WO2001079184A1 - Composes de piperazine substitues - Google Patents

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WO2001079184A1
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Toru Kodo
Yukihiro Ohno
Ken-Ichi Ohtani
Hiroshi Aino
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Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having an inhibitory action on poly (ADP-ribose) polymerase (PARP, also known as poly (ADP-ribose) synthetase).
  • PARP poly (ADP-ribose) polymerase
  • compounds having a PARP inhibitory activity include diseases caused by enhanced PARP activity, such as cerebral ischemic injury (eg, stroke, sequelae after stroke (disorders associated with stroke and sequelae after stroke (eg, exercise)).
  • Neurodegenerative diseases eg, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, etc.
  • brain contusion head trauma, spinal injury, diabetes, ischemic heart disease ( For example, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, etc., organ damage due to ischemia or reperfusion of ischemia (eg, myocardial ischemia-reperfusion injury, acute renal failure, renal ischemia, organ transplantation, percutaneous Disorders caused by surgical procedures such as coronary angioplasty, etc., inflammation (eg, arthritis, rheumatoid arthritis, sepsis), inflammatory enteritis (eg, colitis, Crohn's disease) Etc.), cancer, cachexia (force hex), renal disorder, osteoporosis, acute and chronic pain (eg, neurogenic pain), sepsis (eg, endotoxin shock), skeletal muscle degeneration, muscular dystrophy It is useful as a therapeutic
  • cerebral ischemic injury In particular, cerebral ischemic injury, stroke, sequelae after stroke, cerebral edema, neurodegenerative disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, cerebral contusion, head trauma, spinal injury, dysuria, ischemic heart disease It is useful as a remedy for myocardial infarction, myocardial ischemia reperfusion, angina, arrhythmia, arthritis, chronic rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, sepsis, cancer, skin aging, etc.
  • Background art describes myocardial infarction, myocardial ischemia reperfusion, angina, arrhythmia, arthritis, chronic rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, sepsis, cancer, skin aging, etc.
  • Examples of compounds having a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitory activity include dihydroisoquinolinone derivatives and isoquinolinone derivatives (for example, described in Anti-cancer Drug Design (1991), 7, 107-117), Nsamide derivatives (for example, international public Open (WO) No. 99/47494), tetracyclic compounds (for example, described in International Publication (WO) No. 99/11645) and the like. (AD P-ribose) Polymerase inhibitory activity has been reported (for example,
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention as necessary) (Sometimes abbreviated as abbreviated) Power S Excellent poly (AD P-ribose) polymerase inhibitory activity.
  • the compound of the present invention is particularly superior in action as compared with the compound specifically described in the above-mentioned International Publication (W 0) No. 9981624.
  • the present invention relates to the following.
  • R 7 is a hydrogen atom
  • Substituted or unsubstituted alkyl group substituted or unsubstituted alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl group, substituted or unsubstituted A substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted saturated heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted acyl group
  • R 8 is a substituted or unsubstituted alkyl group, substituted Or an unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkyny
  • R ⁇ RR 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl Group, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl group, substituted or unsubstituted arylalkyl group, substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted saturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted acyl Represents a group, a nitrogen atom, a nitro group, or a group represented by the formula: one OR la , one NR la R lb, or one SR la (R la and R lb are each independently a hydrogen atom or substituted Or an unsubstituted alkyl group).
  • R 5 is a substituent on the piperazine ring, which may be absent or one or more, the same or different, and may be a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted Or an unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted Represents a saturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted acyl group, a halogen atom, a nitro group, or a group represented by the formula: one OR 5a , one NR 5a R 5b or one SR 5a (R 5a and R 5a 5b each independently represents a hydrogen
  • R 6 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycle alkyl group, a substituted or unsubstituted cycle group Represents an alkylalkyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted saturated heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted acryl group.
  • a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor comprising a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor.
  • [4] [1] The compound of the general formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], wherein ischemic injury, stroke, sequela after stroke, cerebral edema, neurodegenerative disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, brain contusion, head trauma, spinal cord injury, diabetes, ischemic heart disease, myocardial infarction, myocardial ischemia reperfusion injury, angina, arrhythmia, arthritis, rheumatoid arthritis, Inflammatory bowel disease, sepsis, cancer, or skin aging Use in the manufacture of therapeutic agents.
  • a compound of the general formula (1) according to (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof administering to a patient in need of treatment a compound of the general formula (1) according to (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cerebral ischemic injury, stroke, Sequelae after stroke, cerebral edema, neurodegenerative disease, Parkinson's disease, Alcheimer's disease, Huntington's chorea, cerebral contusion, head trauma, spinal injury, diabetes, ischemic heart disease, myocardial infarction, myocardial ischemia reperfusion injury How to treat angina, arrhythmia, arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, sepsis, cancer, or skin aging.
  • R 7 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, Or unsubstituted alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted Or an unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted saturated heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted acyl group
  • R 8 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted
  • R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted Cycloalkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl group, substituted or unsubstituted arylalkyl group, substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted saturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted acyl group Represents a group, a nitrogen atom, a nitro group, or a group represented by the formula: _OR la , one NR la R lb or one SR la (R la and R lb are each independently a hydrogen atom or Or an unsubstituted alkyl group).
  • R 5 is a substituent on the piperazine ring, which may be absent or one or more, the same or different, and may be a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted Or an unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted Represents a saturated heterocyclic group, a substituted or unsubstituted acyl group, a halogen atom, a nitro group, or a group represented by the formula: —OR 5a , one NR 5a R 5b or one SR 5a (R 5a and R 5b Each independently represents a hydrogen
  • R 6 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl Represents an alkyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted saturated heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted acyl group.
  • [12] A drug containing the compound according to any one of [7] to [11], or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the medical device of [12] which is a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor;
  • the pharmaceutical according to [13] which is a therapeutic agent for myocardial infarction, myocardial ischemia-reperfusion injury, angina, arrhythmia, arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, sepsis, cancer, or skin aging.
  • [17] a patient comprising administering a compound according to any one of [7] to [11] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment; For inhibiting poly (AD P-ribose) polymerase in Escherichia coli.
  • a brain disease comprising administering to a patient in need of treatment a compound according to any one of [7] to [11] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by the general formula (1), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is abbreviated as a compound of the present invention as necessary.
  • Various groups in the present invention will be described below. Unless otherwise specified, the following description also applies to the case where each of the fundamentals is a part of the basics. Examples of the alkyl group include straight-chain or branched groups such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl. Alkyl groups with 8 or less carbon atoms are mentioned.
  • alkenyl group examples include alkenyl groups having 6 or less carbon atoms such as vinyl, aryl, propenyl, 2-propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl.
  • alkynyl group examples include alkynyl groups having 6 or less carbon atoms such as ethynyl, propargyl, butynyl and pentynyl.
  • cycloalkyl group examples include 3- to 8-membered cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • Examples of the cycloalkenyl group include a 3- to 8-membered double ring such as 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, and 3-cyclohexenyl. Examples thereof include a cycloalkenyl group having one bond.
  • Examples of the cycloalkylalkyl group include a group in which the above-mentioned alkyl group is substituted by the above-mentioned cycloalkyl group.
  • the aromatic group includes an aryl group and a heteroaryl group.
  • Examples of the aryl group include aryl groups having 10 or less carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the heteroaryl group include a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms, and a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and one oxygen atom or one sulfur atom.
  • a group of the formula a 5-membered monocyclic group containing one oxygen atom or one sulfur atom, a bicyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms and fused with a 6-membered ring and a 5- or 6-membered ring
  • Specific examples thereof include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-chenyl, 3-cheninole, 3-oxaziazolinolene, 2- ⁇ midazolyl, 2 —Thiazolinole, 3- ⁇ sothiazolinole, 2-oxazorifre, 3-isoxazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 3-pyrrolyl, 2-quinolinole, 8-quinolinyl, 2-quinazolinyl, 8-purinyl, 1-phthalazinyl, etc.
  • halogen atom examples include iodine, fluorine, chlorine and bromine atoms.
  • arylalkyl group include an alkyl group substituted by the aryl group.
  • saturated heterocyclic group examples include a 5- to 8-membered ring group having one nitrogen atom such as 1-piperidinyl and 1-pyrrolidinyl, and a 6- to 8-membered group having two nitrogen atoms such as 1-piperazinyl. And a 6- to 8-membered ring group having one nitrogen atom and one oxygen atom such as morpholino.
  • Examples of the substituent for the saturated heterocyclic group and the saturated heterocyclic carbonyl group include a substituent on a carbon atom such as a hydroxyl group, a carboxyl group, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group, and the like; an alkyl group as a substituent on a nitrogen atom; Alkoxycarbonyl group and the like can be mentioned.
  • acryl group examples include a formyl group, for example, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl and propanol, and a carbon atom having 4 to 7 carbon atoms such as cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl and cyclohexanecarbonyl.
  • a formyl group for example, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl and propanol
  • a carbon atom having 4 to 7 carbon atoms such as cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl and cyclohexanecarbonyl.
  • a cycloalkenecarbonyl group having 4 to 7 carbon atoms such as cyclopentenecarbonyl and cyclohexenecarbonyl; for example, an arylo group having 7 to 11 carbon atoms such as benzoyl, toluoyl and naphthoyl, for example Nitrogen atom, oxygen atom, sulfur source such as 2-piperidinecarbonyl and 3-morpholinecarbonyl
  • a saturated heterocyclic carbonyl group having a 5- or 6-membered saturated hetero ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of 2-furoyl, 3-furoyl, 2-tenoyl, 3-tenoyl, and nicotinol
  • Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkanoyl, cycloalkanecarbonyl, cycloalkenecarbonyl, and arylalkyl groups may have one or the same substituent (s).
  • the substituent may be, for example, a nitrogen atom, a cyano group, a phenoxy group, a benzyloxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, Amino group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, carbamoyl group, lower alkylaminocarbonyl group, di-lower alkylaminocarbonyl group, lower alkoxycarbonylamino group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower Archi Examples include a ruthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkanoylamino group, a lower alkylsulfonamide group, a tri-lower alkylsilyl group, a phthalimide group, a heteroaryl group, and
  • the substituents on the aryl group of the aromatic group, arylo group and heteroaromatic acyl group, and the aryl portion of the arylalkyl group may be one or the same or different, and may be, for example, a nitrogen atom, a cyano atom.
  • Lower means that the alkyl moiety of the substituent is a lower alkyl group.
  • Examples of such a lower alkyl group include groups having 4 or less carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • R 6a represents a group other than a hydrogen atom in the definition of R 6 above
  • the compound represented by the general formula (2) is a known compound, or can be synthesized from a known compound by combining known methods. For example, it can be obtained by the method described in Cem. Pharm. Bull. (1972), 20 (7), 1513-1521 and the like.
  • Step (a) is a reaction in which a compound represented by the formula (2) is reacted with an N_-substituted piperazine represented by the formula (3) to give a compound represented by the formula (4). It can be carried out by heating at 80 ° C to 220 ° C, preferably 100 ° C to 200 ° C, usually in a solvent such as ethylene dalicol or dioxane or in the absence of a solvent (for example, Acta Chim. Acad. Sci.
  • Step (b) is a reaction in which a compound represented by the formula (2) is reacted with a piperazine represented by the formula (5) to give a compound represented by the formula (6). This can be done in the same way as a). At this time, the piperazine represented by the formula (5) has two secondary amide moieties, and thus is preferably used in an excess amount.
  • Step (c) is a reaction in which a group represented by the formula: _R 6a is introduced into the compound represented by the formula (6) to give a compound represented by the formula (4).
  • Various derivatives can be produced using a general method commonly used in the production of such derivatives.
  • an alkyl group for example, an alkyl group or a halogenated alkyl group (chlorine, bromine or iodine is used as a halogen atom) in the presence of a base such as potassium carbonate, for example, acetonitrile or dimethylformamide It can be produced in a solvent, for example, at 0 ° C. at the boiling point of the solvent.
  • a ketone or an aldehyde can be used to prepare a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a solvent such as methanol.
  • the compound is produced in the presence of hydrogen chloride, acetic acid, or the like, for example, at 0 ° C. and at the boiling point of the solvent.
  • an acyl group when introduced, it can be produced, for example, using an acid halide in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran, for example, at 0 ° C at the boiling point of the solvent.
  • a carboxylic acid may be used, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodi Imido (WSC), benzotriazolyl-1-yl lute tris (dimethinoleamino) phosphonium.hexafluorophosphoride salt (BOP), diphenylphosphonyl azide (DPPA), N, N-carbonyldiimidazole (Angew. Chem. Int. In the presence of a condensing agent such as Ed. Engl., Vol.
  • Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and other ether solvents, dichloromethane, chloroform, halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane, dimethyl Formamide, amide Solvent such as dimethyl ⁇ Seto amides can be prepared in a basic solvent or a mixed solvent thereof, such as pyridine.
  • the reaction may be carried out in a conventional manner, for example, by reacting a compound represented by the formula: R 7 X 3 (X 3 represents a halogen atom such as bromine) in the presence of a base such as potassium carbonate in the presence of DMF or the like. Reaction in a solvent at room temperature to 100 ° C., preferably at about 70 ° C. (Chem. Pharm.
  • the starting compound for each reaction has a group active in the reaction, such as a hydroxyl group, an amino group or a carboxylic acid group
  • these groups may be added to an appropriate protecting group if necessary.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group after performing each reaction or after performing several reactions.
  • a protecting group for protecting a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, or the like an ordinary protecting group used in the field of synthetic organic chemistry may be used, and such a protecting group may be introduced and removed according to a usual method. (Eg, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991).
  • a protecting group for a hydroxyl group includes a methoxymethyl group and a tetrahydroviranyl group
  • a protecting group for an amino group includes a tert-butyloxycarbonyl group.
  • Such a hydroxyl-protecting group can be removed, for example, by reacting in a solvent such as aqueous methanol, aqueous ethanol, or aqueous tetrahydrofuran in the presence of an acid such as a base, sulfuric acid, or acetic acid.
  • the protecting group can be removed, for example, by reacting in a solvent such as hydrated tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, or hydrated methanol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • a solvent such as hydrated tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, or hydrated methanol
  • an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the form of protection includes, for example, tert-butyl ester, orthoester, acid amide and the like.
  • tert-butyl ester such a protective group is removed, for example, by reacting in the presence of hydrochloric acid in a solvent containing water, and in the case of the ortho ester, for example, aqueous methanol, water-containing tetrahydrofuran,
  • the treatment is carried out by treating with an acid in a solvent such as water-containing 1,2-dimethoxyethane, followed by treatment with an alkali such as sodium hydroxide.
  • an acid amide for example, the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • the reaction can be performed in a solvent such as water, hydrated methanol, or hydrated tetrahydrofuran.
  • the compounds represented by the formula (1) include those having an optically asymmetric center, and therefore, they may be in a racemic form or in an optically active form when an optically active starting material is used. Obtainable. If necessary, the obtained racemate can be physically or optically resolved into its optical antipodes by known methods. Preferably, a diastereomer is formed from a racemate by a reaction using an optically active resolving agent. Different diastereomers can be separated by known methods such as fractional crystallization. “Prodrugs” include those that are readily hydrolyzed in vivo and reproduce the compound of the formula (1). For example, in the case of a compound having a carboxyl group, the carboxyl group becomes an alkoxycarbonyl group.
  • an alkylthiocarbonyl group or a compound that has become an alkylaminocarbonyl group.
  • a compound having an amino group a compound in which the amino group is substituted with an alkanoyl group to become an alkanoylamino group, a compound in which the amino group is substituted with an alkoxycarbonyl group and becomes an alkoxycarbonylamino group, and acyloxymethyl
  • acyloxymethyl A compound that has become an amino group or a compound that has become hydroxylamine.
  • a compound having a hydroxyl group a compound in which the hydroxyl group is substituted with the above-mentioned acyl group to form an acyloxy group, a compound which becomes a phosphoric ester, or a compound which becomes an acyloxymethyloxy group is used.
  • the alkyl moiety of the group used in these prodrugs include the above-mentioned alkyl groups, and the alkyl group may be substituted (for example, by an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • Preferable examples include, for example, a compound in which a carboxyl group is an alkoxycarbonyl group, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbinole, and other lower (for example, having 1 to 6 carbon atoms) alkoxyl carbonyl, methoxymethoxycarbonyl, and ethoxycarbonyl.
  • Lower (for example, having 1 to 6 carbon atoms) alkoxycarbonyl substituted by an alkoxy group such as methoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxymethoxycarbonyl, and pivaloyloxymethoxycarbonyl.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof can be converted into a pharmaceutically acceptable salt, if necessary.
  • salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, and aspartic acid.
  • Salts with organic carboxylic acids such as glutamic acid and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydroxybenzenesulfonic acid and dihydroxybenzenesulfonic acid Salt; and
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N and salts with dibenzylethylenediamine.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be an anhydride, hydrate or solvate thereof.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally when using them as medicaments.
  • a commonly used dosage form for example, a powder, granule, tablet, capsule, syrup, suspension or the like, or, for example, a solution, emulsion, or suspension thereof.
  • the above-mentioned suitable dosage form can be produced, for example, by mixing the compound of the present invention with an acceptable usual carrier, excipient, binder, stabilizer, or diluent.
  • an acceptable buffer, solubilizing agent and isotonic agent can be added in parallel.
  • the dosage and number of administrations vary depending on, for example, the target disease, symptoms, age, body weight, and dosage form, but are usually 0.1 to 2000 mg, preferably 1 to 200 mg once a day for an adult. It can be administered in several divided doses (eg, 2-4 times).
  • NAD Nacalai Tesque
  • -Glass fiber filter for 96mm plate Printed filter matt B (double thickness, 90X 120 thighs) (PerkinElmer, In (USA))
  • Solid scintillator sheet MeltiLex (TM) A (73X 109 mm, ⁇ 4 g count) (PerkinElmer, Inc. (USA))
  • a buffer (50% Tris-HCl (pH 8.0) / 25 mM MgCl 2 aqueous solution) was used for the preparation of each solution.
  • the reaction was stopped by the addition of 2 ⁇ M of benzamide at 9 ⁇ 1 / Pell (2 after addition), and the ⁇ in the reaction mixture was reduced with a cell harvester (HARVESTER 96 (registered trademark), T0MTEC Inc. (USA) ) Collected on glass fiber filter for plate and filter.
  • the glass fiber filter was passed through 80% ethanol immediately before recovery of PAP. After PARP recovery, each well of the plate was washed four times with 80% ethanol, and the washing solution was also passed through the glass fiber filter. Heat the glass fiber filter in a microwave oven for 3 to 4 minutes to dry, place two solid scintillator sheets on top of each other and place in a sample bag. And sealed.
  • the compound of the present invention has a PARP inhibitory action, and thus, for example, a disease caused by enhanced PARP activity, for example, cerebral ischemic injury, neurodegenerative disease, cerebral contusion, head injury, spinal injury, diabetes, ischemic heart Disease, organ damage due to ischemia or ischemia reperfusion, inflammation, inflammatory bowel disease, cancer, cachexia, renal disorder, osteoporosis, acute and chronic pain, sepsis, skeletal muscle degeneration, muscular dystrophy, skin aging, immunity It can be used as a therapeutic agent for system aging, AIDS, changes in gene expression of senescent cells, etc.
  • a disease caused by enhanced PARP activity for example, cerebral ischemic injury, neurodegenerative disease, cerebral contusion, head injury, spinal injury, diabetes, ischemic heart Disease, organ damage due to ischemia or ischemia reperfusion, inflammation, inflammatory bowel disease, cancer, cachexia, renal disorder, osteoporosis, acute and chronic pain, sepsis, skeletal muscle degeneration, muscular dys

Description

明 細 書 置換ピぺラジン類 技術分野
本発明はポリ （ A D P—リボース） ポリメラ一ゼ （ P A R P、 別名：ポリ （ A D P ーリボース） シンセターゼ） 阻害作用を有する化合物に関する。 P AR P阻害作用を 有する化合物は、 P A R P活性の亢進に起因する疾患、 例えば、 脳虚血障害 （例えば、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症 （脳卒中に伴う障害および脳卒中後の後遺症として起こる 障害 （例えば運動障害など） を含む） 、 脳浮腫など） 、 神経変性疾患 （例えば、 パ一 キンソン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病など） 、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊 椎損傷、 糖尿病、 虚血性心疾患 （例えば、 心筋梗塞、 狭心症、 不整脈など） 、 虚血も しくは虚血再權流による臓器障害 （例えば、 心筋虚血再濯流障害、 急性腎不全、 腎虚 血、 臓器移植や経皮的冠動脈形成手術などの外科的処置により生じる障害など） 、 炎 症 （例えば、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 敗血症） 、 炎症性腸炎 （例えば、 大腸炎、 クローン病など） 、 癌、 悪液質 （力へキシ一） 、 腎障害、 骨粗鬆症、 急性疼痛および 慢性疼痛 （例えば、 神経原性疼痛など） 、 敗血症 （例えば、 エンドトキシンショック など） 、 骨格筋変性症、 筋ジストロフィー、 皮膚の老化、 免疫系の老化、 AIDS、 老化 細胞の遺伝子発現の変化等の治療薬として有用である。
特に、 脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキン ソン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖 尿病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再権流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢 性関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 皮膚の老化等の治療薬として有用である。 背景技術
ポリ （AD P—リボース） ポリメラーゼ阻害作用を有する化合物としては、 例えば、 ジヒドロイソキノリノン誘導体およびィソキノリノン誘導体 （例えば Ant i - cancer Drug Design(1991)，7，107- 117に記載） 、 ビス一べンズアミド誘導体 （例えば国際公 開 （WO) 第 99/47494号公報に記載） 、 4環性化合物 （例えば国際公開 （WO) 第 99/ 11645号公報に記載） などが挙げられ、 その他、 種々の骨格を有する化合物のポ リ （AD P—リボース） ポリメラーゼ阻害作用が報告されている （例えば、
J. Biol. Chem. (1992)， 267(3)， 1569-1575および国際公開 (WO) 第 99/11624号公 報） 。 発明の開示
近年、 上記のように様々なィ匕学構造の P A R P阻害剤が見出されているカ^ より P A R P阻害作用が強く、 副作用の少ない化合物の発明、 開発が望まれている。
本発明者らは、 上記課題を達成するために鋭意検討した結果、 一般式 ( 1 ) で表さ れる化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩 （以下 必要に応じ本発明化合物と略称することがある） 力 S優れたポリ （AD P—リボース） ポリメラーゼ阻害作用を有することを見出した。 本発明化合物は上記国際公開 （W 0) 第 99八 1624号公報に具体的に記載された化合物に比べ、 特に作用が優れている。 本発明は、 次のものに関する。
〔 1〕 一般式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
[式中、 一 X1— X2—は式：一 C (=0) -N (R7) —または _C (R8) =N—で 表される基を表し、 R7は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしく は無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換 のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、 置換もしく は無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置 換の飽和へテロ環基、 または置換もしくは無置換のァシル基を、 R8は置換もしくは 無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のァ ルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のシク口 アルキルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置 換の芳香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル 基、 ハロゲン原子、 または式： 一 OR8a、 一 NH2、 一NHR8a、 — NR8aR8b、 _SR8a、 _S02NH2、 一 S02NHRSaもしくは一 S02NR8aR8bで表される 基を表す （R8aおよび R8bは、 それぞれ独立して、 置換もしくは無置換のアルキル 基を表す） 。
R\ R R3および R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニ ル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキ ルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳 香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ノヽ ロゲン原子、 ニトロ基、 または式：一ORl a、 一NRl aRlbもしくは一 SRl aで表 される基を表す （Rl aおよび Rlbは、 それぞれ独立して、 水素原子、 または置換も しくは無置換のアルキル基を表す） 。
R5は、 ピぺラジン環上の置換基であり、 存在しないか、 または 1もしくは複数、 同一または異なって存在してよく、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは 無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換の シクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキルアルキル基、 置換もしくは 無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換 の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 また は式：一 OR5a、 一 NR5aR5bもしくは一SR5aで表される基を表す （R5aおよび R5bは、 それぞれ独立して、 水素原子、 または置換もしくは無置換のアルキル基を 表す） 。
R6は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキ ル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ 環基、 または置換もしくは無置換のァシル基を表す。
]で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される 塩を含有するポリ （ADP—リボース） ポリメラ一ゼ阻害剤。
〔2〕 脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキン ソン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖 尿病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再濯流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢 性関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の治療剤である、 〔1〕 記載のポリ （ADP—リボース） ポリメラーゼ阻害剤。
〔3〕 〔1〕 記載の一般式 (1) の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれら の医薬として許容される塩の、 ポリ （ADP—リボース） ポリメラーゼ阻害剤の製造 に於ける使用。
〔4〕 〔1〕 記載の一般式 （1) の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれら の医薬として許容される塩の、 脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神 経変性疾患、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭 部外傷、 脊椎損傷、 糖尿病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再権流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の 治療剤の製造に於ける使用。
〔5〕 治療を必要とする患者に、 〔1〕 記載の一般式 (1) の化合物もしくはその プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、 患者 におけるポリ （ADP—リボース） ポリメラ一ゼの阻害方法。
〔6〕 治療を必要とする患者に、 〔1〕 記載の一般式 (1) の化合物もしくはその プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、 脳虚 血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキンソン病、 アル ッハイマ一病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖尿病、 虚血性 心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再灌流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢性関節リウマ チ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の治療方法。
〔7〕 一般式 （1)
Figure imgf000007_0001
[式中、 — X1— X2—は式：一 C (=0) 一 N (R7) —で表される基を表し、 R7は 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換 もしくは無置換のシク口アルキルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリ一ルアルキ ル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、 また は置換もしくは無置換のァシル基を、 R 8は置換もしくは無置換のアルキル基、 置換 もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは 無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、 置換 もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしく は無置換の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ハロゲン原子、 または 式： _OR8a、 一 NH2、 一 NHR8a、 一 NR8aR8b、 一 SR8a、 一 SO2NH2、 _802]^111 8£1もしくは_302]^1 1 81^で表される基を表す （R8aおよび R8b は、 それぞれ独立して、 置換もしくは無置換のアルキル基を表す） 。
R\ R2、 R3および R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニ ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキ ルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳 香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ノヽ ロゲン原子、 ニトロ基、 または式： _ORla、 一 NRlaRlbもしくは一 SRl aで表 される基を表す （Rl aおよび Rlbは、 それぞれ独立して、 水素原子、 または置換も しくは無置換のアルキル基を表す） 。
R5は、 ピぺラジン環上の置換基であり、 存在しないか、 または 1もしくは複数、 同一または異なって存在してよく、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは 無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換の シクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、 置換もしくは 無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換 の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 また は式：—OR5a、 一 NR5aR5bもしくは一 SR5aで表される基を表す （R5aおよび R5bは、 それぞれ独立して、 水素原子、 または置換もしくは無置換のアルキル基を 表す） 。 R6は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキ ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリ —ルアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ 環基、 または置換もしくは無置換のァシル基を表す。
]で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される
〔8〕 R6が水素原子である、 〔7〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの医薬として許容される塩。
〔9〕 R5で表されるピぺラジン環上の置換基が存在しない、 〔7〕 または 〔8〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔10〕 R7が水素原子である、 〔7〕 、 〔8〕 または 〔9〕 記載の化合物もしく はそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔1 1〕 R1 R2、 R3および R4が水素原子である、 〔7〕 、 〔8〕 、 〔9〕 ま たは 〔10〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容 される塩。
〔12〕 〔7〕 〜 〔1 1〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。 〔13〕 ポリ （ADP—リボース） ポリメラーゼ阻害剤である、 〔12〕 記載の医 〔1 4〕 脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキ ンソン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖尿病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再濯流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の治療剤である、 〔1 3〕 記載の医薬。
〔1 5〕 〔7〕 〜 〔1 1〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩の、 ポリ （AD P—リボース） ポリメラ一ゼ阻 害剤の製造に於ける使用。
〔1 6〕 〔7〕 〜 〔1 1〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩の、 脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖尿病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再濯流障 害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または 皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。
〔1 7〕 治療を必要とする患者に、 〔7〕 〜 〔1 1〕 のいずれかに記載の化合物も しくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することから なる、 患者におけるポリ （AD P—リボース） ポリメラ一ゼの阻害方法。
〔1 8 ] 治療を必要とする患者に、 〔7〕 〜 〔1 1〕 のいずれかに記載の化合物も しくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することから なる脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキンソン 病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖尿病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再港流障害、 狭心症； 不整脈、 関節炎、 慢性関節 リウマチ、 炎症' I生腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の治療方法。 本明細書に於いては、 必要に応じ一般式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を本発明化合物と略する。 本発明における各種の基を以下に説明する。 なお、 特に指示のない限り、 以下の説 明は各々の基力 W也の基の一部である場合にも該当する。 アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピル、 プチル、 2—ブチル、 2—メチルプロピル、 1， 1—ジメチルェチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなどの直鎖または分枝した炭素原子数 8個以下のアルキル基が挙 げられる。
アルケニル基としては、 例えばビニル、 ァリル、 プロぺニル、 2—プロぺニル、 ブ テニル、 ペンテニル、 へキセニル等の炭素原子数 6以下のアルケニル基が挙げられる。 アルキニル基としては、 例えばェチニル、 プロパルギル、 プチニル、 ペンチニル等 の炭素原子数 6以下のアルキニル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの 3〜 8員環シクロアルキル基が挙げられ る。
シクロアルケニル基としては、 例えば 1—シクロペンテニル、 2—シクロペンテ二 ル、 3—シクロペンテニル、 1ーシクロへキセニル、 2—シクロへキセニル、 3—シ クロへキセニルなどの 3〜 8員環の二重結合を 1つ有するシクロアルケニル基が挙げ られる。
シクロアルキルアルキル基としては、 例えば前記アルキル基に前記シクロアルキル 基が置換した基が挙げられる。
芳香族基としてはァリール基、 ヘテロァリール基力挙げられる。
ァリール基としては、 例えばフエニル基、 ナフチル基等の炭素原子数 1 0個以下の ァリール基カ举げられる。 ヘテロァリール基としては、 例えば窒素原子を 1〜 2個含む 5〜 6員単環式の基、 窒素原子を 1〜 2個と酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む 5〜 6員単環式の 基、 酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む 5員単環式の基、 窒素原子 1〜4個 を含み、 6員環と 5または 6員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4 _ピリジル、 2—チェニル、 3—チェ二ノレ、 3—ォキサジァゾリノレ、 2一^ Γミダゾリル、 2—チアゾリノレ、 3一^ Tソチアゾリノレ、 2 _ォキサゾリフレ、 3—イソォキサゾリル、 2—フリル、 3—フリル、 3 _ピロリル、 2—キノリノレ、 8—キノリル、 2—キナゾリニル、 8—プリニル、 1ーフタラジニル 等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 例えばヨウ素、 フッ素、 塩素および臭素原子が挙げられる。 ァリ一ルアルキル基としては、 前記ァリ一ル基によって置換されたアルキル基が挙 げられる。
飽和へテ口環基としては、 例えば 1一ピぺリジニル、 1一ピロリジニル等の窒素原 子 1個を有する 5〜 8員環の基、 1ーピペラジニル等の窒素原子 2個を有する 6〜 8 員環の基、 モルホリノ等の窒素原子 1個および酸素原子 1個を有する 6〜8員環の基 が挙げられる。
飽和へテロ環基および飽和へテロ環カルボニル基の置換基としては、 炭素原子上の 置換基として例えば水酸基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 アルコキシカルボニル 基等が、 窒素原子上の置換基としてアルキル基、 アルコキシカルボ二ル基等力挙げら れる。
ァシル基としては、 ホルミル基、 例えばァセチル、 プロパノィルなどの炭素原子数 2〜 6のアルカノィル基、 例えばシクロプロパンカルボニル、 シクロブタンカルボ二 ル、 シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボニルなどの炭素原子数 4〜 7 のシクロアルカンカルボニル基、 例えばシクロペンテンカルボニル、 シクロへキセン カルボニルなどの炭素原子数 4〜 7のシクロアルケンカルボニル基、 例えばべンゾィ ル、 トルオイル、 ナフトイルなどの炭素原子数 7〜1 1のァロイル基、 例えば 2—ピ ペリジンカルボニル、 3—モルホリンカルボニルなどの窒素原子、 酸素原子、 硫黄原 子から選ばれるヘテロ原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の飽和へテロ環を有する飽和へ テロ環カルボニル基、 例えば 2—フロイル、 3—フロイル、 2—テノィル、 3—テノ ィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィルなどの窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選 ばれるヘテロ原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の複素芳香族環を有する複素芳香族ァシ ル基などが挙げられる。
アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルァ ルキル基、 アルカノィル基、 シクロアルカンカルボニル基およびシクロアルケンカル ボニル基、 ならびにァリ一ルアルキル基のアルキル部分の置換基は一個または同一も しくは異なって複数個あってもよく、 置換基としては、 例えばノヽロゲン原子、 シァノ 基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 低級アルコ キシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 ジ低級アル キルアミノカルボニル基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低 級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホンアミド 基、 トリ低級アルキルシリル基、 フタルイミド基、 ヘテロァリ一ル基、 または飽和へ テロ環基が挙げられる。
芳香族基、 ァロイル基および複素芳香族ァシル基、 ならびにァリールアルキル基の ァリ一ル部分の置換基としては、 一個または同一もしくは異なって複数個あってもよ く、 例えばノヽロゲン原子、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 水酸基、 メ チレンジォキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級ァ ルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ 基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 ジ低級アルキルアミノカル ボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ基、 低 級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィルァミノ基、 または低級アルキルスルホンァミド基が挙げられる。
低級とは当該置換基のアルキル部位が低級アルキル基であることを意味し、 そのよ うな低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t e r t—プチル等の炭素原子数 4個以下の基 が挙げられる。 一般式 (1) で表される化合物のうち、 一 X1— X2—が式： _C (R8) =N—で 表される基である化合物は、 公知化合物であるか、 または公知化合物から公知の方法 により合成することができる。 例えば、 公開特許公報平成 10年第 7572号公報等 に記載されている方法により得ることができる。 また、 一般式 (1) で表される化合物のうち、 —X1— X2—力式：一C (=0) -N (R7) 一で表される基である化合物は、 公知化合物から公知の方法を組み合わ せることにより合成することができる。 例えば、 次の方法により合成できる。
(A)
Figure imgf000015_0001
[式中、 R R2、 R3、 R4および R 5は上記と同じ意味を表す。 R6 aは上記 R 6の 定義のうち、 水素原子以外の基を表す]
一般式 (2) で表される化合物は、 公知化合物であるか、 または公知化合物から公 知の方法を組み合わせることにより合成することができる。 例えば、 C em. Pharm. Bull. (1972), 20(7)， 1513-1521等に記載されている方法により得ることができる。 工程 (a) は、 式 （2) で表される化合物と式 （3) で表される N_置換ピペラジ ン類を反応させて式 （4) で表される化合物とする反応であり、 例えばエチレンダリ コール、 ジォキサンなどの溶媒中または溶媒の不存在下で、 通常 80°C〜220°C、 好ましくは 100°C〜200°Cで加熱する方法により行うことができる （例えば Acta Chim. Acad. Sci. Hung. (1980)， 105(3), 175-188に記載) 。 工程 (b) は、 式 （2) で表される化合物と式 （5) で表されるピぺラジン類を反 応させて式 （6) で表される化合物とする反応であり、 工程 （a) と同様の方法で行 うことができる。 この際、 式 （5) で表されるピぺラジン類は、 2つの 2級ァミン部 を有するため、 過剰量用いるのが好ましい。 工程 （c) は、 式 （6) で表される化合物に式： _R6aで表される基を導入して 式 （4) で表される化合物とする反応であり、 2級ァミンから誘導される誘導体の製 造法において通常用いられる一般的な方法を用いて種々の誘導体を製造することがで さる。
例えば、 アルキル基を導入する場合は、 例えばノ、ロゲン化アルキル （ハロゲン原子 としては、 塩素、 臭素、 よう素） を用いて、 例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下、 例えばァセトニトリル、 ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、 例えば 0°Cから溶媒 の沸点で製造することができ、 又、 別法としては、 ケトンやアルデヒドを用いてシァ ノ水素化ほう素ナトリゥムなどの還元剤でメタノールなどの溶媒中、 例えば塩化水素、 酢酸などの存在下、 例えば 0°Cから溶媒の沸点で製造する方法などが挙げられる。 また、 ァシル基を導入する場合は、 例えば酸ハライドを用いてトリェチルァミンな どの塩基の存在下、 例えば塩化メチレン、 テトラヒドロフランなどの溶媒中で、 例え ば 0°Cから溶媒の沸点で製造することができ、 又、 別法としては、 カルボン酸を用い て、 例えば、 ジシクロへキシルカルボジイミド （DCC) 、 ジイソプロピルカルポジ イミド （D I PC) 、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルボジ イミド （WSC) 、 ベンゾトリァゾ一ルー 1—ィルートリス （ジメチノレアミノ） ホス ホニゥム .へキサフルォロリン化物塩 （BOP) 、 ジフエニルホスホニルアジド （D PPA) 、 N, N—カルボニルジイミダゾ一ル （Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 1， 351 (1962))などの縮合剤の存在下、 場合によっては、 たとえば、 N—ヒドロキシ スクシンイミド （HONS u) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （HOB t：) 、 3—ヒドロキシ _ 4一ォキソ _ 3， 4—ジヒドロー 1， 2， 3 _ベンゾトリアジン (HOOb t) などの添加剤を加えて、 たとえば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンな どの芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテ ル系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン 化炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドなどのアミド系溶 媒、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 またはそれらの混合溶媒中で製造することができる。 式 （4) で表される化合物の 2位の一 NH—基の水素を R7のうち水素原子以外の 基に変換することにより、 一般式 (1) で表される化合物のうち、 — X1— X2—が 式： 一 C (=O) -N (R7) —で表される基である化合物を合成することができる。 反応条件としては、 通常の方法、 例えば式： R7X3 (X3は臭素などのハロゲン原 子を表す） で表される化合物を例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下、 DMF等の極 性溶媒中、 室温〜 100°C、 好ましくは約 70°Cで反応させる方法 （Chem. Pharm. Bull., 42(8), 1601-1604) や、 式： R7OHで表される化合物をトリフエニルホスフ ィンおよびジェチルァゾジカルボキシラ一トの存在下、 T H F等のエーテノレ系溶媒中、 通常一 10°C〜 100°C、 好ましくは— 5°C〜25 °Cで反応させる方法 (Chem.
Pharm. Bull., 42(8), 1601-1604) が挙げられる。 以上の各製造工程において、 各反応の原料化合物が水酸基、 アミノ基またはカルボ ン酸基のような、 反応に活性な基を有する場合には、 必要に応じてこれらの基を予め 適当な保護基で保護しておき、 それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を 実施した後に保護基を除去することによリ、 目的とする化合物を得ることができる。 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基などを保護する保護基としては、 有機合成化学の 分野で使われる通常の保護基を用レ、ればよく、 このような保護基の導入および除去は 通常の方法に従って行うことができる （例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991年に記載の方法） 。
例えば、 水酸基の保護基としては、 メトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基な どが挙げられ、 ァミノ基の保護基としては tert—ブチルォキシカルボニル基などが 挙げられる。 このような水酸基の保護基は、 例えば、 塩基、 硫酸、 酢酸などの酸の存 在下、 含水メタノール、 含水エタノール、 含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反 応させることにより除去することができ、 ァミノ基の保護基は、 例えば、 塩酸、 トリ フルォロ酢酸などの酸の存在下、 含水テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 クロロホ ルム、 含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。 カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、 例えば tert—ブチルエス テル、 オルトエステル、 酸アミドなどが挙げられる。 このような保護基の除去は、 tert—ブチルエステルの場合は、 例えば塩酸の存在下、 含水溶媒中で反応させること により行われ、 オルトエステルの場合は、 例えば、 含水メタノール、 含水テトラヒド 口フラン、 含水 1， 2—ジメトキシエタンなどの溶媒中で酸で処理し、 引き続いて水 酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、 酸アミドの場合は、 例 えば、 塩酸、 硫酸などの酸の存在下、 水、 含水メタノール、 含水テトラヒドロフラン などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。 式 （1 ) で表される化合物は、 光学的非対称中心を有するものも含まれ、 したがつ て、 これらはラセミ体としてまたは、 光学活性の出発材料が用いられた場合には光学 活性型で得ることができる。 必要であれば、 得られたラセミ体を、 物理的にまたはィ匕 学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。 好ましくは、 光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジァステレオマーを形成する。 異 なるかたちのジァステレオマーは、 例えば分別結晶などの公知の方法によって分割す ることができる。 「プロドラッグ」 としては、 生体内で容易に加水分解され、 式 （1 ) の化合物を再 生するものが挙げられ、 例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキ シル基がアルコキシカルボニル基となつた化合物、 アルキルチオカルボニル基となつ た化合物、 またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。 また、 例えばアミノ基を有する化合物であれば、 そのアミノ基がアルカノィル基で置換され アルカノィルァミノ基となった化合物、 アルコキシカルボニル基により置換されアル コキシ力ルボニフレアミノ基となつた化合物、 ァシロキシメチルァミノ基となつた化合 物、 またはヒドロキシルァミンとなった化合物が挙げられる。 また例えば水酸基を有 する化合物であれば、 その水酸基が前記ァシル基によリ置換されてァシロキシ基とな つた化合物、 リン酸エステルとなった化合物、 またはァシロキシメチルォキシ基とな つた化合物が挙げられる。 これらのプロドラッグィヒに用いる基のアルキル部分として は前記アルキル基が挙げられ、 そのアルキル基は置換 （例えば炭素原子数 1〜6のァ ルコキシ基等により） されていてもよい。 好ましい例としては、 例えばカルボキシル 基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、 メトキシカルボニル、 ェ トキシカルポ二ノレなどの低級 （例えば炭素数 1〜 6 ) アルコキシ力ルポニル、 メトキ シメトキシカルボニル、 エトキシメトキシカルボニル、 2—メトキシェトキシカルボ ニル、 2—メトキシェトキシメトキシカルボニル、 ピバロイロキシメトキシカルボ二 ルなどのアルコキシ基により置換された低級 （例えば炭素数 1〜6 ) アルコキシカル ボニルが挙げられる。 式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、 必要に応じて医薬として 許容される塩とすることができる。 そのような塩としては、 たとえば塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの有機カルボン酸 との塩；メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ヒドロ キシベンゼンスルホン酸、 ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との 塩；および、
たとえばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩； トリェチルァミン塩、 ピリジン 塩、 ピコリン塩、 エタノールアミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N， N， ージべ ンジルエチレンジァミンとの塩等が挙げられる。 また、 式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬と して許容される塩は、 それらの無水物、 水和物または溶媒和物であってもよい。 本発明化合物は、 これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与 することができる。 すなわち通常用いられる投与形態、 例えば粉末、 顆粒、 錠剤、 力 プセル剤、 シロップ剤、 懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、 あるいは、 例えば、 その溶液、 乳剤、 懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与すること ができる。 坐剤の型で直腸投与することもできる。 前記の適当な投与剤型は、 例えば、 許容される通常の担体、 賦型剤、 結合剤、 安定剤、 希釈剤に本発明化合物を配合する ことにより製造することができる。 注射剤型で用いる場合には、 ί列えば、 許容される 緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤を添加することもできる。 投与量および投与回数は、 例 えば、 対象疾患、 症状、 年齢、 体重、 投与形態によって異なるが、 通常は成人に対し 1日あたリ 0. l〜2000mg好ましくは l〜200mgを 1回または数回 （例えば 2〜 4回） に分けて投与することができる。 実施例
以下に本発明を、 実施例および試験例により、 さらに具体的に説明するが、 本発明 はもとよりこれに限定されるものではない。 尚、 以下の実施例および試験例において 示された化合物名は、 必ずしも I U P A C命名法に従うものではない。 実施例 1 4一 （1ーピペラジニル） 一 1 (2H) —フタラジノン 塩酸塩の製造
(1) 4- (1ーピペラジニル） _ 1 (2H) —フタラジノン
4一クロロー 1 (2H) —フタラジノン 4. 12 g (22. 8ミリモル） 、 ピペラ ジン 1 1. 90 g ( 138ミリモル） およびエチレングリコール 40 mLの混合物を 1 90— 200°Cで 6. 5時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 これに 5% 炭酸カリゥム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥した後、 濾過、 濃縮した。 得られた残查をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （S i 02、 クロ口ホルム：メタノール： トリエチルアミ ン =20 ： 2 ： 1) にて精製し、 4_ (1—ピペラジニル） 一 1 (2H) —フタラジ ノン 4. 18 g (80%) を得た。
1HNMR (DMSO— d6) 8 ; 12.09(s， 1H)， 8.21(d, 1H， J=7.5Hz), 7.92— 7.79(m, 3H), 2.98-2.96 (m, 4H)， 2.91-2.89(m, 4H).
(2) 4— （1ーピペラジニル） 一 1 (2H) —フタラジノン 塩酸塩
4_ ( 1—ピペラジニル） 一 1 (2H) —フタラジノン 4. 13 g (17. 9ミリ モル） をイソプロピルアルコール 16 OmLに約 70°Cで溶解させ、 この溶液を約 4 0°Cまで冷却し、 これに 4規定の塩酸一ジォキサン 5. 38mL (21. 5ミリモ ル） を滴下した。 この混合物を約 7 (TCに昇温し、 約 70°Cで 1時間攪拌後、 攪拌下 室温まで冷却し、 さらに氷冷して固体を濾過し、 この固体を冷イソプロピルアルコー ルにて洗浄した。 得られた 4. 58 gの固体のうち、 4. 33 gをとリ、 再結晶 （水 /ァセトニトリル） を行い、 4— (1ーピペラジニル） 一 1 (2H) —フタラジノン 塩酸塩 3. 49 gを得た。
^NMR (DMSO— d6) 8 ； 12.23(s, 1H)， 9.35(brs, 2H)， 8.25-8.22 (m, 1H), 7.99(d, 1H, J=7.7Hz), 7.94-7.82 (m, 2H)， 3.29(s, 8H).
融点： 300°C以上 試験例
〔試薬および器材〕 - DNA (超音波処理済）（ナカライテスク）
-ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド （NAD：ナカライテスク）
' [3H]NAD( [アデニン- 2, 8- ]-腿）（ NEN (登録商標） Life Science Products, Inc. (米国） 、 比活性 1402 GBq/mmol)
. PARP (ヒト PARP組替え体、 660ュニット /mg) (Trevigen, Inc. (米国） ）
•ベンズアミド （和光純薬工業 (株)）
• 96ゥエルプレート（丸底パーフェクトプレート、 ポリプロピレン製）（CORNING Costar (米国） ）
- 96ゥエルプレート用グラスファイバ一フィルタ一：プリンテツド フィルタ一マツト B( double thickness, 90X 120 腿）（PerkinElmer, In （米国） ）
■固形シンチレ—タ—シート： MeltiLex(¾ 商標) A ( 73X 109 mm、 〜4 g ンー 卜）（PerkinElmer, Inc. (米国） ）
•フィルター +シンチレ一ターの封入用サンプルバック（PerkinElmer, In （米国） ） 〔試験方法〕
各溶液の調製には、 緩衝液 （50慮 Tris- HCl (pH8.0)/25mM MgCl2水溶液） を使用した。 ポリプロピレン製の 96穴丸底プレートに、 被検化合物溶液 20 1/ゥエル、 10 g/mlの DNAを含む 1 M [3H]NAD (比活性 7 kBq/ml)30 ウエル、 ュニット /ml (6 g/ml)P P溶液 50 1/ゥエルを順次添加し、 室温で 1.5時間、 反応を進行させた (反応液中の各試薬最終濃度は、 DNA:3 g/ml, [¾]NAD :0.3 MZ比活性 2. 1 kBq/ml、 P P:2ユニット/ ml (3 μ g/ml))。 反応は、 2 raMのべンズアミドを 9 β 1/ゥエル添加 (添加後 2 ）して停止させ、 反応液中の Ρ Ρをセルハ一ベスター （HARVESTER 96 (登 録商標） ， T0MTEC Inc. (米国） ） でプレート用グラスファイバ一フィルタ一上に回収 した。 グラスファイバーフィルタ一は PA P回収直前に 80%エタノールを通し、 PARP回 収後、 80%エタノールでプレートの各ゥエルを 4回洗浄して、 洗浄液もグラスファイバ 一フィルターに通した。 グラスファイバーフィルタ一を電子レンジで 3〜4分加熱して 乾燥させ、 固形シンチレ一ターシートを 2枚重ねてサンプルバック中に入れ、 加熱シー ルにより封入した。 これを約 50°Cのヒーター上に置いてシンチレ一タ一を熱融解させ、 フィルタ一に浸透させた後、 室温に戻してプレート用カウンタ一（1450 MicroBeta (登 録商標） TriLux、 PerkinElmer, Inc. (米国） ）で、 PMPに付加された poly(ADP - ribose)中の [¾]の力ゥント（cpm)を測定した（10分/プレート）。 PARP活性に対する阻害率は、 以下の式を用いて算出した。 阻害率 (%) = [ 1— (化合物添加ゥエルのカウント（cpi)—
(cpm) ) I (化合物非添加ゥエルのカウント（cpm) -
(バックダランドカウント =化合物 · PARP非添加ゥエルのカウント（cpm) )
各被検化合物について、 阻害率を n=2で測定し、 IC5。値を算出した。
〔試験結果〕
1一 [4- (2—フロイル） 一2—ピペラジニル] —4フエニルフタラジン 塩酸 塩：
I C 50 = 0. 36 、
1—クロ口一 4— (1ーピペラジニル） フタラジン 塩酸塩：
I C 50 = 0. 28 A M、
4- (1—ピペラジニル） _ 1 (2H) —フタラジノン 塩酸塩 （実施例 1の化合 物） ：
I C g o = 0. 034 産業上の利用の可能性
本発明化合物は、 PARP阻害作用を有し、 従って例えば、 PARP活性の亢進に 起因する疾患、 例えば、 脳虚血障害、 神経変性疾患、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖尿病、 虚血性心疾患、 虚血もしくは虚血再灌流による臓器障害、 炎症、 炎症性腸炎、 癌、 悪液質、 腎障害、 骨粗鬆症、 急性疼痛および慢性疼痛、 敗血症、 骨格筋変性症、 筋ジストロフィー、 皮膚の老化、 免疫系の老化、 AIDS、 老化細胞の遺伝子発現の変化 等の治療薬として使用できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000024_0001
[式中、 一 Xi— X2—は式：一 C (-0) -N (R7) —または _C (R8) =N—で 表される基を表し、 R7は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしく は無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換 のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、 置換もしく は無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置 換の飽和へテロ環基、 または置換もしくは無置換のァシル基を、 R8は置換もしくは 無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のァ ルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のシク口 アルキルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置 換の芳香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル 基、 ハロゲン原子、 または式：— OR8a、 _NH2、 一 NHR8a、 — NR8aR8b、 — SR8a、 — S02NH2、 — S02NHR8aもしくは一 S02NR8aR8bで表される 基を表す （R8aおよび R8bは、 それぞれ独立して、 置換もしくは無置換のアルキル 基を表す） 。 R R2、 R3および R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニ ル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキ ルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリ一ルアルキル基、 置換もしくは無置換の芳 香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 または式：— ORl a、 — NRl aRlbもしくは一 SRl aで表 される基を表す （Rl aおよび Rlbは、 それぞれ独立して、 水素原子、 または置換も しくは無置換のアルキル基を表す） 。
R5は、 ピぺラジン環上の置換基であり、 存在しないか、 または 1もしくは複数、 同一または異なって存在してよく、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは 無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換の シクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、 置換もしくは 無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換 の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 また は式：一 OR5a、 一 NR5aR5bもしくは— SR5aで表される基を表す （R5aおよび R5bは、 それぞれ独立して、 水素原子、 または置換もしくは無置換のアルキル基を 表す） 。 '
R6は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキ ル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ 環基、 または置換もしくは無置換のァシル基を表す。
]で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される 塩を含有するポリ （ADP—リボース） ポリメラ一ゼ阻害剤。
2. 脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキンソ ン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖尿 病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再濯流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢性 関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の治療剤である、 請求項 1記載のポリ （AD P—リボース） ポリメラ一ゼ阻害剤。
3 . 請求項 1記載の一般式 ( 1 ) の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれら の医薬として許容される塩の、 ポリ （AD P—リボース） ポリメラーゼ阻害剤の製造 に於ける使用。
4. 請求項 1記載の一般式 （1 ) の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれら の医薬として許容される塩の、 脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神 経変性疾患、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭 部外傷、 脊椎損傷、 糖尿病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再港流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の 治療剤の製造に於ける使用。
5 . 治療を必要とする患者に、 請求項 1記載の一般式 （1 ) の化合物もしくはその プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、 患者 におけるポリ （AD P—リボース） ポリメラ一ゼの阻害方法。
6 . 治療を必要とする患者に、 請求項 1記載の一般式 ( 1 ) の化合物もしくはその プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、 脳虚 血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキンソン病、 アル ッハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖尿病、 虚血性 心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再灌流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢性関節リウマ チ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の治療方法。
7 . 一般式 ( 1 )
Figure imgf000027_0001
[式中、 一 Xi—X2—は式： _C (=O) — N (R7) —で表される基を表し、 R7は 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換 もしくは無置換のシク口アルキルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリ一ルアルキ ル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、 また は置換もしくは無置換のァシル基を、 R 8は置換もしくは無置換のアルキル基、 置換 もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは 無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、 置換 もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしく は無置換の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ハロゲン原子、 または 式： _OR8a、 — NH2、 一 NHR8a、 — NR8aR8b、 — SR8a、 一 S02NH2、 ーS02NHR8aもしくは_S02NR8aR8bで表される基を表す （R8aおよび R8b は、 それぞれ独立して、 置換もしくは無置換のアルキル基を表す） 。
R\ R2、 R3および R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニ ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキ ルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳 香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 または式：一 ORl a、 一 NRlaRlbもしくは— SRl aで表 される基を表す （Rlaおよび Rlbは、 それぞれ独立して、 水素原子、 または置換も しくは無置換のアルキル基を表す） 。
R5は、 ピぺラジン環上の置換基であり、 存在しないか、 または 1もしくは複数、 同一または異なって存在してよく、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは 無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換の シクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキルアルキル基、 置換もしくは 無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換 の飽和へテロ環基、 置換もしくは無置換のァシル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 また は式：一 OR5a、 一 NR5aR5bもしくは—SR5aで表される基を表す （R5aおよび R5bは、 それぞれ独立して、 水素原子、 または置換もしくは無置換のアルキル基を 表す） 。
R6は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキ ル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキルアルキル基、 置換もしくは無置換のァリ —ルアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の飽和へテロ 環基、 または置換もしくは無置換のァシル基を表す。
]で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される 塩。
8. R6が水素原子である、 請求項 7記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの医薬として許容される塩。
9. R5で表されるピぺラジン環上の置換基が存在しない、 請求項 7または 8記載 の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
10. R7が水素原子である、 請求項 7、 8または 9記載の化合物もしくはそのプ 口ドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
1 1. R\ R2、 R3および R4が水素原子である、 請求項 7、 8、 9または 10 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
12. 請求項 7〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
13. ポリ （ADP—リボース） ポリメラーゼ阻害剤である、 請求項 12記載の医
14. 脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキン ソン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖 尿病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再灌流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢 性関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の治療剤である、 請求 項 13記載の医薬。
15. 請求項 7〜 1 1のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩の、 ポリ （ADP—リボース） ポリメラーゼ阻 害剤の製造に於ける使用。
16. 請求項 7〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩の、 脳虚血障害、 脳卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖尿病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再権流障 害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または 皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。
1 7 . 治療を必要とする患者に、 請求項 7〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することから なる、 患者におけるポリ （AD P—リボース） ポリメラ一ゼの阻害方法。
1 8 . 治療を必要とする患者に、 請求項 7〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することから なる、 脳虚血障害、 S¾ '卒中、 脳卒中後の後遺症、 脳浮腫、 神経変性疾患、 パーキンソ ン病、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 脳挫傷、 頭部外傷、 脊椎損傷、 糖尿 病、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 心筋虚血再灌流障害、 狭心症、 不整脈、 関節炎、 慢性 関節リウマチ、 炎症性腸炎、 敗血症、 癌、 または皮膚の老化の治療方法。
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