WO2001084459A2

WO2001084459A2 - Verfahren zur ermittlung signifikanter knochendichteverluste

Info

Publication number: WO2001084459A2
Application number: PCT/EP2001/004335
Authority: WO
Inventors: Norman Bitterlich
Original assignee: Pe Diagnostik Gmbh
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2001-11-08
Also published as: WO2001084459A3; US20030040018A1; ATE348363T1; JP2003532124A; EP1290614A2; DE50111643D1; EP1290614B1

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Ermittlung signifikanter Knochendichteverluste beschrieben, das weniger kostenintensiv ist, ohne Strahlenbelastung der Patienten auskommt und dessen Zeitraum zur Aussage zum Wechselspiel von Knochenab- und Knochenaufbauprozessen verkürzt wird. Auf elektronischen Speichermedien vorliegende Messwerte von realen oder mathematisch simulierten Verlaufsprozessen von Knochendichteverlusten, die die zeitliche Abhängigkeit von Laborparametern zur praktisch oder theoretisch bekannten klinischen Symptomatik widerspiegeln, als Referenzwerte über den Verlaufsprozess verwendet werden, dass über verbreitete Labortechnik aus Serum- oder aus Urinproben Messwerte von Bonemarkern über Schritte der Probenaufbereitung, wie Versetzen mit Antikörpern, Inkubationsschritte, Trennverfahren, Einsetzen in Analysetechnik ermittelt werden, die mit dem Knochendichteverlust assoziieren und über eine Eingabemarke auf einen elektronischen Datenspeicher geschrieben werden, zur Ermittlung signifikanter Knochendichteverluste verwendet werden.

Description

Verfahren zur Ermittlung signifikanter Knochendichteverluste

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ermittlung signifikanter Knochendichteverluste.

Im Wechselspiel von Knochenab- und Knochenaufbauprozessen kann es zu überdurchschnittlichem Verlust von Knochensubstanz und -Struktur kommen. Um diesen Verlust zu erfassen und signifikante Abweichungen von alters- und geschlechtsspezifischen Referenzwerten zu erkennen, werden im Allgemeinen Knochendichtemessungen (Osteodensitometrie) durchgeführt. Mit Methoden der Photonenabsortion bzw. der Computertomographie wird die Knochenmineraldichte an der Speiche (Radius), am Oberschenkelknochen (Femur) oder an der Lendenwirbelsäule (Vertebra lumbalis) gemessen. Unter der Annahme einer exponentiellen Entwicklung des Knochendichteschwundes kann aus Knochendichtewerten von mindestens drei Meßzeitpunkten die Verlustrate geschätzt werden. Die intraindividuellen Meßschwankungen betragen bis zu 5 %. Um diese Störeinflüsse auf die Ergebnisermittlung gering zu halten, sind die Abstände der Meßzeitpunkte so groß zu wählen, daß Veränderungen in der Knochendichte ausreichend nachweisbar sind. Aussagen liegen deshalb frühestens erst nach einem Jahr vor.

Osteodensitometrische Methoden zur Erkennung des Knochendichteverlustes sind aufwendig, kostenintensiv und mit Strahlenbelastung für den Patienten verbunden. Zudem ist die Osteodensitometrie nicht zwischen verschiedenen Geräten übertragbar, die Meßverfahren sind nicht standardisiert. Es existieren zur Zeit keine anerkannten alternativen Methoden mit gleichwertiger Aussagefähigkeit. In der Literatur (Garnero, P. und Delmas, P. D. „Biochemical Mekers of Bone TurnoverM 1988, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, Vol. 27 No 2, Seite 303 - 322) werden Laborparameter, die in besonderem Maße mit dem Knochendichteverlust assoziiert sind (Bonemarker), weitreichend hinsichtlich ihrer Eignung zur quantitativen Beschreibung des Knochendichteverlustes untersucht. Solche Parameter aus dem Zellanteil (Osteoblasten), aus der organischen Matrix des Knochens (Kollagen, nichtkollagenen Proteine) oder aus den anorganischen Knochenbestandteilen können zwar Hinweise auf die Knochendichteverluste geben, die Auswerteverfahren erreichen aber bislang nicht eine vergleichbare Leistungsfähigkeit gegenüber der Osteodensitometrie. Damit kann der Vorteil der Einfachheit dieser Parameterbestimmung im Serum oder Urin nicht genutzt werden.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Ermittlung signifikanter Knochendichteverluste zu entwickeln, das weniger kostenintensiv ist, ohne Strahlenbelastung der Patienten auskommt und dessen Zeitraum zur Aussage zum Wechselspiel von Knochenab- und Knochenaufbauprozessen verkürzt wird.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß auf elektronischen Speichermedien vorliegende Meßwerte von realen oder mathematisch simulierten Verlaufsprozessen von Knochendichteverlusten, die die zeitliche Abhängigkeit von Laborparametern zur praktisch oder theoretisch bekannten klinischen Symptomatik widerspiegeln, als Referenzwerte über den Verlaufsprozeß verwendet werden, daß über verbreitete Labortechnik aus Serum- oder aus Urinproben Meßwerte von Bonemarkern über Schritte der Probenaufbereitung, wie

- Versetzen mit Antikörpern

- Inkubationsschritte ^•

- Trennverfahren

- Einsetzen in Analysetechnik ermittelt werden, die mit dem Knochendichteverlust assoziieren und über eine Eingabemaske auf einen elektronischen Datenspeicher geschrieben werden, zur Ermittlung signifikanter Knochendichteverluste verwendet werden, wobei a) zum Analysezeitpunkt über eine Abfragefunktion der Datenbank alle N verfügbaren patientenbezogenen Verlaufsdaten aus dem Datenspeicher kopiert unf für die weitere Verarbeitung bereitgestellt werden (Meßwerte M (t_n;k) der K im Labor nach Verfahrensschritt x ermittelten Bonemarker zu den Zeitpunkten ... t_n);

b) die Meßwerte der Bonemarker bezüglich der ersten Zeile in der Tabelle nach der Gleichung

M*(t_n;k) k=1 ,...,K;n=1 ,...,N

normiert werden, und der zeitliche Verlauf der Messungen in Monate umgerechnet wird;

c) der normierte Meßwert in eine skalare Größe D(t_n) zur graduierten Beschreibung des Knochendichteverlaufes umgewandelt wird, wobei als Funktion zur graduierten Beschreibung des Verlaufs die Beziehung

verwendet wird ;

d) aus den ermittelten Verlaufsbewertungen durch Interpolation Verlaufsbewertungen für diejenigen Zeitabschnitte nach r Dv*m(t) - = (t^» - t) - D(n - 0 + (t - t. - .⁾ - D(n) .t .e .fl.n-i.t .n .]

berechnet werden, für die Referenzwerte verfügbar sind;

e) aus den interpolierten Verlaufsbewertungen Ähnlichkeitsmaßzahlen errechnet werden, wobei man zur Berechnung einer Ähnlichkeitsmaßzahl zwischen den zu untersuchenden Daten und allen auf dem Datenspeicher verfügbaren Referenzwerten die Funktion ->

Aj(t) = ^• Vm " ( Rj(tm - D * (tn,)) ^" ,

nutzt und dabei Ähnlichkeitsmaßzahlen zu den Referenzwerten und zu den Zeitpunkten in Monaten findet;

f) aus den Ähnlichkeitsmaßzahlen zu allen Referenzwerten solche Referenzwerte ermittelt werden, die im mathematischen Sinne eine hohe Ähnlichkeit aufweisen, wie die Ähnlichkeiten: größte Ähnlichkeit A^* = min{Ai} j-i. ' positive Alternative (+) A⁺ = min {A,}

1- I . ΛΛ|* Λ*.R|(tN)>I)(tN) negative Alternative (-) A^" = min {Aι}

1-1. , l.Λ Λ*.R|(tN)<n(tN) mit anschließender Ausgabe der Typ-Beschreibung als Textbaustein für die Situationsbeschreibung;

g) aus diesen drei Referenzverläufen die Vorhersage abgeleitet wird, wobei man den Vorhersagewert zum Zeitpunkt t die Größe

^R(t) =

verwendet, wenn B_t = A^*, B₂ = A⁺, B₃ = A^" gesetzt sind;

h) die Freiheitsgrade bei der Spezifikation des Modells, gegeben als

Funktionsparameter im funktionellen Zusammenhang von D(t_n) und A_j(t) durch Standardvorgaben belegt werden und durch statistische Analyse der Referenzwerte an die praktische Erfahrung zur Optimierung der quantitativen Vorhersage des Knochendichteverlustes angepaßt werden;

i) der Zeitpunkt errechnet wird, an dem nach dieser Vorhersagestrategie die prozentuale Abweichung größer als ein vorgegebener Schwellwert ist, wobei dieser Zeitpunkt Ausgangspunkt für die Planung des folgenden Untersuchungstermines ist. Vorteilhaft ist es, daß Freiheitsgrade, gegeben als Funktionsparameter im funktioneilen Zusammenhang von D(t_n) und Aj(t); durch die mathematische Methode der kleinsten Fehlerquadrate so ausgefüllt werden, daß vorgegebene Reihenfolgen für Referenzwerte bestmöglichst berücksichtigt werden.

Die verwendeten Referenzwerte können Werte aus einem mathematisch-analytischen angenommenen Verlauf (Exponentialfunktion), erfahrungsbegründete Werte aus fiktiv angenommenen Verlaufsprozessen und konkrete Meßwerte von Patienten mit bekannten Verlaufssituationen sein. Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispieles näher erläutert:

Als Bonemarker werden Osteocalcin, Parathormon und alkalische Phosphatase genutzt. Über verbreitete Labortechnik (HPLC, RIA, ELISA) werden aus Serum- oder Urinproben Meßwerte für die Bonemarker ermittelt. Dazu sind Schritte der Probenaufbereitung, wie

- Versetzen mit Antikörpern

- Inkubationsschritte

- Trennverfahren

- Einsetzen in Analysetechnik notwendig, um nach dem Meßvorgang einen quantitativen Wert in der parameterspezifischen Einheit als Monitor-/ Druckerausgabe oder als elektronisch verfügbarer Zahlenwert zu erhalten. Diese ermittelten Laborwerte werden über eine Eingabemaske auf einen elektronischen Datenspeicher geschrieben. Voraussetzung für das Verfahren ist, daß Referenzwerte bekannt sind. Referenzwerte können theoretisch berechnete Werte aus einem mathematischanalytischen angenommenen Verlauf (Exponentialfunktion) oder erfahrungsbegründefe Werte aus fiktiv angenommenen Verlaufsprozessen bzw. konkrete Meßwerte von Patienten mit bekannten Verlaufssituationeπ sein. Diese Referenzwerte liegen für gegebene Zeitpunkte vor und können nur im Rahmen des damit erfaßten Zeithorizontes in die Analyse eingehen. Im Ausführungsbeispiel wird die Exponentialfunktion R(t) = a • (1 - e^" ') für die Beschreibung der Knochendichteverluste benutzt. Die Parameter a und b beschreiben dann die Geschwindigkeit und den Grad des Verlustes (t in Monaten). Einige Referenzbeispiele sind in folgender Tabelle ausgeführt:

Es folgen die Arbeitsschritte: a) die ermittelten Meßwerte und von drei weiteren davoriiegenden Meßzeitpunkten werden tabellarisch erfaßt;

Meßwerte M(t_n;k) für n = 1 ,..., 4 und k = 1 ,..., 3 b) die Meßwerte werden bezüglich der ersten Zeile in der Tabelle nach der Gleichung

M(t_n;k) - M(tι;k)

M^*(t_n;k) = ; normiert, und der zeitliche Abstand der Messungen

M(tι; k) wird in Monate umgerechnet.

c) der normierte Meßwert wird in eine skalare Größe zur graduierten Beschreibung des Knochendichteverlustes umgewandelt, wobei als Funktion der graduierten Beschreibung des Verlaufes die Beziehung

verwendet (K = 3; n = 1 ,..., 3). Unter standardansatz wird in natürlicher Weise die Festlegung w = 1 für alle Wichtungsfaktoren verstanden; Verlaufsbewertungen zum Zeitpunkt t

d) Aus den ermittelten Verlaufsbewertungen werden durch Interpolation Verlaufsbewertungen für diejenigen Zeitabschnitte nach rwn (tπ - t) - D(n - l ) + (t - tn . _υ . D(n)

D*(t) = .teltp-Ltn]

In — t» - l berechnet werden, für die Referenzwerte verfügbar sind;

Interpolierte Verlaufsbewertungen zu fiktiven Meßzeitpunkten im 6-Monate-Abstand

e) aus den interpolierten Verlaufsbewertungen werden Ähnlichkeitsmaßzahlen errechnet, wobei man zur Berechnung einer Ähnlichkeitsmaßzahl zwischen den zu untersuchenden Daten und allen auf dem Datenspeicher verfügbaren Referenzwerten die Funktion

_' A_j(t) = ,j = l,...,6; M = 6,

nutzt und dabei folgende Ähnlichkeitsmaßzahlen findet.

Unter Standardansatz wird in natürlicher Weise die Festlegung V=1 für alle

Wichtungsfaktoren verstanden.

Ähnlichkeitsmaßzahlen zu allen Referenzwerten und zu allen

Zeitpunkten bis 30 Monate.

Die Berechnungsvorschrift stellt ausdrücklich keine Schätzfunktion der Parameter a und b der Exponentialfunktion dar, da allgemeine Referenzwerte nicht dieser

Vorschrift genügen müssen;

f) aus den Ähnlichkeitsmaßzahlen zu allen Referenzwerten solche Referenzwerte ermittelt werden, die im mathematischen Sinne eine hohe Ähnlichkeit aufweisen, wie die Ähnlichkeiten größte Ähnlichkeit mi η{A,} = 0,00 ι-ι positive Alternative (+) A⁺ = min {A,} = 0,03

I l 1 Λι* Λ* R|(tN)>D(lN) negative Alternative (-) A^" = min {A,} = 0,06

1 1 I Λ|*Λ*.R|(tN)<π(tN)

Gemäß dieser Auswahlvorschrift wird der Typ III als der Referenzwert erkannt sowie der Typ IV und der Typ II als positiver bzw negativer alternativer Referenzwert ausgewählt.

g) Aus diesen drei Referenzveriäufen wird die Vorhersage abgeleitet. Setzt man zur Vereinfachung der Schreibweise Bi = A*, B₂ = A⁺, B₃ = A so wird als Vorhersagewert zum Zeitpunkt t die Größe

verwandt. h) die Freiheitsgrade bei der Spezifikation des Modelles, gegeben als

Funktionsparameter im funktionellen Zusammenhang von D(t_n) und A_j(t); werden durch Referenzwerte ausgefüllt, um eine quantitative Vorhersage des Knochendichteverlustes zu erreichen;

Vorhersagewert

Die Aussagesicherheit dieser Vorhersage wird anhand der prozentualen Abweichung des mittleren Vorhersagewertes R(t) unter alleiniger Verwendung des mit den

Ähnlichkeitsmaßwertzahlen Aj ermittelten geeigneten Referenzwertes, im

Ausführungsbeispiel Vorhersage für

Typ III, der die größte Ähnlichkeit A* aufweist, charakterisiert.

i) Es wird der Zeitpunkt errechnet, an dem nach dieser Vorhersagestrategie die prozentuale Abweichung größer als ein vorgegebener Schwellwert ist, wobei dieser Zeitpunkt der Ausgangspunkt für die Planung des folgenden Untersuchungstermines ist. Dazu wird dieser Wert über Monitor oder Drucker ausgegeben sowie über Datenfernübertragung an den behandelnden Arzt übermittelt. Beim vorliegenden Ausführungsbeispiel wird der Schwellwert mit 10 % Abweichung angenommen. Man findet dann nach 40 Monaten nach der Erstmessung erstmalig eine größere Abweichung als 10 %. Der nächste Zeitpunkt für die Wiederholungsmessung sollte also nicht später als 7 Monate nach der Ermittlung der Meßwerte für die Bonemarker liegen.

Abweichung der Vorhersagewerte größer als 10 %

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Ermittlung signifikanter Knochendichteverluste, dadurch gekennzeichnet, daß auf elektronischen Speichermedien vorliegende Meßwerte von realen oder mathematisch simulierten Verlaufsprozessen von Knochendichteverlusten, die die zeitliche Abhängigkeit von Laborparametern zur praktisch oder theoretisch bekannten klinischen Symptomatik widerspiegeln, als Referenzwerte über den Verlaufsprozeß verwendet werden, daß über verbreitete Labortechnik aus Serumoder aus Urinproben Meßwerte von Bonemarkern über Schritte der Probenaufbereitung, wie

- Versetzen mit Antikörpern

- Inkubationsschritte

- Trennverfahren

- Einsetzen in Analysetechnik ermittelt werden, die mit dem Knochendichteverlust assoziieren und über eine Eingabemaske auf einen elektronischen Datenspeicher geschrieben werden, zur Ermittlung signifikanter Knochendichteverluste verwendet werden, wobei

a) zum Analysezeitpunkt über eine Abfragefunktion der Datenbank alle N verfügbaren patientenbezogenen Verlaufsdaten aus dem Datenspeicher kopiert unf für die weitere Verarbeitung bereitgestellt werden (Meßwerte M (t_n;k) der K im Labor nach Verfahrensschritt x ermittelten Bonemarker zu den Zeitpunkten ■■■ t_n);

normiert werden, und der zeitliche Verlauf der Messungen in Monate umgerechnet wird; c) der normierte Meßwert in eine skalare Größe D(t_n) zur graduierten Beschreibung des Knochendichteverlaufes umgewandelt wird, wobei als Funktion zur graduierten Beschreibung des Verlaufs die Beziehung

verwendet wird ;

d) aus den ermittelten Verlaufsbewertungen durch Interpolation Verlaufsbewertungen für diejenigen Zeitabschnitte nach

berechnet werden, für die Referenzwerte verfügbar sind;

e) aus den interpolierten Verlaufsbewertungen Ähnlichkeitsmaßzahlen errechnet werden, wobei man zur Berechnung einer Ähnlichkeitsmaßzahl zwischen den zu untersuchenden Daten und allen auf dem Datenspeicher verfügbaren Referenzwerten die Funktion

f) aus den Ähnlichkeitsmaßzahlen zu allen Referenzwerten solche Referenzwerte ermittelt werden, die im mathematischen Sinne eine hohe Ähnlichkeit aufweisen, wie die Ähnlichkeiten: größte Ähnlichkeit A* = min{Ai} i -i. ι positive Alternative (+) A⁺ = min {A,} l-l ,J Λ|/Λ*.Rιf!N) M!N) negative Alternative (-) A^" = min {A}

1 I, I Λl'Λ* R|(tN)<n(tN mit anschließender Ausgabe der Typ-Beschreibung als Textbaustein für die Situationsbeschreibung; g) aus diesen drei Referenzverläufen die Vorhersage abgeleitet wird, wobei man den Vorhersagewert zum Zeitpunkt t die Größe

verwendet, wenn B, = A*, B₂ = A⁺, B₃ = A^" gesetzt sind;

h) die Freiheitsgrade bei der Spezifikation des Modells, gegeben als

Funktionsparameter im funktionellen Zusammenhang von D(t_n) und A,(t) durch Standardvorgaben belegt werden und durch statistische Analyse der Referenzwerte an die praktische Erfahrung zur Optimierung der quantitativen Vorhersage des Knochendichteverlustes angepaßt werden;

i) der Zeitpunkt errechnet wird, an dem nach dieser Vorhersagestrategie die prozentuale Abweichung größer als ein vorgegebener Schwellwert ist, wobei dieser Zeitpunkt Ausgangspunkt für die Planung des folgenden Untersuchungstermines ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Freiheitsgrade, gegeben als Funktionsparameter im funktionellen Zusammenhang von D(t„) und A_j(t); durch die mathematische Methode der kleinsten Fehlerquadrate so ausgefüllt werden, daß vorgegebene Reihenfolgen für Referenzwerte bestmöglichst berücksichtigt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Referenzwerte verwendet werden, die berechnete Werte aus einem mathematisch-analytischen angenommenen Verlauf (Exponentialfunktionen) sind.

4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Referenzwerte verwendet werden, die erfahrungsbegründete Werte aus fiktiv angenommenen Verlaufsprozessen sind. 5 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Referenzwerte verwendet werden, die konkrete Meßwerte von Patienten mit bekannten Verlaufssituationen sind.