hemoglobin or a polymer thereof (hereinafter, referred to as “hemoglobin etc.”).
  • the hemoglobin is not particularly limited, and human or animal (particularly, mammals). Can be obtained from erythrocytes or enriched erythrocyte compositions derived from cattle, pigs, etc.) by a known method such as the method described in JP-A-11-046759 or a method analogous thereto.
  • Hemoglobin may be a polymer, and the polymer can be produced by a known method or according to a known method.
  • modified hemoglobin examples include modified hemoglobin obtained by combining hemoglobin with polyoxyethylene or polyethylene dalicol, Alternatively, modified hemoglobin obtained by using glutaraldehyde or bis (3,5-dibu-mouthosalicyl) fumarate as a cross-linking agent, specifically, modified hemoglobin or heme-conjugated aluminin, which selectively binds the alpha chains of hemoglobin to each other.
  • the method of capturing oxygen with hemoglobin or the like is performed by a known method or a method analogous thereto.
  • hemoglobin or the like is dissolved in a solvent conventionally used in this field such as physiological saline, PBS or Ringer's solution containing lactic acid, and oxygen is trapped in the hemoglobin or the like by increasing the oxygen partial pressure of the solvent.
  • a solvent conventionally used in this field such as physiological saline, PBS or Ringer's solution containing lactic acid
  • oxygen is trapped in the hemoglobin or the like by increasing the oxygen partial pressure of the solvent.
  • the oxygen partial pressure is adjusted depending on the amount of oxygen to be dissolved in the ophthalmic composition, it is preferably about 40 mmHg to about 150 ramHg.
  • Sterilization of an ophthalmic composition containing hemoglobin or the like as an oxygen carrier can be performed by a known method.
  • hemoglobin is oxidized to methemoglobin, for example, during the preparation of oxygen-entrapped hemoglobin or during storage before use, the oxygen binding capacity is lost and the oxygen transport capacity is lost .
  • the appearance of such a carrier lacking oxygen carrying ability can be suppressed by a known method. Since the oxidation rate of hemoglobin depends on temperature, pH, and the like, the oxidation of hemoglobin and the like can be suppressed by maintaining the temperature at a low temperature and / or at a pH of about 6.5 to 9.0. It is preferable to prepare and store hemoglobin or the like at a low temperature (about 0 ° C. to 4 ° C.) and / or at a constant pH (about 6.5 to 9.0).
  • a reducing agent harmless to the human body such as ascorbic acid can also suppress the oxidation of hemoglobin and the like.
  • a method of reducing hemoglobin such enzymatically (Biochimicaet Biophysica Acta 310: 309 - 316 N Archives of Biochemistry and Biophysics 77: 478 - 492), a method of reducing the oxidation of hemoglobin and the like by adding a specific alcohol (Biotechnology and Applied
  • Biochemistry 18: 25-36 is known, and they may be used.
  • protective ligands include gaseous protective ligands such as nitric oxide (N0) or carbon monoxide.
  • “Derivatives” include non-gaseous competing ligands such as, for example, nitro compounds and isocyanides.
  • the oxygen carrier in the present invention may be one in which the above hemoglobin or the like is encapsulated in lipid vesicles.
  • Lipid endoplasmic reticulum is composed of multiple liposomes composed of multiple lipid membranes.
  • MLV Multilamellar LiPosome or Vesicle
  • SUV Single Compartment Liposome or Small Unilamellar Vesicle
  • LUV Large Unilamellar Vesicle
  • small ribosomes are preferred.
  • the lipid constituting the endoplasmic reticulum may be any lipid as long as it is ophthalmically acceptable, and may be selected from phosphatidylcholine (PC), phosphatidinoreserin (PS), phosphatidinolethananolamine (PE), Phosphatidylinositol (PI), lysophosphatidylcholine (LPC), ganglioside (G), gargiolipin (CL), sphingomyelin (SM), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), dimyris toinole phosphatidylcholine (DMPC), distearoylphosphatidylcholine DSPC), phosphatidic acid (PA), or phosphatidylglycerol (PG), or those obtained by subjecting them to hydrogenation according to a conventional method.
  • PC phosphatidylcholine
  • PS phosphatidinoreserin
  • PE phosphatidinolethananolamine
  • lipids selected from known substances used in the art, such as cholesterol (CH0L), dicetyl phosphate (DCP), stearylamine (SA), or polyethylene glycol (PEG).
  • Cholesterol can be used for ER formation, membrane stabilization, and regulation of ribosome membrane permeability.
  • dicetyl phosphate is negatively charged and stearylamine is positively charged, these can be used as charge-imparting substances for regulating the contact between ribosomes and cells.
  • Polyethylene glycol can be used to prevent aggregation between ribosomes.
  • homologs of tocopherol may be added.
  • Tocofurol is a biological component that has a nonspecific antioxidant effect and contributes to the stability of the endoplasmic reticulum membrane or hemoglobin as an antioxidant. In particular, it can be an important component in the endoplasmic reticulum containing unsaturated lipids. Further, in order to suppress the change of hemoglobin or the like into methemoglobin or the like, it is preferable to incorporate a methation inhibitor into the lipid vesicles.
  • the methation inhibitor include saccharides constituting an anaerobic glycolysis system and methation suppression precursors. Specifically, malic acid is mentioned as a saccharide constituting the anaerobic glycolysis system.
  • met-suppressing precursor examples include substances that remove active enzymes such as cytochrome b5, NADH-cytochrome b5 reductase, NADH-flavin reductase, catalase, superoxide dismutase, and glutathione peroxidase.
  • Hemoglobin arosteric factor can also be included in the lipid vesicles.
  • the aqueous phase in the endoplasmic reticulum can contain high concentrations of hemoglobin and the like, and as a result, the viscosity and colloid osmotic pressure of the ophthalmic composition can be reduced. There is. Since the lipid vesicles containing purified hemoglobin and the like have a much higher affinity for oxygen than erythrocytes and a very high oxygen-binding ability, it is difficult to release oxygen at low oxygen partial pressures.
  • the oxygen transport function oxygen supply capacity
  • hemoglobin and other hemoglobin are encapsulated in lipid vesicles together with hemoglobin and the like, thereby reducing the oxygen affinity of hemoglobin and the like under low oxygen partial pressure.
  • the ability of the containing lipid vesicles as an oxygen carrier can be improved.
  • hemoglobin allosteric factor examples include 2,3-diphosphoglyceric acid, inosit hexanoic acid (IHP), polycarboxylic acid, and condensed phosphoric acid.
  • an electrolyte having chlorine ion as an anion and an organic phosphoric acid derivative can also be used.
  • electrolytes that use chloride ions as anions include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride
  • examples of phosphate derivatives include adenosine triphosphate (ATP) and adenosine diphosphate ( (ADP), or pyridoxal-5-phosphate (PLP).
  • equation (2) As an example of the allosteric factor, equation (2):
  • each of these compounds (2) and (3) has two asymmetric carbons, there are a plurality of stereoisomers (diastereoisomers and optical isomers).
  • the composition of the present invention not only a pure isomer but also a mixture of a compound, a racemate, and a diastereomer in which arbitrary isomers are mixed at an arbitrary ratio can be used.
  • the compounds of the formulas (2) and (3) can be used alone or in any combination.
  • Physiologically acceptable base addition salts of the compounds of the formulas (2) and (3) include, for example, salts of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium or calcium salts; ammonium salts.
  • a salt of an organic base such as a methylamine salt, an ethylamine salt, or a trimethylamine salt.
  • the compounds represented by the above formulas (2) and (3) are known, and can be obtained from commercial products, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • Methods for preparing lipid vesicles are known and are not particularly limited. Although it can be produced according to a conventional method, it is important that hemoglobin and the like are easily oxidized to methemoglobin having no oxygen transport function by temperature, light, hydrogen ion concentration, dissolved gas, or metal ions. Considering this, for example, a glass bead stirring method, a cholic acid removal method, a reverse phase evaporation method, a French press method, a Ca 2+ fusion method, a pearl bombing method, or a dehydration-rehydration method can be used.
  • the obtained endoplasmic reticulum is dissolved in a solvent conventionally used in the field, such as physiological saline, PBS or Ringer's solution containing lactic acid, and the oxygen partial pressure of the solvent is increased.
  • a solvent conventionally used in the field such as physiological saline, PBS or Ringer's solution containing lactic acid
  • oxygen partial pressure of the solvent is increased.
  • oxygen is captured by hemoglobin or modified hemoglobin.
  • the oxygen partial pressure is appropriately adjusted depending on the amount of oxygen to be dissolved in the ophthalmic composition, it is usually preferably about 40 mmHg to about 150 mmHg.
  • the endoplasmic reticulum containing hemoglobin or the like as an oxygen carrier of the composition of the present invention is preferably stored frozen.
  • sugar-glycerol is preferably added as a cryoprotectant for long-term stable storage.
  • oligoglycolipids in which a long-chain alkyl is ester-linked to an oligosaccharide or glycolipids in which a long-chain alkyl is an ether bond, an amide bond, or an ester bond at the terminal anomeric position of an oligosaccharide chain, are likely to cause aggregation of ERs Since it has a fusion inhibitory effect, it can be cryopreserved by adding a compound selected from these as a stabilizer of the endoplasmic reticulum.
  • the porphyrin complex used as an oxygen carrier in the composition of the present invention is obtained by improving the iron (II) porphyrin complex present in hemoglobin or myoglobin in order to improve the stability at room temperature and the like. ):
  • R represents hydrogen or a substituent
  • M represents a transition metal ion in the fourth to fifth cycles. Or a state in which a hydrogen atom is bonded to a nitrogen atom represented by N 2 or N 4 without a transition metal ion.
  • n represents the number of methylene groups and represents an integer of 1 to 20.
  • M is preferably a divalent or trivalent iron ion, or divalent cobalt ions.
  • M is a divalent iron ion
  • X and Y are hydrogen
  • R 1 . 5 There is a methyl group, 10, 15, 2 0 tetrakis (a, a, a, shed one o- Pibaruami Dofuweniru) porphyrin iron (II) complexes, axial base, for example 1 one Al kill imidazole or 1 one Alkyl
  • 2-methylimidazole and the like coexist, benzene, toluene, or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide It can reversibly bond with oxygen molecules at room temperature in organic solvents.
  • the composition is included in the lipid vesicles described in the above (B).
  • Borufuirin complexes of this type under physiological conditions (aqueous phase system, approximately P H7. 4, about 40 ° C or less) reversible binding ability to even the oxygen (oxygen adsorption-desorption ability), It can function as the oxygen carrier according to the present invention.
  • port Rufuirin complexes with phospholipids like structure (4) is when dispersed in water with phospholipid form vesicles bilayer.
  • the vorphyrin complex layer is embedded in a state of being uniformly dispersed on the hydrophobic layer side, so that it has the ability to reversibly bind to oxygen adsorption and desorption even in an aqueous medium, and as an oxygen carrier according to the present invention.
  • the porphyrin complex having a phospholipid-like structure may be further included in a lipid vesicle. Encapsulation in lipid vesicles makes it possible to stably repeat oxygen absorption and desorption for a long time.
  • R one S0 3 H, C 6 ⁇ 2 .
  • R 'or R represents a linear aliphatic hydrocarbon group. It is preferable that R' has 1 to 10 carbon atoms and R" has 1 to 20 carbon atoms. And may be the same or different.
  • the chain aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated.
  • R is preferably a straight-chain aliphatic hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms.
  • the chain-like aliphatic hydrocarbon group may be substituted by halogen. There is no particular limitation as long as it is chemically acceptable.
  • the "C 6 ⁇ 2. Of Ariru group” has a carbon number of 6 to 20 aromatic hydrocarbon group may be partially saturated.
  • aromatic hydrocarbon group may be partially saturated.
  • phenyl, benzyl, biphenyl, indenyl, naphthyl, or a partially saturated form thereof such as 2,3-dihydroindull or 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, etc. I can do it.
  • the imidazole derivative as a substituent has the general formula (6):
  • R 1 is one 0C0NH-, represents an C0NH- or single NHC0- alkylene group having 2 to may be interrupted.
  • R 2, R 3 or R 4 is respectively the same or different Represents hydrogen or an alkyl group of ⁇ 6 .
  • the imidazole derivative can be added to the composition as an axis base independently of the vorphyrin complex. If the imidazole derivative is present in an excessive amount, it may have its own pharmacological action or toxicity, and if it is encapsulated in lipid vesicles, it may destabilize the morphology of the lipid vesicle There is a possibility that it becomes. Therefore, by introducing the imidazole derivative by a covalent bond into the molecule as a substituent, the amount of the axial base added can be minimized. An appropriate substituent can be introduced at the 2-position of the porphyrin ring to enable covalent bonding with a highly lipophilic substance.
  • an ester or amide bond with a fatty acid increases the lipophilicity of the vorphyrin complex, so that the vorphyrin complex is easily dissolved in the hydrophobic region of the lipid vesicle and easily included in the lipid vesicle.
  • porphyrin complex represented by the formula (4) when M is ten divalent metal, Usually, two hydrogens are coordinate-bonded as X and Y, but by replacing one or both of these ligands with an imidazole derivative, the amount of axial base added can be minimized. There are advantages such as being able to.
  • an imidazole derivative as a ligand is bonded to a transition metal ion M at the center of the porphyrin ring in the formula (4) by an ester bond at a ratio of 1 mol to 1 mol of the porphyrin, and a formula ( 7 ):
  • m represents an integer of 7 to 17
  • R 5 represents hydrogen or a methyl group
  • M and R 10 are the same as defined above.
  • a porphine complex represented by This complex has the advantage that the addition amount of the axial base can be minimized.
  • the porphyrin complex having a bulky substituent on only one side of the ring forms a dioxo duplex and is oxidized to an iron (II) porphyrin complex having no oxygen binding ability. Is not preferred.
  • porphyrin complex represented by the formulas (7) and (8) can be included in the lipid vesicle.
  • the porphyrin complex used as the oxygen carrier in the present invention can be produced by a known method, for example, a method described in JP-A-59-162924.
  • porphyrin complex used as the oxygen carrier according to the present invention examples include, in addition to the vorphyrin complex represented by the above (4), (7) or ( 8 ), iron (II) porphyrin complex present in hemoglobin / miodarobin. Similar oxygen absorption / desorption function Known synthetic iron (II) porphyrin complex (JP Collraan, Accountsof
  • the oxygen carrier according to the present invention may be a polymer of the above porphyrin complex.
  • the polymer can be produced by polymerizing a vorphyrin complex by a known method or a method analogous thereto.
  • the emulsion or solution containing the oxygen-donating substance thus produced may be used as it is as the ophthalmic composition of the present invention, but may be further sterilized if necessary, or may be distilled water or physiological saline. Or the like, or the following components may be further added.
  • the oxygen-rich ophthalmic composition of the present invention can be produced without using an oxygen donor by increasing the concentration of dissolved oxygen.
  • a method in which oxygen is included in an ophthalmic composition under an oxygen gas atmosphere specifically, a method of bubbling oxygen into the composition, and a method of ophthalmic composition under a high-pressure oxygen gas atmosphere.
  • the high pressure means about 1.2 to 5 atm.
  • the oxygen-rich ophthalmic composition of the present invention can also be produced under low-temperature conditions.
  • the temperature is preferably about 0 ° C to 5 ° C.
  • the above method may be performed at a low temperature. That is, a method in which oxygen is directly bubbled into the ophthalmic composition under a low-temperature oxygen gas atmosphere, or a method in which oxygen is dissolved in the ophthalmic composition under a high-pressure oxygen gas atmosphere at a low temperature.
  • the obtained composition is subjected to a sterilization treatment such as sterilization filtration, if desired.
  • the sterilization may be performed in an air atmosphere or an oxygen atmosphere, but the latter is preferable because the reduction of dissolved oxygen is suppressed.
  • composition containing an excessive amount of dissolved oxygen obtained by the method (1) or (2) is finally filled in an oxygen-permeable container, and this is filled with an oxygen-impermeable envelope or
  • an oxygen-permeable container By enclosing with a low oxygen permeable enclosure and replacing the space formed between the container and the enclosure with oxygen gas and sealing, the amount of dissolved oxygen at the time of preparation is maintained substantially constant. It is possible to obtain an oxygen-rich ophthalmic composition which is optionally increased.
  • the oxygen-rich ophthalmic composition of the present invention may contain any component that is generally contained in ophthalmic compositions provided that it does not adversely affect the oxygen content.
  • ophthalmic compositions provided that it does not adversely affect the oxygen content.
  • inorganic salts, saccharides, vitamins, amino acids, epidermal growth factor, active oxygen scavenger, tissue activator or metabolism promoter, corneal epithelial layer disorder treatment or corneal epithelial layer extension promoter, coenzyme, or cell differentiation promotion Agents can be included in proportions commonly used in the art.
  • inorganic salts examples include potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and potassium dihydrogen phosphate.
  • saccharide examples include a monosaccharide such as glucose, a disaccharide such as sucrose, and a polysaccharide such as dextran, cyclodextrin or hyaluronic acid.
  • vitamins include nicotinic acid, nicotinamide dinucleotide
  • NAD flavinamide dinucleotide
  • vitamins D preferably vitamin D3
  • vitamin B2 vitamin B6, vitamin B12, panthenole, calcium pantothenate, sodium pantothenate, vitamin A acetate, vitamin E Acetate or retinol palmitate.
  • Amino acids include, for example, aspartic acid, L-aspartic acid M g ⁇ K,
  • Aspartic acid and its salts such as L-aspartic acid or L-aspartic acid Mg; and chondroitin sulfate sodium.
  • epidermal growth factor examples include taurine (aminoethylsulfonic acid).
  • Active oxygen scavengers include, for example, SOD or SOD-like active substances. I can do it.
  • Tissue activators or metabolic promoters include aspartic acid and its salts.
  • Examples of the therapeutic agent for corneal epithelial layer disorder or the agent for promoting corneal epithelial layer extension include hyaluronic acid which is a polysaccharide and glucose which is an energy source of a living body.
  • coenzymes include vitamins such as NAD and FAD.
  • examples of the cell differentiation promoter include vitamin Ds (preferably vitamin D3).
  • those preferably added to the oxygen-rich ophthalmic composition of the present invention are inorganic salts, saccharides, vitamins, amino acids, epidermal growth factor and active oxygen scavenger, and particularly preferred components are glucose, Hyaluronic acid, nicotinamide dinucleotide (NAD), flavinamide dinucleotide (FAD), vitamins D, aspartic acid and its salts, taurine, SOD or SOD-like active substance.
  • the ophthalmic composition of the present invention may contain other components used in ordinary ophthalmic compositions in usual use amounts.
  • the following components may be contained as needed.
  • a decongestant component such as, for example, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline sulfate, fuerefrin hydrochloride or methylefedrin hydrochloride.
  • Anti-inflammatory agents such as dipotassium glycyrrhizinate, epsilon aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulene sulfonate, zinc sulfate, zinc lactate, or lysozyme chloride.
  • Antihistamines such as, for example, diphenhydramine hydrochloride or chlorpheniramine maleate.
  • Quaternary ammonium salt-type preservatives such as benzalkonium chloride or benzethonium chloride; chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine dalconate, dodecylguanidine hydrochloride, or 6-acetoxy 2,4-dimethyl Guanidine preservatives such as metadioxane or preservatives such as butanol.
  • Viscosity agents such as, for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxyethynoresenorelose, hydroxypropyl / methinoresenololose or methinoresenolle mouth.
  • a buffer such as boric acid.
  • a PH regulator such as borax.
  • Dissolution aids such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • the ophthalmic composition according to the present invention is preferably prepared so that the pH is about 4 to 9.
  • the pH is preferably maintained at about 6.5 to 9.0 in order to suppress oxidation.
  • the oxygen-rich composition of the present invention can maintain a high oxygen content in a closed container, it reliably and stably supplies oxygen to the cornea for a long period (typically, about one to three years).
  • the oxygen-permeable container may be filled with an oxygen-rich ophthalmic composition and further enclosed and sealed with an oxygen-impermeable or oxygen-impermeable envelope as defined above. By doing so, the maintenance of the effective oxygen concentration becomes more certain.
  • the container when the container is filled with the oxygen-rich ophthalmic composition, it is preferable to replace the voids in the filled container with oxygen or to fill the container so that the porosity of the container is 10% or less.
  • an oxygen-permeable container containing an oxygen-rich ophthalmic composition or an ophthalmic composition prepared according to a conventional method is surrounded by an oxygen-impermeable envelope or a low-oxygen-permeability envelope, and sealed.
  • an oxygen-rich ophthalmic composition can be easily formed. Can be manufactured and stored safely. That is, when the oxygen in the enclosure penetrates into the oxygen-permeable container, the oxygen partial pressure in the space of the container increases, and the amount of dissolved oxygen in the composition increases. It is also advantageous in that the reduction of dissolved oxygen in the composition is prevented.
  • the amount of oxygen to be filled in the space between the oxygen-permeable container and the oxygen-impermeable or low-oxygen-permeability enclosure is determined in a closed environment, between the oxygen atmosphere in the space and the dissolved oxygen in the ophthalmic composition. Sufficient to maintain the desired equilibrium. Preferably, about 50% or more of the space volume is replaced with oxygen gas. As described above, since an equilibrium state is achieved between the oxygen atmosphere in the space around the container and the dissolved oxygen of the ophthalmic composition, the dissolved oxygen amount is maintained for a long period of time.
  • the ophthalmic composition according to the present invention includes, for example, (1) a step of filling an ophthalmic composition containing an oxygen carrier or a normal ophthalmic composition into a container, (2) A step of allowing the ophthalmic composition to contain oxygen, (3) a step of sealing the container and surrounding it with an oxygen-impermeable envelope or an oxygen-impermeable envelope, and (4) the step of sealing the container and the envelope. It is manufactured by filling the space with oxygen and sealing it.
  • a step of adding oxygen to a normal ophthalmic composition (2) a method of filling the container with the oxygen-rich ophthalmic composition produced in (.1), (3) It is sealed and sealed with an oxygen-impermeable 1 "raw enclosure or an oxygen-impermeable enclosure. (4) It is manufactured by filling the space between the container and the enclosure with oxygen and sealing.
  • the step of sterilizing the ophthalmic composition may be provided before or after any of the steps (1) to (4), but in the former method, before and after the step (2).
  • the oxygen-rich composition in an oxygen-impermeable container or a low-oxygen-permeable container.
  • the shape and size of the container containing the composition are not particularly limited, but are generally rectangular or cylindrical, and the content is generally in the range of about 0.2 mL to about 30 mL. It is preferable to use such a container also in the present invention.
  • a blow-filled container is preferable because of its high sealing property.
  • a blow-fill seal container containing a high gas barrier material is preferable because an oxygen-rich ophthalmic composition can be stably stored for a long period of time.
  • the shape, size, etc. of the enclosure are not particularly limited on the premise that the above-mentioned container can be accommodated.
  • the shape and size should be such that after the container is accommodated in the enclosure, a sufficient space for enclosing oxygen can be formed between the container and the container.
  • the size is preferably about 1.2 to 2 times the volume of the plastic container.
  • the oxygen-rich composition according to the present invention preferably encloses each container containing a unit dose in an enclosure.
  • the steps up to filling the container and the step of filling the container are performed at a low temperature or in an oxygen gas atmosphere. After sterilization, it is preferable to fill the containers in an aseptic environment.
  • the ophthalmic composition according to the present invention is used, for example, as an eye drop, an eye wash, or a wearing agent for a contagrain.
  • a contact lens such as a hard contact lens or a soft contact lens, or at any time during wearing. it can.
  • the oxygen-rich ophthalmic composition of the present invention may be used for an ocular disease associated with hypoxia, for example, a punctate disorder such as punctate surface keratopathy, or corneal neovascularization, corneal epithelial erosion or acute corneal epithelial edema, etc. It is useful for preventing or treating corneal epithelial disorder such as planar corneal epithelial disorder and corneal infiltration or corneal endothelial disorder.
  • the compositions of the present invention are effective for the above diseases regardless of their cause, but are especially useful for the prevention or treatment of ophthalmic diseases associated with dry eye in contact lens users and computer users. Conceivable. It can also be used to assist tears.
  • Example 1 Eye drops
  • Sodium edetate was gradually dissolved in 80 ml of water. Boric acid and borax were dissolved in the sodium edetate solution. Next, sodium chloride and potassium chloride were dissolved in the solution. Subsequently, sorbic acid was added and dissolved, and ⁇ was adjusted to about 7.4 with a 0.1N aqueous solution of sodium hydroxide and hydrochloric acid to make the total amount 100 ml. Thereafter, oxygen publishing was performed for 30 minutes at a latm at 20 ° C. in an oxygen gas atmosphere to blow oxygen into the solution to supersaturate the dissolved oxygen amount.
  • the mixture was filtered using a cellulose acetate filter having a pore size of 0.2 im in an oxygen gas atmosphere, filled in a sterilized plastic container (made of polyethylene naphthalate), and oxygen was replaced in the void portion with a polypropylene cap.
  • the container is sealed, and further covered with an envelope of a composite film mainly composed of polyvinylidene chloride, the space of the container and the envelope is replaced with oxygen, heat-sealed and hermetically sealed. Obtained.
  • the dissolved oxygen amount at 20 ° C was 40ing / L, which was about 4.5 times the saturated dissolved oxygen amount.
  • Example 2 Eye drops
  • a solution was prepared using the same components and method as in Example 1. Under an oxygen gas atmosphere, oxygen bubbling was performed for 30 minutes at a latm at 20 ° C. to blow oxygen into the solution to make the dissolved oxygen amount supersaturated. Furthermore, the mixture was filtered using a cellulose acetate filter with a pore size of 0.2 ⁇ under an air atmosphere, filled in a sterilized plastic container (made of polyethylene naphthalate), and then oxygen-purged in the voids to make a polypropylene packing. An eye drop according to the present invention was obtained by sealing with a screw cap made of aluminum. The dissolved oxygen content at 20 ° C was 9 mg / L.
  • a solution was prepared using the same components and method as in Example 1. In a latm at 5 ° C under an oxygen gas atmosphere, oxygen was bubbled through the solution for 30 minutes to supersaturate the dissolved oxygen amount. The solution was filtered through a cellulose acetate filter having a pore size of 0.2 / zm, filled in a sterilized plastic container (made of polyethylene terephthalate), and then sealed with a heat seal to obtain an eye drop according to the present invention. The dissolved oxygen content at 5 ° C was 10 rag / L.
  • a solution was prepared using the same components and method as in Example 1.
  • Oxygen publishing was performed by blowing oxygen into the solution at 5 atm and 5 ° C under an oxygen gas atmosphere for 30 minutes to supersaturate the dissolved oxygen amount.
  • the solution was filtered using a cellulose acetate filter having a pore size of 0.2 m at 5 ° C under an oxygen gas atmosphere, and filled in a sterilized plastic container (manufactured by EV0H). Was obtained.
  • the dissolved oxygen content was 180 mg / L at 20 ° C, which was about 20 times the saturated dissolved oxygen content. .
  • sodium edetate was gradually dissolved in 20 ml of water.
  • l. Og of boric acid and 0.2 g of borax were dissolved.
  • 0.7 g of sodium chloride and 0.1 g of chlorinated water were dissolved in the solution.
  • 0.1 g of sorbic acid was added and dissolved, and the pH was adjusted to about 7.4 with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and 0.1N hydrochloric acid.
  • This solution was added to the above crude emulsion, and the pH was adjusted to about 7.4 with a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and 0.1N hydrochloric acid. Then, add distilled water to make the total volume 100 ml. I got it.
  • This solution was emulsified by circulating for 5 minutes under a pressure of 450 atm using a high-pressure emulsifier (Manton-Gaurin emulsifier). Subsequently, oxygen bubbling is performed by bubbling oxygen into the solution at a temperature of 20 ° C. under a pressure of latm, and an inert liquid FC-75 (Minnesota Mining 'and' Manufacturing) Oxygen was captured.
  • FC-75 Minnesota Mining 'and' Manufacturing
  • the amount of oxygen captured was 15 mg / L.
  • the solution is filtered using a cellulose acetate filter with a pore size of 0.2 ⁇ , filled in a sterilized plastic container (made of polyethylene naphthalate), and then surrounded with a composite film mainly composed of polyvinylidene chloride. After coating, the space in the container and the enclosure was replaced with oxygen, and the container was heat-sealed and sealed to obtain an eye drop according to the present invention.
  • a white rabbit was fitted with a contact lens made of PMMA (polymethylmethacrylate), which was adapted to the heron's cornea.
  • the eye drops prepared in Examples 1 to 3 were instilled 10 times every 30 minutes, and 5 hours later, the cornea was excised to prepare sections. The section was subjected to HE staining (hematoxylin-eosin staining) and observed under an optical microscope.
  • the ophthalmic composition according to the present invention is effective for corneal oxygen deficiency and can prevent, alleviate or treat corneal disorders caused by oxygen deficiency.
  • Test Example 2 Storage test of oxygen-containing ophthalmic composition
  • a container made of polyethylene terephthalate (PET), a container made of polyethylene (PE), a container made of polyethylene naphthalate (PEN), and a container made of ethylene / butyl alcohol polymer (EV0H) were used.
  • a DO meter B505 manufactured by Iijima Electronics Co., Ltd. was used.
  • the amount of dissolved oxygen decreased after 1 to 2 days after filling, but the amount of dissolved oxygen became constant after that and remained at 20 ° C after 30 days
  • the concentration was almost twice as high as the saturated dissolved oxygen content (8.84 tng / L).
  • the dissolved oxygen content at 20 ° C was less than 7 days later.
  • the dissolved oxygen content is almost the same as after filling after 30 days, and is approximately 2% of the saturated dissolved oxygen content at 20 ° C (8.84 mg / L). The concentration was almost doubled. On the other hand, in the case of the PE container, the dissolved oxygen content at 20 ° C was less than 15 days later.
  • the protective effect against corneal swelling caused by eyelid closure was examined using the focus adjustment function as an indicator.
  • the test was performed on 10 healthy volunteers. Put 5 ml of the test solution into the eyewash cup, wash both eyes for 10 seconds, and close the eyelids. After 15 minutes, open both eyes and compare the state of focus adjustment with that before instillation according to the above criteria. After the comparison, close the eyelids. 30 minutes after instillation, open both eyes and compare the state of focus adjustment with that before instillation according to the above criteria. After an interval of 6 hours or more, the test was similarly performed on the control solution.
  • Test solution 3 L of physiological saline was cooled to 4 ° C, compressed oxygen was bubbled for 30 minutes, and this was filled into a polyethylene terephthalate container (100 ml capacity) to obtain a test solution.
  • Dissolved oxygen amount before test 19.5mg / L
  • Control solution A saline solution was prepared by filling a polyethylene terephthalate container (100 ml capacity). Dissolved oxygen content before test: 5.4mg / L
  • the oxygen-rich ophthalmic composition of the present invention can prevent, alleviate or treat the present invention for a disorder or disease caused by a lack of oxygen in the cornea. Do not attach contact lenses, especially soft contact lenses, It is possible to effectively prevent or treat diseases related to corneal oxygen deficiency typified by dry eye and the like.

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Description

明 細 書
酸素含有眼科用組成物 技術分野
本発明は、 酸素含有量を高めた眼科用組成物に関する。 さらに詳しくは、 本発明は、 低酸素に伴う眼疾患の予防又は治療用の組成物に関する。 背景技術
大多数の生体組織や器官は、 その機能に不可欠である酸素を循環血液から 供給されているが、 角膜の場合、 血管が存在しないので主に涙液から酸素を 供給されている。 しかし、 涙液中の酸素は、 一部は結膜輪部血管から供給さ れ、 また一部は大気中の酸素が涙液中に溶解したものであり、 涙液からの酸 素供給は外的及び内的要因により影響を受ける。 角結膜が低酸素状態になる と、 まず充血症状や角膜浮腫 (角膜膨張）などの障害が起こり、 長期的には、 角膜への血管浸潤、 点状表面角膜症、 角膜血管新生、 角膜上皮びらん、 急性 角膜上皮浮腫、 角膜浸潤又は角膜内皮障害等の様々な眼疾患が起りうる。 従 つて、 眼、 特に角膜を正常に維持する上で酸素の安定的な供給が必須である。 裸眼の状態では、 角膜の表面は涙液の膜 （涙膜 （tear film) ) で覆われて いる。 涙液中の溶存酸素量は酸素分圧で表すことができ、 涙液の酸素分圧は 開瞼時には、 約 1 5 5 mmHg、 閉瞼時には 5 5 mmHgと報告されている （日 本コンタク トレンズ学会誌 2 9 : 2 3— 3 0、 1 9 8 7 ) 。 角膜は涙液の酸 素分圧に応じて、 涙液中の溶存酸素を取り込む。 涙液量が減少すると溶存酸 素の総量が少なくなり、 角膜は必要とする酸素を十分に得ることができない。 涙液量の減少は、 涙液分泌不全をきたす眼科的疾患、 加齢等による涙液分泌 の低下、 空調の不備による環境湿度の低下、 読書 ' コンピュータの使用 '運 転などによる長時間に及ぶ凝視等による涙液蒸発の上昇、 コンタクトレンズ の装用などに起因する。 一般に、 ドライアイには、 涙液の質的または量的な 異常により引き起こされた角結膜上皮障齊または眼球乾燥症候群のような疾 患を示す場合や、 涙液量が減少し目の乾燥を感じるというような症状を示す 場合がある。 いずれの場合でも、 ドライアイでは、 涙液量の減少もしくは質 的な変化により、 目の表面を涙液により十分に保護することが出来なくなつ ており、 角膜や結膜への酸素供給量が不足し、 結膜や角膜に障害が起きやす く、 結膜充血や角膜浮腫や角膜膨潤を生じやすい。
コンタクトレンズ装用に伴なうドライアイは、 瞬目時の涙液交換率の著し い低下、 レンズ表面からの水分蒸発などによる。 その対策としてハードコン タクトレンズの場合は、 酸素透過性のない PMMA (polymethylmethacrylate)材 質のレンズから、 酸素透過性レンズ（RGPレンズ、 02レンズ）に変更する、 レ ンズを小型化してレンズの縁からの涙液交換を促進するなどの改良が行われ いるが、 上記の問題を完全に防止できるコンタク トレンズはまだ提供されて いない。 一方、 ソフトコンタク トレンズの場合は、 通常、 角膜全体を覆う大 きさで、 しかも眼の形に非常によく適合するよう形成されているので、 レン ズの縁からの涙液交換率がハードコンタクトレンズよりもさらに低く酸素不 足を起こしやすい。 また、 レンズ表面からコンタクトレンズ内の水分が蒸発 し、 その結果、 角膜表面の涙液量を減少させるという問題がある。 しかも、 ソフトコンタクレンズと角膜との間に存在する水分全てが移動可能でないと 言われており、 角膜ぺの酸素供給量の不足がさらに助長されることになる。 このように、 ソフトコンタクレンズの場合、 レンズ内部に含有される水分や、 レンズと角膜との間の水分の移動が少なく、 角膜細胞が消費した酸素を補う には時間がかかり、 角膜は酸素不足の状態に陥りやすい傾向がある。
上記のように、 コンタクトレンズは角膜における酸素不足に影響を及ぼし ており、 特に長期装用は酸素不足による角膜浮腫や血管浸潤などの角膜障害 を引き起こす可能性が高い。
ドライアイやコンタク トレンズ装着時の不快感を解消するため、 また、 涙 液を補充するために、 一般に点眼剤や人工涙液を点眼する。 しかし、 通常の 点眼剤や人工涙液では、 角膜浮腫等の異常を積極的に予防又は治療するのに 十分な量の酸素を角膜まで到達させることができない。 発明の開示 - 本発明は、 角膜及び結膜に十分な量の酸素を供給することができ、 酸素不 足に起因する眼疾患や眼症状の予防、 治療に有用な眼科用組成物を提供する ことを目的とする。
本発明は、 角膜に十分な量の酸素を供給することができ、 角膜膨潤ゃ角膜 浮腫などの角膜障害の予防、 治療に有用な眼科用組成物を提供することを目 的とする。
即ち、 本発明は、 酸素含有量を高めた眼科用組成物を提供するものである。 さらに詳しくは、 本発明は、
(1) 酸素の含有量が高められている眼科用組成物、
(2) 酸素不足に起因する眼科的疾患を治療又は予防するに十分な量の溶存 酸素及び/又は酸素供与物質を含有する （1) に記載の眼科用組成物、
(3) 溶存している酸素及び/又は酸素供与物質中の酸素量が、 眼科用組成 物 1L当り 10mg以上であることを特徴とする （1) 又は （2) に記載の眼科用 組成物、
(4) 溶存している酸素及び/又は酸素供与物質中の酸素量が、 1気圧、 20°C で眼科用組成物 1L当り 8.84mg以上であることを特徴とする （1) 又は （2). に記載の眼科用組成物、 '
(5) 1気圧の空気存在下における飽和溶存酸素濃度の 90%以上の酸素を含 有することを特徴とする （1) 又は （2) に記載の眼科用組成物、
(6) 点眼剤、 洗眼剤又はコンタク トレンズの装着剤である （1) 〜 （5) のいずれかに記載の眼科用組成物、
( 7 ) 酸素供与物質が酸素を捕捉した酸素キヤリアであることを特徴とする
(2) 〜 (6) のいずれかに記載の眼科用組成物、
(8) 酸素キャリアがフルォロカーボンである （7) に記載の眼科用組成物、 (9) 酸素キャリアが（a)ヘモグロビンもしくはそのポリマー、 （b)修飾へモ グロビンもしくはそのポリマー、 （c)ポルフィリン錯体もしくはそのポリマ 一、 及び（d)ヘモグロビンもしくはそのポリマー、 修飾ヘモグロビンもしく はそのポリマー、 又はポルブイリン錯体もしくはそのポリマーを内包する脂 質小胞体からなる群から選ばれる一以上の物質である （7) に記載の眼科用 組成物、
(1 0) さらに無機塩類、 糖類、 ビタミン、 アミノ酸、 上皮細胞増殖因子及 ぴ活性酸素除去剤からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有することを 特徴とする （1) 〜 （9) のいずれかに記載の眼科用組成物、
(1 1) 酸素不透過性容器又は酸素低透過性容器に保存されている （1) 〜
(10) のいずれかに記載の眼科用組成物、
(1 2) 酸素透過性容器に収容され、 さらに酸素不透過性包囲体又は酸素低 透過性包囲体で包囲されていることを特徴とする （1) 〜（1 0) のいずれ かに記載の眼科用組成物、
(1 3) さらに、 容器と包囲体の間に形成された空間が酸素により置換され ていることを特徴とする （1 2) に記載の眼科用組成物、
(14) 酸素不透過性容器、 酸素低透過性容器、 酸素不透過性包囲体又は酸 素低透過性包囲体が、 エチレン一ビュルアルコール共重合体、 ポリエチレン ナフタレ^"ト、 ポリエチレンテレフタレートからなる群から選ばれる少なく とも 1種を含有することを特徴とする （1 1) 〜 （13) のいずれかに記載 の眼科用組成物、
(1 5) 単位投与量容器包装である （1 1) 〜 （Γ4) のいずれかに記載の 眼科用組成物、
(1 6) 点状表面角膜症、 角膜血管新生、 角膜上皮びらん、 急性角膜上皮浮 腫、 角膜浸潤又は角膜内皮障害の予防又は治療用の （1) 〜 （1 5) のいず れかに記載の眼科用組成物、 及ぴ
(1 7) 前記 （1) に記載の眼科用組成物製造用の酸素キャリアを提供する ものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 PMMAレンズを装着させたゥサギに、 生理食塩水を、 30分毎に 10回 点眼し、 6時間後に角膜を摘出し、 HE染色 (へマトキシリンェォジン染色）し て光学顕微鏡下で観察した結果を示す、 光学顕微鏡写真の模写図である。 図 2は、 PMMAレンズを装着させたゥサギに、 図 1の場合と同様にして本発 明の眼科用組成物 （20°Cにおける溶存酸素量は 40mg/L) を点眼した場合のゥ サギ角膜の光学顕微鏡写真の模写図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の眼科用組成物に関して、 「酸素含有量を高めた」 とは、 組成物、 中の酸素含有量が積極的 （人為的） に増加されていることを意味する。 換言 すれば、 同一条件下、 通常の状態で溶存している酸素量よりも多くの酸素、 即ち過剰量の酸素を含有している眼科用組成物を意味する。 ここで、 常温と は約 15〜25°C程度、 常圧とは約 1気圧を指す。 本明細書中、 本発明の酸素含 有量が高められている組成物を 「酸素リッチな眼科用組成物」 又は、 単に 「酸素リッチな組成物」 とも称する。
本発明の眼科用組成物は、 1気圧の空気存在下における飽和溶存酸素濃度 の 90%以上の酸素を含有することが好ましく、 1気圧の空気存在下における飽 和溶存酸素濃度以上の酸素を含有することがより好ましい。 なお、 20°C、 1 気圧の空気存在下では、 水に対する飽和溶存酸素濃度は約 8. 84mg/Lであり、 通常の眼科用組成物に溶存している酸素濃度は約 5 m g // Lである。
「酸素供与物質」 とは以下に定義する酸素キヤリァに酸素が捕捉された状 態の物質を指す。
「酸素キャリア」 とは、 酸素を捕捉し運搬する能力を有する化合物を指す。 そのようなキャリアとしては、 酸素分圧の高いところでは酸素を捕捉し、 酸 素分圧の低いところでは酸素を放出するものが好ましい。 酸素キャリアとし ては、 眼科的に許容されることを条件として任意の酸素供与物質を用いるこ とができ、 例えば、 （a)フルォロカーボン、 （b)ヘモグロビンもしくはそのポ リマー、 （c)修飾ヘモグロビンもしくはそのポリマー、 （d)ボルフイリン錯体 もしくはそのポリマー、 又は（e)ヘモグロビンもしくはそのポリマー、 修飾 へモグロビンもしくはそのポリマー、 又はポルフィリン錯体もしくはそのポ リマーを内包する脂質小胞体などの酸素運搬機能を有する化合物を挙げるこ とができる。 これらは単独で用いてもよいし、 2種以上を組みあわせて用い てもよい。 「酸素不透過性容器」 とは酸素透過性がない容器を意味する。 また、 「酸 素低透過性容器」 とは酸素透過性が低い容器を意味する。 そのような容器と しては、 高ガスバリア性素材で形成された容器、 高ガスバリア性素材で構成 された容器、 又は高ガスバリア性素材を含有した容器などが挙げられる。 高 ガスバリア性素材を含有する容器の例として、 本発明の効果に影響のない範 囲で、 例えば、 ポリエチレンなどのプラスチックと高ガスバリア性素材とを 多層形成したものでもよい。
「酸素不透過性包囲体」 又は 「酸素低透過性包囲体」 とは、 例えば、 アル ミニゥム箔や高ガスバリア性素材で形成された包囲体や、.これらの素材で構 成された包囲体、 高ガスバリア性素材を合有する包囲体などが挙げられる。 包囲体は、 単体又は多層のフィルムであってもよい。 さらに、 包囲体は、 ポ リビュルアルコール系素材並びにポリアミド系素材のフィルムに、 アルミ二 ゥム、 酸化アルミ ゥムなどの酸化金属、 又は、 酸化珪素などのセラミック を蒸着コートしたもの、 もしくはポリ塩化ビニリデンをコートしたもの等で あってもよい。 高ガスバリア性素材を含有する包囲体の例として、 本発明の 効果に影響のない範囲で、 例えば、 ポリエチレンなどのプラスチックと高ガ スバリア素材とを多層形成した包囲体が挙げられる。
「酸素透過性容器」 とは、 酸素透過性素材で形成された容器で、 酸素を透 過し、 高ガスバリア性素材を含まない容器を意味する。 酸素透過性素材とし ては、 例えば、 テフロン、 ポリスチレン、 ポリエチレン又はポリプロピレン などが挙げられる。
「高ガスバリア性素材」 としては、 酸素透過性がないもの又は酸素透過性 が低いものが好ましい。 具体的には、 酸素透過量が、 0〜2 0 0 0 ml/m2 ' day - MPa (厚さ 20 111、 20°C、 65%RHにて測定） のものが好ましく、 0 ~ 5 0 O ml/m2■ day · MPa (厚さ 20 /z m、 20°C、 65%RHにて測定） のものがより 好ましく、 0 ~ 1 0 O ral/ra2 · day · MPa (厚さ 20 / ra、 20°C、 65%RHにて測 定） のものが特に好ましい。 高ガスパリア素材としては、 特に熱可塑性ブラ スチック材質が適当であり、 具体的には、 例えば、 ポリアミ ド（ナイロン 610 など）、 EV0H (エチレン ' ビニルアルコール共重合体）、 PVDC (ポリ塩化ビユリ デン）、 PEN (ポリエチレンナフタレート）、 PET (ポリエチレンテレフタレー ト）などが挙げられる。 中でも、 EV0H、 PET、 PENが好ましい。 さらに、 ガス バリア性が向上したこれらの材料を延伸したものでも良い。
本発明において好ましい容器又は包囲体は、 ①酸素不透過性容器、 ②高ガ スバリァ性素材を含有する酸素低透過性容器、 ③酸素透過性容器と酸素不透 過性包囲体の組み合わせ又は酸素透過性容器と酸素低透過性包囲体の組み合 わせである。 酸素低透過性容器又は酸素低透過性包囲体として、 高ガスバリ ァ素材のみからなるもの、 ポリエチレン等のプラスチックと高ガスバリァ素 材とが多層形成されているもの、 高ガスバリア素材を練りこんだ樹脂からな るもの等が挙げられる。
本発明の酸素リツチな眼科用組成物は、 含有する酸素を角膜に到達させる に適した剤形であれば、 特に限定されないが、 水性製剤であることが好まし く、 水性の溶液、 サスペンジョン又はェマルジヨンであることがより好まし い。 特に水溶液が好ましい。
酸素及び/又は酸素供与物質を含有する本発明組成物中の酸素含有量は、 組成物 1L当り約 8. 84mg以上、 好ましくは約 8. 84mg〜225mg、 さらに好ましく は約 10〜220mg、 より好ましくは約 14mg〜180mg程度である。 通常、 組成物中 に、 溶存酸素及び酸素供与物質中の酸素の合計として、 1 L当り、 10m g以 上の酸素が含有されていることが好ましい。
好ましくは、 1気圧、 20°Cにおいて、 本発明の酸素リッチな眼科用組成物 は 1 L中に約 8. 84mgより多い量の酸素を含有している。 さらに好ましくは、 1気圧、 20°Cにおいて、 8 . 84~225mg、 より好ましくは 10〜220mg、 特に好 ましくは 14〜l80mgの酸素を含有している。
本発明の酸素リツチな眼科用組成物は、 通常の眼科用組成物に比較して 1. 5倍以上の酸素を含有することが好ましい。
[酸素リツチな眼科用組成物の製造方法]
本発明に係る酸素リツチな眼科用組成物は、 組成物に過剰量の酸素を含有 させるために使用される任意の方法で調製することができるが、 前記の酸素 キヤリァに酸素を捕捉させた酸素供与物質を添加する、 又は酸素ガスを過剰 に溶存させる方法により、 簡便かつ好適に調製される。 例えば、 低温で又は /及び酸素分圧の高い雰囲気下で、 酸素を溶存させることにより、 常温、 常 圧における飽和溶存酸素濃度以上の酸素を含有する酸素リツチな眼科用組成 物を製造することができる。 本発明に係る酸素リッチな眼科用組成物は、 製 剤化工程のいずれかの工程で、 例えばろ過滅菌などの公知の滅菌方法を用い て、 滅菌することが好ましい。 また、 滅菌後は無菌的な環境のもとで、 酸素 リツチな眼科用組成物を製造することが好ましい。
( 1 ) 酸素供与物質含有眼科用組成物の製造
各種の酸素キャリアを用いる方法を以下に例示する。
(A) 酸素キャリアがフルォロカーボンである場合
フルォロカーボンは有機化合物の水素の一部又は全部をフッ素で置換した 化合物であり、 酸素運搬能力を有し、 生理学的に許容できるものから選択さ れる。 フルォロカーボンは体内に吸収されても代謝されることなく呼気と共 に肺から排出され得るので、 生理学的に許容できる物質である。
本発明に利用可能なフルォロカーボンとしては、 式 （1 ) ：
Figure imgf000009_0001
(式中、 nは 4を表す。 ）
で示されるパーフロロプチルテトラヒ ドロフラン（C8F1606)、 パーフルォリネ ィ トエーテ^、 パーフルォロカーボン又はパーフルォロ第三ァミンなどが挙 げられる。 これら 2種以上を組み合わせてもよい。
パーフ /レオ口カーボンとしては、 例えば、 パーフルォロシクロアルカン、 パーフルォロアルキルシク口アル力ン、 又はパーフルォロアルカンなどが挙 げられる。 炭素数は 5〜20が好ましく、 炭素数は 9〜11がより好ましい。 パーフ /レオロアノレキノレシクロァノレカンはシクロアノレカンの代わりに、 複素 環を有するものであってよく、 例えば、 パーフルォロメチルプロビルシクロ へキサン、 パーフ/レオロブチノレシク口へキサン、 パーフルォロトリメチルシ クロへ^サン、 ノヽ。一フルォロェチゾレプロビルシクロへキサン、 パーフルォロ デカリンもしくはパーフルォロメチルデ力リンのようなパーフルオロー C3~5 —アルキルシク口へキサン；パーフルォ口へキシルテトラヒ ドロビランのよ うなパーフルオロー C4〜6—アルキルテトラヒ ドロピラン；パーフルォロペン チルテトラヒ ドロフラン、 パーフルォ口へキシルテトラヒ ドロフランもしく はパーフルォ口へプチルテトラヒドロフランのようなパーフルオロー C5〜7— アルキルテトラヒ ドロフランなどが挙げられる。
パーフルォロ第三ァミンとしては、 例えば、 パーフルォロ第三アルキルァ ミン、 パーフノレオロー N—C4~6—アルキルピぺリジン、 又はパーフルオロー N 一 C5〜7—アルキルモルホリンなどが挙げられる。 炭素数は 3〜20が好ましく、 炭素数は 9〜11が好ましい。
パーフルォロ第三アルキルァミンとしては、 例えば、 パーフルオロー Ν, Ν 一ジブチルモノメチルァミン、 パーフルオロー Ν，Ν—ジェチルペンチルァミ ン、 パーフルオロー Ν, Ν_ジェチルへキシルァミン、 パ^ "フルオロー Ν，Ν—ジ プロピルプチ/レアミンもしくはパーフルォロ トリプロピルァミンのようなパ ーフノレオ口 トリアノレキノレアミン；パーフノレオロー Ν, Ν—ジェチルシクロへキシ ルァミンのようなパーフルォロ一Ν，Ν—ジアルキルシクロアルキルァミンな どが挙げられる。 '
本発明においては、 酸素キヤリアとしてのフルォロカーボンは生理的に許 容しうる水性溶媒中で安定なェマルジョン、 又は用時ェマルジョンの形で使 用するのが好ましい。 例えば、 フルォロカーボンに乳化剤、 又は所望により 乳化助剤、 さらに所望により、 塩類、 アルコール類、 プロピレングリコール 等の溶解補助剤、 安定剤、 緩衝剤、 水、 もしくは ρΗ調節剤等を、 例えば蒸留 水、 生理食塩水又は PBS (リン酸緩衝生理食塩水）などのような生理的に許容 される水性溶媒に添カ卩し、 公知又はそれに準ずる方法でェマルジョンを形成 させ、 眼科組成物中に分散させる。
ェマルジヨンの平均粒径は約 0. 05〜約 0. 3 程度が好ましい。
本発明組成物の製造には、 市販のフルォロカーボン及ぴフルォロカーボン 配合物を用いてよい。 市販のフルォロカーボンとしては、 インナート · リキ ッド FC— 43、 FC— 75、 FC— 77、 FC— 78、 FC— 88 (ミネソタ ■マイニング ·ァ ンド ·マ二ュファクチユアリング ·カンパニー製）等が挙げられ、 市販のフ ルォロカーボンェマルジヨンとしては、 フルオゾン 〉（ミ ドリ十字株式会社 製)等が挙げられる。
また、 液状フルォロカーボンを用いることもでき、 それらは、 例えば特開 平 02— 271907号公報に記載された方法などの公知又はそれに準ずる方法で製 造することができる。
フルォロカーボンを酸素キヤリアとする眼科用組成物の滅菌は、 フルォロ カーボンェマルジヨンの分散性等に影響を与えない方法で行うことが好まし い。 なお、 フノレオ口カーボンのエマノレジョン又は液状フルォロカーボンは、 フルォロカーボンに酸素を捕捉させる前に滅菌を行うのが好ましい。 加熱滅 菌の場合、 フルォロカーボンが凝縮する場合があるので、 これを防止するた めに、 既知の方法 （例えば、 特開昭 48— 26912に記載の方法） で滅菌処理す るとよい。
フルォ口カーボンに酸素を捕捉させる工程は、 製剤化の全工程の任意の段 階で行いうるが、 滅菌処理後、 好ましくは無菌環境下で行うのがよい。 フル ォロカーボンに酸素を捕捉させるには、 酸素分圧の高い雰囲気下でフルォロ カーボンェマルジョ—ンに酸素を溶存させる方法、 又は酸素ガスをバプリング する方法等の公知又はそれに準ずる方法を用いることができる。
なお、 フルォロカーボンは比重が 1. 5〜2. 5であるので、 フノレオ口カーボン を含有する眼科用組成物は用時振盪して使用するのが好ましい。
( B ) 酸素キャリアがヘモグロビンもしくはそのポリマー、 又は修飾へモグ ロビンもしくはそのポリマー（以下、 「ヘモグロビン等」 という）である場合 ヘモグロビンは、 特に限定されず、 ヒ トもしくは動物（特に哺乳類で具体 的には牛、 ブタ等）由来の赤血球や濃縮赤血球組成物を原料として、 例えば 特開平 11— 046759号公報に記載された方法など公知の方法又はそれに準ずる 方法によって得ることができる。 ヘモグロビンはポリマーであってもよく、 該ポリマーは公知の方法又は公知の方法に準じて製造できる。
修飾ヘモグロビンとしては、 例えば、 ヘモグロビンをポリオキシエチレン もしくはポリエチレンダリコールなどと結合して得られる修飾へモグロビン、 又はグルタルアルデヒ ドもしくはビス（3, 5—ジブ口モサリシル）フマレート 等を架橋剤として得られる修飾ヘモグロビン、 具体的には、 ヘモグロビンの アルファ鎖同士を選択結合した修飾へモグロビンもしくはヘム緖合アルプミ ン等が挙げられる。 ヘモグロビン等に酸素を捕捉きせる方法は、 公知の方法 又はそれに準ずる方法で行う。
例えば、 ヘモグロビン等を生理食塩水、 PBS又は乳酸配合リンゲル液など 当該分野で従来から使用されている溶媒に溶解させ、 該溶媒の酸素分圧を高 めることによって、 ヘモグロビン等に酸素を捕捉させることができる。 酸素 分圧は眼科用組成物中に溶存させたい酸素量により調整するが、 約 40mmHg〜 約 150ramHg程度が好ましい。
ヘモグロビン等を酸素キヤリアとする眼科用組成物の滅菌は公知の方法で 行うことができる。
本方法の場合、 例えば、 酸素を捕捉させたヘモグロビンを調製する際又は 使用するまでの貯蔵の間に、 ヘモグロビンが酸化されてメ トヘモグロビンに なると、 酸素結合力を失い、 酸素輸送能力が失われる。
このような酸素運搬能を欠くキヤリァの出現は、 公知の方法で抑制するこ とができる。 ヘモグロビンの酸化速度は温度、 p H等に依存するので、 低温 及び/又は p H約 6. 5〜9. 0に維持することにより、 へモグロビン等の酸化を 抑制しうる。 へモグロビン等を低温（約 0°C〜4°C程度）及び/又は一定の pH (約 6. 5〜9. 0) 範囲で調製し貯蔵することが好ましい。
さらに、 ァスコルビン酸等の人体に無害な還元剤を添加することによって も、 ヘモグロビン等の酸化を抑制できる。 また、 ヘモグロビン等を酵素的に 還元する方法 (Biochimicaet Biophysica Acta 310：309 - 316N Archives of Biochemistry and Biophysics 77 : 478 - 492)、 特定のアルコールを添加して ヘモグロビン等の酸化を減少させる方法（Biotechnology and Applied
Biochemistry 18: 25 - 36)が既知であり、 それらを用いてもよい。
また、 ヘモグロビン等の酸素結合部位に適当な保護リガンドを付与してへ モグロビン等の酸化を抑制する方法も本発明で利用可能である。 保護リガン ドとしては、 一酸化窒素 (N0)等のガス状保護リガンド、 又は一酸化炭素の "誘導体"、 たとえば二ト口ソ化合物及びィソシァ二ド等の非ガス状の競合 リガンドが挙げられる。
本発明における酸素キヤリァは、 上記へモグロビン等を脂質小胞体に内包 させたものであってもよい。
脂質小胞体は、 形態上、 多数の脂質膜からなる多重層リボソーム
(Multilamellar LiPosome or Vesicle (MLV) )、 単層からなる小さいリポソ一 ム (Single Compartment Liposome or Small Unilamellar Vesicle (SUV) )、 単層からなる大きいリボソーム（Large Unilamellar Vesicle (LUV) )に分類さ れるが、 本発明には小リボソーム （単層小胞体） が好ましい。 小胞体を構成 する脂質は、 眼科的に許容されるものであれば任意であるが、 ホスファチジ ルコリン（PC)、 ホスファチジノレセリン（PS)、 ホスファチジノレエタノーノレアミ ン (PE)、 ホスファチジルイノシトール（PI)、 リゾホスファチジルコリン (LPC)、 ガングリオシド (G)、 ガルジォリ ピン (CL)、 スフインゴミエリン（SM)、 ジパルミ トイルホスファチジルコリン (DPPC)、 ジミリス トイノレホスフ了チジ ルコリン（DMPC)、 ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC)、 ホスファチ ジン酸（PA)、 もしくはホスクァチジルグリセロール（PG)、 又はこれらを常法 に従って水素添加処理したもの等が例示される。 ―
場合によっては、 脂質に加えて、 当業界で用いられる公知の物質、 例えば、 コレステロール（CH0L)、 ジセチルホスフェイ ト（DCP)、 ステアリルアミン (SA)、 又はポリエチレングリコール (PEG)等から選択される 1又はそれ以上 を適宜添加することができる。 コレステロールは小胞体の形成、 膜の安定化、 及びリボソーム膜の透過度の調節のために使用できる。 また、 ジセチルホス フェイトは負帯電しており、 ステアリルアミンは正帯電していることから、 これらは電荷付与物質として、 リボソームと細胞との接触の調節に使用でき る。 ポリエチレングリコールはリボソーム間の凝集防止のために使用できる。 さらに、 小胞体形成の際に、 トコフエロール同族体を添加してもよい。 ト コフユロール（ビタミン E)は非特異的な抗酸化作用を持つ生体成分であり酸 化防止剤として、 小胞体膜又はヘモグロビンの安定性に寄与する。 特に、 不 飽和脂質を含有する小胞体では重要な構成成分となりうる。 また、 ヘモグロビン等がメ トヘモグロビン等に変化することを抑制するた めに、 メ ト化抑制剤を脂質小胞体内に配合することが好ましい。 メ ト化抑制 剤としては、 例えば嫌気性解糖系を構成する糖類、 メ ト化抑制前駆物質など が挙げられる。 具体的には、 嫌気性解糖系を構成する糖類としてはリンゴ酸 が挙げられる。 メ ト化抑制前駆物質としては、 チトクロム b5，NADH—チトク ロム b5還元酵素、 NADH—フラビン還元酵素、 カタラーゼ、 スーパーォキシド ジスムターゼ、 又はグルタチオンパーォキシターゼなどの活性酵素除去物質 が挙げられる。
ヘモグロビンのァロステリック因子をも脂質小胞体に含有させることがで きる。 ヘモグロビン等を脂質小胞体に内包させる場合、 小胞体内の水相にへ モグロビン等を高濃度で含有させることができ、 結果的に眼科用組成物の粘 度や膠質浸透圧を低くできるという利点がある。 し力 し、 精製ヘモグロビン 等を内包した脂質小胞体は、 酸素との親和性が赤血球よりも極めて高く、 酸 素との結合能力が非常に高いので、 酸素分圧の低いところで酸素を放出し難 く（Circulatory Shock, 31, 431 (1990) )、 酸素運搬機能 （酸素供給能） が低く なる恐れがある。 そのような状態を避けるために、 ヘモグロビンのァロステ リック因子をへモグロビン等と一緒に脂質小胞体に内包させることにより、 低酸素分圧下でのへモグロビン等の酸素親和性を低下させ、 へモグロビン等 含有脂質小胞体の酸素キヤリアとしての能力を向上することができる。
ヘモグロビンのァロステリック因子としては、 例えば、 2, 3—ジホスホグ リセリン酸、 イノシットへキサリン酸（IHP)、 ポリカルボン酸、 又は縮合リ ン酸などが挙げられる。 また、 塩素イオンを陰イオンとする電解質及び有機 リン酸誘導体も使用できる。 塩素イオンを陰イオンとする電解質としては、 例えば、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 塩化カルシウム、 もしくは塩化マ グネシゥムなどが挙げられ、 リン酸誘導体としては、 アデノシン三リン酸 (ATP)、 アデノシン二リン酸 (ADP)、 もしくはピリ ドキサルー 5—リン酸 (PLP) が挙げられる。
ァロステリック因子の例として、 式（2) ：
Figure imgf000015_0001
で表される化合物、 又は式（3) ：
Figure imgf000015_0002
で表される化合物及びそれらの生理学的に許容される塩基付加塩を挙げるこ とができる。 これらの化合物 （2 ) 及ぴ （3 ) はいずれも 2個の不斉炭素を 有しているので、 複数の立体異性体（ジァステレオ異性体及び光学異性体）が 存在する。 本発明組成物には、 純粋な異性体のみならず、 任意の異性体を任 意の割合で混合した化合物、 ラセミ体、 ジァステレオ体の混合物を用いるこ とができる。 式（2)及び式（3)の化合物は単独で、 あるいは任意の比率で組み 合わせて使用することができる。 式（2)及び式 (3)の化合物の生理学的に許容 できる塩基付加塩には、 例えば、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩、 もしくはカル シゥム塩等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；アンモニゥム塩；メ チルァミン塩、 ェチルァミン塩、 もしくはトリメチルァミン塩等の有機塩基 の塩が挙げられる。
上記の式（2)及び式（3)で表される化合物は、 公知であり、 市販品から入手 するか、 公知の方法又はそれに準ずる方法で製造することができる。
脂質小胞体の調製法は既知であり、 特に限定されない。 常法に従い製造す ることができるが、 ヘモグロビン等が、 温度、 光、 水素イオン濃度、 溶存ガ ス、 又は金属イオン等により容易に酸素運搬機能のないメ トヘモグロビンに 酸ィ匕されることを考慮すると、 例えば、 ガラスビーズ攪拌法、 コール酸除去 法、 逆相蒸発法、 フレンチプレス法、 C a 2 +融合法、 パールボンビング法、 又は脱水—再水和法等が利用可能である。
得られた小胞体を、 生理食塩水、 PBS又は乳酸配合リンゲル液など当該分 野で従来から使用されている溶媒に溶解させ、 該溶媒の酸素分圧を高めるこ とにより、 ヘモグロビン又は修飾ヘモグロビンに酸素を捕捉させる。 酸素分 圧は眼科用組成物中に溶存させたい酸素量により適宜調整されるが、 通常、 約 40mmHg〜約 150mmHg程度が好ましい。
本発明組成物の酸素キャリアとしてのへモグロビン等を内包する小胞体は、 凍結して保存するのが好ましい。 凍結保存に際しては、 長期間安定に保存す るため、 例えば、 糖ゃグリセロールを凍結保護剤として添加することが好ま しい。 また、 長鎖アルキルをオリゴ糖にエステル結合したオリゴ糖脂質、 又 は長鎖アルキルをオリゴ糖鎖末端ァノマー位にエーテル結合、 アミ ド結合も しくはエステル結合した糖脂質は、 小胞体の凝集や融合抑制効果を有するの で、 これらから選択される化合物を小胞体の安定化剤として添加し凍結保存 を行うこともできる。
( C ) 酸素キャリアがボルフイリン錯体である場合
本発明組成物中に酸素キャリアとして用いるポルフィリン錯体はへモグロ ビンやミオグロビン中に存在する鉄（II)ポルフィリン錯体を、 室温での安定 性の向上等のために改良したものであり、 式（4) ：
Figure imgf000017_0001
[式中、 Rは水素又は置換基、 Mは第 4〜5周期の遷移金属イオンを表す。 .又 は遷移金属イオンが存在せずに N2及ぴ N4で表される窒素原子に水素原子が 結合している状態を示す。 R ieは、 。卜18アルキル基、 又は式（5) ：
— ( α¾ )η一 ο
Figure imgf000017_0002
(式中、 nはメチレン基数を示し、 1〜20の整数を表す。 ）
で表される置換基を表す。 X及び Yは遷移金属イオンの配位子を表す。 ] で示される。
式（4)において、 Mは、 2価又は3価の鉄イオン、 又は 2価のコバルトイオン であることが好ましい。
式（4)で表されるボルフイリン錯体のうち、 Mが 2価の鉄イオン、 X及び Y が水素、 R 1。がメチル基である 5， 10, 15, 20—テトラキス（a , a , a ,ひ一 o— ピバルアミ ドフヱニル）ポルフィリン鉄（II)錯体は、 軸塩基、 例えば 1一アル キルイミダゾール又は 1一アルキルー2—メチルイミダゾールなどを共存させ ると、 ベンゼン、 トルエン、 もしくは Ν, Ν—ジメチルホルムアミドなどの有 機溶媒中、 室温において酸素分子と可逆的に結合しうる。 本発明の眼科用組 成物に適用するためには、 上記 （B ) に記載の脂質小胞体に内包させること が好ましい。 そうすることにより、 この種のボルフイリン錯体は生理条件下 (水相系、 約 PH7. 4、 約 40°C以下）でも酸素との可逆的な結合能 （酸素吸脱着 能） を発揮し、 本発明に係る酸素キャリアとして機能しうる。
R ieとして式 ( 5 ) で表される置換基を有し、 リン脂質類似構造を持つポ ルフイリン錯体 （4 ) は、 リン脂質と共に水中に分散させると二分子膜の小 胞体を形成する。 この小胞体において、 ボルフイリン錯体層は疎水層側に均 一に分散した状態で包埋されるので、 水性媒質中でも酸素吸脱着と可逆的に 結合する能力を有し、 本発明に係る酸素キャリアとして好ましい。 なお、 こ のリン脂質類似構造を持つポルフィリン錯体を、 さらに脂質小胞体に内包さ せてもよい。 脂質小胞体に内包させることに長時間にわたって安定に酸素吸 脱着を繰り返すことが可能となる。
式（4)で表されるポルフィリン錯体のポルフィリン環の 2位の置換基 Rとし ては、 一 R'—CH0、 一 R'—C00H、 一 R'— COO— R"、 一 C00— R"、 一 R' _NH2、 一
R，一 S03H、 C6〜2。のァリール基、 水酸基、 ハロゲン、 ホルミル基、 カルポニル 基、 アミノ基、 スルホン基、 アジド基、 ォキシ力ルポユルクロニド、 又はィ ミダゾール誘導体が挙げられる。 ここで、 R'又は R "は鎖状の脂肪族炭化水素 基を表す。 R'の炭素数は 1~10、 R"の炭素数 1〜20であるのが好ましい。 と は同一であっても異なっていてもよい。 また、 鎖状の脂肪族炭化水素基は、 直鎖状、 分岐状のいずれでもよく、 飽和又は不飽和のいずれでもよい。 具体 的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n 一ブチル基、 イソブチル基、 tert—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 tert—ペンチル基、 へキシル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 又は 3—メチル 一 3—ブテュル基等のアルキル基；例えば、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロべ ニル基、 イソプロぺニル基、 2—ブテュル基、 1, 3—プタジェニル基、 又は 2 一ペンテニル基等のアルケニル基；例えば、 ェチュル基、 2—プロビュル基、 1一プチニル基、 又は 2—ブチュル基等のアルキニル基が挙げられる。 また、 2—ペンテン一 4—二ルイル基等のように二重結合と三重結合が一つの置換基 の中に混在していても良い。 R"は炭素数 1〜18の直鎖脂肪族炭化水素基が好 ましい。 また、 該鎖状の脂肪族炭化水素基はハロゲンによって置換されてい てもよい。 その置換基の位置及び数は化学的に許容されるならば、 特に限定 されるものではない。
「C6~2。のァリール基」 とは、 炭素数は 6〜20の芳香族炭化水素基であり、 一部飽和されていてもよい。 例えば、 フエニル基、 ベンジル基、 ビフエニル 基、 インデニル基、 ナフチル基、 又はそれらの一部飽和体である例えば 2， 3 ージヒドロインデュル基もしくは 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフチル基等があ げられる。
置換基としてのィミダゾール誘導体は一般式 (6)：
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1は、 一 0C0NH—、 一 C0NH—もしくは一 NHC0—で中断されていても よい ~2。のアルキレン基を表し、 R2、 R3又は R4は、 それぞれ同一もしくは異 なって水素又は 〜6のアルキル基を表す。 ）
で示される。
イミダゾール誘導体は、 上記したように、 軸塩基としてボルフイリン錯体 とは独立に組成物中に添加しうる。 し力、し、 イミダゾール誘導体が過剰量存 在すると、 それ自身の薬理作用や毒性があらわれる恐れがあり、 また、 脂質 小胞体に内包させる場合には、 脂質小胞体の形態を不安定化させる要因とな る恐れがある。 従って、 置換基として分子内に共有結合でイミダゾール誘導 体を導入することにより、 軸塩基の添加量を極力少なくすることができる。 ポルフィリン環の 2位に適当な置換基を導入して脂溶性の高い物質との共 有結合を可能にすることができる。 例えば、 脂肪酸とのエステル又はアミ ド 結合により、 ボルフイリン錯体の脂溶性が高まるので、 脂質小胞体の疎水領 域に溶解しやすくなり、 脂質小胞体に内包させることが容易になる。
式 (4)で表されるポルフィリン錯体において、 Mが十2価の金属である場合、 X及び Yとして、 通常は 2個の水素が配位結合しているが、 これらの配位子 の 1つ又は両方をィミダゾール誘導体で置換することにより、 軸塩基の添加 量を極限的に少なくすることができる等の利点がある。
例えば、 式 (4)におけるポルフィリン環の中心にある遷移金属イオン Mに 配位子としてのィミダゾール誘導体を、 ポルフィリン 1モルに対して 1モルの 割合でエステル結合により結合させた、 式（7) ：
Figure imgf000020_0001
(式中、 mは 7〜17の整数を表し、 R5は水素又はメチル基を表す。 M及び R10は 前記定義に同じ。 ）
で表されるポルフィン錯体が挙げられる。 この錯体は、 軸塩基の添加量を極 限的に少なくすることができる等の利点を有する。
また、 ポルブイリン環の両面にかさ高い置換基を導入した、 式 (8) ;
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
(式中、 M、 X、 Y及び R1Cは前記定義に同じ。 ）
で表される化合物も用いることができる。 この場合、 環の片面のみにかさ高 い置換基を有するポルフィリン錯体は 一 dioxo二重体を形成して酸素結合 能を持たない鉄（ΠΙ)ポルフィリン錯体へと酸化されてしまうので本発明の 酸素キャリアとしては好ましくない。
さらに、 式（7)及ぴ (8)で表されるポルフィリン錯体を上記の脂質小胞体に 内包させることもできる。
本発明における酸素キヤリアとして用いられるポルフィリン錯体は、 例え ば、 特開昭 59— 162924号公報に記載されている方法など公知の方法により製 造することができる。
本発明に係る酸素キャリアとして用いるポルフィリン錯体としては、 上記 (4)、 （7)又は（8)で表されるボルフイリン錯体以外にも、 ヘモグロビンゃミ オダロビン中に存在する鉄（II)ポルフィリン錯体と類似の酸素吸脱着機能を 有する既知の合成鉄（Π)ポルフィリン錯体（J. P. Collraan, Accountsof
Chemical Research, 1977, 10, 265； Basolo, B. M. Hoffman, J. A. Ibers, ibid, 1975， 8， 384)であってよい。
本発明に係る酸素キャリアは、 上記ポルフィリン錯体のポリマーであって もよい。 該ポリマーは、 ボルフイリン錯体を公知又はそれに準じる方法で重 合させることにより製造できる。
上記の各種ポルフィリン錯体又はそのポリマーを、 当業者既知の眼科的に 許容される溶媒、 例えば、 生理食塩水などに溶解し、 酸素を高圧化で通気す る等の公知又はそれに準ずる方法で酸素を捕捉させる。
このようにして製造される酸素供与物質を含有するェマルジヨン又は溶液 はそのまま本発明の眼科用組成物として使用してもよいが、 更に所望により 滅菌してもよいし、 蒸留水もしくは生理的食塩水等で希釈してもよいし、 下 記する成分を更に添加してもよい。
( 2 ) 酸素供与物質を含有しない眼科用組成物
本発明の酸素リツチな眼科用組成物は、 溶存酸素濃度を増加させることに より酸素供与物質を用いずに、 製造することができる。 そのような方法には、 酸素ガス雰囲気下で酸素を眼科用組成物に包含させる方法が挙げられ、 具体 的には、 組成物に酸素をバプリングする方法、 高圧酸素ガス雰囲気下で眼科 用組成物中に酸素を溶存させる方法、 高圧酸素ガス雰囲気下で眼科用組成物 に酸素をパブリングする方法などを挙げることができる。 ここで、 高圧とは、 約 1. 2〜5気圧程度をいう。
また、 酸素は、 低温になるほど水への溶存量が多いことから、 低温条件下 で本発明の酸素リッチな眼科用組成物を製造することもできる。 温度は約 0°C〜5°C程度が好ましい。 低温下で上記の方法を実施してもよい。 すなわち、 低温 ·酸素ガス雰囲気下で直接眼科用組成物に酸素をパブリングする方法、 又は低温で高圧酸素ガス雰囲気下、 眼科用組成物中に酸素を溶存させる方法 などである。 得られた組成物を、 所望により滅菌ろ過等の滅菌処理に付す。 滅菌処理は空気雰囲気下、 酸素雰囲気下のいずれでもよいが、 後者の場合に は、 溶存酸素の減少が抑制されるので好ましい。 さらに、 上記の （1 ) 又は （2 ) の方法で得られた過剰量の溶存酸素を含 有する組成物を最終的に、 酸素透過性の容器に充填し、 これを酸素不透過性 包囲体又は酸素低透過性包囲体で包囲すると共に、 該容器と該包囲体との間 に形成される空間を酸素ガスで置換し、 密封することにより、 調製時の溶存 酸素の量がほぼ一定に維持されるカ 場合により増加されている酸素リッチ な眼科用組成物を得ることができる。
本発明の酸素リツチな眼科用組成物は、 酸素含有量に悪影響がないことを 条件として眼科用組成物が一般に含有している任意の成分を含有していても 良い。 例えば、 無機塩類、 糖類、 ビタミン、 アミノ酸、 上皮細胞増殖因子、 活性酸素除去剤、 組織賦活剤もしくは新陳代謝促進剤、 角膜上皮層障害症治 療剤もしくは角膜上皮層伸展促進剤、 補酵素又は細胞分化促進剤を、 当業界 で通常用いられている割合で含有することができる。
無機塩類としては、 例えば、 塩化力リゥム、 塩化カルシウム、 塩化ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 硫酸マグネシウム、 リン酸水 素ナトリウム、 リン酸二水素ナトリウム、 又はリン酸二水素カリウムなどが 挙げられる。
糖類としては、 例えば、 グルコース等の単糖類、 ショ糖等の二糖類、 又は デキストラン、 シクロデキストリンもしくはヒアルロン酸等の多糖類等が挙 げられる。
ビタミンとしては、 例えば、 ニコチン酸、 ニコチンアミ ドジヌクレオチド
(NAD)、 フラビンアミドジヌクレオチド（FAD)、 ビタミン D類（好ましくはビタ ミン D3)、 ビタミン B2、 ビタミン B6、 ビタミン B12、 パンテノーノレ、 パントテ ン酸カルシウム、 パントテン酸ナトリウム、 ビタミン Aアセテート、 ビタミ ン Eァセテ一ト、 又はパルミチン酸レチノールなどが挙げられる。
アミノ酸としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 L—ァスパラギン酸 Mg■ K、
L—ァスパラギン酸 Κもしくは L—ァスパラギン酸 Mg等のァスパラギン酸及び その塩、 又はコンドロイチン硫酸ナトリゥムなどが挙げられる。
上皮細胞増殖因子としては、 例えばタウリン（アミノエチルスルホン酸）が 挙げられる。 活性酸素除去剤としては、 例えば、 SOD又は SOD様活性物質が挙 げられる。 組織賦活剤又は新陳代謝促進剤として、 ァスパラギン酸及びその 塩などが挙げられる。
角膜上皮層障害症治療剤もしくは角膜上皮層伸展促進剤としては多糖類で あるヒアルロン酸等が、 生体のエネルギー源であるグルコース等が挙げられ る。
補酵素として、 例えば NAD又は FADなどのビタミン等が挙げられる。 細胞分 化促進剤として、 例えばビタミン D類 (好ましくはビタミン D3)等が挙げられ る。
これらのうち、 本発明の酸素リツチな眼科用組成物に加えるのに好ましい ものは、 無機塩類、 糖類、 ビタミン、 アミノ酸、 上皮細胞増殖因子及び活性 酸素除去剤であり、 特に好ましい成分は、 グルコース、 ヒアルロン酸、 ニコ チンアミ ドジヌクレオチド（NAD)、 フラビンアミ ドジヌクレオチド（FAD)、 ビ タミン D類、 ァスパラギン酸及びその塩、 タウリン、 SOD又は SOD様活性物質 などである。
さらに、 本発明の眼科用組成物には、 その他の通常眼科用組成物に用いら れる成分を通常の使用量で含有させることができる。 例えば、 必要に応じて 以下の成分を含有していてもよい。
(a)例えば、 ェピネフリン、 塩酸ェピネフリン、 塩酸エフェドリン、 塩酸 テトラヒドロゾリン、 塩酸ナファゾリン、 硫酸ナファゾリン、 塩酸フエユレ フリン又は塩酸メチルェフエドリンなどの充血除去成分。
(b)例えば、 メチル硫酸ネオスチグミン。
(c)例えば、 グリチルリチン酸二カリウム、 ィプシロンアミノカプロン酸、 アラントイン、 塩化ベルべリン、 硫酸ベルべリン、 ァズレンスルホン酸ナト リウム、 硫酸亜鉛、 乳酸亜鉛、 又は塩化リゾチームなどの抗炎症剤。
(d)例えば、 塩酸ジフェンヒドラミン又はマレイン酸クロルフエ二ラミン などの抗ヒスタミン剤。
(e)例えば、 塩化ベンザルコニゥム又は塩化べンゼトニゥムなどの第四級 アンモニゥム塩型防腐剤；塩酸クロルへキシジン、 ダルコン酸クロルへキシ ジン、 ドデシルグァ二ジン塩酸塩、 もしくは 6—ァセトキシー 2, 4—ジメチル メタジォキサン等のグァニジン系防腐剤、 又はクロ口ブタノールなどの防腐 剤。
(f)例えば、 ポリ ビュルァノレコール、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ヒ ドロキシ ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ^/メチノレセノレロース又はメチノレセノレ口 ースなどの粘稠剤。
(g)例えば、 ホウ酸などの緩衝剤。
(h)例えば、 ホウ砂などの PH調節剤。
(i)例えば、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの溶解補助剤。
(j)エチレンジァミン四酢酸（EDTA)又はその塩。
(k)カンフルやメントール等の清涼化成分。
本発明にかかる眼科用組成物は、 PHが約 4〜9程度になるように調製するこ とが好ましい。 し力 し、 上記のごとく、 酸素キャリアがヘモグロビン等であ る場合は、 酸化を抑制するために p H約 6. 5〜9. 0に維持することが好ましい。 本発明の酸素リツチな組成物は、 密閉容器内で高い酸素含有量を維持する ことができるが、 長期間 （通常、 1ヶ月〜 3年程度） 、 確実かつ安定的に角 膜に酸素を供給するには、 酸素量の経時的な減少を避けるために、 上で定義 した酸素不透過性容器又は酸素低透過性容器に収容することが好ましい。 さ らに上で定義した酸素不透過性包囲体又は酸素低透過性包囲体で包囲して密 封してもよい。 場合によっては、 酸素透過性容器に酸素リッチな眼科用組成 物を入れ、 さらに上で定義した酸素不透過性包囲体又は酸素低透過性包囲体 で包囲して密封してもよい。 そうすることで有効な酸素濃度の維持がより確 かになる。
いずれの場合でも、 酸素リッチな眼科用組成物を容器に充填する場合、 充 填した容器の空隙を酸素置換するか、 容器の空隙率が 1 0 %以下となるよう に充填することが好ましい。
また、 酸素リツチな眼科用組成物又は常法に従って調製された眼科用組成 物を収容した酸素透過性容器を酸素不透過性包囲体又は酸素低透過性包囲体 で包囲して密封するとともに、 該容器と該包囲体との間に形成される空間容 積を酸素ガスにより置換することにより、 容易に酸素リツチな眼科用組成物 を製造し安全に保存することができる。 即ち、 包囲体中の酸素が酸素透過性 容器内に浸透することにより、 容器の空隙中の酸素分圧が高くなり、 組成物 中の溶存酸素量が増加する。 また、 組成物中の溶存酸素の減少が防止される という点でも好都合である。
酸素透過性容器と酸素不透過性包囲体又は酸素低透過性包囲体との空間に 充填する酸素の量は密閉環境中、 空間部の酸素雰囲気と眼科用組成物中の溶 存酸素の間で所望の平衡状態が維持されるのに十分な量とする。 好ましくは、 空間容積の約 50%以上を酸素ガスで置換するのが好適である。 このように、 容器周囲の空間の酸素雰囲気と眼科用組成物の溶存酸素との間で平衡状態が 達成されることから、 長期間にわたって酸素溶存量が維持される。
窣器を包囲体で包囲する場合、 本発明に係る眼科用組成物は例えば、 （1) 酸素キヤリァを含有した眼科用組成物又は通常の眼科用組成物を容器に充填 する工程、 （2)前記眼科用組成物に酸素を含有させる工程、 （3)前記容器を密 栓し、 酸素不透過性包囲体又は酸素低透過性包囲体で包囲する工程、 （4)該 容器と包囲体との空間部に酸素を充填し、 密封する工程等から製造される。 又は、 （1)通常の眼科用組成物に酸素を含有させる工程、 （2) (.1)で製造さ れた酸素リッチな眼科用組成物を容器に充填する方法、 （3)前記容器を密栓 し、 酸素不透過 1"生包囲体又は酸素低透過性包囲体で包囲する工程、 （4)該容 器と包囲体との空間部に酸素を充填し、 密封する工程等から製造される。 眼科用組成物を滅菌する工程は、 第（1)〜第（4)工程のいずれの工程の前も しくは後に設けてもよいが、 前者の方法では第（2)工程の前、 後者の方法で は、 第（1)工程の前が好ましい。 また、 滅菌を行った後は、 ^菌的な環境下 で各工程を行うのが好ましい。 さらに （3 ) において容器を密栓する工程の 前に空隙部の酸素置換を行う工程を設けることが好ましい、
本発明においては、 酸素リッチな組成物を酸素不透過性容器又は酸素低透 過性容器に充填するのが特に好ましい。
組成物を収容する容器の形状、 大きさ等には特に制限はないが、 一般には 長方形や円筒形であり、 その内容量は一般的には約 0. 2mL程度から 30mL程度 の範囲が汎用され、 本発明でもかかる容器を用いるのが好ましい。 特にブローフィルシールされた容器が密封性が高いため好ましい。 特に高 ガスバリア性素材を含有するブローフィルシール容器では、 長期間酸素リッ チな眼科用組成物を安定に保存できるため好ましい。
包囲体の形状、 大きさ等は上記容器を収容できることを前提として特に制 限されるものではない。 また、 包囲体と容器との空間部に酸素を充填させる 場合、 容器を包囲体に収容した後に、 容器との間に酸素を封入できる充分な 空間部を形成させ得る形状、 大きさとするのが好ましく、 一般には、 上記プ ラスチック製容器の約 1. 2〜2倍容量程度の大きさであるのが好ましい。
包囲体に収容する場合、 本発明に係る酸素リツチな組成物は単位投与量を 含有する各容器を包囲体で包囲することが好ましい。
本発明に係る酸素リツチな組成物の製造に際し、 容器に充填するまでのェ 程及び容器に充填する工程は低温下又は酸素ガス雰囲気下で行うのが好まし い。 また、 滅菌後であれば、 無菌的な環境下で容器への充墳を行うのが好ま しい。
本発明に係る眼科用組成物は、 例えば、 点眼剤、 洗眼剤又はコンタグトレ ンズの装着剤などとして用いられるものである。 本発明の眼科用組成物を点 眼剤や洗眼剤として用いる場合、 それらはハードコンタクトレンズやソフト コンタク トレンズ等のコンタクトレンズ装用の前又は後、 又は装着中のいず れの時点でも用いることができる。
本発明の酸素リッチな眼科用組成物は、 低酸素に伴う眼疾患、 例えば、 点 状表面角膜症などの点状の障害、 又は角膜血管新生、 角膜上皮びらんもしく は急性角膜上皮浮腫などの面状の障害角膜上皮障害などの角膜上皮障害、 そ の他、 角膜浸潤もしくは角膜内皮障害等の予防又は治療に有用である。 本発 明の組成物は原因の如何に係わらず、 上記の疾患に有効であるが、 とりわけ、 コンタクトレンズ使用者やコンピュータ使用者におけるドライアイに関連す る眼科的疾患の予防または治療に有用と考えられる。 なお、 涙液の補助にも 用いることができる。
以下に実施例を挙げ本発明をさらに詳しく説明するが、 これらの実施例は 本発明を限定するものではない。 実施例 1 点眼剤
塩化ナトリウム 0. 700g
塩化カリゥム 0. 100g
ホウ酸 1. 000g
ホウ砂 0. 200g
ェデト酸ナ小リゥム 0. 050g
ソノレビン酸 0. lg
0. 1N水酸化ナトリゥム水溶液
0. 1N塩酸
滅菌精製水
100ml
水 80mlに徐々にェデト酸ナトリゥムを溶解した。 該ェデト酸ナトリ ゥム溶液に、 ホウ酸及びホウ砂を溶解させた。 次に、 該溶液に塩化ナトリウ ム及び塩化カリウムを溶解させた。 続いて、 ソルビン酸を加え溶解し、 0. 1N 水酸化ナトリゥム水溶液及び 0. 塩酸で^を約7. 4に調整し、 全量を 100mlと した。 その後、 latm、 20°Cで、 酸素ガス雰囲気下、 酸素を該溶液に吹き込む 酸素パブリングを 30分間行い、 溶存酸素量を過飽和にした。 さらに、 酸素ガ ス雰囲気下で、 孔径 0. 2 i mの酢酸セルロースフィルターを用いてろ過し、 滅 菌プラスチック容器（ポリエチレンナフタレート製）に充填後、 空隙部の酸素 置換を行つてポリプロピレン製キヤップで密栓し、 さらにポリ塩化ビニリデ ンを主体とする複合フィルムの包囲体で被覆し、 該容器と該包囲体の空間部 の酸素置換を行い、 ヒートシールして密閉し、 本発明に係る点眼剤を得た。 20°Cにおける溶存酸素量は 40ing/Lで、 飽和溶存酸素量の約 4. 5倍であった。 実施例 2 点眼剤
実施例 1と同様の成分、 方法を用いて溶液を調製した。 酸素ガス雰囲気下、 latm, 20°Cで酸素を該溶液に吹き込む酸素バブリングを 30分間行い、 溶存酸 素量を過飽和にした。 さらに、 空気雰囲気下で、 孔径 0. 2 μ ηιの酢酸セルロー スフィルターを用いてろ過し、 滅菌プラスチック容器 (ポリエチレンナフタ レート製）に充填後、 空隙部の酸素置換を行ってポリプロピレン製パッキン グつきアルミ製スクリユーキャップで密栓し、 本発明に係る点眼剤を得た。 20°Cにおける溶存酸素量は 9mg/Lであった。
実施例 3 点眼剤
実施例 1と同様の成分、 方法を用いて溶液を調製した。 latm、 5°Cで酸素ガ ス雰囲気下、 酸素を該溶液に吹き込む酸素パブリングを 30分間行い、 溶存酸 素量を過飽和にした。 孔径 0. 2 /z mの酢酸セルロースフィルターを用いてろ過 し、 滅菌プラスチック容器（ポリエチレンテレフタレート製）に充填後、 ヒー トシールして密閉し、 本発明に係る点眼剤を得た。 5°Cにおける溶存酸素量 は 10rag/Lであった。
実施例 4 点眼剤
実施例 1と同様の成分、 方法を用いて溶液を調製した。 酸素ガス雰囲気下 5atmで、 5°Cで、 酸素を該溶液に吹き込む酸素パブリングを 30分間行い、 溶 存酸素量を過飽和にした。 該溶液を 5°C、 酸素ガス雰囲気下で、 孔径 0. 2 m の酢酸セルロースフィルターを用いてろ過し、 滅菌プラスチック容器（EV0H 製）に充頃後、 実施例 1と同様にして、 本発明に係る点眼剤を得た。 溶存酸素 量は 20°Cで 180mg/Lで、 飽和溶存酸素量の約 20倍であった。 .
実施例' 5 点眼剤
蒸留水 60mlにグリセリン 2. 5g及びポリォキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体 (日光ケミカルズ株式会社製） 1. 5gを加え、 65°Cに加温し、 溶解させた。
この溶液に、 60°Cに加温したフルォロカーボン （インナート ■ リキッド FC
— 75、 ミネソタ ■マイニング 'エンド - マ二ファタチヤリング■カンパニー 製) 20gを激しく撹拌しながら徐々に注入して粗乳化液を得た。
」方、 水 20mlに徐々にェデト酸ナトリウム 0. 05gを溶解した。 該ェデト酸 ナトリウム溶液に、 ホウ酸 l. Og及びホウ砂 0. 2gを溶解させた。 次に、 該溶液 に塩化ナトリウム 0. 7g及び塩化力リゥム 0. lgを溶解させた。 さらに、 ソルビ ン酸 0. lgを加えて溶解し、 0. 1N水酸化ナトリゥム水溶液及び 0. 1N塩酸で pHを 約 7. 4に調整した。
上記の粗乳化液にこの溶液を加え、 0. 1N水酸化ナトリゥム水溶液及び 0. 1N 塩酸で pHを約 7. 4に調整した。 次いで、 全量が 100mlになるように蒸留水を加 えた。 この溶液を高圧乳化機（マントン一ガウリン乳化機）にて 450atmの加圧 下に 5分間循環させて乳化した。 次いで、 latmの圧力下、 20°Cで、 酸素を該 溶液に吹き込む酸素バブリングを行い、 酸素キャリアであるインナート · リ キッド FC—75 (ミネソタ ·マイニング 'アンド 'マ二ュファクチユアリン グ ·カンパニー製）に酸素を捕捉させた。 捕捉した酸素量は 15mg/Lであった。 さらに、 酸素ガス雰囲気下で、 孔径 0. 2 μ πιの酢酸セルロースフィルターを用 いてろ過し、 滅菌プラスチック容器（ポリエチレンナフタレート製）に充填後、 ポリ塩化ビニリデンを主体とする複合フィルムの包囲体で被覆し、 該容器と 該包囲体の空間部の酸素置換を行い、 ヒートシールして密閉し、 本発明に係 る点眼剤を得た。
試験例 1 角膜浮腫抑制試験
ゥサギ角膜に合わせた PMMA (polymethylmethacrylate)材質のコンタクトレ ンズを白色家兎に装着させた。 30分毎に 10回、 実施例 1〜3で製造した点眼剤 を点眼し、 5時間後に角膜を摘出して切片を作成した。 この切片を HE染色（へ マトキシリンェォジン染色）して光学顕微鏡下で観察した。
一方、 比較例として、 30分毎に 10回、 生理食塩水を点眼し、 上記と同様に角 膜を HE染色して光学顕微鏡下で観察した。 結桌を図 1、 2に示す。 図 1に示 すように生理食塩水を点眼した場合、 角膜の実質部分に浮腫が観察されたの に対し、 図 2に示すように実施例 1で製造した点眼剤を点眼した場合、 ほとん ど浮腫がみられなかった。 また、 実施例 2又は 3で製造した点眼剤の場合も実 施例 1と同様、 ほとんど浮腫はみられなかった。
これらの結果は、 本発明に係る眼科用組成物は、 角膜の酸素不足に対し有 効であり、 酸素不足によって生じる角膜障害を予防、 緩和又は治療すること ができることを示している。
試験例 2 酸素含有眼科用組成物の保存試験
生理食塩水 3Lを 4°Cに冷却し、 圧縮酸素を 30分間バプリングし、 これを、 ディスペンサーを用いて各容器に充填した。 充填後、 ガラス容器は、 ポリプ ロピレン製パッキンを付けたアルミ製スクリユーキャップをして密閉して、 眼科用組成物を調製した。 プラスチック容器は、 口部を加熱圧着して密閉し て、 眼科用組成物を調製した。 各組成物は 20°C、 湿度 60%で保存し、 各組成 物中の 20°Cにおける溶存酸素量を経時的に測定した。 結果を下記の表 1に示 す。 プラスチック容器として、 ポリエチレンテレフタレート （PET) 製容器、 ポリエチレン （PE) 製容器、 ポリエチレンナフタレート （PEN) 製容器、 ェ チレン · ビュルアルコール重合体 （EV0H) 製容器を使用した。 溶存酸素は、 DOメーター B505 (飯島電子工業製）を用いた。
表 1：溶存酸素量 （mg/L；空隙部の酸素置換なし）
Figure imgf000031_0001
ガラス容器、 EV0H製容器、 PET製容器、 PEN製容器は、 充填後 1〜2日では溶 存酸素量の低下が認められたが、 その後、 溶存酸素量は一定となり、 30 後 も 20°Cの飽和溶存酸素量 （8. 84tng/L) の約 2倍近い濃度を保持していた。 一 方、 PE製容器では、 7日後には 20°Cの飽和溶存酸素量以下となっていた。 上記と同様の方法で、 調製，充填した後、 容器中の空隙部の酸素置換を行 つてから、 密閉処理し、 酸素置換済み眼科用組成物を調製した。
表 2 ：溶存酸素量 （mg/mL：空隙部の酸素置換あり）
Figure imgf000031_0002
ガラス容器、 EV0H製容器、 PET製容器、 . PEN製容器では、 溶存酸素量は 30日 後も充填時とほとんど変わらず、 20°Cの飽和溶存酸素量 （8. 84mg/L) の約 2 倍近い濃度を保持していた。 一方、 PE製容器では、 15日後には 20°Cの飽和溶 存酸素量以下となっていた。
試験例 3 角膜膨潤に対する保護作用
閉瞼により惹起される角膜膨潤に対する保護効果を、 ピント調節機能を指 標に調べた。 健常人のボランティア 10名に対して試験を行った。 洗眼用カツ プに試験液を 5m 1入れ、 両眼を 10秒間洗眼した後、 閉瞼する。 15分後に、 両眼を開け、 上記の判断基準に従い、 ピント調節の状態を点眼前と比較する。 比較後、 続けて閉瞼する。 点眼 30分後に、 両眼を開け、 上記の判断基準に従 い、 ピント調節の状態を点眼前と比較する。 6時間以上の間隔をあけた後に、 対照液に対しても同様に試験を行った。
試験液：生理食塩水 3Lを 4°Cに冷却し、 圧縮酸素を 30分間パブリングし、 こ れをポリエチレンテレフタレート製容器 （100ml容量） に充填し、 試験液と した。 試験前の溶存酸素量： 19. 5mg/L
対照液：生理食塩水をポリエチレンテレフタレート製容器 （100ml容量） に 充填して、 調製した。 試験前の溶存酸素量： 5. 4m g /L
判断基準： 5 =点眼前と比べて、 ピント調節に要する時間が短くなり、 見え やすい。 4 =点眼前と比べて、 ピント調節に要する時間が少.し短くなり、 '少 し見えやすい。 3 =点眼前と比べて、 ピント調節に要する時間や見え方は変 わらない。 2 =点眼前と比べて、 ピント調節に要する時間が少し長くなり、 少し見えにくい。 1 =点眼前と比べて、 ピント調節に要する時間が長くなり、 見えにくい。 結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000032_0001
産業上の利用可能性
本発明の酸素リッチな眼科用組成物により、 角膜における酸素不足に起因 する障害、 疾病が本発明を予防、 緩和又は治療することができる。 コンタク トレンズ、 特にソフ トコンタク トレンズの装着、 コンピュータなどの使用な どによるドライアイ等に代表される角膜の酸素不足と関連する疾患を有効 予防又は処置することが可能となる。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006020657A (ja) * 2004-07-05 2006-01-26 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 微量元素配合輸液製剤
JP2009545001A (ja) * 2006-07-21 2009-12-17 株式会社メニコン 基材を使用した使い捨てソフトコンタクトレンズ用デュオパッケージ
JP2014015455A (ja) * 2012-06-14 2014-01-30 Takaaki Matsumoto 点眼液および点眼液の製造方法
CN106176806A (zh) * 2016-08-29 2016-12-07 安徽艾珂尔制药有限公司 一种硫酸卡那霉素滴眼液及其制备方法
JP2019533704A (ja) * 2016-07-22 2019-11-21 ティシュー テスティング テクノロジーズ エルエルシーＴｉｓｓｕｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｌｃ 糖脂質による細胞凍結保存性の向上
KR20210071921A (ko) * 2019-07-18 2021-06-16 윤영선 산소가 도입된 점안제, 및 그 제조방법

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7128278B2 (en) 1997-10-24 2006-10-31 Microdiffusion, Inc. System and method for irritating with aerated water
US7654728B2 (en) * 1997-10-24 2010-02-02 Revalesio Corporation System and method for therapeutic application of dissolved oxygen
US6386751B1 (en) 1997-10-24 2002-05-14 Diffusion Dynamics, Inc. Diffuser/emulsifier
US6702949B2 (en) 1997-10-24 2004-03-09 Microdiffusion, Inc. Diffuser/emulsifier for aquaculture applications
US7357937B2 (en) * 2002-09-24 2008-04-15 Therox, Inc. Perfluorocarbon emulsions with non-fluorinated surfactants
US7811601B2 (en) * 2003-04-03 2010-10-12 Seed Co., Ltd. Ophthalmic lenses capable of sustained drug release and preservative solutions therefor
US20050008687A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-13 Makoto Yuasa Metal-porphyrin-complex-embedded liposomes, production process thereof, and medicines making use of the same
WO2005032480A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Judith Boston Methods, compositions,, apparatuses containing tetrameric oxygen
CN1942184A (zh) * 2004-03-04 2007-04-04 汤浅真 包埋有金属卟啉络合物的类脂质体、其制造方法以及利用该类脂质体的药物
US20050244512A1 (en) * 2004-05-01 2005-11-03 Holekamp Nancy M Ophthalmic fluid and method of delivering same
US20070297990A1 (en) * 2006-06-27 2007-12-27 Shah Mandar V Self-preserving composition
US20080057023A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Chynn Emil W Oxygenated ophthalmic composition
US8784898B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of wound care and treatment
EP2083876A4 (en) 2006-10-25 2012-09-19 Revalesio Corp WOUND CARE AND TREATMENT METHOD
US8784897B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
CA2667791A1 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes and other human tissues using an oxygen-enriched solution
US8609148B2 (en) 2006-10-25 2013-12-17 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
US8445546B2 (en) 2006-10-25 2013-05-21 Revalesio Corporation Electrokinetically-altered fluids comprising charge-stabilized gas-containing nanostructures
CA2667634C (en) 2006-10-25 2016-07-12 Revalesio Corporation Mixing device and output fluids of same
EP1992339A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-19 Saeed Sarkar Use of a magnesium isotope for treating hypoxia and a medicament comprising the same
US20080317876A1 (en) * 2007-05-18 2008-12-25 Saeed Sarkar Use of a magnesium isotope for treating hypoxia and a medicament comprising the same
US8202272B2 (en) 2007-07-19 2012-06-19 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8992516B2 (en) 2007-07-19 2015-03-31 Avedro, Inc. Eye therapy system
US10125359B2 (en) 2007-10-25 2018-11-13 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
US9745567B2 (en) 2008-04-28 2017-08-29 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
US9523090B2 (en) 2007-10-25 2016-12-20 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
EP2227197A4 (en) 2007-12-05 2011-06-22 Avedro Inc EYE THERAPY SYSTEM
US8348935B2 (en) 2008-01-23 2013-01-08 Avedro, Inc. System and method for reshaping an eye feature
US8409189B2 (en) * 2008-01-23 2013-04-02 Avedro, Inc. System and method for reshaping an eye feature
US8469952B2 (en) * 2008-01-23 2013-06-25 Avedro, Inc. System and method for positioning an eye therapy device
JP5901291B2 (ja) 2008-05-01 2016-04-06 リバルシオ コーポレイション 消化器障害を治療するための組成物および方法
JP2012502763A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 アヴェドロ・インコーポレーテッド 眼療法システム
US8366689B2 (en) 2008-09-30 2013-02-05 Avedro, Inc. Method for making structural changes in corneal fibrils
JP2012504472A (ja) 2008-10-01 2012-02-23 アヴェドロ・インコーポレーテッド 眼治療システム
US8882757B2 (en) 2008-11-11 2014-11-11 Avedro, Inc. Eye therapy system
WO2010115121A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Avedro, Inc. Eye therapy system
WO2010115126A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2011050164A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Avedro, Inc. Eye therapy
US8177778B2 (en) * 2009-10-30 2012-05-15 Avedro, Inc. System and method for stabilizing corneal tissue after treatment
US20110237999A1 (en) 2010-03-19 2011-09-29 Avedro Inc. Systems and methods for applying and monitoring eye therapy
BR112012028540A2 (pt) 2010-05-07 2016-07-26 Revalesio Corp composições e métodos para melhorar desempenho fisiológico e tempo de recuperação
US9492404B2 (en) 2010-08-12 2016-11-15 Revalesio Corporation Compositions and methods for treatment of taupathy
US9044308B2 (en) 2011-05-24 2015-06-02 Avedro, Inc. Systems and methods for reshaping an eye feature
WO2012167260A2 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Avedro, Inc. Systems and methods for monitoring time based photo active agent delivery or photo active marker presence
WO2013059837A2 (en) 2012-07-16 2013-04-25 Avedro, Inc. Systems and methods for corneal cross-linking with pulsed light
CN102973594B (zh) * 2012-12-19 2016-01-20 李洪江 一种含有氧气微囊的眼用制剂及制备方法
US9498122B2 (en) 2013-06-18 2016-11-22 Avedro, Inc. Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment
US9498114B2 (en) 2013-06-18 2016-11-22 Avedro, Inc. Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment
KR102545628B1 (ko) 2014-10-27 2023-06-20 아베드로 인코퍼레이티드 눈의 교차-결합 처리를 위한 시스템 및 방법
US10114205B2 (en) 2014-11-13 2018-10-30 Avedro, Inc. Multipass virtually imaged phased array etalon
EP3285704B1 (en) 2015-04-24 2020-11-18 Avedro Inc. Systems for photoactivating a photosensitizer applied to an eye
US10028657B2 (en) 2015-05-22 2018-07-24 Avedro, Inc. Systems and methods for monitoring cross-linking activity for corneal treatments
US11207410B2 (en) 2015-07-21 2021-12-28 Avedro, Inc. Systems and methods for treatments of an eye with a photosensitizer
CN106265675A (zh) * 2016-08-29 2017-01-04 安徽艾珂尔制药有限公司 一种抗菌型阿昔洛韦滴眼液及其制备方法
JP7387597B2 (ja) 2017-07-18 2023-11-28 ヴァーテック・バイオ・インコーポレイテッド ヘモグロビンを含む代用血液及び作製方法
EP3761928A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Avedro, Inc. Micro-devices for treatment of an eye
US10561682B1 (en) * 2019-04-01 2020-02-18 Judith Boston Treatment of ischemic conditions, hypoxic conditions, conditions related to a hypoxia-induction factor, or conditions related to reactive oxygen species with oxygen-containing liquids
WO2020206013A1 (en) * 2019-04-01 2020-10-08 Judith Boston Treatment of ischemic conditions, hypoxic conditions, conditions related to a hypoxia-induction factor
CA3147045A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Desmond C. Adler Photoactivation systems and methods for corneal cross-linking treatments
US11754753B2 (en) 2020-04-27 2023-09-12 Coopervision International Limited Antioxidant contact lens

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0089815A1 (en) * 1982-03-19 1983-09-28 Sterling Joel Haidt Liquid perfluorocarbons, for use in ocular therapy, and preparations containing them
EP0254413A2 (en) * 1986-06-13 1988-01-27 Yoshiaki Matsuo Silver-ionic water and its uses
WO1996003426A1 (en) * 1994-07-22 1996-02-08 Duke University Human serum albumin-porphyrin complexes with the ability to bind oxygen and therapeutic uses thereof
JP2000175595A (ja) * 1998-12-18 2000-06-27 ▲高▼梨 直治 活魚輸送方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5389383A (en) * 1993-06-18 1995-02-14 Allergan, Inc. Method for treating hypoxia-associated ocular complications
JP3060133U (ja) * 1997-10-27 1999-07-30 株式会社大塚製薬工場 眼灌流・洗浄液バッグ包装体
FR2776540B1 (fr) * 1998-03-27 2000-06-02 Sidel Sa Recipient en matiere a effet barriere et procede et appareil pour sa fabrication

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0089815A1 (en) * 1982-03-19 1983-09-28 Sterling Joel Haidt Liquid perfluorocarbons, for use in ocular therapy, and preparations containing them
EP0254413A2 (en) * 1986-06-13 1988-01-27 Yoshiaki Matsuo Silver-ionic water and its uses
WO1996003426A1 (en) * 1994-07-22 1996-02-08 Duke University Human serum albumin-porphyrin complexes with the ability to bind oxygen and therapeutic uses thereof
JP2000175595A (ja) * 1998-12-18 2000-06-27 ▲高▼梨 直治 活魚輸送方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006020657A (ja) * 2004-07-05 2006-01-26 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 微量元素配合輸液製剤
JP2009545001A (ja) * 2006-07-21 2009-12-17 株式会社メニコン 基材を使用した使い捨てソフトコンタクトレンズ用デュオパッケージ
JP2014015455A (ja) * 2012-06-14 2014-01-30 Takaaki Matsumoto 点眼液および点眼液の製造方法
JP2019533704A (ja) * 2016-07-22 2019-11-21 ティシュー テスティング テクノロジーズ エルエルシーＴｉｓｓｕｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｌｃ 糖脂質による細胞凍結保存性の向上
CN106176806A (zh) * 2016-08-29 2016-12-07 安徽艾珂尔制药有限公司 一种硫酸卡那霉素滴眼液及其制备方法
KR20210071921A (ko) * 2019-07-18 2021-06-16 윤영선 산소가 도입된 점안제, 및 그 제조방법
KR102278624B1 (ko) 2019-07-18 2021-07-15 윤영선 산소가 도입된 점안제, 및 그 제조방법

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EP1295602A1 (en) 2003-03-26
US20020164379A1 (en) 2002-11-07
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AU2001267851A1 (en) 2002-01-08

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