WO2000067752A1 - Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation - Google Patents

Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation Download PDF

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de l'acide succinique, de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi un halogène, un groupe C1-6 alkyle, C1-6 alcoxy; un thiényle, furyle, pyridyle ou un cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone; B représente un groupe aminobicyclique qui consiste en un composé cyclique amino à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut avoir 1 ou 2 liaisons insaturées, avec la condition que B soit lié à l'atome de carbone du groupe carbonyle sur l'atome d'azote; chaque R représente un atome d'hydrogène ou les restes R sont combinés ensemble pour former une liaison chimique; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone; quand il y a des isomères géométriques, chaque isomère géométrique, ses isomères et ses isomères Z, ses isomères cis et ses isomères trans, dans le traitement de l'inflammation.

Description

UTILISATION DE DÉRIVÉS DE L'ACIDE SUCCINIQUE POUR OBTENIR UN MÉDICAMENT DESTINÉ AU TRAITEMENT DE L'INFLAMMATION
La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de l'acide succinique, décrits dans le brevet EP 0 507 534, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation.
Ainsi la présente demande a pour objet l'utilisation des dérivés de l'acide succinique répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
(0 dans laquelle : A représente un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi un halogène, un groupe Cι.6 alkyle, Ci-β alcoxy; un thiényle, furyle, pyridyle ou un cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone; B représente groupe aminobicyclique qui consiste en un composé cyclique amino à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut avoir 1 ou 2 liaisons insaturées, avec la condition que B soit lié à l'atome de carbone du groupe carbonyle sur l'atome d'azote ; chaque R représente un atome d'hydrogène ou les restes R sont combinés ensemble pour former une liaison chimique ; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι-6 alkyle, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone ; quand il y a des isomères géométriques, chaque isomère géométrique, ses isomères E et ses isomères Z, ses isomères cis et ses isomères trans.
Les composés de formule générale (I) peuvent comprendre un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. L'utilisation de ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, fait partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, tels que décrits dans EP0507534. L'utilisation de ces sels fait partie intégrante de la présente invention.
Dans la présente demande halogène représente un atome d'iode, chlore, brome ou fluor.
Plus particulièrement, l'utilisation des dérivés de l'acide succinique de formule (I) tels que définis ci-dessous:
Figure imgf000004_0001
(I) dans laquelle :
B représente groupe aminobicyclique qui consiste en un composé cyclique amino à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut avoir 1 ou 2 liaisons insaturées, avec la condition que B soit lié à l'atome de carbone du groupe carbonyle sur l'atome d'azote ; chaque R représente un atome d'hydrogène ou les restes R sont combinés ensemble pour former une liaison chimique ; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe
Figure imgf000004_0002
alkyle, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cι.6 alkyle ou C-ι-6 alcoxy et n représente 1 , 2 ou 3 ; est préférée .
Parmi ces derniers, les composés préférés sont de formule (I):
Figure imgf000004_0003
dans laquelle Z représente un groupe éthylène ou un groupe vinylène. Plus spécifiquement, l'utilisation de l'acide 2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2- isoindolinylcarbonyl)propionique de formule
Figure imgf000005_0001
(I) et plus particulièrement de l'acide (S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2- isoindolinylcarbonyl)propionique, est préférée.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité anti-inflammatoire.
L'activité in vivo des composés de la présente invention a été étudiée dans un modèle expérimental d'inflammation plantaire chez le rat.
L'oedème inflammatoire de la patte de rat induit par l'injection intradermique de carraghénine (CAR) (1%, v/v) est réalisé et évalué selon la méthode de WINTER C.A., et RISLEY E.A.(Carrageenan-induced edema in the hindpaw of rats as an assay for anti-inflammatory drugs. Proc. Soc. Axp. Biol. Med, 19632,11 ,544-547).
Les composés de l'invention sont donnés oralement 1 heure avant l'injection de CAR. Une solution de CAR à 1% dans une solution saline est injectée par voie s.c. dans la partie sous-plantaire de la patte postérieure droite de rat.
Le volume de la réaction inflammatoire est mesuré par plethysmographie après 1 ,5; 3 et 4,5 heures de l'injection de CAR.
Les composés de l'invention à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg par voie orale, confèrent une inhibition durable de l'inflammation induite (entre 1 ,5; 3 et 4,5 heures après l'injection de CAR) de l'ordre de 20 à 90 % par rapport au contrôle. De préférence, les composés de l'invention présentent à des doses de 10mg/kg une inhibition de l'inflammation de l'ordre de 50 à 90%. Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent in vivo des propriétés anti-inflammatoires. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou des états fébriles, plus particulièrement dans les neuropathies du diabétique, les polyarthrites, les arthroses, les lombalgies, les douleurs traumatologiques et les inflammations dans le domaine ORL.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, des gélules, des dragées, ou des solutions buvables ou injectables, telle que définie dans EP0507534.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 0,1 et 100 mg par voie parentérale.

Claims

Revendications
1. Utilisation d'un composé de formule (I)
Figure imgf000007_0001
(I)
dans laquelle :
A représente un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi un halogène, un groupe Cι_6 alkyle, C1-6 alcoxy; un thiényle, furyle, pyridyle ou un cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone;
B représente groupe aminobicyclique qui consiste en un composé cyclique amino à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut avoir 1 ou 2 liaisons insaturées, avec la condition que B soit lié à l'atome de carbone du groupe carbonyle sur l'atome d'azote ; chaque R représente un atome d'hydrogène ou les restes R sont combinés ensemble pour former une liaison chimique ; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι-6 alkyle, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone ; quand il y a des isomères géométriques, chaque isomère géométrique, ses isomères E et ses isomères Z, ses isomères cis et ses isomères trans; éventuellement sous la forme d'un énantiomere, diastereoisomere ou d'un mélange de ces différentes formes, y compris d'un mélange racémique, ainsi que les sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables de l'une de ces formes, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation.
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé de formule (I) est le composé :
Figure imgf000008_0001
(I) dans laquelle :
B représente groupe aminobicyclique qui consiste en un composé cyclique amino à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut avoir 1 ou 2 liaisons insaturées, avec la condition que B soit lié à l'atome de carbone du groupe carbonyie sur l'atome d'azote ; chaque R représente un atome d'hydrogène ou les restes R sont combinés ensemble pour former une liaison chimique ; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι-6 alkyle, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Ci- 6 alkyle ou Ci-β alcoxy et n représente 1 , 2 ou 3.
3. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé de formule (I) est le composé
Figure imgf000008_0002
(I) dans laquelle Z représente un groupe éthylène ou un groupe vinylène.
4. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé est l'acide (S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl)propionique.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou des états fébriles.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement neuropathies du diabétique, les polyarthrites, les arthroses, les lombalgies, les douleurs traumatologiques, les inflammations dans le domaine ORL.
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