WO2001026637A2 - Transdermales therapeutisches system zur abgabe von acetylsalicylsäure und/oder salicylsäure - Google Patents

Transdermales therapeutisches system zur abgabe von acetylsalicylsäure und/oder salicylsäure Download PDF

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acid
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Definitions

  • Transdermal therapeutic system for the delivery of acetylsalic acid and / or salicylic acid
  • the invention relates to a transdermal therapeutic system which enables the delivery of acetylsalicylic acid or salicylic acid, or both active ingredients together, to the skin. It also relates to a method for producing such a system.
  • the active ingredient acetylsalicylic acid is widely used as an analgesic, antipyretic, anti-inflammatory and to inhibit platelet aggregation.
  • Acetylsalicylic acid interferes with the prostaglandin metabolism and thereby suppresses the formation of mediator substances, which play a central role in pain and inflammation. This is caused by inhibition of a cyclooxygenase, an enzyme in the prostagglatin-biosynthetic pathway.
  • the active ingredient acetylsalicylic acid is therefore included in the group of so-called COX-2 inhibitors.
  • Salicylic acid is also anti-inflammatory, and is also used due to its antiseptic and anticoagulant properties.
  • the object of the present invention was therefore to provide a transdermal dosage form for the active ingredients acetylsalicylic acid and salicylic acid, which enables a sufficiently high flux of active ingredients in vivo and which can be produced inexpensively by means of conventional manufacturing processes.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the TTS according to the invention is characterized in that it contains at least one component from the group of pyrrole derivatives and at least one component from the group of terpenes.
  • the joint presence of constituents from the two groups leads to an unexpected increase in the transport of active substances through the skin in vivo (cf. Tables 1 and 1).
  • 2-pyrrolidone As a representative from the group of pyrrole derivatives, 2-pyrrolidone has proven to be particularly effective. But other pyrrole derivatives can also can be used richly, and two or more compounds from this group can also be used together.
  • Limonene is particularly suitable as a representative of the Terpe ⁇ e group, but natural terpene mixtures whose main constituent is limonene can also be used with advantage.
  • other terpenes, individually or in combination, can also be used as part of the TTS according to the invention.
  • the components from the group of the pyrrole derivatives in a concentration range of 0.1-15%, preferably from 2 to 10%, and the components from the Group of terpenes are used in a concentration range of 1-30%, preferably 10-20%, each based on the total mass of the matrix.
  • the TTS according to the invention preferably have a layered structure with at least one polymer matrix layer. This can also perform the function of the drug reservoir. In individual cases it can also be advantageous if the TTS according to the invention have two or more matrix layers. These can have different active substances or different active substance concentrations. Furthermore, the individual matrix layers can also differ with regard to their content of enhancers or other additives.
  • the matrix layer can also be designed with a pressure-sensitive adhesive in order to enable the patch to be attached to the skin.
  • the reservoir containing the active substance itself is not or not sufficiently pressure-sensitive adhesive, it can be connected to a special pressure-sensitive adhesive device which ensures permanent contact of the system with the skin.
  • the same materials can be used for this as for the polymer matrix of the active substance reservoir.
  • the reservoir can be provided with a control membrane which controls the release of the active ingredient to the skin.
  • the polymer matrix layers of the TTS according to the invention are preferably built up from polymers selected from the group consisting of the polyacrylic acid esters and their copolymers, polymers based on (meth) acrylate, ethylene vinyl acetate copolymers, polyisobutylenes, polyterpenes, cellulose derivatives, rubbers, synthetic rubbers and hot melt adhesive.
  • polymers selected from the group consisting of the polyacrylic acid esters and their copolymers, polymers based on (meth) acrylate, ethylene vinyl acetate copolymers, polyisobutylenes, polyterpenes, cellulose derivatives, rubbers, synthetic rubbers and hot melt adhesive.
  • acrylate-based polymers copolymers of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate and acrylic acid with or without crosslinking agents are preferred.
  • the poly-methacrylates used are mainly copolymers based on dimethylaminomethacrylate and neutral methacrylic acid
  • At least one matrix layer contains polymer constituents which are selected from the group of substituted celluloses, preferably methyl or ethyl celluloses.
  • at least one matrix layer contains esters of the hydrogenated rosin, preferably its methyl or glycerol ester.
  • the mechanical properties of the TTS can be influenced by the selection of the matrix polymers and the other matrix components.
  • the layered structure of the TTS according to the invention also comprises an impermeable backing layer and a removable protective layer.
  • a backing layer are polyesters, which are notable for their particular strength and diffusion resistance, but moreover almost any other skin-compatible plastics, such as B. polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, polyethylene, polypropylene, cellulose derivatives and many others.
  • the backing can be provided with an additional layer, e.g. B. by vapor deposition with metals or other diffusion-blocking additives such as silicon dioxide, aluminum oxide or similar substances known to the person skilled in the art.
  • the removable protective layer as for the backing layer, provided that they are protected by a suitable surface treatment such as. B. Siliconization were made removable.
  • other removable protective layers such as paper treated with tetrafluoroethylene, cellophane, polyvinyl chloride or the like can also be used.
  • auxiliaries or additives can be added.
  • Plasticizers and permeation accelerators are particularly suitable.
  • tackifiers, stabilizers, fillers and carriers can also be added.
  • the pharmaceutically acceptable additives that are suitable for this are known to the person skilled in the art.
  • Plasticizers Compounds from the group of hydrocarbons, alcohols, carboxylic acids and their derivatives, ethers, esters or amines are preferably used as plasticizers, it also being possible to use individual plasticizer compounds in combination with one another.
  • a preferred embodiment of the invention provides a plasticizer content of 0-30%, preferably 5-20%, in each case based on the total mass of the matrix.
  • a further preferred embodiment is characterized in that the TTS contains a natural or partially synthetic triglyceride or a mixture of these triglycerides in a concentration range of 0-30%, preferably in the range of 5-20%, based on the total mass of the matrix.
  • TTS permeation accelerators from the group of polyoxyethylene derivatives and non-ionic surfactants, preferably sorbitan fatty acid esters, are
  • concentration of the permeation accelerator or accelerators is in a range of 0-5%, preferably 1-3%, based on the total mass of the matrix.
  • the active ingredient acetylsalicylic acid or salicylic acid is usually dispersed or dissolved in one or more polymer matrix layers of the TTS according to the invention in as homogeneous a distribution as possible.
  • the active ingredient can also be present in a bag-shaped reservoir which is filled with a liquid, highly viscous, semi-solid or thixotropic matrix which contains the active ingredient. It is particularly advantageous if the semi-solid or thixotropic active substance reservoir contains a gel former.
  • the back of the bag facing away from the skin must be impermeable to active substances, the side facing the skin must be permeable to active substances.
  • an active substance-permeable membrane can take over the control of the active substance release.
  • the highest possible active substance concentration in the active substance-containing layers is preferably sought, although it should be noted that the stability of the system can be impaired if the concentrations are too high.
  • active substance concentrations in the range from 5-75%, in particular from 15-45%, are therefore preferred, based on the total mass of the layers containing the active substance.
  • laminate coating 1 2-pyrrolidone and ASA were dispersed in a polyacrylate adhesive. A suspension was formed which was coated on a 100 ⁇ m PET film (release liner / protective layer). After drying, this laminate was covered with an HDPE film (intermediate liner), rolled up and stored protected from moisture. This dried laminate is referred to as laminate coating 1.
  • Oleum citri was processed with a polymethacrylate (Plastoid ® B) to a homogeneous viscous solution and coated on a 19 ⁇ m PET film (backing layer), which results in laminate coat 2 (moist).
  • Pullastoid ® B polymethacrylate
  • a corresponding formulation without 2-pyrrolidone was used as a comparative example (No. 8271508).
  • the permeation rates through human skin were determined using Franz diffusion cells.
  • the values contained in the table columns represent the amount of active ingredient released per unit area (cm 2 ) (in ⁇ g).
  • FIG. 1 shows a graphical representation of the data from Table 1.

Abstract

Ein Acetylsalicylsäure und/oder Salicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System in Pflasterform, mit einer Rückschicht, einem damit verbundenen Wirkstoffreservoir, einer bei Abwesenheit anderer Steuermechanismen die Wirkstoffabgabe steuernden Membran, einer Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und einer vor der Applikation ablösbaren Schutzschicht, ist dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe der Pyrrol-Derivate und mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe der Terpene enthält.

Description

Transdermal es therapeutisches System zur Abgabe von Acetylsal icylsä u re und/ode r S al i cyl säure
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System, welches die Abgabe von Acetylsalicylsäure oder Salicylsäure, oder beider Wirkstoffe zusammen, an die Haut ermöglicht. Sie betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Systems.
Der Wirkstoff Acetylsalicylsäure findet breite Anwendung als Schmerzmittel, fiebersenkendes Mittel, zur Entzündungshemmuπg und zur Hemmung der Thrombozytenaggregation. Acetylsalicylsäure greift in den Prostaglandin-Stoff- wechsel ein und unterdrückt dadurch die Bildung von Mediatorstoffen, welche beim Schmerz- und Entzündungsgeschehen eine zentrale Rolle spielen. Dies wird durch Hemmung einer Cyclooxygenase bewirkt, eines Enzyms des Prosta- glaπdin-Biosyntheseweges. Deshalb wird der Wirkstoff Acetylsalicylsäure zu der Gruppe der sogenannten COX-2-lnhibitoren gerechnet. Salicylsäure wirkt ebenfalls entzündungshemmend, daneben wird sie auch aufgrund ihrer antiseptischen und gerinnungshemmenden Eigenschaften verwendet.
Bei der oralen Verabreichung von Acetylsalicylsäure oder Salicylsäure besteht, insbesondere bei längerandauernder Anwendung, das Risiko von gastrointe- stinalen Nebenwirkungen, beispielsweise in Form von Mikroblutungen. Dieser Nachteil läßt sich vermeiden, indem man eine Darreichungsform wählt, mittels derer der Wirkstoff dem Organismus unter Umgehung des Magen-Darm- Traktes zugeführt werden kann. Die transdermale Verabreichung erscheint hierfür besonders geeignet. Voraussetzung ist jedoch, daß ein Applikationssystem existiert, welches in der Lage ist, den Wirkstoff Acetylsalicylsäure oder Salicylsäure über einen gewissen Zeitraum mit ausreichend hohen Fluxraten aus einem Reservoir an die Haut abzugeben. Die Permeationsfähigkeit von Acetylsalicylsäure durch die menschliche Haut, und damit ihre grundsätzliche Eignung als Bestandteil von wirkstoffhaltigen Hautpflastern ist grundsätzlich bekannt (Journal of Pharmaceutical Science 176 (1987), pp. 451-454). Der dabei erzielte Wirkstoff-Flux entspricht aber im Hinblick auf den zeitlichen Eintritt und das Ausmaß der beabsichtigten pharma- kologischen Wirkungen, beispielsweise hinsichtlich einer frühestmöglichen In- aktivierung der thrombozytenständigen Cyclooxygenase, nicht den gestellten Erwartungen.
Es ist im Stand der Technik zwar eine Vielzahl von Substanzen bekannt, welche die Penetration von Wirkstoffen durch die Haut unterstützen können ("En- hancer"). Die theoretischen Grundlagen für diese Enhancer-Wirkung sind größtenteils noch unbekannt; es existieren jedoch Ansätze, diese Wirkung anhand von Modellen zu erklären (Williams A. C. & Barry B. W., "Skin absorption enhancers", Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. (US) 1992, 9/3-4, 305-353)
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, eine transdermale Darreichungsform für die Wirkstoffe Acetylsalicylsäure und Salicylsäure bereitzustellen, welche einen genügend hohen Wirkstoff-Flux in vivo ermöglicht, und welche mittels gängiger Herstellungsverfahren kostengünstig produziert werden kann.
Überraschenderweise wird die Aufgabe gelöst durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) in Pflasterform gemäß Anspruch 1. Das erfindungsgemäße TTS ist dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe der Pyrrol-Derivate und mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe der Terpene enthält. Die gemeinsame Anwesenheit von Bestandteilen aus den beiden Gruppen führt zu einer unerwarteten Steigerung des in vivo-Wirkstofftransports durch die Haut (vgl. Tab. 1 und Fig. 1 ).
Als Vertreter aus der Gruppe der Pyrrol-Derivate hat sich 2-Pyrrolidon als besonders wirksam erwiesen. Aber auch andere Pyrrol-Derivate können erfolg- reich eingesetzt werden, wobei auch zwei oder mehrere Verbindungen aus dieser Gruppe gemeinsam eingesetzt werden können.
Als Vertreter aus der Gruppe der Terpeπe eignet sich insbesondere Limonen, jedoch können mit Vorteil auch natürliche Terpengemische eingesetzt werden, deren Hauptbestandteil Limonen ist, z. B. Zitronenöl (Oleum citri). Aber auch andere Terpene, einzeln oder in Kombination, können als Bestandteil der erfindungsgemäßen TTS verwendet werden.
Um einen optimalen Wirkstoff-Flux zu erzielen, hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn die Bestandteile aus der Gruppe der Pyrrol-Derivate in einem Konzentrationsbereich von 0,1-15 %, vorzugsweise von 2 bis 10 %, und die Bestandteile aus der Gruppe der Terpene in einem Konzentrationsbereich von 1-30 %, vorzugsweise von 10-20 % eingesetzt werden, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix.
Die erfindungsgemäßen TTS weisen vorzugsweise einen schichtartigen Aufbau mit mindestens einer Polymer-Matrixschicht auf. Diese kann zugleich die Funktion des Wirkstoffreservoirs ausüben. Im Einzelfall kann es auch von Vorteil sein, wenn die erfindungsgemäßen TTS zwei oder mehrere Matrixschichten aufweisen. Diese können unterschiedliche Wirkstoffe oder unterschiedliche Wirkstoffkonzentrationen aufweisen. Ferner können sich die einzelnen Matrixschichten auch bezüglich ihres Gehalts an Enhancem oder anderen Zusatzstoffen unterscheiden.
Die Matrixschicht kann zudem auch haftklebend ausgebildet sein, um die Befestigung des Pflasters auf der Haut zu ermöglichen. Falls das wirkstoffhaltige Reservoir selbst nicht oder nicht ausreichend haftklebend ist, kann es mit einer speziellen Haftklebeeinrichtung verbunden werden, die einen dauernden Kontakt des Systems zur Haut sicherstellt. Hierfür kommen grundsätzlich die gleichen Materialien in Frage wie für die Polymermatrix des Wirkstoffreservoirs. Um eine Steuerung der Freisetzung zu ermöglichen, wenn dies nicht durch andere Mechanismen bewirkt wird, kann das Reservoir mit einer Steuermembran versehen werden, welche die Abgabe des Wirkstoffs an die Haut steuert.
Vorzugsweise sind die Polymer-Matrixschichten der erfindungsgemäßen TTS aus Polymeren aufgebaut, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die Po- lyacrylsäureester und deren Copolymere, Polymere auf (Meth)AcryΙatbasis, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Polyisobutylene, Polyterpene, Cellulosederiva- te, Kautschuke, Synthesekautschuke und Heißschmelzkleber umfaßt. Als Polymere auf Acrylatbasis werden Copolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylace- tat und Acrylsäure mit oder ohne Vernetzer bevorzugt. Als Poly-Methacrylate werden vorrangig Copolymere auf der Basis von Dimethylaminomethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern verwendet. Als Synthesekautschuke werden bevorzugt Blockcopolymere auf der Basis von Styrol und 1 ,3-Dienen, z. B. lineare Styrol-Isopren-Blockpolymere eingesetzt. Auch Polymergemische können zum Einsatz kommen.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält mindestens eine Matrixschicht Polymerbestandteile, welche aus der Gruppe der substituierten Cellulosen, vorzugsweise der Methyl- oder Ethylcellulosen ausgewählt sind. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, daß mindestens eine Matrixschicht Ester des hydrierten Kolophoniums enthält, vorzugsweise dessen Methyl- oder Glycerinester. Durch die Auswahl der Matrix-Polymere und der sonstigen Matrixbestandteile können die mechanischen Eigenschaften der TTS, wie Kohäsion und Klebrigkeit / Tack beeinflußt werden.
Der schichtartige Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt gemäß dem Oberbegriff des Hauptanspruchs außerdem eine undurchlässige Rückschicht sowie eine ablösbare Schutzschicht. Als Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, die sich durch besondere Festigkeit und Diffusionsfestigkeit auszeichnen, darüber hinaus aber nahezu beliebige andere hautverträgliche Kunststoffe, wie z. B. Polyvinylchlorid, Ethylenvinylacetat, Vinylacetat, Polye- thylen, Polypropylen, Cellulosederivate und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Siliciumdioxid, Aluminiumoxid oder ähnlicher, dem Fachmann bekannter Stoffe. Für die ablösbare Schutzschicht können dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch eine geeignete Oberflächenbehandlung wie z. B. Silikonisierung ablösbar gemacht wurden. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten wie Poly- tetrafluorethylen-behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid oder ähnliche verwendet werden.
Um die Wirkung der erfindungsgemäßen TTS zu verbessern oder um diese an unterschiedliche Anforderungen anzupassen, können noch weitere Hilfs- oder Zusatzstoffe hinzugefügt werden. Dabei kommen vor allem Weichmacher und Permeationsbeschleuniger in Frage. Daneben können auch Klebrigmacher, Stabilisatoren, Füllstoffe und Trägerstoffe zugesetzt werden. Die hierfür in Frage kommenden pharmazeutisch unbedenklichen Zusätze sind dem Fachmann bekannt.
Als Weichmacher werden bevorzugt Verbindungen aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Carbonsäuren und ihren Derivaten, Ether, Ester oder Amine eingesetzt, wobei auch einzelne Weichmacherverbindungen miteinander kombiniert eingesetzt werden können. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht einen Weichmacher-Gehalt 0-30 %, vorzugsweise von 5-20 % vor, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, daß die TTS ein natürliches oder partialsynthetisches Triglycerid oder eine Mischung dieser Triglyceride in einem Konzentrationsbereich von 0-30 %, vorzugsweise im Bereich von 5-20 % enthalten, bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix.
Eine weitere Steigerung der Wirkstoffabgabe wird durch die im Unteranspruch 13 beschriebene Ausführungsvariante ermöglicht, welche vorsieht, daß die TTS Permeationsbeschleuniger aus der Gruppe der Polyoxyethylen-Derivate und nicht-ionogenen Tenside, vorzugsweise der Sorbitanfettsäureester, eπthal- ten. Die Konzentration des oder der Permeationsbeschleuniger liegt in einem Bereich von 0-5 %, vorzugsweise von 1-3 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix.
Für gewöhnlich liegt der Wirkstoff Acetylsalicylsäure oder Salicylsäure disper- giert oder gelöst in einer oder mehreren Polymermatrixschichten der erfindungsgemäßen TTS in möglichst homogener Verteilung vor. Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann der Wirkstoff aber auch in einem beuteiförmigen Reservoir vorliegen, welches mit einer flüssigen, hochviskoseπ, halbfesten oder thixotropen Matrix gefüllt ist, die den Wirkstoff enthält. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das halbfeste oder thixotrope Wirkstoffreservoir einen Gelbildner enthält. Die der Haut abgewandte Beutelrückseite muß dabei wirkstoffundurchlässig, die der Haut zugewandte Seite wirkstoffdurchlässig sein. Optional kann eine wirkstoffdurchlässige Membran die Steuerung der Wirkstofffreisetzung übernehmen.
Um eine möglichst gute Freisetzungsrate zu ermöglichen, wird vorzugsweise eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration in den wirkstoffhaltigen Schichten angestrebt, wobei allerdings zu beachten ist, daß bei zu hohen Konzentrationen die Stabilität des Systems beeinträchtigt werden kann. Bei den erfindungsgemäßen TTS werden deshalb Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von 5-75 %, insbesondere von 15-45 % bevorzugt, bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Schichten.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die Steigerung der Freisetzung von Acetylsalicylsäure und/oder Salicylsäure bei den erfindungsgemäßen TTS wird durch die Meßwerte in Tabelle 1 und deren graphische Darstellung in Fig. 1 veranschaulicht. Daraus ist ersichtlich, daß bei TTS, welche erfiπdungsgemäß eine Kombination aus 2-Pyrrolidon und einem Terpengemisch enthalten, stets eine deutliche Steigerung bei der Humanhautpenetration zu verzeichnen war, und zwar sowohl bei Verwendung nur jeweils eines Wirkstoffs (ASS oder SS), oder beider Wirkstoffe in Kombination. Die bei der Bestimmung der Humanhautpenetration eingesetzten TTS wurden wie folgt hergestellt:
1) Zunächst wurden 2-Pyrrolidon und ASS in einem Polyacrylatkleber disper- giert. Es entstand eine Suspension, die auf eine 100 μm-PET-Folie (release liner/ Schutzschicht) beschichtet wurde. Nach Trocknung wurde dieses Laminat mit einer HDPE-Folie (intermediate liner) abgedeckt, aufgerollt und vor Feuchtigkeit geschützt gelagert. Dieses getrocknete Laminat wird als Laminatstrich 1 bezeichnet.
2) Oleum citri wurde mit einem Polymethacrylat (Plastoid® B) zu einer homogenen viskosen Lösung verarbeitet und auf eine 19 μm-PET-Folie (backing layer / Rückschicht) beschichtet, woraus Laminatstrich 2 resultiert (feucht).
3) Der Laminatstrich 1 wurde auf den noch feuchten Laminatstrich 2 kaschiert. Das resultierende 2-Schichtlamiπat wurde zu einer Breitrolle aufgewickelt. Dieses wurde dann zu Schmalrollen aufgeschnitten, aus welchen wiederum ASS- TTS vereinzelt wurden.
Als Vergleichsbeispiel (Nr. 8271508) diente eine entsprechende Formulierung ohne 2-Pyrrolidon.
Die Bestimmung der Permeationsraten durch Humanhaut erfolgte mit Hilfe von Franz-Diffusionszellen.
Die Ergebnisse der Permeationsversuche sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Dabei beziehen sich die mit "SS", "ASS" bzw. "ASS Sum" bezeichneten Zeilen auf Freisetzungs-Werte, die mit TTS erhalten wurden, welche entweder Salicylsäure oder Acetylsalicylsäure, oder Acetylsalicylsäure in Kombination mit Salicylsäure enthielten.
Die in den Tabellenspalten enthaltenen Werte geben die pro Flächeneinheit (cm2) freigesetzte Wirkstoffmenge (in μg) wieder.
Figur 1 zeigt eine graphische Darstellung der Daten aus Tabelle 1.
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Tabelle 1

Claims

Ansprüche
1. Acetylsalicylsäure und/oder Salicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System in Pflasterform, mit einer Rückschicht, einem damit verbundenen Wirkstoffreservoir, einer bei Abwesenheit anderer Steuermechanismen die Wirkstoff abgäbe steuernden Membran, einer Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und einer vor der Applikation ablösbaren Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe der Pyrrol-Derivate und mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe der Terpene enthält.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Bestandteil aus der Gruppe der Pyrrol-Derivate mindestens 2-Pyrrolidon ausgewählt wird.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Bestandteil aus der Gruppe der Terpene mindestens Limonen ausgewählt wird.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein natürliches Terpengemisch enthält, dessen Hauptbestandteil Limonen ist.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile aus der Gruppe der Pyrrolderivate in einem Konzentrationsbereich von 0,1-15 %, vorzugsweise von 2 bis 10 %, und die Bestandteile aus der Gruppe der Terpene in einem Konzentrationsbereich von 1-30 %, vorzugsweise von 10-20 %, eingesetzt werden, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es einen schicht- förmigen Aufbau mit mindestens einer Polymer-Matrixschicht besitzt.
7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Matrixschicht Polymerbestandteile enthält, welche ausgewählt sind aus der Gruppe, die Polyacrylsäureester und deren Copolymere, Polymere auf (Meth)Acrylatbasis, Polyacrylate, Polyisobutylene, Polyterpene, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Kautschuke, Syπthesekau- tschuke und Heißschmelzkleber umfaßt.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Matrixschicht Polymerbestandteile enthält, welche ausgewählt sind aus der Gruppe der substituierten Cellulo- sen, vorzugsweise der Methyl- oder Ethylcellulosen.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Matrixschicht Ester des hydrierten Kolophoniums enthält, vorzugsweise dessen Methyl- oder Glycerinester.
10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere Weichmacher enthält, ausgewählt aus der Gruppe, welche Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Carbonsäuren und ihre Derivate, Ether, Ester oder Amine enthält.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es Weichmacher in einer Konzentration von 0-30 %, vorzugsweise von 5-20 % enthält, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein natürliches oder partialsynthetisches Triglycerid oder eine Mischung dieser Triglyceride in einem Konzentrationsbereich von 0-30 %, vorzugsweise im Bereich von 5-20 % enthält, bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix.
13. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Permeationsbeschleuniger enthält, ausgewählt aus der Gruppe, welche Polyoxyethylen-Derivate und nicht-ionogene Tenside, vorzugsweise Sorbitanfettsäureester, umfaßt, wobei die Konzentration des oder der Permeationsbeschleuniger in einem Bereich von 0-5 %, vorzugsweise von 1-3 % liegt, bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix.
14. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein beuteiförmiges, mit einer flüssigen, hochviskosen, halbfesten oder thixotropen Matrix gefülltes Wirkstoffreservoir besitzt.
15. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das beuteiförmige Wirkstoffreservoir einen Gelbildner enthält.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Acetylsalicylsäure und/oder Salicylsäure insgesamt 5-75 %, vorzugsweise 15-45 % beträgt, bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Schichten.
17. Verfahren zur Herstellung eines transdermaleπ therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Pyrrolderivate und Terpen-Bestandteile als Gemisch oder Lösung auf eine wirkstoffhaltige Matrixschicht einzeln oder nacheinander aufgebracht werden.
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7976867B2 (en) 2002-12-13 2011-07-12 Schering-Plough Healthcare Products Inc. Dermal, transdermal, mucosal or transmucosal ingredient delivery devices
US9610253B2 (en) 2009-01-14 2017-04-04 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
US9687428B2 (en) 2001-05-01 2017-06-27 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
US9839560B2 (en) 2003-07-03 2017-12-12 Corium International, Inc. Wound dressing, ingredient delivery device and IV hold-down, and method relating to same
US10835454B2 (en) 2001-05-01 2020-11-17 Corium, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
US10869947B2 (en) 2001-05-01 2020-12-22 Corium, Inc. Hydrogel compositions
WO2022182738A1 (en) * 2021-02-23 2022-09-01 Nanomed Skincare, Inc. Method of administering a dual therapeutic and cosmetic agent

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
US20050215727A1 (en) 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
US8541021B2 (en) 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
CN102764247B (zh) 2004-01-30 2016-04-20 考里安国际公司 递送活性剂的快速溶解膜
AU2005271259B2 (en) 2004-08-05 2012-01-19 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Adhesive composition
WO2011076401A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Holger Schankin Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2141025A (en) * 1983-05-20 1984-12-12 Nitto Electric Ind Co Compositions for percutaneous administration
EP0356382A2 (de) * 1988-08-02 1990-02-28 Ciba-Geigy Ag Mehrschichtiges Pflaster
DE4332093A1 (de) * 1993-09-22 1995-03-23 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure
DE19701059A1 (de) * 1997-01-15 1998-07-16 Lohmann Therapie Syst Lts Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
JP2651616B2 (ja) * 1989-02-03 1997-09-10 リンテック株式会社 経皮吸収製剤
JPH0525045A (ja) * 1991-07-18 1993-02-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経皮吸収製剤
AU5865694A (en) * 1993-01-21 1994-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel, percutaneously absorbable preparation
DE4332094C2 (de) * 1993-09-22 1995-09-07 Lohmann Therapie Syst Lts Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
JP3496169B2 (ja) * 1994-10-17 2004-02-09 大協薬品工業株式会社 硬膏剤及びその製造法
JPH08291068A (ja) * 1995-04-21 1996-11-05 Sekisui Chem Co Ltd エペリゾン外用貼付剤
JPH0977902A (ja) * 1995-09-12 1997-03-25 Shinko Refine Kk 発泡ポリスチレンの減容液原液組成物
JPH10279727A (ja) * 1997-04-08 1998-10-20 Shinko Refine Kk 減容化済み発泡ポリスチレンから減容液を分離する方法
JPH11222443A (ja) * 1997-11-11 1999-08-17 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮吸収促進組成物および経皮吸収製剤
JPH11209797A (ja) * 1998-01-27 1999-08-03 Shogo Omae クリーニング剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2141025A (en) * 1983-05-20 1984-12-12 Nitto Electric Ind Co Compositions for percutaneous administration
EP0356382A2 (de) * 1988-08-02 1990-02-28 Ciba-Geigy Ag Mehrschichtiges Pflaster
DE4332093A1 (de) * 1993-09-22 1995-03-23 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure
DE19701059A1 (de) * 1997-01-15 1998-07-16 Lohmann Therapie Syst Lts Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9687428B2 (en) 2001-05-01 2017-06-27 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
US10179096B2 (en) 2001-05-01 2019-01-15 Corium International, Inc. Hydrogel compositions for tooth whitening
US10835454B2 (en) 2001-05-01 2020-11-17 Corium, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
US10869947B2 (en) 2001-05-01 2020-12-22 Corium, Inc. Hydrogel compositions
US7976867B2 (en) 2002-12-13 2011-07-12 Schering-Plough Healthcare Products Inc. Dermal, transdermal, mucosal or transmucosal ingredient delivery devices
US9839560B2 (en) 2003-07-03 2017-12-12 Corium International, Inc. Wound dressing, ingredient delivery device and IV hold-down, and method relating to same
US9610253B2 (en) 2009-01-14 2017-04-04 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
US10238612B2 (en) 2009-01-14 2019-03-26 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
WO2022182738A1 (en) * 2021-02-23 2022-09-01 Nanomed Skincare, Inc. Method of administering a dual therapeutic and cosmetic agent

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