WO2001038297A1 - Nouvel intermediaire pour edulcorant a gout tres sucre et procede de production de cet intermediaire - Google Patents

Nouvel intermediaire pour edulcorant a gout tres sucre et procede de production de cet intermediaire Download PDF

Info

Publication number
WO2001038297A1
WO2001038297A1 PCT/JP2000/007913 JP0007913W WO0138297A1 WO 2001038297 A1 WO2001038297 A1 WO 2001038297A1 JP 0007913 W JP0007913 W JP 0007913W WO 0138297 A1 WO0138297 A1 WO 0138297A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methoxyphenyl
hydroxy
acid
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/007913
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shigeru Kawahara
Kenichi Mori
Kazutaka Nagashima
Tadashi Takemoto
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Priority to AU13052/01A priority Critical patent/AU1305201A/en
Priority to KR1020027006287A priority patent/KR20020052211A/ko
Priority to EP00974890A priority patent/EP1236713A4/en
Publication of WO2001038297A1 publication Critical patent/WO2001038297A1/ja
Priority to US10/150,106 priority patent/US6693214B2/en
Priority to US10/706,083 priority patent/US20040133027A1/en
Priority to US10/918,344 priority patent/US20050014972A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid

Definitions

  • the present invention relates to N- [N- [3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -13-methylbutyl] —L- ⁇ , which is important as an intermediate for various productions such as foods and pharmaceuticals, particularly as a sweetener having a high degree of sweetness.
  • —Aspartyl] New aldehyde derivatives and novel butyric acid derivatives useful as production intermediates for L-phenylalanine 1-methyl ester, their production methods, their use as production intermediates, and their new production intermediates About the body.
  • N- [N- [3] is a sweetener that is superior in stability and has a much higher degree of sweetness.
  • a possible method is to reductively alkylate -L-phenylalanine methyl ester with 3- (3-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3-methylbutyraldehyde and then remove the benzyl group of the protecting group.
  • An object of the present invention is to provide N_ [N- [3- (3-hydroxy--4-methoxyphenyl) -3-methylbutyl] -L-hyperspartyl] L-fe, which is excellent as a high-intensity sweetener. It is an object of the present invention to provide a method for industrially and efficiently producing dilaranine 1-methyl ester, in particular, to provide a production intermediate therefor or a simple production method thereof. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and found that We succeeded in synthesizing a new compound, 4-methyloxyphenyl) -3-methylbutyraldehyde, and found that this compound was extremely excellent as an intermediate for producing the above-mentioned sweetener having a high degree of sweetness. Furthermore, as a result of studying an efficient method for producing this compound, a method shown in the following reaction step 2 was found as a preferable method. For example, as shown in this step, the compound reacts with a protected hydroxyl group of 2-methoxyphenol represented by the general formula (1) in which 2-methoxyphenol is used as a sulfonic ester to protect its hydroxyl group.
  • 3- (3-hydroxy-14-methoxyphenyl) —3-methylbutyraldehyde obtained by converting the carboxylic acid of the compound to an aldehyde is an important N— [N— [3-— (3-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -13-methylbutyl] _L- ⁇ -aspartyl] —L-phenylalanine 1-methyl ester was found to be extremely excellent as an intermediate.
  • the present invention has been completed based on the above various findings.
  • R is a sulfonyl type protecting group - represents a (an S0 2 R '), Me represents a methyl group.
  • R ′ in the sulfonyl-type protecting group may be a branched or linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent (at least a part of the hydrogen atom bonded to the carbon atom in the alkyl group) Includes a group substituted with a fluorine atom, for example, a part or all of an alkyl group may be a fluoroalkyl group.), An aryl group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent, And the number of carbon atoms that may have a substituent?
  • aralkyl groups including groups in which at least a part of the hydrogen atoms bonded to carbon atoms at positions other than the aromatic ring is substituted with fluorine atoms.
  • a part or all of the alkyl portion of the aralkyl group is a fluoroalkyl group May be included.
  • substituent which may have a substituent include an alkyl group (preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), a nitro group, and a halogen atom (Cl, Br, F And the like, and a trialkylammonium group (preferably having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl portion).
  • the 3-substituted phenyl 3-methylbutyric acid represented by the general formula (2) is further subjected to a reaction for converting the 3-position substituent of the phenyl group to a hydroxyl group, to give 3- (3-hydroxy- 4-Methoxyphenyl)
  • R is a methanesulfonyl group (an S0 2 - CH 3) any of the above methods is.
  • carboxyl groups are converted to formyl groups by a reaction for converting carboxyl groups to formyl groups
  • a method of converting carboxyl groups to formyl groups by half-reduction and reducing the carboxyl groups to hydroxymethyl groups and then reducing them to formyl groups Any of the following methods may be included.
  • Me and R represent the same meaning as described above. Represents a carboxyl group, a hol group or a hydroxymethyl group.
  • 2-methoxyphenol is converted to a protected hydroxyl group of 2-methoxyphenol represented by the general formula (1) by sulfonic acid esterification.
  • sulfonic acid esterification See Protective Groups in Organic Synthesis (1991, John Willie and Sons, Inc., New York, 1999) [PROTECTIVE GROUPS IN ORG ANIC SYNTHESIS (1991, JOHN WILEY & SONS, INC, NEW YORK)], It can be carried out by the method described on pages 168-170. That is, it can be easily achieved by reacting 2-methoxyphenol with the corresponding sulfonic anhydride or sulfonic acid chloride in the presence of a base.
  • R ′ is a branched or linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent (in the alkyl group, at least a part of a hydrogen atom bonded to a carbon atom is a fluorine atom.
  • a part or all of an alkyl group may be a fluoroalkyl group, an aryl group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • An aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms (optionally, a group in which at least a part of a hydrogen atom bonded to a carbon atom in a portion other than an aromatic ring is substituted with a fluorine atom. Part or all of the alkyl moiety may be a fluoroalkyl group.).
  • substituent which may have a substituent include an alkyl group (preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), a nitro group, a halogen atom (Cl, Br, F, etc.), a trialkyl And an ammonium group (preferably having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety).
  • Preferred ingredients body examples of sulfonyl-type protective group R, benzenesulfonyl group (_S0 2 - C 6 H 5 ), p- toluenesulfonyl group (_S_ ⁇ 2 - C 6 H, -CH 3 ), p- bromobenzenesulfonyl Group (—SO 2 —C 6 H 4 —Br), p-nitrobenzenesulfonyl group (—S ⁇ 2 —C 6 H—NO), methanesulfonyl group (one S ⁇ —CH 3 ), ammonioalkanesulfonyl Group (one S0 2 — (CH 2 ) ,, N (CH : 1 ) 3 + ) (n 0 to 6), trifluoromethanesulfonyl group (one S ⁇ 2 — CF : i ), nonafluorobesulfonyl group (_5_Rei 2 - ( ⁇ Fg),
  • the reaction between the protected hydroxy group of 2-methoxyphenol represented by the general formula (1) and 3-methylcrotonic acid is carried out in the absence of a solvent or in the presence of an acid in an organic solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction substrate, acid and reaction product.
  • Preferred solvents include methylene chloride, chloroform, nitrobenzene, and the like.
  • any of sulfuric acid, protonic acid such as p-toluenesulfonic acid and hydrogen chloride, and Lewis acid such as aluminum chloride and titanium tetrachloride can be used. If necessary, more than one acid can be used for each protonic or Lewis acid. In some cases, a protonic acid and a Lewis acid can be used in combination, if necessary, such as by using hydrogen chloride and aluminum chloride in combination. It is also desirable to use an acid adhered on a solid phase because the treatment step is simplified.
  • Preferred acids include aluminum chloride, titanium tetrachloride, sulfuric acid and the like.
  • the amount of the acid to be used is not particularly limited, and the reaction can be completed in a short time if used in a large excess with respect to 3-methylcrotonic acid.
  • the amount is at most 5 molar equivalents, more preferably at most 3 molar equivalents, more preferably about 0.1 to 3 molar equivalents, based on methylcrotonic acid.
  • the amount of the protected hydroxy group of 2-methoxyphenol represented by the general formula (1) with respect to 3-methylcrotonic acid is not particularly limited, but is preferably 0.5 mole equivalent or more based on 3-methylcrotonic acid. More preferably, it is used in an amount of at least 1 molar equivalent, more preferably about 1 to 10 molar equivalents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the higher the temperature is, the more the side reaction proceeds, and the lower the temperature is, the slower the reaction rate is. Therefore, the reaction temperature is preferably about 20 to 18 Ot :, more preferably about 30 to 18 Ot :. It is about 100.
  • the amount of the base to be used is not particularly limited, but is preferably 1 mol or more in order to complete the reaction promptly.
  • a solvent can be used, and the solvent used is not particularly limited.
  • a metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol and Those containing at least one kind of water are preferred.
  • the reaction temperature for deprotecting the sulfonic acid ester which is a protected form of the hydroxyl group is not particularly limited, and the reaction can be completed in a shorter time as the reaction is performed at a higher temperature. It is about 0 to 150, more preferably about 40 to 100 ° C.
  • an aldehyde can be easily prepared by converting the carboxyl group of the sulfonic acid into a formyl group. Can be.
  • 3- (3-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -13-methylbutyric acid obtained by the above reaction may be directly half-reduced, and preferably Chemistry Letters, 199 98 By direct half-reduction by the method described on pages 1143-1144, published in January of the year, to convert it to the desired 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3-methylbutyraldehyde be able to.
  • 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3-methylbutyric acid is reduced in an organic solvent, hydrogenated with pivalic anhydride, palladium acetate and a triphenylphosphine derivative.
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction substrate, the catalyst and the product, but acetone, tetrahydrofuran, toluene and the like are preferably used.
  • the amount of vivalic anhydride used it should be at least equimolar to 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -1-methyl dulphonic acid. Any amount may be used, and a molar amount of about 1 to 5 times is suitably used.
  • the triphenylphosphine derivative triphenylphosphine or tritolylphosphine is preferably used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 40 to 100 ° C, more preferably 60 to 80 ° C.
  • the reaction can be accelerated by reacting at a high temperature, and the reaction can be completed in a short time.
  • the carboxyl group of the 3-substituted phenyl 3-methylbutyric acid represented by the general formula (2) is semi-reduced to formyl group, and the formyl group is converted to dimethyl acetate.
  • an acetal group such as The desired 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -13 -'- aldehyde can be obtained by decomposing the terpolymer to deprotect it and then deprotecting the acetal group by acid hydrolysis.
  • N- [N- [3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) _3-methylbutyl is obtained from 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -1-methylbutyraldehyde obtained in this manner.
  • L-phenylaspartyl There is no particular difficulty in producing L-phenylalanine 1-methyl ester. Under hydrogenation conditions, this aldehyde is composed of ⁇ _L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (aspartame) It can be easily produced by reductive alkylation.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction substrate, the catalyst and the product.
  • a uniform organic solvent (as a single solvent or a single solvent that dissolves aspartame and the aldehyde used in the present invention) is used.
  • a mixed solvent of such an organic solvent and water may be used.
  • the organic solvent include alcohols such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide and the like.
  • alcohols such as methanol or hydroalcohols such as hydrous methanol are particularly preferable in terms of reactivity.
  • a preferable example is a hydrogenation catalyst such as a palladium, platinum and rhodium-based catalyst.
  • the reductive alkylation reaction used in the present invention can be carried out by hydrogenation. Or 0.1 to 1. OMPa can be selected.
  • reaction temperature a force capable of selecting appropriate conditions for the reductive alkylation reaction is preferable.
  • a temperature range of about 15 to 50 ° C. is preferable for promoting a desired reaction by suppressing a side reaction.
  • a reaction time range of about 2 to 72 hours can be selected.
  • the molar ratio of aspartame to aldehyde used as a starting material in the present invention is preferably such that the reaction can be carried out in a range of about 0.5 to 1.5. I will explain a little.
  • the Friedel-Crafts reaction using a protected hydroxyl group of 2-methoxyphenol represented by the following general formula (1) is already known (Journal of the Agricultural Food Chemistry, 1999, Vol. 45, No. 6, pages 2047-2045 [Journal of the Agricultural Food Chemistry (1997), Vol. 5, No. 6, page 2047-2054]. That is, according to a known method, as shown in the reaction step 3, after performing a Friedel-Crafts reaction between fluoric anhydride and 2-methanesulfo-dioxyxianisole in the presence of aluminum chloride, the obtained methanesulfone was obtained. By hydrolyzing the acid ester, 2- (3-hydroxy-4-methoxybenzoyl) benzoic acid can be obtained.
  • an acyl group can be introduced at the para-position of the methoxy group with respect to the benzene ring, but the yield is low. Therefore, it is not expected at all that the Friedel-Crafts reaction with 3-methylcrotonic acid in the present invention proceeds in high yield. Furthermore, according to the above-mentioned known method, the butyric acid derivative thus obtained in the present invention is extremely excellent in terms of yield and operation as an intermediate for the production of the final desired sweetener via aldehyde. Of course, no suggestion can be given.
  • the separated aqueous layer was again acidified by adding 6N hydrochloric acid, and extracted twice with 30 Oml of methylene chloride, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • 3N aqueous solution of 6N sodium hydroxide was added to the obtained residue, and mixed and stirred at 10 Ot: for 4 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, it was acidified by adding 6N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the above-mentioned aldehyde derivative and butyric acid derivative are novel compounds, but the 2-methoxyphenol hydroxyl group is protected in the form of its sulfonic acid ester, the protected 2-methoxyphenol hydroxyl group, and 3-methylcroton in the presence of an acid. This is easily and efficiently produced by reacting with an acid, removing the protective group portion by hydrolysis or the like to convert it to a hydroxyl group, and further converting carboxylic acid to an aldehyde if necessary. According to this, the high-intensity sweetener can be industrially advantageously produced.
  • Some novel compounds useful as production intermediates, such as the above aldehyde derivatives and butyric acid derivatives, are also provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

明 細 書
高甘味度甘味料用新規中間体及びその製造法 技術分野
本発明は、 食品、 医薬品等の各種製造中間体、 特に高甘味度甘味料として重要 な N— [N - [ 3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチルブ チル] —L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1 _メチルエステル のための製造中間体として有用な新規アルデヒド誘導体及び新規酪酸誘導体、 そ れらの製造法、 それらの製造中間体としての使用及びそれら新規製造中間体に関 する。
背景技術
近年、 食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各 種の疾病が問題となっており、 砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が強く望ま れている。 現在、 広汎に使用されている甘味剤として、 安全性と甘味の質の面で 優れているアスパルテームが存在するが安定性面でやや問題があった。 以上の背 景の中、 本発明者等の一部等により、 安定性に優れ、 かつ甘味度がはるかに高い 、 即ち甘味当たりの価格で優位性のある甘味料として N— [N - [ 3— ( 3—ヒ ドロキシー 4—メトキシフエ二ル） — 3—メチルブチル] — L— α—ァスバルチ ル] —L—フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルがが見出されている （下図）
Figure imgf000003_0001
発明の課題
前記甘味料として重要な N— [N— [ 3 ( 3—ヒドロキシー 4ーメ卜キシフ ェニル） _ 3—メチルフチル] —L一ひ—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラ二 ン 1 一メチルエステルの製造法としては、 本発明者等によれば 3— O—べンジ ルーひ— Lーァスパルチル—L—フエ二ルァラニン メチルエステルを 3— ( 3 一ベンジルォキシ— 4—メトキシフエ二ル） ― 3—メチルブチルアルデヒドとに より還元的にアルキル化した後に保護基のベンジル基を除去する方法が考えられ た。 しかしながら、 その方法は、 下記反応工程 1に示されるように製造中間体で あるアルデヒドが出発原料である 3—ヒドロキシ _ 4ーメトキシァセ卜フエノン から 7段階の反応にて合成されるため、 工業的に有利な手法とは言い難い。
2
反応工程 1
Figure imgf000004_0001
以上のような情況下に、 前記ァスバルチルジぺプチドエステル誘導体を工業的 に簡便に製造する方法の開発が求められている。
本発明の課題は高甘味度甘味料として優れている N _ [N - [ 3 - ( 3—ヒド 口キシ— 4ーメトキシフエ二ル） —3—メチルブチル] —L—ひ—ァスパルチル ] 一 L—フエ二ルァラニン 1 _メチルエステルを工業的に効率良く製造する方 法、 特にそのための製造中間体或いはその簡便な製造法を提供することにある。 発明の開示
本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 3— （3—ヒドロキシ _ 4—メ卜キシフエニル） ― 3—メチルブチルアルデヒドを新規に合成すること に成功し、 この化合物が前記高甘味度甘味料の製造中間体として極めて優れてい ることを見出した。 更に、 この化合物の効率的な製造法について検討した結果、 好ましい方法として下記反応工程 2に示される方法を見出した。 例えば、 このェ 程に示されるように当該化合物は、 2—メトキシフエノールをスルホン酸エステ ルとしてその水酸基を保護した一般式 （1 ) で示される 2—メトキシフエノール の水酸基保護体に対し、 酸の存在下に 3—メチルクロトン酸をフリーデル · クラ フト反応させた後にスルホン酸エステル部位を加水分解等、 分解することによつ て容易に 3— （3—ヒドロキシ— 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチル酪酸を製 造できることが見出された。 この酪酸誘導体が前記アルデヒド誘導体の中間体と して極めて優れていることが見出された。
即ち、 当該化合物のカルボン酸をアルデヒドに変換することにより得られる 3 ― ( 3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） — 3—メチルブチルアルデヒドが 、 甘味料として重要な N— [N— [ 3 - ( 3—ヒドロキシ _ 4—メトキシフエ二 ル） 一 3—メチルブチル] _ L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製造中間体として極めて優れていることが見出された。
反応工程 2
Figure imgf000005_0001
以上のような種々の知見に基づいて本発明が完成されるに到つた。
即ち、 本発明は下記の内容に存する ： [ 1 ]
2—メ卜キシフエノールの水酸基が、 そのスルホン酸エステルの形態で保護さ れた下記一般式 （ 1 ) で示される 2—メトキシフエノールの水酸基保護体と、 酸 の存在下に 3 —メチルクロトン酸とを反応させることにより下記一般式 （2 ) で 示される 3—置換フエ二ルー 3—メチル酪酸を製造する方法：
Figure imgf000006_0001
( 1 )
Figure imgf000006_0002
( 2 )
上記式中、 Rはスルホニル型保護基 （一 S02— R ' ) を表し、 Meはメチル基を 表す。 スルホニル型保護基における R ' としては、 置換基を有していてもよい炭 素数 1〜 1 0の分岐鎖又は直鎖のアルキル基 （アルキル基において、 炭素原子に 結合する水素原子の少なくとも一部がフッ素原子で置換された基を含む。 例えば 、 アルキル基の一部又は全部がフルォロアルキル基であってもよい。 ） 、 置換基 を有していてもよい炭素数 6〜 1 5のァリール基、 及び置換基を有していてもよ い炭素数？〜 2 0のァラルキル基 （芳香環以外の部分で炭素原子に結合する水素 原子の少なくとも一部がフッ素原子で置換された基を含む。 例えば、 ァラルキル 基のアルキル部分の一部又は全部がフルォロアルキル基であってもよい。 ） が挙 げられる。 置換基を有していてもよい場合の置換基としては、 アルキル基 （好ま しくは炭素原子数 1〜3のアルキル基） 、 ニトロ基、 ハロゲン原子 （C l、 Br, F 等） 、 トリアルキルアンモニゥム基 （好ましくはアルキル部分の炭素原子数が 1 〜3) 等が挙げられる。 スルホニル型保護基 Rとして好ましい具体例としては、 ベンゼンスルホニル基 （一 S02— C6H5) 、 p—トルエンスルホニル基 （—SO 2 -C6 H4 -CH;)) 、 p—ブロモベンゼンスルホニル基 （― S〇2—C6H4—B r ) 、 p—ニトロベンゼンスルホニル基 （― S〇2— CfiH4— N〇2) 、 メタンス ルホニル基 （― S〇2— CH3) 、 アンモニオアルカンスルホニル基 （― S〇2— ( CH2)„N(CH3)3 + ) (n = 0〜6) 、 トリフルォロメ夕ンスルホニル基 （一S 〇2— CF3) 、 ノナフルォロブ夕ンスルホニル基 （—SOs— C^ F;)) 、 2、 2 、 2—トリフルォロェ夕ンスルホニル基 （― S〇2— CH2— CF: 等が举げら れる。 Rとしては特に、 メタンスルホニル基、 トリフルォロメ夕ンスルホニル基 及び。―トルエンスルホニル基が好ましい。
[2]
上記方法において更に、 一般式 （2) で示される 3―置換フエ二ルー 3—メチ ル酪酸を、 フエニル基の 3位置換基を水酸基に変換する反応に付して 3— (3 - ヒドロキシ— 4—メトキシフエニル） 一 3—メチル酪酸に誘導する工程を含む方 法。
[3]
フエニル基の 3位置換基を水酸基に変換する反応が、 スルホン酸エステルの加 水分解反応である上記方法。
[4]
Rがメタンスルホニル基 （一 S02— CH3) である上記何れかの方法。
[5]
上記 [2]の方法において更に、 カルボキシル基をホルミル基に変換する反応に よりアルデヒドに誘導する工程を含む方法。
カルボキシル基をホルミル基に変換する反応によりアルデヒドに誘導する際に 、 カルボキシル基を半還元してホルミル基に変換する方法及びカルボキシル基を 還元してヒドロキシメチル基に変換後これを還元してホルミル基に変換する方法 の何れかの方法を含んでもよい。
これらの変換反応には、 有機合成反応の分野で採用されているカルボキシル基 からホルミル基への変換反応等を採用することができる。
[6]
上記方法 [5]において更に、 アスパルテームとの還元的アルキル化反応により N— [N— [3 - (3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチルブチ ル] —L一ひ—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルに 誘導する方法。
[7]
3 - (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） 一 3—メチルブチルアルデヒ ドにより、 又は 3— （3—ヒドロキシ—4—メトキシフエニル） 一 3—メチル酪 酸から誘導された 3— (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） — 3—メチル ブチルアルデヒドにより、 アスパルテームを還元的にアルキル化することにより N— [N- [3— (3—ヒドロキシ— 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチルブチ ル] — L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを 製造する方法。
[8]
下記一般式 （3) で示されるベンゼン誘導体：
Figure imgf000008_0001
(3) 上記式中、 Me及び Rは前記と同じ意味を表す。 はカルボキシル基、 ホル ル基又はヒドロキシメチル基を表す。
[9]
下記化合物である上記ベンゼン誘導体：
3 - (3—メタンスルホ二ロキシ _4—メトキシフエ二ル） 一3—メチル酪酸 c 発明の実施の形態
以下、 本発明の実施の形態について説明する。
3— (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） _ 3—メチル酪酸の製造法に ついて、 前記反応工程 2に従い以下に示す。
2—メトキシフエノールの水酸基を保護化するために、 2—メ卜キシフエノー ルをスルホン酸エステル化して一般式 （1) で示される 2—メトキシフエノール の水酸基保護体へと変換する。 その方法については、 プロテクティブ グループ ス イン オーガニック シンセシス （1 99 1年、 ジョン ウィリー アンド ソンズ、 インコーポレ一テッド、 ニューヨーク） [PROTECTIVE GROUPS IN ORG ANIC SYNTHESIS (1991, JOHN WILEY & SONS, INC, NEW YORK) ] 、 168 - 170頁 に 記載の方法で行うことができる。 即ち、 対応するスルホン酸無水物若しくはスル ホン酸塩化物と 2—メトキシフエノールを塩基の存在下で反応させることによつ て容易に達成することができる。 このような水酸基の保護基は、 スルホ二ル型保 護基として— S02— R' で表すことができる。 R' としては、 置換基を有してい てもよい炭素数 1〜1 0の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル基 （アルキル基におい て、 炭素原子に結合する水素原子の少なくとも一部がフッ素原子で置換された基 を含む。 例えば、 アルキル基の一部又は全部がフルォロアルキル基であってもよ レ^ ) 、 置換基を有していてもよい炭素数 6〜 1 5のァリール基、 及び置換基を 有していてもよい炭素数 7〜 20のァラルキル基 （芳香環以外の部分で炭素原子 に結合する水素原子の少なくとも一部がフッ素原子で置換された基を含む。 例え ば、 ァラルキル基のアルキル部分の一部又は全部がフルォロアルキル基であって もよい。 ） が挙げられる。 置換基を有していてもよい場合の置換基としては、 ァ ルキル基 （好ましくは炭素原子数 1〜3のアルキル基） 、 ニトロ基、 ハロゲン原 子 （Cl、 Br、 F等） 、 トリアルキルアンモニゥム基 （好ましくはアルキル部分の 炭素原子数が 1〜 3) 等が挙げられる。 スルホニル型保護基 Rとして好ましい具 体例としては、 ベンゼンスルホニル基 （_S02— C6H5) 、 p—トルエンスルホ ニル基 （_S〇2— C6H,—CH3) 、 p—ブロモベンゼンスルホニル基 （—SO 2— C6H4 — B r) 、 p—ニトロベンゼンスルホニル基 （― S〇2— C6H —NO ) 、 メタンスルホニル基 （一 S〇 —CH3) 、 アンモニオアルカンスルホニル 基 （一 S02— (CH2),,N(CH:1)3 + ) (n = 0〜6) 、 トリフルォロメ夕ンスル ホニル基 （一 S〇2— CF:i) 、 ノナフルォロブ夕ンスルホニル基 （_5〇2— (^ Fg) 、 2、 2、 2—トリフルォロェタンスルホニル基 （― S02— CH2— CF:! ) 等が挙げられる。 Rとしては特に、 メタンスルホニル基、 トリフルォロメタン スルホニル基及び p—トルエンスルホニル基が好ましい。
前記一般式 （1) で示される 2—メトキシフエノールの水酸基保護体と 3—メ チルクロトン酸との反応は、 無溶媒若しくは有機溶媒中酸の存在下に行われるが 、 有機溶媒を使用する場合の溶媒としては反応基質、 酸及び反応生成物に不活性 な溶媒であれば特に制限は無い。 好ましい溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ニトロベンゼン等が挙げられる。
用いる酸としては硫酸、 p _トルエンスルホン酸や塩化水素等のプロトン酸及 び塩化アルミニウム、 四塩化チタン等のルイス酸何れも使用可能である。 必要で あれば、 プロトン酸或いはルイス酸についてそれぞれ複数の酸を使用することが できる。 更に、 塩化水素と塩化アルミニウムを併用する等、 必要によりプロトン 酸とルイス酸を併用、 使用できる場合もある。 また、 固相上に堅持させた酸を用 いるのも、 処理工程が簡便化される点で望ましい。 好ましい酸としては、 塩化ァ ルミ二ゥム、 四塩化チタン、 硫酸等が挙げられる。
また、 用いる酸の量には特に制限は無く、 3—メチルクロトン酸に対して大過 剰量用いれば反応を短時間で終了させることができるが、 経済的見知から、 好ま しくは 3—メチルクロトン酸に対して 5モル当量以下、 より好ましくは 3モル当 量以下、 更に好ましくは 0. 1〜 3モル当量程度である。
3—メチルクロトン酸に対する前記一般式 （1) で示される 2—メトキシフエ ノールの水酸基保護体の使用量については特に制限は無いが、 好ましくは 3—メ チルクロトン酸に対して 0. 5モル当量以上、 より好ましくは 1モル当量以上、 更に好ましくは 1〜 10モル当量程度使用すればよい。
反応温度に関しては、 特に制限は無いが、 高温になる程副反応が進行し、 低温 では反応速度が極端に遅くなるため、 好ましくは 20〜 1 8 Ot:程度であり、 更 に好ましくは 30- 100 程度である。
上記方法で得られた前記一般式 （2) で示される 3—置換フエ二ルー 3—メチ ル酩酸のスルホン酸エステルを分解して 3— ( 3—ヒドロキシー 4—メ卜キシフ ェニル） 一 3—メチル酪酸を得るには、 当該化合物を塩基性条件下に反応を行う ことにより達成することができる。
このとき用いる塩基の種類としては特に制限は無いが、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リゥム等の金属水酸化物が工業上安価に実施できるため好適である。 また 、 用いる塩基の使用量については特に制限は無いが、 反応を速やかに完結させる ために 1倍モル以上用いるのが望ましい。
このとき溶媒を用いることができ、 その際用いる溶媒としては特に制限は無い 力^ 特に水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の金属水酸化物を用いる場合には メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール及び水の中か ら少なくとも 1種類含有するものが好適である。
また、 水酸基の保護形態であるスルホン酸エステルを脱保護する際の反応温度 には特に制限は無く、 高温で行う程短時間で反応を終了させることができるが、 経済的見知から好ましくは 2 0〜 1 5 0 程度であり、 更に好ましくは 4 0〜 1 0 o °c程度である。
このようにして得られた 3— （3—ヒドロキシ _ 4—メトキシフエ二ル） 一 3 -メチル酪酸から、 当該力ルポン酸のカルボキシル基をホルミル基に変換するこ とにより容易にアルデヒドを調製することができる。
上記反応により得られた 3— （3—ヒドロキシ— 4—メ卜キシフエニル） 一 3 一メチル酪酸は直接半還元すればよいが、 好ましくはケミストリー レターズ （ Chemi s t ry Le t ters) 、 1 9 9 8年 1 1月発行、 1 143 - 1 144頁に記載の方法によ り直接半還元して、 目的とする 3— ( 3—ヒドロキシ— 4—メトキシフエ二ル） — 3 _メチルブチルアルデヒドに変換することができる。 この方法は、 3— ( 3 —ヒドロキシ _ 4—メトキシフエ二ル） — 3—メチル酪酸を有機溶媒中、 ピバリ ン酸無水物、 パラジウムァセテ一ト及びトリフエニルホスフィン誘導体を加え水 素にて還元する方法である。 使用される有機溶媒としては反応基質、 触媒及び生 成物に不活性な溶媒であれば特に制限は無いが、 アセトン、 テ卜ラヒドロフラン 、 トルエン等が好適に用いられる。 ビバリン酸無水物の使用量については、 3— ( 3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチル酩酸に対し等モル以上 あればよく、 1 ~ 5倍モル量程度が好適に用いられる。 トリフエニルホスフィン 誘導体としては、 卜リフエニルホスフィンやトリ トリルホスフィンが好適に用い られる。 パラジウムァセテ一卜及びトリフエニルホスフィン誘導体は触媒として 使用されるので、 その使用量としては数モルパーセントで十分である。 反応温度 としては、 特に制限は無いが、 好ましくは 4 0〜 1 0 0 °C、 更に好ましくは 6 0 〜8 0 °Cの範 fflである。 高温側で反応することにより反応を促進し、 反応を短時 間で終わらせることができる。
ここで、 前記一般式 （2 ) で示される 3—置換フエ二ルー 3—メチル酪酸から 3— （3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） — 3—メチルブチルアルデヒド へ誘導する他の方法として、 以下の 2つの方法を例示することができる。
1 . 下記反応経路に示すように、 一般式 （2 ) で示される 3—置換フエニル— 3 一メチル酪酸のカルボキシル基をヒドロキシメチル基まで完全に還元した後、 該 ヒドロキシメチル基を部分酸化することによりホルミル基とする。 この場合、 公 知の還元一部分酸化 （ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー、 4 8巻 、 2 5号、 1 9 8 3年、 5043-5048頁 （Journal o f Organ i c Chemi s t ry, vo l. 8 , No. 25, 5043-5048, 1983) 等参照） の方法によることができる。 次に、 該ホル ミル基をジメチルァセタール等のァセタール基で保護した後、 スルホン酸エステ ルを分解して脱保護し、 次いでァセ夕一ル基を酸加水分解により脱保護すること で、 目的の 3— ( 3—ヒドロキシ— 4—メトキシフエ二ル） 一 3—メチルブチル アルデヒドを得ることができる。
Figure imgf000012_0001
2 . また、 下記反応経路に示すように、 一般式 （2 ) で示される 3—置換フエ二 ルー 3—メチル酪酸のカルボキシル基を半還元することでホルミル基とし、 該ホ ルミル基をジメチルァセ夕一ル等のァセタール基で保護した後、 スルホン酸エス テルを分解して脱保護し、 次いでァセタール基を酸加水分解により脱保護する とで、 目的の 3— （3—ヒドロキシー 4—メ卜キシフエニル） 一 3 - ' ルアルデヒドを得ることができる。
Figure imgf000013_0001
これらの方法は工程数が増える等の理由により、 特に工業的に 3— ( 3—ヒド 口キシー 4—メトキシフエ二ル） ― 3—メチルブチルアルデヒドを製造する場合 は、 上記の反応工程 2に示す方法によるのが好ましい。
このようにして得られた 3— （3—ヒドロキシー 4—メ卜キシフエニル） 一 3 一メチルブチルアルデヒドから N— [N - [ 3— ( 3—ヒドロキシ— 4—メトキ シフエ二ル） _ 3—メチルブチル] —L一ひーァスパルチル] —L一フエニルァ ラニン 1—メチルエステルを製造するには特に困難は無く、 このアルデヒドは 水素添加条件下において α _ L—ァスパルチルー L一フエ二ルァラニン メチル エステル （アスパルテーム） と還元的にアルキル化することにより容易に製造す ることができる。
使用する場合の溶媒としては反応基質、 触媒及び生成物に不活性なものであれ ば特に制限は無く、 アスパルテームと前記本発明に使用するアルデヒドを溶解す る均一な有機溶剤 （一種による単独溶媒又は複数による混合溶媒） 或いはこのよ うな有機溶媒と水との混合溶媒でもよい。 有機溶剤としては、 例えば、 メタノー ル、 エタノール等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジメ チルホルムアミド等が挙げられる。
実用上、 反応性の面でメタノール等のアルコール或いは含水メタノール等の含 水アルコールが特に好ましい。
触媒を使用する場合の触媒としてはパラジウム、 白金及びロジウム系触媒等の 水素添加触媒を好ましい例として挙げることができる。 本発明に使用する還元的 アルキル化反応は水素添加により行うことができ、 その際の水素圧として好まし くは 0. 1〜 1. OMP a程度を選択することができる。
反応の温度については、 還元的アルキル化反応として適当な条件を選択するこ とができる力^ 副反応を押さえて目的とする反応を促進する上で好ましくは 1 5 〜50°C程度の温度範囲、 2〜72時間程度の反応時間の範囲を選択することが できる。
本発明において出発原料として使用するアスパルテームとアルデヒドとのモル 比については、 好ましくは 0. 5〜1. 5程度の範囲で反応を行うことができる 下記に公知のフリーデル ·クラフト反応との関係について若干説明する。
下記一般式 （1) で示される 2—メトキシフエノールの水酸基保護体を用いた フリーデル · クラフト反応に関しては既に知られている （ジャーナル ォブ ジ ァグリカルチュラル フード ケミストリー、 1 997年、 45巻、 6号、 20 47- 2045頁 [Journal of the Agricultural Food Chemistry (1997), Vol. 5, No. 6, page 2047-2054]参照。 ）。 即ち、 公知の方法によれば、 反応工程 3に示す如 く無水フ夕ル酸と 2—メタンスルホ二口キシァ二ソールを塩化アルミニウム存在 下でフリーデル · クラフト反応させた後に、 得られたメタンスルホン酸エステル を加水分解することにより、 2— （3—ヒドロキシー 4—メトキシベンゾィル） ベンゾイツクァシッドを得ることができる。
この方法によれば、 ベンゼン環に対しメトキシ基のパラ位にァシル基を導入す ることができるが、 収率が低い。 従って、 本発明におけるような 3—メチルクロ トン酸との前記フリーデル ·クラフト反応が高収率で進行することは到底予測さ れることではない。 更に前記公知方法からは、 本発明においてこのように得られ る酪酸誘導体が、 アルデヒドを経て最終目的とする前記甘味料の製造用の中間体 として収率上も操作上からも極めて優れていることは勿論、 その示唆さえ与えら れない。
Figure imgf000015_0001
同様の方法として、 国際出願公開公報 W09918064号明細書によると、 フエノー ル性水酸基のオルト位に電子供与基を有するベンゼン環を有する化合物において 、 そのフエノール性水酸基をスルホン酸エステルとして保護した後に求電子剤を 作用させると、 反応が電子供与基のパラ位で進行することが報告されている。 し かしながら、 当該公開公報に記載されているフリーデル · クラフト反応には、 酸 存在下において酸塩化物、 酸無水物、 3 —クロ口— 2 —メチルプロペン等の何れ も一般的に広く知られたものを作用させることが記載されいる。
一方、 3—メチルクロトン酸をフリーデル ·クラフト反応条件下において求電 子剤として用いる方法については十分に確立されているとは言い難い。 例えば、 本発明におけるようなァニソールと 3—メチルクロトン酸を塩化アルミニウム存 在下において反応させ、 3— （4—メトキシフエ二ル） _ 3 _メチル酪酸を合成 しているジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー、 1 9 7 2年、 3 7巻 、 6号、 825-836頁 (Journal of Organ i c Chemi s t ry (1972) , Vo l. 37, No. 6, 82 5-836)記載の方法においては、 得られる 3— ( 4—メトキシフエニル） 一 3—メ チル酪酸が使用する 3 —メチルク口トン酸に対して 1 0 %程度の収率であるため 、 この方法は満足いくものではない。 本発明に見られるようなクロトン酸誘導体 について極めて高収率に目的とする誘導体を生成できることは到底予測困難なこ とであった。 同様に、 前記公知方法からは、 本発明においてこのように得られる 酪酸誘導体が、 アルデヒドを経て最終目的とする前記甘味料の製造用の中間体と して収率上も操作上からも極めて優れていることは勿論、 その示唆さえ与えられ ない。 反応工程 4
Figure imgf000016_0001
実施例
以下、 実施例により本発明を詳細に説明する。
(実施例 1 )
3— （3—メタンスルホ二口キシー 4ーメトキシフエ二ル） 一3—メチル酪酸の 合成
ペレット状の水酸化ナトリウム （70. 8 g) に対して、 トルエン （200m 1 ) と蒸留水 （350m l ) を加え完全に溶解させた。 続いて、 2—メトキシフ ェノール （200 g) を 30分かけて滴下した後に、 室温においてメタンスルホ ニルクロリ ド （I 84.4g) を 1時間かけて滴下し、 そのまま 1 0時間撹拌し た。 続いて、 有機層を分離し、 そのまま減圧下において溶媒を留去した。 得られ た残渣を 1. ；!〜 1.4mmHg (146.7〜186.7Pa) の減圧下において蒸留し、 未 反応の 2—メトキシフエノール （64 g) 及び 2—メタンスルホ二ロキシァニソ ール （ 223.6 g ：収率 68%) を得た。
2—メタンスルホ二口キシァ二ソール （4. 0 g) と 3—メチルク口トン酸 （ l. O g) を撹拌、 混合した溶液に対して 95 %硫酸 （l. O g) を加えて、 70 において 1 2時間攪拌した。 反応液を室温付近まで冷却した後に、 蒸留水を加 えて反応を停止した。 ジェチルエーテルを用いて抽出を行った後に、 分離した有 機層を更に 1規定の水酸化ナトリウム水溶液を用いて抽出した。 続いて、 分離し た水層に再度 6規定塩酸を加えて酸性化し、 ジェチルエーテルで 2回抽出した後 、 有機層を減圧下で濃縮することで粗 3— （3—メタンスルホ二口キシー 4ーメ 卜キシフエニル） ― 3—メチル酪酸 （ 1. 1 g ： 33. 8 % (NMR収率：対 3 _ メチルクロトン酸） ） を得た。
•HNMR (CDCl:i) (5 ： 1.44 (s, 611) , 2.60 (s, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.87 (s , 3H), 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.22 — 7.31 (m, 2H)。
ESI-MS 計算値 C13H180cS= 302.34， 分析値 301.2 (MH―)。
(実施例 2 )
3 - (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） —3—メチル酪酸の合成
2—メタンスルホ二口キシァ二ソ一ル （240 g) と 3 _メチルクロトン酸 （ 39 g) を撹拌、 混合した溶液に対して、 塩化アルミニウム （1 04 g) を加え て 70°Cにおいて 5時間、 更に 100 において 2時間攪拌した。 溶液を室温付 近まで冷却した後に、 390m lの 6規定塩酸を加えて 3時間激しく撹拌した。 300m lの塩化メチレンを用いて抽出を行った後に、 分離した有機層を更に 4 0 Om Iの 2規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて抽出した。 続いて、 分離した 水層を、 再度 6規定塩酸を添加して酸性化して 30 Om lの塩化メチレンで 2回 抽出した後、 有機層を減圧下で濃縮することで残渣を得た。 続いて、 得られた残 渣に対して 6規定水酸化ナトリウム水溶液 3 O Om lを加え、 1 0 Ot:において 4時間混合撹拌した。 室温まで反応液を冷却した後、 6規定塩酸を加えて酸性化 し、 酢酸ェチルで抽出を行った。 減圧下において溶媒を留去した後に、 得られた 粗結晶をトルエンから再結晶することで目的の 3— （3—ヒドロキシ _ 4ーメト キシフエニル） 一 3 _メチル酪酸 （33. 2 g ：収率 37. 9 % (対 3—メチルク 口トン酸） ） を得た。
' MR (CDC13) δ 1.42 (s, 6H) , 2.60 (s, 2Η) , 3.86 (s, 3Η) , 6.78 (d , J= 8.5 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J= 2.2 , 8.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J= 2.2 Hz, 1H)。
ESI- MS 計算値 Cl 2Hl fi04=224.3；分析値 223.2匪-)。
(実施例 3 )
3 - (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） _ 3—メチルブチルアルデヒド の合成
高圧水素添加反応装置に、 3— (3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチル酪酸 （13. 6 g) 、 ビバリン酸無水物 （22. 8 g) 及びアセトン (1 00m l ) を封入した後に、 窒素ガスを 30分間バブリングすることで系中 を完全に窒素ガスで置換した。 次に、 予め調製しておいた酢酸パラジウム （1 3 7mg) 及びトリ （p—トリル） フォスフィン （930mg) のテトラヒドロフ ラン溶液 （5m l ) を加え、 5MP aの水素圧下、 80 °Cにおいて 24時間攪拌 した。 得られた反応液からアセトンを留去して得られた残渣を、 カラムクロマト グラフィ一を用いて精製し、 3 _ (3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） 一 3—メチルブチルアルデヒド 1 0. 2 g (収率 80%) を得た。
'HNMR (CDC13) δ ： 1.41 (s, 6H) , 2.61 (d， J= 3.0 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H ) , 6.72 - 6.84 (m, 2H) , 6.98 (d, J= 1.9 Hz, 1H) , 9.49 (t, J= 3.0 Hz, 1H)。
ESI-MS 計算値 C121I1603 = 208.3, 分析値 207.2 (MH―)。
(実施例 4)
N— [N- [3— （3—ヒドロキシ _4—メトキシフエ二ル） 一 3—メチルブチ ル] _L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの 合成
3 - (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） _ 3—メチルブチルアルデヒ ド 6. 677 g (25. 2mmo 1 ) を 80 %メタノール水溶液 2 72m 1に溶 解し、 アスパルテーム 8. 446 g (27. 8mmo 1 )を加えてスラリー溶液 を調製した。 窒素気流下で 1 0 %パラジウム炭素 （50 %含水） 2. 86 gを加 えた後に、 水素置換を行ないそのまま 25でで 24時間掼拌した。 窒素置換後に 触媒を濾別し、 濾液に水 190m 1を加えトルエン 2 50m lで抽出を 2回行なつ た。 分離したメタノールノ水層を約 1Z2量 （重量） まで減圧下にて濃縮した後 に、 7 5でから順次 5°Cまで冷却することで結晶を析出させた。 分離した結晶を 50 %メタノール水溶液 26 Om Iに 7 5でにて溶解し、 5 °Cまで冷却すること で結晶を析出させた。 減圧下で乾燥させ、 8. 46 g (1 7. lmmo 1 ：対ァ ルデヒド収率 67. 6 %) の N— [N- [3— (3—ヒドロキシー 4—メトキシ フエニル） —3—メチルブチル] —L—ひ一ァスパテル] —L一フエ二ルァラ二 ン 1—メチルエステルを白色結晶として得た （HPLCによる純度は 98 %であつ た） 。 N - [N - [ 3 - ( 3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） 一 3—メテルブ チル] _ L— α—ァスパチル] —L—フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルの 物性データは以下の通りである。
Ή NMR (DMS0-d(i) δ ： 1. 14 (brs, 6H) , 1. 54-1. 68 (m, 2H) , 2. 04-2. 22 (m, 3 H) , 2. 24-2. 34 (dd, 1H) , 2. 84-2. 94 (dd, 111) , 3. 00-3. 08 (dd, 1H) , 3. 31-3. 36 ( m, 1H) , 3. 59 (s, 3H) , 3. 71 (s, 3H) , 4. 46-4. 55 (m, 1H) . 6. 60-6. 65 (dd, 1H) , 6 . 73 (s, 1H) . 6. 80 (d, 1H) . 7. 10-7. 28 (m, 5H) , 8. 45 (d, 1H) , 8. 75 (brs, 1H) 0
ESI -MS 487. 3麵+)。
発明の効果
本発明において製造中間体として使用する 3— ( 3—ヒドロキシ— 4ーメトキ シフエニル） _ 3—メチルブチルアルデヒド或いは 3— （3—ヒドロキシ— 4— メトキシフエ二ル） —3—メチル酪酸によれば、 酪酸誘導体の場合対応するアル デヒドに変換後、 このアルデヒド誘導体からアスパルテームとの還元的アルキル 化反応により、 簡便に高甘味度甘味料として重要な N— [N - [ 3 - ( 3—ヒド 口キシ— 4—メトキシフエ二ル） — 3—メチルブチル] — L— α—ァスパルチル ] —L—フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルを工業的に効率良く製造するこ とができる。
上記アルデヒド誘導体及び酪酸誘導体は新規化合物であるが、 2—メトキシフ ェノールの水酸基が、 そのスルホン酸エステルの形態で保護された 2—メトキシ フエノールの水酸基保護体と、 酸の存在下に 3—メチルクロトン酸とを反応させ 、 加水分解等で前記保護基部分を脱離して水酸基に変換し、 更に必要によりカル ボン酸をアルデヒドに変換することにより容易に効率良く製造されるので、 本発 明方法によれば前記高甘味度甘味料を工業的に有利に製造することができる。 上記アルデヒド誘導体や酪酸誘導体等、 製造中間体として有用な幾つかの新規 化合物も提供する。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 2—メトキシフエノールの水酸基が、 そのスルホン酸エステルの形態 で保護された下記一般式 （1 ) で示される 2—メトキシフエノールの水酸基保護 体と、 酸の存在下に 3—メチルク口卜ン酸とを反応させることを特徴とする下記 一般式 （2 ) で示される 3 —置換フエ二ルー 3 —メチル酪酸の製造法。
Figure imgf000020_0001
( 1 )
Figure imgf000020_0002
( 2 ) 上記式中、 Rはスルホニル型保護基を、 Meはメチル基を、 それぞれ表す。
2 . スルホニル型保護基が、 — S02— R ' で示される請求の範囲 1記載の 製造法。
上記式中、 R ' は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0の分岐鎖若しく は直鎖のアルキル基 （アルキル基において、 炭素原子に結合する水素原子の少な くとも一部がフッ素原子で置換された基を含む。 ） 、 置換基を有していてもよい 炭素数 6〜 1 5のァリール基、 又は置換基を有していてもよい炭素数 7〜 2 0の ァラルキル基 （芳香環以外の部分で炭素原子に結合する水素原子の少なくとも一 部がフッ素原子で置換された基を含む。 ） を表す。
3 . スルホニル型保護基が、 ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホ ニル基、 p —ブロモベンゼンスルホニル基、 p—ニトロベンゼンスルホニル基、 メタンスルホニル基、 アンモニオアルカンスルホニル基、 トリフルホロメタンス ルホニル基、 ノナフルォロブ夕ンスルホニル基及び 2、 2、 2—トリフルォロェ 夕ンスルホニル基の何れかの置換基である請求の範囲 1記載の製造法。
4 . スルホニル型保護基が、 メタンスルホニル基、 トリフルォロメ夕ンス ルホニル基及び p -トルエンスルホニル基の何れかの置換基である請求の範囲 1 記載の製造法。
5 . スルホニル型保護基がメタンスルホニル基である請求の範囲 1記載の 製造法。
6 . 請求の範囲 1〜 5何れか記載の製造法により一般式 （2 ) で示される 3—置換フエ二ルー 3—メチル酪酸を得た後、 これを、 そのフエニル基の 3位置 換基を水酸基に変換する反応に付すことを特徴とする 3— （3—ヒドロキシ— 4 —メトキシフエニル） 一 3—メチル酪酸の製造法。
7 . 請求の範囲 1〜 5何れか記載の製造法により一般式 （2 ) で示される 3—置換フエ二ルー 3—メチル酪酸を得た後、 これをスルホン酸エステルの加水 分解反応に付してそのフエニル基の 3位置換基を水酸基に変換することを特徴と する 3— ( 3—ヒドロキシ _ 4—メトキシフエ二ル） —3—メチル酪酸の製造法
8 . 請求の範囲 6記載の製造法により 3— ( 3—ヒドロキシー 4—メトキ シフエ二ル） — 3—メチル酪酸を得た後、 これを、 カルボキシル基をホルミル基 に変換する反応に付すことを特徴とする 3— （3—ヒドロキシ一 4—メ卜キシフ ェニル） _ 3—メチルブチルアルデヒドの製造法。
9 . 請求の範囲 8記載の製造法により 3— ( 3—ヒドロキシ— 4ーメトキ シフエ二ル） 一 3—メチルブチルアルデヒドを得た後、 これをアルバルテームと の還元的アルキル化反応に付すことを特徴とする N— [N— [ 3 - ( 3—ヒドロ キシ— 4—メトキシフエ二ル） — 3—メチルブチル] —L一 a—ァスパテル] ― L _フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製造法。
10. 請求の範囲 7記載の製造法により 3— （3—ヒドロキシ—4 _メトキ シフエ二ル） 一 3—メチル酪酸を得た後、 これを、 カルボキシル基をホルミル基 に変換する反応に付すことを特徴とする 3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフ ェニル） 一 3—メチルブチルアルデヒドの製造法。
1 1. 請求の範囲 10記載の製造法により 3 _ ( 3—ヒドロキシ _ 4—メトキ シフエ二ル） — 3 _メチルブチルアルデヒドを得た後、 これをアルパルテームと の還元的アルキル化反応に付すことを特徴とする N— [N - [ 3— ( 3—ヒドロ キシ— 4—メトキシフエニル） _ 3—メチルブチル] —L— a—ァスパチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1 —メチルエステルの製造法。
1 2. 請求の範囲 1記載の製造法により一般式 （2 ) で示される 3—置換フ ェニル—3—メチル酪酸を得た後、 これを、 その 3位置換基を水酸基に、 カルボ キシル基をホルミル基に、 それぞれ変換することを特徴とする 3— ( 3—ヒドロ キシ— 4—メトキシフエ二ル） 一 3—メチルブチルアルデヒドの製造法。
13. 請求の範囲 12記載の製造法により 3 _ ( 3—ヒドロキシ— 4—メトキ シフエニル） 一 3 _メチルブチルアルデヒドを得た後、 これをアルパルテームと の還元的アルキル化反応に付すことを特徴とする N— [N - [ 3— （3—ヒドロ キシ— 4—メトキシフエ二ル） _ 3—メチルブチル] _ L— a—ァスパチル] ― L—フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルの製造法。
14. 下記一般式 （3 ) で示されるベンゼン誘導体。
Figure imgf000023_0001
( 3 )
式中、 Rはスルホニル型保護基を、 Meはメチル基を、 R ,はカルボキシル基 、 ホルミル基又はヒドロキシメチル基を、 それぞれ表す。
15. 尺が、 一般式一 S02— R ' で示される保護基を表し、 R ' は、 置換基 を有していてもよい炭素数 1〜 1 0の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル基 （アルキ ル基において、 炭素原子に結合する水素原子の少なくとも一部がフッ素原子で置 換された基を含む。 ） 、 置換基を有していてもよい炭素数 6〜 1 5のァリール基 、 又は置換基を有していてもよい炭素数 7〜2 0のァラルキル基 （芳香環以外の 部分で炭素原子に結合する水素原子の少なくとも一部がフッ素原子で置換された 基を含む。 ） を表す、 請求の範囲 1 4記載のベンゼン誘導体。
16. R ,がカルボキシル基を表し、 Rがベンゼンスルホニル基、 p—トル エンスルホニル基、 p—ブロモベンゼンスルホニル基、 p—二トロベンゼンスル ホニル基、 メタンスルホニル基、 アンモニオアルカンスルホニル基、 トリフルホ ロメ夕ンスルホニル基、 ノナフルォロブ夕ンスルホニル基及び 2、 2、 2—トリ フルォロェ夕ンスルホニル基の何れかを表す請求の範囲 14記載のベンゼン誘導体
17. R ,がカルボキシル基を表し、 Rがメタンスルホニル基、 トリフルォ ロメ夕ンスルホニル基及び P—トルエンスルホニル基の何れかを表す請求の範囲 14記載のベンゼン誘導体。
18. R，がカルボキシル基を、 Rがメタンスルホニル基を、 それぞれ表す 請求の範囲 14記載のベンゼン誘導体。
19. 化合物 3— (3—メタンスルホ二口キシ一 4ーメトキシフエ二ル） —メチル酪酸。
PCT/JP2000/007913 1999-11-18 2000-11-09 Nouvel intermediaire pour edulcorant a gout tres sucre et procede de production de cet intermediaire WO2001038297A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU13052/01A AU1305201A (en) 1999-11-18 2000-11-09 Novel intermediate for sweetener with high sweetness and process for producing the same
KR1020027006287A KR20020052211A (ko) 1999-11-18 2000-11-09 고감미도 감미료용 신규 중간체 및 이의 제조방법
EP00974890A EP1236713A4 (en) 1999-11-18 2000-11-09 NEW INTERMEDIATE LEVELS FOR HIGH SWEETNESS SWEETENERS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US10/150,106 US6693214B2 (en) 1999-11-18 2002-05-20 Intermediate for sweetener with high sweetness and process for producing the same
US10/706,083 US20040133027A1 (en) 1999-11-18 2003-11-13 Novel intermediate for sweetener with high sweetness and process for producing the same
US10/918,344 US20050014972A1 (en) 1999-11-18 2004-08-16 Novel intermediate for sweetener with high sweetness and process for producing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11/328100 1999-11-18
JP32810099 1999-11-18

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/150,106 Continuation US6693214B2 (en) 1999-11-18 2002-05-20 Intermediate for sweetener with high sweetness and process for producing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001038297A1 true WO2001038297A1 (fr) 2001-05-31

Family

ID=18206517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/007913 WO2001038297A1 (fr) 1999-11-18 2000-11-09 Nouvel intermediaire pour edulcorant a gout tres sucre et procede de production de cet intermediaire

Country Status (6)

Country Link
US (3) US6693214B2 (ja)
EP (1) EP1236713A4 (ja)
KR (1) KR20020052211A (ja)
CN (1) CN1391553A (ja)
AU (1) AU1305201A (ja)
WO (1) WO2001038297A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1231215A4 (en) * 1999-10-07 2004-07-14 Ajinomoto Kk PROCESS FOR PRODUCING ASPARTYLDIPEPTIDE ESTER DERIVATIVES, NOVEL MATCHING INTERMEDIATES AND PROCESS FOR PRODUCING SUCH INTERMEDIATES
US20040176472A1 (en) * 1999-10-07 2004-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof
BR0014565A (pt) * 1999-10-08 2002-11-19 Ajinomoto Kk Processos para produzir derivado de aspartil dipeptìdeo éster, para produzir 3-(3-hidróxi -4-metoxifenil) -3 -metilbutilaldeìdo e para produzir n-[n-[3-(3-hiidróxi -4- metoxifenil) 3- metilbutil] -l- alfa-aspartil] -l- fenilalanina 1-metil éster, derivado de benzeno, cristal de n-[n-[3-(3-hidróxi-4-metóxifenil) -3-metilbutil]-l- alfa-aspartil] -l-fenilalanina 1-metil éster, adoçante ou um alimento e bebida ou outro produto com um sabor doce conferido, e, processo para conferir um sabor doce
CN1429234A (zh) * 2000-05-10 2003-07-09 味之素株式会社 天冬氨酰基二肽酯衍生物的制备方法
CN1252020C (zh) * 2000-05-16 2006-04-19 味之素株式会社 肉桂醛衍生物的制造方法及其应用等
CN1313426C (zh) * 2005-05-17 2007-05-02 上海大学 2－甲氧基－5碘苯酚的合成方法
KR101516471B1 (ko) * 2010-05-19 2015-05-04 로디아 오퍼레이션스 오르쏘-치환 5-할로페놀 및 이의 합성 중간체의 제조 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997034865A1 (fr) * 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Marion Roussel COMPOSES TRICYCLIQUES AYANT UNE ACTIVITE VIS-A-VIS DES INTEGRINES NOTAMMENT VIS-A-VIS DE L'INTEGRINE ALPHA vBETA3, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES INTERMEDIAIRES DE CE PROCEDE, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
US5705704A (en) * 1995-03-03 1998-01-06 Roussel Uclaf Tricyclic compounds
WO1999052937A1 (fr) * 1998-04-09 1999-10-21 Ajinomoto Co., Inc. Derives d'ester aspartyl dipeptidique et agents edulcorants

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2697844B1 (fr) * 1992-11-12 1995-01-27 Claude Nofre Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705704A (en) * 1995-03-03 1998-01-06 Roussel Uclaf Tricyclic compounds
WO1997034865A1 (fr) * 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Marion Roussel COMPOSES TRICYCLIQUES AYANT UNE ACTIVITE VIS-A-VIS DES INTEGRINES NOTAMMENT VIS-A-VIS DE L'INTEGRINE ALPHA vBETA3, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES INTERMEDIAIRES DE CE PROCEDE, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
WO1999052937A1 (fr) * 1998-04-09 1999-10-21 Ajinomoto Co., Inc. Derives d'ester aspartyl dipeptidique et agents edulcorants

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1236713A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU1305201A (en) 2001-06-04
KR20020052211A (ko) 2002-07-02
US20040133027A1 (en) 2004-07-08
CN1391553A (zh) 2003-01-15
EP1236713A4 (en) 2004-10-13
EP1236713A1 (en) 2002-09-04
US6693214B2 (en) 2004-02-17
US20050014972A1 (en) 2005-01-20
US20030216592A1 (en) 2003-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2202215B1 (en) Novel process for the synthesis of (E)-Stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol
HU228197B1 (en) Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof
US20050175755A1 (en) Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof
KR20060030110A (ko) 1,3-디페닐프로프-2-엔-1-온 유도체의 제조 방법
WO2001038297A1 (fr) Nouvel intermediaire pour edulcorant a gout tres sucre et procede de production de cet intermediaire
HU196066B (en) Process for production of tetron acid
HU214958B (hu) Eljárás béta-ketokarbonsav-észterek előállítására
HU204247B (en) Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives
CA2731195A1 (en) Method for producing phenylalkane-1-ols
US6689902B2 (en) Arylpropyl aldehyde derivatives, processes for producing the same, and methods of using the same
JP2000510166A (ja) １―アルキル―４―（２―クロロ―３―アルコキシ―４―アルキルスルホニルベンゾイル）―５―ヒドロキシピラゾール及び関連化合物の製造法
US6794538B2 (en) Process for the preparation of ethers deriving from hydroxybenzoic acids
EP1554266B1 (en) Process for preparing 2,5-disubstituted 3-alkylthiophenes
JPH0978277A (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロメチル化合物の製造法
JPH09188637A (ja) ３−ブロモ−２−（置換フェニル）−１−プロペン類の製造法
CA1328280C (en) Salicylates, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JP3268459B2 (ja) アセトフェノン類の製造法
JPH0463875B2 (ja)
JPS6126556B2 (ja)
JPH1067699A (ja) ４−置換−２−ブテナール類の製造方法
JP2001316300A (ja) ヨウ化ベンゼン類縁体の製造方法及び新規中間体
JP2740959B2 (ja) スレオ―３―（３，４―ジアルコキシフェニル）セリン誘導体の選択的製造方法
JPH11152280A (ja) ３−メチル−４−ヒドロキシ−２−ブテノリドの製造方法
JP2002512210A (ja) ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法
WO2007114223A1 (ja) カルボン酸化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2001 539853

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000974890

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020027006287

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10150106

Country of ref document: US

Ref document number: 008159378

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027006287

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000974890

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2000974890

Country of ref document: EP