WO2000056731A1 - Novel method for producing doxazosin mesylate in a crystalline modification designated as form a - Google Patents

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Abstract

The invention relates to a method for producing doxazosin mesylate in the modification A. The method is characterised in that doxazosin and methane sulphonic acid are dissolved in a mixture containing an aprotic, polar organic solvent and methanol. Any clouding in the resulting solution is optionally eliminated. The clear solution thus produced is optionally injected with doxazosin mesylate crystals of form A, heated and isolated after the resulting product has been cooled. Said product is then washed with an organic solvent and dried.

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in einer als Form A bezeichneten KristallmodifikationNew process for the preparation of doxazosin mesylate in a crystal modification called Form A.
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation.The present invention relates to a new process for the preparation of doxazosin mesylate in a crystal modification referred to as Form A.
Doxazosin (= 4-Amino-2-[4- (1, 4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin- l-yl]-6, 7-dimethoxychinazolin) ist eine bekannte Substanz (Merck- Index 12. Auflage 1996, Nr. 3489), die den Blutdruck senkt. Die Substanz wird überwiegend in der Form des Monomesylats verwendet. Ein erster Bericht über polymorphe Formen von Doxazosin-Mesylat ist im Chinese Journal of Medicinal Chemistry 5(4), 266-270 (1995) erschienen. Beschrieben sind dort 3 Kristallmodifikationen des Doxazosin-Mesylats. Die verschiedenen Modifikationen werden in der genannten Literaturstelle als Modifikationen A, B und C bezeichnet. Modifikation A wird bei der Umkristallisation von Doxazosin-Mesylat aus Ethanol gewonnen, während die Modifikationen B und C bei der Umkristallisation von Doxazosin-Mesylat aus Chloroform bzw. Wasser entstehen. In der genannten Literaturstelle wird zwar lediglich von Doxazosin gesprochen, nach den publizierten Daten handelt es sich jedoch um das Doxazosin- Mesylat.Doxazosin (= 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-l-yl] -6, 7-dimethoxyquinazoline) is a known substance (Merck Index 12th edition 1996, no . 3489), which lowers blood pressure. The substance is mainly used in the form of the monomesylate. A first report on polymorphic forms of doxazosin mesylate has appeared in the Chinese Journal of Medicinal Chemistry 5 (4), 266-270 (1995). Three crystal modifications of the doxazosin mesylate are described there. The various modifications are referred to as modifications A, B and C in the cited reference. Modification A is obtained in the recrystallization of doxazosin mesylate from ethanol, while modifications B and C result in the recrystallization of doxazosin mesylate from chloroform or water. Although the literature mentioned only speaks of doxazosin, according to the published data it is doxazosin mesylate.
Für eine Verwendung zu pharmazeutischen Zwecken eignet sich von den drei Formen lediglich die Form A. Die im Chinese Journal of Medicinal Chemistry angegebene Herstellmethode für die Form A des Doxazosin-Mesylats, die über eine Umkristallisation von Doxazosin-Mesylat aus Ethanol verläuft, ist jedoch keine im technischen Maßstab verwendbare Methode, um gezielt diese Modifikation zu gewinnen.Of the three forms, only form A is suitable for use for pharmaceutical purposes. However, the production method for form A of doxazosin mesylate specified in the Chinese Journal of Medicinal Chemistry, which proceeds via recrystallization of doxazosin mesylate from ethanol, is not one Method that can be used on an industrial scale to specifically obtain this modification.
In der EP-A 849 266 wird eine als Form III bezeichnete Kristallmodifikation des Doxazosin-Mesylats beschrieben, die mit der Form A des Doxazosin-Mesylats identisch ist.EP-A 849 266 describes a crystal modification of the doxazosin mesylate, referred to as Form III, which is identical to the form A of the doxazosin mesylate.
In der EP-A 849 266 wird auch ein Verfahren zur Herstellung der Form A des Doxazosin-Mesylats beschrieben, das von Doxazosin ausgeht. Doxazosin wird dabei vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat in der Hitze mit Essigsäure zum Doxazosin-Acetat umgesetzt. Die heiße Lösung wird filtriert, mit Methansulfonsäure versetzt und gegebenenfalls heiß bis zur Kristallisation gerührt. Das ausgefallene Lösungsmitteladdukt wird nach dem Abkühlen abgetrennt und feucht in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol erhitzt, die dabei entstandene Lösung abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle (= Form A des Doxazosin-Mesylats) abgetrennt.EP-A 849 266 also describes a process for producing form A of the doxazosin mesylate, which starts from doxazosin. Doxazosin is preferably reacted in an organic solvent such as ethyl acetate in the heat with acetic acid to form doxazosin acetate. The hot solution is filtered, methanesulfonic acid is added and, if necessary, stirred until it crystallizes. The precipitated solvent adduct is separated off after cooling and moist in a lower Alcohol such as methanol or ethanol is heated, the resulting solution is cooled and the crystals which have separated out (= form A of the doxazosin mesylate) are separated off.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A ist in der PCT-Anmeldung PCT/EP/9808360 vom 18.12.1998 beschrieben. Ausgangsmaterial ist bei diesem Verfahren ebenfalls Doxazosin. Zur Gewinnung der Form A des Doxazosin- Mesylats wird Doxazosin hier mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon, und Methanol gelöst, die so erhaltene Lösung gegebenenfalls von einer Trübung befreit und die dabei anfallende, klare Lösung so lange gerührt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Der Nieder- schlag wird abgetrennt (Modifikation D des Doxazosin-Mesylats) , mit Methanol gewaschen und in feuchtem Zustand in Ethanol erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Modifikation A des Doxazosin-Mesylats isoliert. Das Verfahren gelingt auch dann, wenn zum Lösen von Doxazosin mit der Methansulfonsäure nur in Methanol gearbeitet wird.Another process for the preparation of doxazosin mesylate in modification A is described in PCT application PCT / EP / 9808360 from December 18, 1998. The starting material for this process is also doxazosin. To obtain form A of doxazosin mesylate, doxazosin is dissolved here with methanesulfonic acid in a mixture of an aprotic, polar organic solvent, for example N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and methanol, the solution thus obtained optionally from cleared of turbidity and the resulting clear solution stirred until no more precipitate precipitated out. The precipitate is separated off (modification D of the doxazosin mesylate), washed with methanol and heated in a moist state in ethanol. After cooling, the resulting modification A of the doxazosin mesylate is isolated. The process is also successful if only methane sulfonic acid is used to dissolve doxazosin in methanol.
Die Umlösung von Doxazosin-Mesylat aus Ethanol, die in der oben zitierten Chinesischen Literaturstelle zur Gewinnung der Form A des Doxazosin-Mesylats angegeben ist, stellt, wie schon erwähnt, keine im technischen Maßstab verwendbare Methode dar, um Doxazosin-Mesylat gezielt in der Form A zu erhalten. Darüber hinaus ist in dieser Literaturstelle auch die Herstellung von Doxazosin-Mesylat, welches als Ausgangsmaterial für die Herstellung der einzelnen Formen dient, nicht angegeben.As already mentioned, the redissolving of doxazosin mesylate from ethanol, which is specified in the Chinese reference cited above for obtaining form A of doxazosin mesylate, does not represent a method which can be used on an industrial scale in order to target doxazosin mesylate in the form Get A. In addition, the production of doxazosin mesylate, which serves as the starting material for the production of the individual forms, is not specified in this literature reference.
Was die beiden anderen, oben angegebenen Methoden zur Herstellung der Form A des Doxazosin-Mesylats angeht, so dürften diese wohl im größeren Maßstab verwendbar sein. Sie sind beide aber sehr aufwendig. In beiden Fällen gelingt die Herstellung der Form A des Doxazosin-Mesylats nicht durch einfache Behandlung von Doxazosin mit Methansulfonsäure. Vielmehr muß im Falle der Methode aus EP 849 266 aus Doxazosin zuerst mit Essigsäure das Acetat hergestellt werden, das in Lösung mit Methansulfonsäure versetzt wird. Hierbei kristallisiert ein Lösungsmitteladdukt aus, das isoliert werden muß. Erst das Erhitzen dieses Addukts in einem niederen Alkohol ergibt dann die gewünschte Form A des Doxazosin-Mesylats. Gemäß PCT/EP 9808360 wird aus Doxazosin und Methansulfonsäure zuerst eine als Modifikation D bezeichnete Form des Doxazosin-Mesylats hergestellt, die isoliert werden muß. Erst ein nachträgliches Erhitzen dieser Form D in Ethanol liefert die gewünschte Form A des Doxazosin-Mesylats. Es wurde nun ein einfaches, im technischen Maßstab verwendbares Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat der Modifikation A gefunden.As far as the other two methods for producing Form A of the doxazosin mesylate mentioned above are concerned, they are likely to be usable on a larger scale. But they are both very expensive. In both cases, the production of Form A of the doxazosin mesylate is not possible simply by treating doxazosin with methanesulfonic acid. Rather, in the case of the method from EP 849 266 from doxazosin, the acetate must first be prepared with acetic acid, to which methanesulfonic acid is added in solution. Here, a solvent adduct crystallizes out, which must be isolated. Only heating this adduct in a lower alcohol then gives the desired form A of the doxazosin mesylate. According to PCT / EP 9808360, doxazosin and methanesulfonic acid are first used to produce a form of doxazosin mesylate, referred to as modification D, which must be isolated. It is only after heating this form D in ethanol that the desired form A of the doxazosin mesylate is obtained. A simple process, which can be used on an industrial scale, for the preparation of doxazosin mesylate of modification A has now been found.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A, welches darin besteht, daß man Doxazosin mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel und Methanol löst und die dabei anfallende Lösung gegebenenfalls filtriert, gegebenenfalls mit Doxazosin-Mesylat-Kristallen der Form A animpft, erhitzt, nach dem Abkühlen das entstandene Produkt isoliert, mit einem organischen Lösungsmittel wäscht und trocknet.The invention relates to a process for the preparation of doxazosin mesylate in modification A, which consists in dissolving doxazosin with methanesulfonic acid in a mixture of an aprotic, polar organic solvent and methanol and, if appropriate, filtering the resulting solution, optionally with doxazosin -Mesylate crystals of Form A inoculated, heated, the resulting product isolated after cooling, washed with an organic solvent and dried.
Zur Umsetzung von Doxazosin mit Methansulfonsäure werden die beiden Substanzen im Molverhältnis von etwa 1:1 eingesetzt. Vorzugsweise wird ein geringer molarer Überschuß an der Sulfon- säure verwendet (bis etwa 10 %) .To react doxazosin with methanesulfonic acid, the two substances are used in a molar ratio of about 1: 1. A small molar excess of the sulfonic acid is preferably used (up to about 10%).
Als aprotische, polare organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise N,N-Dimethylformamid und insbesondere N-Methyl- 2-pyrrolidon. Das Verhältnis von Doxazosin zu Methanol zu aprotischem, polarem organischem Lösungsmittel (Gewicht/Volumen/ Volumen) beträgt etwa 1:(5 bis 15): (1,5 bis 4), vorzugsweise etwa 1: (8 bis 12) : (2 bis 3) . Ist die durch Zugabe von Methansulfonsäure zu dem Gemisch aus Doxazosin, Methanol und aprotischem, polarem organischem Lösungsmittel erhaltene Lösung trübe, so empfiehlt es sich, die Trübung beispielsweise durch Filtration zu entfernen. Falls eine Trübung beispielsweise durch Filtration entfernt werden soll, ist es zweckmäßig, einen Teil des Methanols erst nach der Filtration zuzugeben.Suitable aprotic, polar organic solvents are, for example, N, N-dimethylformamide and in particular N-methyl-2-pyrrolidone. The ratio of doxazosin to methanol to aprotic polar organic solvent (weight / volume / volume) is about 1: (5 to 15): (1.5 to 4), preferably about 1: (8 to 12): (2 to 3). If the solution obtained by adding methanesulfonic acid to the mixture of doxazosin, methanol and aprotic, polar organic solvent is cloudy, it is advisable to remove the cloudiness, for example by filtration. If cloudiness is to be removed, for example by filtration, it is advisable to add part of the methanol only after the filtration.
Die nach Zugabe von Methansulfonsäure zu dem Gemisch aus Doxazosin, Methanol und aprotischem, polarem organischem Lösungs- mittel gegebenenfalls nach Filtrieren erhaltene klare Lösung wird in der Folge, vorzugsweise nach Animpfen mit Kristallen von Doxazosin-Mesylat der Form A, erwärmt. Dabei wird vorzugsweise unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur gearbeitet. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel 3 bis 9 Stunden vorzugsweise 4 bis 6 Stunden auf diese Temperatur erwärmt.The clear solution obtained after adding methanesulfonic acid to the mixture of doxazosin, methanol and aprotic, polar organic solvent, if appropriate after filtering, is subsequently heated, preferably after inoculation with crystals of doxazosin mesylate of the form A. It is preferably carried out with heating to the reflux temperature. The reaction mixture is usually heated to this temperature for 3 to 9 hours, preferably 4 to 6 hours.
Anschließend wird die entstandene Kristallsuspension auf Raumtemperatur abgekühlt und noch eine kurze Zeit bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Festprodukt (Modifikation A des Doxazosin-Mesylats) isoliert, mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkylalkohol, besonders bevorzugt Methanol, gewaschen und in üblicher Weise, z.B. im Vakuum, getrocknet.The crystal suspension formed is then cooled to room temperature and stirred for a short time at room temperature. The solid product (modification A of the doxazosin mesylate) is then isolated, especially with an organic solvent, preferably a lower alkyl alcohol preferably methanol, washed and dried in a conventional manner, for example in vacuo.
Das neue Verfahren liefert auf sehr einfache Weise Doxazosin- Mesylat der Modifikation A in einer Gesamtausbeute von über 85 %. Die Reinheit der nach dem neuen Verfahren erhaltenen Modifikation A ist ausgezeichnet. Ein wesentlicher Vorteil des neuen Verfahrens besteht auch darin, daß nach der Zugabe der Methansulfonsäure eine Lösung entsteht. Dadurch ist es möglich, durch Filtrieren gegebenenfalls vorhandene Fremdpartikel zu entfernen.The new process provides doxazosin mesylate of modification A in a very simple manner in a total yield of over 85%. The purity of modification A obtained by the new process is excellent. A major advantage of the new process is that a solution is formed after the methanesulfonic acid has been added. This makes it possible to remove any foreign particles that may be present by filtration.
Beispiel 1example 1
In einem 500-mL-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 22,6 g Doxazosin, 45 mL N-Methyl-2-pyrrolidon und 210 mL Methanol unter Rühren mit 5,05 g wasserfreier Methansulfonsäure versetzt. Dabei stieg die Innentemperatur auf 30°C an und es entstand eine Lösung. Der Reaktionsansatz wurde mit 0,5 g Doxazosin-Mesylat der Form A angeimpft, wobei diese Impfkristalle nicht in Lösung gingen. Nach dem Animpfen wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt (Kp. 68°C; keine Lösung) und 4 h bei dieser Temperatur gerührt, wobei sich weitere Kristalle bildeten. Im Anschluß hieran wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, 2x mit je 50 mL Methanol gewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet. Es wurden 24,6 g Doxazosin-Mesylat in der Form A erhalten. Das entspricht - unter Abzug des zum Animpfen verwendeten Materials - einer Ausbeute von 87,8 % bezogen auf eingesetztes Doxazosin.A mixture of 22.6 g of doxazosin, 45 mL of N-methyl-2-pyrrolidone and 210 mL of methanol was mixed with 5.05 g of anhydrous methanesulfonic acid in a 500 mL three-necked round bottom flask. The internal temperature rose to 30 ° C and a solution was created. The reaction mixture was inoculated with 0.5 g of form A doxazosin mesylate, these seed crystals not dissolving. After inoculation, the mixture was warmed to reflux temperature (bp. 68 ° C .; no solution) and stirred at this temperature for 4 h, during which time further crystals formed. Following this, the mixture was cooled to room temperature and stirred at this temperature for 15 min. The precipitated product was filtered off, washed twice with 50 mL methanol and dried in vacuo at 75 ° C. 24.6 g of doxazosin mesylate in Form A were obtained. Deducting the material used for inoculation, this corresponds to a yield of 87.8% based on the doxazosin used.
Mit dem so erhaltenen Doxazosin-Mesylat wurden die in denThe doxazosin mesylate thus obtained was used in the
Abb. 1-3 wiedergegebenen Daten für das Debye-Scherrer-Röntgen- diffraktogramm, das Differential Scanning Thermogramm und das IR-Spektrum ermittelt.Fig. 1-3 reproduced data for the Debye-Scherrer X-ray diffractogram, the differential scanning thermogram and the IR spectrum determined.
Beispiel 2Example 2
In einem 500-mL-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 22,6 g Doxazosin, 45 mL N-Methyl-2-pyrrolidon und 210 mL Methanol unter Rühren mit 5,05 g wasserfreier Methansulfonsäure versetzt. Dabei stieg die Innentemperatur auf 30°C an, und es entstand eine Lösung. Nach beendeter Zugabe der Methansulfonsäure wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt (Kp. 68°C) und 4 h bei dieser Temperatur gerührt (Kristallbildung im Laufe des Rührens bei Rückflußtemperatur) . Im Anschluß hieran wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, 2x mit je 50 mL Methanol gewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet. Es wurden 23,5 g Doxazosin-Mesylat der Form A erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 85,7 % bezogen auf eingesetztes Doxazosin. Beispiel 3A mixture of 22.6 g of doxazosin, 45 mL of N-methyl-2-pyrrolidone and 210 mL of methanol was added to 5.05 g of anhydrous methanesulfonic acid in a 500 mL three-necked round bottom flask. The internal temperature rose to 30 ° C and a solution was formed. After the addition of the methanesulfonic acid had ended, the mixture was warmed to the reflux temperature (bp. 68 ° C.) and stirred at this temperature for 4 h (crystal formation during stirring at the reflux temperature). Following this, the mixture was cooled to room temperature and stirred at this temperature for 15 min. The precipitated product was filtered off, 2x with 50 mL methanol washed and dried in vacuo at 75 ° C. 23.5 g of form A doxazosin mesylate were obtained. This corresponds to a yield of 85.7% based on the doxazosin used. Example 3
In einem 500-mL-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 22,6 g Doxazosin, 45 mL N-Methyl-2-pyrrolidon und 190 mL Methanol unter Rühren mit 5,05 g wasserfreier Methansulfonsäure versetzt. Dabei stieg die Innentemperatur auf 30°C an und es entstand eine Lösung. Nach beendeter Zugabe der Methansulfonsäure wurde der Reaktionsansatz in einen zweiten 500-mL-Dreihalsrundkolben filtriert. Der Filter wurde mit 20 mL Methanol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf Rückflußtemperatur erwärmt (Kp. 68°C) und 4 h bei dieser Temperatur gerührt (Kristallbildung im Laufe des Rührens bei Rückflußtemperatur) . Nach beendeter Rührzeit beiA mixture of 22.6 g of doxazosin, 45 mL of N-methyl-2-pyrrolidone and 190 mL of methanol was mixed with 5.05 g of anhydrous methanesulfonic acid in a 500 mL three-necked round bottom flask. The internal temperature rose to 30 ° C and a solution was created. After the addition of methanesulfonic acid had ended, the reaction mixture was filtered into a second 500 ml three-necked round-bottomed flask. The filter was washed with 20 mL methanol. The combined filtrates were heated to reflux temperature (bp. 68 ° C.) and stirred at this temperature for 4 h (crystal formation during the stirring at reflux temperature). After stirring time at
Rückflußtemperatur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, 2x mit je 50 mL Methanol gewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet. Es wurden 23,4 g Doxazosin-Mesylat in der Form A erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 85,4 % bezogen auf eingesetztes Doxazosin. The reflux temperature was cooled to room temperature and stirred at this temperature for 15 min. The precipitated product was filtered off, washed twice with 50 mL methanol and dried in vacuo at 75 ° C. 23.4 g of doxazosin mesylate in Form A were obtained. This corresponds to a yield of 85.4% based on the doxazosin used.

Claims

PatentanspruchClaim
Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß man Doxazosin mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel und Methanol löst, die dabei anfallende Lösung gegebenenfalls filtriert, gegebenenfalls mit Doxazosin-Mesylat-Kristallen der Form A animpft, erhitzt, nach dem Abkühlen das entstandene Produkt isoliert und dieses mit einem organischen Lösungsmittel wäscht und trocknet. Process for the preparation of doxazosin mesylate in modification A, characterized in that doxazosin is dissolved with methanesulfonic acid in a mixture of an aprotic, polar organic solvent and methanol, the resulting solution is optionally filtered, optionally with doxazosin mesylate crystals of the form A inoculated, heated, after cooling the resulting product is isolated and washed and dried with an organic solvent.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009081087A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Cipla Limited Crystalline polymorph of doxazosin mesylate (form iv) and process for preparation thereof

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19912573A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-21 Knoll Ag Medicament containing doxazosin mesylate of crystal modification D
CN109988158A (en) * 2018-01-03 2019-07-09 合肥立方制药股份有限公司 X crystal form, doxazosin mesylate containing X crystal form and its preparation method and application
CN111303130B (en) * 2018-12-11 2021-09-14 合肥立方制药股份有限公司 Doxazosin mesylate crystal form, and preparation method and application thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0848001A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-17 Alfa Chemicals Italiana S.r.l. Crystalline form of the doxazosin mesylate and process for its production
EP0849266A1 (en) * 1996-12-20 1998-06-24 HEUMANN PHARMA GmbH Novel polymorphic form of doxazosin mesylate (form III)
WO1999035143A1 (en) * 1998-01-06 1999-07-15 Knoll Aktiengesellschaft Method for producing doxazodin mesylate in a crystal modification designated as form a and intermediate product for producing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0848001A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-17 Alfa Chemicals Italiana S.r.l. Crystalline form of the doxazosin mesylate and process for its production
EP0849266A1 (en) * 1996-12-20 1998-06-24 HEUMANN PHARMA GmbH Novel polymorphic form of doxazosin mesylate (form III)
WO1999035143A1 (en) * 1998-01-06 1999-07-15 Knoll Aktiengesellschaft Method for producing doxazodin mesylate in a crystal modification designated as form a and intermediate product for producing the same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRCMAN M ET AL: "STUDY OF POLYMORPHISM OF 1-(4-AMINO-6,7-DIMETHOXY-2-QUINAZOLINYL)-4-U 2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXIN-2-YL)CARBONYL-PIPERAZINE MONOMETHANESULFONATE", FARMACEVTSKI VESTNIK,XX,XX, vol. 48, 1997, pages 292 - 293, XP002058927, ISSN: 0014-8292 *
LYING ET AL: "Studies of Polymorphism of Doxazosin", ZHONGGUO YAOWU HUAXUE ZAZHI - CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY,CN,GAI-KAI BIANJIBU, SHENYANG, vol. 5, no. 4, December 1995 (1995-12-01), pages 266 - 270, XP002101846, ISSN: 1005-0108 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009081087A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Cipla Limited Crystalline polymorph of doxazosin mesylate (form iv) and process for preparation thereof
US8383627B2 (en) 2007-12-24 2013-02-26 Cipla Limited Crystalline polymorph of doxazosin mesylate (form IV) and process for preparation thereof

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