WO2000053317A1 - Procede et appareil de transfert d'un fluide par plusieurs centrifugations - Google Patents

Procede et appareil de transfert d'un fluide par plusieurs centrifugations Download PDF

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WO2000053317A1
WO2000053317A1 PCT/FR2000/000577 FR0000577W WO0053317A1 WO 2000053317 A1 WO2000053317 A1 WO 2000053317A1 FR 0000577 W FR0000577 W FR 0000577W WO 0053317 A1 WO0053317 A1 WO 0053317A1
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compartment
compartments
fluid
centrifugation
transfer
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PCT/FR2000/000577
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Bruno Colin
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Biomerieux S.A.
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    • B01L2400/0409—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces centrifugal forces

Definitions

  • the present invention relates to a method and an apparatus for transferring a fluid and more particularly a liquid, from a departure compartment to an arrival compartment, via a transfer channel, the transfer being effected under the action centrifugal force
  • the state of the art consists of the document FR-A-2,678,379 relates to the transfer of a liquid into a device for sampling and restoring a predetermined quantity of liquid.
  • This device is of tubular shape which contains in the vicinity of its periphery a blind helical channel which comprises the axis of centrifugation as axis of symmetry.
  • the liquid rises in the device, while in the opposite direction, it leaves it.
  • This device only allows the withdrawal and distribution of a withdrawn liquid. There is no possibility of orientation of the liquid internally.
  • the versatility of this system is very limited, all the more so that for the sample to remain in the device, centrifugation must be maintained.
  • centrifugation can be more versatile and therefore be integrated into an apparatus allowing multiple biological reactions to be carried out.
  • many documents that are quite close to each other This is for example the case of patents US-A-3, 744,975, US-A-4,123,173 and US-A-4,225,558, which provide a device of flat and cylindrical shape, the center of which is occupied by an axis of rotation. This axis therefore makes it possible to transfer the liquids that this device contains from the center of said device to its periphery, under the action of centrifugal force.
  • a method is proposed, the implementation of which is even more versatile, allows movements in all the compartments of the apparatus while avoiding the effects of a single centrifugation, and a distribution of the liquids in established proportions.
  • the invention also relates to a method implementing such an apparatus.
  • the present invention relates to a method for transferring a fluid from at least one starting compartment to at least one inlet compartment, via at least one transfer channel, the transfer taking place under the action of centrifugal force, the process consists of:
  • the intermediate compartment is associated with at least two inlet compartments, each inlet compartment being connected to the intermediate compartment by a secondary transfer channel, and that it consists in carrying out at least a secondary centrifugation, allowing the orientation of the fluid present in said intermediate compartment towards the at least two inlet compartments.
  • the invention also relates to an apparatus for transferring a fluid consisting of a body which comprises at least one outlet compartment, at least one inlet compartment and at least one transfer channel, this apparatus also comprises at least two axes centrifuge, a primary axis, to transfer the fluid from its starting compartment to an intermediate compartment, via a primary transfer channel, and at least one secondary axis, different from the primary axis, to transfer said fluid from the intermediate compartment to the inlet compartment, via a secondary transfer channel.
  • each centrifugation axis cuts substantially perpendicularly an imaginary axis passing through the compartment, where the fluid is present, and through the compartment, where the fluid must be sent under the action of centrifugation according to the centrifugation axis concerned, and positioned between said compartment, where the fluid is present, and the edge of said device.
  • each transfer channel between two compartments is substantially positioned along the imaginary axis passing through the two compartments, on either side of the channel concerned.
  • each transfer channel between two compartments is associated with a centrifuge axis.
  • each transfer channel is rectilinear and passes through the center of gravity of the two compartments, located on either side of said transfer channel concerned.
  • each transfer channel comprises a blocking means, such as a ball valve, which prevents the passage of a fluid transferred or to be transferred.
  • the intermediate compartment is associated with at least two adjacent inlet compartments, each inlet compartment being connected to the intermediate compartment by a secondary transfer channel, and these inlet compartments are associated with a single centrifuge axis which allows the distribution between the adjacent arrival compartments.
  • the intermediate compartment comprises, at the level of the zones of intersection with the secondary transfer channels, which correspond to the adjacent arrival compartments, configurations which allow, under the action of centrifugation, the orientation of the starting fluid at said channels and an equitable distribution between said adjacent inlet compartments.
  • Such an apparatus can be used for the analysis of one or more different liquid samples in which one seeks to identify one or more analytes, according to all the simple or complex analysis processes involving one or more different reagents depending on the chemical nature. , physical or biological of the analyte (s) sought.
  • the technical principles defined below are not limited to a particular analyte, the only condition being that the analyte is distributed in the sample to be analyzed in suspension or in solution.
  • the analysis process implemented can be carried out, in homogeneous or heterogeneous or mixed form.
  • ligand any biological species such as, for example, an antigen, an antigen fragment, a peptide, an antibody, an antibody fragment, a hapten, a nucleic acid, a nucleic acid fragment, a hormone, a vitamin.
  • An example of the application of analytical techniques concerns immunoassays, whatever their format, by direct analysis or by competition.
  • Another example of application relates to the detection and / or quantification of nucleic acids comprising all the operations necessary for this detection and / or this quantification from any sample containing the target nucleic acids.
  • FIG. 1 represents an elevation view of a first embodiment of the present invention, before the first centrifugation.
  • FIG. 2 represents an elevation view of a first embodiment of the present invention, after the first centrifugation and before the second centrifugation.
  • FIG. 3 represents an elevation view of a first embodiment of the present invention, after the second centrifugation.
  • Figure 4 shows an elevational view of a second embodiment of the present invention.
  • Figure 5 shows an elevational view of a third embodiment of the present invention.
  • the present invention relates to a new method for transferring a liquid 2 into a transfer device 1 consisting of a body 3.
  • the device 1 has the shape of a parallelepiped even if sees only the upper face of this device or card 1.
  • this card is obtained by machining a technical plastic material such as impact polystyrene reference R540E from the company GOODFELLOW, compatible with the treated liquids.
  • the card could be obtained by precision molding, but all other manufacturing methods and in particular those used in semiconductor techniques such as those described in patent application WO-A-97/02357 are usable for the manufacture of said card.
  • FIG. 1 to 3 a first embodiment is shown.
  • the objective of this process is to allow the transfer of the sample 2, contained in a departure compartment 4, to four arrival compartments referenced 6.
  • This device 1 therefore comprises a first departure compartment 4 located on the left of all of these figures. It is possible to pass through an intermediate compartment 5 which has a substantially “bean” shape, this intermediate compartment 5 being situated in the middle position, from the point of view of transit, between the departure compartment 4 and the arrival compartments 6 which are four in number in these figures.
  • the compartments 6 are not positioned on the right of all the figures, this position being occupied by the intermediate compartment 5. The physical position of the compartments will be developed later in relation to the different stages of the transfer process.
  • channels are present to allow transfer from compartment to compartment.
  • FIGS. 1 to 3 there is a secondary transfer channel 10 for each inlet compartment 6, the channel 10, compartment 6 assembly being independent for each inlet compartment 6.
  • the liquid sample 2 is present only at the level of the starting compartment 4. In this position, the liquid sample 2 is in fact in its initial position either because it has just been placed in place in this compartment 4, either because an independent transfer channel transported it to this compartment 4.
  • a first centrifugation is carried out along Cl around the primary centrifugation axis 7.
  • the liquid 2 will, according to the arrow FI, be transported in the intermediate compartment 5 via the primary transfer channel 9.
  • the liquid 2 is in the position as far as possible from the axis 7 at the level of this intermediate compartment 5.
  • a second centrifugation is carried out along C2 at the level of a secondary centrifugation axis 8.
  • C2 the whole of the apparatus 1 is turned, according to C2, it is easy to understand that the liquid 2 will then be transferred to the inlet compartments 6 via the secondary transfer channels 10.
  • F2 the liquid samples 2 which are distributed in the inlet compartments 6 are located in the farthest possible position relative to the centrifugation axis 8. So that the liquid sample 2, which is present in the intermediate compartment 5, does not return to the starting compartment 4, the shape of the compartment intermediate is quite specific at the point of implantation of the secondary transfer channels 10.
  • the intermediate compartment 5 has a substantially "bean" shape of so that there are two lobes on one side of said compartment 5. These two lobes frame the point of intersection of the intermediate compartment 5 with the channel 9. Each lobe is associated with two channels 10, the shape of the compartment 5 then facilitating the orientation and transfer of the liquid during the second centrifugation along C2 towards the inlet compartments 6 by preventing, or at least minimizing, the passage of the liquid in the channel 9.
  • a valve not shown in the figure, can be positioned on channel 9 to block the return of liquid if necessary.
  • the volume of liquid contained in the lower lobe of the compartment 5 must be greater than the volume of liquid which it is desired to move in the two compartments 6 positioned below the channel 9 on the Figures 1 to 3.
  • the volume of the lobe of compartment 5 is well defined on one side by a half-line perpendicular to channel 9 and positioned at the end of this channel 9 and on the other side by the intersection between the channels 10 and this same compartment 5.
  • the same rule applies for the upper lobe.
  • the volume of the lobe must also be less than the total volume of the two compartments 6 and of the two channels 10 associated with said compartments.
  • the two lobes have the same volume.
  • the two lobes have different volumes.
  • the volumes of the inlet compartments are identical.
  • the shape and dimensions of the channels 10 are chosen by a person skilled in the art to achieve a homogeneous distribution of the liquid in the different inlet compartments.
  • the volumes of the inlet compartments are different
  • the total volume of liquid transferable by this device can vary from 0.5 to 5000 microliters, advantageously from 2 to 2000 microliters and preferably from 5 to 1000 microliters.
  • the volume of the starting compartment varies in the same proportions or can be significantly greater than the total volume to be transferred.
  • the compartment in the embodiment of FIGS. 1 to 3, the compartment
  • a starting compartment 14 present in the center of the body 13, this compartment 14 being connected via four primary transfer channels 19 to four intermediate compartments 15.
  • the four intermediate compartments are located symmetrically with respect to each other.
  • each centrifugation axis 17, 18 or 12 is placed on this straight half in a position located between the intermediate compartment 15 and the edge of the card or transfer device 11.
  • inlet compartments 16 which are connected to the intermediate compartment 15 by secondary transfer channels 20. It is immediately noted that these secondary transfer channels 20 have a point of intersection with the intermediate compartment 15, by which one can pass a straight line passing through the center of gravity of the intermediate compartment 15. This straight line is in fact substantially perpendicular with respect to the half-line going from the center of gravity of the starting compartment 14 to the center of gravity of the intermediate compartment 15.
  • each inlet compartment 26 is associated with two terminal transfer channels 32 which connects it to two terminal compartments 31.
  • valves are well described in the patent application filed by the applicant on September 9, 1998 under the number FR98 / 11383, and entitled “Device allowing reactions, transfer system between devices and method of implementing such a system " Likewise, and although this does not appear in FIGS. 1 to 4, fluid inlets and / or outlets are fitted to the apparatus described in the present invention in order to ensure its correct operation.
  • centrifugations In order for centrifugations to be effective, they need not be too rapid. A centrifugation of between 2 and 10 g (symbol of the acceleration of gravity), and preferably between 3 and 5 g, is quite sufficient for non-viscous biological liquids. For viscous liquids, a force between 10 and 200 g is applicable.
  • centrifuge axes As many centrifuge axes as there are transfer channels between two adjacent compartments between which it is desired to transfer a liquid. So on Figures 4 and 5, there are only four axes 27, 28 and 22. It would also be possible to consider them at the angles of each device 11 or 21, in order to facilitate transfer to the arrival compartments 16 or 26, or even towards the terminal compartments 31. In addition, and always to improve the efficiency of these centrifugations, these channels are preferably rectilinear.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de transfert d'un fluide (2) depuis au moins un compartiment de départ (4) vers au moins un compartiment d'arrivée (6), via au moins un canal de transfert (9 et 10), le transfert s'effectuant sous l'action de la force centrifuge, le procédé consiste à: effectuer une première centrifugation, dite primaire, pour transférer le fluide (2) de son compartiment de départ (4) vers un compartiment intermédiaire (5), via un canal de transfert primaire (9), et effectuer au moins une seconde centrifugation, dite secondaire, dont l'axe de centrifugation (8) est différent de celui (7) de la première centrifugation, pour transférer le fluide (2) du compartiment intermédiaire (5) vers le compartiment d'arrivée (6), via un canal de transfert secondaire (10). L'invention concerne également un appareil (1) pour mettre en oeuvre un tel procédé. L'invention trouve une application préférentielle dans le domaine de la microfluidique appliquée à la biologie.

Description

Procédé et appareil de transfert d'un fluide par plusieurs centrifugations
DESCRIPTION
La présente invention concerne un procédé et un appareil de transfert d'un fluide et plus particulièrement d'un liquide, depuis un compartiment de départ vers un compartiment d'arrivée, via un canal de transfert, le transfert s'effectuant sous l'action de la force centrifuge
L 'état de la technique est constitué par le document FR-A-2.678.379 a pour objet le transfert d'un liquide dans un dispositif de prélèvement et de restitution d'une quantité prédéterminée de liquide. Ce dispositif est de forme tubulaire qui contient au voisinage de sa périphérie un canal hélicoïdal borgne qui comporte l'axe de centrifugation comme axe de symétrie. Lorsque le dispositif est placé avec l'ouverture de son canal interne au contact d'un liquide, selon un sens de rotation, le liquide monte dans le dispositif, alors que dans le sens inverse, il en sort. Ce dispositif ne permet que le prélèvement et la distribution d'un liquide prélevé. Il n'y a aucune possibilité d'orientation du liquide en interne. La polyvalence de ce système est très limitée, et ce d'autant plus que pour que le prélèvement reste dans le dispositif, il convient de maintenir la centrifugation.
Selon une autre forme de réalisation, la centrifugation peut être plus polyvalente et donc être intégrée dans un appareil permettant de mener des réactions biologiques multiples. Ainsi, de nombreux documents qui sont assez proches les uns des autres. C'est par exemple le cas des brevets US-A-3, 744,975, US-A-4,123,173 et US-A- 4,225,558, qui proposent un appareil de forme plate et cylindrique, dont le centre est occupé par un axe de rotation. Cet axe permet donc de transférer les liquides, que cet appareil contient, du centre dudit appareil vers sa périphérie, sous l'action de la force centrifuge.
Toutefois, il n'est pas envisageable d'effectuer un transfert dans le sens inverse, c'est-à-dire selon la force centripète. L'orientation des liquides ne peut donc s'effectuer que selon la force centrifuge. Les documents US-A-4,812,294, EP-A-0.297.394 et US-A-4, 788,154 décrivent des appareils et des procédés, qui permettent des déplacements de liquides selon plusieurs directions, en fonction de la force centrifuge exercée par plusieurs axes de centrifugation.
Néanmoins, aucun de ces documents ne concerne une configuration particulière entre l'axe selon lequel s'applique la force centrifuge et la disposition, d'une part, du compartiment de départ ou intermédiaire, dans un premier temps, et du compartiment intermédiaire ou d'arrivée, dans un second temps, et d'autre part, du canal entre ces compartiments. De plus, l'invention selon la demanderesse permet de répartir des liquides dans des proportions établies en fonction de la configuration et de la présence d'au moins deux compartiments intermédiaires pour un compartiment de départ, et/ou d'au moins deux compartiments d'arrivée pour un compartiment intermédiaire.
Conformément à la présente invention, il est proposé un procédé dont la mise en œuvre est encore plus polyvalente, permet des mouvements dans tous les compartiments de l'appareil en s'affranchissant des effets d'une centrifugation unique, et une répartition des liquides dans des proportions établies. L'invention concerne également un procédé mettant en œuvre un tel appareil.
A cet effet, la présente invention concerne un procédé de transfert d'un fluide depuis au moins un compartiment de départ vers au moins un compartiment d'arrivée, via au moins un canal de transfert, le transfert s'effectuant sous l'action de la force centrifuge, le procédé consiste à :
- effectuer une première centrifugation, dite primaire, pour transférer le fluide de son compartiment de départ vers un compartiment intermédiaire, via un canal de transfert primaire, et
- effectuer au moins une seconde centrifugation, dite secondaire, dont l'axe de centrifugation est différent de celui de la première centrifugation, pour transférer le fluide du compartiment intermédiaire vers le compartiment d'arrivée, via un canal de transfert secondaire, il est caractérisé en ce que le compartiment intermédiaire est associé à au moins deux compartiments d'arrivée, chaque compartiment d'arrivée étant relié au compartiment intermédiaire par un canal de transfert secondaire, et qu'il consiste à effectuer au moins une centrifugation secondaire, permettant l'orientation du fluide présent dans ledit compartiment intermédiaire vers les au moins deux compartiments d'arrivée.
L'invention concerne également un appareil de transfert d'un fluide constitué d'un corps qui comporte au moins un compartiment de départ, au moins un compartiment d'arrivée et au moins un canal de transfert, cet appareil comporte également au moins deux axes de centrifugation, un axe primaire, pour transférer le fluide de son compartiment de départ vers un compartiment intermédiaire, via un canal de transfert primaire, et au moins un axe secondaire, différent de l'axe primaire, pour transférer ledit fluide du compartiment intermédiaire vers le compartiment d'arrivée, via un canal de transfert secondaire. Cet appareil est caractérisé par le fait que chaque axe de centrifugation coupe sensiblement perpendiculairement un axe imaginaire passant par le compartiment, où le fluide est présent, et par le compartiment, où le fluide doit être envoyé sous l'action de la centrifugation selon l'axe de centrifugation concerné, et positionné entre ledit compartiment, où le fluide est présent, et le bord dudit appareil.
Selon une variante de réalisation, chaque canal de transfert entre deux compartiments est sensiblement positionné le long de l'axe imaginaire passant par les deux compartiments, de part et d'autre du canal concerné.
Selon une autre variante de réalisation, chaque canal de transfert entre deux compartiments est associé à un axe de centrifugation.
Selon encore une variante de réalisation, chaque canal de transfert est rectiligne et passe par le centre de gravité des deux compartiments, situés de part et d'autre dudit canal de transfert concerné.
Toujours selon une variante de réalisation, chaque canal de transfert comporte un moyen de blocage, tel qu'une vanne à bille, qui empêche le passage d'un fluide transféré ou à transférer.
Selon une autre variante de réalisation, le compartiment intermédiaire est associé à au moins deux compartiments d'arrivée adjacents, chaque compartiment d'arrivée étant relié au compartiment intermédiaire par un canal de transfert secondaire, et ces compartiments d'arrivée sont associés à un seul axe de centrifugation qui permet la répartition entre les compartiments d'arrivée adjacents. Selon une variante différente de réalisation, le compartiment intermédiaire comporte, au niveau des zones d'intersection avec les canaux de transfert secondaires, qui correspondent aux compartiments d'arrivée adjacents, des configurations qui permettent, sous l'action de la centrifugation, l'orientation du fluide de départ au niveau desdits canaux et une répartition équitable entre lesdits compartiments d'arrivée adjacents.
Un tel appareil est utilisable pour l'analyse d'un ou plusieurs échantillons liquides différents dans lequel on cherche à identifier un ou plusieurs analytes, selon tous les processus simples ou complexes d'analyse mettant en jeu un ou plusieurs réactifs différents selon la nature chimique, physique ou biologique du ou des analytes recherchés. Les principes techniques définis ci-après ne sont pas limités à un analyte particulier, la seule condition requise étant que l'analyte soit distribué dans l'échantillon à analyser en suspension ou en solution. En particulier, le processus d'analyse mis en œuvre peut être effectué, sous forme homogène ou hétérogène ou mixte.
Un mode particulier, non limitatif d'un tel appareil, concerne l'analyse biologique, d'un ou plusieurs ligands, nécessitant pour leur détection et/ou leur quantification l'utilisation d'un ou plusieurs anti-ligands. Par ligand, on entend toute espèce biologique comme par exemple, un antigène, un fragment d'antigène, un peptide, un anticorps, un fragment d'anticorps, un haptène, un acide nucléique, un fragment d'acide nucléique, une hormone, une vitamine. Un exemple d'application des techniques d'analyse concerne les immunoessais, quelque soit leur format, par analyse directe ou par compétition. Un autre exemple d'application concerne la détection et/ou la quantification d'acides nucléiques comprenant l'ensemble des opérations nécessaires à cette détection et/ou cette quantification à partir d'un prélèvement quelconque contenant les acides nucléiques cibles. Parmi ces différentes opérations on peut citer la lyse, la fluidifi cation, la concentration, les étapes d'amplification enzymatique des acides nucléiques, les étapes de détection incorporant une étape d'hybridation utilisant par exemple une puce à ADN ou une sonde marquée. La demande de brevet WO-A- 97/02357 explicite différentes étapes nécessaires dans le cas d'analyse d'acides nucléiques. Les figures ci-jointes sont données à titre d'exemple explicatif et n'ont aucun caractère limitatif. Elles permettront de mieux comprendre l'invention.
La figure 1 représente une vue en élévation d'un premier mode de réalisation de la présente invention, avant la première centrifugation.
La figure 2 représente une vue en élévation d'un premier mode de réalisation de la présente invention, après la première centrifugation et avant la seconde centrifugation.
La figure 3 représente une vue en élévation d'un premier mode de réalisation de la présente invention, après la seconde centrifugation.
La figure 4 représente une vue en élévation d'un deuxième mode de réalisation de la présente invention.
Enfin, la figure 5 représente une vue en élévation d'un troisième mode de réalisation de la présente invention.
La présente invention concerne un nouveau procédé de transfert d'un liquide 2 dans un appareil de transfert 1 constitué d'un corps 3. Comme on le remarque sur les figures, l'appareil 1 a la forme sensiblement d'un parallélépipède même si on ne voit que la face supérieure de cet appareil ou carte 1. En terme de réalisation, cette carte est obtenue par usinage d'une matière plastique technique comme par exemple le polystyrène choc référence R540E de la société GOODFELLOW, compatible avec les liquides traités. Dans un mode de réalisation industriel, la carte pourrait être obtenu par moulage de précision, mais toutes autres méthodes de fabrication et notamment celles utilisées dans les techniques de semi-conducteur comme celles décrites dans la demande de brevet WO-A-97/02357 sont utilisables pour la fabrication de ladite carte.
Sur les figures 1 à 3, un premier mode de réalisation est représenté. L'objectif de ce procédé est de permettre le transfert de l'échantillon 2, contenu dans un compartiment de départ 4, vers quatre compartiments d'arrivée référencés 6. Cet appareil 1 comporte donc un premier compartiment de départ 4 situé sur la gauche de l'ensemble de ces figures. Il est possible de passer par un compartiment intermédiaire 5 qui a une forme sensiblement de « haricot », ce compartiment intermédiaire 5 étant situé en position médiane, du point de vue du transit, entre le compartiment de départ 4 et les compartiments d'arrivée 6 qui sont au nombre de quatre sur ces figures. Néanmoins les compartiments 6 ne sont pas positionnés sur la droite de l'ensemble des figures, cette position étant occupée par le compartiment intermédiaire 5. La position physique des compartiments sera développée plus loin en relation avec les différentes étapes du procédé de transfert.
Bien entendu, des canaux sont présents pour permettre le transfert de compartiment à compartiment. Il y a tout d'abord un canal de transfert primaire 9 qui relie le compartiment de départ 4 au compartiment intermédiaire 5 et enfin, des canaux de transfert secondaire 10 qui relient le compartiment intermédiaire 5 avec les compartiments d'arrivée 6.
Sur le mode de réalisation des figures 1 à 3, il y a un canal de transfert secondaire 10 pour chaque compartiment d'arrivée 6, l'ensemble canal 10, compartiment 6 étant indépendant pour chaque compartiment d'arrivée 6.
On remarque que la disposition générale des compartiments est telle que le compartiment de départ 4 est situé sur la gauche, que le compartiment intermédiaire 5 est situé vers la droite et que les compartiments d'arrivée 6 sont situés entre ces deux compartiments 4 et 5. Le transfert n'est donc possible que si l'on réalise une centrifugation multiple. C'est ce qui est bien expliqué sur l'ensemble de ces figures 1 à 3.
Ainsi, sur la figure 1, l'échantillon liquide 2 est présent uniquement au niveau du compartiment de départ 4. Dans cette position, l'échantillon liquide 2 est en fait dans sa position initiale soit parce qu'il vient d'être mise en place dans ce compartiment 4, soit parce qu'un canal de transfert indépendant l'a transporté jusqu'à ce compartiment 4.
Un tel canal de transfert n'est pas représenté sur les figures.
Selon la figure 2, on effectue une première centrifugation selon Cl autour de l'axe primaire de centrifugation 7. Dans ce cas, le liquide 2 va selon la flèche FI être transporté dans le compartiment intermédiaire 5 via le canal de transfert primaire 9. Comme cela est bien représenté sur cette figure, le liquide 2 se trouve dans la position la plus éloignée possible de l'axe 7 au niveau de ce compartiment intermédiaire 5.
Selon la figure 3, on effectue une deuxième centrifugation selon C2 au niveau d'un axe secondaire de centrifugation 8. Lorsque l'on fait tourner l'ensemble de l'appareil 1, selon C2, il est aisé de comprendre que le liquide 2 va alors être transféré dans les compartiments d'arrivée 6 via les canaux de transfert secondaire 10. Ce mouvement s'effectue selon F2 de la figure 3. Là encore, les échantillons liquides 2 qui se sont répartis dans les compartiments d'arrivée 6 sont situés dans une position la plus éloignée possible par rapport à l'axe de centrifugation 8. Afin que l'échantillon liquide 2, qui est présent au niveau du compartiment intermédiaire 5, ne revienne pas vers le compartiment de départ 4, la forme du compartiment intermédiaire est tout à fait particulière au niveau du point d'implantation des canaux de transfert secondaire 10. Ainsi, comme il a été indiqué précédemment, le compartiment intermédiaire 5 a une forme sensiblement de « haricot » de sorte qu'il existe deux lobes sur un des côtés dudit compartiment 5. Ces deux lobes encadrent le point d'intersection du compartiment intermédiaire 5 avec le canal 9. Chaque lobe est associé à deux canaux 10, la forme du compartiment 5 facilitant alors l'orientation et le transfert du liquide lors de la seconde centrifugation selon C2 vers les compartiments d'arrivée 6 en empêchant, ou du moins en minimisant, le passage du liquide dans le canal 9. Bien entendu une vanne, non représentée sur la figure, peut être positionnée sur le canal 9 pour bloquer si nécessaire le retour de liquide. Pour minimiser, ce retour de liquide dans le canal 9, le volume de liquide contenu dans le lobe inférieur du compartiment 5 doit être supérieur au volume de liquide que l'on souhaite déplacer dans les deux compartiments 6 positionnés en dessous du canal 9 sur les figures 1 à 3. Le volume du lobe du compartiment 5 est bien délimité d'un coté par une demi-droite perpendiculaire au canal 9 et positionnée à l'extrémité de ce canal 9 et de l'autre coté par l'intersection entre les canaux 10 et ce même compartiment 5. La même règle s'applique pour le lobe supérieur. Préférentiellement, pour éviter une communication fluidique entre les deux compartiments 6, le volume du lobe doit aussi être inférieur au volume total des deux compartiments 6 et des deux canaux 10 associés audits compartiments. Dans un mode de réalisation, les deux lobes ont le même volume. Dans un autre mode de réalisation les deux lobes ont des volumes différents. Dans un mode de réalisation, les volumes des compartiments d'arrivée sont identiques. La forme et les dimensions des canaux 10 sont choisies par l'homme du métier pour réaliser une répartition homogène du liquide dans les différents compartiments d'arrivée. Dans un autre mode de réalisation, les volumes des compartiments d'arrivée sont différents
Le volume total de liquide transférable par ce dispositif peut varier de 0,5 à 5000 microlitres, avantageusement de 2 à 2000 microlitres et préférentiellement de 5 à 1000 microlitres. Le volume du compartiment de départ varie dans les mêmes proportions ou peut être sensiblement plus important que le volume total à transférer. A titre d'exemple, dans le mode de réalisation des figures 1 à 3, le compartiment
4 a un volume compris entre 0,1 et 0,5 ml pour un transfert de liquide de 100 microlitres vers le compartiment intermédiaire 5 d'un volume sensiblement équivalent à celui du compartiment 4. Lors de la deuxième centrifugation selon l'axe C2, 25 micro litres sont répartis dans chaque compartiment d'arrivée 6 avec une précision inférieure à 5%
Bien entendu, ces formes ainsi que le nombre de canaux et de compartiments ne sont absolument pas limitatifs et il est tout à fait envisageable d'avoir d'autres configurations de carte 1 ainsi qu'un nombre différent de compartiments et de canaux. C'est ce qui est représenté par exemple sur la figure 4 où la carte 11 a une forme sensiblement carré en vue de dessus.
Il y a alors un compartiment de départ 14 présent au centre du corps 13, ce compartiment 14 étant relié via quatre canaux de transfert primaire 19 à quatre compartiments intermédiaires 15. Pour faciliter le fonctionnement des centrifugations et la répartition des liquides en fonction du choix de l'utilisateur, les quatre compartiments intermédiaires sont situés de façon symétrique les uns par rapport aux autres.
On remarque également qu'il y a comme précédemment un axe primaire de centrifugation 17, un axe secondaire de centrifugation 18 mais également deux autres axes de centrifugation 12. L'ensemble de ces axes a une position bien particulière.
Ainsi, si l'on prend le centre du compartiment de départ 14, et que l'on trace une demi droite depuis ce centre vers chaque centre de gravité des compartiments intermédiaires 15, chaque axe de centrifugation 17, 18 ou 12 est placé sur cette demi droite dans une position située entre le compartiment intermédiaire 15 et le bord de la carte ou appareil de transfert 11. De même, il existe également des compartiments d'arrivée 16 qui sont reliés au compartiment intermédiaire 15 par des canaux de transfert secondaire 20. On remarque immédiatement que ces canaux de transfert secondaires 20 ont un point d'intersection avec le compartiment intermédiaire 15, par lequel on peut faire passer une droite passant par le centre de gravité du compartiment intermédiaire 15. Cette droite est en fait sensiblement perpendiculaire par rapport à la demi droite allant du centre de gravité du compartiment de départ 14 au centre de gravité du compartiment intermédiaire 15. On peut maintenant aisément comprendre qu'à partir d'un échantillon liquide situé au centre, c'est-à-dire au niveau du compartiment de départ 14, il est possible de choisir le compartiment intermédiaire où l'on veut transférer tout ou partie du liquide 2, non représenté sur la figure 4. Ainsi, si l'on fait tourner l'appareil 11 selon l'axe de centrifugation 17, le liquide 2 sera transféré vers le compartiment intermédiaire 15 situé à gauche de la figure 4. Une fois que le liquide 2 sera en position, il sera possible de faire une centrifugation soit selon l'axe de centrifugation 18 afin de transférer ledit liquide 2 depuis le compartiment intermédiaire 15 vers le compartiment d'arrivée 16 situé en position supérieure. Si par contre on souhaite transférer le liquide vers le compartiment d'arrivée 16 inférieur, il sera alors nécessaire de créer une centrifugation par rapport à l'axe de centrifugation 12 situé en position supérieure. Il est également tout à fait envisageable de vouloir transférer de nouveau le liquide 2 vers le compartiment de départ 14, voire même vers le compartiment intermédiaire 15 situé à droite. Dans ce cas, il faudra faire une centrifugation selon l'axe 12 situé sur la gauche de la figure. On comprend donc aisément la polyvalence d'un tel système et le nombre très important de possibilités de déplacement au sein d'une même carte.
Selon la figure 5, un troisième et dernier mode de réalisation d'un appareil 21 est représenté. Il est sensiblement identique à celui de la figure 4, mais on remarque qu'il y a une autre possibilité de centrifugation une fois que le liquide est arrivé au niveau d'un des compartiments d'arrivée 26. Ainsi, chaque compartiment d'arrivée 26 est associé à deux canaux de transfert terminaux 32 qui le relie vers deux compartiments terminaux 31. Pour obtenir un liquide 2 présent dans le compartiment terminal 31 repéré sur la figure 5, il sera nécessaire de déposer l'échantillon dans le compartiment de départ 24 situé au centre du corps 23 de l'appareil 21, puis d'effectuer une centrifugation selon 27 afin de transférer l'échantillon 2 vers le compartiment intermédiaire 25 situé à gauche de cette figure puis d'effectuer une centrifugation selon 28 afin de transférer ledit échantillon depuis le compartiment intermédiaire 25 vers le compartiment d'arrivée 26 et enfin, de continuer à effectuer une centrifugation selon 28 afin de permettre le transfert du liquide 2 dans ce compartiment terminal 31.
Bien entendu, au niveau de chaque canal, il est envisageable d'utiliser des moyens d'arrêt du liquide afin de mieux contrôler le mouvement des liquides 2 qui peuvent être introduits. Ainsi, il est possible de jouer sur la capillarité de ces canaux, mais il est également possible d'installer à leur niveau des vannes qui peuvent permettre de bloquer ou non ledit canal concerné. De telles vannes sont bien décrites dans la demande de brevet déposée par la demanderesse le 9 septembre 1998 sous le numéro FR98/11383, et intitulée « Dispositif permettant des réactions, système de transfert entre dispositifs et procédé de mise en œuvre d'un tel système ». De même, et bien que cela n'apparaisse pas sur les figures 1 à 4, des entrées et/ou des sorties de fluide équipent l'appareil décrit dans la présente invention afin d'en assurer le bon fonctionnement.
Afin que les centrifugations soient efficaces, il n'est pas nécessaire qu'elles soient trop rapides. Un centrifugation comprise entre 2 et 10 g (symbole de l'accélération de la pesanteur), et préférentiellement entre 3 et 5 g, est tout à fait suffisante pour les liquides biologiques non visqueux. Pour des liquides visqueux, une force comprise entre 10 et 200 g est applicable.
Pour rendre les centrifugations les plus efficaces possibles, il est possible d'avoir autant d'axes de centrifugation que de canaux de transfert entre deux compartiments adjacents entre lesquels on veut transférer un liquide. Ainsi, sur les figures 4 et 5, il y a que quatre axes 27, 28 et 22. Il serait également possible d'en envisager au niveau des angles de chaque appareil 11 ou 21 et ce, afin de faciliter le transfert vers les compartiments d'arrivée 16 ou 26, voire vers les compartiments terminaux 31. De plus, et toujours pour améliorer l'efficacité de ces centrifugation, ces canaux sont préférentiellement rectilignes.
REFERENCES
1. Appareil de transfert selon un premier mode de réalisation
2. Fluide ou liquide 3. Corps
4. Compartiment de départ
5. Compartiment intermédiaire
6. Compartiment d'arrivée
7. Axe primaire de centrifugation 8. Axe secondaire de centrifugation
9. Canal de transfert primaire
10. Canal de transfert secondaire
11. Appareil de transfert selon un deuxième mode de réalisation
12. Autres axes de centrifugation 13. Corps
14. Compartiment de départ
15. Compartiment intermédiaire
16. Compartiment d'arrivée
17. Axe primaire de centrifugation 18. Axe secondaire de centrifugation
19. Canal de transfert primaire
20. Canal de transfert secondaire
21. Appareil de transfert
22. Autres axes de centrifugation 23. Corps
24. Compartiment de départ
25. Compartiment intermédiaire
26. Compartiment d'arrivée
27. Axe primaire de centrifugation 28. Axe secondaire de centrifugation
29. Canal de transfert primaire 30. Canal de transfert secondaire
31. Compartiment terminal
32. Canal de transfert terminal
Cl . Mouvement de rotation de l'appareil 1 entraînant la première centrifugation C2. Mouvement de rotation de l'appareil 1 entraînant la seconde centrifugation FI. Déplacement du liquide 2 sous l'action de la première centrifugation F2. Déplacement du liquide 2 sous l'action de la seconde centrifugation

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de transfert d'un fluide (2) depuis au moins un compartiment de départ (4, 14 ou 24) vers au moins un compartiment d'arrivée (6, 16 ou 26), via au moins un canal de transfert (9 et 10, 19 et 20, ou 29 et 30), le transfert s'effectuant sous l'action de la force centrifuge, le procédé consiste à :
- effectuer une première centrifugation (Cl), dite primaire, pour transférer le fluide (2) de son compartiment de départ (4, 14 ou 24) vers un compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25), via un canal de transfert primaire (9, 19 ou 29), et - effectuer au moins une seconde centrifugation (C2), dite secondaire, dont l'axe de centrifugation (8) est différent de celui (7) de la première centrifugation, pour transférer le fluide (2) du compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25) vers le compartiment d'arrivée (6, 16 ou 26), via un canal de transfert secondaire (10, 20 ou 30), caractérisé en ce que le compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25) est associé à au moins deux compartiments d'arrivée (6, 16 ou 26), chaque compartiment d'arrivée (6, 16 ou
26) étant relié au compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25) par un canal de transfert secondaire (10, 20 ou 30), et qu'il consiste à effectuer au moins une centrifugation secondaire (C2), permettant l'orientation du fluide présent dans ledit compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25) vers les au moins deux compartiments d'arrivée (6, 16 ou 26).
2. Appareil de transfert (1, 11 ou 21) d'un fluide (2) constitué d'un corps (3, 13 ou 23) qui comporte au moins un compartiment de départ (4, 14 ou 24), au moins un compartiment d'arrivée (6, 16 ou 26) et au moins un canal de transfert (9, 19 ou 29 ou bien 10, 20 ou 30), cet appareil comporte également au moins deux axes de centrifugation (7 et 8, 17 et 18, ou 27 et 28), un axe primaire (7, 17 ou 27), pour transférer le fluide (2) de son compartiment de départ (4, 14 ou 24) vers un compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25), via un canal de transfert primaire (9, 19 ou 29), et au moins un axe secondaire (8, 18 ou 28), différent de l'axe primaire (7, 17 ou 27), pour transférer ledit fluide (2) du compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25) vers le compartiment d'arrivée (6, 16 ou 26), via un canal de transfert secondaire (10, 20 ou 30), caractérisé par le fait que chaque axe de centrifugation (7 ou 8, 17 ou 18, ou 27 ou 28) coupe sensiblement perpendiculairement un axe imaginaire passant par le compartiment, où le fluide est présent, et par le compartiment, où le fluide doit être envoyé sous l'action de la centrifugation selon l'axe de centrifugation concerné, et positionné entre ledit compartiment, où le fluide est présent, et le bord dudit appareil (1,
11 ou 21).
3. Appareil, selon la revendication 2, caractérisé par le fait que chaque canal de transfert (9 ou 10, 19 ou 20, ou 29 ou 30) entre deux compartiments est sensiblement positionné le long de l'axe imaginaire passant par les deux compartiments, de part et d'autre du canal (9 ou 10, 19 ou 20, ou 29 ou 30) concerné.
4. Appareil, selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait que chaque canal de transfert (9 ou 10, 19 ou 20, ou 29 ou 30) entre deux compartiments (4, 14 ou 24 ou 6, 16 ou 26, et 5, 15 ou 25) est associé à un axe de centrifugation (7 ou 8, 17 ou 18, ou 27 ou 28).
5. Appareil, selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que chaque canal de transfert (9 ou ION 9 ou 20, ou 29 ou 30) est rectiligne et passe par le centre de gravité des deux compartiments (4, 14 ou 24 ou 6, 16 ou 26, et 5, 15 ou
25), situés de part et d'autre dudit canal de transfert (9 ou 10, 19 ou 20, ou 29 ou 30) concerné.
6. Appareil, selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé par le fait que chaque canal de transfert comporte un moyen de blocage, tel qu'une vanne à bille, qui empêche le passage d'un fluide transféré ou à transférer.
7. Appareil, selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait que le compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25) est associé à au moins deux compartiments d'arrivée (6, 16 ou 26) adjacents, chaque compartiment d'arrivée (6, 16 ou 26) étant relié au compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25) par un canal de transfert secondaire (10 20 ou 30), et que ces compartiments d'arrivée (6, 16 ou 26) sont associés à un seul axe de centrifugation (8, 18 ou 28) qui permet la répartition entre les compartiments d'arrivée (6, 16 ou 26) adjacents.
8. Appareil, selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le compartiment intermédiaire (5, 15 ou 25) comporte, au niveau des zones d'intersection avec les canaux de transfert secondaires (10 20 ou 30), qui correspondent aux compartiments d'arrivée adjacents (6, 16 ou 26), des configurations qui permettent, sous l'action de la centrifugation (Cl ou C2), l'orientation du fluide (2) de départ au niveau desdits canaux (10 20 ou 30) et une répartition équitable entre lesdits compartiments d'arrivée (6, 16 ou 26) adjacents.
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