WO2001078681A1 - Systeme d'administration de medicament empechant l'interaction pharmacocinetique entre les medicaments et procede correspondant - Google Patents

Systeme d'administration de medicament empechant l'interaction pharmacocinetique entre les medicaments et procede correspondant Download PDF

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WO2001078681A1
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Toyohiro Sawada
Kazuhiro Sako
Tatsunobu Yoshioka
Shunsuke Watanabe
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel means of avoiding an undesirable pharmacokinetic (drug) interaction between one drug and a concomitant drug (or between a drug and food) in the human body.
  • a drug delivery system that controls the timing of release of a drug in the body and the Z or release site is used.
  • the inventor has conceived of using a drug delivery system to avoid unfavorable drug interactions, particularly pharmacokinetic drug interactions, and succeeded in realizing it.
  • Drug interactions that occur when two or more drugs that use the same pathway for the absorption, distribution, metabolism, or excretion of a drug are used in combination when they compete for one pathway (enzyme, transporter, etc.)
  • a drug delivery system Found that by controlling the timing and / or site of release of a drug by a drug delivery system, drug interactions in problematic pathways could be avoided.
  • drug interactions between a plurality of drugs but also the interaction between a drug and food can be similarly avoided.
  • the present invention relates to the timing of the release of one drug and / or concomitant drug in the body and Z or Relates to a system for avoiding unfavorable pharmacokinetic drug interactions between one drug and a concomitant drug, comprising controlling the site of release.
  • the present invention provides the same pathway for the absorption, distribution, metabolism or excretion of a drug in the human body, comprising controlling the timing and / or site of release of a drug and / or concomitant drug in the body.
  • the present invention relates to a system for avoiding unfavorable drug interaction between one drug to be used and a concomitant drug.
  • the present invention it is preferable to control the timed release of one drug or to control the release site of the digestive tract, wherein one drug and a concomitant drug metabolized by the same molecular species of the drug metabolizing enzyme in human are used.
  • one drug is metabolized by the drug metabolizing enzyme CYP 3 A 4 consisting of timed release control or release control specifically for the lower gastrointestinal tract, between one drug and a concomitant drug, or CYP 3 A 4 It is a system for avoiding unfavorable drug interactions between one drug that inhibits CYP3A4 and a concomitant drug metabolized by CYP3A4.
  • the present invention relates to a drug delivery system for controlling the timing and / or site of release of one drug and a drug or a concomitant drug in the body.
  • Pharmacokinetic) drug use to avoid drug interactions.
  • the present invention provides a drug delivery system that controls the timing and / or site of release of one drug and / or concomitant drug in the body, utilizing the same route for absorption, distribution, metabolism or excretion of the drug in the human body.
  • the use of one drug and a concomitant drug to avoid unwanted drug interactions.
  • a drug delivery system for controlling timed release of one drug or controlling the release site of the gastrointestinal tract, and one drug and a concomitant drug metabolized by the same molecular species of a human drug metabolizing enzyme. Or to avoid undesired drug interactions between one drug and a concomitant drug that is metabolized by one drug and a molecular species of a drug metabolizing enzyme that the drug inhibits.
  • a drug delivery system that controls the release of one drug in a timed or specific manner in the lower gastrointestinal tract, between the one drug metabolized by the drug metabolizing enzyme CYP 3 A4 and the concomitant drug, Or one drug that inhibits CYP 3 A 4 is metabolized by CYP 3 A 4 Use to avoid unwanted drug interactions between concomitant medications.
  • the present invention provides an undesired pharmacokinetics between one drug and the concomitant drug by using a drug delivery system that controls the timing and Z or the release site of the one drug and / or the concomitant drug in the body.
  • a drug delivery system that controls the timing of release of one drug and Z or a concomitant drug in the body and the Z or release site, thereby absorbing, distributing, metabolizing, or excreting the drug in the human body.
  • one drug is metabolized by the same molecular species of the drug-metabolizing enzyme of human by using timed release control of the drug or a drug delivery system that controls the release site of the gastrointestinal tract.
  • This is a method for avoiding undesired drug interactions between a drug and a concomitant drug, or between a drug and a concomitant drug metabolized by a molecular species of a drug metabolizing enzyme inhibited by the drug.
  • a drug that is metabolized by the drug metabolizing enzyme CYP3A4 and a concomitant drug are used by using a drug delivery system that controls the timed release of one drug or controls the release of the drug specifically in the lower gastrointestinal tract.
  • This is a method of avoiding unfavorable drug interactions between a drug that inhibits CYP3A4 and a concomitant drug that is metabolized by CYP3A4.
  • the present invention provides a pharmaceutical preparation for avoiding unfavorable pharmacokinetic drug interaction between one drug and a concomitant drug, which controls the release timing and / or release site of one drug in the body.
  • a pharmaceutical preparation comprising:
  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation for avoiding undesired drug interactions between one drug and a concomitant drug that utilizes the same pathway for absorption, distribution, metabolism or excretion of the drug in the human body, comprising:
  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation comprising controlling the release timing and / or release site of a drug.
  • a pharmaceutical preparation for avoiding unfavorable drug interaction on the pharmacokinetics of a concomitant drug by one drug which inhibits the metabolism of the concomitant drug by a drug metabolizing enzyme in a human body which is preferably It is a pharmaceutical preparation consisting of timed release control of the drug or controlled release site of the digestive tract. More preferably, the concentration of the concomitant drug in the blood by one drug that inhibits the metabolism of the concomitant drug by CYP 3 A4 in the human body
  • the present invention provides a method for controlling the timing and / or site of release of one drug in the body in order to avoid unfavorable pharmacokinetic drug interaction between the one drug and the concomitant drug.
  • the use of a pharmaceutical formulation In other words, the present invention provides a method for avoiding undesired drug interactions between one drug and a concomitant drug that utilizes the same pathway for absorption, distribution, metabolism or excretion of the drug in the body of a human. It relates to the use of a pharmaceutical formulation which comprises controlling the time and Z or site of release of the drug.
  • one drug for avoiding undesired drug interaction on the pharmacokinetics of the concomitant drug which is caused by one drug that inhibits metabolism of the concomitant drug by a drug metabolizing enzyme in the human body.
  • Timed release control or the use of pharmaceutical preparations which consist of controlling the release site of the gastrointestinal tract. More preferably, a timed release of one drug to avoid adverse effects on blood levels of the concomitant drug by one drug that inhibits the metabolism of the concomitant drug by CYP 3 A4 in the human body Controlled or lower release gastrointestinal tract.
  • the present invention provides a method for administering an unfavorable pharmacokinetics between a drug and a concomitant drug, which comprises administering to a patient a pharmaceutical drug capable of controlling the timing and Z or the release site of the drug.
  • Methods for avoiding drug interactions In particular, the present invention utilizes the same route for the absorption, distribution, metabolism or excretion of a drug in the human body, comprising administering to a patient a pharmaceutical formulation capable of controlling the release time and / or site of release of one drug.
  • a method for avoiding undesired drug interactions between one drug and a concomitant drug is a method for administering an unfavorable pharmacokinetics between a drug and a concomitant drug.
  • a pharmaceutical preparation capable of controlling the time-release of one drug or controlling the release site of the digestive tract is administered to a patient.
  • This is a method for avoiding undesired drug interactions on the pharmacokinetics of concomitant drugs by one drug that inhibits metabolism. More preferably, it inhibits the metabolism of the concomitant drug by CYP3A4 in the human body, comprising administering to the patient a pharmaceutical preparation capable of controlling the time-release of one drug or controlling the specific release of the lower gastrointestinal tract to the patient. How to avoid undesired effects of 1 drug on blood concentration of concomitant drugs Is the law.
  • the present invention also relates to a system for avoiding undesired pharmacokinetic interactions between a drug and food, comprising controlling the timing and Z or release site of the drug in the body.
  • the present invention relates to a method of controlling the timing of release of a drug in the body and the Z or site of release, which involves the same route of absorption, distribution, metabolism or excretion in the human body, between the drug and the food. It relates to an interaction avoidance system.
  • the drug is controlled in a timely manner or to control the release site of the gastrointestinal tract, between the drug and the food, or between the drug and the It is a system for avoiding undesired interactions between foods that inhibit the molecular species of drug metabolizing enzymes where drugs are metabolized. More preferably, the drug is controlled in a timed or controlled manner specific to the lower gastrointestinal tract.
  • the drug is metabolized by the drug metabolizing enzyme CYP 3A4 and food, or a drug metabolized by CYP 3 A4 and CYP 3 A4 inhibitor A system for avoiding unwanted interactions between foods.
  • the present invention also relates to the use of a drug delivery system that controls the time and Z or site of release of a drug in the body to avoid unwanted Pharmacokinetic interactions between the drug and food.
  • the present invention relates to a drug delivery system that controls the timing and / or site of release of a drug in the body, between the drug and food utilizing the same pathway for absorption, distribution, metabolism or excretion in the human body. For use to avoid interactions.
  • the drug and food that are metabolized by the same molecular species of the drug metabolizing enzyme in human are used.
  • a use to avoid undesired interactions between a drug and a food that inhibits the molecular species of drug metabolizing enzymes that the drug metabolizes More preferably, a drug delivery system that controls release of a drug in a timed manner or in a specific manner in the lower gastrointestinal tract, between a drug metabolized by the drug metabolizing enzyme CYP 3 A4 and food, or a drug metabolized by CYP 3 A4 And foods that inhibit CYP3A4.
  • the present invention provides a drug delivery system that controls the timing and Z or release site of a drug in the body to prevent unfavorable pharmacokinetic drug interaction between the drug and food. Regarding how to avoid.
  • the present invention provides a drug delivery system that controls the timing and / or site of release of a drug in the body, thereby allowing the drug to utilize the same pathway for absorption, distribution, metabolism, or excretion in the human body.
  • a method for avoiding undesired interactions preferably, by using a drug delivery system that controls the timed release of the drug or the release site of the gastrointestinal tract, the drug and the food metabolized by the same molecular species of the drug metabolizing enzyme in human can be used. Or, a method of avoiding undesired interactions between a drug and food that inhibits the molecular species of a drug metabolizing enzyme that the drug metabolizes.
  • the drug is metabolized by the drug metabolizing enzyme CYP 3 A4 between the drug and food, or CYP 3 A
  • CYP 3 A4 the drug metabolizing enzyme
  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation for avoiding unfavorable pharmacokinetic interaction between a drug and food, comprising controlling the release timing and Z or release site of the drug in the body. .
  • the present invention is directed to a pharmaceutical formulation for avoiding undesired interactions between a drug and food utilizing the same pathway for absorption, distribution, metabolism or excretion in the body of a human, comprising the time of release of the drug and the Z or It relates to a pharmaceutical formulation comprising controlling the site of release.
  • a pharmaceutical preparation for avoiding undesired interaction with the pharmacokinetics of a drug by a food that inhibits the metabolism of the drug by drug metabolizing enzymes in the human body, wherein the drug is controlled for timed release Alternatively, it is a pharmaceutical preparation comprising controlling the release site of the digestive tract.
  • an oral pharmaceutical preparation for avoiding undesired effects on the blood concentration of a concomitant drug by a food that inhibits the metabolism of the drug by CYP3A4 in the body of a human, wherein the drug is controlled for controlled release
  • it is a pharmaceutical preparation comprising release control specific to the lower gastrointestinal tract.
  • the present invention also addresses the undesirable pharmacokinetic interactions between drugs and food.
  • the present invention relates to the use of a pharmaceutical preparation, which comprises controlling the timing of release of a drug in the body and the Z or the release site, for avoidance.
  • the present invention relates to the timing and Z or release of a drug to avoid undesired interactions between a drug and food utilizing the same pathway for absorption, distribution, metabolism or excretion in the human body.
  • It relates to the use of a pharmaceutical formulation which comprises controlling the site.
  • a pharmaceutical formulation which consists of controlling the site of release of the tube. More preferably, controlled release of the drug or lower digestion to avoid undesired shadows of the drug in the blood due to foods that inhibit the metabolism of the drug by CYP3A4 in the human body.
  • a pharmaceutical formulation consisting of tube-specific controlled release.
  • the present invention provides a method for avoiding an unfavorable pharmacokinetic interaction between a drug and food, which comprises administering to a patient a pharmaceutical preparation capable of controlling the timing and / or site of release of the drug.
  • the present invention utilizes the same route for absorption, distribution, metabolism or excretion in the body of a human, which comprises administering to a patient a pharmaceutical formulation capable of controlling the time and Z or release site of the drug.
  • it is preferable to inhibit the metabolism of the drug by drug metabolizing enzymes in the human body which comprises administering to the patient a controlled release of the drug or a pharmaceutical preparation capable of controlling the release site of the digestive tract.
  • the drug is administered to a patient having a controlled release of the drug or a pharmaceutical preparation capable of controlling the release in a specific manner in the lower gastrointestinal tract.
  • the food inhibits the metabolism of the drug by CYP 3 A4 in the human body. It is a way to avoid undesired effects on drug blood levels.
  • the drug interaction means a pharmacokinetic drug interaction, that is, (a) absorption, (b) distribution, (c) metabolism and (cl) ) It means a drug interaction between multiple drugs that use the same route for at least one of the excretions, and specifically includes the following interactions.
  • Drugs are inactivated by the action of drug metabolizing enzymes in the liver and the like, and are converted into water-soluble metabolites that are easily excreted from the kidneys.
  • the most important drug metabolizing enzyme is cytochrome P450 (CYP).
  • CYP cytochrome P450
  • CYP has a large number of molecular species, of which CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4 play an important role in drug metabolism. It is.
  • Drugs determine the molecular species of CYP that is metabolized by their chemical structure.
  • the molecular species of CYP that is metabolized differs for each chemical structure site, and some drugs are metabolized by multiple molecular species of CYP.
  • Drugs metabolized by CYP 1 A2 and drugs that inhibit CYP 1 A2 include theophylline, caffeine, phenacetin, clomipramine, imipramine, flupoxamine, zolpidem, clozapine, propranolol, propafenone, chlorzoxazone, evening culin, Cetaminophen, ondansetron, verapamil and the like.
  • Drugs metabolized by C YP 2 C 9 and drugs that inhibit CYP 2 C 9 include diclofenac, naproxen, ibuprofen, piroxicam, flurbiprofen, indomethacin, phenytoin, carbamazepine, tolvubimid, dalibenclamide, glipizide , Glimepiride, perfuarin, oral sultan, torsemide, dronabinol, tenoxicam, mefenamic acid, sulfafenazole, etc. Is mentioned.
  • Drugs that are metabolized by CYP2C19 and that inhibit CYP2C19 include mephenytoin, diazepam, phenytoin, phenobarbital, exobarbitil, mehobarbital, omebrazole, lansoprazole, and proguanil. Amitriptyline, clomipramine, imibramine, cisplatinum, propranolol, thioridazine, carisoprodol, perfuarin, nilvanol and the like.
  • Drugs that are metabolized by CYP 2 D 6 and that inhibit CYP 2 D 6 include propafenone, flecainide, mexiletine, encainide, spartin, N-propyl adimarin, ajimarin, metoprolol, timolol, pindolol, Propranolol, bufuralol, perbutrol, poppindolol, alprenolol, carvedilol, debrisoquine, indolamine, guanoxane, perapidil, nicergoline, risperidone, thioridazine, perphenazine, clozapine, trifluperimidin, flucloprimadin, fluclopramine , Ami Triptyline, Imipramine, Trimipramine, Desibramine, Zolpidem, Prophalomin, Amifla , Paroxetine, fluoxetine, maprotiline, vanrafaxin,
  • Drugs that are metabolized by CYP3A4 and that inhibit CYP3A4 include amphenyl, fenyl, sulfen, cocaine, dihydrocodeine, oxycodine, tramadol, erythromycin, clarithromycin, trolley Andomycin, azithromycin, itraconazole, ketoconazole, dabson, midazolam, triazolam, alprazolam, jazebam, solvidem, fuerodipine, difedipine, nitrendipine, amlodipine, isradipine, nicardipine, nimodipine, nisoldipine, nisoldipine , Jill Thiazem, Verapamil, Astemizole, Terfenadine, Mouth Ratadine, Cyclo Sporin, evening chlorimus, rapamycin, amiodarone, disoviramide, lidocaine, propafenone, quinidine,
  • drugs that are metabolized by CYP3A4 are metabolically inhibited by combined use.Erythromycin inhibits metabolism of midazolam, terfenadine, cyclosporine, etc., ketoconazole inhibits methylprednisolone, and itraconazole inhibits oral metabolism. In response, blood levels rise.
  • foods that are metabolized by CYPs of the same molecular species as the drug may compete for some of their metabolic enzymes, causing the drug to undergo some type of metabolic inhibition.
  • foods that inhibit CYPs of certain molecular species For example, certain ingredients contained in grapefruit juice inhibit CYP3A4, so cyclosporine metabolized by CYP3A4, chlorimus, midazolam, triazolam, terfenamidine, etc. was taken together with grapefruit juice. In some cases, the interaction of elevated drug blood levels appears.
  • Drug absorption routes include skin and oral mucosa, but most of the absorption routes From the digestive tract.
  • Fluctuations in gastric pH due to the effects of other drugs used in combination may fluctuate the solubility of the drug and suppress or promote absorption from the gastrointestinal tract.
  • administration of cimetidine raises the gastric pH to 3 to 5, resulting in decreased solubility of ketoconazole and suppression of absorption from the gastrointestinal tract, resulting in lower blood levels. .
  • the drug When a drug is actively absorbed through the same carrier on the small intestinal epithelial cells as the concomitant drug, the drug may inhibit the absorption of the concomitant drug.
  • cefadoxil a beta-lactam antibiotic
  • cefadoxil reduces plasma concentration of cefadroxil by about half when used in combination with cephalexin. This decrease in blood concentration is considered to be due to the inhibition of transport carrier competition by both drugs.
  • Drugs absorbed from the gastrointestinal tract or transferred into the blood from the site of administration are distributed to blood cells at a fixed rate or bind to proteins in plasma. Since it is a free drug that is distributed in each tissue and exerts a pharmacological action, a drug that binds to a protein is expelled from the binding and an interaction that increases the free drug concentration occurs. However, its pharmacological effects may be enhanced. For example, perfurin, tolptamide, and the like, when used in combination with aspirin and the like, are expelled from the protein binding site to increase the free drug concentration.
  • P-glycoprotein is present in small intestinal mucosal cells, renal tubular endothelial cells, and brain capillary endothelial cells, and functions to pump many drugs out of cells.
  • a drug that inhibits P-glycoprotein is used in combination with a drug that is extracted via P-glycoprotein, the drug is inhibited from being pumped, resulting in secretion of the drug into the intestine and into the brain. Extraction and urinary excretion may be impaired.
  • Drugs that are extracted via P-glycoprotein include vinblastine, vincristine, doxorubicin, etoposide, taxol, adriamycin, dexamethasone, hydrocortisone, verapamil, diltia zem, difuedipin, dicardipine, cyclosporine, evening clolimus, and acebutolimus.
  • Roll metoprolol, nadolol, timolol, prostaglandin, rhodamine 123, digoxin, colchicine, dideoxyforskolin and the like.
  • Drugs that inhibit P-glycoprotein include etoposide, hydrocortisone, progesterone, testosterone, verapamil, diltiazem, difendipine, felodipine, nitrendipine, dicardipine, cyclosporine, evening clolimus, amiodarone, lidocaine, quinidine, and itraconazole.
  • Drugs that enter the body are excreted in the urine from the kidneys, and are secreted and reabsorbed in the tubules.
  • Tubular secretion involves anion transporters and cation transporters, and drugs that use the same transporter may interact with each other.
  • Inhibitors of secretion via the anion transporter include probenecid, diodolast, and acesolazolamide.
  • the blood concentration of a drug inhibited by secretion such as methotrexate increases.
  • secretion inhibitors via cation transporters include quinine, methylnicotinamide, tolazoline, tetraethylammonium and the like.
  • a drug delivery system is generally defined as a technology that acts on the processes of release, absorption, distribution, metabolism, and excretion of a drug to precisely control the movement of drug molecules in space and time.
  • Conventional drug delivery systems have been used to selectively deliver a drug to a site of action at a desired concentration of one hour, resulting in the best therapeutic effect.
  • the use of the drug delivery system in the present invention is intended to avoid undesired drug interaction between the drug and its concomitant drug, without any intention to reduce the side effects contained in the drug itself.
  • the use of conventional drug delivery systems is distinctly different.
  • Control of drug release can be broadly divided into (1) control of the release timing and (2) control of the release site.
  • the release site may be limited as a result of the control of the release timing, and the result may be limited by controlling the release site.
  • the timing of release may be delayed, and in other cases it may simply be the difference from which one is controlled as the main viewpoint.
  • the drug delivery system of the present invention includes not only the case where the release of only one drug is controlled, but also the case where the release of a plurality of drugs used together is controlled.
  • the drug delivery system of the present invention is not particularly limited as long as the above-described avoidance of the drug interaction can be achieved.
  • Timed release control is a technology that delays the release of a drug after taking it for a certain period of time. It has a mechanism to start the release of the drug in the drug product by the length of time in contact with the water in the gastrointestinal tract. More specifically, the following types of technologies have been developed (Monthly Pharmaceutical Affairs, 41 (6), 35-38, 1999 / History of Medicine, 178 (8), 441-444, 1996).
  • the drug and the swelling agent are covered with a water-insoluble film.
  • the moisture permeates through the insoluble film and reaches the inside, the inside swells and the pressure causes the insoluble film on the surface to be destroyed, and the drug inside the solution becomes an external liquid.
  • Expose Time required for water to penetrate, swell inside and break membrane Specify the start time.
  • TE S time-control led explosion system
  • Delayed release tablets obtained by compressing a core tablet made of a swellable disintegrant with a low moisture-permeable substance.
  • a capsule made of a hydrophilic polymer plugged with a drug filled in an insoluble capsule If water swells the hydrophilic plug and the plug stays in the mouth of the capsule and cannot be tolerated and pops out, the drug inside the capsule will be removed. Released in contact with liquid. The time until the stopper pops defines the delay time. And Inc incap of Scherer DDS (Pharm. J., 247, 138, 1991).
  • a formulation containing a drug and an organic acid inside a resin layer containing a cationic group Water penetrates the resin layer to dissolve the organic acid inside, and the acid interacts with the resin's cationic group, resulting in resin permeability. And the drug is released.
  • the outer layer of Tanabe Seiyaku (Membran, 19, 392-399, 1994) includes Eudragit RS, and the inner layer includes granules containing organic acids and drugs.
  • Gel formation and gel dissolution define the lag time.
  • a dry coated tablet obtained by blending an easily erodable excipient and a hydrogel-forming polymer substance into a core tablet containing a drug and compression-molding the compound.
  • This formulation can be used as a drug delivery system, especially to avoid undesired interactions between drugs that are metabolized by the drug metabolizing enzyme CYP3A4.
  • an easily erodable vehicle in order to completely dissolve and suspend the drug before the start of drug release, it is preferable to incorporate an easily erodable vehicle in a core tablet containing the drug.
  • easily soluble excipients include malic acid, citric acid, polyethylene glycol, sucrose and the like.
  • hydrophilic base one having a solubility of 4 mL or less of water necessary for dissolving 1 g of the base is preferable.
  • Water-soluble polymers such as polyethylene glycol and polyvinylpyrrolidone, and D-sorbitol 'Sugar alcohols such as xylitol, white sugar' Maltose 'Lactulose ⁇ D-fructose' Sugars such as dextran sugar, polyoxyethylene hydrogenated castor oil ⁇ Polyoxyethylene polyoxypropylene dalicol ⁇ Polyoxyethylene sorbitan Surfactants such as fatty acid esters, salts such as sodium chloride and magnesium chloride, organic acids such as citric acid and tartaric acid, glycine, amino acids such as 3-alanine and lysine hydrochloride, and aminosugars such as medalmine.
  • Examples of the polymer having a mouth-opening gel-forming property include polyethylene oxide, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and carboxyvinyl polymer, and those having a high viscosity at the time of gelation, or Those having a large viscosity average molecular weight are preferred.
  • Lower gastrointestinal release control is a technology that controls the start of drug release after oral administration until the drug reaches the lower gastrointestinal tract, such as the ileum and Z or colon, and has a mechanism to release the drug in the environment in the lower gastrointestinal tract. I have.
  • the drug Since the ileum and colon contain more bacteria than the stomach and upper small intestine, by coating the drug with a polymer that can be decomposed by bacterial enzymes, the drug is not released in the stomach or upper small intestine after oral administration, and the ileum and Z or After reaching the colon, the macromolecules on the drug product surface are decomposed and dissolved, releasing the drug.
  • the organic acid can be used without being affected by the pH around the cecum.
  • a system that releases a drug protected by a dissolving film in a colon site-specific manner.
  • a drug coated specifically in the colon in the gastrointestinal tract consisting of a drug coated with a polymer substance that dissolves in organic acids and saccharides that rapidly generate organic acids by enteric bacteria in the lower gastrointestinal tract. It is a release system.
  • the pharmaceutical preparation for avoiding drug interaction of the present invention can be prepared by using the above-mentioned techniques for controlling the release timing and Z or release site, using an organic or inorganic carrier, excipient, or other suitable for oral or parenteral administration. It can be prepared as an oral solid preparation, an oral liquid preparation or an injection using additives in a conventional manner.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably an oral pharmaceutical preparation. Further, a system for avoiding drug interaction using the drug delivery system of the present invention will be described according to the type of drug interaction.
  • CYP 3 A4 which accounts for the majority of drug metabolism by CYP, is distributed in the upper small intestine consisting of the duodenum and jejunum, and is distributed in a considerably large amount of about 80% of the liver distribution amount.
  • a drug that is metabolized by CYP 3 A4 When a drug that is metabolized by CYP 3 A4 is administered orally, it is also metabolized in the small intestinal epithelium before absorption from the gastrointestinal tract. Therefore, 1) delay the release time of the drug by timed release control technology to avoid coexistence with the concomitant drug at the metabolic site (small intestinal epithelium and liver), or 2) release the drug by the release control technology specific to the lower gastrointestinal tract.
  • CYP3A4 in the ileum and colon where the amount of CYP3A4 distribution is small competition with CYP3A4 in the upper small intestine can be avoided.
  • a decrease in the plasma concentration of cefado oral xyl due to competition between cefadroxil and a cephalexin transport carrier can be avoided by administering a time-release formulation that delays the release of cephalexin by about 3 hours.
  • Timed release control of the drug or specific release control of the lower gastrointestinal tract prevents the drug interaction in the blood by allowing the concomitant drug to reach the blood after the blood concentration has decreased to some extent it can.
  • aspirin inhibits the binding of acetohexamide to blood proteins and increases the concentration of free acetohexamide in blood and the associated hypoglycemic symptoms after oral administration.
  • aspirin in a timed release formulation that delays release in the gastrointestinal tract for about 4 hours, as a result, release of acetohexamide from blood proteins can be suppressed and avoided.
  • a decrease in renal excretion and a concomitant increase in blood concentration caused by the competitive inhibition of renal tubular secretion of pro-force inamide by cimetidine may result in the release of pro-force inamide in the gastrointestinal tract for about 4 hours.
  • Oral administration of a delayed-release timed-release formulation can suppress and avoid competitive inhibition of renal tubular secretion.
  • the drug interaction avoidance system of the present invention encompasses still another technique provided that it includes controlling the timing and Z or release site of one or more drugs in the body as described above. You may. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 shows the results of the dissolution test of the time-release preparation Conipap. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Conivapone used in the following Examples and Test Examples can be easily obtained by the method described in International Publication No. 95/03330 or according to the method, diltiazem, ketoconazole, rhodamine 1 23. Furosemide, midazolam and simbasin are commercially available.
  • Example 1 Timed release formulation of conipaptan 1 part by weight of conipaptan hydrochloride, 3 parts by weight of HPMC 29 10 parts, 800.5 parts by weight of polysorbate were dissolved in 85.5 parts by weight of a mixture of dichloromethane and methanol (8: 2), and then the solid dispersion was obtained by spray drying. Was prepared.
  • Example 4 Timed release formulation of conipaptan After dissolving 1 part by weight of conivabutane hydrochloride, 29103 parts by weight of HPMC and 800.5 parts by weight of polysorbate in 85.5 parts by weight of a dichloromethane-methanol mixture (8: 2), the solid dispersion was formed by spray drying. Prepared. 8 parts by weight of malic acid was added to 9 parts by weight of the solid dispersion, mixed in a mortar, and pressed with a 500 kg gZ punch using an oil press to obtain a core tablet with a diameter of 8 mm and a tablet size of 170 mg per tablet.
  • a dichloromethane-methanol mixture 8: 2
  • ketoconazole and famotidine When ketoconazole and famotidine are administered orally, the solubility of ketoconazole decreases and the absorption of ketoconazole decreases with increasing gastric pH.
  • the tablets obtained above were prepared as a prescription to avoid a decrease in the blood concentration of ketoconazole in combination with this famotidine. Oral administration of this tablet releases ketoconazole in the gastrointestinal tract from the lower small intestine after a certain period of time in the colon, and does not affect the solubility of ketoconazole due to fluctuations in intragastric pH.
  • Example 6 Timed release formulation of rhodamine 123
  • the mixture was compressed with an oil press at a compression pressure of 250 kgZ punch to obtain a tablet having a diameter of 7 mm.
  • the tablet was coated with Eudragit® E / hydroxypropyl methylcellulose (4: 1) in ethanol / water solution (64:26 (parts by weight)), and the weight was increased by 2 Omg.
  • Eudragit® E / hydroxypropyl methylcellulose (4: 1) in ethanol / water solution (64:26 (parts by weight)
  • the weight was increased by 2 Omg.
  • an aqueous solution of hydroxypropylcellulose was coated thereon, the weight increased by 6.Omg.
  • the tablet was coated with an aqueous solution of Eudragit® LZ triethyl (6: 3: 1) in ethanol Z (17: 1 (parts by weight)), and the weight was increased by 26 mg.
  • the resulting formulation was prepared as a prescription to avoid the prolonged loss of furosemide in blood caused by the inhibition of renal tubular secretion of furosemide by the combination drug probenecid to release furosemide in the colon-specific manner.
  • Test example 1 dissolution test
  • a dissolution test was performed on the preparation of Example 1. Using the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method First Liquid 500mi as the test liquid, the dissolution test was performed by the Japanese Pharmacokinetic Dissolution Test Method 2 (paddle method) (paddle rotation: 200 rpm). Sampling was performed at each time, and conivapene in the sampling solution was measured by a UV method. (result)
  • Figure 1 shows the results of the dissolution test. As is clear from the figure, it was confirmed that the release of conivaptan started after about 4 hours from the time-release preparation of Example 1.
  • Midazolam-containing aqueous solution for oral administration After preparing commercially available midazolam injection solution (trade name: Dormicum ®) with hydrochloric acid aqueous solution (pH 3) to a concentration of 0.2 mgZm1, HPMC 2910 was added twice as much as midazolam to give a liquid for oral administration.
  • Conivapane-containing aqueous solution for oral administration Conipaptan hydrochloride was dissolved in a hydrochloric acid aqueous solution (PH 3) to a concentration of 0.5 mgZm 1 to prepare a solution for oral administration.
  • Male beagle dogs (n 6) that were fasted for about 20 hours were orally administered (10 mg OmgZ animals) using an oral administration sonde with an aqueous solution for oral administration containing conivapun. Thirty minutes after administration, an aqueous solution for oral administration of midazolam (4 mgZ animals) was orally administered using a probe for oral administration. After midazolam administration, blood was collected over time from the forelimb vein, and the plasma midazolam concentration was measured by the HP L CZUV method.
  • conipaptan which takes the same metabolic pathway by CYP 3 A4, inhibited the metabolism of midazolam in the small intestine, resulting in an increase in midazolam blood levels and AUC.
  • Midazolam-containing aqueous solution for oral administration Commercially available midazolam injection (trade name: Dormicum ® Note, manufactured by Roche, sold by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) is adjusted to a concentration of 0.2 mg / mL with aqueous hydrochloric acid (PH3). Thereafter, HPMC 2910 was added to three times the amount of midazolam to prepare a solution for oral administration.
  • PH3 aqueous hydrochloric acid
  • Diltiazem-containing aqueous solution for oral administration Diltiazem was dissolved to a concentration of 2 OmgZmL to prepare a solution for oral administration.
  • ketoconazol which inhibits metabolism by CYP3A4
  • midazolam which is metabolized by CYP3A4.
  • Midazolam-containing aqueous solution for oral administration Commercially available midazolam injection (trade name: Dormicum ® Note, manufactured by Roche, sold by Yamanouchi Pharmaceutical Co.) is adjusted to a concentration of 0.2 mg / mL with aqueous hydrochloric acid solution (PH3). Thereafter, HPMC 2910 was added in an amount three times that of midazolam to prepare a solution for oral administration.
  • PH3 aqueous hydrochloric acid solution
  • Ketoconazole-containing aqueous solution for oral administration Ketoconazole was dissolved to a concentration of 5 mgZmL to prepare a solution for oral administration.
  • Conipaptan-containing aqueous solution for oral administration PEG 200, 5 mM phosphoric acid and conivapun hydrochloride were mixed at a ratio of 1: 1: 8, and adjusted to a concentration of 1.67 mgZmL. did.
  • Simvas Yutin tablets were orally administered (25 mg / animal) simultaneously with the oral administration of the compound 1-containing aqueous solution for oral administration. After administration, blood was collected from the forelimb vein over time and plasma simpastatin concentration was measured by the LCZMS / MS method.
  • simvastatin significantly increased the blood concentration of simvastatin when administered orally after continuous administration of evening aqueous solution containing sugin compared with simpastatin alone orally.
  • the drug interaction avoidance system of the present invention can avoid unfavorable pharmacokinetic drug interactions caused by a combination of a plurality of drugs. Therefore, a novel treatment using a combination of drugs, which has been difficult to use in combination, becomes possible. Furthermore, despite having excellent pharmacological effects and no problems with side effects, the development of drugs that have been difficult to develop in the past due to drug interaction when used in combination with other drugs has been developed. It is possible and new drugs can be provided.
  • the drug interaction avoidance system of the present invention can avoid undesirable pharmacokinetic interactions that occur when a drug is taken with a specific food.
  • patient compliance is improved by reducing the precautions taken by the pharmacist to the patient.

Description

明 細 書 薬物動態学的な薬物相互作用を回避する薬物送達システム及びその方法 技術分野
本発明は、 ヒトの体内における 1の薬物と併用薬の間 （又は薬物と食物の間） の好ましくない薬物動態学的な（薬物）相互作用の、 新規な回避手段に関するもの であり、 回避手段として薬物の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制御 する薬物送達システムを利用するものである。 背景技術
今日、 医療の多様化、 高齢化に伴う患者相の変化に伴い、 薬物が単独で使用さ れることの方が希となり、 多くの場合は複数の薬物が同時投与又は時間をずらし て投与されている。 その際、 併用して投与される薬物間に相互作用が生じる場合 がある。 係る薬物相互作用は、 薬物の作用部位での感受性などに変化を与える薬 力学的な（Pharmacodynam i c)薬物相互作用と、薬物の体内動態に変化を与える薬物 動態学的な（Pharmacok i ne t i c)薬物相互作用に分類される。前者に関しては、 臨床 医が薬物の作用機序を知っていれば併用時における相互作用については予測可能 であるし、 またそれを用いて併用療法として実績を上げているのが実状である。 しかし、 後者に関しては、 臨床医が薬物の体内動態までは知っていないことが多 く、 たとえ知っていたとしても薬物の組合せによって、 予期しない結果が起こる ことがある （ 『臨床薬物動態学 ·改訂第 2版』 第 VE章薬物相互作用 1 0 7頁， 加 藤隆ー著， 南江堂発行） 。
薬物動態学的な薬物相互作用は、 ほとんどの場合、 薬物の吸収、 分布、 代謝又 は排泄に関して同じ経路を利用している薬物が併用された際に、 薬物同士がひと つの経路 （酵素、 輸送体など） を争うことにより生じる。
このような薬物動態学的な薬物相互作用は、 相加作用、 相乗作用を意図して使 用される場合を除き、 好ましくないものであり、 厚生省が提供する 「医薬品安全 性情報」 や医薬品添付文書の併用注意の欄における注意の喚起によって、 専ら医 師、 薬剤師の処方作成において相互作用のある薬物同士の併用を避ける対処方法 が採られてきた。
また、 「薬剤予測学入門」 （澤田康文著 ·薬業時報社発行） には、 併用する薬 物の患者への投与時間をずらす投与設計により、 相互作用の回避が可能である旨 が提案されている。 しかし、 ここで例示された金属カチオン含有制酸薬 （マグネ シゥム、 アルミニウム等） とニューキノロン剤 （ノルフロキサシン等） の併用で は厳密に投与時間を指定して 1日 6〜 7回も投与する設計であり、 患者のコンプ ライアンスを鑑みて現実的に利用可能ではない。
従って、 従来は、 薬理学的見地からは併用すれば優れた治療効果を発揮する薬 物同士であっても、 薬物相互作用のために併用が回避されて、 充分な治療効果が 発揮できなかった。
また、 食物の中にも薬物との間に薬物動態学的な相互作用を引き起こすものが ある為、 薬剤師が服用時の注意事項を説明する服薬指導を行っているが、 患者の コンプライアンス低下の一因となっていた。 発明の開示
発明者は、 好ましくない薬物相互作用、 特に薬物動態学的な薬物相互作用の回 避のために、 薬物送達システムを利用することを着想し、 その具体化に成功した。 薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用している複数の薬物が 併用された際に、 薬物同士がひとつの経路 （酵素、 輸送体など） を争うことによ り生じる薬物相互作用は、 薬物送達システムにより薬物の放出時期及び/又は放 出部位を制御することにより、 問題となる経路における薬物相互作用を回避でき ることを見出した。 尚、 複数の薬物間における薬物相互作用のみならず、 薬物と 食物の間における相互作用も、 同様に回避することができる。
従来、 薬物送達システムの技術分野において、 係る技術の目的 '用途として薬 物相互作用の回避が具体的に論じられたことはない。
即ち、 本発明は、 1の薬物及び/又は併用薬の体内における放出時期及び Z又 は放出部位を制御することからなる、 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物 動態学的（Pharmacoki ne t i c)な薬物相互作用の回避システムに関する。特に、本発 明は、 1の薬物及び/又は併用薬の体内における放出時期及び 又は放出部位を 制御することからなる、 ヒトの体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄に 関して同じ経路を利用する 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用の 回避システムに関する。 本発明において好ましくは、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御することからなる、 ヒ卜の薬物代謝酵素の同じ 分子種により代謝される 1の薬物と併用薬の間、 又は 1の薬物とその薬物が阻害 する薬物代謝酵素の分子種によって代謝を受ける併用薬の間の、 好ましくない薬 物相互作用の回避システムである。 更に好ましくは、 1の薬物を時限放出制御、 或いは下部消化管特異的に放出制御することからなる薬物代謝酵素 C Y P 3 A 4 により代謝される 1の薬物と併用薬の間、 又は C Y P 3 A 4を阻害する 1の薬物 と C Y P 3 A 4により代謝される併用薬の間の、 好ましくない薬物相互作用の回 避システムである。
また、 本発明は、 1の薬物及びノ又は併用薬の体内における放出時期及び/又 は放出部位を制御する薬物送達システムの、 1の薬物と併用薬の間の好ましくな い薬物動態学的（Pharmacok i ne t i c)な薬物相互作用を回避するための使用に関す る。 特に、 本発明は、 1の薬物及び 又は併用薬の体内における放出時期及び/ 又は放出部位を制御する薬物送達システムの、 ヒ卜の体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する 1の薬物と併用薬の間の好まし くない薬物相互作用を回避するための使用に関する。 本発明において好ましくは、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御する薬物送達システ ムの、 ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される 1の薬物と併用薬の間、 又は 1の薬物とその薬物が阻害する薬物代謝酵素の分子種によって代謝を受ける 併用薬の間の、 好ましくない薬物相互作用を回避するための使用である。 更に好 ましくは、 1の薬物を時限放出制御、 或いは下部消化管特異的に放出制御する薬 物送達システムの、 薬物代謝酵素 C Y P 3 A 4により代謝される 1の薬物と併用 薬の間、 又は C Y P 3 A 4を阻害する 1の薬物と C Y P 3 A 4により代謝される 併用薬の間の、 好ましくない薬物相互作用を回避するための使用である。
また、 本発明は、 1の薬物及び/または併用薬の体内における放出時期及び Z 又は放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、 1の薬物と併用 薬の間の好ましくない薬物動態学的（Pharmacoki ne t i c)な薬物相互作用を回避す る方法に関する。 特に、 本発明は、 1の薬物及び Z又は併用薬の体内における放 出時期及び Z又は放出部位を制御する薬物送達システムを用いることにより、 ヒ トの体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用を回避する方法に関する。 本 発明において好ましくは、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位 を制御する薬物送達システムを用いることにより、 ヒ卜の薬物代謝酵素の同じ分 子種により代謝される 1の薬物と併用薬の間、 又は 1の薬物とその薬物が阻害す る薬物代謝酵素の分子種によって代謝をうける併用薬の間の、 好ましくない薬物 相互作用を回避する方法である。 更に好ましくは、 1の薬物を時限放出制御、 或 いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送達システムを用いることにより、 薬 物代謝酵素 C Y P 3 A 4により代謝される 1の薬物と併用薬の間、 又は C Y P 3 A 4を阻害する 1の薬物と C Y P 3 A 4により代謝される併用薬の間の、 好まし くない薬物相互作用を回避する方法である。
更に本発明は、 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相互 作用回避用の医薬製剤であって、 1の薬物の体内における放出時期及び/又は放 出部位を制御することからなる医薬製剤に関する。 特に、 本発明は、 ヒトの体内 における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する 1の薬物 と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用回避用の医薬製剤であって、 1の薬物 の放出時期及び/又は放出部位を制御することからなる医薬製剤に関する。 本発 明において好ましくは、 ヒ卜の体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を 阻害する 1の薬物による、 併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用回避 用の医薬製剤であって、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を 制御することからなる医薬製剤である。 更に好ましくは、 ヒトの体内において併 用薬の C Y P 3 A 4による代謝を阻害する 1の薬物による、 併用薬の血中濃度へ の好ましくない影響回避用の医薬製剤であって、 1の薬物を時限放出制御、 或い は、 下部消化管特異的に放出制御することからなる医薬製剤である。
また、 本発明は、 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相 互作用を回避する為の、 1の薬物の体内における放出時期及び/又は放出部位を 制御することからなる医薬製剤の使用に関する。 換言すれば、 本発明は、 ヒ卜の 体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する 1の 薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用を回避する為の、 1の薬物の放出 時期及び Z又は放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用に関する。 本発 明において好ましくは、 ヒトの体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を 阻害する 1の薬物による、 併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用を回 避する為の、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御するこ とからなる医薬製剤の使用である。 更に好ましくは、 ヒトの体内において併用薬 の C Y P 3 A 4による代謝を阻害する 1の薬物による、 併用薬の血中濃度への好 ましくない影響を回避する為の、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 下部消化管 特異的に放出制御することからなる医薬製剤の使用である。
また、 本発明は、 1の薬物の放出時期及び Z又は放出部位を制御しうる医薬製 剤を患者に投与することからなる、 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動 態学的な薬物相互作用を回避する方法に関する。 特に、 本発明は、 1の薬物の放 出時期及び 又は放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、 ヒトの体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用す る 1の薬物と併用薬との間の好ましくない薬物相互作用を回避する方法に関する。 本発明において好ましくは、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部 位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、 ヒ卜の体内において併 用薬の薬物代謝酵素による代謝を阻害する 1の薬物による、 併用薬の体内動態へ の好ましくない薬物相互作用を回避する方法である。 更に好ましくは、 1の薬物 を時限放出制御、 或いは、 下部消化管特異的に放出制御しうる医薬製剤を患者に 投与することからなる、 ヒトの体内において併用薬の C Y P 3 A 4による代謝を 阻害する 1の薬物による、 併用薬の血中濃度への好ましくない影響を回避する方 法である。
また、 本発明は、 薬物の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制御す ることからなる、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的（Pharmacokinetic) な相互作用の回避システムに関する。 特に、 本発明は、 薬物の体内における放出 時期及び Z又は放出部位を制御することからなる、 ヒトの体内における吸収、 分 布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ましくない相 互作用の回避システムに関する。 本発明において好ましくは、 薬物を時限放出制 御、 或いは、 消化管の放出部位を制御することからなる、 ヒトの薬物代謝酵素の 同じ分子種により代謝される薬物と食物の間、 又は薬物とその薬物が代謝をうけ る薬物代謝酵素の分子種を阻害する食物の間の、 好ましくない相互作用の回避シ ステムである。 更に好ましくは、 薬物を時限放出制御、 或いは下部消化管特異的 に放出制御することからなる、 薬物代謝酵素 CYP 3A4により代謝される薬物 と食物の間、 又は CYP 3 A4により代謝される薬物と CYP 3 A4を阻害する 食物の間の、 好ましくない相互作用の回避システムである。
また、 本発明は、 薬物の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制御する 薬物送達システムの、 薬物と食物の間の好ま しく ない薬物動態学的 (Pharmacokinetic)な相互作用を回避するための使用に関する。 特に、 本発明は、 薬物の体内における放出時期及び/又は放出部位を制御する薬物送達システムの、 ヒトの体内における吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物 と食物の間の好ましくない相互作用を回避するための使用に関する。 本発明にお いて好ましくは、 薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御する薬 物送達システムの、 ヒ卜の薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される薬物と食 物の間、 又は薬物とその薬物が代謝をうける薬物代謝酵素の分子種を阻害する食 物の間の、 好ましくない相互作用を回避するための使用である。 更に好ましくは、 薬物を時限放出制御、 或いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送達システム の、 薬物代謝酵素 CYP 3 A4により代謝される薬物と食物の間、 又は CYP 3 A4により代謝される薬物と C YP 3 A 4を阻害する食物の間の、 好ましくない 相互作用を回避するための使用である。 また、 本発明は、 薬物の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制御する 薬物送達システムを用いることにより、 薬物と食物の間の好ましくない薬物動態 学的（Pharmacoki ne t i c)な薬物相互作用を回避する方法に関する。特に、本発明は、 薬物の体内における放出時期及び 又は放出部位を制御する薬物送達システムを 用いることにより、 ヒトの体内における吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ 経路を利用する薬物と食物の間の好ましくない相互作用を回避する方法に関する。 本発明において好ましくは、 薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を 制御する薬物送達システムを用いることにより、 ヒ卜の薬物代謝酵素の同じ分子 種により代謝される薬物と食物の間、 又は薬物とその薬物が代謝をうける薬物代 謝酵素の分子種を阻害する食物の間の、 好ましくない相互作用を回避する方法で ある。 更に好ましくは、 薬物を時限放出制御、 或いは下部消化管特異的に放出制 御する薬物送達システムを用いることにより、 薬物代謝酵素 C Y P 3 A 4により 代謝される薬物と食物の間、 又は C Y P 3 A 4により代謝される薬物と C Y P 3 A を阻害する食物の間の、 好ましくない薬物相互作用を回避する方法である。 更に本発明は、 薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的な相互作用回避用 の医薬製剤であって、 薬物の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制御す ることからなる医薬製剤に関する。 特に、 本発明は、 ヒ卜の体内における吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ましくない 相互作用回避用の医薬製剤であって、 薬物の放出時期及び Z又は放出部位を制御 することからなる医薬製剤に関する。 本発明において好ましくは、 ヒトの体内に おいて薬物の薬物代謝酵素による代謝を阻害する食物による、 薬物の体内動態へ の好ましくない相互作用回避用の医薬製剤であって、 薬物を時限放出制御、 或い は、 消化管の放出部位を制御することからなる医薬製剤である。 更に好ましくは、 ヒ卜の体内において薬物の C Y P 3 A 4による代謝を阻害する食物による、 併用 薬の血中濃度への好ましくない影響回避用の経口医薬製剤であって、 薬物を時限 放出制御、 或いは、 下部消化管特異的に放出制御することからなる医薬製剤であ る。
また、 本発明は、 薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的な相互作用を回 避する為の、 薬物の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制御することか らなる医薬製剤の使用に関する。 換言すれば、 本発明は、 ヒトの体内における吸 収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ましく ない相互作用を回避する為の、 薬物の放出時期及び Z又は放出部位を制御するこ とからなる医薬製剤の使用に関する。 本発明において好ましくは、 ヒトの体内に おいて薬物の薬物代謝酵素による代謝を阻害する食物による、 薬物の体内動態へ の好ましくない相互作用を回避する為の、 薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管 の放出部位を制御することからなる医薬製剤の使用である。 更に好ましくは、 ヒ 卜の体内において薬物の C Y P 3 A 4による代謝を阻害する食物による、 薬物の 血中濃度への好ましくない影を回避する為の、 薬物を時限放出制御、 或いは、 下 部消化管特異的に放出制御することからなる医薬製剤の使用である。
また、 本発明は、 薬物の放出時期及び/又は放出部位を制御しうる医薬製剤を 患者に投与することからなる、 薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的な相 互作用を回避する方法に関する。 特に、 本発明は、 薬物の放出時期及び Z又は放 出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与することからなる、 ヒ卜の体内におけ る吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する薬物と食物の間の好ま しくない相互作用を回避する方法に関する。 本発明において好ましくは、 薬物を 時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投与す ることからなる、 ヒ卜の体内において薬物の薬物代謝酵素による代謝を阻害する 食物による、 薬物の体内動態への好ましくない相互作用を回避する方法である。 更に好ましくは、 薬物を時限放出制御、 或いは、 下部消化管特異的に放出制御し うる医薬製剤患者に投与することからなる、 ヒ卜の体内において薬物の C Y P 3 A 4による代謝を阻害する食物による、 薬物の血中濃度への好ましくない影響を 回避する方法である。 以下、 本発明を更に詳細に説明する。
本発明において、 薬物相互作用とは、 薬物動態学的な（Pharmacok i ne t i c)薬物相 互作用を意味し、 即ち、 薬物の （a ) 吸収、 （b ) 分布、 （c ) 代謝及び （cl ) 排泄の内、 少なくとも 1つに関して同じ経路を利用する複数の薬物間の薬物相互 作用を意味し、 具体的には以下の相互作用が挙げられる。
(a) 薬物の代謝に関する相互作用
薬物は肝臓等において薬物代謝酵素の作用を受けて、 不活性化され、 又、 腎臓 より排泄されやすい水溶性の代謝産物へと変換される。 薬物代謝酵素のなかで最 も重要といえるものがチトクローム P 450 (CYP) である。 薬物動態学的な 薬物相互作用の約 70 %が薬物の代謝をめぐるものであり、 そのうち 95 %以上 が C Y Pを介した相互作用であると云われている。 C Y Pには多数の分子種が存 在するが、 中でも薬物の代謝に重要な役割を果たしているのが、 CYP 1 A2、 CYP 2 C 9、 CYP 2 C 1 9, CYP 2D 6及び CYP 3 A 4である。 薬物は その化学構造によって代謝を受ける CYPの分子種が決まっている。 また、 化学 構造の部位ごとに代謝を受ける C Y Pの分子種が異なり、 複数の分子種の C Y P により代謝される薬物も存在する。
同じ分子種の C Y Pにより代謝される複数の薬物が、 それらの代謝酵素上で競 合した場合には、 その程度は薬物の有する C Y Pへの親和性により異なるものの、 何らかの代謝阻害を受けることが考えられる。 その結果、 血中濃度上昇や、 血中 半減期延長等の薬物相互作用が現れる。 また、 自らは代謝を受けないが特定の分 子種の C Y Pに対して阻害作用を有する薬物も存在する。
C Y P 1 A 2により代謝される薬物及び CYP 1 A 2を阻害する薬物としては、 テオフィリン、 カフェイン、 フエナセチン、 クロミプラミン、 イミプラミン、 フ ルポキサミン、 ゾルピデム、 クロザピン、 プロプラノロール、 プロパフェノン、 クロルゾキサゾン、 夕クリン、 ァセトァミノフェン、 オンダンセトロン、 ベラパ ミル等が挙げられる。
C YP 2 C 9により代謝される薬物及び CYP 2 C 9を阻害する薬物としては、 ジクロフエナク、 ナプロキセン、 イブプロフェン、 ピロキシカム、 フルルビプロ フェン、 インドメ夕シン、 フエニトイン、 カルバマゼピン、 トルブ夕ミ ド、 ダリ ベンクラミド、 グリピジド、 グリメピリ ド、 ヮルフアリン、 口サルタン、 トルセ ミ ド、 ドロナビノール、 テノキシカム、 メフエナム酸、 スルファフェナゾ一ル等 が挙げられる。
C Y P 2 C 1 9により代謝される薬物及び C Y P 2 C 1 9を阻害する薬物とし ては、 メフエニトイン、 ジァゼパム、 フエニトイン、 フエノバルビタール、 へキ ソバルビ夕一ル、 メホバルビタール、 オメブラゾール、 ランソプラゾール、 プロ グァニル、 アミトリプチリン、 クロミプラミン、 イミブラミン、 シ夕ロプラム、 プロプラノロ一ル、 チオリダジン、 カリソプロドール、 ヮルフアリン、 二ルバノ ール等が挙げられる。
C Y P 2 D 6により代謝される薬物及び C Y P 2 D 6を阻害する薬物としては、 プロパフェノン、 フレカイニド、 メキシレチン、 ェンカイニド、 スパルティン、 N—プロピルアジマリン、 アジマリン、 メトプロロール、 チモロ一ル、 ピンドロ —ル、 プロプラノロール、 ブフラロール、 ペルブトロール、 ポピンドロール、 ァ ルプレノロ一ル、 カルベジロール、 デブリソキン、 インドラミン、 グアノキサン、 ゥラピジル、 ニセルゴリン、 リスペリ ドン、 チオリダジン、 ペルフエナジン、 ク ロザピン、 トリフルペリオ一ル、 フルフエナジン、 クロルプロマジン、 ハロペリ ドール、 クロミプラミン、 ノルトリプチリン、 アミ トリプチリン、 イミプラミン、 トリミプラミン、 デシブラミン、 ゾルピデム、 プロファロミン、 ァミフラミン、 パロキセチン、 フルォキセチン、 マプロチリン、 バンラフアキシン、 フルボキサ ミン、 トラゾドン、 トモキセチン、 ジヒドロコディン、 ォキシコディン、 コディ ン、 トラマドール、 デキストロメトルファン、 フェンホルミン、 ペルへキシリン、 クロミオプラン、 キニジン、 シメチジン、 オンダンセトロン等が挙げられる。
C Y P 3 A 4により代謝される薬物及び C Y P 3 A 4を阻害する薬物としては， アンフェン夕ニル、 フェン夕ニル、 スルフェン夕ニル、 コカイン、 ジヒドロコデ イン、 ォキシコディン、 トラマドール、 エリスロマイシン、 クラリスロマイシン、 卜ロレアンドマイシン、 ァジスロマイシン、 イ トラコナゾール、 ケトコナゾール、 ダブソン、 ミダゾラム、 卜リアゾラム、 アルプラゾラム、 ジァゼバム、 ゾルビデ ム、 フエロジピン、 二フエジピン、 二卜レンジピン、 アムロジピン、 イスラジピ ン、 二カルジピン、 ニモジピン、 二ソルジピン、 ニルジピン、 ベプリジル、 ジル チアゼム、 ベラパミル、 ァステミゾール、 テルフエナジン、 口ラタジン、 シクロ スポリン、 夕クロリムス、 ラパマイシン、 アミオダロン、 ジソビラミ ド、 リ ドカ イン、 プロパフェノン、 キニジン、 イミブラミン、 アミトリプチリン、 クロミプ ラミン、 ナファゾドン、 セルトラリン、 トラゾドン、 ハロペリ ドール、 ピモジド、 カルバマゼピン、 エトスクシミド、 トリメ夕ジオン、 シンバス夕チン、 口バス夕 チン、 フルバス夕チン、 アト口バス夕チン、 エトポシド、 ィホスフアミド、 パク リ夕キセル、 夕モキシフェン、 夕キソール、 ビンブラスチン、 ビンクリスチン、 インジナビル、 リ トナビル、 サキナビル、 テストステロン、 プレドニゾロン、 メ チルプレドニゾロン、 デキサメタゾン、 プログァニル、 ヮルフアリン、 フィナス テリ ド、 フル夕ミド、 オンダンセトロン、 ザトセトロン、 シサプリ ド、 コルチゾ ール、 ゾニサミ ド、 デスメチルジァゼパム、 コニパプタン等が挙げられる（総合臨 床， 48 (6), 1427-1431, 1999Z精神科治療学， 14 (9), 951-960, 1999)。
例えば、 C Y P 3 A 4により代謝される薬物が併用により代謝阻害をうける例 として、 エリスロマイシンによりミダゾラムやテルフエナジン、 シクロスポリン 等が、 ケトコナゾールによりメチルプレドニゾロンが、 イ トラコナゾールにより 口バス夕チンが各々代謝阻害を受けて血中濃度が上昇する。
また、 薬物と同じ分子種の CYPにより代謝される食物が、 それらの代謝酵素 上で競合した場合にも、 薬物が何らかの代謝阻害を受ける場合がある。 また、 特 定の分子種の CYPを阻害する食物も存在する。 例えば、 グレープフル一ッジュ ースに含まれるある種の成分は CYP 3 A4を阻害する為、 C YP 3 A4で代謝 されるシクロスポリンゃ夕クロリムス、 ミダゾラム、 トリァゾラム、 テルフエナ ジン等をグレープフルーツジュースと共に服用した場合に、 薬物の血中濃度上昇 の相互作用が現れる。
一方、 薬物代謝酵素を誘導する薬物があることも知られている。 例えば、 リフ アンピシンは C YP 3 A4、 CYP 2 C 9、 CYP 2 C 1 9を誘導し、 二フエジ ピン、 ヮルフアリン、 ジァゼパム、 シクロスポリン、 ジソビラミ ド、 トルブ夕ミ ド、 ェチニルエス卜ラジオ一ル等の代謝が促進し、 血中濃度の低下をもたらす。 (b) 薬物の吸収に関する相互作用
薬物の吸収経路としては、 皮膚 · 口腔粘膜などもあるが、 吸収経路の大部分は 消化管からのものである。
併用する他の薬物の影響による胃内 P Hの変動によって、 薬物の溶解性が変動 して消化管からの吸収が抑制或いは促進されることがある。 例えば、 シメチジン とケトコナゾールの併用において、 シメチジンの投与により胃内 p Hが 3〜 5に 上昇した結果、 ケトコナゾールの溶解性が減少して消化管からの吸収が抑制され て、 血中濃度低下が起こる。
薬物が併用する薬物と小腸上皮細胞上の同じ輸送担体 （キャリアー） を介して 能動的に吸収される場合、 薬物により併用薬の吸収が抑制されることがある。 例 えば、 ベータラク夕ム系抗生物質のセフアド口キシルは、 セファレキシンと併用 するとセファドロキシルの血漿中濃度が約半分に低下することが報告されている。 この血中濃度の低下は、 両薬物による輸送担体の競合阻害によるものと考えられ る。
( c ) 薬物の分布に関する相互作用
消化管から吸収された、 或いは投与部位から血中に移行した薬物は、 一定の割 合で血球に分配されるか、 または血漿中の蛋白質と結合する。 各組織に分布して 薬理作用を発揮するのは、 遊離型の薬物であるので、 蛋白質と結合している薬物 をその結合から追い出し遊離薬物濃度が上昇するような相互作用が生じた場合に は、 その薬理効果が増強されることがある。 例えば、 ヮルフアリン、 トルプタミ ド等はァスピリン等との併用により、 蛋白結合部位からの追い出しを受けて遊離 型薬物濃度が上昇する。
また、 小腸粘膜細胞、 腎尿細管内皮細胞、 脳毛細血管内皮細胞には P糖蛋白が 存在し、 多くの薬物の細胞外へのくみ出し機能を果たしている。 P糖蛋白を阻害 する薬物と、 P糖蛋白を介してくみ出される薬物とを併用する際には、 薬物のく み出しが阻害されて、 結果的に薬物の腸内への分泌、 脳内からのくみ出し、 尿中 への排泄が阻害される場合がある。 P糖蛋白を介してくみ出される薬物としては、 ビンブラスチン、 ビンクリスチン、 ドキソルビシン、 エトポシド、 タキソ一ル、 アドリアマイシン、 デキサメタゾン、 ヒドロコルチゾン、 ベラパミル、 ジルチア ゼム、 二フエジピン、 二カルジピン、 シクロスポリン、 夕クロリムス、 ァセブト ロール、 メ卜プロロール、 ナドロール、 チモロ一ル、 プロスタグランジン、 ロー ダミン 1 2 3、 ジゴキシン、 コルヒチン、 ジデォキシフオルスコリン等が挙げら れる。 P糖蛋白を阻害する薬物としては、 エトポシド、 ヒドロコルチゾン、 プロ ゲステロン、 テストステロン、 ベラパミル、 ジルチアゼム、 二フエジピン、 フエ ロジピン、 ニトレンジピン、 二カルジピン、 シクロスポリン、 夕クロリムス、 ァ ミオダロン、 リ ドカイン、 キニジン、 イ トラコナゾール、 ケトコナゾール、 エリ スロマイシン、 夕モキシフェン、 テルフエナジン、 クロルプロマジン、 セリプロ ロール、シプロフロキサシン、スピロノラクトンが挙げられる（「臨床薬物動態学 · 改訂第 2版」 第 Π章薬の投与部位からの吸収 1 9頁， 加藤隆ー著， 南江堂発行）。 ( d ) 薬物の排泄に関する相互作用
体内に入った薬物は腎臓より尿中に排泄され、 尿細管で分泌及び再吸収が行わ れている。 尿細管からの分泌には、 ァニオン輸送体とカチオン輸送体が関与して おり、 同じ輸送体を用いる薬物同士は、 互いに相互作用を引き起こす可能性があ る。 ァニオン輸送体を介する分泌阻害剤としては、 プロベネシド、 ジォドラス卜、 ァセ夕ゾラミドなどが挙げられ、 メトトレキサート等分泌阻害を受けた薬物の血 中濃度は上昇する。 カチオン輸送体を介する分泌阻害剤としては、 キニーネ、 メ チルニコチンアミド、 トラゾリン、 テトラエチルアンモニゥム等が挙げられる。 一方、 尿細管からの再吸収が阻害されると、 尿中排泄量が増加し、 血中濃度の 低下を招く。 例えば、 炭酸水素ナトリウムとの併用により、 クロルプロパミ ドの 尿細管からの再吸収が抑制される。 薬物送達システムとは、 一般に、 薬物の放出、 吸収、 分布、 代謝、 排泄の過程 に働きかけ、 薬物分子の動きを空間的、 時間的に精密に制御する技術、 と定義さ れる。 従来の薬物送達システムは、 薬物を作用発現部位に望ましい濃度一時間パ ターンのもとに選択的に送り込み、 結果として最高の治療効果を得ることを目的 として使用されてきた。 例えば、 抗癌剤やステロイドの標的部位への治療効果を 高めると共に標的部位以外への副作用を回避するための夕ーゲッティング技術や、 血圧降下剤の 1 日の投与回数を減らし、 又、 副作用回避のためのコントロールド リリース技術が挙げられる。 本発明における薬物送達システムの用途は、 薬物自 体が内包する副作用を軽減することは全く意図せず、 当該薬物とその併用薬との 間の好ましくない薬物相互作用を回避することを目的とする点で、 従来の薬物送 達システムの用途とは明確に異なる。
本発明においては、 薬物送達システムの中でも特に、 薬物の放出制御の技術が 利用される。 薬物の放出制御は①放出時期の制御と②放出部位の制御に大別され るが、 放出時期の制御により結果的に放出部位が限定される場合もあり、 又、 放 出部位の制御により結果的に放出時期が遅延する場合もあり、 いずれを主観点と して制御するかの相違に過ぎない場合もある。
本発明においては、 薬物の放出時期を一定期間遅延制御するか、 或いは、 薬物 を消化管の特定部位に特異的に放出制御することにより、 薬物がその併用薬と競 合する、 吸収、 分布、 代謝又は排泄の経路への到達時期をずらすことにより、 薬 物と併用薬との間の薬物相互作用が回避される。 従って、 本発明の薬物送達シス テムには、 一の薬物のみを放出制御する場合の他、 併用する複数の薬物を各々に 放出制御する場合も含まれる。
本発明の薬物送達システムの中で、 特に有効な、 時限放出制御技術と下部消化 管放出制御技術について以下に説明する。 伹し、 本発明の薬物送達システムは、 上述の薬物相互作用の回避を達成することができるものであれば、 特にこれらに 限定されない。
( 1 ) 時限放出制御技術
時限放出制御は、 内服後に薬物の放出が開始される迄を一定期間遅延する技術 である。 消化管内の水分に接した時間の長さにより製剤中の薬物の放出を開始す る機構を備えており、 更に詳しくは以下のタイプの技術が開発されている （月刊 薬事， 41 (6) , 35-38, 1999/医学のあゆみ， 178 (8) , 441-444, 1996) 。
①不溶性膜破裂タイプ
薬物と膨潤剤を水に不溶性膜で被った ·製剤で、 水分が不溶性膜を透過して内部 に達し、 内部が膨潤して圧力により表面の不溶性膜を破壊して内部の薬物を外液 に曝す。 水分が浸透して内部を膨潤させて膜を破壊させるまでの時間が薬物放出 開始時間を規定する。 藤沢薬品工業（Pharm Tech Japan, 4, 1415-1422, 1988)の TE S (t ime - control led explosion system)や、 田辺製桌
(Chem. Pharm. Bull. , 11， 3036-3041, 1992)の膨潤性崩壊剤からなる核錠を低水分透 過性物質で圧縮製錠した遅延放出錠などが挙げられる。
②栓離脱タイプ
不溶性カプセルに薬物を詰めて、 親水性高分子からなる栓をしたカプセル剤で、 水分が親水性栓を膨潤させて栓がカプセルの口に留まることが耐えられず弾ける とカプセル内部の薬物が外液に接して放出される。 栓が弾けるまでの時間が遅延 時間を規定する。 Scherer DDS (Pharm. J. , 247, 138, 1991)の Puis incapなどが挙げ られる。
③膜透過性増大タイプ
カチオン基を含む樹脂層の内部に薬物と有機酸を含む製剤で、 水分が樹脂層を 浸透して内部の有機酸を溶かして酸と樹脂のカチオン基が相互作用する結果、 樹 脂の浸透性が増して薬物が放出される。 田辺製薬（膜， 19, 392-399, 1994)の外層に オイドラギット RS、 内層に有機酸と薬物を含む顆粒剤などが挙げられる。
④ヒドロゲル層溶解タイプ
薬物を親水性高分子で包んだ製剤で、 水分が親水性高分子にしみ込み、 次第に 高分子ゲルを溶解させて、 内部の薬物が外液に接して放出される。 ゲル形成、 ゲ ル溶解が遅延時間を規定する。 ミラノ大学（Eur. J. Pharm. Biopharm. , 40, 246- 250, 1994)のヒドロキシプロピルメチルセルロース層被覆 Chronotropic DDSや、 熊本大学（Chem. Pharm. Bull.， 43, 311-314, 1995)の薬物含有核錠にヒドロキシェチ ルセルロースを圧縮打錠した錠剤が挙げられる。
更には、 この改良として、 出願人は、 薬物を含有してなる核錠に、 易浸食性賦 形剤及びハイ ドロゲル形成性高分子物質を配合し圧縮成形してなる有核錠を開発 した。 この製剤は、 特に薬物代謝酵素 CYP 3 A4により代謝される複数の薬物 間の好ましくない相互作用を回避する為の薬物送達システムとして用いることが 可能である。 この製剤は、 薬物放出を開始前に薬物を完全に溶解、 懸濁させる為 に、 薬物を含有してなる核錠内に易浸食性陚形剤を配合させることが好ましい。 易溶解性賦形剤としては、 リンゴ酸、 クェン酸、 ポリエチレングリコール、 白糖 等が挙げられる。 親水性基剤としては、 基剤 1 gが溶解するのに必要な水の量が 4 mL以下の溶解性を有するものが好ましく、 ポリエチレングリコール ·ポリビ ニルピロリ ドン等の水溶性高分子、 D—ソルビトール 'キシリ トール等の糖アル コール、 白糖 'マルトース 'ラクチュロ一ス · D—フルクトース 'デキストラン プドウ糖等の糖類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ·ポリオキシエチレンポリ ォキシプロピレンダリコール ·ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステ ル等の界面活性剤、 塩化ナトリウム ·塩化マグネシウム等の塩類、 クェン酸 ·酒 石酸等の有機酸、 グリシン · ）3—ァラニン ·塩酸リジン等のアミノ酸類、 メダル ミン等のアミノ糖類が挙げられる。 ハイ ド口ゲル形成性高分子物質としては、 ポ リエチレンオキサイド、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロースナトリウム、 ヒドロキシェチルセルロース、 カルボキシビニルポリ マー等が挙げられ、 ゲル化時の粘度が高いもの、 或いは粘度平均分子量が大きい ものが好ましい。
(2) 下部消化管放出制御技術
下部消化管放出制御とは、 内服後に製剤が回腸及び Z又は結腸等下部消化管に 達する迄、 薬物の放出開始を制御する技術であり、 下部消化管内の環境で薬物を 放出する機構を備えている。
回腸や結腸は、 胃や小腸上部よりも細菌が多いので、 薬物を細菌酵素で分解さ れる高分子で被覆することにより、 内服後、 胃や小腸上部では薬物が放出されず、 回腸及び Z又は結腸に達してから製剤表面の高分子が分解され溶解して薬物が放 出される。 オハイオ大学（Science, 233, 1081, 1986)及びユタ大学（Pharmaceut ical Research, 9 (12), 1540-1545, 1992)の Azoaromatic polymerが腸内細菌のァゾ還元 酵素によって分解されることを利用するシステムや、 へブライ大学（特表平 5- 50863)及びフライブルグ大学（Pharmaceut ical Research, 10(10), S218, 1993)の Polysaccharideが腸内細菌の 3—ガラクトシダ一ゼにより分解されることを用 いたシステム、 帝国製薬（特開平 4- 217924)のキ卜サンを用いたキ卜サナーゼによ り分解されるシステムが挙げられる。 その他、 ユタ大学 (Proc. In t. S卿. Con t r o l. Re l. B i oac t. Ma t. , 17, 130-131 , 1 990)の大腸内に存在す るレクチン様物質を用いたシステムも報告されている。
更には、 出願人（国際公開第 9 5 Z 2 8 9 6 3号）の、 腸内細菌を利用して有機 酸を発生させることにより、 盲腸付近の p Hに影響されずに当該有機酸で溶解す る被膜で保護せしめた薬物を結腸部位特異的に放出せしめるシステムが挙げられ る。 具体的には、 有機酸により溶解する高分子物質で被覆された薬物と、 消化管 下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類とからなる消化管中の結腸 で特異的に薬物を放出するシステムである。
本発明の薬物相互作用回避用の医薬製剤は、 上述の放出時期及び Z又は放出部 位の制御技術を用いて、 経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、 賦 形剤、 その他の添加剤を用いて、 常法に従って、 経口固形製剤、 経口液状製剤ま たは注射剤として調製することができる。 本発明の医薬製剤は、 経口医薬製剤が 好ましい。 更に、 本発明の薬物送達システムを利用した薬物相互作用の回避システムにつ いて薬物相互作用の種類に応じて説明する。
( a ) 薬物の代謝に関する相互作用の回避システム
一般に、 同じ分子種の薬物代謝酵素により代謝される複数の薬物が肝臓の代謝 酵素上で競合した場合に、 代謝酵素への親和性に劣る薬物が代謝阻害を受けて、 血中濃度上昇や、 血中半減期延長の相互作用が現れる。 或いは、 ある薬物代謝酵 素により代謝される薬物がその代謝酵素を阻害する薬物と肝臓で共存した場合に 代謝阻害を受けて、 血中濃度上昇や、 血中半減期延長の相互作用が現れる。 従つ て、 併用薬が吸収された一定時間後に、 薬物が肝臓の薬物代謝酵素に到達するよ うに放出時期を制御することによって、 薬物代謝酵素上の併用薬との競合を回避 できる。 また、 薬物を下部消化管特異的に放出制御することによつても、 併用薬 との肝臓への到達時期をずらし薬物代謝酵素上の競合を回避することができる。 また、 C Y Pによる薬物代謝の過半数を占める C Y P 3 A 4は、 十二指腸及び 空腸からなる小腸上部にも肝臓分布量の約 8割とかなり多く分布しているので、 C Y P 3 A 4により代謝される薬物を経口投与した場合には、 消化管からの吸収 前に小腸上皮でも代謝を受けている。 従って、 ①併用薬との代謝部位 （小腸上皮 及び肝臓） での共存を避けるべく、 時限放出制御技術によって薬物の放出時期を 遅らせるか、 或いは、 ②下部消化管特異的な放出制御技術によって、 薬物を C Y P 3 A 4の分布量の少ない回腸、 結腸で放出させることにより、 小腸上部の C Y P 3 A 4での競合を回避することができる。
例えば、 コニパプタンとの C Y P 3 A 4上の競合によるミダゾラムの代謝阻害 及びそれに伴う血中濃度上昇は、 後記の実施例と試験例に示す通り、 コニバプタ ンを消化管内での放出を 2時間程度遅らせる時限放出製剤で投与することにより 回避できる。
( b ) 薬物の吸収に関する相互作用の回避システム
薬物の吸収をめぐる相互作用は、 複合体形成、 胃内 p Hの変動による溶解性や 腸管上皮の透過性への影響など、 ほとんどが経口投与した場合の消化管内で生ず る。 そこで、 薬物とその併用薬を消化管内で共存させないことにより、 薬物相互 作用を回避できる。 具体的には、 ①併用薬の消化管からの吸収が終わった後に薬 物が消化管の当該部位に到達する時限放出制御によって、 或いは、 ②併用薬が吸 収される消化管の部位を避けた放出部位制御技術によって、 薬物相互作用を回避 できる。
例えば、 セファドロキシルとセファレキシンの輸送担体の競合によるセファド 口キシルの血漿中濃度の低下は、 セファレキシンの放出を 3時間程度遅らせる時 限放出製剤で投与することにより回避できる。
( c ) 薬物の分布に関する相互作用の回避システム
薬物の分布を巡る相互作用は、 通常、 血中の蛋白上での競合により生ずる。 薬 物を時限放出制御、 或いは、 下部消化管特異的な放出制御することにより、 併用 薬の血中濃度がある程度低下した後に血中に到達させることにより、 血中での薬 物相互作用を回避できる。
例えば、 ァスピリンによるァセトへキサミ ドと血中蛋白との結合阻害及び血中 遊離ァセトへキサミ ド濃度の上昇及びそれに伴う低血糖症状は、 経口投与後、 消 化管内での放出を 4時間程度遅らせる時限放出製剤でァスピリンを投与すること により、 その結果、 血中蛋白からのァセトへキサミ ドの遊離が抑制されて、 回避 できる。
( d ) 薬物の排泄に関する相互作用の回避システム
薬物の排泄をめぐる相互作用は、 多くは、 腎尿細管の輸送体上の競合により生 ずる。 薬物を時限放出制御、 或いは、 下部消化管特異的な放出制御することによ り、 併用薬の腎尿細管からの排泄が大方終了した後に腎臓に到達させることによ り、 尿細管での相互作用を回避できる。
例えば、 シメチジンによるプロ力インアミ ドの腎尿細管分泌の競合阻害によつ て生じる腎排泄の低下及びそれに伴う血中濃度の上昇は、 プロ力インアミ ドの消 化管内での放出を 4時間程度遅らせる時限放出製剤で経口投与することにより、 その結果、 腎尿細管分泌の競合阻害が抑制されて、 回避できる。
本発明の薬物相互作用の回避システムは、 上述のような 1又は複数の薬物の体 内における放出時期及び Z又は放出部位を制御することを含んでいれば、 更なる 他の技術を包含していてもよい。 図面の簡単な説明
図 1は、 コニパプ夕ン時限放出製剤の溶出試験結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例と試験例を挙げて説明するが、 本発明はこれらの実施例などに 限定されるものではない。
以下の実施例と試験例で使用するコニバプ夕ンは、 国際公開第 9 5 / 0 3 3 0 5号に記載された製法により、 或いはそれに準じて容易に入手でき、 ジルチアゼ ム、 ケトコナゾール、 ローダミン 1 2 3、 フロセミ ド、 ミダゾラム及びシンバス 夕チンは市販されている。 実施例 1 コニパプタンの時限放出製剤 塩酸コニパプタン 1重量部、 HPMC 29 10 3重量部、 ポリソルべ一ト 80 0. 5重量部をジクロロメタン 'メタノール混液 （8 ： 2) 85. 5重量 部に溶解した後、 噴霧乾燥法により固体分散体を調製した。 固体分散体 9重量部 にリンゴ酸 6重量部を添加し、 乳鉢中で混合し、 オイルプレス機を用いて打錠圧 500 kgZ杵で直径 6. 5 mm, 一錠あたり 150 mgの核錠を得た。 別に、 ポリエチレンォキサイド （Polyox® WSR303) 62. 5 mgとマクロゴール 600 0 187. 5mgを乳鉢中で混合し、 外層部とし、 中心に核錠を配置し、 オイ ルプレスを用いて打錠圧 1000 k gZ杵で直径 9. 5 mm, 一錠あたり 400 mg (塩酸コニパプタン 20mg) の本発明の有核錠を製造した。 実施例 2 ジルチアゼムの時限放出製剤
ジルチアゼム（和光純薬工業（株）） 100重量部にマクロゴール 6000 5 0重量部を添加し、 乳鉢中で混合し、 オイルプレス機を用いて打錠圧 500 k g 杵で直径 7. 0 mm, 一錠あたり 15 Omgの核錠を得た。 別に、 ポリエチレ ンォキサイド （Polyox® WSR303) 125 mgとマクロゴール 6000 175m gを乳鉢中で混合し、 外層部とし、 中心に核錠を配置し、 オイルプレスを用いて 打錠圧 1000 k gZ杵で直径 10. 0mm、 一錠あたり 400 m gの本発明の 有核錠剤を製造した。 実施例 3 ケトコナゾールの時限放出製剤
ケトコナゾール （Sigma社） 100重量部にリンゴ酸 100重量部を添加し、 乳鉢中で混合し、 オイルプレス機を用いて打錠圧 500 k g 杵で直径 8. 0m m、一錠あたり 20 Omgの核錠を得た。別に、ポリエチレンォキサイド（Polyox® WSR303) 1 5 Omgとマクロゴール 6000 1 80 m gを乳鉢中で混合し、 外層部とし、 中心に核錠を配置し、 オイルプレスを用いて打錠圧 1000 k g/ 杵で直径 1 1. 0mm、 一錠あたり 53 Omgの本発明の有核錠剤を製造した。 実施例 4 コニパプタンの時限放出製剤 塩酸コニバブタン 1重量部、 HPMC 29 1 0 3重量部、 ポリソルベー卜 80 0. 5重量部をジクロロメタン ' メタノール混液 （8 ： 2) 85. 5重量 部に溶解した後、 噴霧乾燥法により固体分散体を調製した。 固体分散体 9重量部 にリンゴ酸 8重量部を添加し、 乳鉢中で混合し、 オイルプレス機を用いて打錠圧 500 k gZ杵で直径 8mm、 一錠あたり 1 70 m gの核錠を得た。 別に、 ポリ エチレンォキサイド （Polyox® WSR303) 1 5 Omgとマクロゴール 6000 1 8 Omgを乳鉢中で混合し、 外層部とし、 中心に核錠を配置し、 オイルプレスを 用いて打錠圧 1000 k gZ杵で直径 1 1 mm、 一錠あたり 50 Omg (塩酸コ 二パプタン 2 Omg) の本発明の有核錠剤を製造した。 実施例 5 ケトコナゾールの時限放出製剤
ケトコナゾ一ル 1 0 Omgとクェン酸 5 Omgを乳鉢中で混合し、 オイルプレ スを用いて打錠を行い、 直径 7mmの核錠を調製した。 別に、 ポリエチレンォキ サイ ド （Polyox® WSR303) 1 5 Omgとマクロゴール 6000 1 0 Omgを乳 鉢中で混合し、 外層部とし、 中心に核錠を配置し、 オイルプレスを用いて打錠圧 1 000 k gZ杵で直径 1 0mm、 一錠あたり 400 m gの本発明の有核錠剤を 調製した。
ケトコナゾールとファモチジンを経口投与で併用すると， 胃内 pHの上昇にと もないケトコナゾ一ルの溶解性が低下しその吸収が低下する。 上記に得られた錠 剤は、 このファモチジンとの併用によるケトコナゾ一ルの血中濃度低下を回避す るための処方として調製した。 この錠剤を経口投与すると、 ケトコナゾ一ルを消 化管内で一定時間の経過後に小腸下部から結腸部で放出することにより、 胃内 P Hの変動によるケトコナゾールの溶解性への影響を受けない。 実施例 6 ローダミン 1 23の時限放出製剤
粒径 7 1 0から 840 imのノンパレル 500 gを遠心流動造粒機に入れ転動 させ、 これに白糖 240 gを水一エタノール （3 : 1) の混液 720 gに溶解し た溶液を噴霧しながらローダミン 1 23 300 gおよびフマル酸 500 gの混 合物を徐々に添加してノンバレルの周囲に被覆してローダミン 1 23含有素顆粒 を製造する。 ついで得られたローダミン 1 23素顆粒 200 gを流動層コ一ティ ング装置に入れ、 これにオイ ドラギット R S 30 D 1 68 gに、 タルク 2 5 g、 クェン酸トリエチル 5 gおよび水 234 gを加えたコーティング液を 60度の温 風を吹き込みつつ噴霧する。 ついで 60度で加熱処理することにより放出制御型 ローダミン 1 23含有顆粒 280 gを得た。
得られた製剤は、 ローダミン 123の消化管内での放出を 4時間程度遅らせる 為、 ローダミン 123が P糖蛋白を阻害することにより同時に併用したベラパミ ルの脳移行性が亢進することを回避するための処方として調製した。 実施例 7 フロセミドの結腸放出製剤
フロセミ ド 4 Omgにラクチュロース 20 Omgを加えて混合後、 オイルプ レスにて打錠圧 250 k gZ杵にて打錠し、 直径 7mmの錠剤を得た。 本錠剤に オイドラギッ ®E /ヒドロキシプロピルメチルセルロース （4 : 1) のエタノー ル /水溶液 （64 ： 26(重量部)） をコーチングしたところ、 2 Omgの重量増 加であつた。 これにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をコーチングしたと ころ 6. Omgの重量増加であった。 この錠剤にオイドラギッ ®LZタルクノク ェン酸トリェチル （6 : 3 : 1) のエタノール Z水溶液 （1 7 ： 1(重量部)） を コーチングしたところ、 26mgの重量増加であった。
得られた製剤は、 フロセミドを結腸特異的に放出させるため、 併用薬プロベネ シドによるフロセミ ドの腎尿細管分泌阻害にによって生ずる血中フロセミ ドの消 失の延長を回避するための処方として調製した。 試験例 1 溶出試験
実施例 1の製剤について溶出試験を行った。 試験液として日局崩壊試験法第一 液 500m iを用い、 日局溶出試験法第 2法 （パドル法） により行った （パドル 回転： 200 r pm) 。 各時間毎にサンプリングを行い、 サンプリング溶液中の コニバプ夕ンを UV法により測定した。 (結果）
溶出試験の結果を図 1に示す。 図から明らかなように、 コニバプタンは、 実施 例 1の時限放出製剤から約 4時間経過後に、 放出を開始することが確認された。
試験例 2
(試料溶液の調製）
(1) ミダゾラム含有経口投与用水溶液：市販のミダゾラム注射液 （商品名 ： ド ルミカム ® 注） を塩酸水溶液 （pH 3) で 0. 2 mgZm 1の濃度になるよう調 製後、 HPMC 29 1 0をミダゾラムの 倍量添加し、 経口投与用液とした。
(2) コニバプ夕ン含有経口投与用水溶液：塩酸コニパプタンを塩酸水溶液 （P H 3) で 0. 5mgZm 1の濃度になるように溶解し、 経口投与用液とした。
(実験 1 )
約 20時間絶食した雄ビーグル犬 （n = 6) に、 ミダゾラム含有経口投与用水 溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （4mgZ匹） した。 投与後、 経時的 に前肢静脈から採血を行い、 血漿中ミダゾラム濃度を H P L C U V法により測 定した。
(実験 2 )
約 20時間絶食した雄ビーグル犬 （n = 6) に、 コニバプ夕ン含有経口投与用 水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （l OmgZ匹） した。 投与 30分 後に、 ミダゾラム経口投与用水溶液 （4mgZ匹） を経口投与用ゾンデを用いて 経口投与した。 ミダゾラム投与後、 経時的に前肢静脈から採血を行い、 血漿中ミ ダゾラム濃度を HP L CZUV法により測定した。
(実験 3 )
約 20時間絶食した雄ビーグル犬 （n = 6) に、 実施例 1のコニパプタンの時 限放出製剤を水 3 Om 1 とともに経口投与 （2 OmgZ匹） した。 投与 30分後 に、 ミダゾラム含有経口投与用水溶液 （4mgZ匹） を経口投与用ゾンデを用い て経口投与した。 ミダゾラム投与後、 経時的に前肢静脈から採血を行い， 血漿中 ミダゾラム濃度を HP L C/UV法により測定した。 (結果）
結果を下表に示す。
表 1 ミダゾラムの血漿中濃度の AUC
Figure imgf000025_0001
* ： p<0.05 (対実験 1 ) 実験 1および実験 2の結果から明らかなように、 ミダゾラムの経口投与前に、 コニパプタン含有経口用水溶液を経口投与で併用した場合、 ミダゾラム単独経口 投与に比し、 ミダゾラムの血中濃度は有意に上昇し、 また血中濃度時間曲線下面 積 （AUC) が 2倍以上になる等、 有意な変化を示した （表 1) 。
この原因は、 CYP 3 A4による同一代謝経路をとるコニパプタンが、 小腸で のミダゾラムの代謝を阻害し、 その結果、 ミダゾラムの血中濃度および AUCの 増大をもたらしたものと考えられる。
一方、 実験 1および実験 3の結果から明らかなように、 ミダゾラムの経口投与 前に、 実施例 1の時限放出製剤を経口投与で併用した場合、 ミダゾラムの血中濃 度推移および AUCは、 ミダゾラム単独投与とほぼ同じ結果を示した （表 1) 。 この結果から、 実施例 1の時限放出製剤はミダゾラムが小腸で CYP 3A4によ り代謝された後にコニバプ夕ンを放出するため、 コニパプタンが小腸及び肝臓で の CYP 3 A 4によるミダゾラムの代謝を阻害せず、 その結果、 ミダゾラムの血 中濃度および AUCに影響を及ぼさなかったものと考えられる。 また、 ミダゾラ ムが血中から消失した後、 コニバブタンの薬理学的に治療または予防に供される 量の血中濃度および AUCが確認された。 試験例 3
C YP 3 A4による代謝を阻害するジルチアゼムと CYP 3 A4により代謝さ れるミダゾラムを用いて、 以下の試験を行つた。
(試料溶液の調製） (1) ミダゾラム含有経口投与用水溶液：市販のミダゾラム注射液 （商品名： ド ルミカム ® 注、 Roche社製造、 山之内製薬販売） を塩酸水溶液 （PH3) で 0. 2mg/mLの濃度になるよう調製後、 HPMC 29 10をミダゾラムの三倍量 添加し、 経口投与用液とした。
(2) ジルチアゼム含有経口投与用水溶液： ジルチアゼムを 2 OmgZmLの濃 度になるように溶解し、 経口投与用液とした。
(実験 4)
約 20時間絶食した雄ビーグル犬 （n = 3) に、 ミダゾラム含有経口投与用水 溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （4mg/匹） した。 投与後、 経時的 に前肢静脈から採血を行い血漿中ミダゾラム濃度を HP L C/UV法により測定 した。
(実験 5)
約 20時間絶食した雄ビーグル犬 （n = 3) に、 ジルチアゼム含有経口投与用 水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （2000mgZ匹） し， 同時にミ ダゾラム経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （4mgZ匹） した。 ミダゾラム投与後、 経時的に前肢静脈から採血を行い、 血漿中ミダゾラム 濃度を HP L CZUV法により測定した。
(実験 6)
約 20時間絶食した雄ビーグル犬 （n = 3) に、 実施例 2の製剤を水 3 OmL とともに経口投与 （ 200mgZ匹） し， 同時にミダゾラム含有経口投与用水溶 液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （4mgZ匹） した。 ミダゾラム投与後、 経時的に前肢静脈から採血を行い、 血漿中ミダゾラム濃度を HP L CZUV法に より測定した。
(結果および考察）
結果を下表に示す。 表 2 ミダゾラムの血漿中濃度の平均 AUC
Figure imgf000027_0001
実験 4および実験 5の結果から明らかなように、 ミダゾラムの経口投与と同時 にジルチアゼム含有経口用水溶液を経口投与で併用した場合、 ミダゾラム単独経 口投与時に比し、 ミダゾラムの血中濃度は有意に上昇し、 また血中濃度時間曲線 下面積 （AUC) が 3倍程度になる等、 有意な変化を示した （表 2) 。 この原因 は、 ジルチアゼムが CYP 3 A4による代謝を阻害した結果、 ミダゾラムの AU Cの増大をもたらしたものと考えられる。
一方、 実験 4および実験 6の結果から明らかなように、 ミダゾラムの経口投与 と同時に実施例 2の製剤を経口投与で併用した場合、 ミダゾラムの AUCは、 ミ ダゾラム単独投与とほぼ同じ結果を示した （表 2) 。 よって本発明の製剤は、 ミ ダゾラムが小腸上部で CYP 3 A4により代謝された後にジルチアゼムを放出す るため、 ミダゾラムの AUCに影響を及ぼさなかったものと考えられる。 試験例 5
CYP 3 A4による代謝を阻害するケトコナゾ一ルと CYP 3 A4により代謝 されるミダゾラムを用いて、 以下の試験を行った。
(試料溶液の調製）
(1) ミダゾラム含有経口投与用水溶液：市販のミダゾラム注射液 （商品名 ： ド ルミカム ® 注、 Roche社製造、 山之内製薬販売） を塩酸水溶液 （PH3) で 0. 2mg/mLの濃度になるよう調製後、 HPMC 29 1 0をミダゾラムの三倍量 添加し、 経口投与用液とした。
(2) ケトコナゾ一ル含有経口投与用水溶液： ケトコナゾールを 5mgZmLの 濃度になるように溶解し、 経口投与用液とした。
(実験 7)
約 20時間絶食した雄ビーグル犬 （n = 2) に、 ミダゾラム含有経口投与用水 溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （4mgZ匹） した。 投与後、 経時的 に前肢静脈から採血を行い血漿中ミダゾラム濃度を H P L C Z U V法により測定 した。
(実験 8)
約 20時間絶食した雄ビーグル犬 （n = 2) に、 ケトコナゾール含有経口投与 用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （l O OmgZ匹） し同時にミダ ゾラム経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （4mgZ匹） し た。 ミダゾラム投与後、 経時的に前肢静脈から採血を行い、 血漿中ミダゾラム濃 度を HP L CZUV法により測定した。
(実験 9)
約 20時間絶食した雄ビーグル犬 （n=2) に、 実施例 3の製剤を水 3 OmL とともに経口投与 （200mgZ匹） し同時にミダゾラム含有経口投与用水溶液 を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （4mgZ匹） した。 ミダゾラム投与後、 経時的に前肢静脈から採血を行い、 血漿中ミダゾラム濃度を HP LCZUV法に より測定した。
(結果および考察）
結果を下表に示す。
表 3 ミダゾラムの血漿中濃度の平均 AUC
Figure imgf000028_0001
実験 7および実験 8の結果から明らかなように、 ミダゾラムの経口投与前に、 ケトコナゾール含有経口用水溶液を経口投与で併用した場合、 ミダゾラム単独経 口投与に比し、 ミダゾラムの血中濃度は有意に上昇し、 また血中濃度時間曲線下 面積 （AUC) が 4倍程度になる等、 有意な変化を示した （表 3) 。 この原因は、 ケトコナゾ一ルが C YP 3 A4による代謝を阻害した結果、 ミダゾラムの AUC の増大をもたらしたものと考えられる。
一方、 実験 7および実験 9の結果から明らかなように、 ミダゾラムの経口投与 と同時に実施例 3の製剤を経口投与で併用した場合、 ミダゾラムの AUCは、 ミ ダゾラム単独投与とほぼ同じ結果を示した （表 3) 。 よって本発明の製剤は、 ミ ダゾラムが小腸上部で C Y P 3 A 4により代謝された後にケトコナゾールを放出 するため、 ミダゾラムの A U Cに影響を及ぼさなかったものと考えられる。 試験例 6
C YP 3 A4による代謝を阻害するコニバブタンと CYP 3 A4により代謝さ れるシンバス夕チンを用いて、 以下の試験を行った。
(試料溶液の調製）
(1) コニパプタン含有経口投与用水溶液： PEG 200， 5 mMリン酸と塩酸 コニバプ夕ンを 1 ： 1 ： 8の比率で混合し， 1. 67mgZmLの濃度になるよ うに調製し経口投与用液とした。
(2) シンパスタチン経口投与製剤：市販のリポバス錠 （萬有製薬） を用いた。 (実験 1 0)
試験 1日目に約 20時間絶食した雄力二クイザル （n==6) に、 シンバス夕チ ン錠を経口投与 （25mg/匹） した。 投与後、 経時的に前肢静脈から採血を行 い血漿中シンバス夕チン濃度を L C ZM S ZM S法により測定した。 試験 2日目 より試験 6日目まで， 毎朝約 20時間絶食した雄力二クイザル （n = 6) にコニ パプタン含有経口投与用水溶液を経口投与用ゾンデを用いて経口投与 （5mgZ k g) した. 試験 6日目に， 化合物 1含有経口投与用水溶液の経口投与と同時に シンバス夕チン錠を経口投与 （25mg/匹） した。 投与後、 経時的に前肢静脈 から採血を行い血漿中シンパスタチン濃度を L C ZM S /M S法により測定した
(実験 1 1 )
試験 1日目に約 20時間絶食した雄力二クイザル （n = 6) に、 シンバス夕チ ン錠を経口投与 （25mgZ匹） した。 投与後、 経時的に前肢静脈から採血を行 い血漿中シンパスタチン濃度を L C/MSZMS法により測定した。 試験 2日目 より試験 6日目まで. 毎朝約 20時間絶食した雄力二クイザル （n = 6) に実施 例 4の製剤を経口投与 （20mg/匹） した. 試験 6日目に， 実施例 4の製剤の 経口投与と同時にシンバス夕チン錠を経口投与 （2 5mgZ匹） した。 投与後、 経時的に前肢静脈から採血を行い血漿中シンバス夕チン濃度を L CZMSZMS 法により測定した。
(結果および考察）
結果を下表に示す。
表 4 シンパスタチンの血漿中濃度の平均 AUC
A U C 0-24 AUC比
(ng · h/ml) 試験 6日目 1日目 実験 平均 平均 （範囲）
10 シンバス チン単独投与 (試験 1日目） 62. 7 X 24. 1 コニパプ 9ン水溶液併用投与 (試験 6日目） 806. 5 (54. 1— 5. 8)
1 1 シンバス： チン単独投与 (試験 1日目） 65. 2 X 4. 1
実施例 4の製剤併用投与 (試験 6日目） 324. 3 (7. 4 - 0. 2) 実験 1 0および実験 1 1の結果から明らかなように、 シンバス夕チンの経口投 与と同時にコニバプ夕ン含有経口用水溶液連投後に経口投与で併用した場合、 シ ンパスタチン単独経口投与時に比し、 シンバス夕チンの血中濃度は有意に上昇し
、 また血中濃度時間曲線下面積 （AUC) が 24倍以上になる等、 有意な変化を 示した （表 4) 。 この原因は、 コニパプタンが CYP 3 A4による代謝を阻害し た結果、 シンバス夕チンの AUCの増大をもたらしたものと考えられる。
一方、 実験 1 0および実験 1 1の結果から明らかなように、 実施例 4の製剤を 連投後， シンバス夕チン錠と同時に経口投与で併用した場合、 シンパスタチンの AUCは、 シンバス夕チン単独投与時に比し 4倍程度高く， コニバプ夕ン経口用 水溶液と併用時に比し著しく低い結果を示した （表 4) 。 よって本発明の製剤は 、 シンバス夕チンが小腸上部で CYP 3A4により代謝された後にコニバプ夕ン を放出するため、 シンバス夕チンの AUCの上昇を抑制できたものと考えられる
以上から、 本発明の時限放出制御の薬物送達システムによって、 1の薬物と併 用薬が薬物代謝酵素 CYP 3 A4により代謝を受ける場合の 1の薬物による併用 薬の血中濃度への好ましくない影響を回避できることが確認された。 産業上の利用可能性
本発明の薬物相互作用回避システムによって、 複数の薬物の併用によって生ず る、 好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用を回避することができる。 従って、 従来併用が困難であった薬物の組合せによる新規な治療が可能となる。 更に、 優 れた薬理効果を有し、 副作用の問題もないにも関わらず、 他の薬物と併用した場 合の薬物相互作用の為に従来、 開発困難であった薬物の医薬品としての開発を可 能とし、 新たな医薬品を提供できる。
また、 本発明の薬物相互作用回避システムによって、 薬物を特定の食物と共に 服用した場合に生ずる、 好ましくない薬物動態学的な相互作用を回避することが できる。 従って、 薬剤師が患者に対して説明する服用時の注意事項が減ることに より、 患者のコンプライアンスが向上する。

Claims

請 求 の 範 囲 1の薬物及び/又は併用薬の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制 御することからなる、 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的 (Pharmacokine t i c)な薬物相互作用の回避システム。
1の薬物及び/又は併用薬の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制 御することからなる、 ヒトの体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄 に関して同じ経路を利用する 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互 作用の回避システム。
1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御することからな る、 ヒ卜の薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される 1の薬物と併用薬の 間、 又は 1の薬物とその薬物が阻害する薬物代謝酵素の分子種によって代謝 を受ける併用薬の間の、 好ましくない薬物相互作用の回避システム。
1の薬物を時限放出制御、 或いは下部消化管特異的に放出制御することから なる薬物代謝酵素 C Y P 3 A 4により代謝される 1の薬物と併用薬の間、 又 は C Y P 3 A 4を阻害する 1の薬物と C Y P 3 A 4により代謝される併用薬 の間の、 好ましくない薬物相互作用の回避システム。
1の薬物及び Z又は併用薬の体内における放出時期及び/又は放出部位を制 御する薬物送達システムの、 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態 学的（Pharmacoki ne t i c)な薬物相互作用を回避するための使用。
1の薬物及び/又は併用薬の体内における放出時期及び/又は放出部位を制 御する薬物送達システムの、 ヒ卜の体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又 は排泄に関して同じ経路を利用する 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬 物相互作用を回避するための使用。
1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御する薬物送達シ ステムの、 ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝される 1の薬物と併 用薬の間、 又は 1の薬物とその薬物が阻害する薬物代謝酵素の分子種によつ て代謝を受ける併用薬の間の、 好ましくない薬物相互作用を回避するための 使用。
8. 1の薬物を時限放出制御、 或いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送達 システムの、 薬物代謝酵素 C YP 3 A4により代謝される 1の薬物と併用薬 の間、 又は CYP 3 A4を阻害する 1の薬物と CYP 3 A4により代謝され る併用薬の間の、 好ましくない薬物相互作用を回避するための使用。
9. 1の薬物及び/または併用薬の体内における放出時期及び Z又は放出部位 を制御する薬物送達システムを用いることにより、 1の薬物と併用薬の間の 好ましくない薬物動態学的（Pharmacokinetic)な薬物相互作用を回避する方 法。
1 0. 1の薬物及び Z又は併用薬の体内における放出時期及び Z又は放出部位を 制御する薬物送達システムを用いることにより、 ヒトの体内における薬物の 吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を利用する 1の薬物と併用薬の 間の好ましくない薬物相互作用を回避する方法。
1 1. 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御する薬物送達 システムを用いることにより、 ヒトの薬物代謝酵素の同じ分子種により代謝 される 1の薬物と併用薬の間、 又は 1の薬物と当該薬物が阻害する薬物代謝 酵素の分子種によって代謝をうける併用薬の間の、 好ましくない薬物相互作 用を回避する方法。
1 2. 1の薬物を時限放出制御、 或いは下部消化管特異的に放出制御する薬物送 達システムを用いることにより、 薬物代謝酵素 CYP 3 A4により代謝され る 1の薬物と併用薬の間、 又は C YP 3 A4を阻害する 1の薬物と C YP 3 A 4により代謝される併用薬の間の、 好ましくない薬物相互作用を回避する 方法。
1 3. 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用回避用 の医薬製剤であって、 1の薬物の体内における放出時期及び/又は放出部位 を制御することからなる医薬製剤。
14. ヒトの体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を 利用する 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用回避用の医薬製 剤であって、 1の薬物の放出時期及び Z又は放出部位を制御することからな る医薬製剤。
. ヒ卜の体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を阻害する 1の薬物 による、 併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用回避用の医薬製剤 であって、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御する ことからなる医薬製剤。
. ヒ卜の体内において併用薬の C Y P 3 A 4による代謝を阻害する 1の薬物 による、併用薬の血中濃度への好ましくない影響回避用の医薬製剤であって、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 下部消化管特異的に放出制御することか らなる医薬製剤。
. 1の薬物及び併用薬が、 アンフェン夕ニル、 フェン夕ニル、 スルフェン夕 ニル、 コカイン、 ジヒドロコディン、 ォキシコディン、 トラマドール、 エリ スロマイシン、 クラリスロマイシン、 トロレアンドマイシン、 アジスロマイ シン、 イ トラコナゾール、 ケトコナゾール、 ダブソン、 ミダゾラム、 卜リア ゾラム、 アルプラゾラム、 ジァゼパム、 ゾルピデム、 フエロジピン、 二フエ ジピン、 ニトレンジピン、 アムロジピン、 イスラジピン、 二カルジピン、 二 モジピン、 二ソルジピン、 ニルジピン、 ベプリジル、 ジルチアゼム、 ベラパ ミル、 ァステミゾール、 テルフエナジン、 口ラタジン、 シクロスポリン、 夕 クロリムス、 ラパマイシン、 アミオダロン、 ジソピラミ ド、 リ ドカイン、 プ 口パフェノン、 キニジン、 イミブラミン、 アミ トリプチリン、 クロミプラミ ン、 ナファゾドン、 セルトラリン、 トラゾドン、 ハロペリ ドール、 ピモジド、 カルバマゼピン、 エトスクシミ ド、 トリメ夕ジオン、 シンバス夕チン、 ロバ ス夕チン、 フルバス夕チン、 アト口バス夕チン、 エトポシド、 ィホスフアミ ド、 パクリ夕キセル、 夕モキシフェン、 タキソール、 ビンブラスチン、 ビン クリスチン、 インジナビル、 リ トナビル、 サキナビル、 テストステロン、 プ レドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメタゾン、 プログァニル、 ヮ ルフアリン、 フィナステリ ド、 フル夕ミド、 オンダンセトロン、 ザトセトロ ン、 シサプリ ド、 コルチヅ一ル、 ゾニサミ ド、 デスメチルジァゼパム及びコ 二パプタンから選択される組合せである請求項 1 6記載の医薬製剤。
. 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な薬物相互作用を回避 する為の、 1の薬物の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制御する ことからなる医薬製剤の使用。
. ヒトの体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄に関して同じ経路を 利用する 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物相互作用を回避する為の、
1の薬物の放出時期及び Z又は放出部位を制御することからなる医薬製剤の 使用。
. ヒ卜の体内において併用薬の薬物代謝酵素による代謝を阻害する 1の薬物 による、 併用薬の体内動態への好ましくない薬物相互作用を回避する為の、 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御することからな る医薬製剤の使用。
. ヒ卜の体内において併用薬の C Y P 3 A 4による代謝を阻害する 1の薬物 による、 併用薬の血中濃度への好ましくない影響を回避する為の、 1の薬物 を時限放出制御、 或いは、 下部消化管特異的に放出制御することからなる医 薬製剤の使用。
. 1の薬物及び併用薬が、 アンフェン夕ニル、 フェン夕ニル、 スルフェン夕 ニル、 コカイン、 ジヒドロコディン、 ォキシコディン、 トラマドール、 エリ スロマイシン、 クラリスロマイシン、 卜ロレアンドマイシン、 アジスロマイ シン、 イ トラコナゾ一ル、 ケトコナゾール、 ダブソン、 ミダゾラム、 トリァ ゾラム、 アルプラゾラム、 ジァゼパム、 ゾルピデム、 フエロジピン、 二フエ ジピン、 ニトレンジピン、 アムロジピン、 イスラジピン、 二カルジピン、 二 モジピン、 二ソルジピン、 ニルジピン、 ベプリジル、 ジルチアゼム、 ベラパ ミル、 ァステミゾ一ル、 テルフエナジン、 口ラタジン、 シクロスポリン、 夕 クロリムス、 ラバマイシン、 アミオダロン、 ジソピラミ ド、 リ ドカイン、 プ 口パフェノン、 キニジン、 イミプラミン、 アミ トリプチリン、 クロミプラミ ン、 ナファゾドン、 セルトラリン、 トラゾドン、 ハロペリ ドール、 ピモジド、 カルバマゼピン、 エトスクシミ ド、 卜リメ夕ジオン、 シンバス夕チン、 ロバ スタチン、 フルバス夕チン、 アト口バス夕チン、 エトポシド、 ィホスフアミ ド、 パクリ夕キセル、 夕モキシフェン、 夕キソール、 ビンブラスチン、 ビン クリスチン、 インジナビル、 リ トナビル、 サキナビル、 テストステロン、 プ レドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメタゾン、 プログァニル、 ヮ ルフアリン、 フィナステリ ド、 フル夕ミ ド、 オンダンセトロン、 ザトセトロ ン、 シサプリ ド、 コルチヅ一ル、 ゾニサミ ド、 デスメチルジァゼバム及びコ 二パプ夕ンから選択される組合せである.請求項 2 1記載の使用。
. 1の薬物の放出時期及びノ又は放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投 与することからなる、 1の薬物と併用薬の間の好ましくない薬物動態学的な 薬物相互作用を回避する方法。
. 1の薬物の放出時期及び Z又は放出部位を制御しうる医薬製剤を患者に投 与することからなる、 ヒトの体内における薬物の吸収、 分布、 代謝又は排泄 に関して同じ経路を利用する 1の薬物と併用薬との間の好ましくない薬物相 互作用を回避する方法。
. 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 消化管の放出部位を制御しうる医薬製 剤を患者に投与することからなる、 ヒ卜の体内において併用薬の薬物代謝酵 素による代謝を阻害する 1の薬物による、 併用薬の体内動態への好ましくな い薬物相互作用を回避する方法。
. 1の薬物を時限放出制御、 或いは、 下部消化管特異的に放出制御しうる医 薬製剤を患者に投与することからなる、 ヒ卜の体内において併用薬の C Y P 3 A 4による代謝を阻害する 1の薬物による、 併用薬の血中濃度への好まし くない影響を回避する方法。
. 1の薬物及び併用薬が、 アンフェン夕ニル、 フェン夕ニル、 スルフェン夕 ニル、 コカイン、 ジヒドロコディン、 ォキシコディン、 トラマドール、 エリ スロマイシン、 クラリスロマイシン、 卜ロレアンドマイシン、 アジスロマイ シン、 イ トラコナゾール、 ケトコナゾール、 ダブソン、 ミダゾラム、 トリァ ゾラム、 アルプラゾラム、 ジァゼバム、 ゾルピデム、 フエロジピン、 二フエ ジピン、 ニトレンジピン、 アムロジピン、 イスラジピン、 二カルジピン、 二 モジピン、 二ソルジピン、 ニルジピン、 ベプリジル、 ジルチアゼム、 ベラパ ミル、 ァステミゾール、 テルフエナジン、 口ラタジン、 シクロスポリン、 夕 クロりムス、 ラパマイシン、 アミオダロン、 ジソビラミ ド、 リ ドカイン、 プ 口パフェノン、 キニジン、 イミプラミン、 アミ トリプチリン、 クロミプラミ ン、 ナファゾドン、 セルトラリン、 トラゾドン、 ハロペリ ドール、 ピモジド、 カルバマゼピン、 エトスクシミド、 トリメ夕ジオン、 シンバス夕チン、 ロバ ス夕チン、 フルバス夕チン、 アト口バス夕チン、 エトボシド、 ィホスフアミ ド、 パクリ夕キセル、 夕モキシフェン、 夕キソール、 ビンブラスチン、 ビン クリスチン、 インジナビル、 リ トナビル、 サキナビル、 テストステロン、 プ レドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメタゾン、 プログァニル、 ヮ ルフアリン、 フィナステリ ド、 フル夕ミ ド、 オンダンセトロン、 ザトセトロ ン、 シサプリ ド、 コルチゾール、 ゾニサミ ド、 デスメチルジァゼパム及びコ 二パプ夕ンから選択される組合せである請求項 8記載の方法。
. 薬物の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制御することからなる、 薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的（Pharmacoki ne t i c)な相互作用 の回避システム。
. 薬物の体内における放出時期及びノ又は放出部位を制御する薬物送達シス テムの、薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的（ P h a r m a c 0 k i n e t i c )な相 互作用を回避するための使用。
. 薬物の体内における放出時期及び Z又は放出部位を制御する薬物送達シ ステムを用いることにより、 薬物と食物の間の好ましくない薬物動態学的 (Pharmacoki ne t i c)な薬物相互作用を回避する方法。
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