WO2000076484A1 - Arzneimittelzubereitung mit verzögerter wirkstoffabgabe - Google Patents

Arzneimittelzubereitung mit verzögerter wirkstoffabgabe Download PDF

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WO2000076484A1
WO2000076484A1 PCT/DE2000/001951 DE0001951W WO0076484A1 WO 2000076484 A1 WO2000076484 A1 WO 2000076484A1 DE 0001951 W DE0001951 W DE 0001951W WO 0076484 A1 WO0076484 A1 WO 0076484A1
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Thomas Backensfeld
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Schering Aktiengesellschaft
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    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical preparation with delayed release of active ingredient, the active ingredient being contained in or on pellets.
  • WO 97/15561 (publication on May 1, 1997) describes chiral methylphenyl oxazolidines and their preparation.
  • the methylphenyloxazolidines are used to treat diseases caused by the increased production of TNF. Multiple sclerosis in particular is treated with methylphenyloxazolidines.
  • the production of (R) - (-) - 5- (4-methoxy-3-propoxyphenyl) -5-methyl-2-oxazolidinone is expressly mentioned in WO 97/15561.
  • Mesopram is an enantiomeric active ingredient that leads to nausea and vomiting after oral administration of quick-release formulations such as tablets or solutions.
  • drug plasma peak is to be understood as follows.
  • An active agent plasma peak is present when the minimum toxic concentration in the plasma is reached or exceeded. At the same time, it is desirable in many cases to administer a high dose. So it's one or more
  • Axis represents time, by means of this invention the curve should be as flat as possible within the concentration zone between the minimum toxic active concentration and the minimum therapeutically active concentration. Have peaks either a toxic effect or a short period of time during which the active substance is therapeutically effective.
  • the above terms are described and defined in "General and special toxicology, edited by Wolfgang FORTH, Dietrich HENSCHLER and Walter RUMMEL, Zurich 1980, 3rd edition ISBN 3-411-01588-8.
  • a drug therapy with no side effects therefore requires an innovative dosage form that guarantees a controlled, pH-independent drug release rate that knows how to safely prevent the drug from flooding quickly.
  • pH independence of the sustained release formulation is of particular importance.
  • mesopram (i) is a pure enantiomer that is easily converted into the other enantiomer (ii) (Equation 1).
  • Equation 1 Racemization of mesopram (i) to the "wrong” enantiomer (ii)
  • Equation 2 degradation of mesopram (i) to meproaminol (iii)
  • Equation 3 degradation of mesopram (i) to meproketone (iv)
  • mesopram is easily broken down to meproketone and meproaminol while opening the ring (Equations 2 and 3).
  • mesopram is easily broken down to meproketone and meproaminol while opening the ring (Equations 2 and 3).
  • the required prolonged-release drug form must be of sufficient pharmaceutical quality. This means that the release behavior is robust i.e. against influencing factors such as different pH values and rotation speeds must be independent. "Dose dumping" must not occur under any circumstances.
  • the prolonged-release drug form must have the required chemical and physical stability, especially during storage.
  • the object is achieved by a pharmaceutical preparation with delayed release of active ingredient, the active ingredient (R) - (-) - 5- (4-methoxy-3-propoxyphenyl) -5-methyl-2-oxazolidinone
  • a pharmaceutical preparation according to the invention with delayed release of the active ingredient is advantageous, the active ingredient being contained in or on pellets, the pellets being coated with a diffusion membrane which is permeable to the active ingredient, and this covering comprising talcum and polyethacrylate-polymethyl methacrylate.
  • the pellets have an average diameter of 0.025 mm to 1.7 mm.
  • the pellets have an active substance-free core and that the active substance is applied to their surface in molecularly disperse or microcrystalline form with an average grain size of 100 ⁇ m on average.
  • the talc is in micronized form.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical for oral application containing a pharmaceutical preparation according to the invention, optionally together with other pharmaceutically acceptable auxiliaries and additives, in the form of tablets or capsules.
  • the invention further encompasses the use of at least talc and polyethacrylate-polymethyl methacrylate for the delayed release of the active ingredient (R) - (-) - 5- (4-methoxy-3-propoxyphenyl) -5-methyl-2-oxazolidinone (mesopram) by Talc and polyethacrylate - polymethyl methacrylate encapsulates the active pharmaceutical ingredient.
  • Active ingredient retarding permeable diffusion membrane are encased.
  • the pellets comprise the active pharmaceutical ingredient and furthermore pharmaceutically acceptable carriers and additives.
  • Such carriers and additives are in Remington's Pharmaceutical Science, 15 th ed. Mack Publishing
  • the pellets have an average diameter of 0.025 mm to 1.7 mm.
  • the pellets have an active substance-free core, on the surface of which the active substance is applied in molecularly disperse or microcrystalline form with an average grain size of 100 ⁇ m on average.
  • a use in which the talc is present in micronized form is preferred according to the invention.
  • the invention further comprises the use of at least talc and polyethacrylate polymethyl methacrylate for the delayed release of the active ingredient (R) - (-) - 5- (4-methoxy-3-propoxyphenyl) -5-methyl-2-oxazolidinone (mesopram) to release the active ingredient pH independently in vitro, and / or to keep the plasma level below the minimum toxic level
  • Combination with the coating of polyethacrylate-polymethyl methacrylate and talc has these three properties (i) to (iii) mentioned above.
  • the pellets have an average diameter of 0.025 mm to 1.7 mm.
  • the pellets have an active substance-free core, on the surface of which the active substance is applied in molecularly disperse or microcrystalline form with an average grain size of 100 ⁇ m on average.
  • a use in which the talc is present in micronized form is preferred according to the invention.
  • sustained-release pharmaceutical form with the required properties can be produced if pellets layered with an active ingredient are provided with a diffusion film composed of a mixture of polyethylacrylate-polymethyl methacrylate and micronized talc.
  • Appropriately produced sustained release pellets have a pH-independent in-vitro release and lead to constant plasma levels without plasma peaks (reaching or exceeding the minimum toxic effective concentration).
  • the active ingredients are stabilized during storage against physical (e.g. extreme temperature or temperature fluctuations and humidity) and chemical (e.g. atmospheric oxygen, water) influences.
  • the sustained release pellets produced according to the invention show a release which is independent of external influencing factors, in particular of the pH value.
  • the production of stable slow release pellets was successful. Degradation of the drug molecule could not be observed after 6 months even under the ICH condition 40 ° C / 75% relative humidity. No racemization occurred and no degradation products could be identified.
  • Examples 1 and 3 correspond to the pharmaceutical preparation according to the invention
  • Examples 4 and 5 correspond to those from the prior art.
  • Examples 1 and 3 have no “out of specification values”. They are chemically stable formulations. The release behavior is also not affected by storage. The task set - the development of a robust and pharmaceutically stable formulation - was achieved according to the invention.
  • Example 1 Formulation C 73.3 g of hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) are dissolved in 594.0 g of purified water which has been heated to 60 to 70 ° C. 14.78 g (mesopram) are added to the cold HPMC solution with stirring.
  • the active ingredient suspension is homogenized using a colloid mill. 2000 g neutral pellets, NF 18 are 3 min. heated at a supply air temperature of 50 ° C in a Wurster apparatus. 680 g of the active ingredient suspension previously prepared are applied to the neutral pellets at a supply air temperature of 50 ° C. in the bottom spray process.
  • 303 g of talc are dispersed in 1311 g of purified water.
  • the suspension is homogenized using a colloid mill, so that the talc is micronized.
  • 541 g of a polyethyl acrylate methyl methacrylate suspension are added to 1076 g of the talc suspension while stirring gently.
  • the spray suspension is stirred continuously.
  • 1500 g of the previously layered pellets are brought to fluidization in a Wurster apparatus by means of an appropriate air volume control.
  • 1132 g of the talc-containing coating suspension are applied to the active ingredient-containing pellets at a spray rate of 9 g / min. A product temperature of maximum 25 ° C must be observed.
  • the pellets containing the active ingredient and provided with a diffusion film are mixed with 0.25% of highly disperse silicon dioxide. After the pellets have been evenly distributed on trays, they are post-treated for 24 hours at 40 ° C. The pellets are filled into hard gelatin capsules.
  • the release rate for the substance mesopram was 4 hours
  • Example 2 The diffusion pellets produced according to Example 1 are manufactured according to the
  • micronized talc 208 g are dispersed in 896 g of purified water.
  • the suspension is homogenized using a colloid mill, so that the talc is micronized.
  • 736 g of the talcum suspension are added with gentle stirring
  • Spray suspension is stirred continuously.
  • the pellets containing the active ingredient and provided with a diffusion film are mixed with 0.25% of highly disperse silicon dioxide. After the pellets have been evenly distributed on trays, they are post-treated for 24 hours at 40 ° C. The pellets are filled into hard gelatin capsules.
  • the release rate for the substance mesopram was 4 hours
  • the release rate for the substance mesopram was 4 hours
  • 1.6 g of antifoam emulsion and 1.6 g of Poloxamer 124 are incorporated into 1560 g of purified water using an Ultra-Turrax.
  • 71.8 g of bentonite, 7.98 g of hydroxypropylmethyl cellulose and 7.98 g of magnesium stearate are mixed together in a grater.
  • the powder mixture is added to the surfactant-containing, aqueous solution and stirred in using Ultra-Turrax.
  • 7.98 g of mesopram are added to the surface of the suspension. It is stirred in using an Ultra-Turrax. It is checked for the absence of agglomerates.
  • 1500 g of neutral pellets are sprayed in a granulation container insert using the top spray process with the previously prepared active ingredient suspension at a spray rate of 18 to 24 g / min and a supply air temperature of 35 ° C.
  • the air is dried at a supply air temperature of 50 ° C until a product temperature of 40 ° C is reached.
  • cooling takes place at a supply air temperature of 23 ° C until a product temperature of 30 ° C is reached.
  • the active substance-loaded pellets are passed through a 1.25 mm sieve in order to remove any multiples which may have formed.
  • copolymer type B suspension After passing through a 355 ⁇ m sieve, copolymer type B suspension is added to the aqueous suspension with stirring (spray suspension A). The spray suspension is stirred continuously.
  • 0.75 g of anti-foam emulsion, 30 g of talc, 6 g of polyvinylpyrrolidone and 9 g of silicon dioxide are incorporated into 1350 g of purified water using Ultra-Turrax. After passing through a 355 ⁇ m sieve, 140 g of an aqueous ethyl cellulose suspension are added to the aqueous suspension with stirring (spray suspension B). The spray suspension is stirred continuously.
  • the release rate for the substance mesopram after 4 hours of incubation was the following percentages of mesopram:
  • 1.6 g of Poloxamer 124 and 1.6 g of antifoam emulsion are incorporated into 1596 g of purified water using Ultra-Turrax.
  • 71.8 g of bentonite, 7.98 g of hydroxypropylmethyl cellulose and 7.98 g of magnesium stearate are mixed together in a grater.
  • the powder mixture is added to the surfactant-containing, aqueous solution and stirred in using Ultra-Turrax. Then 7.98 g
  • 1500 g of neutral pellets are sprayed in a granulation container insert using the top spray process with the previously prepared active ingredient suspension at a spray rate of 18 to 24 g / min and a supply air temperature of 35 ° C.
  • the air is dried at a supply air temperature of 50 ° C until a product temperature of 40 ° C is reached.
  • cooling takes place at a supply air temperature of 23 ° C until a product temperature of 30 ° C is reached.
  • the pellets loaded with active ingredient are passed through a 1.25 mm sieve in order to remove any multiples which may have formed.
  • 0.75 g of antifoam emulsion, 37.5 g of talc and 3.75 g of diethyl phthalate are incorporated into 750 g of water using Ultra-Turrax. After passing through a 355 ⁇ m sieve, 112.5 g of ammonium methacrylate copolymer type B suspension are added to the aqueous suspension with stirring (spray suspension A). The spray suspension is stirred continuously.
  • 0.75 g of antifoam emulsion, 22.5 g of talc and 7.5 g of diethyl phthalate are incorporated into 1500 g of water using an Ultra-Turrax. After passing through a 355 ⁇ m sieve, 150 g of ammonium methacrylate copolymer type B suspension are added to the aqueous suspension with stirring (spray suspension B). The spray suspension is stirred continuously.
  • the spray suspension B is then sprayed onto the precoated active ingredient pellets at a spray rate of 18 to 24 g / min. After the end of spraying, drying is carried out at a supply air temperature of 50 ° C. until a product temperature of 40 ° C. is reached. Finally, cooling is carried out at a supply air temperature of 23 ° C. until a product temperature of 30 ° C. 1312 g of the coated pellets are placed in one The pellet is subsequently treated (tempered) for 6 hours in a fluidized bed at a supply air temperature of 50 ° C. Before emptying, it is cooled to a product temperature of 30 ° C at a supply air temperature of 23 ° C The pellets are filled into hard gelatin capsules.
  • the release rate for the substance mesopram was 4 hours
  • Example 6 216 g of hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) are dissolved in 1974 g of purified water which has been heated to 60 to 70 ° C. 8.6 g of mesopram are added to the cold HPMC solution with stirring. The active ingredient suspension is homogenized using a colloid mill. 5000 g neutral pellets, NF 18 are 3 min. at a
  • the pellets containing the active ingredient and provided with a diffusion film are mixed with 0.20% of highly disperse silicon dioxide. After the pellets have been distributed evenly on trays, they are post-treated for 24 hours at 40 ° C. The pellets are filled into size 4 hard gelatin capsules.

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Abstract

Beschrieben werden Arzneimittelzubereitungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe wobei der Wirkstoff in oder auf Pellets enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Pellets mit einer für den Wirkstoff retardierend durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt sind, wobei diese Umhüllung Talkum und Polyethacrylat-polymethylmethacrylat umfasst. Als Wirkstoff wird Mesopram verwendet. Die erfindungsgemäße Zubereitung erzeugt in vivo konstante Plasmaspiegel ohne Peaks. Die aus der Arzneimittelzubereitung hergestellten Arzneiformen weisen eine pH-unabhängige Freisetzung des Wirkstoffs auf und haben eine hohe Lagerstabilität.

Description

Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, wobei der Wirkstoff in oder auf Pellets enthalten ist.
Stand der Technik Das Auftragen von Arzneistoffen auf inerte Träger wie z.B. Rohpellets aus einer Lösung oder Suspension wird als Layering bezeichnet. Die Layering Technik wird für die Herstellung von Pellets als Alternative zur Extrusion/Sphäronisation eingesetzt. D.M. Jones beschreibt in Pharmaceutical Pelletization Technology (edited by Isaac Ghebre- Sellassie; M. Dekker, New York, 1989) die Geräte, die allgemeinen und speziellen Prozessparameter sowie die Produktvariablen des Layerns. In Drug Dev. Ind. Pharm.
15 (1989) S. 1137 - 1159 werden die Probleme wie geringe Ausbeute und unzureichender Gehalt angesprochen. Außerdem wird der Einfluss der Teilchengröße des Wirkstoffs auf Gehalt und Ausbeute erläutert.
Dressmann et al. beschreiben in J. Contr. Release 36 (1995) 251 - 260 das pH - abhängige Freisetzungsverhalten von Diffusionspellets und Bodmeier gibt in Pharm. Res. 13 (1996) 52 - 56 weitere mögliche Ursachen für dieses unerwünschte Verhalten von Diffusionspellets. Es ist daher auf dem Gebiet der Pharmazeutischen Technologie ein weitgehend ungelöstes Problem, die Freigabe eines Wirkstoffs, der in ein Pellet eingearbeitet wurde, pH - unabhängig zu gestalten. Sollte es gelingen ein pH - unabhängiges Freisetzungsverhalten zu erzielen, besteht die nächste Aufgabe darin, den erzielten Zustand über die Lagerzeit des Arzneimittels unter Berücksichtigung der von den Guidelines festgesetzten Lagertemperaturen zu erhalten.
Acrylat und Talkum als Ummantelung
In der DE 36 25 458 A1 (Ventouras / Zyma S.A.) wird ein Verfahren von granulären Arzneimittelformen mit verzögerter Freisetzung beschrieben, wobei als Überzugsmaterial unter anderem Poly(H + meth)acrylsäure-(methyl + ethyl)-ester und Talkum verwendet wird. Hierdurch wird der Wirkstoff, zum Beispiel Ibuprofen, im Margen - Darm - Trakt verzögert freigesetzt. Mesopram
In der WO 97 / 15561 (Publikation am 1. Mai 1997) werden chirale Methylphenyl- oxazolidine und deren Herstellung beschrieben. Die Methylphenyloxazolidine werden zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt, die durch die verstärkte Produktion von TNF ausgelöst werden. Insbesondere die multiple Sklerose wird mit den Methylphenyloxazolidinen behandelt. Die Herstellung von (R)-(-)-5-(4-Methoxy-3- propoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon wird ausdrücklich in der WO 97 / 15561 erwähnt.
Mesopram ist enantiomerer Wirkstoff, der nach oraler Applikation von schnell freisetzenden Formulierungen wie Tabletten oder Lösungen zu Übelkeit und Erbrechen führt.
Figure imgf000003_0001
Strukturformel von (R)-(-)-5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinone
Diese Reaktionen werden auf die im menschlichen Körper erzeugten
Wirkstoffplasmapeaks zurückgeführt.
Der Begriff Wirkstoffplasmapeak soll wie folgt verstanden werden. Ein Wirkstoffplasmapeak liegt dann vor, wenn die minimale toxisch wirksame Konzentration im Plasma erreicht oder überschritten wird. Gleichzeitig ist es in vielen Fällen wünschenswert, eine hohe Dosis zu verabreichen. Es ist also bei einer oder mehreren
Dosen gewünscht, die minimale toxisch wirksame Konzentration im Plasma beim Patienten nicht zu erreichen oder zu überschreiten und gleichzeitig die Konzentration an Wirkstoff möglichst lange im Plasma oberhalb der Konzentration der therapeutisch wirksamen Konzentration zu halten. Wenn dieses Verhältnis graphisch aufgezeichnet wird, die y-Achse die Konzentration des Wirkstoffs im Plasma repräsentiert und die x-
Achse die Zeit darstellt, so soll mittels dieser Erfindung die Kurve möglichst flach innerhalb der Konzentrationszone zwischen der minimalen toxisch wirksamen Konzentration und minimale therapeutisch wirksamen Konzentration sein. Peaks haben entweder eine toxische Wirkung oder eine geringe Zeitspanne, in der der Wirkstoff therapeutisch wirksam ist. Die oberen Begriffe sind beschrieben und Definiert in „Allgemeine und spezielle Toxikologie, herausgegeben von Wolfgang FORTH, Dietrich HENSCHLER und Walter RUMMEL, Zürich 1980, 3. Ausgabe ISBN 3-411-01588-8.
Eine nebenwirkungsfreie Arzneimitteltherapie erfordert daher eine innovative Darreichungsform, die eine kontrollierte, pH unabhängige Wirkstofffreigaberate gewährleistet, die ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs sicher zu verhindern weiß. Da bei der Passage des Gastrointestinaltraktes unterschiedliche pH - Werte durchlaufen werden, ist die pH - Unabhängigkeit der Retardformulierung von besonderer Bedeutung.
Mesopram (i) ist aber ein reines Enantiomer, das leicht in das andere Enantiomer (ii) umgewandelt wird (Gleichung 1).
Figure imgf000004_0001
Mesopram (i) Enantiomer (ii)
Gleichung 1 : Racemisierung von Mesopram (i) zum „falschen" Enantiomer (ii)
Figure imgf000004_0002
Mesopram (i) Meproaminol(iii)
Gleichung 2: Abbau von Mesopram (i) zu Meproaminol (iii)
Figure imgf000005_0001
Mesopram (i) Meproketon (iv)
Gleichung 3: Abbau von Mesopram (i) zu Meproketon (iv)
Außerdem wird Mesopram unter Ringöffnung leicht zu Meproketon und Meproaminol abgebaut (Gleichung 2 und 3). Für eine lagerstabile Arzneiform, die in sämtlichen Klimazonen vermarktet werden kann, ist es insbesondere erforderlich, dass sich das Freisetzungsverhalten der Retardarzneiform während der Lagerzeit nicht verändert. Selbstverständlich ist auch die chemische Stabilität sicherzustellen.
Aufgabe
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Retardarzneiform herzustellen, die den Wirkstoff Mesopram kontinuierlich aus der Darreichungsform freigibt, so dass sich Plasmaspiegel im Menschen ergeben, die über einen längeren Zeitraum gleichbleibend sind und keine Peaks (Erreichung oder Überschreitung der minimalen toxisch wirksamen Konzentration) aufweisen. Neben den angeführten biopharmazeutischen Eigenschaften muss die geforderte Retardarzneiform über eine ausreichende pharmazeutische Qualität verfügen. Das bedeutet, dass das Freisetzungsverhalten robust d.h. gegen Einflussfaktoren wie z.B. unterschiedliche pH - Werte und Umdrehungsgeschwindigkeiten unabhängig sein muss. Ein „dose dumping" darf keinesfalls auftreten. Außerdem muss die Retardarzneiform über die erforderliche chemische und physikalische Stabilität, insbesondere während der Lagerung, verfügen.
Arzneimittelzubereitung
Die Aufgabe wird durch eine Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe gelöst, wobei der Wirkstoff (R)-(-)-5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
(Mesopram) mit einer für den Wirkstoff retardierend durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt ist und wobei diese Umhüllung Talkum und Polyethacrylat-polymethylmethacrylat umfasst. Vorteilhaft ist eine erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe wobei der Wirkstoff in oder auf Pellets enthalten ist, wobei die Pellets mit einer für den Wirkstoff retardierend durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt sind und wobei diese Umhüllung Talkum und Polyethacrylat-polymehtylmethacrylat umfasst.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es, dass die Pellets einen mittleren Durchmesser von 0,025 mm bis 1 ,7 mm aufweisen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es ferner, dass die Pellets einen wirkstofffreien Kern aufweisen und dass auf deren Oberfläche der Wirkstoff in molekulardisperser oder mikrokristalliner Form mit einer mittleren Korngröße von durchschnittlich 100 μm aufgetragen ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass das Talkum in mikronisierter Form vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel zur oralen Applikation enthaltend eine erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung, gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Zusatzstoffen, in Form von Tabletten oder Kapseln.
Verwendung von Talkum und Methacrylat
Die Erfindung umfasst weiterhin eine Verwendung von mindestens Talkum und Polyethacrylat-poiymehtylmethacrylat zur verzögerten Wirkstoffabgabe des Wirkstoffes (R)-(-)-5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon (Mesopram), indem Talkum und Polyethacrylat - polymethylmethacrylat den pharmazeutischen Wirkstoff umhüllt.
Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Verwendung, wobei der Wirkstoff sich in oder auf Pellets [ = sphärische Granulatkörnern] befindet und die Pellets mit einer für den
Wirkstoff retardierend durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt sind.
Die Pellets umfassen als Rohpellets den pharmazeutischen Wirkstoff und weiterhin auch pharmazeutisch verträgliche Träger und Zusatzstoffe. Solche Träger und Zusatzstoffe sind in Remington's Pharmaceutical Science, 15tn ed. Mack Publishing
Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist eine Verwendung, bei der die Pellets einen mittleren Durchmesser von 0,025 mm bis 1 ,7 mm aufweisen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner eine Verwendung, bei der die Pellets einen wirkstofffreien Kern aufweisen, auf deren Oberfläche der Wirkstoff in molekulardisperser oder mikrokristalliner Form mit einer mittleren Korngröße von durchschnittlich 100 μm aufgetragen ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Verwendung, bei der das Talkum in mikronisierter Form vorliegt.
Verwendung von Talkum und Methacrylat als Stabilisator
Die Erfindung umfasst weiterhin eine Verwendung von mindestens Talkum und Polyethacrylat - polymethylmethacrylat zur verzögerten Wirkstoffabgabe des Wirkstoffes (R)-(-)-5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon (Mesopram), um den Wirkstoff pH - Wert unabhängig in vitro freizusetzen, und / oder um den Plasmaspiegel unterhalb der minimalen toxisch wirksamen
Konzentration des Wirkstoffs zu halten, und / oder um den Wirkstoff chemisch und / oder physikalisch bei der Lagerung zu stabilisieren, indem Talkum und Polyethacrylat - polymethylmethacrylat den pharmazeutischen Wirkstoff umhüllt.
Die drei Eigenschaften: „(i) um den Wirkstoff pH - Wert unabhängig in vitro freizusetzen, und / oder
(ii) um den Plasmaspiegel unterhalb der minimalen toxisch wirksamen Konzentration des Wirkstoffs zu halten, und / oder
(iii) um den Wirkstoff chemisch und / oder physikalisch bei der Lagerung zu stabilisieren," können einzeln oder in beliebigen Zweier- oder Dreier - Kombinationen eingesetzt werden. Die Dreierkombination ist die bevorzugte Ausführungsform. Die drei Eigenschaften in obligatorischer Kombination sind ungewöhnlich. Aus dem Stand der Technik sind andere Wirkstoffe bekannt, die von Polyethacrylat - polymethylmethacrylat und Talkum umhüllt sind. Durch diese Ummantelung werden bestimmte Eigenschaften erzielt. Jedoch konnte kein Wirkstoff beschrieben werden, der in
Kombination mit der Umhüllung aus Polyethacrylat - polymethylmethacrylat und Talkum diese drei zuvor genannten Eigenschaften (i) bis (iii) besitzt. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Verwendung, wobei der Wirkstoff sich in oder auf Pellets [ = sphärische Granulatkörnern] befindet und die Pellets mit einer für den Wirkstoff retardierend durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt sind.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist eine Verwendung, bei der die Pellets einen mittleren Durchmesser von 0,025 mm bis 1 ,7 mm aufweisen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner eine Verwendung, bei der die Pellets einen wirkstofffreien Kern aufweisen, auf deren Oberfläche der Wirkstoff in molekulardisperser oder mikrokristalliner Form mit einer mittleren Korngröße von durchschnittlich 100 μm aufgetragen ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Verwendung, bei der das Talkum in mikronisierter Form vorliegt.
Vorteile Es wurde nun gefunden, dass eine Retardarzneiform mit den geforderten Eigenschaften hergestellt werden kann, wenn mit Wirkstoff gelayerte Pellets mit einem Diffusionsfilm aus einer Mischung aus Polyethylacrylat-polymehtylmethacrylat und mikronisiertem Talkum versehen werden. Entsprechend hergestellte Retardpellets verfügen über eine pH - unabhängige in - vitro Freisetzung und führen zu konstanten Plasmaspiegeln ohne Plasmapeaks (Erreichung oder Überschreitung der minimalen toxisch wirksamen Konzentration). Weiterhin sind die Wirkstoffe bei der Lagerung gegenüber physikalischen (zum Beispiel bei extremen Temperatur oder Temperaturschwankungen und Luftfeuchtigkeit) und chemischen (zum Beispiel Luftsauerstoff, Wasser) Einflüssen stabilisiert.
Beispiele
Anhand der Beispiele werden die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und/oder der daraus hergestellten Arzneimittel erläutert.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Retardpellets eine von äußeren Einflussfaktoren insbesondere vom pH - Wert unabhängige Freisetzung. Außerdem gelang die Herstellung von stabilen Retardpellets. Ein Abbau des Wirkstoffmoleküls konnte nach 6 Monaten selbst bei der ICH - Bedingung 40 °C/75% relative Feuchte nicht beobachtet werden. Es trat weder eine Racemisierung auf noch konnten Abbauprodukte identifiziert werden.
Im Gegensatz dazu weisen Retardarzneiformen gemäß dem Stand der Technik, die ebenfalls Mesoprampellets enthalten, ein ungünstiges pharmazeutisches Verhalten auf. Die Formulierungen, die ebenfalls nach der Layering- und Coatingtechnologie hergestellt worden sind (Beispiel 4 und 5, Vergleichsbeispiele), haben ein pH abhängiges in - vitro Freisetzungsverhalten. Bei pH 4,5 wird der Wirkstoff Mesopram in beiden Formulierungen zu schnell freigesetzt („dose dumping"). Bei hoher Protonenkonzentration (pH 2) wird Mesopram in Formulierung des Beispiels 5 hingegen zu langsam freigesetzt. Das Freisetzungsverhalten der erfindungsgemäßen Formulierung der Beispiele 1 und 3 ist jedoch völlig unabhängig vom pH - Wert.
Außerdem ist die chemische Stabilität der Formulierungen der Beispiele 4 und 5 unzureichend. Schon nach 3 Monaten Lagerzeit ist ein Wirkstoffverlust von 10 % und mehr zu beobachten. Dieser Wirkstoffverlust geht einher mit einer Zunahme des falschen Enantiomeren (ii) (Spezifikationslimit --; 2,0%) und einem dramatischen Anstieg von Abbauprodukten (Spezifikationslimit < 3,0 %) (Tabelle 1). Tab. 1: Stabilitätsdaten nach 3 bzw. 6 Monaten Lagerzeit bei 40°C/75% rel. Feuchte
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Die Beispiele 1 und 3 entsprechen der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung, die Beispiel 4 und 5 denen aus dem Stand der Technik.
Dahingegen weisen die Formulierungen der Beispiele 1 und 3 keine „Out of Spezifikationswerte auf. Es handelt sich um chemisch stabile Formulierungen. Auch das Freisetzungsverhalten wird nicht durch die Lagerung beeinflusst. Die gestellte Aufgabe - die Entwicklung einer robusten und pharmazeutisch stabilen Formulierung - wurde erfindungsgemäß gelöst.
Beispiel 1 Formulierung C 73,3 g Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) werden in 594,0 g gereinigtem Wasser, welches auf 60 bis 70 °C erwärmt worden ist, gelöst. 14,78 g (Mesopram) werden unter Rühren zu der kalten HPMC-Lösung gegeben. Die Wirkstoffsuspension wird mittels einer Kolloidmühle homogenisiert. 2000 g Neutralpellets, NF 18 werden 3 min. bei einer Zulufttemperatur von 50 °C in einer Wurster Apparatur erwärmt. 680 g der zuvor hergestellten Wirkstoffsuspension werden bei einer Zulufttemperatur von 50 °C im bottom Spray - Verfahren auf die Neutralpellets aufgetragen. 303 g Talkum werden in 1311 g gereinigtem Wasser dispergiert. Die Suspension wird mittels einer Kolloidmühle homogenisiert, so dass das Talkum mikronisiert wird. Zu 1076 g der Talkumsuspension werden unter schwachem Rühren 541 g einer Polyethylacrylatmethylmethacrylat Suspension gegeben. Die Sprühsuspension wird fortlaufend gerührt. 1500 g der zuvor gelayerten Pellets werden in einer Wurster Apparatur durch eine entsprechende Luftmengenregelung zum Fluidisieren gebracht. 1132 g der talkumhaltigen Coatingsuspension werden mit einer Sprührate von 9 g/min auf die wirkstoffhaltigen Pellets aufgetragen. Dabei ist eine Produkttemperatur von maximal 25 °C einzuhalten.
In einem Freifallmischer werden die wirkstoffhaltigen, mit einem Diffusionsfilm versehenen Pellets mit 0,25 % hochdispersem Siliziumdioxid gemischt. Nachdem die Pellets gleichmäßig auf Horden verteilt worden sind, werden diese 24 h bei 40 °C nachbehandelt. Die Pellets werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug bei der Substanz Mesopram nach 4 Stunden Inkubation bei einem pH - Wert von 7,4 die folgenden Prozentzahlen an Mesopram: Anteil der Freisetzung von Mesopram beim Beginn der Lagerung = 49%; Anteil der Freisetzung von Mesopram nach 3 Monaten Lagerung bei 40 °C und 75% relative Luftfeuchtigkeit = 47% und
Anteil der Freisetzung von Mesopram nach 6 Monaten Lagerung bei 40 °C und 75% relative Luftfeuchtigkeit = 51%. Die Werte des Beispiels ohne erfinderischer Ummantelung sind in dem Beispiel 5 aufgeführt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug bei der Substanz Mesopram nach 4 Stunden
Inkubation die folgenden Prozentzahlen an Mesopram:
Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 7,4 = 48%
Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 6,8 = 48% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 4,5 = 47%
Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 2,0 = 45% Die Werte des Beispiels ohne erfinderischer Ummantelung sind in den Beispielen 4 und 5 aufgeführt.
Die Messung der Freisetzung ist standarisiert. D.M. Jones beschreibt in Pharmaceutical
Pelletization Technology (edited by Isaac Ghebre-Sellassie; M. Dekker, New York, 1989) die Geräte, die allgemeinen und speziellen Prozessparameter sowie die Produktvariablen des Layerns. In Drug Dev. Ind. Pharm. 15 (1989) S. 1137 - 1159 werden die Probleme wie geringe Ausbeute und unzureichender Gehalt angesprochen.
Beispiel 2 Die entsprechend dem Beispiel 1 hergestellten Diffusionspellets werden nach dem
Untermischen des hochdispersen Siliziumdioxid für 6 h bei 40 CC in der Wirbelschicht gehalten. Die so erhaltenen Pellets werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 3 Formulierung D
1500 g wirkstoffhaltige Neutralpellets, die entsprechend dem Beispiel 1 hergestellt wurden, werden mit 772 g einer Coatingsuspension folgender Zusammensetzung beaufschlagt:
208 g mikronisiertes Talkum werden in 896 g gereinigtem Wasser dispergiert. Die Suspension wird mittels einer Kolloidmühle homogenisiert, so dass das Talkum mikronisiert wird. Zu 736 g der Talkum - Suspension werden unter schwachem Rühren
368 g einer Polyethylacrylat-mehtylmethacrylat Suspension gegeben. Die
Sprühsuspension wird fortlaufend gerührt.
In einem Freifallmischer werden die wirkstoffhaltigen, mit einem Diffusionsfilm versehenen Pellets mit 0,25 % hochdispersem Siliziumdioxid gemischt. Nachdem die Pellets gleichmäßig auf Horden verteilt worden sind, werden diese 24 h bei 40 °C nachbehandelt. Die Pellets werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug bei der Substanz Mesopram nach 4 Stunden
Inkubation bei einem pH - Wert von 7,4 die folgenden Prozentzahlen an Mesopram: Anteil der Freisetzung von Mesopram beim Beginn der Lagerung = 72%; Anteil der Freisetzung von Mesopram nach 3 Monaten Lagerung bei 40 °C und 75% relative Luftfeuchtigkeit = 69% und Anteil der Freisetzung von Mesopram nach 6 Monaten Lagerung bei 40 °C und 75% relative Luftfeuchtigkeit = 74%. Die Werte des Beispiels ohne erfinderischer Ummantelung sind in dem Beispiel 5 aufgeführt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug bei der Substanz Mesopram nach 4 Stunden
Inkubation die folgenden Prozentzahlen an Mesopram: Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 7,4 = 78% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 6,8 = 78% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 4,5 = 77% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 2,0 = 72% Die Werte des Beispiels ohne erfinderischer Ummantelung sind in den Beispielen 4 und 5 aufgeführt.
Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel) Formulierung A
1 ,6 g Antischaumemulsion und 1 ,6 g Poloxamer 124 werden in 1560 g gereinigtem Wasser mittels Ultra-Turrax eingearbeitet. 71 ,8 g Bentonit, 7,98 g Hydroxypropylmethylcellulose und 7,98 g Magnesiumstearat werden miteinander in einer Reibschale gemischt. Die Pulvermischung wird zu der tensidhaltigen, wässerigen Lösung gegeben und mittels Ultra-Turrax eingerührt. Anschließend werden 7,98 g Mesopram auf die Oberfläche der Suspension gegeben. Es wird mittels Ultra-Turrax eingerührt. Es wird auf Abwesenheit von Agglomeraten geprüft.
1500 g Neutralpellets werden in einem Granulierbehältereinsatz im Top Spray Verfahren mit der zuvor gefertigten Wirkstoffsuspension bei einer Sprührate von 18 bis 24 g/min und einer Zulufttemperatur von 35 °C besprüht. Nach dem Sprühende wird bei einer Zulufttemperatur von 50 °C bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von 40 °C getrocknet. Abschließend wird bei einer Zulufttemperatur von 23 °C bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von 30 °C abgekühlt. Die wirkstoffbeladenen Pellets werden über ein 1 ,25 mm Sieb gegeben, um möglicherweise gebildete Mehrlinge zu entfernen.
0,75 g Antischaumemulsion, 37,5 g Talkum und 3,75 g Diethylphthalat werden mittels Ultra-Turrax in 750 g Wasser eingearbeitet. 112,5 g Ammonium - Methacrylat
Copolymer Typ B Suspension werden nach Passieren über ein 355 μm Sieb unter Rühren zu der wässerigen Suspension gegeben (Sprühsuspension A). Die Sprühsuspension wird fortlaufend gerührt.
0,75 g Antischaumemulsion, 30 g Talkum, 6 g Polyvinylpyrrolidon und 9 g Siliziumdioxid werden mittel Ultra-Turrax in 1350 g gereinigtes Wasser eingearbeitet. 140 g einer wässerigen Ethylcellulose - Suspension werden nach Passieren durch ein 355 μm Sieb unter Rühren zu der wässerigen Suspension gegeben (Sprühsuspension B). Die Sprühsuspension wird fortlaufend gerührt.
1500 g wirkstoffbeladene Pellets werden in einem Granulierbehältereinsatz im Top Spray Verfahren mit der zuvor gefertigten Sprühsuspension A bei einer Sprührate von 18 bis 24 g/min und einer Zulufttemperatur von 35 °C besprüht (Zwischencoating). Anschließend wird die Sprühsuspension B mit einer Sprührate von 18 bis 24 g/min auf die vorgecoatete Wirkstoffpellets gesprüht. Nach dem Sprühende wird bei einer Zulufttemperatur von 50 °C bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von 40 °C getrocknet. Abschließend wird bei einer Zulufttemperatur von 23 °C bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von 30 °C abgekühlt. 1642 g der gecoateten Pellets werden im
Hordentrockenschrank bei 50 °C für 6 Stunden nachbehandelt (getempert). Die Pellets werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug bei der Substanz Mesopram nach 4 Stunden Inkubation die folgenden Prozentzahlen an Mesopram:
Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 7,4 = 43% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 6,8 = 43% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 4,5 = 91% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 2,0 = 39% Die Werte des Beispiels mit erfinderischer Ummantelung sind in den Beispielen 1 und 3 aufgeführt.
Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel) Formulierung B
1 ,6 g Poloxamer 124 und 1 ,6 g Antischaumemulsion werden mittels Ultra-Turrax in 1596 g gereinigtes Wasser eingearbeitet. 71 ,8 g Bentonit, 7,98 g Hydroxypropylmethylcellulose und 7,98 g Magnesiumstearat werden miteinander in einer Reibschale gemischt. Die Pulvermischung wird zu der tensidhaltigen, wässerigen Lösung gegeben und mittels Ultra-Turrax eingerührt. Anschließend werden 7,98 g
Mesopram auf die Oberfläche der Suspension gegeben. Es wird mittels Ultra-Turrax eingerührt. Es wird auf Abwesenheit von Agglomeraten geprüft.
1500 g Neutralpellets werden in einem Granulierbehältereinsatz im Top Spray Verfahren mit der zuvor gefertigten Wirkstoffsuspension bei einer Sprührate von 18 bis 24 g/min und einer Zulufttemperatur von 35 °C besprüht. Nach dem Sprühende wird bei einer Zulufttemperatur von 50 °C bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von 40 °C getrocknet. Abschließend wird bei einer Zulufttemperatur von 23 °C bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von 30 °C abgekühlt. Die mit Wirkstoff beladenen Pellets werden über ein 1 ,25 mm Sieb gegeben, um möglicherweise gebildete Mehrlinge zu entfernen. 0,75 g Antischaumemulsion, 37,5 g Talkum und 3,75 g Diethylphthalat werden mittels Ultra-Turrax in 750 g Wasser eingearbeitet. 112,5 g Ammonium-Methacrylat Copolymer Typ B Suspension werden nach Passieren über ein 355 μm Sieb unter Rühren zu der wässerigen Suspension gegeben (Sprühsuspension A). Die Sprühsuspension wird fortlaufend gerührt.
0,75 g Antischaumemulsion, 22,5 g Talkum und 7,5 g Diethylphthalat werden mittels Ultra-Turrax in 1500 g Wasser eingearbeitet. 150 g Ammonium-Methacrylat Copolymer Typ B Suspension werden nach Passieren über ein 355 μm Sieb unter Rühren zu der wässerigen Suspension gegeben (Sprühsuspension B). Die Sprühsuspension wird fortlaufend gerührt.
1500 g zuvor mit Mesopram beladene Pellets werden in einem Granulierbehältereinsatz im Top Spray Verfahren mit der zuvor gefertigten Sprühsuspension A bei einer Sprührate von 18 bis 24 g/min und einer Zulufttemperatur von 35 °C besprüht
(Zwischencoating). Anschließend wird die Sprühsuspension B mit einer Sprührate von 18 bis 24 g/min auf die vorgecoateten Wirkstoffpellets gesprüht. Nach dem Sprühende wird bei einer Zulufttemperatur von 50 °C bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von 40 "C getrocknet. Abschließend wird bei einer Zulufttemperatur von 23 °C bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von 30 °C abgekühlt. 1312 g der gecoateten Pellets werden in einen Graulierbehältereinsatz überführt und in einem Wirbelschichtgerät zum Fluidisieren gebracht. Die Pellets werden 6 h in der Wirbelschicht bei einer Zulufttemperatur von 50 °C nachbehandelt (getempert). Vor dem Entleeren wird bei einer Zulufttemperatur von 23 °C bis auf ein Produkttemperatur von 30 °C abgekühlt. Die Pellets werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug bei der Substanz Mesopram nach 4 Stunden Inkubation bei einem pH - Wert von 7,4 die folgenden Prozentzahlen an Mesopram: Anteil der Freisetzung von Mesopram beim Beginn der Lagerung = 70%; Anteil der Freisetzung von Mesopram nach 3 Monaten Lagerung bei 40 °C und 75% relative Luftfeuchtigkeit = 27% und Die Werte des Beispiels mit erfinderischer Ummantelung sind in den Beispielen 1 und 3 aufgeführt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug bei der Substanz Mesopram nach 4 Stunden
Inkubation die folgenden Prozentzahlen an Mesopram: Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 7,4 = 75% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 6,8 = 77% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 4,5 = 98% Anteil der Freisetzung von Mesopram bei einem pH - Wert von 2,0 = 27% Die Werte des Beispiels mit erfinderischer Ummantelung sind in den Beispielen 1 und 3 aufgeführt.
Beispiel 6 216 g Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) werden in 1974 g gereinigtes Wasser, welches auf 60 bis 70 °C erwärmt worden ist, gelöst. 8,6 g Mesopram werden unter Rühren zu der kalten HPMC-Lösung gegeben. Die Wirkstoffsuspension wird mittels einer Kolloidmühle homogenisiert. 5000 g Neutralpellets, NF 18 werden 3 min. bei einer
Zulufttemperatur von 50 °C in einer Wurster Apparatur erwärmt. 1691 g der zuvor hergestellten Wirkstoffsuspension werden bei einer Zulufttemperatur von 50 °C im bottom Spray-Verfahren auf die Neutralpellets aufgetragen. 540 g mikronisiertes Talkum werden in 2485 g gereinigtem Wasser in dispergiert. Zu der Talkumsuspension werden unter schwachem Rühren 1692 g einer Polyethylacrylat methylmethacrylat Dispersion gegeben. Die fertige Sprühsuspension wird fortlaufend gerührt. 5000 g der zuvor gelayerten Pellets werden in einer Wurster Apparatur durch eine entsprechende Luftmengen - Regelung zum Fluidisieren gebracht. 4127 g der talkumhaltigen Coatingsuspension werden mit einer Sprührate von 30 g/min auf die wirkstoffhaltigen Pellets aufgetragen. Dabei ist eine Produkttemperatur von maximal 25 °C einzuhalten.
In einem Freifallmischer werden die wirkstoffhaltigen, mit einem Diffusionsfilm versehenen Pellets mit 0,20 % hochdispersem Siliziumdioxid gemischt. Nachdem die Pellets gleichmäßig auf Horden verteilt worden sind, werden sie 24 h bei 40 °C nachbehandelt. Die Pellets werden in Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, wobei der Wirkstoff (R)-(-)-5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
(Mesopram) mit einer für den Wirkstoff retardierend durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt ist, und wobei diese Umhüllung Talkum und Polyethacrylat-polymethylmethacrylat umfasst.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 mit verzögerter Wirkstoffabgabe, wobei der Wirkstoff in oder auf Pellets enthalten ist, wobei die Pellets mit einer für den Wirkstoff retardierend durchlässigen
Diffusionsmembran umhüllt sind, und wobei diese Umhüllung Talkum und Polyethacrylat-polymehtylmethacrylat umfasst.
3. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Pellets einen mittleren Durchmesser von 0,025 mm bis 1 ,7 mm aufweisen.
4. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Pellets einen wirkstofffreien Kern aufweisen, und wobei auf deren Oberfläche der Wirkstoff in molekulardisperser oder mikrokristalliner Form mit einer mittleren Korngröße von durchschnittlich 100 μm aufgetragen ist.
5. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Talkum in mikronisierter Form vorliegt.
6. Arzneimittel zur oralen Applikation enthaltend eine Arzneimittelzubereitung nach einem der vorherigen Ansprüche, gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Zusatzstoffen, in Form von Tabletten oder Kapseln.
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