WO2000072824A1 - Microliposomes et leur procede de production - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
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- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
Definitions
- the present invention relates to a ribosome produced using a saccharide and a method for producing the ribosome. More specifically, the present invention relates to a minute ribosome produced using a high concentration of saccharide, and a method for producing the same. Background art
- a ribosome is a closed packet of lipids, and is used to intentionally direct a drug encapsulated inside the packet to a specific site in the body, and to ensure the stability and sustainability of release of the drug. ing.
- the particle size is an important factor in pharmacokinetics, and is deeply related to, for example, disappearance from the blood circulatory system, distribution to tissues, absorption by organs, and transfer between tissues. In order to perform these operations smoothly, fine particles are preferable. Also, by reducing the particle size, the filtration required for injections and sterilization by filtration can be performed. Thus, the particle size is an important factor in injectable preparations.
- Conventional methods for producing ribosomes often include a first step of hydrating and swelling a phospholipid in an aqueous dispersion medium and a second step of miniaturizing to obtain a desired particle size.
- Various ideas have been devised in the step.
- the solvent is distilled off from a solution in which the lipid is dissolved in a volatile organic solvent, a thin film made of lipid or the like is formed on the inner wall of the container, an aqueous dispersion medium is added and stirred, and the lipid thin film is formed.
- a method of hydrating and swelling Although this method is relatively simple, the ribosome after hydration and swelling is a multilayer packet, and its particle size is relatively large, about several to several hundred microns. Therefore, when it is necessary to reduce the particle size to a small particle size of an injection or the like, a miniaturization step is required.
- Methods for the second step of miniaturization of liposomes and uniformization of particle size distribution include, for example, extrusion using a polycarbonate filter, high-pressure emulsification, and ultrasonic irradiation (see Ribosome (Nan-Edo, 1988)). . If the hydrated ribosomes before micronization have a large particle size, the ribosome dispersion may be repeatedly passed through the same size of polycarbonate filter (see Patent No. 2537186 (W ⁇ )). 860 238, EP 185 57 56) Refer to the specification), emulsification at high pressure and extension of ultrasonic irradiation time are required, and the production time and the size of production equipment become problematic.
- surfactant removal method for example, well-known methods include (1) surfactant removal method and organic solvent injection method (see Ribosome (Nankodo, 1988), Manual for liposome experiments in life sciences (Springer Fairlark Tokyo, 1992)).
- the surfactant removal method is known as a method for obtaining minute ribosomes by solubilizing lipid with a surfactant and then removing the surfactant.
- an apparatus for removing the surfactant is required, and the processing time becomes a problem.
- the organic solvent injection method involves dissolving lipids in a water-soluble organic solvent such as ethanol and injecting the solution into an aqueous dispersion medium.
- a water-soluble organic solvent such as ethanol
- This method is easy to hydrate, and is a method for producing minute liposomes.
- the particle size of the liposome obtained by this method greatly depends on the concentration of the lipid solution, and a finer ribosome can be obtained by making the lipid solution more dilute. However, diluting the lipid solution inevitably increases the amount of organic solvent used.
- each method has various problems, and the reduction in the particle size of the liposome after hydration is not sufficient.
- the main purposes of adding these are (1) tonicity when used as an injection, (2) retention of ribosome form during lyophilization, or (3) to use as a core substance when forming lipid thin films. is there.
- Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-110828 states that saccharides (lactose, mannitol, etc.) can be added as an auxiliary agent other than the active ingredient.
- saccharides lactose, mannitol, etc.
- Maltose solution is used (Example 4).
- Ribosome technology (edited by Gregory Gregoriadis, LIPOSOME TECHNOLOGY, Vol. I, 2nd Edition, 229-252 (published in 1993)) examined the effects of various sugars on the retention of ribosome shape during freeze-drying. ing.
- Japanese Patent Publication No. 3-69669 discloses that the characteristics of liposome preparations can be improved by freeze-drying using a saccharide as an excipient, and the saccharide concentration during production is 1 to 10%. %a.
- Japanese Patent Publication No. 5-51338 (EP 1 19020) The specification describes a method of coating a water-soluble granular carrier substance with a ribosome thin film, and the carrier substance includes sorbitol, mannitol, xylitol, naturally occurring amino acids, ! Sucrose, dextrose and sucrose. It is stated that an isotonic aqueous solution having a concentration of about 1 to 10 W / V, preferably about 3 to 7% WZV should be formed.
- saccharides are conventionally added when producing ribosomes, but none of them are added for the purpose of producing minute ribosomes, and their concentrations are isotonic, about 10%. It is not used at high concentrations as in the present invention. Disclosure of the invention
- An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing fine ribosomes without using an organic solvent as much as possible and without using severe physical treatment means, and a fine ribosome obtained by the production method. It is in.
- the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, in the liposome production process, small liposomes can be easily and efficiently used by using a high concentration of saccharides which are not employed in the conventional technology.
- the present inventors have found that the present invention can be manufactured with ease, and completed the present invention.
- the present invention provides the following minute ribosome and a method for producing the same.
- a method for producing fine liposomes which comprises injecting and mixing a ribosomal raw material containing lipids into a high-concentration aqueous sugar solution or sugar slurry.
- the ribosome raw material containing lipids is injected and mixed into a high-concentration aqueous solution or slurry of sugar to obtain ribosomes with a particle diameter of less than 400 nm 1
- the present invention relates to a fine ribosome obtained by injecting and mixing a ribosome raw material containing lipids into a high-concentration aqueous saccharide solution or saccharide slurry in which saccharide and water are mixed by heating or stirring, and a method for producing the ribosome.
- small ribosomes can be easily and efficiently obtained with a small amount of organic solvent used and without employing severe physical treatment means.
- saccharides are used in high concentrations. Specifically, a mixture of 10 to 30 parts by mass of water and 1 to 30 parts by mass of water is used. It is preferably used in a ratio of 2 to 15 parts by mass of water to 10 parts by mass of saccharide, and more preferably in a ratio of 3 to 10 parts by mass of water to 10 parts by mass of saccharide.
- the saccharide is used in the form of a solution or a slurry.
- saccharide used in the present invention examples include monosaccharides such as glucose, fructose, and galactose; disaccharides such as maltose, lactose, sucrose, and trehalose; and sugar alcohols such as xylitol, mannitol, and erythritol. Yes, both are preferred.
- the saccharides may be used alone or in combination of two or more. More preferably, glucose, maltose, lactose, sucrose, trehalose, xylitol or a combination thereof is used. Particularly preferably, maltose is used.
- the ratio of sugar to lipid is not limited.
- the lipid is used in a ratio of not more than 5 parts by mass of the lipid in the ribosome raw material containing the lipid to 10 parts by mass of the saccharide. More preferably, the ribosome raw material is used in such an amount that the lipid in the ribosome raw material is not more than 1 part by mass, particularly preferably 0.0001 to 0.5 part by mass, based on 10 parts by mass of the sugar.
- Examples of the lipid used in the present invention include a phospholipid and a glycolipid.
- a phospholipid and a glycolipid for example, egg yolk lecithin, soy lecithin, phosphatidylcholine (dimyristoyl phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphatidylcholine, distear mouth phosphatidylcholine, etc.), lysophosphatidylcholine, phosphatidyl glycerol (dimyristoyl phosphatidylglycerol phosphatidylglyceryl phosphatidylglyceryl phosphatidylglycerol Phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, sphingomyelin, dicetyl phosphate, phosphatidic acid or a mixture thereof, all of which are preferred.
- yolk lecithin phosphatidylcholine (such as dimyristoyl phosphatidylcholine, dipalmitylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, etc.), Phatidyl glycerol (dimyristoyl phosphatidyl glycerol, dipalmitoyl phosphatidyl glycerol, distearoyl phosphatidyl glycerol, etc.), or a mixture thereof.
- phosphatidylcholine such as dimyristoyl phosphatidylcholine, dipalmitylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, etc.
- Phatidyl glycerol diimyristoyl phosphatidyl glycerol, dipalmitoyl phosphatidyl glycerol, distearoyl phosphatidyl glycerol, etc
- a membrane stabilizing substance for example, cholesterol or the like can be added.
- an antioxidant for example, heart tocopherol or the like can be added.
- the lipid used in the present invention is added in the form of a solution, preferably a concentrated solution, or a lipid thin film or powder obtained by removing the solvent from the lipid solution.
- a solvent for the lipid solution a water-soluble organic solvent is used.
- there are lower alcohols having up to 4 carbon atoms such as methanol and ethanol, acetone and acetonitrile, all of which are preferred. More preferably, ethanol is used.
- a minute liposome can be produced with a small amount of an organic solvent used.
- the organic solvent is used in an amount of 1 to 100 parts by mass with respect to 10 parts by mass of the lipid. It is more preferably used at a ratio of 1 to 50 parts by mass.
- the ribosome of the present invention can be made into a lyophilized preparation. At that time, some organic solvent used in the production of the ribosome remains. However, in the present invention, since a small amount of organic solvent can be used to produce a small ribosome, the amount of remaining organic solvent can be small. For example, when ribosomes are freeze-dried using 1 to 100 parts by mass of an organic solvent with respect to 10 parts by mass of a lipid, the remaining organic solvent is 0.5 to 50 parts by mass, more preferably, It becomes a small amount of about 0.5 to 30 parts by mass. In the present invention, the physiologically active substance held by the ribosome is not particularly limited.
- a water-soluble physiologically active substance is previously added to a sugar aqueous solution or sugar slurry, and a lipid-containing liposome raw material is injected therein.
- the hydrophobic bioactive substance is It is dissolved in a medium, mixed with ribosome raw materials containing lipids, and injected into an aqueous sugar solution or sugar slurry.
- stirring can be performed if necessary.
- the stirring may be carried out by ordinary stirring power or stirring using an emulsifying / dispersing device such as a homogenizer.
- an emulsifying / dispersing device such as a homogenizer.
- the particle size can be rapidly reduced by stirring using a device that promotes emulsification and dispersion.
- minute ribosomes can be obtained without using severe physical treatment. For example, it is possible to obtain small ribosomes with a particle size (measured by dynamic light scattering method) of about 400 nm or less, and easily obtain ribosomes with a particle size of 300 nm or less. Can be. Further, the obtained fine liposome can be diluted if necessary.
- the particle size of the ribosome produced according to the present invention is small enough for practical use, further physical treatment is performed to further reduce the particle size or make the particle size distribution more uniform, for example, A treatment such as extrusion, high-pressure emulsification, or ultrasonic irradiation using a polycarbonate filter may be performed.
- a treatment such as extrusion, high-pressure emulsification, or ultrasonic irradiation using a polycarbonate filter may be performed.
- the ribosome containing the physiologically active substance obtained in the present invention is formulated into an injection for parenteral administration, for example, a ribosome injection solution or a solid injection dissolved or suspended in a solvent before use.
- This injection may contain stabilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like. They are prepared by sterilization or aseptic processing in the final step.
- a sterile solid preparation for example, a lyophilized product can be produced, and then sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
- compositions for parenteral administration include, for example, liquid preparations for external use, ointments, liniments, inhalants, sprays, suppositories, and pessaries for vaginal administration.
- Example 2 Water (1 L) was added to maltose (1 kg) and dissolved by heating. A lecithin solution consisting of egg yolk lecithin (0.5 g), ethanol (1.0 g) and a fat-soluble drug (PGE 1 ⁇ (dodecanoyloxy) ethyl ester; 0.05 g) was injected into a 50% aqueous maltose solution cooled to room temperature. The solution was stirred at 8,000 rpm for 30 minutes to obtain the ribosome of the present invention. The ribosome was diluted with water to a total volume of 10 L, and the average particle size was estimated by dynamic light scattering. As a result, the ribosome particle size was 190 nm. Example 2
- Example 4 Water (2.5L) was added to maltose (2.5kg) and dissolved by heating.
- a lecithin solution consisting of egg yolk lecithin (12 g), ethanol (20 g), and a fat-soluble drug (PGE1, (dodecanolyloxy) ethyl ester; 1 g) was injected into a 50% maltose aqueous solution cooled to room temperature. .
- the solution was stirred at 8,000 rpm for 30 minutes to obtain a ribosome of the present invention. 25 total ribosomes in water After diluting to L and estimating the average particle size by dynamic light scattering, the ribosome particle size was 210 nm.
- Example 4 Example 4
- the ribosome was diluted with water to a total volume of 10 L, and the average particle size was estimated by dynamic light scattering. As a result, the ribosome particle size was 200 nm.
- a solution consisting of dimyristoyl phosphatidylcholine (0.1 lg) and ethanol (0.2 g) was injected into a malt slurry obtained by adding water (8 ml) to maltose (20 g). The slurry was stirred at 100 revolutions per minute for 60 minutes to obtain the ribosome of the present invention.
- the ribosome was diluted with water to a total volume of 20 Om1, and the average particle size was estimated by dynamic light scattering. As a result, the ribosome particle size was 130 nm.
- Maltose slurry (maltose (20 g) plus water (8 ml)) was mixed with dipalmitoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylglycerol and cholesterol mixture (65: 5: 30) (0.2 g) and ethanol (0.3 g). Solution was injected. The slurry was stirred at 100 rpm for 60 minutes to obtain the ribosome of the present invention. The ribosome was diluted with water to a total volume of 20 Oml, and the average particle size was estimated by dynamic light scattering. As a result, the liposome particle size was 220 nm. Comparative example A lecithin solution consisting of egg yolk lecithin (0.3 g) and ethanol (3.
- a lecithin solution consisting of egg yolk lecithin (0.6 g) and ethanol (0.8 g) was injected into 50% aqueous solutions (20 ml) of various sugars. The solution was stirred at 100 revolutions per minute for 24 hours to obtain the ribosome of the present invention. This liposome was diluted with water to a total volume of 10 Om1. The turbidity was calculated by measuring the absorbance of the diluted solution at a wavelength of 400 nm. The results are shown in Table 1.
- Turbidity is a value used as an index of particle size. The smaller the turbidity, the smaller the particle size. (Edited by Gregory Gregoriadis, LIPOSOME TECHNOLOGY, Vol. I, 2nd Edition, 568-571 (issued in 1993)).
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Description
明 細 書 微小なリボソームおよびその製造方法 技術分野
本発明は、 糖類を用いて製造されるリボソームおよびその製造方法に関す る。 さらに詳しくは、 高濃度の糖類を用いて製造される微小なリボソーム、 およびその製造方法に関する。 背景技術
リボソームは、 脂質の閉鎖小包体であり、 その小包体内部に封入した薬物 を体内の特定部位に意図的に指向させること、 また薬物の安定性や放出の持 続性の確保を目的として利用されている。
その粒子径は、 体内動態における重要な因子であり、 例えば、 血液循環系 からの消失、 各組織への分布、 臓器による吸収、 組織間の移行等に深くかか わっている。 これらをスムーズに行なわせるためには、 微小な粒子が好まし レ^ また、 粒子径を微小化させることにより注射剤に要求されるフィル夕一 ろ過滅菌が可能となる。 このように注射製剤においては粒子径が重要な因子 である。
従来のリボソームの製造方法は、 リン脂質を水性分散媒中に水和《膨潤さ せる第 1工程と、 所望の粒子径を得るために微小化させる第 2工程とからな るものが多く、 それぞれの工程において種々の工夫がなされている。
例えば、 第 1工程としては、 脂質を揮発性有機溶媒に溶解した溶液から溶 媒を留去し、 容器内壁に脂質などからなる薄膜を形成させ、 水性分散媒を加 え撹拌し、 脂質の薄膜を水和および膨潤させる方法がある。 この方法は比較 的簡便ではあるが水和 ·膨潤後のリボソームは多層小包体であり、 その粒子 径はおよそ数〜数 1 0 0ミクロンと比較的大きい。 そこで、 注射剤等の小さ な粒子径まで微小化する必要がある場合、 微小化の工程が必要となる。
第 2工程となるリポソームの微小化や粒子径分布の均一化の方法としては、 例えば、 ポリカーボネートフィルタ一によるェクストルージョン、 高圧乳化、 超音波照射等がある （リボソーム （南江堂， 1988 年） 参照）。 微小化前の水 和されたリボソームの粒子径が大きい場合には、 同じ口径のポリカーポネ一 トフィル夕一に、 リボソーム分散液を繰り返し通過させたり （特許第 2 5 3 7 1 8 6号 （W〇 8 6 0 0 2 3 8、 E P 1 8 5 7 5 6 ) 明細書参照）、 高圧 での乳化や超音波照射時間の延長が必要となり、 製造時間や製造装置の大型 化が問題となる。
そこで、 上記の方法より容易に微小なリボソームを製造する方法、 または 有機溶媒を使用しないで、 微小なリボソームを製造する方法がいくつか提案 されている。
例えば、 よく知られた方法として、 （1 ) 界面活性剤除去法、 有機溶媒注 入法がある （リボソーム （南江堂， 1988)、 ライフサイエンスにおけるリポ ソーム実験マニュアル （シュプリンガー ·フエアラーク東京， 1992) 参照）。 界面活性剤除去法は、 脂質を界面活性剤によって可溶化した後、 界面活性 剤を除去することにより微小なリボソームを得る方法として知られている。 しかし、 この方法を用いて大量調製する場合には、 界面活性剤を除去する装 置が必要であり、 またその処理時間が問題となる。
有機溶媒注入法は、 脂質をエタノールなどの水溶性有機溶媒に溶解し、 そ の溶液を水性分散媒中に注入するものであり、 水和が容易で、 かつ微小なリ ポソームを製造する方法として知られている。 この方法で得られるリポソ一 ムの粒子径は、 脂質溶液の濃度に大きく依存しており、 脂質溶液をより希薄 にすることによって微小なリボソームが得られる。 しかし、 脂質溶液を希薄 にすると、 必然的に用いる有機溶媒量が増えることになる。
さらに、 これらの方法では、 界面活性剤や有機溶媒を、 透析やゲルろ過な どにより除去する作業が必要であり、 効率的な製造方法とは言えない。
( 2 ) 有機溶媒を用いずに脂質を水和する方法として、 加熱する方法、 せん 断力を加える方法、 粉末化する方法などの物理的手段により脂質の水和を促
進させる方法が知られている。
しかし、 脂質、 薬物、 水性分散媒またはその他の原料を脂質の相転移温度 以上に加熱しながら撹拌する加温法 （特公平 4一 36735号明細書または 特公平 4一 28412号明細書参照） は、 熱に弱い薬物を含む場合には適さ ず、 脂質、 薬物、 水性分散媒またはその他の原料にせん断力を加えるメカノ ケミカル法は、 脂溶性薬物の場合に回収率が定まりにくいという問題点があ る。 また、 脂質とその他の原料を一旦溶解して粉末化する噴霧乾燥法 （特公 平 4一 3773 1号明細書参照） では、 脂質の非晶質化と表面積の増大によ り水和が速やかに行なわれるが、 やはり熱や回収率に問題があること、 装置 が大掛かりであることなどから、 工業化が容易な方法ではない。
このようにそれぞれの方法には種々の問題がある上、 水和後のリポソーム の粒子径の微小化も十分なものではなかった。
一方、 リボソームを製造する際に、 糖類や電解質などの水溶性の添加物が よく用いられる。
これらを添加する主な目的は、 （1) 注射剤として用いる際の等張化、 (2) 凍結乾燥時におけるリボソーム形態の保持、 または （3) 脂質薄膜形 成時の芯物質とするためである。
例えば、 特開平 9_ 1 10828号 （EP 758645) 明細書には、 活 性成分以外の助剤として、 糖類 （ラクトース、 マンニトール等） の添加が可 能である旨の記載があり、 製造時に 10%マルトース溶液を用いている （実 施例 4)。
リボソームテクノ ロジー （Gregory Gregoriadis 編集、 LIPOSOME TECHNOLOGY, Vol. I, 2nd Edition, 229-252 (1993 年発行）） には、 凍結乾 燥時におけるリボソーム形態の保持に与える、 種々の糖の効果が検討されて いる。
また、 特公平 3— 62696号明細書には、 糖類を賦形剤として用いて凍 結乾燥することによりリポソーム製剤の特性が改善される旨の記載があり、 製造時の糖類濃度は 1〜10%とある。
特公平 5— 51338号 （EP 1 19020) 明細書には、 水可溶性粒状 担体物質にリボソーム薄膜を被覆する方法が記載されており、 その担体物質 としてソルビトール、 マンニトール、 キシリトール、 天然産出アミノ酸類、 ラク！ ス、 デキストロース、 スクロースが挙げられている。 また、 約 1〜 10 W/V, 好ましくは約 3〜 7 %WZVの濃度の等張水溶液を形成すベ きであると記載されている。
このようにリボソームを製造する際に従来から糖類が添加されてはいるが、 いずれも微小なリボソームを製造することを目的として添加されたものでは なく、 またその濃度も等張である 10%程度でしか用いられておらず、 本発 明のように高濃度では用いられていない。 発明の開示
本発明の課題は、 有機溶媒を極力使用せず、 また過酷な物理的処理手段を 使用しないで、 効率的に微小なリボソームを製造する方法、 およびその製造 方法によって得られる微小なリボソームを提供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決するために、 鋭意研究を重ねた結果、 リポ ソーム製造工程において、 従来技術では採用されていない高濃度の糖類を用 いることによって微小なリポソームが容易かつ効率的に製造できることを見 出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下の微小なリボソーム及びその製造方法を提供する ものである。
[1] 高濃度の糖水溶液もしくは糖スラリーに、 脂質を含むリボソーム原料 を注入することにより得られる微小なリボソーム。
[2] 高濃度の糖水溶液もしくは糖スラリーに、 脂質を含むリボソーム原料 を注入することにより得られる粒子径が 400 nmより小さい前項 1に記載 のリボソーム。
[3] 糖 10質量部に対して水を 1〜30質量部の割合で含む糖水溶液もし くは糖スラリーを用いる前項 1記載のリボソーム。
[4] 糖 10質量部に対して水を 2〜15質量部の割合で含む糖水溶液もし くは糖スラリーを用いる前項 3記載のリボソーム。
[5] 単糖類、 二糖類および糖アルコールから選ばれる一種または二種以上 の糖を用いる前項 1記載のリボソーム。
[6] グルコース、 フルク ] ^一ス、 ガラク 1 ス、 マル! ^一ス、 ラクト一ス、 スクロース、 トレハロース、 キシリ 1 ^一ル、 マンニトールおよびエリスリト ールから選ばれる一種または二種以上の糖を用いる前項 5記載のリポソーム。
[7] 糖 10質量部に対して、 脂質の割合が 5質量部以下となる量の脂質を 含むリボソーム原料を用いる前項 1記載のリボソーム。
[8] 脂質を含むリボソーム原料として、 脂質の水溶性有機溶媒溶液を用い る前項 1記載のリボソーム。
[9] 水溶性有機溶媒が、 炭素数 4までの低級アルコール、 アセトンおよび ァセトニトリルから選ばれる前項 8記載のリボソーム。
[10] 脂質 10質量部に対して 1〜 100質量部の水溶性有機溶媒を使用 する前項 8記載のリポソーム。
[1 1] 凍結乾燥リボソーム製剤としたときに、 脂質 10質量部に対して、 0.5〜50質量部の水溶性有機溶媒が残存する前項 10記載のリボソーム。
[12] 凍結乾燥リボソーム製剤としたときに、 脂質 10質量部に対して、 0.5〜30質量部の水溶性有機溶媒が残存する前項 11記載のリボソーム。
[13] 高濃度の糖水溶液もしくは糖スラリーに、 脂質を含むリボソーム原 料を注入し混合することを特徴とする微小なリポソームの製造方法。
[14] 高濃度の糖水溶液もしくは糖スラリーに、 脂質を含むリボソーム原 料を注入し混合して粒子径が 400 nmより小さいリボソームを得る前項 1
3に記載のリポソームの製造方法。
[15] 糖 10質量部に対して水を 1〜30質量部の比率で混合して得た糖 水溶液もしくは糖スラリーを用いる前項 13記載のリボソームの製造方法。
[16] 糖 10質量部に対して水を 2〜15質量部の比率で混合して得た糖 水溶液もしくは糖スラリーを用いる前項 15記載のリポソ一ムの製造方法。
[17] 単糖類、 二糖類および糖アルコールから選ばれる一種または二種以 上の糖を用いる前項 13記載のリボソームの製造方法。
[18] グルコース、 フルク！ ス、 ガラクトース、 マル! ^一ス、 ラク！ ^一 ス、 スクロース、 トレハロース、 キシリ 1 ^一ル、 マンニトールおよびエリス リトールから選ばれる一種または二種以上の糖を用いる前項 17記載のリポ ゾームの製造方法。
[19] 糖 10質量部に対して、 脂質の割合が 5質量部以下となる量の脂質 を含むリボソーム原料を用いる前項 13記載のリボソームの製造方法。
[20] 脂質を含むリボソーム原料として、 脂質の水溶性有機溶媒溶液を用 いる前項 13記載のリボソームの製造方法。
[21] 水溶性有機溶媒が、 炭素数 4までの低級アルコール、 アセトンおよ びァセトニトリルから選ばれる前項 20記載のリボソームの製造方法。
[22] 脂質 10質量部に対して、 1〜100質量部の水溶性有機溶媒を使 用する前項 20記載のリボソームの製造方法。
[23] 凍結乾燥リボソーム製剤としたときに、 脂質 10質量部に対して、 0.5〜50質量部の水溶性有機溶媒が残存するリボソームを得る前項 22記 載のリボソームの製造方法。
[24] 凍結乾燥リボソーム製剤としたときに、 脂質 10質量部に対して、 0.5〜30質量部の水溶性有機溶媒が残存するリボソームを得る前項 23記 載のリボソームの製造方法。 発明の詳細な説明
本発明は、 糖と水を加熱や撹拌によって混合した高濃度の糖水溶液もしく は糖スラリーに、 脂質を含むリボソーム原料を注入し混合することにより得 られる微小なリボソーム、 及びその製造方法に関する。
本発明の方法によれば、 有機溶媒の使用量を少量に抑えて、 また過酷な物 理的処理手段を採用せずに、 容易かつ効率的に微小なリボソームを得ること ができる。
本発明によりリボソームを製造する際には、 糖類は高濃度で用いられる。 具体的には、 糖 1 0質量部に対して、 水 1〜3 0質量部の比率で混合された ものが用いられる。 好ましくは糖 1 0質量部に対して、 水 2〜1 5質量部、 さらに好ましくは糖 1 0質量部に対して、 水 3〜1 0質量部の比率で用いら れる。 また、 その糖類は溶液、 またはスラリーの状態で用いられる。
本発明で用いられる糖類としては、 グルコース、 フルクトース、 ガラクト ース等の単糖類、 マル! ^一ス、 ラクトース、 スクロース、 トレハロース等の 二糖類、 もしくはキシリトール、 マンニトール、 エリスリトール等の糖アル コール類があり、 いずれも好ましい。 また、 糖類は一種または二種以上の糖 類を組み合わせて用いてもよい。 より好ましくは、 グルコース、 マルトース、 ラク ] ^一ス、 スクロース、 トレハロース、 キシリトールまたはそれらを組み 合わせた糖類が用いられる。 特に好ましくは、 マルトースが用いられる。 本発明においては、 糖と脂質の比率は制限されない。 好ましくは、 糖 1 0 質量部に対して、 脂質を含むリボソーム原料中の脂質が 5質量部以下となる 比率で用いられる。 より好ましくは、 糖 1 0質量部に対して、 リボソーム原 料中の脂質が 1質量部以下、 特に好ましくは 0. 0001〜0. 5質量部の比率とな る量のリボソーム原料が用いられる。
本発明に用いられる脂質としては、 リン脂質や糖脂質が挙げられる。 例え ば、 卵黄レシチン、 大豆レシチン、 ホスファチジルコリン （ジミリストイル ホスファチジルコリン、 ジパルミトイルホスファチジルコリン、 ジステア口 ィルホスファチジルコリン等）、 リゾホスファチジルコリン、 ホスファチジ ルグリセロール （ジミリストイルホスファチジルグリセロール、 ジパルミト ィルホスファチジルグリセロール、 ジステアロイルホスファチジルグリセ口 ール等）、 ホスファチジルセリン、 ホスファチジルエタノールァミン、 スフ インゴミエリン、 ジセチルホスフェート、 ホスファチジン酸またはそれらの 混合物が挙げられ、 いずれも好ましい。 より好ましくは、 卵黄レシチン、 ホ スファチジルコリン （ジミリストイルホスファチジルコリン、 ジパルミトイ ルホスファチジルコリン、 ジステアロイルホスファチジルコリン等）、 ホス
ファチジルグリセロール （ジミリストイルホスファチジルグリセロール、 ジ パルミトイルホスファチジルグリセロール、 ジステアロイルホスファチジル グリセロール等）、 またはそれらの混合物が挙げられる。
また、 リボソーム原料として、 上記した脂質以外に、 膜安定化物質、 例え ば、 コレステロール等を添加することができるし、 酸化防止剤として、 例え ば、 ひ—トコフエロール等を添加することができる。
本発明に用いられる脂質は、 溶液、 好ましくは濃厚な溶液、 あるいは脂質 溶液から溶媒を留去して得られた脂質の薄膜や粉末の状態で添加される。 脂 質溶液の溶媒としては、 水溶性の有機溶媒が用いられる。 例えば、 メタノー ル、 エタノールなどの炭素数が 4までの低級アルコール、 アセトンまたはァ セトニトリルがあり、 いずれも好ましい。 より好ましくは、 エタノールが用 いられる。
本発明の方法によると、 有機溶媒の使用量を少量に抑えて、 微小なリポソ ームを製造することができる。 例えば、 脂質 1 0質量部に対して、 1〜 1 0 0質量部の有機溶媒が用いられる。 より好ましくは 1〜5 0質量部の比率で 用いられる。
また、 本発明のリボソームは凍結乾燥製剤にすることができる。 その際、 リボソーム製造時に用いた有機溶媒がいくらか残存する。 しかし、 本願発明 では有機溶媒の使用量を少量に抑えて、 微小なリボソームを製造できるので、 残存する有機溶媒量も少量ですむことになる。 例えば、 脂質 1 0質量部に対 して 1〜 1 0 0質量部の有機溶媒を用いたリボソームを凍結乾燥した場合に、 残存する有機溶媒は 0. 5〜5 0質量部、 より好ましくは、 0. 5〜 3 0質量部 程度の少量となる。 本発明において、 リボソームに保持させる生理活性物質は特に制限されな い。 それらを保持させる方法としては、 例えば、 水溶性の生理活性物質は、 前もつて糖水溶液または糖スラリー中に添加され、 そこに脂質を含むリポソ ーム原料が注入される。 また疎水性の生理活性物質は、 必要最小限の有機溶
媒で溶解され、 脂質を含むリボソーム原料と混合して、 糖水溶液または糖ス ラリー中に注入される。
高濃度の糖水溶液または糖スラリーに、 脂質を含むリポソ一ム原料を注入 し混合する際、 必要により撹拌することができる。 撹拌には通常の撹拌のほ 力、、 ホモジナイザーなどの乳化 ·分散装置を用いた撹拌でもよい。 もちろん 乳化 ·分散を促す装置を用いて撹拌することにより粒子径は速やかに小さく できる。
本発明の方法で製造することにより、 過酷な物理的処理を使用しないで微 小なリボソームを得ることができる。 例えば、 粒子径 （動的光散乱法等で測 定される） が約 4 0 0 n m以下の微小なリボソームを得ることができ、 3 0 0 n m以下の粒子径のリボソームをも容易に得ることができる。 また、 得ら れた微小なリポソームは必要により希釈することができる。
本発明により製造されるリボソームの粒子径は、 実用上充分な程度に微小 ではあるが、 粒子径をさらに小さくしたり、 粒子径分布をより均一にするた めに、 さらに物理的処理、 例えば、 ポリカーボネートフィルターによるェク ストル一ジョン、 高圧乳化または超音波照射等の処理を行なってもよい。 産業上の利用の可能性
本発明で得られる生理活性物質を含有するリボソームは、 非経口投与のた めの注射剤、 例えば、 リボソーム注射液、 または用時溶剤に溶解または懸濁 して用いる固形の注射剤に製剤化され使用される。 この注射剤は、 安定剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば、 凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の 注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 例えば、 外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 スプレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等に 製剤化され使用される。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例 1
マルト一ス （1 kg) に水 （1 L) を加え、 加熱溶解した。 室温まで冷却 した 50 %マルトース水溶液に、 卵黄レシチン （0.5g)、 エタノール （1.0 g) と脂溶性薬物 （PGE 1 · (ドデカノィルォキシ） ェチルエステル； 0.05g) からなるレシチン溶液を注入した。 溶液を毎分 8,000回転で 30分 間撹拌して、 本発明のリボソームを得た。 このリボソームを水で全量 10L まで希釈し、 動的光散乱により平均粒子径を見積もった結果、 リボソームの 粒子径は 190 nmであった。 実施例 2
マルト一ス （1 kg) に水 （1 L) を加え、 加熱溶解した。 室温まで冷却 した 50%マル! ^一ス水溶液に、 卵黄レシチン （5.0g)、 エタノール （8.0 g) と脂溶性薬物 （PGE 1 · (ドデカノィルォキシ） ェチルエステル； 0.5 g) からなるレシチン溶液を注入した。 溶液を毎分 10,000 回転で 30分間 撹拌して、 本発明のリボソームを得た。 このリボソームを水で全量 10Lま で希釈し、 動的光散乱により平均粒子径を見積もった結果、 リボソームの粒 子径は 180 nmであった。 実施例 3
マルト一ス （2.5kg) に水 （2.5L) を加え、 加熱溶解した。 室温まで冷 却した 50 %マルトース水溶液に、 卵黄レシチン （12 g)、 エタノール (20 g) と脂溶性薬物 （PGE 1 ，（ドデカノィルォキシ） ェチルエステ ル； 1 g) からなるレシチン溶液を注入した。 溶液を毎分 8, 000回転で 30 分間撹拌して、 本発明のリボソームを得た。 このリボソームを水で全量 25
Lまで希釈し、 動的光散乱により平均粒子径を見積もった結果、 リボソーム の粒子径は 210 nmであった。 実施例 4
マルトース （1 k g) に水 （0.3L) を加えたマル) ススラリーに、 卵 黄レシチン （5.0g) とエタノール （8.0g) からなるレシチン溶液を注入し た。 スラリーを毎分 8, 000回転で 15分間撹拌して、 本発明のリボソームを 得た。 このリボソームを水で全量 10Lまで希釈し、 動的光散乱により平均 粒子径を見積もった結果、 リボソームの粒子径は 200 nmであった。 実施例 5
マルト一ス （20 g) に水 （8ml) を加えたマル! ススラリーに、 ジ ミリストイルホスファチジルコリン （0. lg) とエタノール （0.2g) からな る溶液を注入した。 スラリーを毎分 100回転で 60分間撹拌して、 本発明 のリボソームを得た。 このリボソームを水で全量 20 Om 1まで希釈し、 動 的光散乱により平均粒子径を見積もった結果、 リボソームの粒子径は 130 nmであつこ。 実施例 6
マルトース （20 g) に水 （8ml) を加えたマルト一ススラリーに、 ジ パルミトイルホスファチジルコリン、 ジパルミトイルホスファチジルグリセ ロールおよびコレステロールからなる混合物 （65 : 5 : 30) (0.2g) と エタノール （0.3g) からなる溶液を注入した。 スラリーを毎分 100回転 で 60分間撹拌して、 本発明のリボソームを得た。 このリボソームを水で全 量 20 Omlまで希釈し、 動的光散乱により平均粒子径を見積もった結果、 リポソ一ムの粒子径は 220 nmであった。 比較例
マルト一ス （l O g) に水 （90m l) を加えた 10 %マルト一ス水溶液 に、 卵黄レシチン （0.3g) とエタノール （3. Og) からなるレシチン溶液を 注入した。 溶液を毎分 100回転で 60分間撹拌してリボソームを得た。 こ のリボソームを水で、 全量 10 Om 1まで希釈した。 動的光散乱により平均 粒子径を見積もった結果、 リボソームの粒子径は 800 nmであった。 実施例 7
各種糖の 50%水溶液 （20m l ) に、 卵黄レシチン （0.6g) とェ夕ノ ール （0.8g) からなるレシチン溶液を注入した。 溶液を、 毎分 100回転 で 24時間撹拌して、 本発明のリボソームを得た。 このリポソ一ムを水で全 量 10 Om 1まで希釈した。 希釈液の波長 400 nmにおける吸光度を測定 し、 濁度を算出した。 その結果を表 1に示す。
1
糖 濁 度
マル卜— -ス 1. 03
卜レハ口- -ス 1. 10
ラク卜一 -ス 0. 51
スクロー -ス 0. 97
ダルコ- -ス 0. 81
キシリト' —ル 0. 91 濁度は、 粒子径の指標として用いられる値であり、 濁度が小さい値ほど、 粒子径も小さいことを表わしている （Gregory Gregoriadis 編集、 LIPOSOME TECHNOLOGY, Vol. I, 2nd Edition, 568-571 (1993年発行））。
表 1の結果を、 マルトースを用いた実施例 1での結果を併せて考えると、 各糖についても、 マルトースを用いたときの粒子径と同等またはそれ以下の 粒子径のリボソームを得ることができたことがわかる。
Claims
1 . 高濃度の糖水溶液もしくは糖スラリーに、 脂質を含むリボソーム原料 を注入することにより得られる微小なリボソーム。
2 . 高濃度の糖水溶液もしくは糖スラリーに、 脂質を含むリボソーム原料 を注入することにより得られる粒子径が 4 0 0 n mより小さい請求の範囲 1 に記載のリボソーム。
3 . 糖 1 0質量部に対して水を 1〜3 0質量部の割合で含む糖水溶液もし くは糖スラリーを用いる請求の範囲 1記載のリボソーム。
4 . 糖 1 0質量部に対して水を 2〜1 5質量部の割合で含む糖水溶液もし くは糖スラリーを用いる請求の範囲 3記載のリボソーム。
5 . 単糖類、 二糖類および糖アルコールから選ばれる一種または二種以上 の糖を用いる請求の範囲 1記載のリボソーム。
6 . グルコース、 フルク！ ^一ス、 ガラクト一ス、 マルトース、 ラクト一ス、 スクロース、 トレハロース、 キシリ ] ^一ル、 マンニトールおよびエリスリト ールから選ばれる一種または二種以上の糖を用いる請求の範囲 5記載のリポ ソーム。
7 . 糖 1 0質量部に対して、 脂質の割合が 5質量部以下となる量の脂質を 含むリボソーム原料を用いる請求の範囲 1記載のリボソーム。
8 . 脂質を含むリボソーム原料として、 脂質の水溶性有機溶媒溶液を用い る請求の範囲 1記載のリボソーム。
9 . 水溶性有機溶媒が、 炭素数 4までの低級アルコール、 アセトンおよび ァセトニトリルから選ばれる請求の範囲 8記載のリボソーム。
1 0 . 脂質 1 0質量部に対して 1〜1 0 0質量部の水溶性有機溶媒を使用 する請求の範囲 8記載のリポソーム。
1 1 . 凍結乾燥リボソーム製剤としたときに、 脂質 1 0質量部に対して、 0. 5〜 5 0質量部の水溶性有機溶媒が残存する請求の範囲 1 0記載のリポソ ーム。
12. 凍結乾燥リボソーム製剤としたときに、 脂質 10質量部に対して、 0.5〜30質量部の水溶性有機溶媒が残存する請求の範囲 1 1記載のリポソ —ム。
13. 高濃度の糖水溶液もしくは糖スラリーに、 脂質を含むリボソーム原 料を注入し混合することを特徴とする微小なリポソームの製造方法。
14. 高濃度の糖水溶液もしくは糖スラリーに、 脂質を含むリボソーム原 料を注入し混合して粒子径が 400 nmより小さいリボソームを得る請求の 範囲 13に記載の微小なリボソームの製造方法。
15. 糖 10質量部に対して水を 1〜30質量部の比率で混合して得た糖 水溶液もしくは糖スラリーを用いる請求の範囲 13記載のリボソームの製造 方法。
16. 糖 10質量部に対して水を 2〜15質量部の比率で混合して得た糖 水溶液もしくは糖スラリーを用いる請求の範囲 15記載のリボソームの製造 方法。
17. 単糖類、 二糖類および糖アルコールから選ばれる一種または二種以 上の糖を用いる請求の範囲 13記載のリボソームの製造方法。
18. グルコース、 フルクトース、 ガラク I ^一ス、 マル 1 ^一ス、 ラク！ ス、 スクロース、 トレハロース、 キシリトール、 マンニトールおよびエリス リトールから選ばれる一種または二種以上の糖を用いる請求の範囲 17記載 のリボソームの製造方法。
19. 糖 10質量部に対して、 脂質の割合が 5質量部以下となる量の脂質 を含むリボソーム原料を用いる請求の範囲 13記載のリボソームの製造方法。
20. 脂質を含むリボソーム原料として、 脂質の水溶性有機溶媒溶液を用 いる請求の範囲 13記載のリボソームの製造方法。
21. 水溶性有機溶媒が、 炭素数 4までの低級アルコール、 アセトンおよ びァセトニトリルから選ばれる請求の範囲 20記載のリボソームの製造方法。
22. 脂質 10質量部に対して 1〜： 100質量部の水溶性有機溶媒を使用 する請求の範囲 20記載のリボソームの製造方法。
2 3 . 凍結乾燥リボソーム製剤としたときに、 脂質 1 0質量部に対して、. 5〜 5 0質量部の水溶性有機溶媒が残存するリポソームを得る請求の範囲 2 2記載のリボソームの製造方法。
2 4 . 凍結乾燥リボソーム製剤としたときに、 脂質 1 0質量部に対して、 . 5〜3 0質量部の水溶性有機溶媒が残存するリボソームを得る請求の範囲 2 3記載のリボソームの製造方法。
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- 2000-05-30 EP EP00931610A patent/EP1181928A1/en not_active Withdrawn
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| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG |
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| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
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