WO2000059447A2 - Utilisation d'hormones sexuelles pour l'obtention d'une composition pharmaceutique nasale utile pour le traitement des saignements uterins indesirables - Google Patents

Utilisation d'hormones sexuelles pour l'obtention d'une composition pharmaceutique nasale utile pour le traitement des saignements uterins indesirables Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the use of sex hormones for obtaining a pharmaceutical composition suitable for nasal administration useful for the treatment of undesirable uterine bleeding phenomena in women.
  • Sex hormones can be administered in the treatment of diseases due to estrogen deficiencies and to symptoms of estrogen deficiency, notably linked to artificial or natural menopause. These estrogen deficiencies are also implicated in the occurrence of post-menopausal osteoporosis as well as in phenomena of cerebral aging and cardiovascular diseases.
  • sex hormones are also administered, in different doses, for contraceptive purposes or in the treatment of amenorrhea not related to menopause.
  • compositions containing sex hormones currently available to the medical profession are compositions suitable for oral (tablets), transcutaneous (gels, transdermal systems), parenteral (intramuscular injections, implants) or vaginal (creams) administration. , gels, ).
  • the Applicant has now discovered that the use of sex hormones for obtaining a pharmaceutical composition suitable for administration by the nasal route surprisingly makes it possible to treat uterine bleeding observed outside of menstrual periods. This surprising effect obtained via the nasal route has never been observed with the other formulations currently available to the medical profession.
  • sex hormones which can be used in the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made, without limitation, of natural steroidal estrogens such as 17- ⁇ -estradiol (estradiol), estrone and their derivatives, synthetic steroidal estrogens such as ethinylestradiol, progestins like progesterone, pregnans derived from progesterone or 17- ⁇ -OH-progesterone like dydrogesterone, chlormadinone acetate, medrogesterone, medroxyprogesterone acetate, norpregnanes like demegestone, promegestone, nomegestrol acetate or 19-nortestosterone derivatives, such as norethisterone, ethynodiol diacetate, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, gestodene or norgestimate, or antrogens such as testosterone or dihydrotestosterone.
  • the preferred sex hormones according to the invention are estradiol or estradiol / progestin mixtures. More specifically, the pharmaceutical compositions suitable for the nasal administration of sex hormones are those which contain one or more sex hormones at doses varying according to the needs of the patient and a cyclodextrin.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention are characterized in that the cyclodextrin is a partially methylated cyclodextrin.
  • a preferred composition according to the invention is a composition containing estradiol or an estradiol / progestin mixture and a partially and randomly methylated cyclodextrin.
  • the preferred progestin is norethisterone.
  • compositions are preferred for treating undesirable uterine bleeding during menopause.
  • a pharmaceutical composition suitable for nasal administration of estradiol has been prepared and clinically tested with the aim of observing the treatment of phenomena of uterine bleeding in postmenopausal women.
  • This composition is a solution containing 0.21 g of estradiol hemihydrate, 2.10 g of partially randomized methylated cyclodextrin, 0.9 g of sodium chloride and purified water (qs 100 ml) after adjusting the pH of the solution at 6.
  • This solution was packaged in a bottle fitted with a dosing pump to obtain 0.07 ml nasal sprays. Each spray then delivers a dose of 150 ⁇ g of estradiol hemihydrate.
  • estradiol composition of the type described above (estradiol spray) and an oral placebo composition
  • the patients received a progestin, at least for 10 to 14 days per cycle at the doses recommended for each product.
  • the treatments were allocated according to a randomization code, and lasted 3, 6 or 12 months.
  • the daily dose administered for the nasal spray form is 300 ⁇ g of estradiol

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'une hormone sexuelle (en particulier l'estradiol seul ou avec la noréthisterone en combinaison avec une cyclodextrine méthylée) pour l'obtention d'une composition pharmaceutique convenant pour l'administration par voie nasale pour traiter les phénomènes de saignements utérins indésirables chez la femme.

Description

UTILISATION D'HORMONES SEXUELLES POUR L'OBTENTION D'UNE
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE NASALE UTILE POUR LE
TRAITEMENT DES SAIGNEMENTS UTERINS INDESIRABLES
La présente invention concerne l'utilisation d'hormones sexuelles pour l'obtention d'une composition pharmaceutique convenant pour l'administration par voie nasale utile au traitement des phénomènes de saignements utérins indésirables chez la femme.
Lors des thérapies nécessitant l'administration d'hormones sexuelles, il est très fréquemment observé des saignements utérins en dehors des périodes normales prévues.
Les hormones sexuelles peuvent être administrées dans le traitement des maladies dues à des carences oestrogéniques et à des symptômes de déficit en œstrogènes notamment liés à la ménopause artificielle ou naturelle. Ces carences oestrogéniques sont également impliquées dans la survenue de l'ostéoporose post-ménopausique ainsi que lors de phénomènes de vieillissement cérébral et de maladies cardiovasculaires.
D'autre part, les hormones sexuelles sont également administrées, à des doses différentes, à des fins contraceptives ou dans le traitement des aménorrhées non liées à la ménopause.
Les compositions pharmaceutiques contenant des hormones sexuelles actuellement à la disposition du corps médical sont des compositions convenant pour l'administration par voie orale (comprimés), transcutanée (gels, systèmes transdermiques), parenterale (injections intramusculaires, implants) ou par voie vaginale (crèmes, gels, ...).
Ces différents types de thérapies provoquent dans un certain nombre de cas des saignements utérins, de manière épisodique ou systématique en dehors des périodes de menstruations prévues. La gêne occasionnée par ces phénomènes de saignements est telle qu'elle provoque des inquiétudes chez les patientes qui ne peuvent faire elles-mêmes la différence entre un effet secondaire lié au traitement et la survenue d'une affection utérine. De tels phénomènes conduisent, le médecin traitant à demander des examens complémentaires de plusieurs types afin de déterminer la cause de ces saignements. Lorsque ceux-ci sont simplement liés au traitement, les patientes souhaitent alors se tourner vers d'autres types de thérapies ou préfèrent arrêter le traitement.
Les saignements apparaissent ainsi comme l'une des causes principales d'abandon des traitements. Actuellement, tous les types de traitements disponibles conduisent à des difficultés de compliance qui n'ont jusqu'à présent été qu'en parties améliorées par les formes pharmaceutiques actuellement disponibles.
La demanderesse a présentement découvert que l'utilisation des hormones sexuelles pour l'obtention d'une composition pharmaceutique convenant pour l'administration par voie nasale permettait de façon surprenante de traiter les saignements utérins observés en dehors des périodes menstruelles. Cet effet surprenant obtenu par voie nasale n'a jamais été observé avec les autres formulations actuellement à la disposition du corps médical.
Cette amélioration est d'autant plus importante et intéressante qu'elle montre son efficacité à long terme. Les traitements pouvant, en effet, se prolonger pendant plusieurs années.
Parmi les hormones sexuelles utilisables dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer à titre non limitatif les œstrogènes stéroidiens naturels comme le 17-β-œstradiol (estradiol), l'œstrone et leurs dérivés, les estrogènes stéroïdiens de synthèse comme l'éthinylestradiol, les progestatifs comme la progestérone, les pregnanes dérivés de la progestérone ou de la 17-α-OH-progestérone comme la dydrogestérone, l'acétate de chlormadinone, la médrogestérone, l'acétate de médroxyprogestérone, les norpregnanes comme la démégestone, la promégestone, l'acétate de nomégestrol ou les dérivés de la 19- nortestostérone, comme la noréthistérone, la diacétate d'éthynodiol, le norgestrel, le lévonorgestrel, le désogestrel, le gestodène ou le norgestimate, ou les antrogènes comme la testostérone ou la dihydrotestostérone.
Les hormones sexuelles préférées selon l'invention sont l'estradiol ou les mélanges estradiol/progestatif. Plus spécifiquement, les compositions pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie nasale d'hormones sexuelles sont celles qui contiennent une ou plusieurs hormones sexuelles à des doses variant en fonction des besoins de la patiente et une cyclodextrine.
De manière préférentielle, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont caractérisées en ce que la cyclodextrine est une cyclodextrine partiellement méthylée.
Une composition préférée selon l'invention est une composition contenant de l'estradiol ou un mélange estradiol/progestatif et une cyclodextrine méthylée partiellement et de manière randomisée.
Lorsque la composition contient un progestatif, le progestatif préféré est la noréthistérone.
L'utilisation, selon l'invention, des compositions pharmaceutiques est préférée pour traiter les saignements utérins indésirables au cours de la ménopause.
A titre d'exemple, non limitatif, une composition pharmaceutique convenant pour l'administration par voie nasale d'estradiol a été préparée et testée en clinique dans le but d'observer le traitement des phénomènes de saignements utérins chez des femmes ménopausées.
Cette composition est une solution contenant 0,21 g d'hémihydrate d'estradiol, 2,10 g de cyclodextrine méthylée partiellement et randomisée, 0,9 g de chlorure de sodium et de l'eau purifiée (q.s.p. 100 ml) après ajustage du pH de la solution à 6.
Cette solution a été conditionnée dans un flacon muni d'une pompe doseuse permettant d'obtenir des pulvérisations nasales de 0,07 ml. Chaque pulvérisation délivre alors une dose de 150 μg d'hémihydrate d'estradiol.
Etudes cliniques :
Des études cliniques ont été réalisées sur une population de patientes post-ménopausées depuis moins de 10 ans. Ces patientes ont été réparties en groupes recevant, durant un cycle de 28 jours soit :
- soit, une composition nasale d'estradiol du type de celle décrite plus haut (spray d'estradiol) et une composition orale placebo
- soit, une formulation orale d'estradiol et une composition nasale placebo (spray placebo).
Dans chaque groupe, les malades ont reçu un progestatif, au moins pendant 10 à 14 jours par cycle aux doses recommandées pour chaque produit.
Les traitements ont été attribués selon un code de randomisation, et ont duré 3, 6 ou 12 mois.
La dose quotidienne administrée pour la forme spray nasal est de 300 μg d'estradiol
(2 pulvérisations par jour) correspondant à une dose de 2 mg lorsque l'administration est effectuée par voie orale.
Résultats
Il a été observé, lors de ces études cliniques, que chez les patientes du groupe traitées par le spray nasal d'estradiol les saignements utérins étaient environ 30 % moins fréquents que chez les patientes traitées par une forme orale d'estradiol.

Claims

Revendications
1/ Utilisation de l'estradiol pour l'obtention d'une composition pharmaceutique convenant pour l'administration par voie nasale pour traiter les phénomènes de saignements utérins indésirables chez la femme.
2/ Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'estradiol est utilisé en mélange avec un progestatif.
3/ Utilisation selon la revendication 2 caractérisée en ce que le progestatif est un dérivé de la 19-nortestostérone.
4/ Utilisation selon la revendication 3 caractérisée en ce que le progestatif est la noréthistérone.
5/ Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que la composition convenant pour l'administration nasale contient de l'estradiol ou un mélange estradiol/progestatif et une cyclodextrine.
6/ Utilisation selon la revendication 5 caractérisée en ce que la cyclodextrine contenue dans la composition nasale est une cyclodextrine méthylée partiellement.
Il Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que la cyclodextrine méthylée partiellement contenue dans la composition nasale est méthylée de manière randomisée.
8/ Composition pharmaceutique convenant pour l'administration par voie nasale selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution aqueuse contenant de l'estradiol ou un mélange estradiol/progestatif et une cyclodextrine méthylée partiellement et randomisée. / Composition pharmaceutique selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle contient 0,21 g d'hémihydrate d'estradiol, 2,10 g de cyclodextrine méthylée partiellement et randomisée, 0,9 g de chlorure de sodium pour une quantité d'eau purifiée suffisante pour obtenir un volume total de solution de 100 ml, le pH de ladite solution ayant été ajusté
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