WO2001080866A1 - Composition pharmaceutique immunostimulante et son protocole d'utilisation - Google Patents

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immunostimulatory pharmaceutical
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Jean-Yves Gauchet
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Gauchet Jean Yves
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Definitions

  • the present invention consists of a composition of pharmaceutical substances, and its particular method of use, aimed at causing in the organism an immunostimulatory effect of essentially cellular type.
  • the remedy is obtained by mixing an appropriate biological liquid with the aqueous solution containing pharmaceutical substances in proportions. specific, and with a specific action of each of the constituents.
  • the mixing is carried out extemporaneously and injected into the body according to a new protocol of intradermal and intramuscular injections, at predetermined doses and in specified areas of the body.
  • the organism can react according to several types of immune responses.
  • cell type immunity involves TH1 type T lymphocytes, with production of a procession of characteristic soluble substances: Interleukin 2 (IL2) and Interferon gamma (INF ⁇ ).
  • IL2 Interleukin 2
  • INF ⁇ Interferon gamma
  • This cell-type immunity is particularly suitable for fighting against intracellular microorganisms, as well as against tumors.
  • Immunostimulation of patients to obtain a directed immune response is commonly based on the use of purified antigens of exogenous origin (ex: BCG ”), adjuvant substances of exogenous origin (ex: aluminum hydroxide ) and soluble immunomodulatory substances of exogenous origin (ex: IL2), together or in isolation.
  • BCG purified antigens of exogenous origin
  • adjuvant substances of exogenous origin ex: aluminum hydroxide
  • soluble immunomodulatory substances of exogenous origin ex: IL2
  • an empirical technique called autohemotherapy consists of injecting intramuscularly, a quantity of blood from a patient immediately after venipuncture to hope for an immune start. Of contested efficacy, this technique has been neglected by Medical Science.
  • autohemotherapy consists of injecting intramuscularly, a quantity of blood from a patient immediately after venipuncture to hope for an immune start. Of contested efficacy, this technique has been neglected by Medical Science.
  • Jerne proposed a reciprocal action of immunoglobulins of all types, following the action of an antigen in the same organism.
  • an Agi antigen led to the production of an Acl antibody, which in turn provoked the production of Ac2 antibodies, known as anti-idiotypic antibodies, whose rise in concentration came, on the one hand, to neutralize the Acl , on the other hand dry up the production of Acl.
  • immunoglobulins There was therefore a system of self-regulation of antibodies (immunoglobulins), which made it possible, among other things, to avoid excessively high concentrations of certain immunoglobulins (this is the case in hypersensitivities, including asthma), and also to avoid pathological action of antibodies turned against the cells of the self (autoimmune diseases).
  • Biochemical particularity the configurations of the epitopes (active parts) of the Ac2 molecules and of the Agi antigen both recognized by the Acl are equivalent, so there is a molecular mimicry. And we can use Ac2 in certain cases, at certain doses, to simulate the activity of Agi and luring certain immune effectors. This is one of the objectives of the present invention, in particular in AIDS patients.
  • the first application of anti-idiotypic antibodies concerns us very early in our life: in fact, during the second half of pregnancy, the maternal immune system is stimulated by fetal antigens Agi of paternal origin (the fetus has 50% of the antigens of maternal origin, but 50% of paternal origins, somehow intruders for the maternal organism).
  • Jerne's theory has never been refuted. Whenever we looked for them, we found and measured regulatory Ac2 antibodies. However, research teams have not found a clinical outlet for this network concept, in particular, due to the difficulty in producing these Ac2 in order to use them wisely. A Jardin researcher, also a veterinary practitioner, has adopted Jerne's theory, with applications taking into account the very latest discoveries concerning the immune system, most of which stem from work on AIDS.
  • Ac2 anti-idiotypic antibodies which have a molecular conformation identical to the antigens which provoked the production of Acl, is interesting because it is composed of immunoglobulins G which have a decoy effect on the receptors of the pathogenic antigen .
  • anti-idiotypic IgGs present epitopes equivalent to those of the patient's virus. They can thus neutralize the CD4 receptors (or others, not yet identified) of the patient's cells, and thus avoid infection or T4 lymphocyte syncitium phenomena.
  • the immunostasis protocol it is the intramuscular injections which cause (by a phenomenon different from that of the intradermal injections - see below) at the level of the deep ganglia, this initiation of the anti-idiotypic protective antibodies.
  • the injection of the solute + blood mixture intramuscularly causes deep ganglia humoral immunity action with in particular the production of anti-idiotypic Ig, which reinforces cellular immunity initiated by intra-dermal injections.
  • This action in AIDS patients presenting in their blood a high level of antibodies against their HIV viruses causes the production by the B lymphocytes of the deep ganglia, of anti-idiotypic antibodies (IgG) of protection of the receptor sites of the HIV virus. , on the cells of the sick organism.
  • IgG anti-idiotypic antibodies
  • Reminder 1 Against an exogenous antigen, the immune system exerts its action in three forms:
  • Cytokines (interleukins, interferons 7) which have an amplifying action on the immune cells, and a regressive action on the development of viruses.
  • humoral immunity (Pastorian principle) which obtains the best results.
  • T lymphocytes are generally considered to be "conductors" of immune action. They are the ones who recognize unwanted antigens, and who through various messages set in motion:
  • helper T lymphocyte of type TH1 after having recognized the antigen, will act on several immune effectors by means of cytokines, characteristics of its action, and which will tend towards an action of cellular immunity: the production of interleukin 2 (IL2) will activate the macrophages (cells which rid the organism of all "undesirable” substances) but also the cytoxic cells NK and T8.
  • IL2 interleukin 2
  • gamma interferon will increase the body's sensitivity to "undesirable” antigens (CPA cells), but also increase the activity of NK cytotoxic cells and B lymphocytes producing Ig G antibodies which will help macrophages find their target. We therefore have, with TH1 lymphocytes, the initiation of a powerful and multiple antiviral defense activity.
  • Three types of cells (macrophages, NK and T8) are specifically sensitized, with joint production of antibodies (IgG) directed specifically against the pathogenic virus.
  • FIG. 1 A detailed diagram of the type 1 immunological reaction is visible in FIG. 1: at the level of the epidermis, a virus activates the CPA (Langerhans cells) to produce 1TL-12 inducing Th1. These cells, through IL-2 and lTFN ⁇ activate cytotoxic T and NK cells vis-à-vis cells infected with the virus and the production of IgG 2a antivirus, which, by binding to macrophages, activated by 1TL-2 and lTFN ⁇ , reinforce the specific destruction of infected cells.
  • CPA Human lhans cells
  • IgG 2a antivirus which, by binding to macrophages, activated by 1TL-2 and lTFN ⁇ , reinforce the specific destruction of infected cells.
  • TH2 lymphocytes more specifically recognize antigens from bacteria, parasites, or non-toxic substances (pollen type allergens or mite proteins ...) Their reaction is then very different: it first goes through production of interleukin 10, which blocks the action of THl, and the antiviral reaction is then suppressed. At the same time, the secretion of interleukin 4 mainly, will lead to the production by B lymphocytes of specific antibodies, IgE, which are perfectly suited to pest control, but unfortunately generating hypersensitivity pathologies, such as asthma.
  • IgE specific antibodies
  • bacteria, allergens and parasites activate the antigen presenting cells (APC) to produce 1TL-I0, which inhibits Thl and 1TL-4 cells, and which activates Th2 cells.
  • APC antigen presenting cells
  • the latter through the cytokines they produce (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13), activate the B lymphocytes to be produced IgE which bind to mast cells and eosinophils, inducing allergy and the destruction of parasites.
  • Classic viruses take advantage of mechanics and cellular reserves (the “hard”) to replicate their genome and their proteins (envelope, enzymes). They do not interfere with cellular DNA, ie the "soft" of the host cell.
  • HIV on the contrary, settles down thanks to its transcriptase in the cellular genome, from which it cannot be eradicated.
  • Healing if it is possible, will involve the total elimination of all infected cells.
  • Antiprotease treatments which appear to be clinically effective, do not result in any biological cure.
  • Classic viruses exhibit variability over time, or from one species to another, but practically never on the same individual. HIV, itself, allows continuous and important mutations in terms of epitopes. It is not uncommon to find five to fifteen different viruses in the same patient.
  • CD4 cells which have the receptor which allows the entry of the virus
  • CD4 cells such as macrophages, lymphocytes, dendritic cells, certain fibroblasts, and glial cells of the brain.
  • the strategy to be implemented consists in imposing on the organism a powerful response, of the THl type, that is to say cytotoxic but also generating anti-idiotypic antibodies, whose molecular configuration is close to the virus, in order to protect the still healthy CD4 cell entry sites.
  • the recommended antigenic substrate is the patient's own blood, which contains both free viruses and infected cells, but also antibodies which will serve as a basis for anti-idiotypic protection (see Figure 3).
  • Called autohemotherapy a therapeutic method has been practiced for decades, empirically, especially in Eastern Europe. It consists in drawing venous blood from a patient, and reinjecting it intramuscularly.
  • the immunostasis technique is based on the ability of the sick organism, through injections of its own blood containing the pathogenic principles and the immunostimulant mixture, at specific doses and at the appropriate anatomical areas to react with a powerful immune response, mainly cellular for intra-dermal injections, mainly humoral
  • the 10 for the circulating blood is the spleen (bypass (3)) and the lymphatic pool of the liver.
  • venous blood (4) is drawn and then reintroduced in x intramuscular or intradermo injections (5), at doses,
  • Monitoring cells (Langerhans cells and skin macrophages, circulating monocytes), assess the imbalance in the blood presented to them, recognize foreign elements (viruses) or excess (antibodies), and
  • the method according to the invention makes it possible to obtain an immune effect of essentially cellular type, without introducing into the organism any foreign antigenic substance. It consists in carrying out a venipuncture on the patient, to mix this blood with a solute containing four substances with
  • the pathogenic antigen (virus, infected cell protein, gamma globulin, etc.) therefore comes from the organism itself: presented to immune effectors of the skin (Langerhans cells, macrophages) which until then had been inactive, it causes a cellular reaction that is both intense and specific to the condition being treated, as well as the production of anti-idiotypic antibodies whose configuration mimics that of the patient-specific virus without having its virulence.
  • the present invention is particularly intended for the treatment of diseases due to intracellular germs, whether these germs are viruses (HIN etc.), bacteria (tuberculosis, leprosy, etc.) or parasites (leishmaniasis, malaria, Chagas disease, etc.), treatments against allergies, treatments of cancerous processes (particularly cancers of mesodermal tissues). It is also intended for the treatment of these same conditions in veterinary medicine.
  • composition, object of the present invention comes from a mixture of five elements listed below from 1 to 5, in predetermined proportions, and acting according to different phases shown in FIG. 7.
  • An acidic substance (1) (ascorbic acid preferably), which causes local acidity and allows better efficiency (la) of the local vasodilator (2), as well as a contribution of H + ions favorable to the maintenance of local inflammation at the injection site (1b).
  • ascorbic acid also leads to an aspecific immunostimulatory action in the injection area (1 c).
  • a local vasodilator (2) (preferably proclaims it) locally causes an extravasation (2a) favorable to good circulation of immune cells, as well as a delay effect (2b) favorable to the amplification of local biological phenomena .
  • An anticoagulant (4) (preferably sodium citrate) prevents the formation of blood clots, both in the body of the syringe, in the needle, and in the intradermal injection area.
  • a substance in the corticosteroid family (6) (preferably a dexamethasone derivative) locally has an inhibiting effect on mast cells and basophils of the dermis (6b), as regards the production of type 2 cytokines (interleukin 4 and interleukin 10), which could neutralize or dry up the local production of type 1 cytokines (IL1, IL2, IL12, JNF ⁇ ).
  • type 2 cytokines interleukin 4 and interleukin 10
  • type 1 cytokines IL1, IL2, IL12, JNF ⁇
  • a biological fluid preferably the patient's blood in the case of the treatment of AIDS.
  • the blood elements (5) included in the injection are of two kinds:
  • - pro-inflammatory substances such as complement proteins, blood platelets or cell membranes, have a non-specific inflammatory effect, and activation of immune cells.
  • - pathogenic antigenic substances (5b), inherent in the patient's affection (viral particles, membrane proteins of infected cells, etc.), have a specific immunogenic effect on the underlying cells: production of IL1, IL 12 and TNF by macrophages, IL1, IL12 by Langerhans cells, production of ⁇ interferon by fibroblasts.
  • the joint production of IL1, TNF, and especially IL12 has a very powerful secondary action on helper T lymphocytes of the TH1 type (7).
  • interferon ⁇ constitutes a first antiviral response.
  • the substances (1) (2) (4) (6) and the blood elements (5) are mixed immediately before the injections.
  • the four substances (1) (2) (4) (6) constitute a solute which, depending on the formulation, may be single (four constituents together, or multiple (constituents in separate vials).
  • the container vial (s) may have a internal gas depression, and thus constitute a "vacuum" puncture material.
  • the respective doses of blood and of solute, the number of daily injections and the duration of the treatments are variable according to the pathology, the immune response of the patient, the evolution of the biological analyzes and the other therapeutic in progress.
  • Components of the pharmaceutical composition Biological fluid: 5 to 10 ml
  • Specific solution 1 to 2 ml, composed of:
  • Anticoagulant 0.05 g to 0.2 g
  • the therapeutic action is divided into three phases as they are presented in FIG. 7, according to the respective effects of constituents injected intradermally.
  • An inflammatory phase (I) induced at the cutaneous level by physical stress due to intradermal injections, and to the respective action of the various substances contained in the pharmaceutical composition, biological fluid, and acidic substance.
  • Physical stress due to the intradermal injection (3) has different effects depending on the underlying cells concerned: the sensitive neurons release a mediator, substance P, which induces different local inflammatory phenomena, including degranulation of basophils and mast cells (see 6); the keratinocytes and the dermal cells damaged by the injection release their content of interleukin 1 (IL1) which constitutes a pro-inflammatory substance.
  • IL1 interleukin 1
  • This local stress also triggers the production within the connective cells (mainly fibroblasts) of stress proteins (HSP) which, after migration to the cell membrane, are recognized by T ⁇ lymphocytes
  • IEL intraepithelial lymphocytes or IEL
  • type 1 cytokines IL3, INF ⁇ , and THF ⁇ .
  • the acidic substance 1 as well as the local vasodilator 2 have immunostimulatory actions le and 2b in the deep tissues.
  • Corticosteroids 6 have a specific action on TH2 (6b) lymphocytes, by depriving them, at the dose used, of the capacity to produce interleukin 10, a substance antagonist of TH1 lymphocytes.
  • the preferential development (7) of TH1 clones leads to the production by these cells of two cytokines characteristic of cell type immunity: gamma interferon (INF ⁇ ) and interleukin 2 (IL2) .
  • a therapeutic phase proper (III), which is deployed throughout the body by the production of TH1-type cytokines (IL2, INF ⁇ ), and by the development of lymphocytes specific for antigens linked to the disease state .
  • Intramuscular injections of the composition obtained by mixing the biological fluid and the solute composed by the combination of four substances, object of the present invention are of great importance. They cause, at the level of the deep ganglia, an action of humoral immunity, which comes to reinforce the cellular immunity started by the intradermal injections.
  • This action causes the production by the B lymphocytes of the deep ganglia, of antibodies (anti-idiotypic IgG (anti-antibody of the HIV virus specific to the patient) allowing a protection of the receptor sites of the HIN virus on the surface of the cells of the body. of the patient.

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Abstract

Il s'agit d'une composition pharmaceutique qui permet d'obtenir une réaction immunologique de type essentiellement cellulaire, sans introduire dans l'organisme de substance antigéniques d'origine étrangère. La composition est obtenue par ponction d'un fluide biologique du malade, ce fluide étant mélangé avec un solution appropriée, et immédiatement réinjectée par voie intramusculaire et intradermique, à des doses déterminées, et en des zones du corps spécifiées. La composition obtenue par le mélange, en doses déterminées, d'une substance acide (acide ascorbique de préférence), d'un vasodilatateur local (la procaïne de préférence), d'un anticoagulant (le citrate de sodium de préférence) et d'une substance de la famille des corticostéroïdes (un dérivé de dexamétasone de préférence), avec un liquide biologique du malade (le sang dans le cas des patients ayant une maladie infectieuse ou une allergie) et comme décrit, immédiatement injectée de deux manière, par voie intramusculaire et par voie intradermique en des zones déterminées du corps du malade, présente un effet synergique de ces différents comportants. La composition et sa méthode de mise en oeuvre est particulièrement destinée au traitement des malades d'affections à germes intracellulaires, que ce soient des virus (par exemple le SIDA), des bactéries (par exemple la Tuberculose ou la Lèpre) ou des parasites (par exemple la Leishmanios), au traitement contre les allergies (par exemple l'asthme), au traitement contre des processus cancéreux (particulièrement les cancers des tissus mésodermiques) et à certains traitements contre la stérilité féminine. La composition en question et son mode d'application, sont destinés au traitement de ces affections, tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE IMMUNO STIMULANTE ET SON PROTOCOLE D'UTILISATION
La présente invention consiste en une composition de substances pharmaceutiques, et en sa méthode particulière d'utilisation, visant à provoquer dans l'organisme un effet immunostimulant de type essentiellement cellulaire.
Le remède est obtenu par le mélange d'un liquide biologique approprié avec la solution aqueuse contenant des substances pharmaceutiques selon des proportions . spécifiques, et avec une action spécifique de chacun des constituants. Le mélange est réalisé extemporanément et injecté dans l' organisme selon un protocole inédit d'injections intradermiques et intramusculaires, à des doses déterminées et en des zones du corps spécifiées.
Description de l'état de la technique
Il est reconnu que selon les modalités d'introduction d'un antigène, l'organisme peut réagir selon plusieurs types de réponses immunitaires.
L'une d'elles, appelé " immunité de type cellulaire ", met en jeu des lymphocytes T de type TH1, avec production d'un cortège de substances solubles caractéristiques : Interleukine 2 (IL2) et Interferon gamma (INFγ ).
Cette immunité de type cellulaire est particulièrement appropriée pour lutter contre les micro-organismes intracellulaires, ainsi que contre les tumeurs.
L'immunostimulation de malades pour obtenir une réponse immunitaire dirigée repose communément sur l'emploi d'antigènes purifiés d'origine exogène (ex : BCG...), de substances adjuvantes d'origine exogène (ex : l'hydroxyde d'aluminium) et de substances solubles immunomodulatrices d'origine exogène (ex : IL2), ensemble ou isolément. D'origine exogène, ces différentes substances sont souvent mal tolérées, peu spécifiques, et peuvent entraîner des troubles secondaires.
Par ailleurs, une technique empirique appelée autohémothérapie, consiste à réinjecter en intramusculaire, une quantité de sang d'un malade immédiatement après ponction veineuse pour en espérer un sursaut immunitaire. D'efficacité contestée, cette technique à été délaissée par la Science Médicale. Fondements théoriques de l'invention
L'immunologie pastorienne, née de la microbiologie, a très vite connu des succès thérapeutiques majeurs, à travers l'utilisation des vaccins et des sérums. L'objectif était de lutter contre des germes à haute pathogénicité, grâce à des anticorps neutralisants dont on ignorait en fait les modalités précises de production.
Depuis. une vingtaine d'années, on assiste à l'émergence de maladies nouvelles, qui reposent sur un dérèglement du système immunitaire. Maladies auto- immunes, hypersensibilités (asthme), rétroviroses, cancers, autant d'affections sur lesquelles, le principe pastorien " une maladie, un germe, un vaccin " n'a aucune prise.
Pourtant, la recherche fondamentale a permis de saisir d'une part l'énorme complexité du fonctionnement du système immunitaire, d'autre part de réduire le dogme pastorien aux seuls virus et micro-organismes à développement rapide.
Deux principes majeurs ont émergé de ces recherches fondamentales, mais les cliniciens, qui sont encore " pastoriens dans leur tête ", n'ont pas réellement saisi l'importance de ces principes, qui sont : a) la théorie du réseau idiotypique (Jerne, prix Nobel) avancée dès 1974. b) Les rôles radicalement différents des deux types de lymphocytes T auxiliaires, les TH1 et TH2.
Toute action thérapeutique qui ignorerait ces deux principes est vouée à un échec malheureusement implacable, cet échec qui est de règle dans tous les traitements immunologiques du cancer, du SIDA et des parasitoses.
A - Historique et concept du réseau des i munoglobulines
En 1974, le danois Niels Jerne, futur prix Nobel, formulait un concept général expliquant l'ensemble des résultats de recherche et des constatations cliniques de l'époque.
Pour résumer, Jerne proposait une action réciproque des immunoglobulines de tous types, suite à l'action d'un antigène dans un même organisme. Ainsi, l'action d'un antigène Agi entraînait la production d'un anticorps Acl, lequel provoquait à son tour la production d'anticorps Ac2, dits anti-idiotypiques, dont la montée en concentration venait, d'une part neutraliser les Acl, d'autre part tarir la production des Acl.
Il existait donc un système d'autorégulation des anticorps (immunoglobulines), qui permettait entre autres d'éviter les concentrations trop fortes en certaines immunoglobulines (c'est le cas dans les hypersensibilités, dont l'asthme), et d'éviter également l'action pathologique d'anticorps tournés contre les cellules du soi (les maladies auto-immunes).
Particularité biochimique : les configurations des épitopes (parties actives) des molécules Ac2 et de l'antigène Agi tous deux reconnus par l'Acl sont équivalentes, il y a donc un mimétisme moléculaire. Et l'on pourra utiliser les Ac2 dans certains cas, à certaines doses, pour simuler l'activité des Agi et leurrer certains effecteurs immunitaires. C'est un des objectifs de la présente invention, en particulier chez les malades du SIDA. Le première application des anticorps anti-idiotypiques nous concerne très tôt dans notre vie : en effet, pendant le seconde moitié de la grossesse, le système immunitaire maternel est stimulé par les antigènes fœtaux Agi d'origine paternelle (le fœtus a 50 % des antigènes d'origine maternelle, mais 50 % d'origines paternelles, en quelque sorte des intrus pour l'organisme maternel). On a donc en circulation des anticorps antifœtus, puis la mise en place d'une production secondaire d'anticorps anti-idiotypique Ac2 qui exercent des effets neutralisants et immunodépresseurs sur les Acl, et permettent en jugulant cette réaction antifœtus, de maintenir une grossesse normale.
Chez les femmes qui produisent peu d'anticorps Acl, la production anti- idiotypique Ac2 n'a pas lieu, et les Acl provoquent des avortements. Chez ces patientes, l'injection de lymphocytes du mari apporte les Agi nécessaires pour " pousser " la production d'Acl, puis d'Ac2 qui viennent tout rééquilibrer : la grossesse va jusqu'à son terme.
Reposant sur de multiples constats comme l'exemple ci-dessus, la théorie de Jerne n'a jamais été réfutée. Chaque fois qu'on les a cherchés, on a trouvé et mesuré les anticorps Ac2 régulateurs. Mais les équipes de recherche n'ont pas trouvé de débouché clinique à ce concept de réseau, en particulier, du fait de la difficulté à produire ces Ac2 afin de les utiliser à bon escient. Un chercheur toulousain, par ailleurs vétérinaire praticien, a repris à son compte la théorie de Jerne, avec des applications tenant compte des toutes dernières découvertes concernant le système immunitaire, dont la plupart sont issues des travaux sur le SIDA.
Les travaux toulousains ont débouché sur des applications pratiques dont les résultats cliniques sont désormais disponibles dans les domaines de l'allergie et des rétroviroses. Il sont fondus dans un concept pragmatique, directement accessible aux cliniciens, et qui a été nommé IMMUNOSTASIE.
La montée des anticorps anti-idiotypiques (Ac2) qui ont une conformation moléculaire identique aux antigènes qui ont provoqué la production des Acl, est intéressante car elle est composée d'immunoglobulines G qui ont un effet de leurre sur les récepteurs de l'antigène pathogène.
Ainsi, dans le cas du SIDA, les IgG anti-idiotypiques présentent des épitopes équivalents à ceux du virus du malade. Ils peuvent ainsi neutraliser les récepteurs CD4 (ou d'autres, non encore identifiés) des cellules du malade, et éviter ainsi l'infection ou les phénomènes de syncitium des lymphocytes T4. Dans le protocole d'immunostasie, ce sont les injections intramusculaires qui provoquent (par un phénomène différent de celui des injections intradermos - voir plus loin) au niveau des ganglions profonds, cette mise en route des anticorps anti-idiotypiques protecteurs.
L'injection du mélange soluté + sang en intramusculaire, provoque au niveau des ganglions profonds une action d'immunité humorale avec en particulier la production d'Ig anti-idiotypiques, qui vient renforcer l'immunité cellulaire mise en route par les injections intra-dermiques.
Cette action, chez les malades du SIDA présentant dans leur sang un fort taux d'anticorps contre leurs virus HIV provoque la production par les lymphocytes B des ganglions profonds, d'anticorps (IgG) anti-idiotypiques de protection des sites récepteurs du virus HIV, sur les cellules de l'organisme malade.
B - dualité de réponse des lymphocytes T auxilliaires. Rappel 1 : A l' encontre d'un antigène exogène, le système immunitaire exerce son action sous trois formes :
* les anticorps (immunité humorale) qui neutralisent les virus libres et servent de " guides " aux cellules phagocytaires pour détruire les bactéries ou les cellules infectées. * Les cellules cytotoxiques (immunité cellulaire) qui détruisent selon plusieurs modalités les cellules infectées et les bactéries.
* Les cytokines (interleukines, interférons...) qui ont une action amplificatrice des cellules immunitaires, et une action régressive du développement des virus. Dans le cas des maladies aiguës, c'est l'immunité humorale (principe pastorien) qui obtient les meilleures résultats.
Dans le cas des maladies lentes et des parasitoses où l'agent pathogène est abrité dans les cellules (tuberculose, lèpre, SIDA, leishmamiose etc.) les anticorps ne constituent pas la réponse adéquate, seules les cytokines et les cellules cytotoxiques (CD8, cellules Killer, macrophages) peuvent venir à bout de la maladie : il faut tuer les cellules infectées pour extirper la maladie. Il est d'ailleurs remarquable que pour chacune de ces maladies, une proportion de la population (de 20 % pour le SIDA à 95 % pour la lèpre), y est naturellement réfractaire grâce à un système immunitaire plus efficace.
Rappel 2 : les lymphocytes T sont généralement considérés comme " les chefs d'orchestre " de l'action immunitaire. Ce sont eux qui reconnaissent les antigènes indésirables, et qui par divers messages mettent en route :
- l'action de production des anticorps spécifiques par les lymphocytes B. - Le réveil de toutes les cellules cytotoxiques par les cytokines.
- Une mise en réserve de cellules à mémoire qui permettront une réaction encore plus efficace lors d'une infection ultérieure.
Ce schéma uniciste a largement évolué depuis 1987, quand, Mosmann et Coffman ont compris qu'en fait, les réactions immunitaires pouvaient être bien différentes selon que les lymphocytes T effecteurs appartenaient à un groupe ( TH1) ou à un autre (TH2).
La réaction immunitaire de type TH1
Un lymphocyte T auxiliaire de type TH1, après avoir reconnu l'antigène, va agir sur plusieurs effecteurs immunitaires par le biais de cytokines, caractéristiques de son action, et qui tendront vers une action d'immunité cellulaire : la production d'interleukine 2 (IL2) va activer les macrophages (les cellules qui débarrassent l'organisme de toutes substances " indésirables " ) mais aussi les cellules cytoxiques NK et T8.
La production d'interféron gamma va augmenter la sensibilité de l'organisme aux antigènes "indésirables " (cellules CPA), mais aussi augmenter l'activité des cellules cytotoxiques NK et des lymphocytes B producteurs d'anticorps Ig G qui vont aider les macrophages à trouver leur cible. On a donc, avec les lymphocytes THl, la mise en route d'une activité de défense antivirale puissante et multiple. Trois types de cellules (macrophages, NK et T8) sont sensibilisés spécifiquement, avec production conjointe d'anticorps (IgG) dirigés spécifiquement contre le virus pathogène.
Un schéma détaillé de la réaction immunologique de type 1 est visible sur la figure 1 : au niveau de l'épiderme, un virus active les CPA (cellules de Langerhans) à produire 1TL-12 inductrice de Thl. Ces cellules, par le biais de l'IL-2 et de lTFNγ activent les cellules T et NK cytotoxiques vis-à-vis des cellules infectées par le virus et la production des IgG 2a antivirus, qui, en se fixant sur les macrophages, activés par 1TL-2 et lTFNγ, renforcent la destruction spécifique des cellules infectées.
La réaction immunitaire de type TH2
Les lymphocytes TH2 reconnaissent plus spécifiquement les antigènes issus de bactéries, de parasites, ou de substances non toxiques (allergènes du type pollen ou protéines d'acarien...) Leur réaction est alors bien différente : elle passe tout d'abord par la production d'interleukine 10, qui vient bloquer l'action des THl, et la réaction antivirale est alors annihilée. Parallèlement, la sécrétion d'interleukine 4 principalement, va entraîner la production par les lymphocytes B d'anticorps particuliers, les IgE, tout à fait adaptés à la lutte antiparasitaire, mais malheureusement génératrice de pathologies d'hypersensibilité, telles que l'asthme.
II est remarquable de noter que tant en climat tropical, où les parasitoses minent les organismes, que dans les sociétés occidentales, où des pollutions diverses (atmosphériques, alimentaires...) déversent quantité d'allergènes au contact des muqueuses, la réaction naturelle de l'organisme est une réaction TH2 au détriment bien sûr de la protection antivirale.
Un schéma détaillé de la réaction immunitaire de type 2 est visible sur la figure
2 : les bactéries, les allergènes et les parasites activent les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) à produire 1TL-I0, qui inhibe les cellules Thl et 1TL-4, et qui active les cellules Th2. Ces dernières par le biais des cytokines qu'elles produisent (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13), activent les lymphocytes B à produire des IgE qui se fixent sur les mastocytes et les éosinophiles, induisant l'allergie et la destruction des parasites.
C - Application de ces principes d'immunostasie sur les malades du SIDA : Rappels sur la pathogènie du HIV
1 - Les virus " classiques " induisent des maladies aiguës, qui peuvent tuer (grippe), mais qui dans la majorité des cas, sont jugulés par l'action antivirale des THl. Le HIV, au contraire, provoque une infection chronique (de type parasitaire) qui dure des années avant d'épuiser les capacités du système immunitaire.
2 - Les virus " classiques " colonisent des tissus divers (pulmonaire, digestif...) non impliqués dans la défense immunitaire, alors que le HIV s'installe initialement dans les cellules mêmes qui devraient la combattre (macrophages, lymphocytes T) et même dans les cellules CD4 du système nerveux central, normalement à l'abri des réponses immunitaires.
3 - Les virus " classiques " profitent de la mécanique et des réserves cellulaires ( le " hard ") pour répliquer leur génome et leurs protéines (enveloppe, enzymes). Ils n'interfèrent pas avec l'ADN cellulaire, c'est à dire le " soft " de la cellule hôte.
Le HIV, au contraire, s'installe grâce à sa transcriptase dans le génome cellulaire, duquel il ne peut pas être extirpé. La guérison, si elle est envisageable, passera par l'élimination totale de toute les cellules infectées. Les traitements par antiprotéases, apparemment efficaces sur le plan clinique, n'entraînent aucune guérison biologique.
4 - Les virus " classiques " présentent une variabilité dans le temps, ou d'une espèce à l'autre, mais pratiquement jamais sur le même individu. Le VIH, lui, se permet des mutations continues et importantes sur le plan des épitopes. Il n'est pas rare de trouver de cinq à quinze virus différents chez un même malade.
5 - L'infection d'un virus " classique " repose sur des virus libres (neutralisables par des anticorps libres) alors que le VIH se transmet prioritairement (sauf transfusion sanguine contaminée) par des cellules hébergeant le virus (macrophages dans le sperme, etc.)
Principes originaux pour un traitement efficace contre le HIV Le HIV constitue un redoutable intrus qui, à plusieurs niveaux, leurre le système immunitaire pour mieux le détruire.
Il s'introduit dans l'organisme, non pas comme un virus libre, mais caché dans une cellule. Il déclenche donc, comme un parasite de type Leishmanie, une réponse inadaptée de type TH2, productrice d'anticorps sans action sur les cellules infectées mais encore pire ! induit un rôle facilitant pour l'intrusion des virus libres dans les cellules possédant un récepteurs d'anticorps !
Il ne peut être combattu efficacement que : - par destruction des cellules infectées.
- Par protection des cellules CD4 (qui possèdent le récepteur qui permet l'entrée du virus) telles que les macrophages, lymphocytes, cellules dendritiques, certains fibroblastes, et les cellules gliales du cerveau.
- Par action des cytokines qui augmentent l'activité des cellules cytotoxiques, mais diminuent les capacités de réplications des virus.
C'est dans ce combat difficile que les principes d'immunostasie ont montré toute leur valeur.
La stratégie à mettre en œuvre consiste à imposer à l'organisme une réponse puissante, de type THl, c'est à dire cytotoxique mais aussi génératrice d'anticorps anti-idiotypiques, dont la configuration moléculaire est proche du virus, afin de protéger les sites d'entrée des cellules CD4 encore saines.
Le substrat antigènique préconisé est le propre sang du malade, qui contient à la fois des virus libres et des cellules infectées, mais également des anticorps qui serviront de base à une protection anti-idiotypique (voir figure 3).
Les recherches effectuées, en particulier sur des chats atteints de FIV
(rétroviroses félin équivalent au HIV chez l'Homme), ont permis de mettre au point : les doses et les modalité d'injection, les protocoles du traitement, les substances immunostimulantes capable d'amplifier la réponse en cytokines et en activité cytotoxique.
Appelée autohémothérapie, une méthode thérapeutique est pratiquée depuis des dizaines d'années, de manière empirique, en particulier en Europe de l'Est. Elle consiste à ponctionner du sang veineux à un malade, et lui réinjecter eh intramusculaire.
A partir de cette technique basique, et à la lumière des travaux récents en immunologie concernant le SIDA, un vétérinaire toulousain a disséqué les facteurs de succès d'une telle méthode, et il l'a améliorée par la conception de nouvelles pratiques d'injection, et par l'adjonction d'un mélange immunostimulant : Ces travaux théoriques et cliniques ont permis de poser les bases d'une nouvelle approche thérapeutique non agressive : l'immunostasie. Partant du constat que la science du système immunitaire chevauche celle des systèmes nerveux et endocrinien, qui partagent avec lui récepteurs et ligands, l'immunostasie s'implique dans les processus immunitaires avec un esprit proche de celui des homéopathes face à un malade : c'est à l'organisme lui- même de contrôler ses déséquilibres, grâce à des actions thérapeutiques personnalisées.
La technique d'immunostasie repose sur la capacité de l'organisme malade, à travers des injections de son propre sang contenant les principes pathogènes et le mélange immu-nostimulant, aux doses spécifiques et aux zones anatomiques adéquates de réagir par une réponse immunitaire puissante, essentiellement cellulaire pour les injections intra-dermiques, essentiellement humorale
(anticorps anti-idiotypiques) pour les injections intramusculaires.
Comme on peut le voir sur la figure 6, le sang circule dans les systèmes artériels
(1) et veineux (2) en passant par les tissus. Le système immunitaire compétent
10 pour le sang circulant est la rate (en dérivation (3)) et le pool lymphatique du foie.
Dans les protocoles d'immunostasie,, on prélève du sang (4) veineux que l'on réintroduit en x injections (5) intramusculaires ou intradermo, à des doses, des
-je concentrations, et des cadences qui induiront l'effet recherché (effet THl ou TH2).
Des cellules de surveillance (cellules de Langerhans et macrophages de la peau, monocytes circulants), évaluent le déséquilibre du sang qui leur est présenté, reconnaissent les éléments étrangers (virus) ou en excès (anticorps), et les
2o intègrent pour les présenter aux lymphocytes des ganglions périphériques (6). On obtient ainsi une réaction immunitaire intense, en déplaçant la maladie sur des tissus peu sollicités et en répartissant l'effort immunitaire sur un grand nombres d'effecteurs. Les produits de l'action immunitaire (anticorps anti-idiotypiques, anticorps
25 viraux neutralisants, cytokines) rejoignent la circulation générale par voie lymphatique (7).
Résultats cliniques des traitements d'immunostasie
Les thérapies envers les rétroviroses ont démarré en 1994, sur des chats atteints
30 de FIV et de Felv. Les résultats prometteurs (70 % d'amélioration des symptômes d'immunodéficience, d'adénomes, de maladies récurrentes diverses) ont permis de trouver peu à peu les bases d'un protocole adapté aux rétroviroses. Parallèlement, et toujours dans un cadre de médecine vétérinaire, d'autres protocoles ont été adaptés aux hypersensibilités de type 1, à des infections chroniques (cystites), à des tumeurs mammaires récidivantes. Au Cameroun, au Togo, plusieurs dizaines de traitements compassionnels, sur des sidéens, en phase terminale, ont montré que l'immunostasie selon le protocole IFI est en adéquation totale avec le processus pathogénique.
40 Description de l'invention. Exposé de l'invention
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir un effet immunitaire de type essentiellement cellulaire, sans introduire dans l'organisme de substance antigènique étrangère. Il consiste à effectuer une ponction veineuse sur le malade, de mélanger ce sang à un soluté contenant quatre substances aux
45 vertus pharmacologiques adéquates, puis de réinjecter l'ensemble en intradermique, et en de multiples points, ainsi qu'en deux injections intramusculaires, en des zones spécifiques du corps du malade, tel qu'il est indiqué sur les figures 4 et 5, respectivement. L'antigène pathogène (virus, protéine mëmbranaire de cellule infectée, gammaglobuline, etc.) est donc issu de l'organisme lui-même : présenté à des effecteurs immunitaires de la peau (cellules de Langerhans, macrophages) jusque-là inactifs, il entraîne une réaction cellulaire à la fois intense et spécifique de l'affection traitée, ainsi que la production d'anticorps anti- idiotypiques dont la configuration mime celle du virus spécifique au malade sans en posséder la virulence.
Domaine technique de l'invention
La présente invention est particulièrement destinées aux traitements de maladies dues à des germes intracellulaires, que ces germes soient des virus (HIN etc.), des bactéries (tuberculose, lèpre, etc.) ou des parasites (leishmaniose, paludisme, maladie de Chagas, etc.), aux traitements contre les allergies, aux traitements de processus cancéreux (particulièrement les cancers des tissus mésodermiques). Elle est également destinée aux traitements de ces mêmes affections en médecine vétérinaire.
Description de la composition
La composition, objet de la présente invention, est issue d'un mélange de cinq éléments énumérés ci-dessous de 1 à 5, dans des proportions déterminées, et agissant selon différentes phases représentées sur la figure 7.
1 - Une substance acide (1) (l'acide ascorbique de manière préférentielle), qui entraîne une acidité locale et permet une meilleure efficience (la) du vasodilatateur local (2), ainsi qu'un apport d'ions H+ favorable à l'entretien d'une inflammation locale au point d'injection (1 b). L'utilisation d'acide ascorbique entraîne de surcroît une action immunostimulante aspécifique dans la zone d'injection (1 c).
2 - Un vasodilatateur local ( 2) (la procame de manière préférentielle) entraîne localement une extravasation (2a) favorable à une bonne circulation des cellules immunitaires, ainsi qu'un effet retard (2 b) favorable à l'amplification des phénomènes biologiques locaux.
3 - Un anticoagulant (4) ( le citrate de sodium de manière préférentielle) empêche la formation de caillots sanguins, tant dans le corps de la seringue, dans l'aiguille, que dans la zone intradermique d'injection.
4 - Une substance de la famille des corticoïdes (6) (un dérivé de dexaméthasone de préférence) possède localement un effet d'inhibition sur les mastocytes et les basophiles du derme (6b), quant à la production des cytokines de type 2 (interleukine 4 et interleukine 10), qui pourraient neutraliser ou tarir la production locale des cytokines de type 1 (IL1, IL2, IL12, JNFγ).
5 - Un fluide biologique (de préférence, le sang du patient dans le cas du traitement du SIDA). Les éléments sanguins (5) compris dans l'injection, sont de deux sortes :
- des substances pro-inflammatoires (5a) telles que les protéines du complément, les plaquettes sanguines ou des membranes cellulaires, ont un effet inflammatoire non spécifique, et d'activation des cellules immunitaires.
- des substances antigèniques pathogènes (5b), inhérentes à l'affection du malade (particules virales, protéines membranaires de cellules infectées, etc.), ont un effet immunogène spécifique sur les cellules sous jacentes : production d'ILl, IL 12 et TNF par les macrophages, d'ILl, IL12 par les cellules de Langerhans, production d'interféron β par les fibroblastes.
La production conjointe de IL1,TNF, et surtout IL12 a une action secondaire très puissante sur les lymphocytes T auxiliaires de type THl (7).
La production d'interféron β constitue une première réponse antivirale.
Le mélange des substances (1) (2) (4) (6) et des éléments sanguins (5) se fait extemporanément, juste avant les injections. Les quatre substances (1) (2) (4) (6) constituent un soluté qui selon la formulation, peut-être unique (quatre constituants ensemble, ou multiple (constituants dans des flacons séparés). Le ou les flacons contenants peuvent présenter une dépression du gaz interne, et constituer ainsi un matériel de ponction " sous vide ".
Les doses respectives de sang et de soluté, le nombre d'injections quotidiennes et la durée des traitement sont variables selon la pathologie, la réponse immunitaire du patient, l'évolution des analyses biologiques et les autres thérapeutiques en cours.
Composants de la composition pharmaceutique Fluide biologique : 5 à 10 ml Solution spécifique : 1 à 2 ml, composée de :
* Substance acide : 0, 01 g à 0, 02 g
* Vasodilatateur local : 0, 005 g à 0, 01g * Corticostéroïde : 0, 003 à 0, 008 mg
* Anticoagulant : 0, 05 g à 0, 2 g
* Excipient aqueux injectable QSP
DESCRIPTION DE L'ACTION THERAPEUTIQUE L'action thérapeutique se divise en trois phases telles qu'elles sont présentées sur la figure 7, selon les effets respectifs de constituants injectés en intradermique. - Une phase inflammatoire (I) induite au niveau cutané par le stress physique du aux injections intradermiques, et à l'action respective des différentes substances contenues dans la composition pharmaceutique, fluide biologique, et substance acide. Le stress physique dû à l'injection intradermique (3), a des effets différents selon les cellules sous-jacentes concernées : les neurones sensitifs libèrent un médiateur, la substance P, qui induit différents phénomènes inflammatoires locaux, dont la dégranulation des basophiles et des mastocytes (voir 6); les kératinocytes et les cellules dermiques lésées par l'injection, libèrent leur contenu d'interleukine 1 (ILl) qui constitue une substance pro-inflammatoire. Ce stress local déclenche également la production au sein des cellules du conjonctif (fibroblastes essentiellement), de protéines de stress (HSP) qui après migration vers la membrane cellulaire, sont reconnues par les lymphocytes Tγδ
(lymphocytes intraépithéliaux ou IEL), lesquels produisent des cytokines de type 1 : IL3, INFγ, et THFα.(Ce processus n'est pas indiqué sur la figure 7).
- Une phase de réponse lymphocytaire (II) dans le tissu conjonctif et les ganglions sous jacents.
La substance acide 1 ainsi que le vasodilatateur local 2 ont des actions immunostimulantes le et 2b au niveau des tissus profonds.
Les substances antigèniques pathogènes (5b), déjà énoncées, ont également une action spécifique sur les lymphocytes auxilliaires : la mise en route (via les cellules de présentation de l'antigène, essentiellement les cellules de Langerhans) du développement (7) de clones TH de type THl (grâce à l'action des cytokines ILl IL12, TNF), ainsi que des clones de lymphocytes T8 cytotoxiques.
Les corticoïdes 6 ont une action spécifique sur les lymphocytes TH2 (6b), en leur otant, à la dose utilisée, la capacité de produire l'interleukine 10, une substance antagoniste des lymphocytes THl. Le développement préférentiel (7) des clones THl (par rapport aux lymphocytes TH2) entraîne la production par ces cellules de deux cytokines caractéristiques de l'immunité de type cellulaire : l'interféron gamma (INF γ ) et l'interleukine 2 (IL2).
Une phase thérapeutique proprement dite (III), qui se déploie dans l'ensemble de l'organisme par la production de cytokines de type THl (IL2, INFγ), et par le développement de lymphocytes spécifiques des antigènes liés à l'état de maladie.
La présence dans l'organisme (8), au niveau de tous les effecteurs immunitaires (macrophages, lymphocytes T4, lymphocytes T8, cellules Killer, lymphocytes B principalement) des cytokines IL2 er INF γ , permet la mise en route d'une immunité de type cellulaire, nécessaire à une thérapeutique efficace. Un effet paradoxal immunostimulant des corticoïdes à faibles doses (6a) permet d'induire une réponse immunitaire de qualité. ACTION ANNEXE DES INJECTIONS INTRAMUSCULAIRES
Les injections intramusculaires, de la composition obtenu par mélange du fluide biologique et du soluté composé par la combinaison de quatre substances, objet de la présente invention, sont d'une grande importance. Elles provoquent, au niveau des ganglions profonds, une action d'immunité humorale, qui vient renforcer l'immunité cellulaire mise en route par les injections intradermiques.
Cette action provoque la production par les lymphocytes B des ganglions profonds, d'anticorps (IgG anti-idiotypiques (anti-anticorps du virus HIV propre au malade) permettant une protection des sites récepteurs du virus HIN à la surface des cellules de l'organisme du malade.
L'ensemble des événements immunitaires déclenchés par les injections de la composition pharmaceutique, est résumé dans la figure 3.

Claims

Revendications
1 - Composition pharmaceutique immunostimulante pour usage humain ou vétérinaire, caractérisée par le mélange, en des proportions déterminées, d'un fluide biologique du malade, et d'une solution appropriée composée d'une substance biologique acide, d'une vasodilatateur local, d'un anti-coagulant et d'un corticostéroïde.
2 - Composition pharmaceutique immunostimulante selon la revendication 1, caractérisée par la proportion de fluide biologique du malade de 5 à 10 ml, pour 1 à 2 ml de la solution appropriée.
3 - Composition pharmaceutique immunostimulante selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le liquide biologique du malade sera sélectionné parmi le sang, l'urine, la lymphe, le liquide synovial, le liquide céphalorachidien ou le liquide placentaire pour constituer la base antigènique de l'effet immunostimulant désiré.
4 - Composition pharmaceutique immunostimulante selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la solution appropriée contient de 0,01 g à 0, 02 g de substance acide, de 0, 005 à 0, 01 g de vasodilatateur local, de 0, 05 à 0, 2 g d'anticoagulant et de 0, 003 à 0, 008 mg de corticostéroïde, avec l'adjonction du liquide biologique.
5 - Composition pharmaceutique immunostimulante selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la substance acide, composante de la solution appropriée, est choisie entre les acides ascorbique, lactique ou citrique, avec l'adjonction du liquide biologique.
6 - Composition pharmaceutique immunostimulante selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le vasodilatateur local, composant de la solution appropriée, est sélectionné parmi les sels de procaïne, avec l'adjonction du liquide biologique.
7 - Composition pharmaceutique immunostimulante selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'anticoagulant composant de la solution appropriée, est sélectionné parmi les sels de l'acide citrique ou les dérivés de l'héparine, avec l'adjonction du liquide biologique.
8 - Composition pharmaceutique immunostimulante selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le corticostéroïde, composant de la solution appropriée, est choisi parmi les sels de dexaméthasone, avec l'adjonction du liquide biologique. 9 - Méthode d'utilisation d'une composition pharmaceutique immunostimulante, selon les revendications précédentes, caractérisées par la combinaison d'injections intramusculaires et intradermiques, de volumes déterminés, en des zones spécifiées du corps du malade.
10 - Méthode d'utilisation d'une composition pharmaceutique immunostimulante, selon la revendication 9, caractérisée par le fait que 80 '% de la composition pharmaceutique immunostimulante sont injectés par voie intramusculaire, contre 20 % par voie intradermique.
11 - Méthode d'utilisation d'une composition pharmaceutique immunostimulante, selon la revendication 9, caractérisée par le fait que les injections intramusculaires sont appliquées dans les muscles fessiers.
12 - Méthode d'utilisation d'une composition pharmaceutique immunostimulante, selon les revendications 9 et 11, caractérisée par le fait que chaque injection intramusculaire comporte un volume de 40 parties (40 %) de la composition préparée.
13 - Méthode d'utilisation d'une composition pharmaceutique immunostimulante, selon la revendication 9, caractérisée par le fait que les injections intradermiques sur un total de dix, sont appliquées en des points symétriques en cinq zones différentes du corps du malade.
14 - Méthode d'utilisation d'une composition pharmaceutique immunostimulante, selon les revendications 9 et 13, caractérisée par le fait que chaque injection intradermique correspond à un volume de deux parties (2 %) de la composition préparée.
15 - Méthode d'utilisation d'une composition pharmaceutique immunostimulante, selon les revendications 9 et 13, caractérisée par le fait que les cinq zones du corps du malade supportant les injections intradermiques, sont le cou, les aisselles, les bras, le pubis et les cuisses.
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