WO2000069465A1 - Agents anticancereux contenant des antagonistes de ep1 en tant que principe actif - Google Patents

Agents anticancereux contenant des antagonistes de ep1 en tant que principe actif Download PDF

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WO2000069465A1
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alkyl
cancer
group
hydrogen atom
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PCT/JP2000/003028
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Keiji Wakabayashi
Takayuki Maruyama
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Japan As Represented By President Of National Cancer Center
The Organization For Pharmaceutical Safety And Research
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    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • EP 1 Anti-cancer agent containing an gonist as active ingredient
  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer comprising an EP1 antagonist as an active ingredient.
  • Cyclooxygenase is an enzyme that biosynthesizes prostaglandin H2, a precursor of various prostaglandins (hereinafter abbreviated as PG (s) or PGs (s)), from arachidonic acid. is there.
  • PG prostaglandin H2
  • PGs a precursor of various prostaglandins
  • COX2 Two isozymes of cyclooxygenase are known, and the inducible form that is implicated in the inflammatory response is called COX2.
  • COX2 is induced in various gastrointestinal tumor tissues of humans, rats and mice, and it has been reported that prostaglandins (particularly PGE 2) are contained in high concentrations (Narisawa T. et al. , et al. Dis. Colon. Rectum. 33, 840-845, 1990; Maxwell WJ et al., Digestion 47, 160-166, 1990).
  • nonsteroidal anti-inflammatory drugs inhibit endogenous prostaglandin by inhibiting cyclooxygenase, especially COX2. It is thought to inhibit gin synthesis and suppress tumor cell growth and immune function.
  • prostaglandin E 2 (abbreviated as PGE 2) is known as a metabolite in arachidonic acid reminder, and its effects are cytoprotection, uterine contraction, painful action, gastrointestinal peristalsis. It is known to have exercise-promoting, arousal, gastric acid secretion-suppressing, blood pressure-lowering, diuretic and other effects.
  • PGE 2 has the disadvantage that its biological activity is so diverse that actions other than the desired action become side effects, but the role of each subtype is investigated to find compounds that are effective only for that subtype. Research continues to overcome this shortcoming.
  • the EP1 subtype is known to be involved in pain, fever and diuresis (Br. J. Pharamacol., 1944, ⁇ 2, 735-40; European J. Pharmacol., 152 (1988) 273-279; Gen Pharmacol., Se1992, 23 (5) P805-8Q9). Therefore, antagonizing this receptor is considered to be effective as an analgesic, antipyretic, or therapeutic agent for pollakiuria.
  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer, comprising an EP1 antagonist as an active ingredient.
  • R 1A is hydroxy, C:!-4 alkoxy group or a general formula
  • NR 6A R 7A (wherein, R 6A and R 7A each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.)
  • R 2A represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 3A and R 4A represent a C 1-4 alkyl group, a halogen atom or a trifluoromethyl group
  • R 5 A represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a halogen atom or a trifluoromethyl group
  • Y represents cis-vinylene or trans-vinylene
  • ⁇ Represents a single bond or a double bond.
  • R 1B is a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy or a formula
  • Z 2 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, nitro, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl group or formula
  • Z 3 represents a single bond or C 1-4 alkylene
  • Z 4 represents SO 2 or CO
  • the phenyl, C 3-7 cycloalkyl, 5 or 7 membered heterocycle having one or two oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the above (2) and (3) is 1-5 R 5B Groups (a plurality of R 5B groups independently represent a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, nitro, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or a hydroxyl group) May be replaced by.)
  • R 8B represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.
  • Z 6 represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.
  • R 3B represents a hydrogen atom, C L ⁇ 6 alkyl, C L ⁇ 6 alkoxy, C L ⁇ 6 alkyl thio, nitro, halogen, triflate Ruo Russia methyl, triflumizole Ruo b methoxy, hydroxyl or hydroxymethyl,
  • n and t each independently represent an integer of 1 to 4.
  • R 2 and R 3 are Binds only the 1 and 2 positions of
  • the present invention relates to a therapeutic and / or Z-prophylactic agent for cancer comprising a sulfonamide or a phorpoamide derivative or a non-toxic salt thereof represented by the following formula:
  • Z 5 is a 5- to 7-membered heterocyclic ring having one or two oxygen, sulfur or nitrogen atoms (1 to 5 R 5B groups (a plurality of R 5B groups are independently a hydrogen atom, Alkyl, Cl-6 alkoxy, Cl-6 alkylthio, nitro, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or a hydroxyl group.). Further, the following compounds are more preferable.
  • R 1A is hydroxy or C;! -4 alkoxy group
  • R 2 A is a hydrogen atom
  • R 3A and R 4A are each independently any of a C 1-4 alkyl group or a halogen atom
  • R 5 A is a hydrogen atom
  • Z 2 is a hydrogen atom
  • Z 4 is SO 2 ,
  • R 5 B groups are independently hydrogen atoms, C 1 to 6 alkyls, C 1 to 6 alkoxy, C 1 to 6 alkylthio, nitro, halogen, trifluoromethyl , Trifluoromethoxy or a hydroxyl group.
  • R 2B is Z 7 - C 1 to 4 alkylene (. Wherein, R 7 is representative of the ⁇ ) is, R 3 B is triflate Ruo Russia methyl group,
  • R 4B is C 1-8 alkyl
  • the present inventors have now reported that, among PGs, an antagonist of the EP1 receptor, a subtype of the PGE2 receptor, suppresses colonic mucosal abnormal crypts and intestinal polyps formation to a similar extent to COX2 inhibitors
  • the present invention was found to have an effect, and the present invention was completed.
  • EP1 receptors are responsible for abnormal mucosal crypts and intestinal polyps in the colon It became clear at the same time.
  • EP 1 receptor has been known to be involved in pain, fever, and diuresis, and it has been known that antagonizing EP 1 receptor is effective in treating analgesia, antipyretic, and frequent urination Is involved in the formation of abnormal crypts in the large intestinal mucosa and polyp formation in the intestine.
  • cancer will occur by the expression of (: ⁇ ⁇ ⁇ 2? 0 E2, so not only intestinal cancer but also stomach cancer, breast cancer, uterine cancer, lung cancer, bladder cancer It is thought that it is also effective for the treatment such as and Z or prevention.
  • the compound of the present invention a non-toxic salt thereof, an acid addition salt, a cyclodextrin inclusion compound or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose, the compound is usually used in an oral or parenteral form, systemically or locally Is administered.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. However, it is usually administered orally once to several times a day, in the range of 1 Omg to 100 mg per adult per day, or 0.1 lm per adult per day.
  • Parenteral administration preferably intravenous in the range of g to 100 mg once or several times daily or sustained intravenously in the range of 1 to 24 hours daily Is administered.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances may be as such or excipients (such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (such as hydroxypropylcellulose, polyester). Mixed with vinylpyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (calcium fiber glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, dissolution aid (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is formulated and used in the usual manner.
  • excipients such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders such as hydroxypropylcellulose, polyester
  • disintegrant calcium fiber glycolate, etc.
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • stabilizer dissolution aid
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose sulfate, etc.
  • a coating agent such as gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose sulfate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more of the active substances may be converted to a commonly used diluent (purified water, ethanol Or a mixture of them).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are prepared by sterilization or aseptic processing in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries etc. are included.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • compound A which is one EP1 antagonist, is a compound described in Example 2 (C) of EP 878465.
  • the compound B which is another EP1 agonite, is a compound described in Example 18 (94) of WO98Z27053.
  • Experimental Example 1 EP1 antagonist in mice induces azoxymethane and suppresses colonic mucosal abnormal crypt formation
  • test compound was mixed with a powdered feed (AIN_76A, manufactured by Bio-Serv) and administered as a final feed at a final concentration of 250, 500, or 100 Oppm.
  • the test compound administration groups were a group from week 0 (simultaneous administration group) and a group from day 17 (group after AOM treatment). Controls received only powdered feed.
  • Necropsy was performed at 5 weeks, and the appearance of abnormal crypts in the large intestine was observed. For observation, abnormal crypt foci and the number of abnormal crypts were measured using a 5 ⁇ binocular microscope. The results are shown in Tables 1 and 2 below.
  • Min mice Six-week-old Min mice (spontaneously developing polyps in the intestine) were used as 10 cases per group.
  • the drug was mixed with a powdered feed (AIN-76A, Bio-Serv) to give a final concentration of 500 ppm, and the mixture was administered as a feed. Controls include powder Only the feed was allowed free access.
  • Necropsy was performed at 7 weeks, and the number of polyps in the small intestine (duodenum, jejunum, ileum) and large intestine was observed. For observation, a 5x binocular microscope was used, and polyps with a diameter of 0.2 mm or more were measured. The results are shown in Table 3 below. Table 3: Inhibitory effect of compound A on intestinal polyp development in Min mice
  • Control compound A 500 ppm
  • the following compounds were mixed by an ordinary method, granulated, and filled in No. 2 hard capsule to obtain 100 capsules containing 10 Omg of the active ingredient in one capsule.
  • the following compounds were mixed by a conventional method, granulated, and tableted to obtain a bare tablet containing 10 Omg of the active ingredient in one tablet, followed by coating to obtain 100 film-coated tablets.

Description

W
明 細 書
EP 1アン夕ゴニストを有効成分とする抗ガン剤 技術分野
本発明は、 EP 1アン夕ゴニストを有効成分とするガンの治療およびノま たは予防剤に関する。 背景技術
大腸ガンの発生にシクロォキシゲナ一ゼが関わっている可能性を示唆する 状況証拠は、 以前から見出されていた。
シクロォキシゲナーゼは、 種々のプロスタグランジン （以下、 PG (単 数） または PG s (複数） と略記する。 ） の前駆体であるプロスタグランジ ン H 2をァラキドン酸から生合成する酵素である。 シクロォキシゲナーゼに は 2種のアイソザィムが知られており、 炎症反応に関与しているとされる誘 導型は COX 2と呼ばれている。
ヒ卜、 ラッ卜およびマウスの種々の消化器腫瘍組織では、 COX2が誘導 されており、 高濃度にプロスタグランジン （特に、 PGE 2) が含まれてい ることが報告ざれている（Narisawa T. , et al. Dis. Colon. Rectum. 33, 8 40-845, 1990; Maxwell W. J. et al., Digestion 47, 160-166, 1990)。
FAPモデルマウスを用いた COX 2遺伝子ノックァゥトマウスでは、 ポ リーブの数並びに大きさが劇的に減少した。 また、 COX2選択的阻害剤で ある M Fトリサイクリックを用いた場合も、 同様にポリーブの数並びに大き さが劇的に減少したことが報告されている （現代医療、 増刊し 3 (537) - 36 (570) 1998年) 。
これらのことから、 非ステロイド系抗炎症剤 （NSA I D s) は、 シクロ ォキシゲナーゼ、 特に COX 2を阻害することにより内因性プロスタグラン ジン合成を阻害し、 腫瘍細胞の増殖や免疫機能を抑制していると考えられる。 一方、 プロスタグランジン E 2 (PGE 2と略記する。 ） は、 ァラキドン 酸力スケードの中の代謝産物として知られており、 その作用は細胞保護作用、 子宮収縮、 発痛作用、 消化管の蠕動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用、 利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、 PGE 2受容体には、 それぞれ役割の異なったサブ夕 ィプが存在することが分かってきた。 現時点で知られているサブタイプは、 大別して 4つあり、 それぞれ、 EP 1、 EP 2、 EP 3、 E P 4と呼ばれて いる (Negis i M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signalling J_2, 379-3 91 (1995) ) 。
PGE 2は、 その生理活性が多岐にわたるため目的とする作用以外の作用 が副作用となってしまう欠点を有しているが、 それぞれのサブタイプの役割 を調べ、 そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、 この欠点 を克服する研究が続けられている。
これらのサブタイプの内、 EP 1サブタイプは、 発痛、 発熱および利尿に 関与していることが知られている （Br. J. Pharamacol., 1944, Π2, 735-4 0; European J. Pharmacol. , 152 (1988) 273-279; Gen Pharmacol. , Se 19 92, 23 (5) P805-8Q9 参照） 。 そのため、 この受容体に拮抗することは、 鎮 痛剤、 解熱剤、 頻尿の治療剤として有効であると考えられている。
後述する一般式 （I A) および一般式 （I B) で示される化合物は、 EP 1アン夕ゴニス卜として、 おのおの EP 878465、 WO 98/2705 3の中に記載されている。 発明の開示
本発明は、 EP 1アン夕ゴニストを有効成分とする、 ガンの治療および または予防剤に関する。
さらに詳しくは、 一般式 （I A)
Figure imgf000005_0001
(式中、
Figure imgf000005_0002
は、 式
Figure imgf000005_0003
(a) (b) (c) (d) (e)
Figure imgf000005_0004
(f) (g) (h) (i) で示される基を表わし、
R1Aはヒドロキシ、 C：!〜 4のアルコキシ基または一般式
NR6AR7A (式中、 R6Aおよび R7Aは、 各々独立して水素原子または C 1 〜 4のアルキル基を表わす。 ） で示される基を表わし、
R2Aは水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わし、
R3Aおよび R4Aは C 1〜4のアルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォ ロメチル基を表わし、
R 5 Aは水素原子、 C l〜4のアルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォロ メチル基を表わし、
Yはシス一ビニレンまたはトランスービニレンを表わし、 記号 W
^ は単結合または二重結合を表わす。 )
で示されるベンゼンスルフォンアミド化合物、 その非毒性塩またはシクロデ キストリン包接化合物、 または一般式 （I B)
Figure imgf000006_0001
(式中、
Figure imgf000006_0002
は、 それぞれ独立して C 5〜15の炭素環、 または 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環を表わし、
Z1は、
(1)— C〇R1B、
(2) -C 1〜4ァルキレン—じ〇 18、
(3)— CH=CH— COR1B、
(4)一 C≡C— COR1B、
(5) -0-C；!〜 3アルキレン一 COR 1B、
(前記式中、 R1Bは水酸基、 C 1〜4アルコキシまたは式
NR6BR7B (式中、 R6Bおよび R7Bは、 独立して水素または C 1〜4アル キルを表わす。 ） で示される基を表わす。 ） で示される基、 または
(6)— C 1〜5アルキレン—OHを表わし、
Z 2は水素原子、 C l〜4アルキル、 C l〜4アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲ ン、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 水酸基または式
C〇R1B (式中、 R1Bは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を表わ し、
Z 3は単結合または C 1〜4アルキレンを表わし、
Z 4は SO 2または COを表わし、
Z5は
(1)C 1〜8アルキル、 C 2〜8アルケニルまたは C 2〜8アルキニル、
(2)フエニル、 C 3〜7シクロアルキル、 または 1個または 2個の酸素、 硫 黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環、
(3)フエニルまたは C 3〜 7シクロアルキルで置換された C 1〜4アルキル、 C 2〜 4アルケニルまたは C 2〜 4アルキニル
(上記（2)および（3)中のフエニル、 C 3〜7シクロアルキル、 1個または 2 個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環は、 1〜5個の R5B基 （複数の R5B基は、 独立して水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜 6アルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフルォロメ チル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。 ） で置換されていても よい。 ） を表わし、
R2Bは、
C〇NR8B、 NR8BCO、
CONR8B-C 1〜4アルキレン、 C l〜4ァルキレン一C〇NR8B、 NR8BC〇_C：！〜 4アルキレン、 C l〜4ァルキレン一NR8BCO、 C 1〜3アルキレン一 C〇NR8B— C 1〜3アルキレン、
C l〜3ァルキレン一NR8BC〇一C 1〜3アルキレン、
(各式中、 R8Bは水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ) 、
〇、 S、 NZ6
(式中、 Z 6は水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、
Z7— C 1〜4アルキレン、
C：!〜 4アルキレン一 Z7、
C 1〜3アルキレン一 Z7— C 1〜3アルキレン (式中、 Z 7は〇、 Sまたは NZ 6 (式中、 Z 6は前記と同じ意味を表わ す。 ） を表わす。 ） で示される基、
CO、 CO— C 1〜4アルキレン、 C 1〜4アルキレン一 CO、
C 1〜3アルキレン一 CO— C 1〜3アルキレン、
C 2〜4アルキレン、 C 2〜4アルケニレンまたは C 2〜4アルキニレンを 表わし、
R3Bは水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキ ルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、
R4Bは
(1)水素原子、
(2) C 1〜 8アルキル、 C 2〜 8アルケニルまたは C 2〜 8アルキニル、
(3) 1個または 2個の C〇〇Z8、 C〇NZ9Z 1 Q、 〇Z8基 （各基中、 Z8、 Z Z 1 Qはそれぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキルを表わ す。 ） および C 1〜4アルコキシ— C 1〜4アルコキシからなる群から選ば れる基によって置換された C 1〜6アルキル、
(4) C 3〜7シクロアルキル、
(5)フエニルまたは C 3〜7シクロアルキルで置換された C 1〜4アルキル、 C 2〜 4アルケ二ルまたは C 2〜 4アルキニル
(上記（4)および（5)中のフエニル、 C 3〜 7シクロアルキルは、 1〜5個の R5B基 （R5Bは前記と同じ意味を表わす。 ) で置換されていてもよい。 ) を表わし、
nおよび tはそれぞれ独立して 1〜4の整数を表わす。
ただし、 （1) R2および R3はそれぞれ
Figure imgf000008_0001
の 1位および 2位しか結合せず、
(2)
Figure imgf000009_0001
がベンゼン環を表わし、 かつ （Z2) tが C〇R1Bを表わさない時、 Z1は ベンゼン環の 3または 4位しか結合しないものとする。 )
で示されるスルフォンアミドまたは力ルポアミド誘導体またはその非毒性塩 を有郊成分とするガンの治療および Zまたは予防剤に関する。
本発明のガンの治療および予防の目的を達成するためには、 EP 1アン夕 ゴニス卜であれば特に限定されないが、 以下に示される化合物が好ましい。
1) 一般式 （I A) で示される式中、 記号
Figure imgf000009_0002
で示される基である化合物。
2) 一般式 （I B) で示される式中、 記号
Figure imgf000009_0003
が C 5〜 15の炭素環であり、
Z 5が 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素 環 （1〜5個の R5B基 （複数の R5B基は独立して水素原子、 C l〜6アル キル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 卜 リフルォロメチル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。 ） で置換 されていてもよい。 ） である化合物。 また、 以下の化合物がさらに好ましい。
3) 一般式 （I A) で示される式中、 記号
Figure imgf000010_0001
が、 で示される基であり、
R1Aがヒドロキシまたは C；!〜 4のアルコキシ基であり、
R 2 Aが水素原子であり、
R3Aおよび R4Aが、 各々独立して C 1〜4アルキル基またはハロゲン原子 のいずれかであり、
R 5 Aが水素原子であり、
Yがシス一ビニレンである化合物。
4) 一般式 （I B) で示される式中、 記号
Figure imgf000010_0002
がベンゼン環であり、
Z 1が— C〇R1Bまたは— CH=CH— C〇R1B (式中、 R1Bは水酸基また は C 1〜4アルコキシを表わす。 ） であり、
Z 2が水素原子であり、
Z 3が単結合であり、
Z 4が SO 2であり、
25が1〜5個の尺58基 （複数の R 5 B基は独立して水素原子、 C l〜6アル キル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。 ） で置換 されていてもよいフラン環であり、 R2Bが Z7— C 1〜4アルキレン （式中、 R7は〇を表わす。 ） であり、 R 3 Bがトリフルォロメチル基であり、
R4Bが C 1〜8アルキルであり、
nが 1であり、 tが 1である化合物。
また、 これらの内でも、 6— [ (2 S, 3 S) 一 3— （4—クロ口一 2— メチルフエニルスルフォニルアミノメチル） —ビシクロ [2. 2. 2] ォク タン— 2—ィル] 一 5 Z—へキセン酸 （以下、 化合物 Aと略記する。 ) およ び 4一 [2 - [N—イソブチルー N— （2—フリルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸 （以下、 化合物 Bと略 記する。 ） が特に好ましい。
COX2を阻害し、 内因性 PGsの合成を阻害することにより、 大腸粘膜 異常腺窩および腸内ポリープ形成の抑制が行なえることは、 従来から知られ ていたが、 PG sは種々の作用を有するため、 そのうちのどの PGが大腸粘 膜異常腺窩および腸内ポリープ形成に関与しているかは不明であった。
本発明者らは、 今回、 PG sのうち、 PGE 2受容体のサブタイプである EP 1受容体のアンタゴニストが、 COX 2阻害剤とほぼ同程度の大腸粘膜 異常腺窩および腸内ポリープ形成抑制作用を有することを見出し、 本発明を 完成した。
これらの活性は、 構造の異なる二種の EP 1アン夕ゴニス卜で共通して認 められ、 PGs受容体のうち、 EP 1受容体が大腸粘膜異常腺窩および腸内 ポリープ形成を担っていることが合わせて明らかとなった。 EP 1受容体は、 従来から発痛、 発熱、 利尿に関与していることは知られており、 これに拮抗 することにより、 鎮痛、 解熱、 頻尿治療に有効であることは知られていたが、 大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成に関わっていることは、 今回初め て見出されたことである。
[本発明化合物の薬理活性] 6 - [ (2 S， 3 S) —3— (4—クロロー 2—メチルフエニルスルフォ ニルアミノメチル） 一ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 2—^ Γル] — 5 Z —へキセン酸 （以下、 化合物 Aと略記する） および 4一 [2— [N—イソブ チル— N— (2 _フリルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチル フエノキシメチル] 桂皮酸 （以下、 化合物 Bと略記する） に代表される EP 1アン夕ゴニストは、 後述する実験で示されるように、 大腸粘膜異常腺窩ぉ よび腸内ポリ一プ形成の抑制作用を有するため、 小腸および大腸のガンの治 療およびノまたは予防に有用である。 固形ガンであれば、 （：〇 ぉょび？0 E 2の発現によって、 ガン発生が起こると考えられるため、 腸のガンのみな らず、 胃ガン、 乳ガン、 子宮ガン、 肺ガン、 膀胱ガン等の治療および Zまた は予防にも有効であると考えられる。
また、 EP 1ノックアウトマウスを用いたァゾキシメタン誘発の大腸粘膜 異常腺窩形成験では、 野生型のものに比べて、 有意に異常腺窩の形成が抑制 されており、 異常腺窩の形成に EP 1受容体が関与していることが明らかで ある。
[毒性]
本発明化合物のひとつである化合物 Aおよび化合物 Bの急性毒性 （LD 5 0) は、 マウスでの経口投与では、 いずれも 2000m gZk g動物体重以上で あることが確認されている。 そのため、 本発明化合物は、 医薬品として使用 するために十分安全であることが判断できる。
[医薬品への適用]
本発明化合物、 それらの非毒性の塩、 酸付加塩、 シクロデキストリン包接 化合物またはその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局 所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 O m gから lOOOm gの範囲 で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につ き、 0. lm gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ま しくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静 脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解裨助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフ夕レート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコ一ル、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2, 868, 691 号および同第 3, 095, 3 55 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明化合物である化合物 A、 および化合物 Bの大腸粘膜異常腺窩 および腸内ポリープ形成抑制作用を、 実験例をもって詳述するが、 本発明は これらに限定されるものではない。 W
本発明中の、 1つの EP 1アン夕ゴニストである化合物 Aは、 EP 878 465号の実施例 2 (C) に記載の化合物である。
本発明中の、 もう 1つの EP 1アン夕ゴニストである化合物 Bは、 W〇9 8Z27053号の実施例 18 (94) に記載の化合物である。 実験例 1 ：マウスにおける EP 1アン夕ゴニストのァゾキシメタン誘発、 大 腸粘膜異常腺窩形成抑制作用
6週令の C 57 BL/6 Jマウスを 1群 10例として用いた。 ァゾキシメ タン（AOM; Sigma Chem. 社製） l OmgZkgを、 3回 （0、 1および 2週 目） 腹腔内投与することにより、 大腸内に異常腺窩を誘発した。 試験化合物 は、 終濃度が 250、 500または lOOOp pmとなるよう、 粉末飼料 （A I N_76A、 Bio-Serv 社製） に混ぜて混餌投与した。 試験化合物投与群は、 0週からの群 （同時投与群） と 17日目からの投与群 （AOM処置後の群） とした。 コントロールには、 粉末飼料のみを給餌した。 5週目に剖検し、 大 腸における異常腺窩の発現を観察した。 観察には、 5倍の両眼顕微鏡を用い て、 異常腺窩巣および異常腺窩数を測定した。 結果を以下の表 1および 2に 示す。
表 1 ：化合物 Aによるラット AOM誘発大腸粘膜異常腺窩発生抑制作用 大腸あたりの 大腸当たりの 異常腺窩巣数 異常腺窩数 コントロール （A I N— 7 6 A) 1 6. 3士 2 2 3. 3 8 化合物 A投与 （同時投与）
2 5 0 p p m 1 2. 7 ± 1. 0 * 1 7. 4 ± 1. 5 *
500 p pm 1 1. 3 ± 1. 4木 14. 9 ± 1. 6 * *
1 000 pm 1 0. 6 ± 1. 2木 木 14. 2 ± 1. 8 * *
AOM処置後、 化合物 A投与
2 50 p pm 1 3. 4± 1. 7 1 8. 3 ±2. 1
500 p pm 1 2. 5 ± 1. Ί 1 6. 3 ± 2. 0 *
1 000 p pm 1 1. 3士 0. 9 * * 1 3. 4± 1. 0 * * 注：単位は、 個数 （Mean土 SE) 。
* p<0.05、 * * p<0.01。
表 2 ：化合物 Bによるラット AOM誘発大腸粘膜異常腺窩発生抑制作用 大腸あたりの 大腸当たりの 異常腺窩巣数 異常腺窩数 コントロール （A I N— 76 A) 8. 7 ± 1. 4 27. 8±2. 6 化合物 B投与 （同時投与）
250 p pm 5. 8 ± 1. 4 23. 2 ± 2. 0
500 p pm 3. 0 ± 1. 1 * 19. 3 ± 1. 7 *
1000 p pm 2. 0 ± 1. 5 *氺 17. 7 ± 2. 4 * *
A〇M処置後、 化合物 B投与
250 p p m 14. 6 ± 1. 1 * 21. 4 ± 1. 3 *
500 p pm 15. 2 ± 1. 7 21. 7 ± 2. 3
1000 p pm 12. 7土 1. 6 * 16. 1士 2. 0 * * 注：単位は、 個数 （Mean士 SE) 。
* p<0.05、 * * p<0.01o
[考察]
表 1および 2から明らかなように、 いずれの本発明化合物も同時投与の場 合、 500 p pm以上の濃度において、 有意に AOM誘発の異常腺窩巣数お よび異常腺窩数を抑制することが明らかである。 また、 AOM処置後の投与 群においても、 lOOOp pmの濃度において、 有意に異常腺窩巣数および異常 腺窩数を減少させている。 実験例 2 ： Min マウスにおける EP 1アンタゴニストの腸内ポリープ発生抑 制作用
6週令の Minマウス （腸内にポリープを自然発症する） を 1群 1 0例とし て用いた。 薬物は、 終濃度が 500 p pmとなるよう、 粉末飼料 （A I N— 76 A, Bio- Serv 社製） に混ぜて混餌投与した。 コントロールには、 粉末 飼料のみを自由摂餌させた。 7週目に剖検し、 小腸 （十二指腸、 空腸、 回 腸） および大腸におけるポリープ数を観察した。 観察には 5倍の両眼顕微鏡 を用い、 直径 0.2mm以上のポリープを測定対象とした。 結果を以下の表 3 に示す。 表 3 ：化合物 Aによる Min マウスの腸内ポリープ発生抑制作用
コントロール 化合物 A (500 p pm)
小腸
十二指腸 2. 3±0. 9 1. 4 ± 0. 3
空腸 13. 2 ± 1. 7 8. 1土 1. 4 *
回腸 42. 9士 6. 2 23. 1 ±2. 9 * *
大腸 0. 9±0. 2 0. 8士 0. 2
合計 59. 3 ± 7. 3 33. 4±4. 3 * * 注：単位は、 個数 （Mean土 SE) 。
* ρ<0.05、 * * ρ<0.01ο
表 3から明らかなように、 本発明化合物 Αが、 Min マウスのポリープを 5 00 ppmの濃度において、 有意に発生抑制することが明らかである。 実験例 3 ：ラッ.トにおける EP 1アン夕ゴニストの 2—ァミノ— 1 _メチル —6—フエ二ルイミダゾ [4， 5— b] ピリジン誘発、 乳腺腫瘍発生抑制作 用
6週齢の雌性 SDラットを 1群 36匹として用いた。 2—ァミノ— 1—メ チル— 6—フエ二ルイミダゾ [4, 5— ] ピリジン （P h I Pと略記す る；ナード研究所製） 85 mgZ kgを週 4回 2週間強制胃内投与を行なう ことにより、 乳腺腫瘍を誘発させた。 試験化合物 （A) は、 終濃度が 400 または 800 p pmとなるよう、 23.5%のコーンオイルを混ぜた粉末飼料 (A I N— 76A、 Bio- Serv 社製） に混ぜて混餌投与し、 自由摂取させた c Ph I p投与開始から 21週目に剖検し、 乳腺における腫瘍の発現を観察し た。 肉眼で、 腫瘍数および腫瘍容積を測定するとともに、 全ての腫瘍を病理 学的に解析した。 結果を以下の表 4に示す。 なお、 腫瘍は全て乳腺がんであ つた。
表 4 ：化合物 Aによるラット Ph I P誘発乳腺腫瘍発生抑制作用
発生率 腫瘍発生個数 腫瘍容積
(匹 Z匹） （腫瘍数/個体） （mm3) コントロール
化合物 A投与 77% 2. 47±2. 45 1426±2037
400 p pm 62% 2. 41土 3. 88 1239 ± 1623
800 p pm 63% 1. 22士 1. 71 * 709±621 *木 注：腫瘍発生個数と腫瘍容積の数値は、 Mean土 SD。
* p<0.05, * * p<0.01 (ウエルチ t検定による。 ） 。
[考察]
表 4から明らかなように、 本発明化合物を 800 p pmの濃度で投与する と、 有意に Ph I P誘発の乳腺腫瘍の発生個数ならびに腫瘍容積を減少させ る。 製剤実施例 1 ：カプセルの製造
以下の化合物を常法により混合し、 造粒し、 2号ハードカプセルに充填す ることにより、 1カプセル中に 10 Omgの活性成分を含有する 100カブ セルを得た。
'化合物 A …… 10.0 g
'乳糖 …… 6.09g
•微結晶セルロース …… 2.61g
'低置換度ヒドロキシプロピルセルロース …… 2.0 g
'ヒドロキシプロピルセルロース …… 1.0 g
•軽質無水珪酸 …… G.1 g ステアリン酸マグネシウム 0.2 g 製剤実施例 2 ：錠剤の製造
以下の化合物を常法により混合し、 造粒し、 打錠して一錠中に 10 Omg の活性成分を含有する裸錠を得た後、 コーティングし、 フィルムコーティン グ錠 100錠を得た。
'化合物 …… 10.0 g
•乳糖 …… 5.88g
• トウモロコシデンプン …… 2.52g
'低置換ヒドロキシプロピルセルロース …… l.OOg
• ヒドロキシプロピルセルロース …… 0.60g
'ステアリン酸マグネシウム …… 0.20g コ一ティング剤
• ヒドロキシプロピルメチルセルロース …… 0.3 g
'ポリエチレングリコール …… 0.03g
•酸化チタン …… 0.10g

Claims

請求の範囲
1. EP 1アン夕ゴニストを有効成分とするガンの治療および Zまたは予 防剤。
2. ガンが、 大腸ガン、 胃ガン、 乳ガン、 子宮ガン、 肺ガンまたは膀胱ガ ンである請求の範囲 1記載のガンの治療および Zまたは予防剤。
3. ガンが、 大腸ガンである請求の範囲 2記載のガンの治療および また は予防剤。
4. ガンが、 乳ガンである請求の範囲 2記載のガンの治療およびノまたは 予防剤。 5. EP 1アンタゴニストが、 一般式 （I A)
Figure imgf000021_0001
(式中、
Figure imgf000021_0002
は、 式
Figure imgf000022_0001
(a) (b) (c) (d) (e)
Figure imgf000022_0002
(f) (g) (h) (■) で示される基を表わし、
R1Aはヒドロキシ、 C 1〜4のアルコキシ基または一般式
NR6AR7A (式中、 R6Aおよび R7Aは、 各々独立して水素原子または C 1
〜4のアルキル基を表わす。 ） で示される基を表わし、
R 2 Aは水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わし、
R3Aおよび R4Aは C 1〜4のアルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォ ロメチル基を表わし、
R5Aは水素原子、 C l〜4のアルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォロ メチル基を表わし、
Yはシス一ビニレンまたはトランス一ビニレンを表わし、 記号
^ は単結合または二重結合を表わす。 ）
で示されるベン ^fンスルフォンアミド化合物、 その非毒性塩またはシクロデ キス卜リン包接化合物である請求の範囲 1乃至 4のいずれかに記載のガンの 治療およびノまたは予防剤。
6. EP 1アン夕ゴニストが、 前記式中の記号
Figure imgf000022_0003
で表わされる基である一般式 （I A) で示される化合物である請求の範囲 1 乃至 5のいずれかに記載のガンの治療および/または予防剤。
7. EP 1アン夕ゴニストが、 前記式中の記号
Figure imgf000023_0001
が、 で示される基であり、
R iAがヒドロキシまたは C 1〜4のアルコキシ基であり、
R 2 Aが水素原子であり、
R3Aおよび R4Aが、 各々独立して C 1〜4アルキル基またはハロゲン原子 のいずれかであり、
R 5 Aが水素原子であり、
Yがシス—ビニレンである一般式 （I A) で示される化合物である請求の範 囲 1乃至 6のいずれかに記載のガンの治療および Zまたは予防剤。
8. EP 1アン夕ゴニストが、 6— [ (2 S, 3 S) —3— (4—クロ口 — 2 _メチルフエニルスルフォニルアミノメチル） ービシクロ [2. 2.
2] オクタン一 2—ィル] 一 5 Z—へキセン酸、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 シクロデキストリン包接化合物またはその水和物である請求の範囲 1乃至 7 のいずれかに記載のガンの治療および または予防剤。
9. EP 1アン夕ゴニストが、 一般式 （ I B)
Figure imgf000024_0001
(式中、
Figure imgf000024_0002
は、 それぞれ独立して C 5〜15の炭素環、 または 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環を表わし、
Z1は、
(1)— C〇R1B、
(2) -C 1〜4アルキレン一 COR1B、
(3)— CH=CH— COR1B、
(4)一 C≡C— COR1B、
(5)—〇一 C 1〜3ァルキレン一（：01 18、
(前記式中、 R1Bは水酸基、 C 1〜4アルコキシまたは式
NR6BR7B (式中、 R6Bおよび R7Bは、 独立して水素または C 1〜4アル キルを表わす。 ） で示される基を表わす。 ） で示される基、 または
(6)— C 1〜5アルキレン一 OHを表わし、
Z2は水素原子、 C l〜4アルキル、 C l〜4アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲ ン、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 水酸基または式
COR1B (式中、 R1Bは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を表わ し、
Z 3は単結合または C 1〜4アルキレンを表わし、
Z 4は SO 2または COを表わし、 Z5は
(1) C 1〜 8アルキル、 C 2〜 8アルケニルまたは C 2〜 8アルキニル、
(2)フエニル、 C3〜7シクロアルキル、 1個または 2個の酸素、 硫黄また は窒素原子を有する 5〜 7員の複素環、
(3)フエニルまたは C 3〜7シクロアルキルで置換された C 1〜4アルキル、
C 2〜4アルケニルまたは C 2〜4アルキニル
(上記（2)および（3)中のフエニル、 C 3〜7シクロアルキル、 1個または 2 個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環は、 1〜5個の
R5B基 （複数の R5B基は、 独立して水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜 6アルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフルォロメ チル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。 ） で置換されていても よい。 ） を表わし、
R2Bは、
CONR8B、 NR8BCO、
C〇NR8B— C 1〜4アルキレン、 C 1〜4アルキレン一 C〇NR8B、
NR8BCO-C：!〜 4アルキレン、 C 1〜4アルキレン— NR8BCO、
C l〜3ァルキレン—C〇NR8B—C：!〜 3アルキレン、
C 1〜3ァルキレンー 尺88〇〇ー。 1〜3アルキレン、
(各式中、 R8Bは水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、
〇、 S、 NZ 6
(式中、 Z6は水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、
Z7— C 1〜4アルキレン、
C 1〜4アルキレン—Z7、
C 1〜3ァルキレン_27_じ 1〜3アルキレン
(式中、 Z7は〇、 Sまたは NZ6 (式中、 Z6は前記と同じ意味を表わ す。 ） を表わす。 ） で示される基、 C〇、 CO— C 1〜4アルキレン、 C 1〜4アルキレン— C〇、
C 1〜3アルキレン一 CO— C 1〜3アルキレン、
C 2〜4アルキレン、 C 2〜4アルケニレンまたは C 2〜4アルキニレンを 表わし、
R3Bは水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキ ルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、
IH
(1)水素原子、
(2)C 1〜8アルキル、 C 2〜8アルケニルまたは C 2〜8アルキニル、 (3) 1個または 2個の C〇〇Z8、 C〇NZ9Z1Q、 〇Z8基 （各基中、 Z8、 Z9、 Z 1Qはそれぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキルを表わ す。 ） および C 1〜4アルコキシ— C 1〜4アルコキシからなる群から選ば れる基によって置換された C 1〜6アルキル、
(4) C 3〜 7シクロアルキル、
(5)フエニルまたは C 3〜 7シクロアルキルで置換された C 1〜4アルキル、 C 2〜4アルケニルまたは C 2〜4アルキニル
(上記（4)および（5)中のフエニル、 C 3〜 7シクロアルキルは、 1〜5個の R5B基 （R5Bは前記と同じ意味を表わす。 ) で置換されていてもよい。 ） を表わし、
nおよび tはそれぞれ独立して 1〜4の整数を表わす。
ただし、 （1) R 2および R 3はそれぞれ
Figure imgf000026_0001
の 1位および 2位しか結合せず、 (2)
Figure imgf000027_0001
がベンゼン環を表わし、 かつ （Z2) tが C〇R1Bを表わさない時、 Z1は ベンゼン環の 3または 4位しか結合しないものとする。 ）
で示されるスルフォンアミドまたは力ルポアミド誘導体またはその非毒性塩 である請求の範囲 1乃至 4のいずれかに記載のガンの治療および または予 防剤。
10. EP 1アン夕ゴニストが、 前記式中の記号
Figure imgf000027_0002
が C 5〜 15の炭素環であり、
Z 5が 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素 環 （1〜5個の R5B基 （複数の R5B基は独立して水素原子、 C l〜6アル キル、 C：!〜 6アルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。 ） で置換 されていてもよい。 ） である一般式 （I B) で示される化合物である請求の 範囲 1乃至 4および 9のいずれかに記載のガンの治療および または予防剤。
E P 1アン夕ゴニス卜が、 前記式中の記号
Figure imgf000027_0003
がベンゼン環であり、
Z 1が— COR1Bまたは— CH=CH— C〇R1B (式中、 R1Bは水酸基また は C 1〜4アルコキシを表わす。 ；） であり、
Z 2が水素原子であり、
Z 3が単結合であり、
24が3〇2でぁり、
Z5が 1〜5個の R5B基 （複数の R5B基は独立して水素原子、 C l〜6アル キル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 卜 リフルォロメチル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。 ） で置換 されていてもよいフラン環であり、
R2Bが Z7— C 1〜4アルキレン （式中、 Z7は〇を表わす。 ） であり、 R 3 Bがトリフルォロメチル基であり、
尺48がじ 1〜8アルキルであり、
nが 1であり、 tが 1である一般式 （I B) で示される化合物である請求の 範囲 1乃至 4、 9および 10のいずれかに記載のガンの治療および または 予防剤。
12. EP 1アン夕ゴニストが、 4一 [2— [N—イソブチル—N— (2 —フリルスルフォニル） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチ ル] 桂皮酸、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 シクロデキストリン包接化合物ま たはその水和物である請求の範囲 1乃至 4および 9乃至 1 1のいずれかに記 載のガンの治療および Zまたは予防剤。
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