KR102278624B1 - 산소가 도입된 점안제, 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 명세서는 각막 또는 결막용 점안제의 제조방법으로서, 용매가 준비되는 제1단계; 용매에 산소분자가 포함된 마이크로버블이 투입되는 제2단계; 유기물 및 유기염류, 무기염류, 비타민, 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가물이 용매에 첨가되는 제3단계;를 포함하는 점안제의 제조방법 및 상기 제조방법에 따라 제조된 점안제를 개시한다.

Description

산소가 도입된 점안제, 및 그 제조방법{Oxygen-introduced Ophthalmic compound, and a method for producing the same}

본 발명은 산소가 도입된 점안제, 및 그 제조방법 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 고농도의 산소가 도입된 점안제, 및 마이크로버블을 활용하여 산소를 도입하는 점안제의 제조방법 관한 것이다.

생체를 구성하는 대부분의 조직 및 기관은 혈액으로부터 산소를 공급받게 된다. 반면, 혈관이 없는 각막의 경우, 주로 눈물로부터 산소를 공급받는다. 눈물에 용해된 산소는 부분적으로 결막륜의 혈관을 통과하는 산소로부터 유래되고, 부분적으로는 공기중의 산소로부터 유래된다. 그러므로, 각막으로의 산소공급은 내부적 요인과 외부적 요인의 영향을 모두 받게 된다.

육안을 기준으로, 각막의 표면은 얇은 눈물막으로 덮여 있다. 이 때, 각막이 흡수하는 산소의 양은 눈물막에 용해된 용존산소의 분압에 비례한다. 눈물 속의 용존 산소의 분압은 눈을 뜨고 있을 때는 약 155mmHg이고, 눈을 감고 있을 때는 약 55mmHg인 것으로 알려져 있다(Journal of Japan Contact Lens Society 29 : 23-30, 1987). 한편, 눈물양의 감소는 눈물막의 감소를 의미하므로, 이는 각막에 공급되는 산소의 총량을 감소시키는 원인이 된다. 따라서, 눈물의 양적 또는 질적변화로 인하여 안구건조증이 발병한 경우, 노화 등에 의하여 눈물의 분비가 감소하는 경우, 건조한 환경에서 장기간 활동하는 경우, 장시간 콘택트 렌즈를 착용한 경우 등에는 각막 및 결막에 대한 산소공급이 부족해질 수 있다.

세부적으로, 콘택트 렌즈의 착용에 따른 안구건조증은, 깜박거림에 의한 눈물교환이 감소되거나 렌즈 표면의 수분 증발 등에 의하여 유발될 수 있다. 이러한 콘택트 렌즈 사용의 문제점을 해결하기 위하여, 산소투과율이 높은 소재의 개발 혹은 렌즈의 직경을 줄이는 노력 등이 있었으나, 나안과 같은 수준의 산소공급이 가능한 콘택트 렌즈의 개발은 아직 이루어지지 않았다. 가령, 소프트 콘택트 렌즈의 경우, 하드 콘택트 렌즈에 비하여 더욱 낮은 눈물 교환율을 보인다. 따라서, 각막에서 요구되는 산소량을 충족하기 위해서는, 외부로부터의 산소공급이 더욱 원활하게 이루어질 수 있어야 한다. 그러므로, 보충적인 산소공급이 부재한 경우에는, 각막세포의 산소결핍이 유발될 수 있다.

한편, 각막 또는 결막에 공급되는 산소의 양이 부족해지면, 부종이 발생할 수 있고, 장기간 방치 시에는 각막염, 각막 혈관 신생증, 급성 각막 상피 부종 등이 유발될 수 있다. 따라서, 산소의 안정적인 공급은 각막을 정상상태로 유지하기 위한 필수적인 조건이다.

한편, 한국등록특허 제10-1778316호는 안구건조증을 완화하기 위한 수단으로서 피마자유(Castor Oil)와 기타 오일을 포함하는 안과 조성물을 개시하고 있다. 해당 문헌에 따르면, 안과조성물이 점안되었을 시에, 퍼짐특성이 우수한 피마자유가 얇은 막을 형성한다. 또한, 피마자유에 의하여 형성된 막은 수분의 증발을 억제하며, 그 결과, 안구건조증이 치료 또는 예방할 수 있는 것을 핵심적인 기술내용으로 한다.

다만, 상기 발명은 단순히 수분의 증발만을 억제하고 있을 뿐, 각막으로의 산소공급을 개선하고 있는 것은 아니다. 가령, 피마자유에 의하여 형성된 얇은 막은 수분의 증발을 억제하는 동시에, 대기와의 산소교환 또한 억제할 수 있다. 더하여, 피마자유는 다량의 불포화 탄화수소를 포함하고 있으므로, 대기 중의 산소와 반응하여 에폭사이드가 형성될 위험이 있다. 따라서, 장기간 사용시에 수분감과는 별개로 산소공급이 부족해질 위험이 있으며, 콘택트 렌즈와의 병용사용이 제한된다.

정리하자면, 산소결핍은 눈의 기능 발휘에 중대한 문제를 초래할 수 있다. 따라서, 상용할 수 있는 산소공급수단으로서의 점안제가 필요하다. 더하여, 콘택트 렌즈의 사용은 산소결핍에 따른 각막 부종 내지 각막 혈관신생증과 같은 질병을 특히 유발할 수 있으므로, 콘택트 렌즈의 사용과 병용할 수 있는 산소공급수단으로서의 점안제가 요청된다.

한편, 점안제는 각막에 직접적으로 접촉하는 물질로서, 살균되지 않은 점안제는 감염을 유발하는 요인이 되기도 한다. 따라서, 통상적으로 점안제의 제조 시에, 별도의 살균 공정이 추가되거나, 보존제 및/또는 살균제 등이 점안제에 첨가되기도 한다.

다만, 추가적인 살균공정은 점안제의 조성을 변형시키거나 생산단가를 높이는 일 원인이 된다. 살균제 또는 보존제의 사용 또한 부작용을 유발할 수 있다는 문제점이 있다. 가령, 벤즈알코늄 클로라이드(Benzalkonium chloride), 클로로부탄올(Chlorobutanol) 등의 보존제 및 살균제의 사용은 각막상피세포에 독성을 나타내고 나아가 상피세포의 재생 또한 지연시키는 것으로 알려져 있다(Am. J. Opthalmol. Physiol. Opt., 1982;59:215-22.).

따라서, 추가적인 살균공정이 요구되지 아니하여, 점안제의 조성변화, 특히 산소농도의 변화가 제한적인 점안제 및 그 제조방법이 개발될 필요가 있었다. 나아가, 보존제 및 살균제의 사용 또한 필수적이지 아니하여, 첨가제에 의한 부작용이 최소화될 수 있는 점안제 및 그 제조방법이 개발될 필요가 있었다.

한국등록특허 제10-1778316호

Am. J. Opthalmol. Physiol. Opt., 1982;59:215-22

본 발명은 상술한 기술적 과제를 해결하기 위하여 개발된 것으로서, 각막 및 결막에 산소를 제공할 수 있는 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 각막 및 결막에 고농도의 산소를 제공할 수 있는 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 나안에 직접 점안하거나, 콘택트 렌즈와 병용이 가능한 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 보존제 또는 살균제 등의 첨가 없이도 살균된 상태의 점안제를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상술한 과제를 해결하기 위하여 연구한 결과, 이하의 구성을 포함하는 발명을 안출하기에 이르렀다. 구체적으로 본 명세서는 각막 또는 결막용 점안제로서, 점안제의 산소농도는 9 mg/L 이상 내지 150 mg/L 이하인, 점안제를 개시한다.

또한, 본 발명의 각 점안제에 있어서, 점안제의 산소농도는 25 mg/L 이상 내지 120 mg/L 이하인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 각 점안제에 있어서, 유기물 및 유기염류, 무기염류, 비타민, 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가물을 더 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 각 점안제에 있어서, 유기염류는 히알루론산의 염이고, 비타민은 비타민 B2, 비타민 B6, 및 비타민 B12로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물이며, 아미노산은 글리신, L-프롤린, L-라이신, 및 L-루이신로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물인 것이 더욱 바람직하다.

또한, 본 발명의 각 점안제에 있어서, 점안제의 산소농도는 대기압, 25℃의 온도조건에서 50 mg/L 내지 100 mg/L 사이인 것이 더욱 바람직하다.

한편, 본 명세서는 각막 또는 결막용 점안제의 제조방법으로서, 용매가 준비되는 제1단계; 용매에 산소분자가 포함된 마이크로버블이 투입되는 제2단계; 유기물 및 유기염류, 무기염류, 비타민, 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가물이 용매에 첨가되는 제3단계;를 포함하는 점안제의 제조방법을 개시한다.

또한, 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 있어서, 마이크로버블은 직경이 50㎛ 이하인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 있어서, 마이크로버블은 분압이 1 이상 내지 10 이하인 산소기체를 분사하여 만들어지는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 있어서, 마이크로버블은 분압이 2 이상 내지 5 이하인 산소기체를 분사하여 만들어지는 것이 더욱 바람직하다.

또한, 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 있어서, 유기염류는 히알루론산의 염이고, 비타민은 비타민 B2, 비타민 B6, 및 비타민 B12로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물이며, 아미노산은 글리신, L-프롤린, L-라이신, 및 L-루이신로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물인 것이 더욱 바람직하다.

한편, 본 명세서는 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 따라 제조된 점안제를 추가적으로 개시한다.

상술한 수단의 채용을 통하여, 본 발명의 산소의 농도가 높은 점안제를 제공함으로써, 그 사용자로 하여금 각막 또는 결막의 산소부족에 따른 질병의 발생을 예방할 있도록 한다.

또한, 본 발명은 산소의 농도가 높은 점안제를 제공함으로써, 그 사용자로 하여금 각막 또는 결막의 산소부족에 따라 발생한 질병을 완화 및 치료할 수 있도록 한다.

또한, 본 발명은 단일한 공정을 통하여 점안제의 산소농도의 증가와 점안제의 살균을 동시에 실현함으로써, 공정시간 및 공정단가의 감소를 향유할 수 있으며, 공정 단순화에 따라 추가오염의 위험성이 감소될 수 있다.

또한, 본 발명의 점안제는 별도의 보존제 또는 살균제가 첨가되지 아니하여, 각막 또는 결막에 대한 독성이 최소화될 수 있다.

본 출원에서 사용하는 용어는 단지 특정한 예시를 설명하기 위하여 사용되는 것이다. 때문에 가령 단수의 표현은 문맥상 명백하게 단수여야만 하는 것이 아닌 한, 복수의 표현을 포함한다. 덧붙여, 본 출원에서 사용되는 "포함하다" 또는 "구비하다"등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 명확히 지칭하기 위하여 사용되는 것이지, 다른 특징들이나 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것의 존재를 예비적으로 배제하고자 사용되는 것이 아님에 유의해야 한다.

한편, 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진 것으로 보아야 한다. 따라서, 본 명세서에서 명확하게 정의하지 않는 한, 특정 용어가 과도하게 이상적이거나 형식적인 의미로 해석되어서는 안 된다.

상온의 1기압 조건에서, 수용액의 산소 포화 농도는 약 8.8 mg/L인 것으로 알려져 있다. 더하여, 일반적인 점안제의 산소농도는 상온의 1기압 조건에서 통상적으로 약 5 mg/L이다. 본 명세서의 기재에 있어서, "고농도"는 상온의 1기압에서 수용액에 녹아 있는 산소농도인 약 5 mg/L 이상의 산소농도를 의미한다.

한편, 본 명세서의 기재에 있어서, "점안제"란 나안 및/또는 콘택트 렌즈 상에 직접적으로 접촉하는 제형 일반을 의미한다. 본 발명의 점안제는 특정 상의 형태로 제한되는 것은 아니다. 가령 본 발명의 점안제는 수용액, 겔 또는 에멀젼과 같은 형태로 제공될 수 있다. 다만, 점안의 편의성 및 제조의 용이성의 관점에서 수용액인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 점안제가 수용액인 경우, 달리 인공눈물이라 칭해질 수 있다.

또한, 본 명세서에서 "라디칼"이란 최외각의 오비탈 상에 홀전자가 위치한 종을 의미한다. 라디칼은 원자라디칼, 분자라디칼을 의미할 수 있다. 더하여, 최외각의 오비탈 상에 전자쌍이 위치하되, 음전하를 띠어 불안정한 이온 또한 상기 라디칼에 준하는 것으로 본다. 라디칼은 공통적으로 전자를 공여하거나 받으려는 성질이 크므로, 일반적으로 반응성이 매우 크다.

본 명세서는 각막 또는 결막용 점안제로서, 점안제의 산소농도는 9 mg/L 이상 내지 150 mg/L 이하인, 점안제를 개시한다. 본 발명의 점안제의 산소농도는 9 mg/L 이상이다. 구체적으로, 본 발명의 점안제의 바람직한 산소농도는 10 mg/L 이상 내지 150 mg/L 이하이다. 상술한 범위를 만족함으로써, 산소공급에 따른 안구건조증 등의 완화효과와 점안제의 생산단가의 조화를 꾀할 수 있다.

더욱 구체적으로, 동일한 관점의 연장선상에서, 본 발명의 점안제의 산소농도는 25 mg/L 이상 내지 120 mg/L 이하인 것이 바람직하고, 20℃내지 30℃의 온도조건 및 1기압에서 산소농도는 50 mg/L 내지 100 mg/L 사이인 것이 더욱 바람직하다. 상기 범위를 만족함으로써, 실제 점안시에도 산소공급이 유의미하게 이루어지게 될 것을 기대할 있다.

점안제에 용해될 수 있는 산소의 양은 저온조건에서 더욱 증가한다. 따라서, 통사의 점안제에 용해된 산소의 농도를 증가시키기 위해서는 점안제를 저온으로 유지할 필요가 있다. 가령, 통상의 점안제는 제조, 보관, 제공, 또는 사용 시에 0℃ 초과 내지 10℃ 이하의 온도조건을 만족하는 것이 바람직하다.

반면, 본 발명의 점안제는 마이크로버블을 사용하여 고압의 산소를 효과적으로 용매에 분산시킨 결과, 산소농도가 대기압, 25℃의 온도조건에서 50 mg/L 내지 100 mg/L 사이인 점안제를 제공할 수 있다. 마이크로버블에 관한 자세한 사항은 후술한다.

한편, 본 발명의 각 점안제에 있어서, 유기물 및 유기염류, 무기염류, 비타민, 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가물을 더 포함하는 것이 바람직하다. 상기 첨가물 외에도 당해 기술분야의 통상의 기술자가, 그 사용목적 및 사용태양에 비추어, 의약학적으로 허용되는 물질을 본 발명의 점안제에 추가하는 것을 고려할 수 있다.

가령, 상술한 유기물 및 유기염류의 예시로서, 포도당과 같은 단당류 화합물 및 그 염, 수크로오스와 같은 이당류 화합물 및 그 염, 덱스트란(dextran)과 같은 다당류 화합물 및 그 염, 히알루론산 및 그 염, 사이클로덱스트린 및 그 염, 사이클로스포린 및 그 염, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 및 그 염, 글라이콜 등을 고려할 수 있다.

또한, 상술한 무기염류의 예시로서, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 탄산나트륨, 디소듐 하이드로젠 포스페이트(Na2HPO4), 소듐 디하이드로젠 포스페이트(NaH2PO4), 칼륨 디하이드로젠 포스페이트(KH2PO4) 등을 고려할 수 있다.

또한, 상술한 비타민의 예시로서, NAD(Nicotinamide Adenine Dinucleotide), FAD(Flavin Adenine Dinucleotide), 비타민 D3와 같은 비타민 D군의 화합물, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12와 같은 비타민 B군의 화합물, 비타민 A, 비타민 E, 또는 레티놀 팔미테이트(Plamitate) 등을 고려할 수 있다.

또한, 상술한 아미노산의 예시로서, 마그네슘칼륨 L-아스파르테이트, 칼륨 L-아스파르테이트, 소듐 L-아스파르테이트, 마그네슘 L-아스파르테이트와 같은 L-아스파르트산 및 그 염, 글리신, L-프롤린, L-라이신, 및 L-루이신을 고려할 수 있다. 한편, 상술한 표피성장인자의 예시로서, 타우린과 같은 아미노에테인술폰산 및 그 염 등을 고려할 수 있다.

세부적으로, 본 발명의 각 점안제에 있어서, 본 발명의 점안제에 포함되는 유기염류는 히알루론산의 염이 더 포함되는 것이 바람직하다. 상기 히알루론산의 염의 예시로서, 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨 등의 사용을 고려할 수 있다.

한편, 히알루론산의 염은 사용목적에 비추어 그 농도를 달리 할 수 있다. 가령, 본 발명의 히알루론산 염의 농도는, 전체 점안제의 부피를 기준으로 하였을 때, 0.01부피% 이상 내지 0.3부피% 이하일 수 있다. 히알루론산 염의 농도가 0.01부피% 미만인 경우, 히알루론산에 의한 안구건조증 완화, 통증완화 등의 효과가 발현되는 것을 기대하기 어렵다. 반대로 히알루론산의 농도가 0.3% 이상을 경우, 세포독성이 나타날 위험이 있다.

한편, 본 발명의 점안제 포함되는 비타민은 비타민 B2, 비타민 B6, 및 비타민 B12로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물인 것이 바람직하다. 비타민 B2, 비타민 B6, 및 비타민 B12와 같은 비타민 B군의 화합물은 고압의 산소조건에서도 산화되지 아니하고, 산소분자와 수소결합이 가능하다는 특징을 가진다. 따라서, 고농도의 산소조건인 본 발명의 점안제에 포함되어도 비교적 안정적인 사용이 가능하다. 더하여, 상기 비타민 B군의 화합물은 각막의 긴장완화 등의 추가적인 효과를 제공할 수 있다.

아미노산은 글리신, L-프롤린, L-라이신, 및 L-루이신으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물인 것이 바람직하다. 상술한 바와 같은 아미노산이 추가로 첨가됨으로써, 본 발명의 점안제는, 각막의 상피 상에 형성된 열상부에 직접적으로 아미노산을 공급함으로써, 상기 열상의 치유 또는 완화를 촉진할 수 있다.

더하여, 본 발명의 점안제에는 통상의 점안제에 포함되는 물질들이, 산소농도의 현저한 감소를 초래하지 않는다는 전제 하에, 더 포함될 수 있다. 가령, 예시적으로서, 본 발명의 점안제는 유기물 및 유기염류, 무기염류, 비타민, 아미노산, 표피성장인자, 세포분화 활성화제 등을 더 포함할 수 있다.

더하여, 본 발명의 점안제는 약학적으로 허용되는 기타 화합물들을 더 포함할 수 있다. 예시적으로, 에피네프린, 나파졸린, 페닐에프린(Phenylephrine), 페닐에페드린, 네오스티그민(Neostigmine), ε-아미노헥산산 등과 같은 항염증제, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드와 같은 항-히스타민제, 붕산과 같은 버퍼제, pH 조정제 등의 추가적인 첨가를 고려할 수 있다.

한편, 본 발명의 점안제는 밀폐된 용기에 소분하여 보관되는 것이 바람직하며, 상기 용기는 사용직전에 개봉되는 것이 바람직하다. 이 때, '밀폐'는 용기 내부의 기체와 용기 외부의 기체가 사실상 교환되지 않는 상태를 의미한다. 본 발명의 점안제는 밀폐된 용기에 보관됨으로써, 용매에 용해된 산소의 농도가 일정하게 유지될 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서, 밀페된 용기의 사용은 산소의 투과를 제한하기 위함으로 이해되어야 한다.

즉, 본 발명의 점안제를 보관하는 용기로서, 산소투과가 불가능하거나 산소투과가 거의 일어나지 않는 용기를 사용하는 것이 바람직하다. 산소의 투과를 억제하기 위하여, 본 발명의 용기는 단일층의 유기고분자 화합물, 이중층의 유기고분자 화합물, 다중층의 유기고분자 화합물을 사용하여 성형 및 제조될 수 있다.

또한, 상기 유기고분자 화합물의 예시로서, PE(polyethylene), PET(polyethylene terephthalate), PEN(polyethylene naphthalate), 및 EVOH(ethylene-vinylalcohol copolymer)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유기고분자 화합물을 고려할 수 있다.

가령, 본 발명의 점안제가 보관되는 용기는, 그 내측면이 상기 PET를 포함하는 단일층이고 그 외측면이 상기 EVOH를 포함하는 단일층인, 이중층 구조일 수 있다. EVOH를 포함하는 단일층의 내투과성, 내후성 등과 같은 성능을 극대화할 수 있다는 관점에서, 내층 및 외층에는 PET가 포함되고 중간층에는 EVOH가 포함되는 삼중층 구조로 이루어진 용기가 본 발명의 점안제의 용기로서 바람직한 예시이다.

한편, 본 명세서는 각막 또는 결막용 점안제의 제조방법으로서, 용매가 준비되는 제1단계; 용매에 산소분자가 포함된 마이크로버블이 투입되는 제2단계; 유기물 및 유기염류, 무기염류, 비타민, 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가물이 용매에 첨가되는 제3단계;를 포함하는 점안제의 제조방법을 개시한다.

한편, 본 발명은 각막 또는 결막용 점안제라는 관점에서, 상기 용매는 증류수인 것이 바람직하다. 따라서, 상기 각 제조단계에 관한 서술은 용매가 증류수인 경우를 기준으로 서술된다. 다만, 이와 같은 서술이 용매로서 기타 물질을 완전히 배제하는 것은 아니다.

본 발명의 점안제는 고농도의 산소가 용해된 것을 특징으로 하는 점안제다. 예시적으로, 점안제 내부에 산소분압이 1기압 이상인 기체를 주입함으로써 점안제의 산소농도를 증가시킬 수 있다. 산소기체의 주입으로 인하여, 점안제의 내부에는 공기방울이 형성 및 소멸된다. 이 과정에서 기상의 산소분자가 점안제와의 상호작용에 의하여 용해된다.

세부적으로, 본 발명의 점안제의 제조방법은 용액에 산소분자가 포함된 마이크로버블이 투입되는 제3단계를 통하여, 용액 내의 산소농도를 증가시키는 것을 일 특징으로 한다. 특히, 본 발명의 점안제의 제조방법은 산소분자의 용해 방식으로서, 마이크로버블을 활용함으로써, 종래의 기술에 비하여 상대적으로 낮은 분압의 산소기체를 투입하여 높은 농도의 산소농도를 구현한다. 가령, 산소분압이 1 내지 5 기압 사이인 기체를 주입하여, 산소의 농도가 고농도인 점안제를 얻을 수 있다.

이 때, 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 있어서, 마이크로버블은 직경이 50㎛ 이하인 것이 바람직하다. 50㎛ 이하인 마이크로버블은 용매 내에서 서서히 부유하며 소멸된다. 마이크로버블의 소멸단계에서는 부피감소에 따라 이론적으로 무한대의 압력이 발생한다. 그 결과, 마이크로버블의 내부에 포함되어 있던 산소분자가 대부분 용매 속으로 용해된다.

한편, 고압의 산소분자와 함께 미량의 오존분자(O₃)가 포함된 마이크로버블은 상기 용매에 투사하는 방안을 추가적으로 고려할 수 있다. 상기 마이크로버블에 포함된 오존분자는 마이크로버블의 소멸과정에서 OH 라디칼을 생성한다. OH라디칼은 대부분의 오염물질을 화학적으로 분해하고 제거할 수 있는 가장 강력한 효과를 발휘하면서도, 미량으로 존재할 시에 인체에는 무해한 천연물질이다. 마이크로버블 내에 미량의 오존분자가 포함됨으로써, 살균 및 세정 효과가 증대된다. 가령, 절단된 아미노산을 위시한 불안정한 유기물의 분해가 OH 라디칼에 의하여 우선적으로 촉진될 수 있다. 더하여, 증류수에 포함된 박테리아 및 바이러스가 사멸되는 효과를 추가적으로 얻을 수 있다

또한, 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 있어서, 마이크로버블은 분압이 1 이상 내지 10 이하인 산소기체를 분사하여 만들어지는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 있어서, 마이크로버블은 분압이 2 이상 내지 5 이하인 산소기체를 분사하여 만들어지는 것이 더욱 바람직하다.

가령, 산소의 분압이 10을 초과하는 경우, 압력제어 및 밀폐유지에 소요되는 비용의 증가로 인하여 생산단가의 측면에서 불리하다. 반대로, 산소의 분압이 1 미만인 경우, 점안제의 산소농도가 목적한 정도에 이르지 못할 수 있다. 따라서, 동일한 관점의 연장선상에서 마이크로버블은 분압이 2 이상 내지 5 이하인 산소기체를 분사하여 만들어지는 것이 더욱 바람직하다.

한편, 상기 제3단계의 유기물 및 유기염류의 예시로서, 포도당과 같은 단당류 화합물 및 그 염, 수크로오스와 같은 이당류 화합물 및 그 염, 덱스트란(dextran)과 같은 다당류 화합물 및 그 염, 히알루론산 및 그 염, 사이클로덱스트린 및 그 염, 사이클로스포린 및 그 염, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 및 그 염, 글라이콜 등의 첨가를 고려할 수 있다.

또한, 상기 제3단계의 무기염류의 예시로서, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 탄산나트륨, 디소듐 하이드로젠 포스페이트(Na2HPO4), 소듐 디하이드로젠 포스페이트(NaH2PO4), 칼륨 디하이드로젠 포스페이트(KH2PO4) 등을 고려할 수 있다.

*또한, 상기 제3단계의 비타민의 예시로서, NAD(Nicotinamide Adenine Dinucleotide), FAD(Flavin Adenine Dinucleotide), 비타민 D3와 같은 비타민 D군의 화합물, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12와 같은 비타민 B군의 화합물, 비타민 A, 비타민 E, 또는 레티놀 팔미테이트(Plamitate) 등을 고려할 수 있다. 한편, 본 발명의 용매가 증류수인 경우, 별도의 계면활성제의 첨가 없이도 상용이 가능하다는 관점에서, 비타민 B 군의 화합물의 첨가가 특히 바람직하다.

또한, 상기 제3단계의 아미노산의 예시로서, 마그네슘칼륨 L-아스파르테이트, 칼륨 L-아스파르테이트, 소듐 L-아스파르테이트, 마그네슘 L-아스파르테이트와 같은 L-아스파르트산 및 그 염, 글리신, L-프롤린, L-라이신, 및 L-루이신을 고려할 수 있다. 한편, 상술한 표피성장인자의 예시로서, 타우린과 같은 아미노에테인술폰산 및 그 염 등을 고려할 수 있다.

한편, 상기 제3단계는 상술한 하나 이상의 첨가물을 용매에 용해하여 용액이 제조되는 단계이다. 첨가물을 용매에 용해하기 위한 수단으로써, 교반이 수반될 수 있다.

다만, 통상의 교반방식에 의하여 점안제의 산소농도가 저하될 수 있다. 따라서, 점안제의 산소농도저하를 최소화할 수 있다는 관점에서, 상기 용액에 마이크로버블을 추가로 투사하여 교반하는 방식의 사용을 고려할 수 있다. 특히, 상기 첨가물의 파괴를 제한하기 위하여 마이크로버블은 산소분자만을 포함하는 것이 바람직하다.

더하여, 첨가물의 산화를 억제한다는 관점에서, 교반 시 사용되는 마이크로버블은 분압이 약 0.1 기압 내지 0.3 기압 사이인 산소기체만을 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 범위를 만족함으로써, 첨가물의 산화를 제한하는 동시에, 점안제에 용해된 산소분자의 이탈을 억제할 수 있다.

다만, 산소분자의 이탈이 촉진되지 않는다는 전제 하에, 기타 교반수단에 의한 교반도 허용될 수 있다. 예시로서, 교반자에 의한 교반, 초음파에 의한 교반, 원심력에 의한 교반 등을 고려할 수 있다.

또한, 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 있어서, 유기염류는 히알루론산의 염이고, 비타민은 비타민 B2, 비타민 B6, 및 비타민 B12로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물이며, 아미노산은 글리신, L-프롤린, L-라이신, 및 L-루이신로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물인 것이 더욱 바람직하다.

한편, 본 명세서는 본 발명의 각 점안제의 제조방법에 따라 제조된 점안제를 추가적으로 개시한다. 상기 점안제의 산소농도는 9 mg/L 이상 내지 150 mg/L 이하이다. 더욱 바람직하게는, 상기 점안제의 산소농도는 20℃내지 30℃의 온도조건 및 대기압 조건에서 50 mg/L 내지 100 mg/L 사이이다.

본 발명의 점안제를 점안함으로써, 점안제의 사용자는 청량감을 느낄 수 있으며, 반복사용시 각막 또는 결막에 대한 추가적인 산소공급에 따른 효용을 경험할 수 있다. 즉, 안구건조증이 예방 및 완화될 수 있으며, 각막 상피의 부종발생이 억제 및 완화될 수 있고, 각막염, 각막 혈관 신생증 등이 예방, 완화될 수 있다.

{실시예 및 실험예}

이하, 실시예들을 참조하여 본 명세서가 청구하는 바에 대하여 더욱 자세히 설명한다. 다만, 본 명세서에서 제시하고 있는 실시예 등은 통상의 기술자에게 의하여 다양한 방식으로 변형되어 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 본 명세서의 기재사항은 본 발명을 특정 개시 형태에 한정되는 것이 아니고 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 균등물 내지 대체물을 포함하고 있는 것으로 보아야 한다.

실시예 1: 산소가 풍부한 점안제

첨가물	첨가량
소듐 클로라이드	600 mg
포타슘 클로라이드	200 mg
다이소?? 에데테이트	50 mg
피리독신 염산염	0.50 mg
0.1 N NaOH	적정량
0.1 N HCl
최종부피	100ml

증류수 과량을 준비한 뒤, 마이크로버블 발생장치로 증류수에 산소기체를 공급하였다. 마이크로버블 생성시 대기압, 상온의 외부조건을 유지하였다. 증류수에 투입된 산소기체의 분압은 5 기압이었다. 산소기체의 공급시간은 약 10분이었다. 한편, 산소기체가 용해된 증류수를 필터에 통과시켜 부유물을 제거하였다. 그 후, 마이크로버블에 의하여 공급되는 산소기체의 분압이 0.3 기압인 조건에서, 상기 [표 1]의 첨가물을 첨가하였다. pH는 약 7.5였다.최종적으로 얻어진 점안제를 산소가 투과되지 않는 용기에 소분하고, 상기 용기를 밀봉하였다. 상기 용기는 PE로 만들어졌으며, 밀봉은 캡방식으로 이루어졌다. 밀봉 시 산소기체를 추가로 충전한 후 캡을 용기에 결속하였다. 점안제의 산소농도는 20℃온도조건에서 약 150 mg/L였다.

실시예 2: 산소가 풍부한 점안제

상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 마이크로버블의 생성시에 사용된 산소기체의 분압이 2기압이었다. 최종적으로 얻어진 점안제의 산소농도는 20℃온도조건에서 약 40 mg/L였다.

실시예 3: 산소가 풍부한 점안제

상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 마이크로버블의 생성시에 사용된 산소기체의 분압이 4기압이었다. 최종적으로 얻어진 점안제의 산소농도는 20℃온도조건에서 약 100 mg/L였다.

실시예 4: 산소가 풍부한 점안제

상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 마이크로버블의 생성시에 사용된 산소기체의 분압이 8 기압이었다. 마이크로버블 생성기의 발열 및 점안제의 온도상승으로 인하여, 별도의 방랭시간이 소요되었다. 최종적으로 얻어진 점안제의 산소농도는 20℃온도조건에서 약 200 mg/L였다.

비교예 1: 산소가 풍부하지 않은 점안제

상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 마이크로버블 발생기를 사용하지 않았다. 다만, 증류수를 2 기압의 산소조건에 10여분 방치하여 증류수의 산소농도를 증가시켰다. 그 외에, 소르빈산 칼륨 0.05g을 추가로 첨가하였다. 최종적으로 얻어진 점안제의 산소농도는 20℃온도조건에서 약 12 mg/L였다.

비교예 2: 산소가 풍부하지 않은 점안제

상기 비교예 1과 동일하게 실시하되, 증류수를 5 기압의 산소조건에 10여분 방치하여 증류수의 산소농도를 증가시켰다. 최종적으로 얻어진 점안제의 산소농도는 20℃온도조건에서 약 20 mg/L였다.

비교예 3: 산소가 풍부하지 않은 점안제

상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 산소기체를 공급하는 노즐을 증류수의 내부에 위치시켜, 마이크로버블 발생기를 경유하지 아니하고, 산소기체를 직접 증류수에 공급하였다. 2 기압의 산소기체를 40여분 공급하여 증류수의 산소농도를 증가시켰다. 그 외에, 소르빈산 칼륨 0.05g을 추가로 첨가하였다. 최종적으로 얻어진 점안제의 산소농도는 20℃온도조건에서 약 21 mg/L였다.

실험예 1: 눈물 증발양 및 눈물 분비량 측정

1) 실험방법

점안제 점안시, 실험실 환경은 평균온도 25℃ 평균습도 50％, 오전 10시부터 약 2시간 동안 실험이 진행되었으며 동일한 사료 및 물을 공급하였고, 안구 질환이 발견되지 않은 토끼를 선별하였다.

실시예 및 비교예의 투약에 따른 눈물 분비량 증가로 인한 안구의 건조 상태 향상 여부를 평가하기 위해 염화코발트 시험지의 일 말단을 상안검 및 하안검 사이에 끼워 3분 동안 눈물의 적심 여부를 확인하였다.

눈물 분비량 증가여부 측정의 경우, 염화코발트 시험지의 일 말단이 젖는 면적이 커질수록 눈물 분비량이 증가한 것으로 보고, 눈물 분비량이 많을수록 조성물의 안구 건조 증상 완화 효과가 큰 것으로 판단하였다.

2) 결과

실시예 1 내지 4의 경우, 눈물 분비량이 증가한 것을 확인하였다. 특히, 실시예 1과 4에서 눈물 분비량의 증가가 두드러졌다. 반면, 비교예 1 내지 3의 경우 눈물 분비량이 눈물 분비량 증가 정도가 미미하였다. 따라서 본 발명의 점안제는 점안에 따른 눈물 분비량 증가, 눈물 증발량의 감소 효과를 기대할 수 있다.

실험예 2: 각막 염색 및 염증 정도의 측정

1) 실험방법

점안제 점안시, 실험실 환경은 평균온도 25℃ 평균습도 50％, 오전 10시부터 약 2시간 동안 실험이 진행되었으며 동일한 사료 및 물을 공급하였고, 안구에 질환 소견이 있는 토끼를 각 20체씩 선별하여 사용하였다. 안구 질환이 있는 토끼의 경우 형광물질이 염증 부분에 염색되어 염증의 정도를 알 수 있었다.

-염색정도의 판정기준

0: 염색되지 않음

1: 염색이 진행되기 시작하며, 염색의 정도가 약함

2: 시험지 면적의 절반 이상 염색됨

3: 시험지 면적의 2/3 이상 염색됨

2) 시험결과

실시예 1 내지 4의 경우, 형광 염색정도의 평균값이 0 내지 1 사이에 분포하였다. 특히, 실시예 4의 경우, 평균값이 0.3였다. 반면, 비교예 1 내지 3의 점안제의 경우, 형광 염색정도의 평균값이 2 내지 3 사이에 분포하였다. 상기 결과로부터, 비교예 1 내지 3의 점안제와 달리, 본 발명의 점안제는 염증의 일시적인 완화 효과가 있는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (1)

1. 각막 또는 결막용 점안제의 제조방법으로서,
   용매가 준비되는 제1단계;
   상기 용매에 산소분자가 포함되고, 직경이 1㎛ 이상 50㎛ 이하인 마이크로버블이 투입되는 제2단계; 및
   유기물 및 유기염류, 무기염류, 비타민, 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가물이 상기 용매에 첨가되는 제3단계;를 포함하고,
   상기 유기염류는 히알루론산의 염이고, 상기 비타민은 비타민 B2, 비타민 B6, 및 비타민 B12로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물이고, 상기 아미노산은 글리신, L-프롤린, L-라이신, 및 L-루이신로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물이며,
   상기 마이크로버블은 분압이 4 내지 8 기압인 산소기체를 분사하여 만들어진 것으로서, 마이크로버블에 의해 공급되는 산소기체의 분압이 0.1 내지 0.3 기압이고,
   상기 점안제의 산소 농도는 대기압, 20℃의 온도 조건에서 100mg/L 내지 200mg/L인 것을 특징으로 하는, 안구건조증의 예방 또는 치료용 점안제의 제조방법.