JP2003532124A - 有意な骨密度の損失を求めるための方法 - Google Patents

有意な骨密度の損失を求めるための方法

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JP2003532124A JP2001581199A JP2001581199A JP2003532124A JP 2003532124 A JP2003532124 A JP 2003532124A JP 2001581199 A JP2001581199 A JP 2001581199A JP 2001581199 A JP2001581199 A JP 2001581199A JP 2003532124 A JP2003532124 A JP 2003532124A
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ビッターリヒ ノルマン
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ペーエー ディアグノスティク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明の課題は、有意な骨密度損失を求めるための、低コストで、患者の放射線被曝がなく、骨溶解プロセスと骨形成プロセスの相互作用のために報告の時間間隔を短縮した方法を発展させることである。上記課題は本発明により、実務または理論から既知の臨床上の症状に対する実験室パラメータの時間的依存性を反映する実際の骨密度損失の経過プロセスまたは数学的にシミュレートされた骨密度損失の経過プロセスの、電子的記憶媒体上にある測定値を、前記経過プロセスに亘って基準値として使用し、広く普及した実験室技術によって、骨マーカを血清サンプルまたは尿サンプルから以下のサンプル処理ステップを介して求め、すなわち、抗体との混合、培養ステップ、分離プロセス、分析技術への投入を介して求めることにより解決される。但し、前記骨マーカは、骨密度の損失に関連しており、入力マスクを介して電子的データメモリに書き込まれ、有意な骨密度の損失を求めるために使用されるものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は有意な骨密度の損失を求めるための方法に関する。
【０００２】 骨溶解プロセスと骨形成プロセスの相互作用で、骨質及び骨構造の平均以上の
損失が生じる場合がある。この損失を検出するため、ならびに年齢別及び性別の
基準値からの有意な偏差を識別するために、一般的には骨密度測定（オステオデ
ンシトメトリ）が実行される。光子吸収またはコンピュータ断層撮影の方法によ
って、橈骨（Ｒａｄｉｕｓ）、大腿骨（Ｆｅｍｕｒ）または腰椎（Ｖｅｒｔｅｂ
ｒａ ｌｕｍｂａｌｉｓ）における骨のミネラル密度が測定される。骨密度の減
少の指数的発展を仮定すると、少なくとも３つの測定時点の骨密度値から損失率
を推定することができる。個人間の測定の変動は５％までになる。結果測定に対
するこの障害作用を小さく抑えるために、骨密度の変化が十分検出可能であるよ
うに測定時点の間隔は大きく選択される。それゆえ、結果報告は早くても１年後
である。
【０００３】 骨密度損失を識別するための骨密度測定法は、費用がかかり高価で、患者の放
射線被曝にも結び付く。その上、骨密度測定は異なる装置間では適用できず、測
定方法は標準化されていない。現在のところ同等の報告能力を有する公認された
代替的方法は存在しない。
【０００４】 文献では（Garnero, P. and Delmas, P. D. “Biochemical Mekers of Bone T
urnover”, 1988, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America,
Vol. 27 No 2, pp. 303〜322）、特に骨密度損失に関連する実験室パラメータ（
骨マーカ）が、骨密度損失の定量的記述に対する適性に関して広範にテストされ
ている。たしかに細胞成分（骨芽細胞）や骨の有機基質（コラーゲン、非膠原性
のタンパク質）や骨成分の無機基質からのこのようなパラメータは、骨密度損失
の指標を与えることができるが、今までのところ評価方法が骨密度測定に比肩し
得る性能に達していない。それゆえ、このパラメータ算定の簡単さの利点が血清
や尿において利用されていない。
【０００５】 本発明の課題は、有意な骨密度損失を求めるための、低コストで、患者の放射
線被曝がなく、骨溶解プロセスと骨形成プロセスの相互作用のために報告の時間
間隔を短縮した方法を発展させることである。
【０００６】 上記課題は本発明により、実務または理論から既知の臨床上の症状に対する実
験室パラメータの時間的依存性を反映する実際の骨密度損失の経過プロセスまた
は数学的にシミュレートされた骨密度損失の経過プロセスの、電子的記憶媒体上
にある測定値を、前記経過プロセスに亘って基準値として使用し、 広く普及した実験室技術によって、骨マーカを血清サンプルまたは尿サンプル
から以下のサンプル処理ステップを介して求め、すなわち、 抗体との混合、 培養ステップ、 分離プロセス、 分析技術への投入 を介して求め、但し、前記骨マーカは、骨密度の損失に関連しており、入力マス
クを介して電子的データメモリに書き込まれ、有意な骨密度の損失を求めるため
に使用されるものであり、 ａ）分析時点で、データバンクの問合せ関数を介して患者関連の使用可能なＮ個
の経過データのすべてを前記データメモリからコピーし、さらなる処理に対して
準備させ（実験室で方法ステップｘに従って時点ｔ１…ｔｎに求められたＫ個の
骨マーカの測定値Ｍ（ｔｎ；ｋ））、 ｂ） テーブルの第１行に関する骨マーカの測定値を数式
【０００７】
【数６】
【０００８】 に従って規格化し、測定の時間的経過を月単位に換算し、 ｃ）規格化された測定値を骨密度の経過の等級別記述のためにスカラー量Ｄ（ｔｎ ）に変換し、その際、前記経過の等級別記述のために、関数として関係式
【０００９】
【数７】
【００１０】 を使用し、 ｄ）求められた経過の評価から、基準値が使用可能である期間の経過の評価を
【００１１】
【数８】
【００１２】 に従って補間により計算し、 ｅ）補間された経過の評価から類似度数を算出し、その際、調べるべきデータと
データメモリで使用可能なすべての基準値との間の類似度数を計算するために、
関数
【００１３】
【数９】
【００１４】 を使用し、これにより前記基準値に対する、月の中でのその時点の類似度数を求
め、 ｆ）前記すべての基準値に対する類似度数から、
【００１５】
【外２】
【００１６】 のような数学的な意味において高い類似性を有する基準値を求め、続いて状況記
述のためのテキスト要素としてタイプ記述を出力し、 ｇ）前記３つの基準経過から予測を導出し、その際、時点ｔの予測値に対して、
Ｂ１＝Ａ＊、Ｂ２＝Ａ＋、Ｂ３＝Ａ−と設定した場合の量
【００１７】
【数１０】
【００１８】 を使用し、 ｈ）Ｄ（ｔｎ）とＡｊ（ｔ）との間の関数関係における関数パラメータとして与
えられる、モデルを特定する際の自由度を標準的設定値により定め、骨密度損失
の定量的予測を最適化するために、前記基準値の統計的分析によって前記自由度
を実際の経験に適合させ、 ｉ）前記予測ストラテジーに従って偏差の度合いが所定の閾値よりも大きい時点
を求め、但し、当該時点は後続の検査期限の計画のための出発点であるようにす
ることで解決される。
【００１９】 有利には、Ｄ（ｔｎ）とＡｊ（ｔ）との間の関数関係における関数パラメータ
として与えられる前記自由度は、基準値の所定のシーケンスができるだけ考慮さ
れるように、数学的な最小２乗法により補填される。
【００２０】 使用される基準値は、数学的分析により仮定された経過（指数関数）から計算
された値であっても、仮想的に仮定された経過プロセスからの経験に基づいた値
であってもよい。
【００２１】 以下では本発明を実施例に基づいてより詳細に説明する。
【００２２】 骨マーカとして、オステオカルシン、パラトルモン及びアルカリホスタファー
ゼが使用される。広く普及した実験室技術（ＨＰＬＣ，ＲＩＡ，ＥＬＩＳＡ）を
介して、血清サンプルまたは尿サンプルから骨マーカの測定値を求める。このた
めに以下のようなサンプル処理、すなわち、 抗体との混合、 培養ステップ、 分離プロセス、 測定プロセス後に、パラメータ別のユニットにおいて、モニタ／プリンタ出力 としてまたは電子的に使用可能な数値として定量的値を受け取るのに必要な分 析技術への投入 がある。これらの求められた実験室値は、入力マスクを介して電子的データメモ
リに書き込まれる。この方法の前提条件は、基準値が既知であることである。基
準値は、数学的分析により仮定される経過（指数関数）から理論的に計算された
値でも、仮想的に仮定された経過プロセスからの経験に基づいた値でも、あるい
は既知の経過状況にある患者の具体的な測定値であってもよい。これらの基準値
は、所定の複数時点の間存在し、これにより把握される時間範囲の枠内でのみ分
析に用いることができる。実施例では、骨密度損失の記述のために、指数関数Ｒ
（ｔ）＝ａ・（１−ｅ−ｂ・ｔ）が使用される。パラメータａ及びｂは、損失の
速度及び度合を表している（ｔは月単位）。次のテーブルに基準となるいくつか
の例が記入されている。
【００２３】
【表１】
【００２４】 次に以下の処理ステップが続く。
【００２５】 ａ）求められた測定値、及びそれ以前の別の３つの測定時点の測定値をテーブル
により把握する。
【００２６】
【表２】
【００２７】 ｎ＝１,…,４及びｋ＝１,…,３に対する測定値Ｍ（ｔｎ；ｋ） ｂ）測定値はテーブルの第１行に関しては数式
【００２８】
【数１１】
【００２９】 に従って規格化し、測定の時間間隔を月単位に換算する。
【００３０】
【表３】
【００３１】 ｎ＝１,…,４及びｋ＝１,…,３に対する規格化された測定値Ｍ＊（ｔｎ；ｋ）
ｃ）規格化された測定値を骨密度損失の等級別記述のためにスカラー量に変換す
る。その際、経過の等級別記述の関数として関係式
【００３２】
【数１２】
【００３３】 を使用する（Ｋ＝３；ｎ＝１,…,３）。標準的なセットでは、もちろんすべての
重み係数に対してｗ＝１に固定される。
【００３４】 時点ｔでの経過評価 ｄ）求められた経過の評価から、基準値が使用可能である期間の経過の評価を
【００３５】
【数１３】
【００３６】 に従って補間により計算する。
【００３７】 ６ヶ月間隔での仮想的測定時点における補間された経過評価 ｅ）補間された経過の評価から類似度数を算出する。その際、調べるべきデータ
とデータメモリで使用可能なすべての基準値との間の類似度数を計算するために
、関数
【００３８】
【数１４】
【００３９】 を使用し、これにより基準値に対する、月の中でのその時点の類似度数を求める
。標準的なセットでは、もちろんすべての重み係数に対してｗ＝１に固定される
。
【００４０】
【表４】
【００４１】 すべての基準値及び３０ヶ月までのすべての時点の類似度数 計算式には、指数関数のパラメータａ及びｂの推定関数は明示的には示されてい
ない。というのも、一般的な基準値はこの式を満たす必要がないからである。
【００４２】 ｆ）すべての基準値に対する類似度数から、
【００４３】
【外３】
【００４４】 のような数学的な意味において高い類似性を有する基準値を求める。この選択ス
テップに従って、タイプＩＩＩが基準値として識別され、タイプＩＶ及びタイプ
ＩＩは、正または負の択一的基準値として選択される。
【００４５】 ｇ）これら３つの基準経過から予測を導出する。記法の簡単化のために、Ｂ１＝
Ａ＊、Ｂ２＝Ａ＋、Ｂ３＝Ａ−と設定した場合、時点ｔの予測値として量
【００４６】
【数１５】
【００４７】 を使用する。
【００４８】 ｈ）Ｄ（ｔｎ）とＡｊ（ｔ）との間の関数関係における関数パラメータとして与
えられる、モデルを特定する際の自由度を、骨密度損失の定量的予測を得るため
に、基準値によって補填する。
【００４９】
【表５】
【００５０】 この予測の報告の信頼度は、類似度数Ａｊを用いて求められた適切な基準値だけ
を使用して、平均的予測値Ｒ（ｔ）の偏差のパーセンテージに基づいて特徴付け
られる。実施例では、タイプＩＩＩの予測が最大の類似度Ａ＊を有している。
【００５１】 ｉ）この予測ストラテジーによるパーセンテージ偏差が所定の閾値よりも大きい
時点を求める。この場合、この時点は後続の検査期限の計画のための出発点であ
る。このために、この値はモニタまたはプリンタを介して出力され、データ遠隔
伝送を介して診療医師に伝送される。この実施例では、閾値は１０％の偏差と仮
定される。すると、最初の測定から４０ヶ月後に初めて１０％よりも大きい偏差
が見られる。したがって、再測定のための次の時点は、骨マーカの測定値を求め
た後７ヶ月を超えないうちである。
【００５２】
【表６】
【００５３】 １０％よりも大きい予測値からの偏差

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有意な骨密度の損失を求めるための方法において、 実務または理論から既知の臨床上の症状に対する実験室パラメータの時間的依
    存性を反映する実際の骨密度損失の経過プロセスまたは数学的にシミュレートさ
    れた骨密度損失の経過プロセスの、電子的記憶媒体上にある測定値を、前記経過
    プロセスに亘って基準値として使用し、 広く普及した実験室技術をよって、骨マーカを血清サンプルまたは尿サンプル
    から以下のサンプル処理ステップを介して求め、すなわち、 抗体との混合、 培養ステップ、 分離プロセス、 分析技術への投入 を介して求め、但し、前記骨マーカは、骨密度の損失に関連しており、入力マス
    クを介して電子的データメモリに書き込まれ、有意な骨密度の損失を求めるため
    に使用されるものであり、 ａ）分析時点で、データバンクの問合せ関数を介して患者関連の使用可能なＮ個
    の経過データのすべてを前記データメモリからコピーし、さらなる処理に対して
    準備させ（実験室で方法ステップｘに従って時点ｔ１…ｔｎに求められたＫ個の
    骨マーカの測定値Ｍ（ｔｎ；ｋ））、 ｂ） テーブルの第１行に関する骨マーカの測定値を数式 【数１】 に従って規格化し、測定の時間的経過を月単位に換算し、 ｃ）規格化された測定値を骨密度の経過の等級別記述のためにスカラー量Ｄ（ｔｎ ）に変換し、その際、前記経過の等級別記述のために、関数として関係式 【数２】 を使用し、 ｄ）求められた経過の評価から、基準値が使用可能である期間の経過の評価を 【数３】 に従って補間により計算し、 ｅ）補間された経過の評価から類似度数を算出し、その際、調べるべきデータと
    データメモリで使用可能なすべての基準値との間の類似度数を計算するために、
    関数 【数４】 を使用し、これにより前記基準値に対する、月の中でのその時点における類似度
    数を求め、 ｆ）前記すべての基準値に対する類似度数から、 【外１】 のような数学的な意味において高い類似性を有する基準値を求め、続いて状況記
    述のためのテキスト要素としてタイプ記述を出力し、 ｇ）前記３つの基準経過から予測を導出し、その際、時点ｔの予測値に対して、
    Ｂ１＝Ａ＊、Ｂ２＝Ａ＋、Ｂ３＝Ａ−と設定した場合の量 【数５】 を使用し、 ｈ）Ｄ（ｔｎ）とＡｊ（ｔ）との間の関数関係における関数パラメータとして与
    えられる、モデルを特定する際の自由度を標準的設定値により定め、骨密度損失
    の定量的予測を最適化するために、前記基準値の統計的分析によって前記自由度
    を実際の経験に適合させ、 ｉ）前記予測ストラテジーによる偏差のパーセンテージが所定の閾値よりも大き
    い時点を求め、但し、当該時点は後続の検査期限の計画のための出発点である、
    ことを特徴とする有意な骨密度の損失を求めるための方法。
  2. 【請求項２】 Ｄ（ｔｎ）とＡｊ（ｔ）との間の関数関係における関数パラ
    メータとして与えられる前記自由度を、基準値の所定のシーケンスができるだけ
    考慮されるように、数学的な最小２乗法により補填する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 数学的分析により仮定された経過（指数関数）から計算され
    た値である基準値を使用する、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 仮想的に仮定された経過プロセスからの経験に基づいた値で
    ある基準値を使用する、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 既知の経過状況にある患者の具体的な測定値である基準値を
    使用する、請求項１記載の方法。
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DE (1) DE50111643D1 (ja)
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