WO2001044186A1 - Substituted guanidine derivatives - Google Patents

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WO2001044186A1
WO2001044186A1 PCT/JP2000/008669 JP0008669W WO0144186A1 WO 2001044186 A1 WO2001044186 A1 WO 2001044186A1 JP 0008669 W JP0008669 W JP 0008669W WO 0144186 A1 WO0144186 A1 WO 0144186A1
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amino
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Masahumi Kitano
Masatoshi Yuri
Naohito Ohashi
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Sumitomo Pharma Co Ltd
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
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    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted guanidine derivative or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical use thereof, and a production method thereof.
  • the compound of the present invention has a sodium proton (Na + ZH +) exchange transport system inhibitory action, and is a disease caused by an enhanced sodium proton (Na + ZH + ) exchange transport system, such as hypertension.
  • Arrhythmia angina, cardiac hypertrophy, heart failure, diabetes, organ damage due to ischemia or ischemia reperfusion (eg, myocardial ischemia / reperfusion injury, acute renal failure, surgical treatment (eg, organ transplantation and ⁇ ⁇ CA (Percutaneous ransluminal Coronary Angioplasty)) Diseases caused by cell overgrowth (eg, fibroblast proliferation, smooth muscle cell proliferation, mesangial cell proliferation, etc.) (eg, atherosclerosis, lung Fibrosis, hepatic fibrosis, renal fibrosis, glomerulosclerosis, organ hypertrophy, prostatic hypertrophy, diabetic complications, restenosis after PTCA, etc.), useful for the treatment and prevention of diseases due to endothelial cell disorders That.
  • ischemia or ischemia reperfusion eg, myocardial ischemia / reperfusion injury, acute renal failure, surgical treatment (eg, organ transplantation and ⁇ ⁇ CA (Percutaneous ransluminal Corona
  • Examples of the substituted guanidine derivatives having an inhibitory effect on sodium / proton (Na + ZH +) exchange transport system include, for example, JP-A-7-10839, JP-A-8-208602, and JP-A-10-237073. And the compounds described in JP-A-9-291076 and International Publication (W0) 9961414.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention as necessary) (Sometimes abbreviated) has an excellent inhibitory effect on the Na + ZH + exchange transport system, and significantly improves the side effects on the nervous system, especially on the central nervous system. That is, the present invention relates to the following. [1]
  • R represents a substituted or unsubstituted benzene ring, a substituted or unsubstituted fused polycyclic hydrocarbon ring, a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic ring, or a substituted or unsubstituted polycyclic heterocyclic ring.
  • G represents a single bond or a group represented by the formula: O— or —N (R 11 ) —.
  • Y is the formula: A S0 3 DOO I, one P0 3 H 2, one C_ ⁇ 2 H or
  • RR 11 and R are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, An unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted acyl group, or a formula: —C (-0) N (R 5 ) R 6 ,
  • 5 represents a group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • n an integer of 0, 1 or 2.
  • a S 0 is a group represented by 3 H [1], [2] or [3] acceptable salt compound or a prodrug or pharmaceutical of description.
  • a P 0 3 salt compound is a group represented with H 2 [1] or [2], wherein also properly is acceptable as a prodrug or pharmaceutical.
  • R is 1H-indene, 1,2-dihydronaphthalene, 6,7-dihydro 5H monobenzocycloheptene, 2,3-dihydro-1H-benz [b] azepine or 2,3 —Dihidrobene's [b] oxepin, which is substituted or unsubstituted, the compound according to [2], [3], [4], [5], [6] or [7] or a compound thereof; Prodrugs or their pharmaceutically acceptable salts.
  • R is substituted or unsubstituted 6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene; the compound according to [2], [3], [4], [5], [6] or [7]; Is a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is 1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole or 3,4,5,6-tetrahydro-1H-cyclohepta [cd] indole, which may be substituted or unsubstituted.
  • R is 5,6-dihydro-4H-pyro mouth [3,2,1-ij] quinoline, 2,3-dihydro-pyro mouth [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine, 2, 3 Dihydro-1H-pyro [1,2,3-de] quinoxaline, 4,5-dihydroxypyro [3,2,1-hi] indole, 4,5,6,7-tetrahydropyro [ 3,2,1-jk] [1] benzazepine, 5,6,7,8-tetrahydro 4H-pyro [3,2,1 ⁇ k1] [1] benzazosin, 4,5,7,8 —Tetrahydropyro [3,2,1-k 1] benz [e] [1,4] oxazosin or 4,5,7,8-tetrahydropyro [3,2,1.1 kl ] Ben Zo [e] [1, 4] diazocine, which is substituted or unsubstituted, the compound
  • R is 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyro [3,2,1-k1] [1] benzozocine, 4,5,7,8-tetrahydropyro [3,2, 1-1] benz [6] [1,4] oxazosin or 4,5,7,8-tetrahydropyrro [3,2,1-kl] benzo [e] [1,4] diazosin, These are substituted or unsubstituted compounds of [2], [3], [4], [5], [6] or [7] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable drug thereof. Salt.
  • R 40 , R 41 , R 42 , R 43 and R 44 each independently represent a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • [1 7] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [16], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for inhibiting the sodium Z-proton exchange-transport system comprising the compound according to any one of [1] to [16] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions for the treatment or prevention of hypertension, arrhythmia, angina, heart failure, cardiac hypertrophy, diabetes, organ inhibition due to ischemia or ischemia reperfusion, diseases caused by excessive cell proliferation, or diseases caused by endothelial cell damage
  • a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a composition.
  • Sodium z-proton exchange comprising administering to a subject in need of an effective amount of the compound according to any of [1] to [16] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to inhibit the transport system. ⁇ twenty four ⁇
  • Hypertension, arrhythmia, angina including administering to a subject in need of an effective amount of the compound according to any of [1] to [16] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (1) consisting of:
  • G has the formula: A O- or _N (R 1 1) - represents a group represented by (R 1 1 represents the same meaning as in [1])] A compound represented by the trioxide Iou (SO 3) Or reacting with the complex thereof, formula (12):
  • the compound of the present invention has a property that it is hardly distributed centrally, for example, when administered systemically, for example, by oral administration or intravenous administration, and thus, for example, hypertension, arrhythmia, angina pectoris, heart failure, Organ hypertrophy, diabetes, organ damage due to ischemia or ischemia reperfusion (eg, myocardial ischemia reperfusion injury, acute renal failure, surgical treatment (eg, damage caused by organ transplantation or PTC A (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)) Diseases caused by cell overproliferation (eg, fibroblast proliferation, smooth muscle cell proliferation, mesangial cell proliferation, etc.) (eg, atherosclerosis, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, renal fibro
  • the condensed polycyclic hydrocarbon ring, monocyclic heterocyclic ring and polycyclic heterocyclic ring in R are each described below in which two hydrogen atoms of each ring are replaced by a bond. To taste. In the above [6] to [12], specific ring names are described as R, but these also mean that two hydrogen atoms in each ring are replaced by a bond.
  • the heterocyclic group includes a monocyclic heterocyclic group and a polycyclic heterocyclic group, each of which has one hydrogen atom in each of the monocyclic heterocyclic and polycyclic heterocyclic rings described below. It means something that has changed to a bond.
  • the condensed polycyclic hydrocarbon ring group means one in which one hydrogen atom of the condensed polycyclic hydrocarbon ring described below has been changed to a bond.
  • the saturated heterocyclic group means one in which one hydrogen atom of the saturated heterocyclic ring described below is changed to a bond.
  • saturated heterocycle examples include the following 3- to 8-membered saturated complex monocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, and 3 to 8 containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms. And a 3- to 8-membered saturated heterocyclic monocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms.
  • Examples of the condensed polycyclic hydrocarbon ring include indene, naphthalene, azulene, phenololene, phenalene, phenanthrene, anthracene, acephenanthrylene, 1,2-dihydronaphthalene, and 6,7-dihydro-5-benzo.
  • Examples include condensed polycyclic hydrocarbon ring groups having 16 or less carbon atoms, such as cycloheptene and benzocyclootaten, and preferably include indene, naphthalene, and 6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene.
  • monocyclic heterocyclic ring a 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic monocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, a 3- to 8-membered saturated heterocyclic monocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 3 to 8 membered unsaturated monocyclic ring containing 2 oxygen atoms,].
  • a 3- to 8-membered unsaturated heteromonocycle containing 4 to 4 nitrogen atoms for example, pyrrole, pyrroline, pyridine, dihydropyridine, imidazole, pyrazole, imidazoline, virazine, pyrimidine, pyridazine, pyrazole , Triazole, tetrazole and the like, preferably pyrrole, pyridine, imidazole, pyrazine, pyrimidine and the like.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic monocyclic ring containing one oxygen atom include furan and pyran.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic monocyclic ring containing! To 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms include oxazole, oxazidazole, isoxazole and the like.
  • Examples of the 3- to 8-membered saturated heteromonocyclic ring containing up to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms include morpholine and oxazolidin.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms include thiazole, isothiazole, thiadiazole and the like.
  • Examples of the 3- to 8-membered saturated heterocyclic monocyclic ring containing up to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms include thiazolidine.
  • the polycyclic heterocyclic ring examples include unsaturated condensed heterocyclic rings containing 1 to 4 nitrogen atoms, unsaturated condensed heterocyclic rings containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms, 1 Unsaturated condensed heterocyclic ring containing ⁇ 3 nitrogen atoms and 1-2 sulfur atoms, unsaturated condensed heterocyclic ring containing 1-2 oxygen atoms, 1 oxygen atom and 1-2 Examples include an unsaturated fused heterocyclic ring containing a sulfur atom and an unsaturated fused heterocyclic ring containing 1 to 2 sulfur atoms.
  • unsaturated condensed heterocycles containing 1 to 4 nitrogen atoms include, for example, indole, isoindole, indoline, quinoline, isoquinoline, quinolidine, indazole, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, force rubazole, purine , Pteridine, phenazine, carbolinin, phenanthridine, acridine, indoline, isoindoline, 1,2-dihydroisoquinoline, benzimidazole, imidazopyridine, benzotriazole, tetrahydroidmidazopyridine, benz [b] azepine, benzine [b] cd Indole, cyclohepta [cd] indonele, pyro-mouth [3,2,1-ij] quinoline, cyclohexa [b] pyridine, cyclohepta
  • an unsaturated condensed heterocycle containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms for example, benzoxazole, benzoxadiazole, phenoxazine, pyrrole [1,2,3-de ] [1,4] benzoxazine, pyro-mouth [2,1-c] [1,4] benzo-oxazine, pyro-mouth [3,2,1-kl] benz [e] [4,1] oxazosin, etc.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms include, for example, benzothiazole, benzothiadiazole, 1,4-benzothiazine, phenothiazine and the like, and preferably benzothiazole, 1 , 4 Benzothiazine.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing one or two oxygen atoms include benzofuran, dihydrobenzofuran, chromene, isobenzofuran, xanthene, isochromane, chroman, benz [b] oxepin and the like. Examples include benzofuran and benz [b] oxepin.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing one oxygen atom and one or two sulfur atoms include 1,4-benzoxathiin and phenoxatiin.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing one or two sulfur atoms include benzothiophene, benzothiin, benzothiopyran, thiochroman, and thianthrene, and preferably benzothiophene, benzothiopyran, and thiochroman.
  • the substituents on the benzene ring, the condensed polycyclic hydrocarbon ring, the monocyclic heterocyclic ring and the polycyclic heterocyclic ring may be one or more, and may be the same or different.
  • a hydrogen atom a substituted or unsubstituted alkyl Group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, Or unsubstituted cycloalkenyl group, substituted or unsubstituted fuynyl group, substituted or unsubstituted naphthyl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted acyl group, carboxy group, halogen atom , A nitro group, or a formula: —CN, one
  • n an integer of 0 1 or 2;
  • R] 2 and R 2 1 are each independently hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, phenyl group, a naphthyl group, a heterocyclic group, or Ashiru group, the ring is 3-8 membered Represents a saturated heterocyclic group consisting of one nitrogen atom and a carbon atom),
  • R 1 3 and R 1 3 a are, independently of one another, human Dorokishi group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted Fuyuniru group, a substituted or unsubstituted naphthyl group or a substituted or unsubstituted, Represents a heterocyclic group.
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group A substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted R 15 and R 16 , or R 17 and R 18 are bonded to each other to form another heteroatom in the ring together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • R 14 , 13 ⁇ 414 £ 1 or 1 413 independently of one another is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a heterocyclic group, or It represents the 3 H.
  • the substituted alkyl group may have one or more substituents, which may be the same or different, and the substituted alkyl group may for example have 3 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl Group an amino-C1-C5 alkyl group in which a nitrogen atom may be substituted by one or two C1-C3 alkyl or C7-C11 aralkyl, a saturated 5- to 7-membered cyclic amino-1-C1-C3 alkyl group, etc. .
  • One or more substituents for the saturated heterocyclic monocarbonyl group and the heteroaromatic acyl group may be the same or different and include, for example, an alkyl group, an alkenyl group, Examples thereof include an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a saturated heterocyclic group, a phenyl group, a naphthyl group, a heterocyclic group, an acyl group, a carboxy group, a halogen atom and a nitro group.
  • Cycloalkyl group examples of the substituent of the cycloalkyl Anore Ke cycloalkenyl group and a cycloalkane carbonyl group, for example 1-4, the same or different alkyl group, a substituted aralkyl kill group, hydroxyl group or formula: is represented by a OR 3 4 Groups.
  • the group represented by R 3 4, include the same groups as the groups represented by R 4.
  • alkyl group examples include straight-chain or branched groups such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl.
  • Alkyl groups having 8 or less carbon atoms examples include straight-chain or branched groups such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl.
  • Alkyl groups having 8 or less carbon atoms examples include straight-chain or branched groups such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl
  • cycloalkynole group examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentynole, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-methynolecyclopentynole, 3-methynolecyclopentyl, 2-methylcyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexynole, 2-hydroxycyclopentynole, 3-hydroxycyclopentynole, 2-hydroxycyclohexynole, 3-hydroxycyclohexynole, 4-hydroxycyclohexynole, 2- (hydroxymethynole) cyclo Pentinole, 3- (Hydroxymethinole) Cyclopentinole, 2- (Hydroxymethinole) Cyclohexinole, 3— (Hydroxymethinole) Cyclohexinole, 41- (Hydroxymethylen ⁇ ) Cyl
  • the cycloalkane ring in the definition of A and E means that two hydrogen atoms of the cycloalkane ring are changed to a bond to form a divalent group, and specifically, a 3- to 8-membered ring
  • Examples thereof include a cycloalkane ring, and more specifically, one in which one of the hydrogen atoms of the above cycloalkyl group is changed to a bond to form a divalent group.
  • the cycloalkenyl group include 3- to 8-membered rings such as 1-cyclopentenyl, 2-cyclopenteninole, 3-cyclopenteninole, 1-cyclohexeninole, 2-cyclohexeninole, and 3-cyclohexenyl. Examples thereof include a cycloalkenyl group having one heavy bond.
  • alkenyl group examples include alkenyl groups having 6 or less carbon atoms, such as vinyl, aryl, propenyl, 2-propenyl, butenyl, pentenyl, and hexenyl.
  • alkynyl group examples include alkynyl groups having 6 or less carbon atoms, such as ethur, propargyl, butcher, and pentenyl.
  • halogen atom examples include iodine, fluorine, chlorine and bromine atoms.
  • acyl group examples include a formyl group, for example, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl and propanol, and a carbon atom such as cyclopropanecarbonyl, cyclobutane canolebonyl, cyclopentane canoleponinole, and cyclohexane canoleboninole.
  • a formyl group for example, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl and propanol
  • a carbon atom such as cyclopropanecarbonyl, cyclobutane canolebonyl, cyclopentane canoleponinole, and cyclohexane canoleboninole.
  • a cycloalkanecarbonyl group having the number of 4 to 7 such as cyclopentenecarbonyl and cyclohexenecarboninole, and a C3 to C6 cycloanoleken canoleboninole group such as benzoyl, toluoyl, and naphthoyl having 6 carbon atoms;
  • a saturated heterocyclic monocarbonyl group having a saturated heterocyclic ring for example, A heteroaromatic acyl group having a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, such as yl, tenoyl, nicotinoyl, and isonicotinoyl. .
  • One or more substituents in the substituted alkyl group may be the same or different and may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a cyano group, a carboxy group, an acyl group, a substituted or unsubstituted group.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a substituted alkyl group, and the ring represents a saturated heterocyclic group consisting of one 3- to 8-membered nitrogen atom and a carbon atom, wherein the substituent of the substituted alkyl group is And a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a cyano group, a carboxy group, an acyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a heterocyclic group, an oxo group and a thioxo group. .
  • R 3 3, R 3 5 and R 3 6, wherein each of the R l, include the same groups as R 1 5 and R 1 6.
  • Examples of such a substituted alkyl group include an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, a polyhaloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a 1 to 6 carbon atoms.
  • Amino one C1 ⁇ C5 ⁇ be alkyl groups include saturated 5 to 7 membered cyclic Amino one C1 ⁇ C 3 alkyl group.
  • Typical substituted alkyl groups include polyhaloalkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, such as trifluoromethyl, trifluoroethyl, and trichloromethyl, and carbon atoms such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, and 1-hydroxyethyl. 1 to 6 hydroxyalkyl groups, aminomethyl, aminoethyl, 1-aminoethyl, etc.
  • C1 to C5 aminoalkyl groups methoxyxethyl, ethoxyxyl, methoxypropyl and other C1 to C6 alkoxyalkyl groups, carboxyethyl, carboxypropyl and other C2 to C6 carboxyalkyl groups, C3-C7 alkoxycarbonylalkyl groups such as methoxycanoleponylmethyl, ethoxycanolevonylmethinole, methoxycanoleponinoleethyl, benzyl, pheninolethinole, phenylpropinole, phenylinolebutinole, 1- or 2-naphthynolemethyl and other phenyl or naphthyl-C1-C5 alkyl groups (substitution of C1-C3 alkyl groups, halogen atoms, nitro groups, amino groups, hydroxyl groups, C1-C3 alkoxy groups in the phenyl or naphth
  • Examples of the substituent in the substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, or substituted alkanoyl group include the same groups as the above-mentioned substituted alkyl group.
  • the substituents of these groups may be substituted one or more times, the same or different.
  • aralkyl group examples include an alkyl group substituted with a phenyl group or a condensed polycyclic hydrocarbon ring group.
  • R 15 and R 16 , R 7 and R 8 , R 17 and R 18 , or Rp and Rq are bonded to each other to form together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • the hetero atom of the saturated 5- to 7-membered cyclic amino group which may contain a hetero atom include an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and specifically, for example, 1 to 3 nitrogen atoms 5 to 7-membered ring group or a 5- to 7-membered ring group containing one nitrogen atom and one oxygen atom, and more specifically, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidino, 1-pi Radinyl, morpholino, and 11- (4-methyl) piperazinyl.
  • a S (O) 2 R 3, a group represented by one S (O) 2 R 3 a , one S (O) 2 R 1 3 or _S (O) 2 R 1 " a, e.g.
  • the alkylsulfonyl group having 8 or less carbon atoms such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group, include a group represented by the formula: 1 S (O) n R 3 , Examples of the group include a corresponding alkylsulfinyl group or alkylthio group, or a sulfo group.
  • alkenylene group and alkynylene group one or more, the same or different, for example, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a saturated heterocyclic group, a carboxy group Group, alkoxycarbonyl group, phenyl group, naphthyl group, heterocyclic group, and formula
  • R 45 and R 46 include the same groups as R 15 and R 16 described above.
  • Examples of the lower alkylene group include an alkylene group having 10 or less carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • the product is a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention can be synthesized by conversion into
  • Leaving groups that can be displaced by a nucleophile include, for example, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine), lower alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), aralkyloxy groups (eg, benzyloxy group, etc.), Examples thereof include an aryloxy group (for example, a phenoxy group), and a group formed by a compound in which L is a hydroxyl group and a condensing agent.
  • the method for producing the carboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof in which L is one of these groups will be specifically described as follows.
  • Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the formula (2) include an acid halide, an acid anhydride (including a mixed acid anhydride) or an ester derivative.
  • the acid halide may be an acid halide. Chloride or acid bromide, mixed acid anhydrides such as ethyloxycarboyl chloride, isobutyloxycarboyl or the like, and alkyloxycarboyl chloride such as 2-ethylethyl chloride; Mixed acid anhydrides with ⁇ -polyalkyl-substituted carboxylic acid chlorides such as n-butyryl and trimethylacetyl chloride, and ester derivatives such as ⁇ -nitrophenyl ester, ⁇ -hydroxys succinimide esterol, and pentaphnolerophenyl Estenoles such as estenole and general esters such as methyl ester and ethyl ester .
  • Such a reactive derivative of a carboxylic acid can be easily
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as triethylamine and pyridine
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Solvents such as ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem and 1,2-dichloroethane, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide Solvents, basic solvents such as pyridine, and mixtures thereof.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem and 1,2-dichloroethane
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide Solvents
  • basic solvents such as pyridine
  • an active ester for example, in the case of another ester in an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane or dioxane, an ester solvent such as ethyl acetate, dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is preferably performed in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or isopropanol, an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, or dioxane, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or isopropanol
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, or dioxane, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • heating at about 130 ° C for a short time is also possible.
  • the compound wherein L is a hydroxyl group is preferably reacted with guanidine at room temperature or under heating in an inert solvent in the presence of a condensing agent to obtain a compound represented by the formula (1).
  • the compounds represented can be obtained.
  • the reactions are, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimid (WSC), benzotriazole-1 —Elutris (dimethylamino) phosphonium 'hexafluorophosphoride salt (B ⁇ P), dipheninolephosphoninoleazide (DP PA), N, N-canoleboninolegi midazonole (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane It is preferably carried out in a system solvent, an amide solvent such as dimethylformamide or dimethylacetamide, a basic solvent such as pyridine, or a mixed solvent thereof.
  • G is the formula: O or N (R 1 1) - represents a group represented by (R 1 1 are as defined above)]
  • the compound represented by is reacted with sulfur trioxide or a complex thereof to form a sulfo group (one SO 3 H group) at the position of G, and the formula (12):
  • the reaction is carried out in a solvent that is inert to this reaction (eg, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride, sulfuric acid, pyridine, and triethylamine).
  • a solvent that is inert to this reaction eg, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride, sulfuric acid, pyridine, and triethylamine.
  • Sulfur trioxide (so 3 ) or a complex thereof for example, sulfur trioxide-pyridine complex, sulfur trioxide-dioxane complex, sulfur trioxide-trimethylamine complex, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature between ° C and room temperature.
  • the compound represented by the formula (2) can be produced by a known force or by a combination of known methods. It can be manufactured by a conventional method.
  • the compound is Y Gar S_ ⁇ 3 H
  • equation (2) has the formula (4):
  • (R 11 ) — represents a group represented by (R 11 represents the same meaning as described above).] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Organic Organic, Organic functional group preparations, second edition; Wasserman, HH; Academic Press: London, 1983; Vol. 1, pp. 619-639) or by reacting with sulfur trioxide or a complex thereof as in (B) above.
  • reaction conditions with sulfur trioxide or a complex thereof, a reaction reagent, and the like include the same as those described in the above (B).
  • the compound represented by is, for example, a compound described in the above-mentioned patent gazette or the like, or a compound (for example, New Experimental Chemistry Course Vol. 14, Vol. Reaction (V), by introducing a group of the above formula or a group in which the functional group is protected by the method described in 24, 22 to 24, 29), followed by deprotection at an appropriate stage. Can be.
  • G is a group represented by the formula: — O— or — N (R 11 ) —
  • Y is the formula:
  • the compound represented by OH is represented by the formula (4)
  • Examples of the compound represented by the formula (6) include, but are not limited to, D-glucuronic acid, L-iduronic acid-dalcuronic acid, D-mannuronic acid, D-galataturonic acid, and the like.
  • reaction of the compound represented by the formula (6) with a reactive derivative may be carried out, for example, by protecting the hydroxyl group or the carboxy group of the above compound (for example, the protected form of the hydroxyl group may be acetyloxy or benzyloxy).
  • the protected form of the carboxy group include benzyl esters.
  • Reactive derivatives for example, imidate derivatives:
  • imidate method for example, Helvetica Chimica Acta, 79, 1757-1784 (1996).
  • a solvent inert to the reaction for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform and methylene chloride, etc.
  • a Lewis acid for example, boron trifluoride / getyl ether complex
  • the reaction can be carried out usually at ⁇ 30 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at 0 ° C. to room temperature in the presence of.
  • the deprotection of the carboxy group is preferably carried out at a stage prior to the next step, that is, the guanidination of the above (A).
  • the compound represented by the formula (4) has a group active in a reaction such as a hydroxyl group or a amino group in the side chain, it is not necessary. Accordingly, these groups may be protected with an appropriate protecting group in advance, and after performing this reaction, the protecting group may be removed.
  • R 11 represents a group represented by the formula (R 11 represents the same meaning as described above)
  • reaction conditions for guanidine, the reaction reagent, and the like include the same as those described in (A) above.
  • (C) Formula (1) in the Y has the formula: - P0 3 H compound is a group represented by 2, may be prepared by the following method if example embodiment.
  • a compound represented by the formula: P (OR 41 ) (OR) is prepared by a method described in a literature (for example, the fourth edition of Experimental Chemistry Course, Vol. 24, Organic Synthesis VI, pp. 248 to 249).
  • the reaction with a phosphite triester is usually carried out in the absence of a solvent at a reaction temperature of 100 ° C to 200 ° C for a reaction time of 1 to 5 hours.
  • the reaction with a phosphite diester is usually carried out with tetrahydrofuran or the like.
  • the reaction is carried out in an ether solvent or in dimethylformamide, for example, in the presence of a base such as potassium tert-butoxide at a reaction temperature of 20 ° C to 30 ° C and a reaction time of 1 to 5 hours.
  • reaction conditions include those described in the above (A).
  • the reaction can be performed, for example, by reacting in a halogen-based solvent such as dichloromethane or acetonitrile or dimethylformamide at a reaction temperature of 20 ° C to 100 ° C for 1 to 3 days (for example, described in Synthesis 485 (1993)). Note that by selectively removing only R 4 3, the formula (9)
  • R 4 2, ⁇ , the R and ⁇ represent the same meaning as the above] can be manufacturing a compound represented by.
  • a benzyl group when used as R 4 °, it can be produced by a usual reaction for removing a benzyl group (for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991).
  • a guanidinocarbonyl group or a compound represented by the formula: 1S ⁇ gH or It can be manufactured by introducing a group represented by HO ⁇ OH OH and synthesizing a basic skeleton.
  • the compound can be synthesized from a compound in which L in the formula (4) is a hydroxyl group according to a general method generally used.
  • L in the formula (4) is a hydroxyl group according to a general method generally used.
  • the starting compound for each reaction has a group active in the reaction, such as a hydroxyl group, an amino group or a hydroxyl group, if necessary, these groups are previously protected with an appropriate protecting group.
  • the desired compound can be obtained by protecting it and removing the protecting group after each reaction or after performing some reactions.
  • a protecting group for protecting a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, etc. a normal protecting group used in the field of synthetic organic chemistry may be used, and such a protecting group may be introduced or removed according to a usual method.
  • a protecting group for a hydroxyl group includes a methoxymethyl group and a tetrahydrobiranyl group
  • a protecting group for an amino group includes a tert-butyloxycarbonyl group.
  • Such a hydroxyl-protecting group can be removed, for example, by reacting with a solvent such as aqueous methanol, aqueous ethanol, or aqueous tetrahydrofuran in the presence of an acid such as a base, sulfuric acid, or acetic acid.
  • the protecting group can be removed, for example, by reacting in the presence of an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in a solvent such as hydrated tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, or hydrated methanol.
  • an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid
  • a solvent such as hydrated tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, or hydrated methanol.
  • the form of protection includes, for example, tert-ter, orthoester, acid amide and the like.
  • the removal of such a protecting group is carried out, for example, by reacting in the presence of hydrochloric acid in a solvent containing water, and in the case of the ortho ester, for example, aqueous methanol, water-containing tetrahydrofuran,
  • the treatment is carried out by treating with an acid in a solvent such as 1,2-dimethoxetane containing water, followed by treatment with an alkali such as sodium hydroxide.
  • an acid amide for example, an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is used.
  • the reaction can be carried out in the presence of a solvent such as water, hydrated methanol, or hydrated tetrahydrofuran.
  • the compounds of the formula (1) also include those having an optically asymmetric center, so that they can be obtained as racemates or, if optically active starting materials are used, in optically active form. If necessary, the racemates obtained can be physically or chemically resolved into their optical antipodes by methods known per se.
  • a diastereomer is formed from a racemate by a reaction using an optically active resolving agent. The diastereomers in different forms can be separated by methods known per se, for example by fractional crystallization.
  • Examples of “prodrugs” include those that are easily hydrolyzed in vivo to regenerate the compound of the formula (1).
  • the carboxylic acid group becomes an alkoxycarbonyl group.
  • the compound include a compound, a compound having an alkylthiocarbonyl group, and a compound having an alkylaminocarbonyl group.
  • acyloxymethyl A compound that has become an amino group or a compound that has become a hydroxylamine.
  • a compound having a hydroxyl group a compound in which the hydroxyl group is substituted with the above-mentioned acyl group to form an acyloxy group, a compound which becomes a phosphoric ester, or a compound in which the hydroxyl group becomes an acyloxymethyloxy group is exemplified.
  • a compound having a sulfo group a compound in which the sulfo group is substituted by an alkyl group to form a sulfonate ester may be mentioned.
  • a compound having a phosphono group a compound in which the phosphono group is substituted with one or two alkyl groups to form a phosphonate monoester or a phosphonate diester is exemplified.
  • alkyl portion of the group used for these prodrugs examples include the aforementioned alkyl groups, and the alkyl group may be substituted (for example, with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • Preferred examples of the prodrug-modified group include the following.
  • Examples of a compound in which a carboxy group is an alkoxy group include a lower alkoxy group such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl (for example, having 1 to 6 carbon atoms), methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, and the like.
  • Lower for example, carbon number:! To 6
  • lower for example, 1 to 6 carbon atoms
  • lower for example, carbon number:! To 6
  • alkoxycarbonyl such as alkoxycarbonyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl; 3—Dihydro 3 —Oxo 1 1 _Isoben Zofuranyl) oxycarbonyl, and (5-methyl-1-oxo-1,3-dioxolen-41-yl) methoxycarbonyl.
  • a sulfo group is an alkoxysulfonyl group
  • examples thereof include lower (for example, 1 to 6 carbon atoms) alkoxysulfonyl and methoxysulfonyl such as methoxysulfonyl and ethoxysulfonyl.
  • Ethoxymethoxis norefonyl, 2- methoxetoxysulfonyl, 2- methoxyxetoximetox Lower (e.g., C1-C4)
  • Examples of compounds in which a phosphono group is an alkoxyphosphoryl group include lower (for example, carbon number) such as methoxy (hydroxy) phosphoryl, ethoxy (hydroxy) phosphoryl, dimethoxyphosphoryl, and diethoxyphosphoryl.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof can be converted into a pharmaceutically acceptable salt, if necessary.
  • salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, and aspartic acid.
  • Salts with organic carboxylic acids such as glycerol, glutamic acid, etc .; salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-tonoleensenolephonic acid, hydroxybenzenesnolephonic acid, dihydroxybenzenesnolefonic acid; and ,
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N '—Salts with dibenzylethylenediamine.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be an anhydride, hydrate or solvate thereof.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally when using them as medicaments. That is, it can be orally administered in a commonly used dosage form, for example, in the form of powder, granules, tablets, capsules, syrups, suspensions, or the like, or, for example, in the form of a solution, emulsion, or suspension.
  • the dosage form can be administered parenterally in the form of injections. It can also be administered rectally in the form of suppositories.
  • the above-mentioned suitable dosage form can be produced, for example, by mixing the compound of the present invention with an acceptable usual carrier, excipient, binder, stabilizer, or diluent.
  • an acceptable buffer, solubilizing agent, or isotonic agent may be added.
  • the dosage and the number of administrations vary depending on, for example, the target disease, symptoms, age, body weight, and dosage form, but are usually 0.1 to 2000 mg, preferably 1 to 200 mg per day for an adult once or several times ( (For example, 2 to 4 times).
  • R 31 includes the same groups as those described above for R 1 ), and one or more of R 31 may be the same or different, and any two adjacent carbon atoms of the lower alkylene group are double. A bond or a triple bond can be formed).
  • these polycyclic heterocycles may include a hydrogen atom of a group represented by the formula: 1 NH— in the ring, and a substitution of the aforementioned polycyclic heterocycle. May be substituted with a group.
  • Ethyl 5-pentenedoleoxy-1,4-dimethynole-1H-indole-12-force ruboxylate (4.00 g, 12.4 mmol), ammonium formate (3.90 g, 61.8 mmol), 10% palladium on Z carbon ( A mixture of 0.20 g) and ethanol (60 ml) was stirred at 60 ° C for 1.5 hours.
  • the catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • a 5% aqueous sodium chloride solution was added to the obtained residue, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a 5% aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.89 g of ethyl 1,4-dimethyl-5-hydroxy 1 H-indole-2-carboxylate.
  • Example 2 According to the method of Example 1, the following compounds of Example 2 and Example 3 were synthesized.
  • Example 2 According to the method of Example 1, the following compounds of Example 2 and Example 3 were synthesized.
  • Example 1 (d) of Example 1 was carried out using 1,4-dimethyl-17-hydroxy-1H-indole-12-forcenoreboxylate (see JP-A-8-208602, Reference Example 21) as a starting material. After performing the reaction according to the method described in 1 above, methanesulfonate is added in hydrated 2-propanol to obtain N- (aminoiminomethyl) 1,1,1-dimethinole 7-hydroxy-1 1 H-indole 1-2-kaboxamide methanesulfonate was obtained.
  • Guanidine hydrochloride (6.23 g, 65.2 mmol) was added to a mixture of sodium methoxide (3.52 g, 65.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (25 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the precipitated solid was separated by filtration, and the filtrate obtained was (2-ethoxycarbonyl- 1-methyl-1H-indole-6-yl) 2,3,4-triacetone i3-D-gno
  • a solution of lecopyranoside uronic acid (1.70 g, 3.26 mmol) in N, N-dimethylformamide (9 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours.
  • Example 9 By using the same method as in Example 8, the following compounds of Example 9 and Example 10 were synthesized.
  • ethyl 1-methyl-14- (trifluoromethyl) -16-vinyl-1H-indole-12-carboxylate (1.00 g, 3.36 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and dissolved in water. (10 ml) and potassium osmate (VI) dihydrate (124 mg, 0.336 ol) were added, and sodium periodate (791 mg, 3.92 ol) was dissolved in water (10 ml). The mixture was added dropwise over 20 minutes and stirred at room temperature for 5 hours.
  • Example 16 The following compounds of Examples 16 to 20 were synthesized according to the method of Example 15. Example 16
  • Example 22 The following compounds of Examples 22 to 26 were synthesized according to the method of Example 21.
  • Example 22 The following compounds of Examples 22 to 26 were synthesized according to the method of Example 21.
  • the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added, and the mixture was washed twice with getyl ether (before the separation was difficult, a small amount of sodium chloride was added).
  • the oil separated as an intermediate layer, so it was taken together as an organic layer and extracted twice more with ethyl acetate from the aqueous layer.
  • Example 28 According to the method of Example 27, the following compounds of Examples 28 to 29 were synthesized.
  • Example 28 According to the method of Example 27, the following compounds of Examples 28 to 29 were synthesized.
  • the reaction solution was returned to room temperature, a 6N-hydrochloric acid aqueous solution was added dropwise to adjust the pH to 1, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 31 The following compound of Example 31 was synthesized according to the method of Example 30.
  • reaction solution was poured into ice water (200 ml), to which was added form (50 ml), and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the solid collected by filtration was suspended again in water, stirred at room temperature with a 6N aqueous solution of hydrochloric acid to adjust the pH to 1, filtered, washed with dimethyl ether and methanol, and dried under reduced pressure to obtain a solid solution.
  • [[2 — [[[Amino (imino) methyl] amino] carbonyl] —1—Methyl-14- (triphnolelomethyl) 1-1H—Indole-61-yl] oxy] 716 mg were obtained.
  • Example 33 The following compounds of Examples 33 to 36 were synthesized according to the method of Example 32.
  • Example 33 The following compounds of Examples 33 to 36 were synthesized according to the method of Example 32.
  • Example 40 According to the method of Example 39, the following compounds of Examples 40 to 42 were synthesized.
  • Example 40 According to the method of Example 39, the following compounds of Examples 40 to 42 were synthesized.
  • Example 43 According to the method of Example 43, the following compound of Example 44 was synthesized.
  • getyl hydroxymethylphosphonate (3.0 g, 17.84 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and triethylamine (4.97 ml, 35.69 mmol), and the mixture was cooled with salt ice and trifluoromethane.
  • Sulfonic anhydride (3.30 ml, 19.63 ol) was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was stirred with heating for 2 hours. Water was added to the reaction solution, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 46 The following compounds of Examples 46 to 50 were synthesized according to the method of Example 45.
  • Example 46 The following compounds of Examples 46 to 50 were synthesized according to the method of Example 45.
  • Example 52 According to the method of Example 51, the following compounds of Examples 52 to 54 were synthesized.
  • Example 52 According to the method of Example 51, the following compounds of Examples 52 to 54 were synthesized.
  • a 2N aqueous solution of hydrochloric acid was added dropwise to the filtrate to adjust the pH to 5.1, and distilled water (1600 ml) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • test was performed according to the method of Iemori et al. (J. Hypertension, 8, 153 (1990)). That is, isolated ventricular myocytes (rats) were used to evaluate the inhibitory effect of the Na + / H + exchange transport system on the index of intracellular PH change during acid loading.
  • the compound of the present invention has a sodium proton (N a + / H + ) exchange transport system inhibitory action, and is a disease caused by the enhancement of the sodium Z proton (Na T ZH +) exchange transport system, such as hypertension, arrhythmia, Organ damage due to angina, heart failure, cardiac hypertrophy, diabetes, ischemia or ischemia / reperfusion (eg, myocardial ischemia / reperfusion injury, acute renal failure, surgical treatment (eg, organ transplantation and PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)), diseases caused by excessive cell proliferation (eg, fibroblast proliferation, smooth muscle cell proliferation, mesangial cell proliferation, etc.) (eg, atherosclerosis, pulmonary fibrosis, hepatic fibrosis, Renal fibrosis, glomerulosclerosis, organ hypertrophy, prostatic hypertrophy, diabetic complications, restenosis after PTCA, etc.), endothelial cell disorders, and other therapeutic and prevent

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Description

明 細 書 置換グァニジン誘導体
技術分野
本発明は新規な置換グァニジン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれら の医薬として許容される塩、 その医薬用途及びその製造法に関する。 本発明化合 物はナトリウムノプロトン （N a +ZH +) 交換輸送系阻害作用を有し、 ナトリ ゥム プロ トン （N a +ZH + ) 交換輸送系の亢進に起因する疾患、 例えば、 高 血圧、 不整脈、 狭心症、 心肥大、 心不全、 糖尿病、 虚血もしくは虚血再灌流によ る臓器障害 （例えば心筋虚血再灌流障害、 急性腎不全、 外科的処置 （例えば臓器 移植や Ρ Ί C A (Percutaneous ransluminal Coronary Angioplasty) ) ίこより生 ずる障害など） 、 細胞の過剰増殖 （例えば繊維芽細胞増殖、 平滑筋細胞増殖、 メ サンギゥム細胞増殖など） が原因となる疾患 （例えばァテローム性動脈硬化、 肺 繊維症、 肝繊維症、 腎繊維症、 腎糸球体硬化症、 器官肥大、 前立腺肥大、 糖尿病 合併症、 P T C A後の再狭窄など） 、 内皮細胞の障害による疾患等の治療、 予防 薬として有用である。
背景技術
ナトリウム/プロ トン （N a +ZH + ) 交換輸送系阻害作用を有する置換グァ 二ジン誘導体としては、 例えば、 特開平 7-10839号公報、 特開平 8-208602号公報、 特開平 10- 237073号公報、 特開平 9-291076号公報、 国際公開（W0)第 9961414号公報 に記載されている化合物などが挙げられる。
近年、 ナトリウム Zプロ トン （N a +ZH +) 交換輸送系の遺伝子変異マウス における神経細胞の変性が報告されている （例えば、 C e 1 1， 91 , 139-148 ( 1997) など） 。 また、 上記に示したような、 これまでに知られているナトリウ ム/プロ トン （N a +/H + ) 交換輸送系阻害作用を有する置換グァニジン誘導 体のなかには、 神経細胞に対して好ましくない作用、 すなわち神経細胞の変性を 生ずるものがあることが明らかになつている。 そしてこのような神経細胞の変性 は種々の神経障害をきたす可能性が示唆されている。 したがって、 このような神 経細胞に対する作用を改善した N a +ZH +交換輸送系阻害剤の開発が望まれて いる。
発明の開示
本発明者らは、 上記課題を達成するために鋭意検討した結果、 一般式 （1) で 表される化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの医薬として許容される 塩 （以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある） が優れた Na +ZH + 交換輸送系阻害作用を有し、 なおかつ神経系とりわけ中枢神経系に対する副作用 を大幅に改善することを見出した。 すなわち、 本発明は、 次のものに関する。 〔1〕
式 （1)
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rは置換もしくは無置換のベンゼン環、 置換もしくは無置換の縮合多環 式炭化水素環、 置換もしくは無置換の単環式複素環、 または置換もしくは無置換 の多環式複素環を表す。
Aおよび Eはそれぞれ独立して、 単結合、 または置換もしくは無置換の低級ァ ルキレン基 （該低級アルキレン基の一 CH 2—基は式： _〇一、 —S—、 一 N (R1) —、 -C (=0) 一で表される基、 またはベンゼン環またはシクロアル カン環 （該シクロアルカン環内の一 CH2—基は式： — O 、 一 S—または一 N (R2) ―、 一 C (=0) 一で表される基によって、 1または複数、 同一また異 なって置き換えられていてもよい） によって、 1または複数、 同一また異なって 置き換えられることができ、 また該低級アルキレン基の隣り合ういずれか 2つの 炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる） を表す。
Gは単結合、 または式： O—または— N (R1 1) —で表される基を表す。 Yは式：一 S03ト I、 一 P03H2、 一 C〇2Hまたは
Figure imgf000005_0001
で表される基を表す。 但し、 γが式： 一 PO3H2および— CO2Hで表される 基の場合、 Gは単結合を表す。
R R1 1および R はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアル キニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシク ロアルケニル基、 置換もしくは無置換のフ ニル基、 置換もしくは無置換のナフ チル基、 または置換もしくは無置換の複素環基、 または置換もしくは無置換のァ シル基、 または式：— C (-0) N (R5) R6、
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
5 基、 または置換もしくは無置換の複素環基を表す。
5 6 7 8
R 4、 4 3または!^ 4 13は、 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の シクロアルケニル基、 置換もしくは無置換のフ： ^二ル基、 置換もしくは無置換の ナフチル基、 置換もしくは無置換の複素環基、 または一 S〇3 Hを表す。
nは、 0、 1または 2の整数を表す。
]で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容さ れる塩。
〔2〕
Eが単結合である 〔1〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれら の医薬として許容される塩。
〔3〕
Aが単結合であり、 Gが式： 一〇一で表される基である 〔1〕 または 〔2〕 記 載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔4〕
Yが式： 一 S 0 3 Hで表される基である 〔1〕 、 〔2〕 または 〔3〕 記載の化 合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔5〕
Yが式： 一 P 0 3 H 2で表される基である 〔1〕 または 〔2〕 記載の化合物も しくはそのプロ ドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔6〕
Eおよび Gが単結合である請求項 〔1〕 、 〔4〕 または 〔5〕 記載の化合物も しくはそのプロ ドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔7〕
E、 Aおよび Gが単結合である 〔1〕 または 〔4〕 記載の化合物もしくはその プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔8〕
Rが置換もしくは無置換のインドールである 〔2〕 、 〔3〕 、 〔4〕 、 〔5〕 、 〔6〕 または 〔7〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬 として許容される塩。 〔9〕
Rが置換もしくは無置換のベンゼンである 〔2〕 、 〔3〕 、 〔4〕 、 〔5〕 、 〔6〕 または 〔7〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬 として許容される塩。
〔10〕
Rが 1H—インデン、 1， 2—ジヒ ドロナフタレン、 6， 7—ジヒ ドロー 5 H 一べンゾシクロヘプテン、 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ベンズ [b] ァゼピンまた は 2， 3—ジヒ ドローべンズ [b] ォキセピンであり、 これらは置換もしくは無 置換である、 〔2〕 、 〔3〕 、 〔4〕 、 〔5〕 、 〔6〕 または 〔7〕 記載の化合 物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
[1 1〕
Rが置換もしくは無置換の 6, 7—ジヒ ドロ _ 5H—ベンゾシクロヘプテンで ある 〔2〕 、 〔3〕 、 〔4〕 、 〔5〕 、 〔6〕 または 〔7〕 記載の化合物もしく はそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔1 2〕
Rが 1， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一ベンズ [c d] インドールまたは 3， 4， 5， 6—テトラヒ ドロ一 1 H—シクロへプタ [c d] インドールであり、 これら は置換もしくは無置換である、 〔2〕 、 〔3〕 、 〔4〕 、 〔5〕 、 〔6〕 または 〔7〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容さ れる塩。
〔1 3〕
Rが 5, 6—ジヒ ドロ一 4 H—ピロ口 [3， 2， 1— i j ] キノリン、 2， 3 ージヒドロ一ピロ口 [1， 2， 3— d e] [1， 4] ベンズォキサジン、 2， 3 ージヒドロー 1H—ピロ口 [1， 2， 3— d e] キノキサリン、 4， 5—ジヒ ド ローピロ口 [3， 2， 1— h i ] インドール、 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一 ピロ口 [3， 2， 1 - j k] [1] ベンズァゼピン、 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—ピロ口 [3， 2, 1 ~ k 1 ] [1] ベンズァゾシン、 4， 5， 7， 8—テトラヒ ドロ一ピロ口 [3， 2, 1 - k 1 ] ベンズ [e] [1, 4] ォキサ ゾシンまたは 4, 5， 7, 8—テトラヒ ドロ一ピロ口 [3， 2， 1.一 k l ] ベン ゾ [e] [1， 4] ジァゾシンであり、 これらは置換もしくは無置換である、 〔2〕 、 〔3〕 、 〔4〕 、 〔5〕 、 〔6〕 または 〔7〕 記載の化合物もしくはそ のプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔14〕
Rが 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 4H—ピロ口 [3， 2 , 1 - k 1 ] [1] ベンズァゾシン、 4， 5， 7, 8—テトラヒ ドロ一ピロ口 [3， 2， 1 - 1 ] べンズ [ 6 ] [1， 4] ォキサゾシンまたは 4， 5, 7， 8—テトラヒ ド ローピロ口 [3， 2, 1— k l ] ベンゾ [e] [1， 4] ジァゾシンであり、 こ れらは置換もしくは無置換である、 〔2〕 、 〔3〕 、 〔4〕 、 〔5〕 、 〔6〕 ま たは 〔7〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許 容される塩。
〔15〕
Yが式： 一 SO3R40、 一 P ( =〇） (OH) (OR4 1) 、 一 P (=0) (OR42) (OR43) または一 C02R44で表される基 （但し R40、 R41、 R42、 R43および R44はそれぞれ独立して置換もしくは無置換のアルキル基 を表す） である、 〔1〕 〜 〔14〕 のいずれかに記載の化合物のプロドラッグま たはその医薬として許容される塩。
〔16〕
2— [[[アミノ （ィミノ） メチル]ァミノ]カルボ二ノレ]一 1—メチル一4一 （ト リフルォロメチノレ） 一 1H—インドール一 6—ィル =水素 =スルフアート、
2— [[[アミノ （ィミノ） メチル]ァミノ]カルボニル ]ー 1—メチルー 4— (トリ フノレオロメチル） 一 1H—ィン ドーノレ一 Ί一 ノレ =水素 =スノレファー ト、
[2— [[[アミノ （ィミノ） メチル]ァミノ]カルボ二ル]— 1—メチルー 4一 （ト リフルォロメチル） 一 1H— ^ ンドール— 6—ィノレ]メチルホスホン酸、 及び 3— [2— [[[アミノ （ィミノ） メチル]ァミノ]カルボニル] — 4—クロロー 1H ーィンドール一 1—ィル]— 1一プロパンスルホン酸
よりなる群から選択される、 〔1〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの医薬として許容される塩。
〔1 7] 〔1〕 〜 〔1 6〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの医薬として許容される塩を含有する医薬組成物。
〔1 8 ]
〔1〕 〜 〔1 6〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの医薬として許容される塩を含有するナトリウム Zプロ トン交換輸送系阻 害のための医薬組成物。
〔1 9 ]
〔1〕 〜 〔1 6〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの医薬として許容される塩を含有する高血圧、 不整脈、 狭心症、 心不全、 心肥大、 糖尿病、 虚血もしくは虚血再灌流による臓器阻害、 細胞の過剰増殖が原 因となる疾患または内皮細胞の障害による疾患の治療もしくは予防のための医薬 組成物。
〔2 0〕
医薬組成物の有効成分として使用するための 〔1〕 〜 〔1 6〕 のいずれかに記 載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔2 1〕
ナトリゥム/プロ トン交換輸送系阻害のための医薬組成物を製造するための 〔1〕 〜 〔1 6〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそ れらの医薬として許容される塩の使用。
[ 2 2 ]
高血圧、 不整脈、 狭心症、 心不全、 心肥大、 糖尿病、 虚血もしくは虚血再灌流 による臓器阻害、 細胞の過剰増殖が原因となる疾患または内皮細胞の障害による 疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための 〔1〕 〜 〔1 6〕 のレ、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として 許容される塩の使用。
[ 2 3〕
〔1〕 〜 〔1 6〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそ れらの医薬として許容される塩の有効量を必要とする対象に投与することを含む、 ナトリゥム Zプロ トン交換輸送系の阻害方法。 〔2 4〕
〔1〕 〜 〔1 6〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの医薬として許容される塩の有効量を必要とする対象に投与することを含 む、 高血圧、 不整脈、 狭心症、 心不全、 心肥大、 糖尿病、 虚血もしくは虚血再灌 流による臓器阻害、 細胞の過剰増殖が原因となる疾患または内皮細胞の障害によ る疾患の治療もしくは予防方法。
〔2 5〕
式（2 ) ：
Figure imgf000012_0001
[式中、 Y、 G、 A、 Rおよび Eは 〔1〕 と同じ意味を表し、 Lは水酸基または 求核試薬によつて置換しうる脱離基を表す]の化合物をグァニジンと反応させる ことからなる式 （1 ) ：
Figure imgf000012_0002
[式中、 Y、 G、 A、 Rおよび Eは 〔1〕 と同じ意味を表す] で表される化合物 もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の製造法。 〔2 6〕
式 （3 ) ： (3)
Figure imgf000013_0001
[式中、 A、 Rおよび Eは 〔1〕 と同じ意味を表し、
Gは式： 一 O—または _N (R1 1) —で表される基を表す （R1 1は 〔1〕 と 同じ意味を表す） ] で表される化合物を三酸化ィォゥ （SO 3) またはその錯体 と反応させることからなる、 式 （1 2) ：
(12)
Figure imgf000013_0002
[式中、 G、 A、 Rおよび Eは上記と同じ意味を表す] で表される化合物もしく はそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の製造法。
発明を実施するための最良の形態
N a +ZH+交換輸送系阻害作用を有する化合物は、 その構造により様々な体 内動態を示すが、 副作用等の低減を考えれば目的とする作用部位に分布し、 目的 としない部位には分布しない薬物が好ましい。 本発明の化合物は、 例えば経口投 与または静脈内投与など全身性に投与した際に、 特に中枢に分布しにくい性質を 有しており、 このため例えば、 高血圧、 不整脈、 狭心症、 心不全、 心肥大、 糖尿 病、 虚血もしくは虚血再灌流による臓器障害 （例えば心筋虚血再灌流障害、 急性 腎不全、 外科的処置 （例えば臓器移植や PTC A (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) により生ずる障害など） 、 細胞の過剰増殖 （例えば繊維 芽細胞増殖、 平滑筋細胞増殖、 メサンギゥム細胞増殖など） が原因となる疾患 (例えばァテローム性動脈硬化、 肺繊維症、 肝繊維症、 腎繊維症、 腎糸球体硬化 症、 器官肥大、 前立腺肥大、 糖尿病合併症、 PTCA後の再狭窄など） 、 または 内皮細胞の障害による疾患等の予防もしくは治療薬として用いた場合には中枢神 経系に対する副作用が少ないと考えられる。
本発明における各種の基を以下に説明する。 なお、 特に指示のない限り、 以下 の説明は各々の基が他の基の一部である場合にも該当する。
Rに於ける縮合多環式炭化水素環、 単環式複素環および多環式複素環は、 それ ぞれ以下に説明するそれぞれの環の 2個の水素原子が結合手に変わったものを意 味する。 前記 〔6〕 〜 〔1 2〕 には Rとして具体的な環の名称を記載したが、 こ れらも各々の環の 2個の水素原子が結合手に変わったものを意味する。
複素環基には単環式複素環基および多環式複素環基が含まれ、 これらはそれぞ れ以下に説明する単環式複素環および多環式複素環それぞれの 1個の水素原子が 結合手に変わったものを意味する。
縮合多環式炭化水素環基は以下に説明する縮合多環式炭化水素環の 1個の水素 原子が結合手に変わったものを意味する。
飽和複素環基は以下に説明する飽和複素環の 1個の水素原子が結合手に変わつ たものを意味する。
飽和複素環としては、 下記の 1〜4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の飽和複 素単環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の飽和複 素単環、 または 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜8員の 飽和複素単環が挙げられる。
縮合多環式炭化水素環としては、 例えばインデン、 ナフタレン、 ァズレン、 フ ノレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ァセフエナントリ レン、 1， 2—ジヒ ドロナフタレン、 6， 7—ジヒ ドロ _ 5 H—べンゾシクロヘプテン、 ベンゾシクロオタテンなどの炭素原子数 1 6個以下の縮合多環式炭化水素環基が 挙げられ、 好ましくはインデン、 ナフタレン、 6， 7—ジヒ ドロー 5 H—ベンゾ シクロヘプテンなどが挙げられる。
単環式複素環としては、 1〜 4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の不飽和複素 単環、 1〜 4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の飽和複素単環、 1個の酸素原子 を含有する 3〜 8員の不飽和複素単環、 ].〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員 の不飽和複素単環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8 員の不飽和複素単環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の飽和複素単環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和複素単環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3 〜 8員の飽和複素単環および 1個の酸素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3 〜 8員の不飽和複素単環が挙げられる。
：!〜 4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の不飽和複素単環として例えば、 ピロ ール、 ピロリン、 ピリジン、 ジヒ ドロピリジン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ィ ミダゾリン、 ビラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピラゾール、 トリアゾール、 テトラゾールなどが挙げられ、 好ましくはピロール、 ピ · ジン、 イミダゾール、 ピラジン、 ピリミジンなどが挙げられる。
：!〜 4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の飽和複素単環として例えば、 ピロリ ジン、 ピぺリジン、 ィミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピペラジンなどが挙げられ る。
1個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和複素単環として例えば、 フラン、 ピランなどが挙げられる。
：!〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和複素単環として例えば、 チォ フェン、 ジヒ ドロジチイン、 ジヒ ドロジチオンなどが挙げられる。
：!〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和複素単 環として例えば、 ォキサゾール、 ォキサジァゾール、 イソキサゾールなどが挙げ られる。
：！〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の飽和複素単環 として例えば、 モルホリン、 ォキサゾリジンなどが挙げられる。
1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和複素単 環として例えば、 チアゾール、 イソチアゾール、 チアジアゾールなどが挙げられ る。
：！〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の飽和複素単環 として例えば、 チアゾリジンなどが挙げられる。
1個の酸素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和複素単環と して例えば、 ジヒ ドロォキサチインなどが挙げられる。 多環式複素環としては、 例えば 1〜4個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素 環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、 1 〜3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環、 1〜2個 の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、 1個の酸素原子と 1〜2個の硫黄原子 を含有する不飽和縮合複素環および 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複 素環が挙げられる。
1〜4個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、 インドール、 イソインドール、 インドリン、 キノリン、 イソキノリン、 キノ リジン、 インダゾ ール、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 力 ルバゾール、 プリン、 プテリジン、 フヱナジン、 カルボリニン、 フエナントリジ ン、 ァクリジン、 インドリン、 イソインドリン、 1， 2—ジヒ ドロイソキノ リン、 ベンズィミダゾール、 ィミダゾピリジン、 ベンゾトリァゾール、 テトラヒ ドロイ ミダゾピリジン、 ベンズ [b] ァゼピン、 ベンズ [c d] インドール、 シクロへ プタ [c d] インドーノレ、 ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キノ リン、 シク口へキサ [b] ピリジン、 シクロへプタ [b] ピリジン、 ピロ口 [1， 2， 3— d e] キ ノキサリン、 ピロ口 [3， 2, 1— h i ] インドール、 ピロ口 [3， 2， 1 - j k] [1] ベンズァゼピン、 ピロ口 [3， 2, 1一 k l ] [1] ベンズァゾシン、 ピロ口 [3， 2, 1一 k 1 ] ベンゾ [e] [1， 4] ジァゾシンなどが挙げられ、 好ましくはインドール、 キノリン、 イソキノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾール、 インドリン、 ベンズィ ミダゾール、 1， 2—ジヒ ドロイソキノ リン、 ベンズ [b] ァゼピン、 ベンズ [ c d] インドール、 シクロへプタ [c d] インドール、 シクロへキサ [b] ピ リジン、 シク口へプタ [b] ピリジン、 ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キノリン、 ピロ口 [ 1， 2， 3 - d e] キノキサリン、 ピロ口 [3， 2, 1— h i ] インド 一ノレ、 ピロ口 [3， 2, 1 - j k] [1] ベンズァゼピン、 ピロ口 [3, 2, 1 — k l ] [1] ベンズァゾシン、 ピロ口 [3， 2， 1— k l ] ベンゾ [e] [ 1 , 4] ジァゾシンが挙げられ、 より好ましくはインドール、 1， 2—ジヒ ドロイソ キノ リン、 ベンズ [b] ァゼピン、 ベンズ [c d] インドール、 シクロへプタ [c d] インドール、 シクロへキサ [b] ピリジン、 シクロへプタ 「b， ピリジ ン、 ピロ口 [3， 2, 1 - j k] [1] ベンズァゼピン、 ピロ口 [3， 2， 1 - k 1 ] [1] ベンズァゾシン、 ピロ口 [3， 2, 1— k l ] ベンゾ [e] [ 1 , 4] ジァゾシンが挙げられる。
1〜3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として 例えば、 ベンズォキサゾール、 ベンズォキサジァゾール、 フエノキサジン、 ピロ 口 [ 1， 2， 3 - d e ] [ 1， 4] ベンズォキサジン、 ピロ口 [ 2， 1 - c ] [1， 4] ベンズォキサジン、 ピロ口 [3， 2, 1— k l ] ベンズ [e] [4， 1] ォキサゾシンなどが挙げられ、 好ましくはべンズォキサゾール、 ピロ口 [ 1， 2, 3— d e] [1 , 4] ベンズォキサジン、 ピロ口 [2， 1 - c] [1, 4] ベンズォキサジン、 ピロ口 [3, 2， 1一 k 1 ] ベンズ [e] [4， 1] ォキサ ゾシンが挙げられる。
1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として 例えば、 ベンゾチアゾール、 ベンゾチアジアゾール、 1， 4—ベンゾチアジン、 フエノチアジンなどが挙げられ、 好ましくはべンゾチアゾール、 1， 4一べンゾ チアジンが挙げられる。
1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、 ベンゾフラン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 クロメン、 イソべンゾフラン、 キサンテン、 イソクロマ ン、 クロマン、 ベンズ [b] ォキセピンなどが挙げられ、 好ましくはベンゾフラ ン、 ベンズ [b] ォキセピンなどが挙げられる。
1個の酸素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例え ば、 1， 4一べンズォキサチイン、 フエノキサチインなどが挙げられる。
1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、 ベンゾチオフ ヱン、 ベンゾチイン、 ベンゾチォピラン、 チォクロマン、 チアントレンなどが挙 げられ、 好ましくはベンゾチォフェン、 ベンゾチォピラン、 チォクロマンが挙げ られる。
ベンゼン環、 縮合多環式炭化水素環、 単環式複素環および多環式複素環の置換 基としては、 1つまたは複数、 同一または異なっていてよく、 例えば水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換も しくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換も しくは無置換のシクロアルケニル基、 置換もしくは無置換のフユニル基、 置換も しくは無置換のナフチル基、 置換もしくは無置換の複素環基、 置換もしくは無置 換のァシル基、 カルボキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 または式： —CN、 一
OR 14、 — N (R 1 5) R 1 6、
14 15
,OR
N
16
R 13
SO R
Figure imgf000018_0001
C (=〇） N (R1 5) R1 6、
〇一
0—
^—
Figure imgf000019_0001
〇 〇
Figure imgf000019_0002
SO 14
2\- -so. 15
2\
16
Nsl
2 _
R
1
Figure imgf000020_0001
12
-A'-CH N- R
(A， は酸素原子、 一 S (O) m—または一N (R2 1) —を表し、
mは 0 1または 2の整数を表し、
R ] 2および R2 1はそれぞれ独立して水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 複素環基、 または ァシル基を表し、 環は 3〜 8員の窒素原子 1個と炭素原子からなる飽和複素環基 を表す） 、
または一 S (O) 3で表される基を表す。
R1 3および R 1 3 aは、 互いに独立して、 ヒ ドロキシ基、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のフユニル基、 置換もしくは無置換のナフチ ル基、 または置換もしくは無置換の複素環基を表す。 R1 5、 R1 6、 R 1 7および R 1 8は、 互いに独立して、 水素原子、 置換もし くは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無 置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無 置換のシクロアルケニル基、 置換もしくは無置換のフエニル基、 置換もしくは無 置換のナフチル基、 置換もしくは無置換の複素環基、 または置換もしくは無置換 のァシル基を表すか、 または R1 5と R1 6、 または R 1 7と R 1 8が互いに結合 して、 これらが結合する窒素原子と一緒になつて、 環中に他のへテロ原子を含ん でいてもよい飽和 5〜 7員環の環状アミノ基 （該環状アミノ基は 1以上の置換も しくは無置換のアルキル基、 水酸基または一 OR 1 4 bで置換されていてもよ い） を表す。
R1 4、 1¾1 4 £1または1 1 413は、 互いに独立して、 水素原子、 アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 フヱ二ル基、 ナフチル基、 複素環基、 または一 SO 3Hを表す。
R1 5、 R1 6、 R1 7および R1 8に於いて、 置換アルキル基の置換基は 1つ または複数、 同一または異なっていてよく、 置換アルキル基としては例えば炭素 原子数 3〜 6のシクロアルキルで置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭 素原子数 1〜5のポリハロアルキル基、 炭素原子数 1〜6のヒ ドロキシアルキル 基、 炭素原子数 2〜 6のアルコキシアルキル基、 炭素原子数 2〜 6のシァノアル キル基、 炭素原子数 2〜 6のカルボキシアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のアルコ キシカルボニルアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のアルカノィルアルキル基、 炭素 原子数 1 6以下のァロイルアルキル基、 フエニルもしくはナフチルー C1〜C5ァ ルキル基、 窒素原子が一つまたは二つの C 1〜 C 3アルキルで置換されていてもよ い力ルバモイルー C1〜C3アルキル基、 窒素原子が一つもしくは二つの C1〜C3 アルキルまたは C7〜C11ァラルキルで置換されていてもよいアミノー C1〜C5 アルキル基、 飽和 5ないし 7員環状ァミノ一 C1〜C3アルキル基等が挙げられる。 本明細書に於いて他に指示のない限り、 フエニル基、 ナフチル基、 縮合多環式 炭化水素環基、 複素環基 （単環式複素環基および多環式複素環基） 、 ァロイル基、 飽和複素環一カルボニル基、 および複素芳香族ァシル基の置換基としては、 1つ または複数、 同一または異なっていてよく、 例えばアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 飽和複素環基、 フエ二 ル基、 ナフチル基、 複素環基、 ァシル基、 カルボキシ基、 ハロゲン原子または二 トロ基が挙げられる。
シクロアルキル基、 シクロアノレケニル基およびシクロアルカンカルボニル基の 置換基としては、 例えば 1〜4個、 同一もしくは異なったアルキル基、 置換アル キル基、 水酸基、 または式： 一 O R 3 4で表される基が挙げられる。
R 3 4で表される基としては、 R 4で表される基と同様の基が挙げられる。
アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピル、 ブ チル、 2—ブチル、 2—メチルプロピル、 1， 1—ジメチルェチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなどの直鎖または分枝した炭素原子数 8個以下の アルキル基が挙げられる。
シクロアルキノレ基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチノレ、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 2—メチノレシクロペンチノレ、 3—メ チノレシクロペンチル、 2—メチルシクロへキシル、 3—メチルシクロへキシル、 4—メチルシクロへキシノレ、 2—ヒ ドロキシシクロペンチノレ、 3—ヒ ドロキシシ クロペンチノレ、 2—ヒ ドロキシシクロへキシノレ、 3—ヒ ドロキシシクロへキシノレ、 4ーヒドロキシシクロへキシノレ、 2— (ヒドロキシメチノレ） シクロペンチノレ、 3 - (ヒドロキシメチノレ） シクロペンチノレ、 2 - (ヒ ドロキシメチノレ） シクロへキ シノレ、 3— （ヒ ドロキシメチノレ） シクロへキシノレ、 4一 （ヒ ドロキシメチ^^) シ クロへキシル、 2— (アミノメチノレ） シクロペンチノレ、 3— （アミノメチノレ） シ クロペンチル、 2— （アミノメチノレ） シクロへキシル、 3 - (アミノメチノレ） シ クロへキシル、 4— (アミノメチル） シクロへキシル、 2— (メ トキシメチル） シクロペンチル、 3— （メ トキシメチル） シクロペンチル、 2 - (メ トキシメチ ノレ） シクロへキシノレ、 3— （メ トキシメチノレ） シクロへキシノレ、 4一 （メ トキシ メチル） シクロへキシルなどの 3〜 8員環シクロアルキル基が挙げられる。
Aおよび Eの定義に於けるシクロアルカン環は、 シクロアルカン環の 2個の水 素原子が結合手に変わって 2価の基となったものを意味し、 具体的には 3〜 8員 環シクロアルカン環が挙げられ、 より具体的には上記シクロアルキル基の水素原 子のうち 1個が結合手に変わつて 2価の基となったものが挙げられる。 シクロアルケニル基としては、 例えば 1—シクロペンテニル、 2—シクロペン テニノレ、 3—シクロペンテ二ノレ、 1—シクロへキセニノレ、 2—シクロへキセニノレ、 3 一シク口へキセニルなどの 3〜 8員環の二重結合を 1つ有するシクロアルケニ ル基が挙げられる。
アルケニル基としては、 例えばビニル、 ァリル、 プロぺニル、 2—プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の炭素原子数 6以下のアルケニル基が挙げ られる。
アルキニル基としては、 例えばェチュル、 プロパルギル、 ブチェル、 ペンチ二 ル等の炭素原子数 6以下のアルキニル基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 例えばヨウ素、 フッ素、 塩素および臭素原子が挙げら れる。
ァシル基としては、 ホルミル基、 例えばァセチル、 プロパノィルなどの炭素原 子数 2〜 6のアルカノィル基、 例えばシクロプロパンカルボニル、 シクロブタン カノレボニル、 シクロペンタンカノレポ二ノレ、 シクロへキサンカノレボニノレなどの炭素 原子数 4〜 7のシクロアルカンカルボニル基、 例えばシクロペンテンカルボニル、 シクロへキセンカルボ二ノレなどの炭素原子数 3〜 6のシクロァノレケンカノレボニノレ 基、 例えばべンゾィル、 トルオイル、 ナフトイルなどの炭素原子数 6〜 1 0のァ ロイノレ基、 例えば 2 —ピペリジンカノレボニル、 3 一モノレホリンカノレポ二ノレなどの 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる複素原子 1〜 2個を含む 5又は 6員 の飽和複素環を有する飽和複素環一カルボニル基、 例えばフロイル、 テノィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィルなどの窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ば れる複素原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の複素芳香族環を有する複素芳香族ァシ ル基などが挙げられる。
置換アルキル基における置換基は、 1または複数、 同一または異なって置換す ることができ、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 シクロアルキル基、 シァ ノ基、 カルボキシ基、 ァシル基、 置換もしくは無置換のフエニル基、 置換もしく は無置換のナフチル基、 置換もしくは無置換の複素環基、 ォキソ基、 チォキソ基、 および式：一 C O N RpRq ( Rpおよび Rqは互いに独立して、 水素原子またはァ ルキル基を表すか、 または Rpと Rqは互いに結合して、 環中に他のへテロ原子を 33 含んでもよい飽和 5ないし 7員環の環状アミノ基を表す） 、 _S02 R
SO2N (R3 5) R3 6、 一 N (R3 5) R3 6もしくは
-CH 一 R
(R" は水素原子、 アルキル基、 または置換アルキル基を表し、 環は 3〜 8員の 窒素原子 1個と炭素原子からなる飽和複素環基を表し、 ここで置換アルキル基の 置換基としてはハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 シクロアルキル基、 シァ ノ基、 カルボキシ基、 ァシル基、 フエニル基、 ナフチル基、 複素環基、 ォキソ基 およびチォキソ基が挙げられる。 ） で表される基が含まれる。
R3 3、 R3 5および R3 6としては、 それぞれ前記 Rl 、 R 1 5および R1 6 と同様の基が挙げられる。
そのような置換アルキル基としては、 例えば炭素原子数 3〜 6のシクロアルキ ルで置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜5のポリハロア ルキル基、 炭素原子数 1〜6のヒ ドロキシアルキル基、 炭素原子数 2〜6のアル コキシアルキル基、 炭素原子数 2 6のシァノアルキル基、 炭素原子数 2〜 6の カルボキシアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のアルカノィルアルキル基、 炭素原子数 1 6以下のァロイルァ ルキル基、 置換基を有していてもよいフエニルもしくはナフチル— C1〜C5アル キル基、 窒素原子が一つまたは二つの C1〜C3アルキルで置換されていてもよい 力ルバモイル— C1〜C3アルキル基、 窒素原子が一つもしくは二つの C1〜C3ァ ノレキルまたは C7〜C11ァラルキルで置換されていてもよいァミノ一 C1〜C5ァ ルキル基、 飽和 5ないし 7員環状ァミノ一 C1〜C 3アルキル基等が挙げられる。 代表的な置換アルキル基を挙げれば、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチ ノレ、 トリクロロメチルなどの炭素原子数 1〜3のポリハロアルキル基、 ヒ ドロキ シメチル、 ヒ ドロキシェチル、 1ーヒドロキシェチルなどの炭素原子数 1〜 6の ヒ ドロキシアルキル基、 アミノメチル、 アミノエチル、 1—アミノエチル、 など の炭素原子数 1〜 5のァミノアルキル基、 メ トキシェチル、 エトキシェチル、 メ トキシプロピルなどの炭素原子数 1〜6のアルコキシアルキル基、 カルボキシェ チル、 カルボキシプロピルなどの炭素原子数 2〜 6のカルボキシアルキル基、 メ トキシカノレポニルメチル、 エトキシカノレボニルメチノレ、 メ トキシカノレポニノレエチ ルなどの炭素原子数 3〜 7のアルコキシカルボニルアルキル基、 ベンジル、 フエ ニノレエチノレ、 フエニルプロピノレ、 フエニノレブチノレ、 1一もしくは 2 _ナフチノレメ チルなどの、 フエニルまたはナフチルー C1〜C5アルキル基 （フエニルまたはナ フチル部分に C1〜C3アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 C1〜C3アルコキシ基などの置換基を有していてもよい） 、 力ルバモイルメチル、 力ルバモイルェチル、 ジメチルカノレバモイルメチルなどの、 窒素原子が一つもし くは二つの C1〜C 3アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル— C1〜C3ァ ルキル基、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 ジメチルアミノエチル、 ジメチルァ ミノプロピル、 ジェチルアミノエチル、 N—メチルー N—ベンジルアミノエチル などの、 窒素原子が一^ 3もしくは二つの C1〜C3アルキルまたは C7〜C11ァラ ルキルで置換されていてもよいアミノー C1〜C 5アルキル基、 1一ピロリジニル ェチル、 ピベリジノエチルなどの飽和 5ないし 7員環状ァミノ一 C1〜C3アルキ ル基等が挙げられ、 R5、 R6、 R1 5、 R1 6、 R7、 R8、 R1 7および R1 8 においてはフエニルェチルなどのフエ二ルー C1〜C5アルキル基が挙げられる。 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 または置換アルカノィル基に於ける置 換基も上記置換アルキル基と同様の基が挙げられる。 これらの基の置換基も、 1 または複数、 同一または異なつて置換することができる。
ァラルキル基としては、 フエニル基または縮合多環式炭化水素環基で置換され たアルキル基が挙げられる。 '
R5と R。、 R 1 5と R1 6、 R7と R8、 R1 7と R1 8、 または Rpと Rqが互 いに結合して、 それらが結合する窒素原子と共に形成する、 環中に他のへテロ原 子を含んでもよい飽和 5ないし 7員環の環状アミノ基のへテロ原子としては、 酸 素原子、 窒素原子および硫黄原子が挙げられ、 具体的には例えば窒素原子を 1〜 3個含む 5〜 7員環基または窒素原子 1個および酸素原子 1個を含む 5〜 7員環 基が挙げられ、 さらに具体的には 1一ピロリジニル、 1—ピペリジノ、 1ーピぺ ラジニル、 モルホリノ、 1一 （4ーメチル） ピペラジニル等が挙げられる。 式：一 S (O) 2R3、 一 S (O) 2R3 a、 一 S (O) 2R1 3、 または _S (O) 2 R 1 " aで表される基としては、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルス ルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基などの炭素原子 数 8以下のアルキルスルホニル基が挙げられ、 式： 一 S (O) nR3で表される 基としては、 上記の基のほか対応するアルキルスルフィニル基またはアルキルチ ォ基、 またはスルホ基を挙げることができる。
低級アルキレン基、 アルケニレン基およびアルキニレン基の置換基としては、 1または複数、 同一または異なって、 例えばハロゲン原子、 アルキル基、 置換ァ ルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 飽和複素環基、 カルボキシ 基、 アルコキシカルボニル基、 フエニル基、 ナフチル基、 複素環基、 および式—
CON (R45) R46で表される基などが挙げられる。
R45および R46としては、 前記 R1 5および R 1 6と同様の基が挙げられる。 低級アルキレン基としては、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン等の炭素原子数 10以下のアルキ レン基が挙げられる。
式：
Figure imgf000026_0001
で表される基としては例えば、 一〇十 一 s- — NH-
NH 、 ノ NH
Figure imgf000027_0001
で表される基が挙げられ、 好ましくは、 （ピペリジン一 3—ィル） ォキシ、 （ピ ペリジン一 4 一ィル） ォキシ、 （ 1ーメチルビペリジン一 3 —ィル） ォキシ、 ( 1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ、 （ピロリジン— 3—ィル） ォキシ、 ( 1—メチルピロリジン一 3—ィル） ォキシ、 （ピペリジン一 3—ィル） チォ、 (ピペリジン一 4—ィル） チォ、 （ 1ーメチルビペリジン一 3 —ィル） チォ、 ( 1ーメチルビペリジン一 4 一ィル） チォ、 （ピロリジン一 3 —ィル） チォ、 ( 1 —メチルピロリジン一 2—ィル） チォ、 （ピペリジン一 3 —ィル） ァミノ、 (ピペリジン一 4—ィル） ァミノ、 （1 —メチルビペリジン一 3—ィル） ァミノ、 ( 1 —メチルビペリジン一 4—ィル） ァミノ、 （ピロリジン一 3—ィル） ァミノ、 ( 1 一メチルピロリジン一 3 fル） ァミノが挙げられる。
本発明の化合物は、 例えば次の方法により合成できる。
(A) 式 （2 ) ：
Figure imgf000027_0002
[式中、 Υ、 G、 Α、 Rおよび Εは、 前記と同じ意味を表し、 Lは水酸基または 求核試薬によって置換しうる脱離基を表す]の化合物をグァニジンと反応させて グァニジノカルボニル基 （一 C ( = 0) N H C ( = N H ) N H 2基） を形成させ、 式 （1 ) ：
( 1 )
Figure imgf000028_0001
[式中、 Y、 G、 A、 Rおよび Eは上記と同じ意味を表す] で表される化合物と し、 そして必要に応じて生成物をそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許 容される塩に変換することにより本発明の化合物を合成できる。
求核試薬によって置換しうる脱離基としては、 例えばハロゲン原子 （例えばフ ッ素、 塩素、 臭素） 、 低級アルコキシ基 （例えばメ トキシ、 エトキシなど） 、 ァ ラルキルォキシ基 （例えばべンジルォキシ基など） 、 ァリールォキシ基 （例えば フエノキシ基など） 、 Lが水酸基である化合物と縮合剤とで形成する基などが挙 げられる。 Lがこれらの基である式 （2 ) で表されるカルボン酸またはその反応 性誘導体の製法を具体的に説明すると次の通りである。
式 （2 ) で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、 酸ハロゲン化物、 酸 無水物 （混合酸無水物を含む） あるいはエステル誘導体が挙げられ、 具体的には、 酸ハロゲン化物としては酸クロリ ドまたは酸ブロミ ド、 混合酸無水物としてはェ チルォキシカルボユルク口リ ド、 ィソブチルォキシカルボユルク口リ ドなどのァ ルキルォキシカルボユルクロリ ド、 および塩化 2 _ェチル—n—ブチリル、 塩化 トリメチルァセチルなどの α—ポリアルキル置換カルボン酸塩化物との混合酸無 水物、 エステル誘導体としては ρ—ニトロフエニルエステル、 Ν—ヒ ドロキシス クシンイミ ドエステノレ、 ペンタフノレオロフェニルエステノレなどの活个生エステノレお よびメチルエステル、 ェチルエステルなどの一般のエステルが挙げられる。 この ようなカルボン酸の反応性誘導体は、 通常行われる一般的方法に従って、 対応す るカルボン酸から容易に得ることができる。
酸ハロゲン化物または酸無水物 （混合酸無水物を含む） と反応させる場合には、 塩基または過剰のグァニジンの存在下、 溶媒中で冷却下ないし室温で実施するこ とができる。 塩基としては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、 およびトリェチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基が、 溶媒としてはベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの 芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテ ノレ系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどのァ ミ ド系溶媒、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 またはそれらの混合溶媒が挙げられる。 エステル誘導体と反応させる場合には、 等モルないし過剰のグァニジンの存在 下、 溶媒中で冷却ないし加熱しながら行われる。 活性エステルの場合は、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系 溶媒、 酢酸ェチルなどのエステル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ドまたはそれらの 混合溶媒中で、 他のエステルの場合には、 たとえば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ドまたは それらの混合溶媒中で反応させることが好ましレ、。 場合によっては溶媒留去後、 1 30°C付近にて短時間加熱することも可能である。
式 （2) で表される化合物のうち、 Lが水酸基である化合物は、 好ましくは縮 合剤の存在下、 不活性溶媒中、 室温または加熱下グァニジンと反応させることに よって式 （1) で表される化合物を得ることができる。
反応は、 たとえば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 ジイソプロ ピルカルボジイミ ド （D I PC) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチノレアミノプロ ピル） —カルボジイミ ド （WS C) 、 ベンゾトリアゾール— 1—ィルー トリス (ジメチルァミノ） ホスホニゥム 'へキサフルォロリン化物塩 （B〇P) 、 ジフ ェニノレホスホニノレアジド （D P PA) 、 N, N—カノレボニノレジイ ミダゾーノレ (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , Vol. 1, 351 (1962) )などの縮合剤の存在下、 場 合によっては、 たとえば、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド （HONS u) 、 1— ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （HOB t) 、 3—ヒ ドロキシ一 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ一 1, 2， 3—ベンゾトリアジン （HOOb t) などの添加剤を加 えて、 たとえば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどのァミ ド系溶媒、 ピリジンな どの塩基性溶媒、 またはそれらの混合溶媒中で行なうことが好ましい。
( B ) 式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬 として許容される塩のうち、 Gが式： O または一 N ( R 1 1 ) —で表される 基であるものについては式 ( 3 ) ：
Figure imgf000030_0001
[式中、 A、 Rおよび Eは上記と同じ意味を表し、 Gは式： O または N ( R 1 1 ) —で表される基を表す （R 1 1は上記と同じ意味を表す） ]で表される 化合物を三酸化硫黄またはその錯体と反応させて Gの位置にスルホ基 （一 S O 3 H基） を形成させて、 式 （1 2 ) ：
Figure imgf000030_0002
[式中、 A、 Rおよび Eは上記と同じ意味を表し、 Gは上記と同じ意味を表す]で 表される化合物とし、 必要に応じて生成物をそのプロドラッグまたはそれらの医 薬として許容される塩に変換することにより合成できる。
反応は、 この反応に関し不活性な溶媒 （例えば、 クロ口ホルム、 塩化メチレン などのハロゲン化炭化水素系溶媒、 硫酸、 ピリジン、 トリェチルァミンなど） 中、 三酸化硫黄 （so3) またはその錯体 （例えば、 三酸化硫黄 · ピリジン錯体、 三 酸化硫黄 ·ジォキサン錯体、 三酸化硫黄 · トリメチルアミン錯体など） と、 通常 - 30°C〜溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温にて反応させることにより行われ る。
(A-2) 式 （2) で表される化合物は公知である力、、 あるいは公知の方法を組 み合わせることにより製造することができ、 例えば先に示した特許公報などに記 载されている方法により製造することができる。
例えば、 式 （2) に於いて Yがー S〇3Hである化合物は、 式 （4) ：
Figure imgf000031_0001
[式中、 Α、 Rおよび Εは上記と同じ意味を表し、 Gは式： 一 Ο—または一 Ν
(R1 1) —で表される基を表す （R 1 1は上記と同じ意味を表す） ]で表される ィ匕合物 、 文献 、例えは、 Organic functional group preparations, second edition; Wasserman, H. H.； Academic Press： London, 1983; Vol. 1, pp619 - 639. など） に記載の方法により、 または前記 （B) と同様に三酸化硫黄または その錯体と反応させることにより製造することができる。
三酸化硫黄またはその錯体との反応条件、 反応試薬等としては、 前記 （B) と 同様のものが挙げられる。
(A— 3) 式 （2) に於いて Yが式：
Figure imgf000031_0002
で表される基である化合物は、 例えば先に示した特許公報などに記載されている 化合物またはその製造工程中に於いて、 文献 （例えば新実験化学講座 1 4卷、 有 機化合物の合成と反応 （V) , 2 4 2 2〜 2 4 2 9) に記載の方法により上記式 の基またはその官能基が保護された基を導入し、 適当な段階で脱保護することよ り製造することができる。
例えば、 Gが式： — O—または— N (R 1 1) —で表される基であり、 Yが 式：
Η〇' ΌΗ
OH で表される基である化合物は、 式 （4)
〇
H \AZR\E 、L (4) [式中、 A、 Rおよび Eは上記と同じ意味を表し、 Gは式： 一 O—または一 N
(R 1 1) —で表される基を表す （R 1 1は上記と同じ意味を表す） ]で表される 化合物を、 式 （6) ：
Figure imgf000032_0001
β) で表される化合物の反応性誘導体と反応させることにより製造できる。
式 （6 ) で表される化合物としては、 D-グルクロン酸、 L-ィズロン酸 し-ダルクロン酸、 D-マンヌロン酸、 D-ガラタツロン酸等が挙げられるが、 これら 天然のゥロン酸に限定されない。
式 （6 ) で表される化合物の反応性誘導体との反応は、 例えば上記化合物のヒ ドロキシル基おょぴカルボキシ基が保護された （例えば、 ヒ ドロキシル基の保護 形態としてはァセチルォキシ、 ベンジルォキシなどが挙げられ、 カルボキシ基の 保護形態としてはべンジルエステルなどが挙げられる） 反応性誘導体、 例えばィ ミデート誘導体：
Figure imgf000033_0001
(例えばダルク口ン酸のィミデート誘導体） （これらの水酸基およびカルボキシ 基は保護基 （上記参照） により保護されている） との反応、 いわゆるイミデート 法 （例えば Helvetica Chimica Acta, 79, 1757-1784 (1996)に記載） によって、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 クロ口ホルム、 塩化メチレンなどのハロゲン化炭 化水素系溶媒など） 中、 ルイス酸 （例えば、 三ふっかホウ素 ·ジェチルエーテル 錯体など） の存在下にて通常— 3 0 °C〜溶媒の沸点、 好ましくは 0 °C〜室温にて 反応させることにより行なうことができる。
式 （6 ) の化合物のイミデート誘導体に含まれるカルボキシ基が保護されてい る場合、 このカルボキシ基の脱保護は次の工程である上記 （A) のグァニジノ化 より前の段階で行なうことが好ましい。 式 （4 ) で表される化合物についても、 その側鎖に水酸基ゃァミノ基のような反応に活性な基を有する場合には、 必要に 応じてこれらの基も予め適当な保護基で保護しておき、 本反応を実施した後に保 護基を除去することができる。
(B— 2) 式 （3) で表される化合物は、 式 （4) ：
Figure imgf000034_0001
(4)
[式中、 A、 Rおよび Eは上記と同じ意味を表し、 Gは式： O または一 N
(R1 1) —で表される基を表す （R1 1は上記と同じ意味を表す） ]の化合物を、 前記 （A) と同様にグァニジンと反応させてグァニジノカルボニル基 （一 C (= O) NHC ( = NH) NH2基） を形成させることにより製造できる。
グァニジンとの反応条件、 反応試薬等としては、 前記 （A) と同様のものが挙 げられる。
(C) 式 （1) において Yが式： — P03H 2で表される基である化合物は、 例 えば次の方法により製造することができる。
まず、 公知化合物または公知化合物から文献記載の方法 （例えば上記 （B) 記 載の方法） により得ることができる式 （5)
〇
WYR、人 (5)
[式中、 A、 R、 E及び Lは上記と同じ意味を表し、 Wはハロゲン原子、 置換も しくは無置換のアルキルスルホニルォキシ基、 または置換もしくは無置換のァリ 一ルスルホニルォキシ基を表す] で表される化合物を、 文献 （例えば、 第四版実 験化学講座 24卷、 有機合成 VI、 第 248〜 249頁） に記載の方法により、 式： P (OR41) (OR42) (OR43) で表される亜リン酸トリエステル、 または式： HP (=0) (OR42) (〇R43) で表される亜リン酸ジエステ ルと反応させて、 Aの位置にリン酸ジエステル基 （― P ( =〇） （OR4 2) (OR43) 基） を形成させ （ただし R41、 R4 2および R43はそれぞれ独立 して置換もしくは無置換のアルキル基を表す） 、 式 （6)
〇
(R43〇） (R42〇） (〇=) Ρ' . \ E 'L (6)
[式中、 A、 R、 E、 L、 R42および R43は上記と同じ意味を表す] で表さ れる化合物とする。
亜リン酸トリエステルとの反応は通常、 無溶媒下、 反応温度 100°C〜200 °C、 反応時間 1〜 5時間で行われ、 亜リン酸ジエステルとの反応は通常、 テトラ ヒ ドロフランなどのエーテル系溶媒中、 またはジメチルホルムアミ ド中で、 例え ばカリウム t e r t—ブトキシド等の塩基の存在下、 反応温度一 20°C〜 30°C 反応時間 1〜 5時間で行われる。
次に、 式 （6) で表される化合物を、 前記 （A) と同様にグァニジンと反応さ せてグァニジノカルボニル基 （一 C (=0) NHC (=NH) NH2基） を形成 させ、 式 （7)
Figure imgf000035_0001
[式中、 A、 R、 E、 R42および R43は上記と同じ意味を表す] で表される 化合物とする。 反応条件としては、 前記 （A) 記載の条件が挙げられる。
次に、 式 （7) で表される化合物から R4 2および R4 3を除去することで、 式 （8) H2〇3
Figure imgf000036_0001
[式中、 A、 R及び Eは上記と同じ意味を表す] で表される化合物を製造するこ とができる。
反応は、 例えばジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、 またはァセトニトリルも しくはジメチルホルムアミ ド中で、 反応温度 2 0 °C〜1 0 0 °Cで 1〜3日反応さ せることにより行うことができる （例えば、 Synthesis 485 (1993)に記載） 。 なお、 R 4 3のみを選択的に除去することにより、 式 （9 )
Figure imgf000036_0002
[式中、 R 4 2、 Α、 R及び Εは上記と同じ意味を表す] で表される化合物を製 造することができる。 例えば、 R 4 °としてベンジル基を用いれば、 通常行われ るべンジノレ基の除去反応 (例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991年に記載の方法） により製造することができる。
(D) 式 （4 ) および式 （3 ) の化合物は公知であるか、 あるいは公知の方法を 組み合わせることにより製造することができ、 例えば先に示した特許公報などに 記載されている方法により製造することができる。
また、 先に示した特許公報などに記載されている製造工程の途中で前記の方法 によりグァニジノカルボニル基、 または式：一 S〇g Hまたは HO 丫 OH OH で表される基の導入、 基本骨格の合成を行うことにより製造することができる。 また、 例えば式（4 )において Lが水酸基である化合物は、 対応するエステル (式（4 )において L = O R b；但し R bは例えばメチル、 ェチルなどの低級アル キル基、 ベンジル基などのァラルキル基、 またはフエニルなどのァリール基を表 す） 力 ら通常行われる加水分解反応により容易に導くことができ、 式（4 )におい て Lが求核試薬によつて置換しうる脱離基である化合物は、 式（ 4 )において Lが 水酸基である化合物から通常行われる一般的方法に従って合成することができる。 以上の各製造工程において、 各反応の原料化合物が水酸基、 アミノ基または力 ルポキシ基のような、 反応に活性な基を有する場合には、 必要に応じてこれらの 基を予め適当な保護基で保護しておき、 それぞれの反応を実施した後またはいく つかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、 目的とする化合物を得 ることができる。 水酸基、 アミノ基、 カルボキシ基などを保護する保護基として は、 有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、 このような保 護基の導入おょぴ除去は通常の方法に従って行うことができる （例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991年） 。 例えば、 水酸基の保護基としては、 メ トキシメチル基、 テトラヒ ドロビラニル 基などが挙げられ、 ァミノ基の保護基としては tert—ブチルォキシカルボニル基 などが挙げられる。 このような水酸基の保護基は、 例えば、 塩基、 硫酸、 酢酸な どの酸の存在下、 含水メタノール、 含水エタノール、 含水テトラヒ ドロフランな どの溶媒中で反応させることにより除去することができ、 ァミノ基の保護基は、 例えば、 塩酸、 トリフルォロ酢酸などの酸の存在下、 含水テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 含水メタノールなどの溶媒中で反応させることに より除去することができる。 カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、 例えば tert- テル、 オルトエステル、 酸アミ ドなどが挙げられる。 このような保護基の除去は、 tert—ブチルエステルの場合は、 例えば塩酸の存在下、 含水溶媒中で反応させる ことにより行われ、 オルトエステルの場合は、 例えば、 含水メタノール、 含水テ トラヒ ドロフラン、 含水 1， 2—ジメ トキシェタンなどの溶媒中で酸で処理し、 引き続いて水酸化ナトリゥムなどのアルカリで処理することにより行われ、 酸ァ ミ ドの場合は、 例えば、 塩酸、 硫酸などの酸の存在下、 水、 含水メタノール、 含 水テトラヒ ドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。 式 （1 ) で表される化合物は、 そのァシルグァニジン部分を前記式 （1 ) のと おり表記したが、 当該化合物には互変異性が存在し得る。 すなわち、 ァシルグァ 二ジン部分がジァミノメチレンァミノである互変体 〔一 C (=〇） N = C
(N H2) 2〕 とァミノイミノメチルァミノである互変体 〔一 C (= 0) N H - C ( = N H) N H2〕 とが存在し得、 両者は状態が相違するだけで同一の化合物で ある。 したがって、 本発明はこれらのいずれの互変体をも包含するものである。 式 （1 ) の化合物は、 光学的非対称中心を有するものも含まれ、 したがって、 これらはラセミ体としてまたは、 光学活性の出発材料が用いられた場合には光学 活性型で得ることができる。 必要であれば、 得られたラセミ体を、 物理的にまた は化学的にそれらの光学対掌体に自体公知の方法によつて分割することができる。 好ましくは、 光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジァステレオマ 一を形成する。 異なるかたちのジァステレオマーは、 例えば分別結晶などの自体 公知の方法によって分割することができる。
「プロドラッグ」 としては、 生体内で容易に加水分解され、 式 （1 ) の化合物 を再生するものが挙げられ、 例えばカルボキシ基を有する化合物であればその力 ルボキシ基がアルコキシカルボニル基となつた化合物、 ァルキルチオカルボニル 基となった化合物、 またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げら れる。
また、 例えばアミノ基を有する化合物であれば、 そのアミノ基がアルカノィル 基で置換されアル力ノィノレアミノ基となった化合物、 アルコキシカルボニル基に より置換されアルコキシカルボニルァミノ基となった化合物、 ァシロキシメチル アミノ基となった化合物、 またはヒ ドロキシルァミンとなった化合物が挙げられ る。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、 その水酸基が前記ァシル基により 置換されてァシロキシ基となった化合物、 リン酸エステルとなった化合物、 また はァシロキシメチルォキシ基となつた化合物が挙げられる。
また例えばスルホ基を有する化合物であれば、 そのスルホ基がアルキル基によ り置換されスルホン酸ェステルとなつた化合物が挙げられる。
また例えば、 ホスホノ基を有する化合物であれば、 そのホスホノ基が 1つまた は 2つのアルキル基により置換され、 ホスホン酸モノエステルまたはホスホン酸 ジエステルとなった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が 挙げられ、 そのアルキル基は置換 （例えば炭素原子数 1〜6のアルコキシ基等に より） されていてもよレ、。 上記プロドラッグ化された基の好ましい例としては、 次のものが挙げられる。
( a ) 例えばカルボキシ基がアルコキシ力ノレボニル基となった化合物についての 例としてば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニルなどの低級 （例えば炭素 数 1〜6 ) アルコキシカルボニル、 メ トキシメ トキシカルボニル、 エトキシメ ト キシカノレボニノレ、 2—メ トキシェトキシカノレポ二ノレ、 2—メ トキシェトキシメ ト キシカルボニル、 ピバロイロキシメ 卜キシカルボニルなどの低級 （例えば炭素数 ：!〜 6 ) アルコキシ基により置換された低級 （例えば炭素数 1〜 6 ) アルコキシ カルボニル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル等の低級 （例えば炭素数 ：!〜 6 ) アルコキシカルボニルォキシ基により置換された低級 （例えば炭素数 1 〜6 ) アルコキシカルボニル、 （1， 3—ジヒ ドロ一 3 —ォキソ一 1 _イソベン ゾフラニル） ォキシカルボニル、 および （5 —メチル一 2 —ォキソ一 1， 3—ジ ォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルボニルなどが挙げられる。
( b ) 例えばスルホ基がアルコキシスルホニル基となった化合物にっレ、ての例と してばメ トキシスルホニル、 ェトキシスルホニルなどの低級 （例えば炭素数 1〜 6 ) アルコキシスルホニル、 メ トキシメ トキシスルホニル、 エトキシメ トキシス ノレホニル、 2—メ トキシェトキシスルホニル、 2—メ トキシェトキシメ トキシス ルホニル、 ピバロイロキシメ トキシスルホニルなどの低級 （例えば炭素数 1〜
6 ) アルコキシ基により置換された低級 （例えば炭素数 1〜6 ) アルコキシスル ホニルが挙げられる。
( c ) 例えばホスホノ基がアルコキシホスホリル基となつた化合物についての例 としてばメ トキシ （ヒ ドロキシ） ホスホリル、 エトキシ （ヒ ドロキシ） ホスホリ ノレ、 ジメ トキシホスホリル、 ジエトキシホスホリル、 などの低級 （例えば炭素数 1〜6 ) (モノ一またはジー） アルコキシホスホリルや、 メ トキシメ トキシ （ヒ ドロキシ） ホスホリ^^、 エトキシメ トキシ （ヒ ドロキシ） ホスホリ^^、 2—メ ト キシエトキシ （ヒドロキシ） ホスホリル、 2—メ トキシエトキシメ トキシ （ヒ ド 口キシ） ホスホリノレ、 ピバロイロキシメ トキシ （ヒ ドロキシ） ホスホリノレ、 ビス (メ トキシメ トキシ） ホスホリル、 ビス （エトキシメ トキシ） ホスホリル、 ビス ( 2—メ トキシェトキシ） ホスホリノレ、 ビス （ピバロイロキシメ トキシ） ホスホ リル、 などの低級 （例えば炭素数 1〜 6 ) アルコキシ基により置換された低級 (例えば炭素数 1〜6 ) (モノーまたはジ—） アルコキシホスホリルが挙げられ る。
式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、 必要に応じて医薬と して許容される塩とすることができる。 そのような塩としては、 たとえば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレイン 酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸な どの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トノレ エンスノレホン酸、 ヒ ドロキシベンゼンスノレホン酸、 ジヒ ドロキシベンゼンスノレホ ン酸などのスルホン酸との塩；および、
たとえばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグ ネシゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩； トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 エタノールアミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミンとの塩等が挙げられる。
また、 式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医 薬として許容される塩は、 それらの無水物、 水和物または溶媒和物であってもよ い。 本発明化合物は、 これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に 投与することができる。 すなわち通常用いられる投与形態、 例えば粉末、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、 あるいは、 例えば、 その溶液、 乳剤、 懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経 口投与することができる。 坐剤の型で直腸投与することもできる。 前記の適当な 投与剤型は、 例えば、 許容される通常の担体、 賦型剤、 結合剤、 安定剤、 希釈剤 に本発明化合物を配合することにより製造することができる。 注射剤型で用いる 場合には、 例えば、 許容される緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤を添加することもで きる。 投与量および投与回数は、 例えば、 対象疾患、 症状、 年齢、 体重、 投与形 態によって異なるが、 通常は成人に対し 1 日あたり 0. l〜2000mg好ましくは 1〜 200mgを 1回または数回 （例えば 2〜4回） に分けて投与することができる。
本発明に於いて、 より好ましい化合物としては、 式：
Figure imgf000042_0001
または
Figure imgf000042_0002
[式中、 Y、 G、 A、 および Eは前記と同じ意味を表し、 Qは置換もしくは無置換の低級アルキレン基 （該低級アルキレン基の— CH2— 基は式：— O—、 一S―、 一 N (R3 1) ―、 一C (=O) 一で表される基
(R3 1としては前記 R1と同様の基が挙げられる） によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができ、 また該低級アルキレン基の隣り 合ういずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができ る） を表す。
上記式に於いて式： _E— C ( = 0) NHC ( = NH) NH2で表される基はィ ンドール環の許容されるいずれの位置に結合していてもよいことを表し、 式 （3 1) (32) および （34) に於いては式： Y— G—A—で表される基はインド ール環の許容されるいずれの位置に結合していてもよいことを表し、 式 （33) および （35) に於いては式： Y— G— A—で表される基は Q上 （好ましくは炭 素原子上） に置換していてもよいことを表す。 ] で表される化合物もしくはその プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩が挙げられる。
上記式 （31) 〜 (35) に於いて、 これらの多環式複素環は、 環中の式：一 NH—で表される基の水素原子を含め、 前記の多環式複素環の置換基で置換され ていてもよい。
以下に本発明を、 参考例、 実施例および試験例により、 さらに具体的に説明す るが、 本発明はもとよりこれに限定されるものではない。 尚、 以下の参考例及び 実施例において示された化合物名は、 必ずしも I UP AC命名法に従うものでは ない。
実施例 1
2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1, 4—ジメチル 一 1 H—インドーノレ一 5 ル=水素 =スルフアート （N— （ァミノイミノメチ ノレ） 一 1， 4—ジメチノレー 5— (ヒ ドロキシスルホニノレオキシ） 一 1H—インド ール— 2—カルボキサミ ド） の合成
(a) ェチル 5—ベンジルォキシ一 1, 4―ジメチルー 1 H—インドール一 2 —カルボキシラートの合成
ェチル 5—ベンジルォキシー 4ーメチル一 1 H—インドール一 2—カルボキ シラート （3.50g， 11.3mmol) 、 60%水素化ナトリウム （0.45g， 11.3mmol) 及び N , N—ジメチルホルムアミ ド （70ml) の混合物を室温にて 3 0分間攪拌してか ら、 ヨウ化メチル （3. 21g， 22. 6mmol) を滴下し、 さらに室温にて 2· 5時間攪拌し た。 反応液を 5 %塩化ナトリウム水溶液中に注いでから酢酸ェチルで抽出 （2 回） し、 抽出液を 5 %塩化ナトリウム水溶液で洗浄してから無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を减圧留去してから得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル / n—へキサン = 3/97で溶出） で精製することにより、 ェチル 5 —ベンジルォキシー 1， 4 —ジメチルー 1 H—インドール一 2 —力ノレ ボキシラートを 3. 53g得た。
融点 1 0 0〜 1 0 1 °C
(b) ェチル 1， 4 一ジメチルー 5—ヒ ドロキシー 1 H—インドールー 2—力 ルボキシラートの合成
ェチル 5 —ペンジノレオキシー 1， 4 一ジメチノレ一 1 H—インドール一 2 —力 ルボキシラート （4. 00g， 12. 4mmol) 、 ギ酸アンモニゥム （3. 90g， 61. 8mmol) 、 1 0 %パラジウム Z炭素 （0. 20g) 及びエタノール （60ml) の混合物を 6 0 °Cに て 1. 5時間攪拌した。 触媒を濾去し、 得られた濾液を減圧濃縮した。 得られた残 渣中に 5 %塩化ナトリゥム水溶液を加えてから酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 5 %塩化ナトリゥム水溶液で洗浄してから無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去することにより、 ェチル 1， 4 一ジメチルー 5 —ヒ ドロキシー 1 H 一インドールー 2 —カルボキシラートを 2. 89g得た。
(c) 2ーェトキシカルボニル一 1 ， 4 一ジメチノレ一 1 H—インドール一 5 —ィ ノレ =水素 =スルフアート ' ピリジン塩 （ェチル 1 ， 4 —ジメチノレ一 5 — （ヒ ド ロキシスノレホニノレオキシ） 一 1 H—インドー^^ー 2—力ノレボキシラート · ピリジ ン塩） の合成
ェチル 1， 4 一ジメチノレ一 5 —ヒ ドロキシ一 1 H—インドール一 2 —カルボ キシラート （2. 13g， 9. 13mmol) のピリジン （35ml) 溶液中に三酸化ィォゥ . ピ リジン錯体 （S03 · Py ； 4. 36g, 27. 4mmol) を加えて室温にて 3時間攪拌した。 溶 媒を減圧留去して得られた残渣中に水を加え、ジェチルエーテルで洗浄 （3回） することにより、 析出した固体を濾取し、 これを減圧乾燥することにより、 2— ェトキシカルボニル一 1， 4 —ジメチルー 1 H—インドール一 5—ィル =水素= スルフアート . ピリジン塩を 3.20g得た。
(d) 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1， 4ージ メチルー 1 H—インドール一 5—イノレ=水素ニスノレファートの合成
ナトリウムメ トキシド （4.28g， 79.2mmol) 、 グァニジン '塩酸塩 （7.58g， 79.3mmol) 及び N， N—ジメチルホルムアミ ド （70ml) の混合物を室温にて 1時 間攪拌してから不溶物を濾去した。 濾液中に 2—エトキシカルボニル _ 1， 4一 ジメチルー 1 H—インドール一 5—イノレ=水素 =スルファート ' ピリジン塩 (3. llg, 7.92mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液を加え、 室 温にて 7.5時間攪拌した。 反応液中に水を加えてクロ口ホルムで洗浄した。 つづ いてクロ口ホルムを加えた後に 2 N塩酸を加えることにより、 析出した固体を濾 取し、 これをメタノールで洗浄することにより、 2— [ [ [アミノ （ィミノ） メ チノレ] ァミノ] カノレボニノレ] - 1 , 4一ジメチノレ _ 1 H—インドーノレ一 5—ィノレ =水素 =スルフアートを 2.12g得た。
融点 267〜 268 °C (分解）
MS (FAB+) (m z) : 327 (M+H + )
実施例 1の方法に準じて、 以下の実施例 2及び実施例 3の化合物を合成した。 実施例 2
2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1， 4—ジメチル - 1 H—ィンドール一 6—ィル =zR素 =スノレファート
融点 303〜304°C (分解）
実施例 3
2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル — 1—メチル一 1 H —ィンドール— 1一^ <ル=水素ニスルファート
融点 279〜280°C (分解）
実施例 4
2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] ー 1， 4ージメチル - 1 H一^ ンドール一 7—ィル=水素 =スルフアート （N— (ァミノイミノメチ ノレ） 一 1， 4一ジメチルー 7— （ヒ ドロキシスルホニルォキシ） 一 1 H—インド 一ルー 2—カルボキサミ ド） _の合成 (a) N- (ァミノイミノメチル） 一 1， 4ージメチル一 7—ヒ ドロキシ一 1 H —ィンド一ルー 2一カルボキサミ ド ·メタンスルホン酸塩の合成
ェチノレ 1， 4ージメチル一 7—ヒ ドロキシ一 1 H—イン ドール一 2—力ノレボ キシラート （特開平 8-208602号公報、 参考例 21を参照） を出発物質に用い、 実施 例 1の（d)に記載の方法に準じて反応を行った後、 含水 2—プロパノール中にて メタンスルホン酸塩ィヒすることにより、 N— (ァミノイミノメチル） 一 1， 4一 ジメチノレー 7—ヒ ドロキシ一 1 H—ィンドール一 2—カ^^ボキサミ ド · メタンス ルホン酸塩を得た。
融点 259〜260°C (分解）
(b) 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1， 4—ジ メチルー 1 H—ィンドール一 7—ィル =水素 =スルファートの合成
N— （ァミノイミノメチル） 一 1， 4—ジメチルー 7—ヒ ドロキシ一 1H—ィ ンドール— 2—カルボキサミ ド . メタンスルホン酸塩 （i.80g， 5.26mmol) のピ リジン （20ml) 溶液中に三酸化ィォゥ · ピリジン錯体 （2.51g， 15.8mmol) を加 え、室温にて 16.5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 水を加えた。 つづいて ジェチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、 これをメタノールで洗浄する ことにより、 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1， 4—ジメチル一 1 H—インドール一 7—ィル =水素 =スノレファートを 1.43g得た。 融点 > 31 5 °C
MS (FAB+) (m/ z ) : 327 (M+Hつ
実施例 4の方法に準じて、 以下の実施例 5〜 7の化合物を合成した。
実施例 5
2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] ー 1ーメチルー 1H —ィンドーノレ一 4—ィノレ =7 素 =スノレファー ト
融点 249〜250°C (分解）
実施例 6
2— [ C [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1ーメチルー 1 H —ィンドール一 5—ィル =水素 =スルファート
融点 280〜 28 1 °C (分解） 実施例 7
2 - [ [ 「ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1一メチル一 1 H —ィンドール一 6—イノレ=水素ニスノレファート
融点 2 8 3〜 2 84 °C (分解）
実施例 8
[2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1一メチル一 1 H—インドール一 6—ィル] β— D—ダルコビラノシドウ口ン酸 ·メタンスル ホン酸塩の合成
(a) ベンジル [ (2—エトキシカルボ二ルー 1—メチル一 1 H—インドール — 6 fル） 2， 3， 4一トリ一〇一ァセチル一 — D—ダルコビラノシド Ί ゥロネートの合成
ェチル 6—ヒ ドロキシー 1—メチル一 1 H—ィンドール一 2—カルボキシラ ート （0.77g， 3.50mmol) 、 ベンジル 2， 3 , 4—トリ一 O—ァセチノレ一 D— ダルコピラノシルゥ口ネート トリクロロアセトイミデート （2.33g， 4.20mmol。 Helvetica Chimica Acta, 79， 1757 (1996) 記載の方法に準じて合成した。 文 献記載の化合物に準じた命名法によれば 2， 3， 4一トリ— O—ァセチルー 5— C—ベンジルォキシカルボ二ルー α//3—D—グノレコビラノシルトリクロロァセ トイミデート） 、 モレキュラーシーブス 3 A (5. Og) 及び塩化メチレン （20ml) の混合物を室温にて 1時間攪拌した後、 一 2 0°Cまで冷却した。 つづいて反応液 中に三ふつ化ホウ素 · ジェチルエーテル錯体 （89μ 1， 0.70國 ol) を加え、 さら に一 2 0°Cにて 2時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 少量の飽和炭酸水素ナト リウム水溶液でクェンチした。 不溶物を濾去した後に酢酸ェチルで抽出し、 抽出 液を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄してから無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー （酢酸 ェチル ： n—へキサン = 1 ： 2で溶出） で精製することにより、 ベンジル [ (2—エトキシカルボ二ルー 1—メチル一 1 H—インドールー 6—ィル） 2, 3, 4—トリー O—ァセチル一 —D—ダルコピラノシド] ゥロネートを 2.14g 得た。
(b) 2―—(ェトキシカルボニル一 1ニメチルー 1 H—ィンドーノレ一 _6—^ ノレ） _ 2， 3， 4一トリ— O—ァセチルー j3_D—ダルコビラノシドウロン酸の合成 ベンジル [ (2—エトキシカルボニル一 1—メチル— 1 H—インドールー 6 —イノレー 2， 3, 4—トリ一 O—ァセチノレー ]3— D—ダルコピラノシド] ゥロネ ート （2.08g， 3.40mmol) を酢酸ェチル （30ml) 及びエタノール （30ml) の混合 液中に溶解し、 10%パラジウム炭素 （0.21g) を加えてから水素雰囲気下にて 30分間攪拌した。 触媒を濾去して得られた残渣を滅圧濃縮することにより、 (2—ェトキシカルボニル一 1—メチノレ一 1 H—インドール一 6 fル） 2， 3， 4一トリ一 O—ァセチルー ]3— D—グルコビラノシドウロン酸を 1.75g得た。 (c) [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1ーメチ ルー 1 H—インドール一 6一ィル] β一 D—グノレコピラノシドウ口ン酸 ·メタ ンスルホン酸塩の合成
ナトリウムメ トキシド （3.52g， 65.2mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド (25ml) 混合物にグァニジン ·塩酸塩 （6.23g， 65.2mmol) を加え室温にて 1時 間攪拌した。 析出固体を濾別して得られた濾液中に、 （2—エトキシカルボニル — 1—メチル— 1 H—インドール— 6—ィル） 2， 3， 4—トリ—〇一ァセチ ノレ一 i3—D—グノレコピラノシドウロン酸 (1.70g, 3.26mmol) の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （9ml) 溶液を加え室温にて 7時間攪拌した。 反応液中にトルェ ンを加えてから減圧濃縮し、 得られた残渣を逆相力クムクロマトグラフィー (水： メタノール =9 ： 1にて溶出） で精製することによりフリー体を得た。 こ のフリー体を水 （50ml) に溶解してから氷冷下にてメタンスルホン酸 （1.15g) を加えた。 つづいて溶媒を減圧留去して得られた残渣をテトラヒ ドロフランで洗 浄することにより [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] - 1—メチルー 1 H—ィンドール一 6 fル] β— D—ダルコビラノシドウ口 ン酸 'メタンメルホン酸塩を 0.78g得た。
融点 1 70〜 17 1 °C
MS (FAB+) (m/z) : 409 (M+Hつ
実施例 8と同様の方法を用いることにより、 以下の実施例 9および実施例 10 の化合物を合成した。
実施例 9 [2— [ 「 [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル 1 — 1—メチルー 1 H—インドール一 5—ィル] β一 D—ダルコビラノシドウロン酸 · メタンスノレ ホン酸塩
融点 21 9°C (分解）
MS (FAB+) (mZz) : 409 (M + Hつ
実施例 10
[2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1, 4—ジメチ ノレ一 1 H—ィンドール一 5—ィノレ] β— D—ダルコビラノシドウロン酸 · メタ ンスルホン酸塩
融点 169〜： 1 70 °C
MS (FAB+) (mZz) : 423 (M+H
実施例 1と同様の方法を用いることにより、 以下の実施例 1 1〜14の化合物 を合成した。
実施例 1 1
2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4—クロロー 1— メチル一 1 H—イン ドーノレ一 6—イノレ=水素 =スノレファー ト
融点 298 °C (分解）
実施例 1 2
2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1一メチル一4— (トリフルォロメチル） - 1 H—インドール一 6 レ=水素 =スルファート 融点 300°C (分解）
実施例 1 3
2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1ーメチルー 4一 (トリフルォロメチル） 一 1 H {ンドール一 7一ィル=水素 =スノレファート 融点 298 °C (分解）
実施例 14
2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル Ί —4—クロロー 1— メチルー 1 I- I一インドールー 7—ィル =水素 =スノレファート
融点 338 °C (分解） 実施例 1 5
[ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1ーメチルー 4 ― (トリフノレオロメチル） 一 1 H—インドールー 6—ィル] メチルホスホン酸の 合成
( a ) ェチル 1—メチル一 4— (トリフルォロメチル） 一 6— [ [ (トリフ ルォロメチノレ） スルホニル] ォキシ] — 1 H—インドール一 2—力ノレボキシラー トの合成
窒素下、 ェチル 6—ヒ ドロキシ一 1 —メチル一 4— (トリフルォロメチル） — 1 H—インドール一 2—カルボキシラート（1. 50g 5. 22mmol)をジクロロメタ ン（30ml)で溶解し、 トリェチルァミン（1. 46ml, 10. 44mmol)を加え、 一 1 6 °Cに 冷却したところへ、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物（0. 97ml, 5. 74 01)を 滴下し、 その後 3 0分保温攪拌した。
反応液に水を加えてからクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を、 水と飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 濾過して減圧下で溶 媒を留去する事で、 ェチル 1 一メチル— 4— (トリフルォロメチル） 一 6— [ [ (トリフルォロメチル） スノレホニル] ォキシ] — 1 H—インドーノレ一 2—力 ルボキシラート 2. 14gを肌色固体として得た。
融点 9 8〜： 1 0 3 °C
( b ) ェチル 1—メチルー 4— (トリフノレオロメチル） 一 6—ビニル一 1 H ーィンドール一 2—カルボキシラートの合成
窒素下、 ェチル 1—メチルー 4— (トリフルォロメチル） 一 6— [ [ (トリ フノレオロメチノレ） スノレホニ^ ォキシ] — 1 H—インドーノレ一 2—力ノレボキシラ 一ト（2. 92g, 6. 96 ol)をジメチルホルムァミ ド（60ml)に溶解し、 トリブチルビ ニルスズ（2. 44ml 8. 36mmol)と塩化リチウム（0. 886g, 0. 89 ol)を加えて 3 0分 攪拌した後、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II ) (0. 244g, 0. 348mmol)を添加した。
室温で 1時間攪拌し、 7 0 °Cで 3 0分保温攪拌後、 室温に戻して、 反応液に水 を加えてトルエン Z酢酸ェチル = 1 Z 1で抽出した。 抽出層を水と飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムとカルボラフィンを加えて乾燥し、 濾過して 減圧下で溶媒を留去する事で得られた濃縮残查を、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （n —^ ~キサン Z酢酸ェチル =40/1， 30/1で溶出）で精製を行うことで、 ェチル 1—メチルー 4 一 （トリフルォロメチノレ） 一 6—ビニノレー 1 H—インド 一ルー 2—カルボキシラート 2. 02gを白色結晶として得た。
( c ) ェチル 6 —ホルミル一 1—メチノレ一 4— (トリフルォロメチル） 一 ] H—ィンドール一 2—カルボキシラートの合成
窒素下、 ェチル 1—メチル一 4 一 （トリフルォロメチル） 一 6 —ビニルー 1 H—インドール一 2 —カルボキシラート（1. 00g， 3. 36mmol)をテトラヒ ドロフラ ン（20ml)に溶解し、 水（10ml)とオスミウム （VI ) 酸カリウム 2水和物（124mg， 0. 336画 ol)を加えたところへ、 過ヨウ素酸ナトリウム（791mg， 3. 92闘 ol)を水 (10ml)に溶解したものを 2 0分で滴下し、 室温で 5時間攪拌した。
反応液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えて攪拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムを加えて乾燥し、 濾過して減圧下で溶媒を留去する事で得られた濃縮残査を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （n —へキサン/酢酸ェチル = 10/1， 8/1， 5/1で溶出） で精製 を行うことで、 ェチル 6 —ホルミル一 1 —メチル一 4 — (トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—ィンドール一 2 —カルボキシラート 0. 68gを白色固体として得た。 融点 1 4 0 〜 1 4 1 。C
( d ) ェチル 6— (ヒ ドロキシメチル） 一 1—メチノレー 4 一 （トリフノレオ口 メチル） 一 1 H—ィンドール一 2—カルボキシラートの合成
窒素下、 ェチル 6 —ホルミル一 1—メチルー 4 一 （トリフノレオロメチル） ― 1 H —ィンドール一 2—カルボキシラート （600mg, 2. 01誦 ol)をエタノ一ノレ (30ml)に溶解し、 氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（76mg, 2. 01mmol)を加え、 さらに氷冷下にて 3 0分間攪拌した。
発泡に注意しつつ、 反応液に 1 N—塩酸水を加えて p H = 1として、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 抽出層を合わせて、 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムを加えて乾燥し、 濾過して減圧下で溶媒を留去する事で、 ェチル 6 — （ヒ ドロキシメチル） 一 1—メチルー 4 一 （トリフルォロメチル） - 1 H - ィンドール一 2—カルボキシラート 593mgを白色固体として得た。 融点 1 5 8 〜 ： I 5 9 °C
( e ) ェチル 6— (ブロモメチル） 一 1ーメチノレ一 4 一 （トリフノレオロメチ ノレ） 一 1 H—ィンドール一 2一カルボキシラートの合成
窒素下、 ェチル 6 — （ヒ ドロキシメチル） 一 1—メチル一 4一 （トリフノレオ ロメチル） 一 1 H—インドールー 2—カルボキシラート（550mg, 2. 82誦 ol)をジ クロロメタン（30ml)に溶解し、 ト リフエニルホスフィン（575mg， 2. 19國 ol)を加 えて溶解したところへ、 四臭化炭素（908mg， 2. 74画 ol)を加え、 室温で 2 . 5時 間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、 p H = 9として攪拌後分液した。 ジクロロメタ ン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 濾過して減 圧下で溶媒を留去する事で得られた濃縮残查を、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー （n —へキサン Z酢酸ェチル = 20/1， 15/1， 10/1， 5/1, 3/1, 2/1で溶 出） で精製を行うことで、 ェチル 6— (ブロモメチル） 一 1 一メチル一 4 一 (トリフルォロメチル） - 1 H—ィンドール一 2—カルボキシラート 553mgを白 色固体として得た。
融点 1 3 9 〜 1 4 1 °C
( f ) ェチル 6— [ (ジエトキシホスホリル） メチル] 一 1 一メチル一 4一 (トリフルォロメチル） 一 1 H—ィンドール一 2—カルボキシラートの合成 窒素下、 ェチル 6— (ブロモメチル） — 1ーメチルー 4 一 （トリフルォロメ チル） — 1 H Tンドール一 2—カルボキシラート（250mg, 0· 687mmol)に亜リン 酸トリェチル（589 μ 1, 3. 43隱 ol)を加えて 1 4 0 °Cで 2時間保温攪拌した。
減圧下で、 過剰の亜リン酸トリェチルをできるだけ留去して得られた濃縮残査を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n —へキサン Z酢酸ェチル = 15/1， 10/1, 3/1， 1/1 , 1/4, 0/10で溶出） で精製を行うことで、 ェチル 6 — [ (ジェトキ シホスホリル） メチル] — 1—メチルー 4— (トリフルォロメチル） 一 1 H—ィ ンドール一 2—カルボキシラート 276mgを白色固体として得た。
融点 9 5 〜 9 6 . 5 °C
( g ) ジェチル [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1—メチルー 4— — (トリフルォロメチル）—一 1 H—インドール一 6—ィル Ί メ チ ホスホナートの合成
窒素下、 ナトリウムメ トキシド（321mg， 5. 93隱 ol)をジメチルホルムアミ ド (4ml)に懸濁したところへ、 グァニジン ·塩酸塩（567mg， 5. 93mmol)を加えて、 室 温で 1時間攪拌した。
別途、 ェチル 6— [ (ジエトキシホスホリル） メチル] 一 1—メチル一 4— (ト リフノレオロメチル） 一 1 H—ィンドール一 2 —カルボキシラート（250mg, 0. 593隠 ol)をジメチルホルムアミ ド（2ml)に溶解したところへ、 先に調製したグ ァニジン溶液を加え、 室温で 2 . 5時間攪拌した。
反応液に水を加えて （p H = 1 0 ) として、 トルエン Z酢酸ェチル = 1 Z 3で 2回抽出した。 抽出層を合わせて水で 2回と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムを加えて乾燥し、 濾過して減圧下で溶媒を留去する事で得られた 濃縮残査に、 クロ口ホルム（lml)とジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 白色 結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 減圧下で乾燥させることで、 ジ ェチル [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メ チノレ一 4— (トリフルォロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィル] メチノレホス ホナート 173mgを白色固体として得た。
融点 1 6 2〜 1 6 3 °C
( h ) [ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1ーメ チノレ一 4 一 （トリフルォロメチル） 一 1 H ンドーノレ一 6—ィル] メチルホス ホン酸 ·臭化水素酸塩の合成
窒素下、 ジェチル [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボ二 ノレ] 一 1—メチノレ一 4— ( ト リ フノレオロメチノレ） 一 1 H—イン ドーノレ一 6 —ィ ノレ] メチルホスホナー ト（163mg, 0· 375画 ol)をジクロロメタン（1· 5ml)で溶解し、 ブロモトリメチルシラン（173 // 1， 1. 31mmol)を加えた。
室温で約 3日間攪拌後、 （途中プロモ トリメチルシラン（173 1)を 2回追加し た。 ） 減圧下で濃縮乾固し、 ジクロロメタン（3ml)とメタノール（2ml)を加えて懸 濁し、 再び減圧下で濃縮乾固させることで得られた濃縮残查を、 ィソプロピルァ ルコール（2ml)に充分に懸濁し、 2 5 %—臭化水素酢酸溶液を少量添加し、 ジェ チルエーテルを加えて十分に分散後、 結晶を濾取しジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下で乾燥させることで、 [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] 力 ルボニノレ] — 1一メチル—4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 6 一ィル] メチルホスホン酸 ·臭化水素酸塩 168mgを白色固体として得た。
融点 274〜285°C (分解）
( i ) [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1ーメ チルー 4— (トリフルォロメチノレ） 一 1 H—インドールー 6—ィル] メチルホス ホン酸の合成
[2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチルー 4一 （トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—インドール一 6—ィノレ] メチノレホスホン酸 '臭化水素酸塩（1.37g， 2.87mmol)を蒸留水（50ml)に懸濁させ、 1. ON—水酸 化ナトリウム水溶液 (8.62ml， 8.62mmol)を加えて溶解し （pH=約 1 1) 、 濾過 して不溶物を除去し、 1. ON—塩酸水溶液（5.75ml, 5.75mmol)を加え p H = 5 〜6として、 析出した白色固体を濾取した。 得られた白色固体は水洗後、 減圧下 で乾燥させることで、 [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボ二 ノレ] — 1—メチノレ一 4— (トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィ ル] メチルホスホン酸 1.10gを白色固体として得た。
融点 231〜 266 °C (分解）
MS (ES I) (mZz) ： 379 (M + H + )
実施例 1 5の方法に準じて、 以下の実施例 16〜20の化合物を合成した。 実施例 1 6
[2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1一メチル一4 - (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドールー 7—ィル] メチルホスホン酸 融点 249〜 265 °C (分解）
MS (ES I ) (m/z) ： 379 (M + H + )
実施例 1 Ί
[2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4一クロ口一 1 ーメチル一 1 Η—ィンドール一 6—ィル] メチルホスホン酸
融点 265〜 282 °C (分解）
MS (ES I) (m/ z ) ： 345 (M + H + ) 実施例 1 8
[2 - J [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 4—クロ π— ーメチル一 1 Η—インドール一 7一ィル] メチルホスホン酸
融点 273〜284°C (分解）
十、
MS (ES I ) (m/z) ： 345 (M + H丁）
実施例 1 9
[2- [ [ 「ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] _カルボニル] 4一ジメチ ノレ一 1 H—インドール一 6—ィル] メチルホスホン酸
融点 229〜288°C (分解）
MS (ES I) (m/z) ： 325 (M+H+)
実施例 20
[2 - [ [ [アミノ _ (イミノ） メチル] ァミノ] カルボニル Ί 1 —ジメチ ノレ一 1 H—インドーノレ一 7—ィノレ] メチノレホスホン酸
融点 239〜280°C (分解）
MS (ES I) (m/z) ： 325 (M+H + )
実施例 21
C [2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチルー 4一 （トリフルォロメチル） _— 1 H—インドール一 6—ィル] _ォキシ] 酢酸の合 (a) ェチル 6— （2— t e r t—ブトキシ一 2—ォキソエトキシ） 一 1一 メチノレ一 4一 （トリフルォロメチノレ） 一 1 H—インドール一 2—カルボキシラー トの合成
窒素下、 ェチル 6—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレ一 4一 （トリフルォロメチノレ） 一 1 H—インドールー 2—カルボキシラート 1· 0 g (3.48 圍 ol)をジメチルホル ムアミ ド（10ml)に溶解し、 炭酸カリウム（0.722g, 5.22圆 ol)を加えて懸濁したと ころへ、 ブロモ酢酸 t e r t—ブチル（0.565ml, 3.83mmol)を加え、 室温で 4時 間携拌した。
反応液に水を加えて、 トルエン Z酢酸ェチル = 1Z2で抽出した。 抽出層を水 と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 減圧下で溶 媒を留去する事で、 ェチル 6— （2— t e r t—ブトキシ一 2—ォキソェトキ シ） 一 1ーメチノレ一 4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドールー 2—力ノレ ボキシラート 1.47gを白色固体として得た。
融点 98〜： 1 00°C
(b) [ [2— (エトキシカルボニル） 一 1一メチル一4一 （トリフルォロメ チル） 一 1 H—インドールー 6—ィル] ォキシ] 酢酸の合成
窒素下、 ェチル 6— (2- t e r t—ブトキシー 2—ォキソエトキシ） 一 1
—メチルー 4— (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 2—カルボキシラ ート（1.3g， 3.24mmol)を酢酸（20ml)に溶解し、 30 %—硫酸水溶液（10ml)を加え、 50 °Cで 1時間攪拌した。 結晶が析出し、 反応混合物が白色の懸濁液となった。 室温に戻し、 反応液に水を加えて析出している結晶を濾取し、 水洗の後減圧下で 乾燥させる事で、 [ [2— (エトキシカルボニル） 一 1一メチル—4— (トリフ ルォロメチル） 一 1 H—インドールー 6—^ fル] ォキシ] 酢酸 1.17gを白色結晶 として得た。
融点 200〜 20 1. 5°C
(c) [ [2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1一 メチル一4— (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィノレ] ォキシ] 酢酸の合成
窒素下、 ナトリウムメ トキシド（0.782g， 14.48讓 ol) をジメチルホルムアミ ド（6ml)に懸濁したところへ、 グァニジン .塩酸塩（1.38g， 14.48mmol)を加えて、 室温で 1時間攪拌した。
別途、 [ [2— （エトキシカルボニル） 一 1—メチル一4— (トリフノレオロメ チル） 一 1 H—インドールー 6—ィル] ォキシ] 酢酸（0.50g， 1.45mmol)をジメ チルホルムアミ ド（4ml)に溶解したものを、 先に調製したのグァニジン溶液に加 え、 室温で 2 2時間反応させた。
反応液に水を加えて溶解させたところで、 濾過して不溶物を濾去し、 1 N—塩 酸水を加えて pH=約 4として室温で 30分攪拌した。 析出した白色固体を濾取 し、 水洗後減圧下で乾燥させることで、 [ [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチ ノレ] ァミノ] カルボニル] — 1—メチルー 4— (トリフノレオロメチノレ） 一 1 H— インドールー 6—ィル] ォキシ] 酢酸 0.471gを白色固体として得た。
融点 250〜266°C (分解）
MS (ES I ) (m/z) ： 359 (M+H + )
実施例 21の方法に準じて、 以下の実施例 22〜26の化合物を合成した。 実施例 22
C [2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチルー 4— (トリフルォロメチル） — 1 H—インドールー 7—ィル] ォキシ] 酢酸 融点 224〜233°C (分解）
実施例 23
[ [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4一クロロー 1—メチノレー 1 H—インドールー 6—ィル] ォキシ] 酢酸
融点 257〜260°C (分解）
実施例 24
[ [2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4—クロロー 1—メチルー 1 H—インドール— 7—ィル] ォキシ 1 酢酸
融点 210〜 225 °C (分解）
実施例 25
[ [2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1, 4—ジメ チノレー 1 H—インドールー 6—ィル] ォキシ] 酢酸
融点 260〜270°C (分解）
実施例 26
C [2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1, 4—ジメ チル— 1 H—インドール— 7 fル] ォキシ] 酢酸
融点 248〜252°C (分解）
実施例 27
3— [2 - [ [ 「ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4一クロ口 一 1 H一^ f ンドール— 1—ィル] ― 1—プロパンスルホン酸の合成
( a ) 3— [4一クロロー 2— （エトキシカノレボニノレ） 一 1H—インドーノレ— 1ーィル Ί 一 1一プロパンスルホン酸の合成 窒素下、 60%—水素化ナトリウム（0.178g, 4.45議 ol)をテトラヒ ドロフラン (5ml)に懸濁したものを氷冷し、 ェチル 4一クロロ ー 1 H—ィンドール一 2—力 ルボキシラート（0.838g, 4. OOmmol)のテトラヒ ドロフラン（5ml)溶液を滴下した 後、 室温として 1. 5時間攪拌した。 再び氷冷し、 1， 3—プロパンスルトン (0.540g, 4.42國 ol)のテトラヒ ドロフラン（2ml)溶液を滴下した後、 室温にて一 晚攪拌した。
反応溶液より溶媒を留去し、 水を加えてジェチルエーテルで 2回洗浄 （そのま までは分離しにくいので、 食塩を少量加えた） した。 水層に 4 N—塩酸を加えて pH= l〜2とし、 酢酸ェチルを加えて食塩を飽和するまで加えた。 中間層とし てオイルが分離してくるので有機層として一緒に取り、 水層よりさらに酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 有機層を合わせて溶媒を留去し、 残存する水をトルエンで共 沸することにより粗 3_ [4—クロ口 一 2— (メ トキシカルボニル） 一 1 H—ィ ンドール一 1一ィル] 一 1一プロパンスルホン酸 1.406gを得た。
融点 1 83〜 248 °C (分解）
(b) 3- [2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル 1 一 4 —クロ口— 1H— ^ f ンドール— 1—ィル] ― 1—プロパンスルホン酸の合成 窒素下、 ナトリウムメ トキシド（2.165g， 40.0mmol)の DMF (20ml)懸濁液にグ ァニジン塩酸塩（3.820g, 40.0mmol)を加えて 1時間攪拌した後、 粗 3— [4—ク ロロ一 2— （メ トキシカノレボニノレ） _ 1 H—インドーノレ一 1—ィノレ] — 1—プロ パンスルホン酸（1.381g)の DMF (5ml)溶液を加えてー晚攪拌した。
氷冷下、 反応溶液に水を加え、 クロ口ホルムで 2回洗浄した後、 クロ口ホルム を加えて 2層とし、 4N—塩酸を加えて pH= 3〜4としたところ、 結晶が析出 した。 しばらく攪拌した後結晶を濾取し、 得られた結晶をメタノールに懸濁させ てしばらく攪拌した。 結晶を濾取して乾燥することにより 3— [2— [ [ [アミ ノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4一クロ口一 1 H—インドール一 1—ィル] 一 1一プロパンスルホン酸 0.937gを得た。
融点 281 °C (分解）
MS (FAB+) (mZz) ： 359 (M+H + )
実施例 27の方法に準じて、 以下の実施例 28〜29の化合物を合成した。 実施例 28
3- [2- 「 「 「ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] ー4一 （トリ フノレオロメチノレ） 一 1 H—インド—ノレ一 1—ィノレ] — 1—プロパンスノレホン酸 融点 〉 300 °C
MS (ES I) (m/z) ： 393 (M + H+)
実施例 29
3— [2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 4—メチル 一 1 H—ィンドーノレ一 1—ィノレ] 一 1—プロノヽ0ンスノレホン酸
融点 298°C (分解）
MS (FAB+) 339 (Μ + Η+)
実施例 30
2— [ [2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1ーメチ ルー 4— (トリフノレオロメチノレ） 一 1H— ^ f ンドール一 6—ィル] ォキシ エタ ンスルホン酸の合成
(a) 2— (2—ブロモエトキシ） テトラヒ ドロー 2H—ピランの合成 窒素下、 2—ブロモエタノーノレ （20g, 160mmol.) と 3， 4—ジヒ ドロ一 2H— ピラン （26.9g， 320mmol) をテトラヒ ドロフラン 20mlに溶解し、 p—トルエンス ルホン酸 （0.5g) を加えて室温で 2時間攪拌した。
反応液に酢酸ナトリゥムを加えて室温で 30分攪拌後濾過し、 濾液を減圧下で溶 媒を留去して濃縮残查を得た。 この濃縮残査を、 シリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （n-へキサン/酢酸ェチル =100/1で溶出） で精製を行うことで、 2— (2 —ブロモェトキシ） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン 15.9gを得た。
(b) ェチル 1—メチル一 6— [2 - (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2— ィルォキシ） エトキシ] ー4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドール一 2 —カルボキシラートの合成
窒素下、 60%-水素化ナトリウム （86mg， 2.15mmol) を N， N—ジメチルホノレムァ ミ ド （3ml) に懸濁したところへ、 ェチル 6—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 4一 (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドール一 2—カルボキシラート （501mg， 1.74画 ol) を N，N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解したものと、 ヨウ化カリ ゥム （34mg， 0. 21mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 2— ( 2—ブロモェ トキシ） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン （334mg， 2. Hmmol) を滴下し、 室温で終 夜放置した。
反応液に水 （40ml) を加え、 酢酸ェチル /トルエン =1/1で抽出した。 抽出層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行い、 濾過して減 圧下で溶媒を留去する事で得た濃縮残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （n-へキサン/酢酸ェチル =5/1で溶出） で精製 を行い、 ェチル 1ーメチルー 6— [ 2 — （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 —ィルォキシ） エトキシ] —4 一 (トリフノレオロメチル） 一 1 H—インドール一 2 _カルボキシラート 298mgを得 た。
( c ) ェチル 6— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 1—メチル一 4 一 （トリフ ルォロメチル） _ 1 H—インドール一 2—カルボキシラー卜の合成
窒素下、 1ーメチルー 6— [ 2 - (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォ キシ） エトキシ] ー4 一 （トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 2—力ノレ ボキシラート （410mg) を THF (3ml) に溶解し、 1N-塩酸水溶液 （2ml) を滴下し て室温で終夜放置した。
反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムを加えて乾燥を行い、 濾過して減圧下で溶媒を留去した。 得られた濃縮残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン/酢酸 ェチル =5/1， 1 /1で溶出） で精製 を行い、 ェチル 6— （2—ヒ ドロキシェトキ シ） 一 1—メチル一 4— (トリフノレオロメチル） 一 1 H—インドールー 2—力ノレ ボキシラートを 264mg得た。
( d ) ェチル 6— ( 2 —ョードエトキシ） 一 1ーメチルー 4— (トリフノレオ 口メチル） 一 1 H—ィンドール一 2 一カルボキシラートの合成
窒素下、 ェチル 6— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 1一メチル一 4— (トリ フルォロメチル） — 1 H—イン ド一ルー 2 —カルボキシラー ト （250mg, 0. 76mmol) をトルエン （2. 5ml) とァセトニトリノレ （0. 5ml) 〖こ溶解し、 室温でト リフエニルホスフィン （259mg， 0. 99mmol) とイミダゾーノレ （131mg， 1. 9mmol.) を加えて氷冷した後、 ヨウ素 （234mg, 0. 92mmol) を加え、 氷冷のまま 1. 5時間攪 拌後、 室温にして 2時間攪拌した。
反応液に氷水を注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層をチォ硫酸ナトリウ ム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行い、 濾 過して減圧下で溶媒を留去した。 得られた濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル =5/1で溶出） で精製 を行い、 ェチル 6 ― ( 2—ョードエトキシ） 一 1ーメチルー 4— (トリフルォロメチル） 一 1 H— ィンドール一 2 —カルボキシラートを 318mg得た。
( e ) 2 - [ [ 2— (エトキシカルボニル） 一 1—メチル一 4— (トリフノレオ ロメチル） - 1 H一^ f ンドール一 6 —ィル] ォキシ] エタンスルホン酸の合成 窒素下、 ェチル 6— （ 2—ョードエトキシ） 一 1—メチル一 4— (トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—インドーノレ _ 2 —カルボキシラート （300mg， 0. 68mmol) を亜硫酸ナトリウム （860mg, 6. 82誦01) を水 （6ml) に溶解した溶液と、 ェタノ ール （6ml) に懸濁し、 100°Cで 1時間攪拌した。
反応液を室温に戻し、 6N-塩酸水溶液を滴下して pH = 1にし、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出層を、 6N-塩酸水溶液を加えて pH = 1にした飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムを加えて乾燥を行い、 濾過して減圧下で溶媒を留去した。 得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸/メタノール /ク ロロホルム =1/10/90で溶出） で精製 を行い、 2— [ [ 2 - (エトキシカルボ二 ノレ） 一 1—メチノレー 4 一 （トリフノレオロメチノレ） _ 1 H—インドーノレ一 6—ィ ノレ] ォキシ] エタンスルホン酸を 120mg得た。
( f ) 2— [ [ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル 1 一 1—メチル一 4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H f ンドール一 6 —ィル] ォキ シ] エタンスルホン酸の合成
窒素下、 ナトリウムメ トキシド （138mg， 2. 53mmol) を N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （1ml) に懸濁したところへ、 グァニジン塩酸塩 （248mg, 2. 60mmol) を加 えて室温で 1時間撹拌し、 2— [ [ 2 - (エトキシカルボニル） 一 1ーメチルー 4 一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドールー 6 —ィル] ォキシ] エタンス ルホン酸 （lOlmg, 0. 26画 ol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3ml) に溶解した ものを加えて室温で終夜撹拌した。 反応液に 6N-塩酸水溶液を注入して、 飽和食塩水を少し加え、 生じた固体を濾 取した。
濾取した固体を、 メタノールに懸濁し、 固体を濾取しメタノールで洗浄後、 減 圧下で乾燥させる事で、 2— [ [ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1ーメチルー 4— (トリフノレオロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィル] ォキシ] エタンスルホン酸を 66mg得た。
融点 3 2 5 °C (分解）
ESI-MS (m/z) : 4 0 9 (Μτ+1)
実施例 3 0の方法に準じて、 以下の実施例 3 1の化合物を合成した。
実施例 3 1
2 - [ [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1ーメチ ノレ一 4一 （トリフノレオロメチル） 一 1 Η—インドールー 7—ィノレ] ォキシ] エタ ンスノレホン酸
融点 2 7 5 °C (分解）
実施例 3 2
3 - [ [ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチ ノレ一 4 一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドール一 6 —ィル] ォキシ] — ]. —プロパンスノレホン酸の合成
( a ) 3— [ [ 2— (エトキシカルボニル） 一 1—メチル一 4— (トリフノレオ ロメチル） - 1 H一^ f ンドール一 6—ィル] ォキシ] — 1 一プロパンスルホン酸 の合成
窒素下、 60 %-水素化ナトリウム （158mg, 3. 95mmol) をテトラヒ ドロフラン (1. 5ml) に懸濁したものを氷冷したところへ、 ェチル 6 —ヒ ドロキシ一 1— メチノレー 4一 （トリフルォロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 2 —カルボキシラー ト （1. 00g， 3. 48mmol) をテトラヒ ドロフラン （10ml) に溶解したものを加え、 溶液が透明になるまで室温で 1時間程度攪拌した。
1 , 3 —プロパンスルトン （485mg, 3. 97誦 ol) を滴下して室温で 8時間攪拌した。 テトラヒ ドロフランを減圧下で留去した後、 濃縮残渣に水を加えてジェチルエー テルで洗浄した。 水層に食塩を添加し、 析出した固体をー且濾取し、 再び水に 溶解後 1 N-塩酸水溶液で pH= 1にして析出した固体を濾取し、 ジェチルエーテルで 洗浄後、 減圧下で乾燥させる事で、 3— [ [2— (エトキシカルボニル） 一 1 _ メチノレー 4— (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィノレ] ォキシ] 一 1一プロパンスルホン酸を 1.12g得た。
(b) 3— [ [2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] ― 1—メチノレ一 4— (トリフノレオロメチル） - H一^ ンドール一 6—ィル] ォキ シ] 一 1一プロパンスルホン酸の合成
窒素下、 ナトリウムメ トキシド （2.65g， 49. OOmmol) を N， N -ジメチルホルムァ ミ ド （10ml) に懸濁したところへ、 グァニジン塩酸塩 （4.68g, 48.99mmol) を加 えて室温で 1時間撹拌した後、 3— [ [2 - (エトキシカルボニル） —丄—メチ ノレ一 4— ( ト リ フノレオロメチノレ） 一 1 H—イン ドーノレ一 6—ィノレ] ォキシ] — 1 一プロパンスルホン酸 （1.00g， 2.44mmol) を加えて室温で終夜撹拌した。
反応液を氷水 （200ml) に注入し、 クロ口ホルム （50ml) を加え、 析出した固 体を一旦濾取した。 濾取した固体を再び水に懸濁し、 室温で攪拌しながら 6N- 塩酸水溶液で pH=lとして攪拌後濾取し、 ジェチルエーテルとメタノールで洗浄後、 減圧下で乾燥させる事で、 3— [ [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] アミ ノ] カルボニル] — 1—メチル一4一 （トリフノレオロメチル） 一 1H—インドー ルー 6一ィル] ォキシ] 一 1一プロパンスルホン酸を 716mg得た。
融点 310°C (分解）
FAB-MS (m/z) : 423 (M^+l)
実施例 32の方法に準じて、 以下の実施例 33〜 36の化合物を合成した。 実施例 33
3— [ [2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチ ルー 4一 （トリフルォロメチル） 一： 1 H—インドール— 7 _ィル] ォキシ] 一；！ —プロパンスノレホン酸
融点 272〜 300 °C以上 （分解）
FAB-MS (m/z) : 423 (M++1)
実施例 34
3— 「 [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4一クロ 口一 1—メチル一 1 H—インドール一 6—ィル] ォキシ Ί — 1—プロパンスノレホ ン酸
融点 325 °C (分解）
FAB-MS (m/z) ： 389 (M++1)
実施例 35
3 - [ [2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1， 4一 ジメチルー 1 H—インドーノレ _ 6—ィル] ォキシ] — 1一プロパンスルホン酸 融点 290°C (分解）
実施例 36
3— [ [2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1, 4— ジメチルー 1 H—インドールー 7—ィル] ォキシ] — 1—プロパンスルホン酸 融点 278〜 300 °C以上 （分解）
FAB-MS (m/z) ： 369 (M^+l)
実施例 37
[2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチルー 4 - ( ト リ フノレオロメチノレ） 一 1 H—イン ドーノレ一 6—ィノレ] メタンスルホン酸の 合成
(a) [2— (エトキシカルボニル） 一 1ーメチノレ一 4— (トリフルォロメチ ル） 一 1 H—インドールー 6—ィル] メタンスルホン酸の合成
窒素下、 ェチル 6— （ブロモメチル） 一 1一メチル一4— (トリフルォロメ チル） _ 1 H—インドール一 2—カルボキシラート （270mg， 0.741mmol) をエタ ノール （2ml) で懸濁し、 亜硫酸ナトリウム （187mg, 1.48隱 ol) を水 （½1) に 溶解したものを加えて 100°Cで 1時間攪拌した。
室温に戻した後、 水 （20ml) を加え、 6N-塩酸水溶液で pH lとし、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出層を少量の飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを加 えて乾燥を行ない、 濾過して減圧下で溶媒を留去して濃縮残査を得た。 この濃縮 残査を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =5/1 〜1/1で溶出） で精製を行うことで、 [2— （エトキシカルボニル） — 1ーメチ ノレ一4— (ト リ フノレオロメチノレ） 一 1 H—イン ドーノレ一 6—ィノレ] メタンスノレホ ン酸 224mgを白色固体として得た。
( b ) [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1—メ チノレー 4— (トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィル] メタンスノレ ホン酸の合成
窒素下、 ナトリウムメ トキシド （296mg, 5. 48mmol) を N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （3ml) に懸濁したところへ、 グァニジン塩酸塩 （523mg, 5. 48mmol) を加え て、 室温で 1時間攪拌した。
別途、 [ 2— (エトキシカルボニル） — 1—メチルー 4一 （トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィル] メタンスルホン酸 （200mg, 0. 547mmol) を N，N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に懸濁したところへ、 先程のグァニジン溶液 を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。
反応液に水を加えてー且溶解した後に、 1N-塩酸水溶液を加えて PH=1とし、 室 温で 15分攪拌した。 析出した白色固体を濾取し、 1N-塩酸水溶液で洗浄した後、 白色固体をメタノール （4ml) に懸濁した。 白色固体を再び濾取し、 メタノー ルで洗浄後、 減圧下で乾燥させることで、 [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチ ノレ] ァミノ] カルボ二ノレ] — 1—メチル一 4— (トリフノレオロメチル） - 1 H - ィンドール一 6 fル] メタンスルホン酸 160mgを白色固体として得た。
融点 3 0 0 °C以上
ESI-MS (m/z) : 3 7 9 (M++l)
実施例 3 7の方法に準じて、 以下の実施例 3 8の化合物を合成した。
実施例 3 8
[ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1 一メチル一 4 一 （トリフルォロメチル） _ 1 H—インドールー 7 _ィル] メタンスルホン酸 融点 3 0 0 °C以上
実施例 3 9
2— [ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1 一メチル —4一 （トリフルォロメチノレ） 一； 1 H—インドーノレ一 6—ィノレつ エタンスルホン 酸の合成
( a ) ェチル 6— （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 4一 （トリフル ォロメチル） 一 i H—イン ドーノレ一 2—カルボキシラートの合成
窒素下、 ェチル 1ーメチルー 4一 （トリフノレオロメチノレ） 一 6 —ビニルー 1 H—インドール一 2—カルボキシラート （1. 0g， 3. 36國 ol) をテトラヒ ドロフラ ン 5 mlで溶解し、 氷冷下で 9-ボラビシク口 [3· 3. 1]ノナン （0. 5mol/l テトラヒ ド 口フラン溶液） （13. 46ml， 6. 73誦 ol) を 30分で滴下した。
室温で 5. 5時間攪拌後、 水 （1ml) と 2N-水酸化ナトリウム水溶液 （5ml) を加えた ところへ、 31%-過酸化水素水 （5ml) を 15分で滴下した。
室温で更に 7時間攪拌後、 反応液に 1N-塩酸水溶液を加えて pH=2として、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 抽出層を合わせて水で 2回と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行ない、 濾過して減圧下で溶媒を留去して濃縮 残查を得た。 この濃縮残查を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n へキサ ン /酢酸ェチル =10/1〜0/10と 1%-酢酸/酢酸ェチルで溶出） で精製を行うことで、 ェチル 6— （ 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 4— (トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—インドールー 2—カルボキシラート 0. 660gを白色固体として得た。
( b ) ェチル 6— ( 2—ョードエチル） 一 1—メチル一 4一 （トリフノレオ口 メチル） ― 1 H—ィンドール一 2—カルボキシラートの合成
窒素下、 ェチル 6— （ 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 1 一メチル一 4 一 （トリフ ノレオロ メ チル） 一 1 H —イ ン ドールー 2 —力ノレボキシラー ト （ 600mg， 1. 90mmol) をトルエン （30ml) とァセトニトリル （4ml) に溶解したところへ、 イ ミダゾ一ノレ （ 324mg, 4. 76圆 ol ) と ト リ フエ二ノレホスフィ ン （ 649mg， 2. 74mmol ) を加えて、 ほぼ溶解させた。 氷冷下で、 ヨ ウ素 （ 580mg, 2. 28誦01) を添加し、 その後室温で 1時間攪拌した。
反応液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えて 10分攪拌後分液し、 有機層を水で 2回と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムを加えて乾燥を行ない、 濾過して減圧下で溶媒を留去して濃縮残査を得た。 この濃縮残査を、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （n -へキサン/酢酸ェチル =50/1, 30/1， 20ん1で溶出） で精製を行うことで、 ェチル 6— （2—ョードエチル） — 1—メチルー 4 一 (トリフルォロメチル） 一 1 H—ィンドール一 2—カルボキシラート 717mgを白 色固体として得た。 ( c ) 2 - [ 2 - (エトキシカルボニル） 一 1—メチルー 4— (トリフノレオ口 メチル） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィル] エタンスルホン酸の合成
窒素下、 ェチル 6— （2 —ョードエチル） 一 ] 一メチノレー 4一 （トリフノレオ ロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 2—カルボキシラート （350mg, 0. 823mmol) と 亜硫酸ナトリウム （1. 04g， 8. 23圆01) を水 （5ml) とエタノール （2ml) で懸濁 し、 100°じで5. 5時間攪拌した。 （途中、 亜硫酸ナトリ ウム （0. 519g ) 、 水 (3ml) とエタノール （½1) を追加した。 ）
室温に戻した後、 反応液に 1N-塩酸水を加えて pH=lとして、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 抽出層を合わせて、 飽和食塩水に 1N-塩酸水を加えたもので洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行ない、 減圧下で溶媒を留去して濃縮残查 を得た。 この濃縮残查を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム
/メタノール =5/1〜1/1で溶出） で精製を行うことで、 2— [ 2 — （エトキシカル ポニノレ） 一 1—メチノレ一 4— (トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6— ィル] エタンスルホン酸 0. 246gを白色固体として得た。
(d) 2 - [ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1 ーメチノレ一 4 一 （ ト リ フノレオロメチノレ） - 1 H一^ f ンドーノレ一 6—ィノレ， エタン スルホン酸の合成
窒素下、 ナトリウムメ トキシド （285mg, 5. 27mmol) を N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （5ml) に懸濁したところへ、 グァニジン塩酸塩 （504nig, 5. 27mmol) を加え て、 室温で 1時間攪拌した。
別途、 2— [ 2 — （エトキシカルボニル） 一 1 一メチル一 4— (トリフノレオ口 メチル） — 1 H—イ ン ドールー 6 —ィル] エタンスルホン酸 （ 200mg, 0. 527mmol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解 （懸濁） したところへ、 先程のグァニジン溶液を加え、 室温で 7時間攪拌した。
反応液に水を加えて一旦溶解した後に、 1N-塩酸水溶液を加えて pH=lとして室 温で 15分攪拌した。 析出した白色固体を濾取し、 1N-塩酸水溶液で洗浄した後、 白色固体をメタノール （4ml) に懸濁した。 白色固体を再び濾取し、 メタノー ルで洗浄後、 減圧下で乾燥させることで、 2— [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メ チル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチルー 4— (トリフルォロメチル） — 1 H ーィンドール一 6—ィル] エタンスルホン酸 148mgを白色固体として得た。
融点 300 °C以上
ESI-MS (m/z) : 393 (M++1)
実施例 39の方法に準じて、 以下の実施例 40〜42の化合物を合成した。 実施例 40
2 - [2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチル ー4一 （トリフルォロメチノレ） 一 1 H—インドールー 7—ィノレ] エタンスノレホン 壁
融点 300 °C以上
FAB-MS (m/z) : 393 (M++1)
実施例 41
2— [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 4一クロ口 一 1ーメチルー 1 H—インドーノレ一 6—ィノレ] エタンスルホン酸
融点 300°C以上
ESI-MS (m/z) : 359 (M"+l)
実施例 42
2 - [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1, .4—ジ メチノレ一 1 H—インドーノレ一 6—ィノレ] エタンスルホン酸
融点 300°C以上 （分解）
ESI-MS (m/z) : 339 (M++1)
実施例 43
2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1—メチルー 4一 (トリフルォロメチル） 一 1 H—ィンドーノレ一 6—ィルホスホン酸の合成
(a ) ェチル 6— (ジエトキシホスホリル） — 1一メチル—4— (トリフル ォロメチル） 一 1 H—インドール一 2—カルボキシラートの合成
窒素下、 ェチル 1—メチルー 4— (トリフルォロメチル） —6— [ [ (トリ フルォロメチル） スルホニル] ォキシ] — 1 H—インドールー 2—カルボキシラ ート （2.0g， 4.77mmol) をトリエチルァミン （20ml) で溶解し、 亜リン酸ジェチ ノレ （0.74ml, 5.72隱01) とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) (276mg, 0.238隱 ol) を加え、 オートクレーブで密閉して 120°Cで 6時間保 温攪拌した。
減圧下で溶媒を留去することで得た濃縮残查を、 シリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （π-へキサン/酢酸ェチル =4/1， 2/1, 1/1で溶出） で精製を行うことで、 ェチル 6— (ジエトキシホスホリル） 一 1—メチル一 4一 （トリフルォロメチ ノレ） - 1 H—ィンドール一 2—カルボキシラート 1.61gを得た。
(b) ジェチル 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1ーメチルー 4一 （トリフノレオロメチル） 一 1 H—インドール一 6—ィノレホス ホナートの合成
窒素下、 ナトリウムメ トキシド （1.99g， 36.83mmol) を N， N-ジメチルホルムァ ミ ド （30ml) に懸濁したところへ、 グァニジン塩酸塩 （3.52g, 36.83隱 ol) を 加えて、 室温で 1時間攪拌した。
この反応液に、 ェチル 6— (ジエトキシホスホリル） — 1—メチル—4一 （ト リ フノレオロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 2—力ノレボキシラー ト （1.50g, 3.68mmol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （15ml) に溶解したものを加え、 室温 で 1時間攪拌した。
反応液に水 （約 200ml) を加えて攪拌し （pH=10) 、 トルエン/酢酸ェチル =1/2 で 2回抽出した。 抽出層を合わせて水で 2回と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムを加えて乾燥を行なレ、、 減圧下で溶媒を留去して濃縮残查を得た。 この濃縮残查を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ ール =95/5で溶出） で精製を行うことで、 ジェチル 2— [ [ [アミノ （イミ ノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1 _メチル一4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—ィンドール一 6—ィルホスホナート L Olgを白色固体として得た。
(c) 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] ー 1ーメチ ノレ一 4— (トリフノレオロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィルホスホン酸 'メ
'酸塩の合成
窒素下、 ジェチル 2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボ二 ル] 一 ]. —メチル一4一 （トリフルォロメチノレ） 一 1 H— ^ f ンドーノレ一 6—ィル ホスホナート （200mg, 0.476mmol) をジクロロメタン （2ml) で溶解し、 ブロモ トリメチルシラン （0. 220ml, 1. 67mmol) を加えた。
室温で 17時間攪拌後、 減圧下で濃縮乾固し、 ジクロロメタン （3ml) とメタノ ール （1ml) で溶解し、 再び減圧下で濃縮乾固させることで濃縮残査 （白色ァモ ノレファス） を得た。
この濃縮残查をイソプロピルアルコール （5ml) に懸濁し、 メタンスルホン酸 (46D1, 0. 714mmol) を加え室温で攪拌した。 （ー且透明な溶液となり、 再び 白色結晶が析出した。 ）
結晶析出後 30分攪拌し、 結晶を濾取し少量のィソプロピルアルコールで洗浄し、 減圧下で乾燥させることで、 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カル ボニノレ] — 1—メチノレー 4— (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 6— ィルホスホン酸 · メタンスルホン酸塩 146mgを白色結晶として得た。
融点 2 8 6 °C (分解）
ESI-MS (m/z) : 3 6 5 (M++1)
実施例 4 3の方法に準じて、 以下の実施例 4 4の化合物を合成した。
実施例 4 4
2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1 一メチル一 4一 (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドール一 7—ィルホスホン酸 · メタンスル ホン酸塩
融点 2 5 8 °C (分解）
実施例 4 5
[ [ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1ーメチル一 4一 （トリフルォロメチノレ） 一 1 H—インドールー 6—ィノレ] ォキシ] メチルホ スホン酸の合成
( a ) (ジエトキシホスホリル） メチル トリフノレオロメタンスノレホナートの 越
窒素下、 ジェチルヒ ドロキシメチルホスホナート （3. 0g, 17. 84mmol) をジク ロロメタン （30ml) と トリエチルァミン （4. 97ml, 35. 69mmol) に溶解して塩氷 で冷却し、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （3. 30ml， 19. 63隱 ol) を 20分 かけて滴下し、 2時間保温攪拌した。 反応液に水を加えて室温へと戻し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水と 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行ない、 減圧下 で溶媒を留去する事で、 （ジエトキシホスホリル）メチル トリフルォロメタンス ルホナ一ト 4. 64gを黒褐色オイルとして得た。
( b ) ェチル 6 — [ (ジエトキシホスホリル） メ トキシ， 一 1ーメチルー 4 一 (トリフルォロメチル） ― 1 H— ^ {ンドール— 2—カルボキシラートの合成 窒素下、 60%-水素化ナトリウム （0. 146g, 3. 66mmol) を N， N—ジメチルホルム アミ ド （1ml) に懸濁したところへ、 ェチル 6 —ヒ ドロキシ _ 1 —メチルー 4 一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドールー 2—カルボキシラート （l. Og, 3. 48誦01) を N， N-ジメチルホルムアミ ド （9ml) に溶解したものを滴下し、 室温 で 30分攪拌した。
この反応液を氷冷にし、 （ジエトキシホスホリル） メチル トリフルォロメタ ンスルホナート （1. 57g, 5. 22mmol) を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml) に溶解 したものを滴下し、 氷冷下で 3時間と室温で 20時間攪拌した。
反応液に 1N-塩酸水溶液を加えて攪拌し （pH=l) 、 トルエン/酢酸ェチル =1/1で 2回抽出した。 抽出層を合わせて、 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムを加えて乾燥を行ない、 減圧下で溶媒を留去して濃縮残查を得た。 こ の濃縮残査を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル =3/1, 1/2, 1/4で溶出） で精製を行うことで、 ェチル 6— [ (ジエトキシホスホ リル） メ トキシ] ー 1ーメチルー 4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H— / rンドー ノレ一 2—カルボキシラート 1. 15gを白色固体として得た。
( c ) ジェチル [ [ 2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボ二 ノレ] 一 1—メチルー 4 _ (ト リ フノレオロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィ ノレ] ォキシ] メチルホスホナートの合成
窒素下、 ナトリウムメ トキシド （1. 56g， 22. 87讓 ol) を N， N—ジメチルホルム アミ ド （20ml) に懸濁したところへ、 グァニジン塩酸塩 (2. 18g, 22. 90隱 ol) を 加えて、 室温で 1時間攪拌した。
この反応液に、 ェチル 6— [ (ジエトキシホスホリル） メ トキシ] — 1ーメチ ノレ一 4— (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドール一 2 —カルボキシラート (l . Og, 2. 29mmol) を N， N_ジメチルホルムアミ ド （10ml) に溶解したものを加え、 室温で 5時間攪拌した。
反応液に水を加えて （pH=10) 、 トルエン/酢酸ェチル =1/1で 2回抽出した。 抽出層を合わせて水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムを加えて 乾燥を行ない、 濾過して減圧下で溶媒を留去する事で得た濃縮残査に、 クロロホ ルム （5ml) とジェチルエーテルを加えて結晶化を行い、 析出した白色結晶を濾 取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 減圧下で乾燥させることで、 ジェチル [ [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1ーメチルー 4— (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィル] ォキシ] メチノレホ スホナート 0. 656gを白色結晶として得た。
( d ) [ [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1 一 メチノレ一 4 一 （トリフルォロメチノレ） _ 1 H—インドール一 6—ィノレ] ォキシ Ί メチルホスホン酸 ·臭化水素酸塩の合成
窒素下、 ジェチル [ [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボ ニル] — 1—メチルー 4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィ ノレ] ォキシ] メチルホスホナート （600mg， 1. 33mmol) をジクロロメタン （6ml) で懸濁し、 ブロモトリメチルシラン （0. 62ml, 4. 66國 ol) を加えた。
室温で 25時間後、 （HPLCにより原料及び中間体の消失を確認） 減圧下で濃縮乾 固し、 ジクロロメタン （9ml) とメタノール （3ml) を加えて溶解し、 再び減圧下 で濃縮乾固することで得た白色固体の濃縮残查を、 イソプロピルアルコール (4ml) に充分に懸濁し、 ジェチルエーテルを加えて、 結晶を濾取しジェチルェ 一テルで洗浄後、 減圧下で乾燥させることで、 [ [ 2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1ーメチルー 4— (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドール— 6 _ィル] ォキシ] メチルホスホン酸 '臭化水素酸塩 618mgを 白色固体として得た。
( e ) [ [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1 一 メチルー 4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドール一 6 —ィル] ォキシ] メチルホスホン酸の合成
[ [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1—メチル —4— (トリフルォロメチル） 一 1 H—インドール— 6—ィル] ォキシ] メチル ホスホン酸 .臭化水素酸塩 （617mg， 1.30圆 ol) を蒸留水 （20ml) に懸濁させ (pH=l) 、 1. ON-水酸化ナトリウム水溶液 (3.90ml, 3.90mmol) を加えて溶解し (pH=ll) 、 濾過して、 濾液に 1· ON-塩酸水溶液 （2.60ml, 2.60議01) を加えて pH=6とした。
濾液に更に 1. ON-塩酸水溶液 （0.50ml) を加えて pH=lとし、 再ぴ 1.0N-水酸化ナ トリゥム水溶液 （0.50ml) を加えて pH=6とした。 室温で 15分攪拌後析出した白 色固体を濾取し、 水洗後減圧下で乾燥させることで、 [ [2— [ [ [アミノ （ィ ミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチルー 4一 （トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィル] ォキシ] メチノレホスホン酸 525mgを白色固 体として得た。
融点 292 °C (分解）
ESI-MS (m/z) : 395 (Μτ+1)
実施例 45の方法に準じて、 以下の実施例 46〜50の化合物を合成した。 実施例 46
[ [2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1ーメチル— 4一 （トリフノレオロメチノレ） 一 1 Η—インドーノレ一 7—ィル] ォキシ] メチノレホ スホン酸
融点 260°C (分解）
ESI-MS (m/z) : 395 (M—「+1)
実施例 47
[ [2— [ 「 「ァミノ （ィミノ） メチル」 ァミノ] カルボニル] —4—クロ口 一 1—メチル一 1 H—インドールー 6 ル， ォキシ] メチルホスホン酸
融点 263 °C (分解）
ESI-MS (m/z) : 36 1 (M^+l)
実施例 48
[ [2— [ 「 [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4—クロ口 一 1—メチルー 1 H—インドールー 7—ィル] ォキシ] メチルホスホン酸
融点 247 °C ESI-MS (m/z) : 36 1 (M++1)
実施例 49
[ [2— 「 「 「ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1， 4ージメ チルー 1 H—インドールー 6—ィル] ォキシ] メチノレホスホン酸
融点 300 °C以上
ESI-MS (m/z) : 341 (M^+l)
実施例 50
「 [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] ー 1， 4ージメ チノレー 1 H—インドールー 7—ィル] ォキシ] メチルホスホン酸
融点 270°C (分解）
ESI-MS (m/z) : 341 (M++1)
実施例 51
2- [2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチル —4— ( ト リ フノレオロメチノレ） 一 1 H—イン ドーノレ一 6—ィノレ] ェチノレホスホン 酸の合成
(a) ェチル 6— [2— (ジエトキシホスホリル） ェチル] — 1—メチル— 4一 （トリフルォロメチル） _ 1 H—インドールー 2—カルボキシラートの合成 窒素下、 ェチル 6— 2—ョードエチル） 一 1ーメチルー 4一 （トリフノレオ ロメチル） 一 1 H—インドール一 2—カルボキシラート （300 mg， 0.706 ol) に亜リン酸トリェチル （605 1, 3.53 ol) を加えて 140°Cのオイルバスで 1時間 保温攪拌した。
減圧下で、 過剰の亜リン酸トリェチルをできるだけ留去して得た濃縮残查を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル = /1〜0/10で溶 出） で精製を行うことで、 ェチル 6— [2— (ジエトキシホスホリル） ェチ ノレ] — 1ーメチノレ一 4— (トリフノレオロメチル） 一 1 H—インドール一 2—力ノレ ボキシラート 303mgを白色固体として得た。
(b) ジェチル 2— [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボ ニル] — 1—メチルー 4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィ ノレ] ェチノレホスホナートの合成 窒素下、 ナトリウムメ トキシド （335mg, 6. 20画 ol) を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （5ml) に懸濁したところへ、 グァニジン塩酸塩 （592mg， 6· 20圍 ol) を加え て、 室温で 1時間攪拌した。
この反応液に、 ェチル 6— [ 2— （ジエトキシホスホリル） ェチル] 一 1一 メチルー 4一 （トリフルォロメチル） 一 1 H—インドール一 2—カルボキシラー ト （270mg, 0. 620mmol) を N，.N-ジメチルホルムアミ ド （3ml) を溶解したものを 加え、 室温で 5. 5時間攪拌した。
反応液に水を加えて （pH=10) 、 トルエン/酢酸ェチル =1/3で 2回抽出した。 抽出層を合わせて水で 2回と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムを 加えて乾燥を行ない、 濾過して減圧下で溶媒を留去する事で得た白色固体の濃縮 残查を、 クロ口ホルム （2ml) とジェチルエーテル （10ml) を加えて結晶化を行 レ、、 析出した白色結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 減圧下で乾燥 させることで、 ジェチル 2— [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボ二ノレ] — 1—メチノレー 4一 （トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6一^ fル] ェチルホスホナート 226mgを白色固体として得た。
(c) 2 - [ 2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル Ί 一 1 —メチル一 4— (トリフノレオロメチノレ） 一 1 H— ^ f ンドール一 6—^ f レ] ェチル ホスホン酸 ·臭化水素酸塩の合成
窒素下、 ジェチノレ 2— [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カル ボニル] — 1一メチル—4— (トリフルォロメチル） — 1 H f ンドール— 6— ィル] ェチルホスホナート （200mg， 0. 446讓 ol) をジクロロメタン （2ml) で溶 解し、 ブロモトリメチルシラン （206ロ1， 1. 56議 ol) をカロえた。
室温で約 3日間攪拌後、 （途中、 プロモトリメチルシラン （206ロ1) を 2回追カロ した。 ） 減圧下で濃縮乾固し、 ジクロロメタン （6ml) とメタノール （2ml) を加 えて懸濁し、 再び減圧下で濃縮乾固することで得た白色固体の濃縮残查を、 イソ プロピルアルコール （2ml) に充分に懸濁し、 ジェチルエーテル （10ml) を加え て、 結晶を濾取しジェチルエーテルで洗浄後、 減圧下で乾燥させることで、 2— [ 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチル一 4 - (トリフルォロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィノレ] ェチルホスホン酸 ' 臭化水素酸塩 186mgを白色固体として得た。
融点 300°C以上
ESI-MS (m/z) : 393 (M++1)
(d) 2- [2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ Ί カルボニル] — 1 ーメチノレ一 4— (トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィノレ] ェチノレ ホスホン酸の合成
2— [2- [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1ーメチ ルー 4— (トリフノレオロメチル） 一 1 H—インドーノレ _ 6—ィノレ] ェチルホスホ ン酸 '臭化水素酸塩 （2.34g, 4.2½mol) を蒸留水 （100ml) に懸濁して、 1. ON- 水酸化ナトリウム水溶液 （12.7ml， 12.7mmol) を加えて溶解し （pH=ll) 、 濾過 して、 1. ON-塩酸水溶液 （8.48ml, 8.48圆 ol) を加えて pH≤ 1として白色懸濁液と なったのを確認後、 再び 1· ON-水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pH=5として、 析 出した白色固体を濾取した。 得られた白色固体を水洗後、 減圧下で乾燥して、 2— [2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチル —4一 （ ト リ フノレオロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—ィノレ] ェチノレホスホン 酸の 1.60gを白色固体として得た。
融点 277 °C (分解）
ESI-MS (m/z) : 393 (M++1)
実施例 51の方法に準じて、 以下の実施例 52〜54の化合物を合成した。 実施例 52
2- [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1—メチル —4— ( ト リ フノレオロメチノレ） - 1 H一^ ン ドーノレ一 7—ィノレ] ェチノレホスホン 酸 ·臭化水素酸塩
融点 234°C (分解）
ESI-MS (m/z) : 393 (M++1)
実施例 53
2- [2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4—クロ口 一 1—メチノレ一 1 H—ィンドール一 6—^ ノレ] ェチルホスホン酸
融点 256 °C (分解） ESI-MS (m/z) : 359 (M++1)
実施例 54 .
2- [2— 「 「 「ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 1， 4ージ メチル一 1 H—インドーノレ一 6—ィル] ェチルホスホン酸
融点 255 °C (分解）
ESI-MS (m/z) : 339 (M++1)
実施例 55
2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1 1ーメチルー 8 —ォキソ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 4H—ァゾシノ [3， 2， 1一 h i] インドールー 9一イノレ=水素 =スノレフアートの合成
米国特許第 5977 1 00号明細書記載の方法で、 ェチル 6—べンジルォキ シ一 4—メチノレー 1 H—インドールー 2—カルボキシラートからェチル 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 1 1—メチル一 9ーヒ ドロキシ一 8—ォキソ一 4 H—ァ ゾシノ [3， 2, 1一 h i ] インドール一 2—カルボキシラートを合成し、 更に 実施例 1の方法に準じて 2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボ二 ル] — 1 1—メチノレ一 8—ォキソ一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 4H—ァゾ シノ [3， 2， l—h i ] インドールー 9 レ=水素 =スルフアートを合成し た。
融点 278 °C (分解）
実施例 56
2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ， カルボニル] 一 1—メチルー 4— トリフルォロメチノレー 1 H—ィンドール一 7一イノレ=水素 =スノレファート · 1水 和物の合成
2 - [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1—メチル一4 — ト リ フノレオロメチノレー 1 H—ィンドール一 7—イノレ=水素 =スノレファー ト (63. Og, 0.166mol) をイソプロピルアルコール （1530ml) と蒸留水 （1365ml) に懸濁し （pH=4) 、 室温で攪拌しつつ 1. ON-水酸化ナトリウム水溶液 （165ml， 0.165mol) を加えて溶解し （pH=12) 、 活性炭 （6.4g) を添加して 5分攪拌後、 濾 過して濾上の活性炭をィソプロピルアルコール/水 = 1 / 1 (100ml)で洗浄した。 濾洗液 （pH=12) に 1. ON-塩酸水溶液を 1時間かけて滴下して、 pH=5.4とし、 そ の後室温で 1時間攪拌した。
析出した淡黄色結晶を濾取し、 水 （50ml) で 2回とイソプロピルアルコール (50ml) で 2回洗浄後減圧下で乾燥させることで、 2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] 一 1一メチル一4一 トリフルォロメチル一 1 H— インドールー 7—ィル =水素 =スルフアート · 1水和物 56.3gを淡黄色結晶とし て得た。
融点 293 °C (分解）
ESI- S (m/z) : 381 (M++1)
元素分析 （C i 2H丄 丄 F 3N405 S · H2〇として）
C H N
計 算 値
36 8 3. 29 4. 07
(%)
測 定 値
36. 20 3. 43 3. 94
(%) 実施例 57
3 - [2— [ [ [ァミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4一クロ口 一 1 H—インドールー 1—ィル] — 1—プロパンスルホン酸 · 1水和物の合成 3— [2— [ [ [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ] カルボニル] —4—クロ 口 一 1 H—イ ン ドーノレ一 1 ーィノレ] — 1 —プロノヽ。ンスノレホン酸 （56.0g， 0.149mol) をテトラヒ ドロフラン （2240ml) と蒸留水 （560ml) に懸濁し、 トリ ェチルァミン （22.53g, 0.223mol) を加えて溶解し （pH=12) 、 濾過した。
濾液に 2N-塩酸水溶液を滴下して、 pH=5.1とし、 蒸留水 （1600ml) を滴下後室温 で 1時間攪拌した。
析出した白色固体を濾取し、 水、 テトラヒドロフランとイソプロピルアルコー ルで順次洗浄後、 減圧下で乾燥させることで、 3— [2— [ [ [アミノ （イミ ノ） メチル] ァミノ] カルボニル] — 4一クロロー 1 H—インドール一 1—ィ ノレ] 一 1—プロパンスルホン酸 · 1水和物 56.3gを淡黄色結晶として得た。
融点 341 °C (分解） 元素分析 （C 1 2H 1 5 C 1 N404 S ' H20として）
C H N C 1
計 算 値 4. 87 9. 41
4 44 4. 55
(%)
測 定 値 14. 77 9. 53
4 32 4. 65
(%) 試験例
N a + ZH+ 交換輸送系阻害作用 （イン · ビトロ試験）
試験方法
家森らの方法 （J. Hypertension, 8, 153(1990)) に準じて試験を行った。 す なわち、 単離心室筋細胞 （ラット） を用い、 酸負荷時の細胞内 PH変化を指標に して N a + /H+ 交換輸送系阻害作用を評価した。
試験結果
結果を以下の表に示した。
+
実施例 Na H + 交換輸送系阻害作用
I C50 (μΜ)
1 1 0
2 0. 07
4 0. 2
産業上の利用の可能性
本発明化合物はナトリウム Ζプロトン （N a + /H+ ) 交換輸送系阻害作用 を有し、 ナトリウム Zプロ トン （N a T ZH+ ) 交換輸送系の亢進に起因する 疾患、 例えば、 高血圧、 不整脈、 狭心症、 心不全、 心肥大、 糖尿病、 虚血もしく は虚血再灌流による臓器障害 （例えば心筋虚血再灌流障害、 急性腎不全、 外科的 処置 （例えば臓器移植や P T C A (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) ) により生ずる障害など） 、 細胞の過剰増殖 （例えば繊維芽細胞 増殖、 平滑筋細胞増殖、 メサンギゥム細胞増殖など） が原因となる疾患 （例えば ァテローム性動脈硬化、 肺繊維症、 肝繊維症、 腎繊維症、 腎糸球体硬化症、 器官 肥大、 前立腺肥大、 糖尿病合併症、 P T C A後の再狭窄など） 、 内皮細胞の障害 による疾患等の治療、 予防薬として有用である。 さらに、 本発明化合物は神経系 とりわけ中枢神経系に対する副作用が大幅に改善されている。

Claims

請 求 の 範 囲 式 （1 )
Figure imgf000081_0001
[式中、 Rは置換もしくは無置換のベンゼン環、 置換もしくは無置換の縮合多環 式炭化水素環、 置換もしくは無置換の単環式複素環、 または置換もしくは無置換 の多環式複素環を表す。
Aおよび Eはそれぞれ独立して、 単結合、 または置換もしくは無置換の低級ァ ルキレン基 （該低級アルキレン基の— CH 2 —基は式： — O—、 — S―、 -N (R 1) 一、 一 C (=0) —で表される基、 またはベンゼン環またはシクロアル カン環 （該シクロアルカン環内の—CH2—基は式： _〇—、 一 S—または一 N (R2) ―、 一 C (=0) 一で表される基によって、 1または複数、 同一また異 なって置き換えられていてもよい） によって、 1または複数、 同一また異なって 置き換えられることができ、 また該低級アルキレン基の隣り合うレ、ずれか 2つの 炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる） を表す。
Gは単結合、 または式： 一 O—または一 N (R 1 1) —で表される基を表す。 Yは式： — S〇3H、 一 P03H2、 一 C〇2Hまたは
Figure imgf000081_0002
で表される基を表す。 但し、 Yが式：一 P 03H Qおよび— COゥ Hで表される 基の場合、 Gは単結合を表す。
R1 1および R 2はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアル キニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシク ロアルケニル基、 置換もしくは無置換のフヱニル基、 置換もしくは無置換のナフ チル基、 または置換もしくは無置換の複素環基、 または置換もしくは無置換のァ シル基、 または式：—C ( = 0) N (R5) R6、
Figure imgf000082_0001
C (S) N (R ) R6
Figure imgf000083_0001
または S (O) n R dで表される基を表す。
R 3および R 3 aは、 互いに独立して、 ヒ ドロキシ基、 置換もしくは無置換の アルキル基、 置換もしくは無置換のフ ニル基、 置換もしくは無置換のナフチル 基、 または置換もしくは無置換の複素環基を表す。
R 5、 R °、 1^ 'ぉょび1 8は、 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無 置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換の アルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の シクロアルケニル基、 置換もしくは無置換のフエニル基、 置換もしくは無置換の ナフチル基、 置換もしくは無置換の複素環基、 または置換もしくは無置換のァシ ル基を表すか、 または R 5と R b、 または R 7と R 8が互いに結合して、 これら が結合する窒素原子と一緒になつて、 環中に他のへテ口原子を含んでいてもよい 飽和 5〜 7員環の環状アミノ基 （該環状アミノ基は 1以上の置換もしくは無置換 のアルキル基、 水酸基または—〇R 4 bで置換されていてもよい） を表す R4、 43または 413は、 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の シクロアルケニル基、 置換もしくは無置換のフユニル基、 置換もしくは無置換の ナフチル基、 置換もしくは無置換の複素環基、 または一 S〇3Hを表す。
nは、 0、 1または 2の整数を表す。 ]で表される化合物もしくはそのプロ ドラ ッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
2. Eが単結合である請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの医薬として許容される塩。
3. Aが単結合であり、 Gが式：一 O—で表される基である請求項 1または 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される
4. Yが式：一 S03Hで表される基である請求項 1、 2または 3記載の化 合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
5. Yが式：一 P03H 2で表される基である請求項 1または 2記載の化合 物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
6. Eおよび Gが単結合である請求項 1、 4または 5記載の化合物もしくは そのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
7. E、 Aおよび Gが単結合である請求項 1または 4記載の化合物もしくは そのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
8. Rが置換もしくは無置換のインドールである請求項 2、 3、 4、 5、 6 または 7記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容 される塩。
9. Rが置換もしくは無置換のベンゼンである請求項 2、 3、 4、 5、 6ま たは 7記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容さ れる塩。
10. Rが 1H—インデン、 1， 2—ジヒ ドロナフタレン、 6， 7—ジヒ ド ロー 5 H—べンゾシクロヘプテン、 2， 3—ジヒ ドロ一 1 I- I—ベンズ [b] ァゼ ピンまたは 2， 3—ジヒ ドロ一ベンズ [b] ォキセピンであり、 これらは置換も しくは無置換である、 請求項 2、 3、 4、 5、 6または 7記載の化合物もしくは そのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
1 1. Rが置換もしくは無置換の 6， 7—ジヒ ドロー 5H—べンゾシクロへ プテンである請求項 2、 3、 4、 5、 6または 7記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
1 2. Rが 1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一ベンズ [c d] インドールまた は 3， 4， 5, 6—テトラヒ ドロー； 1 H—シクロへプタ [c d] インドールであ り、 これらは置換もしくは無置換である、 請求項 2、 3、 4、 5、 6または 7記 載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
1 3. Rが 5， 6—ジヒ ドロー 4H—ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キノ リン、 2, 3—ジヒ ドロ一ピロ口 [1， 2， 3 - d e] [1， 4] ベンズォキサジン、 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 [1, 2, 3— d e] キノキサリン、 4， 5— ジヒ ドロ一ピロ口 [3， 2, 1一 h i ] インドール、 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドローピロ口 [3， 2， 1 - j k] [1] ベンズァゼピン、 5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—ピロ口 [3， 2, 1 - k 1 ] [1] ベンズァゾシン、 4， 5， 7, 8—テトラヒ ドロ一ピロ口 [3， 2， 1 -k 1 ] ベンズ [e] [ 1 , 4] ォ キサゾシンまたは 4， 5， 7, 8—テトラヒ ドローピロ口 [3， 2, 1 - k 1 ] ベンゾ [e] [1, 4] ジァゾシンであり、 これらは置換もしくは無置換である、 請求項 2、 3、 4、 5、 6または 7記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグまた はそれらの医薬として許容される塩。
14. Rが 5, 6， 7， 8—テ トラヒ ドロ一 4H—ピロ口 [3, 2, 1— k 1 ] [1] ベンズァゾシン、 4， 5， 7, 8—テトラヒ ドロ一ピロ口 [3， 2, 1一 k l ] ベンズ [e] [1， 4] ォキサゾシンまたは 4， 5, 7, 8—テトラ ヒ ドローピロ口 [3, 2， 1— k l ] ベンゾ [e] [1, 4] ジァゾシンであり、 これらは置換もしくは無置換である、 請求項 2、 3、 4、 5、 6または 7記載の 化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
5. Yが式：一 S〇3 R40、 - P (=〇） (OH) (OR"1 1) 、 - P (-0) (OR4 2) (OR4 3) または一C〇2 R4 4で表される基 （但し R40、 R41、 R42、 R 43および R 44はそれぞれ独立して置換もしくは無置 換のアルキル基を表す） である、 請求項 1〜14のいずれか一項に記載の化合物 のプロドラッグまたはその医薬として許容される塩。
1 6. 2— [[[アミノ （ィミノ） メチル]ァミノ]カルボニル ]一 1ーメチルー 4一 （トリフルォロメチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 6—イノレ=水素 =スルファー 卜、
2— [[[アミノ （ィミノ） メチル]ァミノ]カルボニル]一 1—メチル一4一 （トリ フノレオ口メチル） 一 1H—インドール一 7—ィル ==水素 =スルファート、
[2— [[[アミノ （ィミノ） メチル]ァミノ]カルボニル]一 1—メチル一4一 （ト リフルォロメチル） 一 1H—インドール一 6—ィノレ]メチルホスホン酸、 及び 3— [2— [[[アミノ （ィミノ） メチル]ァミノ]カルボニル] 一 4—クロロー 1H —ィンドーノレ一 1一^ ノレ]— 1一プロノヽ0ンスノレホン酸
よりなる群から選択される、 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩。
1 7. 請求項 1〜1 6のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬組成物。
1 8. 請求項 1〜1 6のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロ ドラ ッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するナトリゥム Zプロ トン交 換輸送系阻害のための医薬組成物。
1 9. 請求項 1〜1 6のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロ ドラ ッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する高血圧、 不整脈、 狭心症、 心不全、 心肥大、 糖尿病、 虚血もしくは虚血再灌流による臓器阻害、 細胞の過剰 増殖が原因となる疾患または内皮細胞の障害による疾患の治療もしくは予防のた めの医薬組成物。
20. 医薬組成物の有効成分として使用するための請求項 1〜 1 6のいずれ か 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容 される塩。
2 1. ナトリゥム /プロトン交換輸送系阻害のための医薬組成物を製造する ための請求項 1〜16のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの医薬として許容される塩の使用。
22. 高血圧、 不整脈、 狭心症、 心不全、 心肥大、 糖尿病、 虚血もしくは虚 血再灌流による臓器阻害、 細胞の過剰増殖が原因となる疾患または内皮細胞の障 害による疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための請求項 1 〜1 6のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの 医薬として許容される塩の使用。
2 3 . 求項 1〜1 6のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグまたはそれらの医薬として許容される塩の有効量を必要とする対象に投与す ることを含む、 ナトリウム Zプロ トン交換輸送系の阻害方法。
2 4 . 請求項 1〜1 6のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグまたはそれらの医薬として許容される塩の有効量を必要とする対象に投与す ることを含む、 高血圧、 不整脈、 狭心症、 心不全、 心肥大、 糖尿病、 虚血もしく は虚血再灌流による臓器阻害、 細胞の過剰増殖が原因となる疾患または内皮細胞 の障害による疾患の治療もしくは予防方法。
2 5 . 式（2 ) ：
Figure imgf000087_0001
[式中、 Y、 G、 A、 Rおよび Eは請求項 1と同じ意味を表し、 Lは水酸基また は求核試薬によって置換しうる脱離基を表す]の化合物をグァニジンと反応させ ることからなる式 （1 ) ：
Figure imgf000087_0002
[式中、 Y、 G、 Α、 Rおよび Εは請求項 1と同じ意味を表す] で表される化合 物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の製造法。
26. 式 （3)
(3)
Figure imgf000088_0001
[式中、 A、 Rおよび Eは請求項 1と同じ意味を表し、
Gは式： O または— N (R1 1 NH) —で表される基を表す （ ェ ま請求項ェ と同じ意味を表す） ] で表される化合物を三酸化ィォゥ .（so3) またはその金 体と反応させることからなる、 式 （1 2) ：
〇 NH ノ^ ^
H〇3S K E NH 2 (12)
[式中、 G、 A、 Rおよび Eは上記と同じ意味を表す] で表される化合物もしく はそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の製造法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7875625B2 (en) 2005-02-16 2011-01-25 Toa Eiyo Ltd. Cyclohepta[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivative and pharmaceutical product containing same

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3154520A (en) * 1959-10-01 1964-10-27 Rohm & Haas Boron-substituted silanes and polymers therefrom
GB1461948A (en) * 1973-03-30 1977-01-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-substituted-3-amino-alkyl-acylaminoalkyl-or hydroxyalkyl- substituted heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof
EP0126587A1 (en) * 1983-05-09 1984-11-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
EP0381033A1 (de) * 1989-01-31 1990-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbonsäure- und Sulfonsäureamide
EP0622356A1 (en) * 1993-04-28 1994-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Indoloylguanidine derivatives as inhibitors of sodium-hydrogen exchange
WO1994026709A1 (en) * 1993-05-17 1994-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. GUANIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF Na+/H+ EXCHANGE IN CELLS
EP0708091A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-24 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Indoloylguanidine derivatives
WO1997036859A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
JPH10310582A (ja) * 1997-03-13 1998-11-24 Sankyo Co Ltd ピペリジン環縮合カルバペネム化合物
WO1999055690A1 (en) * 1998-04-24 1999-11-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
US6169107B1 (en) * 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
NZ314105A (en) 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
JPH10237073A (ja) 1996-02-02 1998-09-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法
JPH09291076A (ja) 1996-04-24 1997-11-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 置換グアニジン誘導体およびその製法
TW462964B (en) 1998-05-26 2001-11-11 Sumitomo Pharma Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process for producing the same
AU3078500A (en) 1999-01-27 2000-08-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel substituted guanidine derivatives and process for the preparation thereof

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3154520A (en) * 1959-10-01 1964-10-27 Rohm & Haas Boron-substituted silanes and polymers therefrom
GB1461948A (en) * 1973-03-30 1977-01-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-substituted-3-amino-alkyl-acylaminoalkyl-or hydroxyalkyl- substituted heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof
EP0126587A1 (en) * 1983-05-09 1984-11-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
EP0381033A1 (de) * 1989-01-31 1990-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbonsäure- und Sulfonsäureamide
EP0622356A1 (en) * 1993-04-28 1994-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Indoloylguanidine derivatives as inhibitors of sodium-hydrogen exchange
US6169107B1 (en) * 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
WO1994026709A1 (en) * 1993-05-17 1994-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. GUANIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF Na+/H+ EXCHANGE IN CELLS
EP0708091A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-24 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Indoloylguanidine derivatives
WO1997036859A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
JPH10310582A (ja) * 1997-03-13 1998-11-24 Sankyo Co Ltd ピペリジン環縮合カルバペネム化合物
WO1999055690A1 (en) * 1998-04-24 1999-11-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. ANAL., vol. 31, no. 3, 1986, pages 495 - 500 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 108, 1988, Columbus, Ohio, US; abstract no. 179135W, PIWOWARSKA, B ET AL.: "Preparation and properties of benzoylguanidine and its application in spectrophotometric determination of indium ions" XP002956902 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 55, 1961, Columbus, Ohio, US; SKOWRONSKA-SERAFIN ET AL. column 3480; XP002956903 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 95, Columbus, Ohio, US; abstract no. 99321, XP002944102 *
DATABASE CAPLUS [online] XP002944101, Database accession no. 1988:179135 *
KAMIMURA, SHOJI ET AL.: "Metabolic studies on N-amidino-2-(2,6-dichlorophenyl)acetamide hydrochloride(guanfacine), a new antihypertensive agent. 2. Metabolities in blood, liver and excreta of rats after signle and repeated oral administration", OYO YAKURI, vol. 20, no. 5, 1980, pages 745 - 751, XP002937412 *
KITANO, MASAFUMI ET AL.: "Synthesis and biological activity of N-(aminoiminomethyl)-1H-indole carboxamide derivatives as Na+/H+ exchanger inhibitors", CHEM. PHARM. BULL., vol. 47, no. 11, 1999, pages 1538 - 1548, XP002937410 *
PROCACCINI, ROBERT L. ET AL.: "The subcellular distribution of 14C-lidamidine and its metabolites", DRUG METAB. DISPOS., vol. 9, no. 3, 1981, pages 202 - 206, XP002937413 *
SCHMUCK, CARSTEN: "Side chain selective binding of N-acetyl-alpha-amino acid carboxylates by a 2-(guanidiniocarbonyl) pyrrole receptor in aqueous solvents", CHEM. COMMUN., no. 9, 1999, CAMBRIDGE, pages 843 - 844, XP002937411 *
See also references of EP1238971A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7875625B2 (en) 2005-02-16 2011-01-25 Toa Eiyo Ltd. Cyclohepta[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivative and pharmaceutical product containing same

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